CN104230895B - 一种依立曲坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依立曲坦中间体的制备方法。其包括下列步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的催化作用下，将5‑溴吲哚与N‑苄氧羰基脯氨酰氯进行反应，即可；所述的反应的温度为‑20～20℃。本发明的制备方法操作简单、安全稳定、成本低、选择性好且收率较高，还可降低5‑溴吲哚用量，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种依立曲坦中间体的制备方法。
背景技术
氢溴酸依立曲坦(Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C22H26N2O2S.HBr，α晶型氢溴酸依立曲坦已作为治疗偏头痛的药物上市。结构式如下：
美国专利US5545644，US5607951公开了依立曲坦及其制备方法。国际专利WO0250063公开了依立曲坦的改良制备方法，合成路线如下：
美国专利US5545644和国际专利WO0250063都公开了一种依立曲坦关键中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)的制备方法：在格氏试剂作用下，以5-溴吲哚（I）与N-苄氧羰基脯氨酰氯为原料，进行缩合反应，制备(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)，收率为72%。
国内外公开的依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法仅有上述报道，此方法使用格氏试剂-乙基溴化镁作为缩合剂，存在诸多缺点：格氏试剂性质不稳定；制备操作条件要求高，存在安全隐患；市场所售成品的含量不稳定，质量差且成本较贵，反应区域选择性差，生成较多1位取代的副产物，导致收率及纯度偏低，所以不适合大规模工业化生产制备。
为更好的满足全球制药需要，开发安全稳定、低成本、选择性好的方法具有较高的商业实用价值，因此有必要寻求安全、操作简便、工艺稳定、成本低、选择性好和收率高的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备方法，以克服现有技术上的缺陷。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备方法成本高、操作复杂及工艺不稳定及选择性差等缺陷，提供了一种依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法。本发明的制备方法操作简单、安全稳定、成本低、选择性好且收率较高，还可降低5-溴吲哚用量，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的催化作用下，将5-溴吲哚与N-苄氧羰基脯氨酰氯进行反应，即可；所述的反应的温度为-20～20℃；
较佳地，本发明的制备方法包括下列步骤：在5-溴吲哚与有机溶剂的混合物中加入路易斯酸得混合溶液，搅拌；再加入N-苄氧羰基脯氨酰氯，反应，即可；所述的混合溶液的温度为-20～20℃；所述的反应的温度为-20～20℃。
其中，所述的混合溶液的温度较佳地为0～5℃。
其中，所述的搅拌的时间较佳地为0.5～2小时，更佳地为1小时。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。
其中，所述的有机溶剂与所述的5-溴吲哚的体积质量比较佳地为5～30mL/g，更佳地为10mL/g。
其中，所述的路易斯酸较佳地为三氯化铝和/或氯化锌，更佳地为三氯化铝。
其中，所述的路易斯酸与所述的5-溴吲哚的摩尔比较佳地为（0.75:1）～（2:1），更佳地为1.2:1。
其中，所述的5-溴吲哚与所述的N-苄氧羰基脯氨酰氯的摩尔比较佳地为（2:1）～（1:1），更佳地为1.5:1。
其中，所述的反应的温度较佳地为0～5℃。
其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以N-苄氧羰基脯氨酰氯消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为1～6小时，更佳地为4小时。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化产物(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：加入饱和氯化铵溶液，过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶，干燥，即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单、安全稳定且成本低、选择性好且收率高，降低原料5-溴吲哚的用量，具有较强的创新型和实用价值，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
向100mL四颈瓶中依次加入N-苄氧羰基-D-脯氨酸(10.0g,40.2mmol)、20mL甲苯、1滴DMF，室温下将草酰氯(4mL,46.6mmol)的甲苯溶液5mL滴入反应瓶中，滴完后，室温搅拌反应2h，将反应液减压浓缩至干，再将油状产物N-苄氧羰基脯氨酰氯溶于10mL二氯甲烷，待用。
实施例2
将5-溴吲哚(11.8g,60.3mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(9.7g,72.4mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应4h。冰浴下，将60mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(14.1g)，收率82%，HPLC纯度99.3%（1位取代副产物含量：0.3%）。M.P.：182-184℃，比旋光度：[α]20 D=148°(c=0.1,MeOH)。
实施例3
将5-溴吲哚(11.8g,60.3mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入氯化锌固体(9.8g,72.4mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应4h。冰浴下，将60mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(12.2g)，收率71%，HPLC纯度98.6%。M.P.：181-183℃，比旋光度：[α]20 D=147°(c=0.1,MeOH)。
实施例4
将5-溴吲哚(15.7g,80.4mmol)、二氯甲烷140mL加至500ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(16.1g,120.6mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应6h。冰浴下，将90mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8小时，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(14.2g)，收率83%，HPLC纯度99.2%。M.P.：182-184℃，比旋光度：[α]20 D=148°(c=0.1,MeOH)。
实施例5
将5-溴吲哚(7.9g,40.2mmol)、二氯甲烷70mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(6.4g,48.2mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应2h。冰浴下，将40mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(11.0g)，收率64%，HPLC纯度97.5%。M.P.：180-183℃，比旋光度：[α]20 D=146°(c=0.1,MeOH)。
实施例6
将5-溴吲哚(11.8g,60.3mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至10℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(9.7g,72.4mmol)，内温控制在10～20℃，搅拌反应2h，10～20℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在20℃下搅拌反应5h。冰浴下，将60mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(11.5g)，收率67%，HPLC纯度97.7%。M.P.：181-183℃，比旋光度：[α]20 D=146°(c=0.1,MeOH)。
实施例7
将5-溴吲哚(11.8g,60.3mmol)、氯仿80mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(9.7g,72.4mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯溶解于10ml氯仿溶液，缓慢滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应4h。冰浴下，将60mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(13.7g)，收率80%，HPLC纯度99.2%。M.P.：182-184℃，比旋光度：[α]20 D=148°(c=0.1,MeOH)。
对比实施例1
将5-溴吲哚(15.7g,80.4mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加3M乙基溴化镁的乙醚溶液(29.5ml,88.4mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应2h，0～5℃条件下，再将实施例1所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应4h。冰浴下，将80mL饱和氯化铵溶液缓缓慢滴入，先过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷20ml回提一次，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷混合溶液（体积比1:1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(12.2g)，收率71%，HPLC纯度96.3%（1位取代副产物含量：3.4%）。M.P.：180-182℃，比旋光度：[α]20 D=145°(c=0.1,MeOH)。
Claims (7)
1.一种依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的催化作用下，将5-溴吲哚与N-苄氧羰基脯氨酰氯进行反应，即可；所述的反应的温度为-20～20℃；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的5-溴吲哚的体积质量比为5～30mL/g；所述的路易斯酸为三氯化铝和/或氯化锌；所述的路易斯酸与所述的5-溴吲哚的摩尔比为(0.75:1)～(2:1)；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在5-溴吲哚与有机溶剂的混合物中加入路易斯酸得混合溶液，搅拌；再加入N-苄氧羰基脯氨酰氯，反应，即可；所述的混合溶液的温度为-20～20℃；所述的反应的温度为-20～20℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶液的温度为0～5℃；所述的搅拌的时间为0.5～2小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铝，所述的路易斯酸与所述的5-溴吲哚的摩尔比为1.2:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的5-溴吲哚与所述的N-苄氧羰基脯氨酰氯的摩尔比为(2:1)～(1:1)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的5-溴吲哚与所述的N-苄氧羰基脯氨酰氯的摩尔比为1.5:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为0～5℃。
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