PL92095B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cykilopentenochinolonu p wzorze 1, w którym E oznacza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, Y oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a Z oznacza atom wo¬ doru, albo Z razem z Y stanowi atom tlenu, oraz ich fiarmakologicznie dopuszczalnych soli.Od strukturalnie podobnych zwiazków, opisanych w opisie patentowym RFN nr 1770951, nowe zwiaz¬ ki róznia sie tym, ze zawieraja podstawniki w pierscieniu eyklopentenowym.Nowe zwiazki w porównaniu ze znanymi pro¬ duktami wykazuja przy prawie jednakowym prze- ciwmikrobowym oddzialywaniu in wtro nieoczeki¬ wanie znacznie silniejsze dzialanie in vivo, zwla¬ szcza w przewodach moczowych.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym R, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa poddaje sie dzialaniu srod¬ ków alkilujacych i otrzymane produkty ewentual¬ nie przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole.Jako srodki alkilujace stosuje sie np. halogenki alkilowe, estry kwasu siarkowego lub sulfonowego, alkohole, dwuazoalkany. iProces prowadzi sie ko^ rzysitnLe w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci katalizatorów lub srodków wiazacych kwas takich jak weglan potasowy lub wodorotle¬ nek potasowy.W reakcji zwiazków o wzorze 2 ze srodkami alkilujacymi zachodzi N-, albo O-ialkilowanie. Po¬ dane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. l-etylo-«34cariboksy-l,4-dwuwodo- (ro-7-hydroksy-cyklopenteno[l^-'h]chinolon-(4). 0,11 g 3-karboksy^i,7-dwuhydroksycyklopente- no[l,2-h}chinoliny, 0,32 g weglanu potasowego, 0,35 g jodku etylu i 4,5 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 70°C, po czym dodaje sie dalsza ilosc 0,1 g jodku etylu, a po uplywie 45 minut ponownie dodaje sie 0,15 g jodku etylu i miesza sie nadal w ciagu 30 minut, stale utrzymujac temperature 70°C. Czast¬ ki nieorganiczne odsacza sie nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a przesacz zateza sie do su¬ cha. Pozostalosc rozprowadza sie w 0,5 ml wody, dodaje 1 ml 2n lugu sodowego i ogrzewa w ciagu minut do temperatury wrzenia. Po ochlodzeniu calosc zakwasza sie 2n kwasem solnym, po czym wytraca sie prawie czysty l-etylo-3-ikariboksy-l,4- -dwuwodoro-7-hydroksycyklopenteno[l,2-h]ohiniO- lon-<4) z wydajnoscia 0,05 g, który odsacza sie i przemywa niewielka iloscia alkoholu. Po prze- krystalizowaniu z dwumetyloformamidu, zwiazek wykazuje temperature rozkladu 269—275°C.Analogicznie mozna otrzymac l-n-propylo-3-kar- 92 095boksy~l,4-dwuwodoro-7-hydroksycyklopenteno •[l,2-h]chinolonH(4), stosujac jodek n-propylu za¬ miast jodku etylu.Stosowana jako substirat 3-karboksy-4,7-dwuhy- droksycyklopenitea^ wytwarza sie w pcdlaihy nizej sposób. 1,66 g 4-aminohydrindenonu-(l), 4 ml'toluenu, coraz 2,67 g etoksymetylenomalonianu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zateza sie pod próz¬ nia do sucha, a.pozostalosc rozciera sie z niewiel¬ ka iloscia eteru. Otrzymuje sie 1,4 g surowego produktu,' ! który rozprowadza sie w niewielkiej ilosci cztierochaorku wegla.Goracy roztwór zadaje sie weglem aktywowa¬ nym, odsacza od wegla^ a przesacz zateza do sucha. Otrzymuje sie 1 g 4-/2^nbis-«etoksykarbo- nylo-winyloainii^^ydrindenomi- turze topniendia 124—128°C. 2,4 g 4-/2^^biB-etaksykarbonylOHwinyloamino/- -hydrindenomi-*(l) ogrzewa sie w 48 ml eteru dwu- fenylowego w ciagu 10 minut w temperaturze 250°C» Po ochlodzteniu calosc rozciencza sie mie¬ szanina eteru i ligrpiny (1:1), a wytracona 3-eto- ksykaribonylo^^ydroksy-[l^ -^(7)-chinoline odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 1,3 g produktu o temperatu¬ rze rozkladu okolo 3iO°C. 100 mg 3-etoiksyfcairbonylo^Hhydroksy-[l,2-ih]-cy- MopentenonoH(7)-chinoliiny ogrzewa sie z 1,5 ml stezonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia w ciagu 75 minut, po czym rozciencza sie woda, a wytracona 3-kjarboksy-4-hydroksy-(l,2-h] cyklo- peaittenono-(7)Hchinoliine odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie 70 mg produktu, który po oczy¬ szczeniu na drodze przekrystalizowiania wykazuje temperature rozkladu powyzej 300°C.Z 450 jng^ 3nkairiboiksy^^yd)roksy41,2-h] cyklo- pentenorKK7)-chinoliny sporzadza sie zawiesine w 13,5 ml metanolu i dodaje do niej 4,5 ml 2n lugu^sodowego, po czym w ciagu 10 mjlnut wpro¬ wadza siie 420 mg borowodorku sodowego, przy czym temperatura wzrasta do 35r—40°C. Nastepnie miesza sie nadal w ciagu 30 minut w tej tempera¬ turze, zadaje wejglem aktywowanym i odsacza.Przesacz izateza sie, az do odpedzenia wiekszej czesci metanolu. Po dodaniu niewielkiej ilosci wo¬ dy otrzymuje sie klarowny roztwór, który zakwa¬ sza sie 2n kwasem solnym. Wytraca sie czysta S-karboksy^J-dwuhydroksy^cyiklopentenoIl^-ih] chinolina, która odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa niewielka iloscia wody, otrzymujac 220 mg produktu, o temperaturze roz¬ kladu 272—270°C.P r \z y k l a d II. 1-etylo-3^metyloksykainbonylo- -l,4-dwuwodoro-7-ihydiroksy^cyklopenteno[l^-h] chinolonH(4). 0,54 g l-etylo-3Hkartboksy-l,4-dwuwodoro-7-hy- droksycyklopenteno(l,2Hh]chinolonu^(4), 1,3 g weg¬ lami potasowego, 1,4 g jodiku metylu i 5 ml dwu- metyloformaimidu miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 90 minut. Nastepnie czastki nieorga¬ niczne odsacza sie* a przesacz- zadalje sie miesza¬ nina eteru i ligroiny (1:1). Wytraca sie 0,3 g pra¬ wie czystego l-etylo-S-metoksykarbonylo^l^-dwu- lti9& -T'i '¦'¦"¦ -. wodoro-7-hyo^oksy-cykaopenrtierio{ly2-h}chim -(4), o temperaturze topnienia 190°C Pnzyklad III. l-allilo-3-kar!boksy-l,4-dwuwo- doro-7-hydroksy-cyiklopenteno[l,24i]chinolon-'(4). 2,73 g 7-liydroksy-3^etoksykiairbonylo-4^hydroksy- -cyklopenteno{l,2-h]chinoliny, 0,7 g weglanu pota- -¦-—- sowego, 0,1 g jodku potasowego, 22. mldwumety- loformamiidu i 6,05 g bromku tallUiu miesza sie w* ciagu 4 godzin w temperaturze 95°C {tempera- tura lazni). Nastepnie czastki nieorganicznie odsa- ^ cza sie, przesacz zateza sie pod próznia do sucha, a pozostalosc po odparowaniu ogrzewa sie z 27 ml 2n lugu sodowego i 14 ml etanolu ,w temperaturze wrzenia w ciagu 15 minut, po czyni alkohol od- 1Q parowuj e sie. ^astepoiie ¦ calosc ostrpiriie zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wytracone fcrysizta- ly odsacza sie pod zmniejszonym 1 cisnieniem.Otrzymuje sie 2,2 g surowego l-aJlilo-3-karboksy- -1,4-dwujyodoro-7-hydroksy-cyiklopenteno{1,2-h] 2D chinolonu-(4). Po przekrystalizowianiu z mieszani¬ ny dioksan-dwumetyloiformamid substancja wyka¬ zuje temperature: topnienia^ ,235—238°C (z roz¬ kladem).Przyklad IV. l-etylo-3-etoksykarbonylo-l,4- x -dwuwodoro-^nhydroksy^yiklopenteniofl^-h^hi- nolon-<4). 1,09 g l-etylo^3-kanboksy-l,4-dwuwodoro-7Hhy- drciksycyklopenteno(l^-h}chinóloinuH(4), 1,1 g weg¬ lanu potasowego, 1.1 ml dwumetyloiformamidu 30-= U87 S 1jodku etylu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze W°C, poczym czastki nieorga¬ nicznie odsacza sie. na goraco pod zmniejszonym cisnieniem, .przesacz zateza sie pod próznia, a po¬ zostalosc po odparowaniu irozprowadiza sie w 15 ml wody. .Wytracone po chwili krysztaly odsacza sie (1 g) i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 0,75 g l^etylo-a-etoksykarbonylo-l,4-dwuwodo- ro-7-hydroksycyklopenteno[l,2-]chiinolonu^(4), 0 temperaturze topnienia 196°C. 4Q Przyklad V. 1-etylOr3-kairibokisy-1,4-dwuwo- doro-7-etokisy-cyklopentenotl^-'h]chimolon:-(4). 1,1 g l^etylo-3-kariboksy-l,4-dwuwodoro-7^hy- dToksycykJopenteno(l,2^]ohinolonuH(4), 8 ml lOn lugu sodowego i 6 ml dioksamu ogrzewa sie 45 w temperaturze 80°C. Mieszajac wfcrapla sie w cia¬ gu 4 godzin 5,5 ml siarczanu dwuetylowego. Po zakonczeniu dodawania miesza sie nadal w ciagu minut w temperaturze 80°C, a po ochlodzeniu zadaje sie niewielka iloscia wody. Nastepnie za- 50 kwasza sie kwasem solnym, a wytracony 1-etylo- -3-karboiksy-l ,4-dwuwodoroH7-etokisy-cyklopente- no[l^-h]-ohinoloin-<4) odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuije, z dioksanu, otrzymujac 0,9 g produktu, o temperaturze top- 55 nienia 168—171°C.Przyklad VI. lHetylo-3-kanboksy-l,4^dwuwo- doro{il,2-h]cyklopentenono-(7)jchinolon-<4). 1,35 g 3-etoksykarbonylo-4-hydroksy-[l^-h]cy- klopentenono-(7)-«chiiinoliny, 2,65 g sody i 13,5 ml eo diwuoiietyloformamidu miesza sie w temperaturze 70°C i wprowadza w ciagu 2 godzin mieszanine 2 ml jodku etylu i 1 ml dwumetyloformaniidu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 70°C, straca woda i od- 05 sacza (0,7 g). Te ilosc 0,7 g trzykrotnie ogrzewa ;92 095 6 sie z porcjami 10 ml dioksanu do temperatury wrzenia i odsacza nieirodpuszczone czastki (mate¬ rialu wyjsciowego). Przesacz zateza sie i przekry- stalizowuje z etanolu, otrzymujac 70 mg czystego 1-etylo-3-karboetoksy-1,4-dwuwodorofl ,2-4i}cyklo- pentenonoM(7)-chinolanu-(4) o temperaturze rozkla¬ du 225—250°C Przez ogrzewanie tego estru a roz¬ cienczonym lugiem sodowym otrzymuje sie 1-ety- lo-3-k:a^bok;sy-l,4Hdiwuwc)daro{l,2-h]cyiklopentiano- no-(7)-chinolon-(4), o temperaturze rozkladu 280— 290°C.Taki sam l-etylo!-3-karboksy-l,4-dwuwodoro [l,2-h]cyklopetenano^(7)-chiinolon^(4) mozna uzy¬ skac, ogrzewajac np. 273 mg l-etylo-3-karboksy- -1,4-dwuwodoro-7 -hydroksy^cyklopentenofl ,2-ib]- -chiinolon-(4) z okolo 100 mg bezwodnika chromo¬ wego w 2,7 ml 2n lugu sodowego w temperaturze wrzenia i prowadzac chromatograficznie kontynuor wanie reakcji (ewentualnie dodajac dalsza ilosc bezwodnika chromowego). Wytraca sie kwasem solnym • 150 mg l-etylo-3-karboksy-l,4-dwuwodo- ro [1,2-h]cyklopentenono-(7)chinolonu-(4) 1092 095 I R WZÓR t -COOX COOX WZÓR 2 Cena 10 zl PZGraf. X-lin D-T65 Naklad 105 Format A-4 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklo- penteno cza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, Y oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa a Z oznacza atom wodoru albo Z razem z Y sta¬ nowi atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa poddaje sie dzialaniu srod¬ ków alkilujacych i otrzymany produkt ewentual¬ nie przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole* PL PL PL