FI91070C - Parannus androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisten synteesissä - Google Patents
Parannus androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisten synteesissä Download PDFInfo
- Publication number
- FI91070C FI91070C FI890302A FI890302A FI91070C FI 91070 C FI91070 C FI 91070C FI 890302 A FI890302 A FI 890302A FI 890302 A FI890302 A FI 890302A FI 91070 C FI91070 C FI 91070C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dione
- ene
- formaldehyde
- Prior art date
Links
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 21
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 formaldehyde acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- KXUMWHHFOQNBGY-ARQQTWIASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,6-dibromo-6-(bromomethyl)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(Br)(CBr)C2=C1 KXUMWHHFOQNBGY-ARQQTWIASA-N 0.000 description 2
- MFZZGVJVOZKPCS-BWZJGJKZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2-bromo-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 MFZZGVJVOZKPCS-BWZJGJKZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- PNKMNWBDKMRZOQ-NBBQICHESA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CC1CC(C=C2C(C[C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(C(CC[C@H]43)=O)C)[C@@]12C)=C)=O PNKMNWBDKMRZOQ-NBBQICHESA-N 0.000 description 1
- XNFITTLCUNJFOB-FQZFVWTISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-16-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(C(F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 XNFITTLCUNJFOB-FQZFVWTISA-N 0.000 description 1
- KVAGDRVAQQSEFT-FQZFVWTISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-16-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(C(F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KVAGDRVAQQSEFT-FQZFVWTISA-N 0.000 description 1
- YKJCBWMANYTGSU-ZFROJEEISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,4-dibromo-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Br YKJCBWMANYTGSU-ZFROJEEISA-N 0.000 description 1
- OHGLWYHEOIKEGG-CWNCFRMYSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,6-dibromo-6-(bromomethyl)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(C(F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(Br)(CBr)C2=C1 OHGLWYHEOIKEGG-CWNCFRMYSA-N 0.000 description 1
- JIGYVUFNTLVIDQ-VHROBYTRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,6-dibromo-6-(bromomethyl)-4,10,13-trimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2(CBr)Br)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C(Br)C1 JIGYVUFNTLVIDQ-VHROBYTRSA-N 0.000 description 1
- DWBVRQCUTJNYFD-RCVWNOONSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,6-dibromo-6-(bromomethyl)-4-chloro-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(Br)(CBr)C2=C1Cl DWBVRQCUTJNYFD-RCVWNOONSA-N 0.000 description 1
- HQEUCDPKRWTWOZ-RCVWNOONSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2,6-dibromo-6-(bromomethyl)-4-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(Br)(CBr)C2=C1F HQEUCDPKRWTWOZ-RCVWNOONSA-N 0.000 description 1
- PCVYWJMDRHTFML-WIKXVVJISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2-bromo-16-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(C(F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 PCVYWJMDRHTFML-WIKXVVJISA-N 0.000 description 1
- LVJODDAKKBSDIB-KAAVBSEQSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2-bromo-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C(Br)C1 LVJODDAKKBSDIB-KAAVBSEQSA-N 0.000 description 1
- NSUWPHWZLMCGTG-ZFROJEEISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-2-bromo-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C(Br)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl NSUWPHWZLMCGTG-ZFROJEEISA-N 0.000 description 1
- NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 1
- UNHMAVRIFRMBTC-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-bromo-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Br UNHMAVRIFRMBTC-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- GNVRVGYBSZTNOD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl GNVRVGYBSZTNOD-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- IANAOWDCVKGDHD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1F IANAOWDCVKGDHD-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MOXXPQWMYMUHHV-UHFFFAOYSA-N diethoxymethanol Chemical compound CCOC(O)OCC MOXXPQWMYMUHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91070
Parannus androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdan-naisten synteesisså
Forrbåttring i syntes av 6-metylenderivat av androsta-1,4-dien-3,17-dion
Metyleeni-, t.s. CH2= -ryhmån liittaminen 3-okso-Å^-steroidi-en 6-asemaan on alalia hyvin tunnettu menetelmå. Taman tyyp-pinen substitutuutio on aikaisemmin suoritettu kåyttåmållå monivaiheista synteesiå. Esimerkiksi menetelmåssa, jonka on esittanyt D.Burn et al. julkaisussa Tetrahedron 20, 597 (1964), tåytyy aluksi 3-okso-A*-steroidi muuttaa sen 3,5-di-enolieetteriksi, jonka sen jalkeen altistetaan Vilsmeier-re-aktion olosuhteisiin (fosforyylikloridi/dimetyyliformamidi) iminiumsuolan saamiseksi. Hydrolyysin, pelkistyksen ja de-hydrauksen jalkeen saadaan 6-metyleenijohdannainen: kaavio A
„CCr - .Q& --¾ - ch=n(ch3)2 ci® CD - rfr- γτύ CHO CH20H CH2 joissa kaavoissa R on alempialkyyli.
Julkaistu GB-patenttihakemus nro 2177700 ja siihen liittyva GB-patenttihakemus nro 8617101 kuvaavat androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisia, jotka ovat endogeenis-ten androgeenien estrogeeneiksi muuttuvan biotransformaation inhibiittoreita, t.s. ne ovat aromataasi-inhibiittoreita.
Nåmå yhdisteet ovat kåyttokelpoisia esim. hoidettaessa hor-moneista johtuvia kasvaimia, kuten rintasyopåå, kohdun lima-kalvonsyopaå ja munasarjasyopåå.
2
Nåissa GB-patenttihakemuksissa synteesin metylenointivaihe suoritetaan menetelman mukaan, jonka on esittanyt K.Annen et al., julkaisussa Synthesis 1982, 34: kaavio B
CH3 h o jvfrr γΥυ
R3 + h2C POCWCHCU
Ro v OR -----> 2 NaOAc/pal.jaahdyttaen CH, J? t.rtr'
xXC
R2 CH2 joissa kaavoissa kumpikin tåhteista Ri ja R3 on toisistaan riippumatta, vety tai Ci-Cg-alkyyli; R2 on vety, halogeeni tai Ci~Cg-alkyyli, R4 on vety tai fluori ja R on alempial-kyyliryhma.
Pidempiå tai haarautuneita alkoksiryhmia sisaltavien formal-dehydiasetaalien kåytto johtaa tuotteen alhaisempiin saantoihin.
Siitå huolimatta, etta tamå 3-okso-Å^-steroidien suora mety-lenointi on taloudellinen menetelma 6-metyleeniryhmån liit-tamiseksi, ei silla ole inahdollista saada tuotteelle korke-ampia saantoja kuin noin 40-45 %.
Lisåksi jos vastaavien 6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dionien koko valmistusmenetelmaa, joka on kuvattu edellå mainituissa GB-patenttihakemuksissa, arvioidaan, on merkille pantavaa, ettå: li 91070 3 a. Saadut 3-okso-6-metyleeni-A4-steroidit vaativat kauan kestavån pylvaskromatografipuhdistuksen ennen kuin ne dehydrataan vastaaviksi 6-metyleeni-A^- ·4-johdannai-siksi.
b. Dehydrausvaiheessa paras hapetusaine on diklooridisya-nobentsokinoni (DDQ). joka on hyvin kallis aine.
c. Synteesin dehydrausvaiheella saadaan loppulutuottei-den saannoiksi korkeintaan noin 40-50 %.
d. Saadut lopputuotteet vaativat edelleen kauan kestavån pylvaskromatografipuhdistuksen.
Tåmån vuoksi edellå mainituissa patenttihakemuksissa kuvatu 11a menetelmållå saadaan lopputuotteiden saannoiksi noin 20-25 %. Se vaatii kaksi kauan keståvåå pylvaskromatografis-ta erotusta ja lisåksi paras pelkistysaine, t.s. DDQ on hyvin kallista. On selvåå, ettå tåmå menetelmå ei voi olla edullinen kaytettåvåksi suuressa mittakaavassa tapahtuvaan tuotantoon.
Tutkittaessa sekå eri menetelmilå ettå eri vålituotteita valmistettaessa edellå kuvatuissa GB-patenttihakemuksissa kuvattuja yhdisteitå, joilla on seuraava kaava (I)
CH, S
r¥?“r , tr R- r2 ch2 j jossa Rir R2* r3 3a R4 tarkoittavat samaa kuin edellå, teh-tiin hyvin mielenkiintoinen havainto, kun kyseesså olivat 3,5-dienolieetterit, joilla on kaava (II) 4 R, /vJO« (II)
Ro^fA^A„3 R2 jossa R, Rir 1*2' r3 3a R4 tarkoittavat samaa ku in edellå. Ne voidaan todellakin saattaa alttiiksi Mannich-rektiolle, jol-loin saadaan vastaavat 6-metyleeni-3-okso-A4-steroidijohdan-naiset, jotka puolestaan voidaan helposti muuttaa vastaa-vaksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi yksinkertaisella menetelmålla.
Selityksen kaavoissa paksu yhtenåinen viiva (—«i ) tarkoit-taaf ettå substituentti on /3-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason ylåpuolella, pilkkuviiva ( »·* i n 11 ) tarkoittaa, ettå substituentti on c*-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason ala-puolellaf aaltoviiva ('vw) tarkoittaa, ettå substituentti voi olla joko o(-konfiguraatiossa tai /3-konfiguraatiossa tax molemmissa, t.s. raseemisena seoksena.
Tåhde R alempialkyylinå on esim. haarautunut tai suora Ci-Cg-alkyyliryhmå, erityisesti Ci-C^alkyyli, mieluimmin metyyli tai etyyli.
Tåmå keksinto koskee nå in olien uutta menetelxnåå edellå måå-ritellyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi; menetelmåsså kaavan (II) mukainen yhdiste 0 5 91070 R1 I (II) r2 jossa R, Ri, R2f R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan reagoimaan formaldehydilåhteen ja kaavan (III) mu-kaisen amiinin tai sen suolan kanssa NH (III)
Rb jossa kaavassa Ra on alempialkyyli ja R5 on aryyli, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste rtY’ OCX <iv) r2 ch2 jossa Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå, jonka jålkeen nåin saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste dehydrataan.
Ra alempialkyylinå on esim. haarautunut tai suora Ci-Cg-al-kyyliryhmå, erityisesti Ci“C4-alkyyli, mieluimmin metyyli tai etyyli.
Rb aryylinå on erityieÆti substituoimaton fenyyli tai fenyy-li, joka mieluimmin on substituoitu yhdellå ainoalla substi- 6 tuentilla, joka on Ci~C4-alkyyli tai Ci-C4~alkoksi, erityi-sesti metyyli tai metoksi.
Mieluimmin kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat N-metyyli-aniliini ja N-etyylianiliini.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen suola on esim. suola, joka saadaan epåorgaanisen hapon, mieluimmin halogeenivetyhapon, erityisesti kloorivetyhapon kanssa tai suola, joka saadaan orgaanisen hapon, mieluimmin alkyyli- tai aryylisulfoniha-pon, erityisesti p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio formaldehydilahteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai sopivassa Ci-Cg-alka-nolissa, esim. metanolissa tai etanolissa.
Mieluimmin reaktio suoritetaan kayttåen noin 0,8 - noin 2,5 ekvivalenttia kaavan (III) mukaista yhdistetta tai sen suo-laa, kuitenkin on edullisempaa kayttaå 1-2 ekvivalenttia. Formaldehydilåhteena voidaan kayttaå 30-40%:isia formalde-hydiliuoksia, erityisesti noin 40%:iset ovat edullisia. Reaktio voidaan suorittaa låmpotilassa, joka vaihtelee noin 30 °C:sta noin 50 °C:seen, kuitenkin noin 40 °C on edullinen reaktiolåmpotila.
Tåmån keksinnon mukaisesti saatu tuote, t.s. kaavan (IV) mu-kainen yhdiste voi alkaa kiteytyå sen jålkeen, kun reaktio-seos on jååhtynyt. Kiteytymistå voidaan taydentåa kåsitte-lemallå sopivalla happolåhteellå, mieluimmin mineraalihapol-la, esim. rikkihapolla tai halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapon vesiliuoksella.
Nåin saatua tuotetta ei yleenså tarvitse muuten puhdistaa, lukuunottamatta yksinkertaista imusuodatusta.
II
91070 7
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen dehydraus, t.s. kaksoissidok-sen muodostaminen steroidirakenteen C-l, C-2-asemaan, voi-daan tehda tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi kun kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessa on vety, dehydraus voidaan tehdå kåsittelemålla diklooridisyanobentsokinonilla (DDQ) kuten esitetSan julkaisussa GB-A-2 177 700 mutta tålla menetelmållå on haittatekijånå se, ettå DDQ on hyvin kallis-ta ja tuote huonosti kaytettåvisså olevaa. Tainan vuoksi ke-hitimme vaihtoehtoisen yksinkertaisen menetelman, joka kå-sittaå bromaus-, debromaus- ja dehydrobromausvaiheen, tål-loin ei tarvitse kåyttåå kalliita, alhaisen saannon antavia dehydrausaineita, kuten DDQ:ta ja vastaavia.
8
Reaktiokaavio on seuraava: ,, r-γγ- rVr γΥ. d u II K3 r2 ch2 o =1 Γι ύ4 T (v) °ΧΧΛ £ CH, I ,
Br i 0 ?1 rrY4 B\ 1 I (VI) "X “z ♦ 0 γΑΑ R2 CH2 > 91070 9 joissa kaavoissa R^, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå
Taman kaavion mukaan ensimmåisessa vaiheessa kaavan (IV) mu-kainen yhdiste bromataan C-2-asemassa ja metyleeni- (t.s.
CH2=) osassa. Tama voidaan tehda kåsittelemållå bromiliuok-sella sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. vedettoman orgaanisen hapon, mieluimmin etikkahapona ja eetterisen or-gaanisen liuottimen, esim. dialempialkyylieetterin, mieluimmin dieetterin tai metyylietyylieetterin tai etyyliasetaatin seoksessa.
Edullinen menetelma taman vaiheen suorittamiseksi, joka joh-taa yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden muodostumiseen, on lisåta bromiliuosta konsentroidussa etikkahapossa liuok-seen, jossa on kaavan (II) mukainen yhdiste dietyylieette-rissa lampotilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 10 °C: seen, lisaysajan ollessa noin 10 - noin 60 minuuttia. Yleen-så kaavan (V) mukainen tribromijohdannainen kiteytyy kasi-teltaessa reaktioseos vedella. Sen jalkeen se erotetaan suo-dattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa.
Debromausvaiheessa, joka johtaa yleisen kaavan (VI) mukai-siin yhdisteisiin, 6-metyleeniosa tuhotaan. Kaavan (V) mukainen yhdisteen debromaus voidaan tehdå kasittelemålla so-pivalla alkalimetallijodidilla, t.s. natrium- tai kalium-jodidilla. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa ketoni-liuottimessa, esim. dialempialkyyliketonissa, mieluimmin asetonissa, metyylietyyliketonissa tai etyylipropyyliketo-nissa lampotilassa, joka vaihtelee noin 20 °C:sta palautus-låmpdtilaan, ja reaktioajat vaihtelevat noin 10 minuutista noin 3 tuntiin. Haluttaessa nåin saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan helposti erottaa reaktioseosta puhtaana kiteisenå aineena.
10
Taman kaavion viimeinen vaihe on kaavan (VI) mukaisen yhdis-teen dehydrobromaus, jolla saadaan yleisen kaavan (I) mukai-sia yhdisteita. Tama eliminointireaktio voidaan suorittaa siten, etta kaavan (VI) mukainen yhdiste liuotettuna polaa-riseen liuottimeen, esim. asetonitriiliin, dimetyyliformami-diin, dimetyylisulfoksidiin, heksametyleenifosforiamidiin ja vastaaviin, saatetaan reagoimaan epaorgaanisen tai orgaani-sen emaksisen aineen kanssa. Epaorgaaninen emaksinen aine voi olla sopivan alkalimetallihalogenidin seos sopivan alka-limetallikarbonaatin kanssa, edullisia esimerkkeja ovat litium-, natrium- tai kaliumkloridin, -bromidin tai -jodidin seokset litium-, natrium- tai kaliumkarbonaatin kanssa.
Edullisia esimerkkeja orgaanisista emaksisista aineista ovat diatsabisykloundekeeni (DBU), diatsabisyklononeeni ( D ΒΓ1) , d i atsabi sykl o j^2.2.2 U oktaani (DABCO), pyridiini, kollidiini, ja vastaavat.
Reaktio voidaan suorittaa lampotiloissa, jotka vaihtelevat noin 25 eC:sta noin 150 °C:seen, mieluimmin noin 80 °C:sta noin 120 °C:seen, ja reaktioaika voi olla noin 30 minuutista noin 5 tuntiin. Yleensa nåin saatu kaavan (I) mukainen lop-putuote kiteytyy jaåhtyneesta reaktioseoksesta vedellå suo-ritetun laimennoksen jalkeen, jonka jålkeen erotetaan suo-dattamalla.
Taman keksinnon mukaisesti suoritetussa menetelmassa låhto-aineina kaytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaisesti yleisen kaavan (VII) mukaisista yhdisteistå »
(I
91070 11 ryV' crx R2 jossa Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edella.
Esimerkiksi kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan kåsitella sopivalla trialkyyliortoformiaatilla, mieluimmin trimetyyli-ortofonniaatilla inertissa liuottimessa, esim. tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa happokatalysaattorin, esim. p-to-Lueenisulfonihapon lånsåollessa ja, tarvittaessa alempial-kanolin, mieluimmin etanolin låsnaollessa. Taman keksinnon edullisessa menetelmåsså nain saatu kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan iji situ reagoimaan formaldehydilahteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa edella kuvatulla tavalla. Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tun-nettuja tai niita voidaan saada tunnetuilla menetelmillå tunnetuista yhdisteistå. Esimerkiksi kaavan (VII) mukainen yhdiste jossa Ri = R2 = R3 = R4 = H, t.s. 4-androst-3,17-dioni on hyvin tunnettu androstendioni.
Koska kaavan (VII) mukaiset lahtoaineet ovat joko kaupalli-sesti saatavissa olevia tuotteita tai helposti saatavissa muista tuotteista ja erityisesti koska minkaanlaista pylvas-kromatografista erotusta ei tarvita, voimme todeta, etta ta-mån keksinnon mukainen menetelma on tehokas ja soveltuva suuressa mittakaavassa tapahtuvaan tuotantoon.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintoa.
12
Esimerkki 1
6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni [(IV), R1=R2=R3=R4=RJ
1000 ml:n pyoreapohjaiseen 4-kaulakolviin, joka on varustet-tu jååhdyttåjållå, låmpomittarilia, tiputussuppilolla ja me-kaanisella sekoittajalla, laitetaan 20 g andros-4-eeni-3,17-dionia, 130 ml vedetonta tetrahydrofuraania, 20 ml etanolia, 20 ml trietyyliortoformiaattia ja 260 mg p-tolueenisulfoni-happoa ja kuumennetaan 40 °C:ssa.
Yhde tunnin kuluttua tahån sekoitettavaan seokseen lisåtåan toinen era, joka on 260 mg, p-tolueenisulfonihappoa ja se-koitetaan edelleen 1 tunti, jonka jalkeen lisataån 7,8 ml N-metyylianiliinia ja 7-10 ml 40%:ista formaldehydin vesiliu-osta. sekoitetaan edelleen kaksi tuntia 40 °C:ssa, jonka jalkeen jaahdytetty (20 °C) reaktioseos kåsitellåån lisaamållå tipoittain 50 ml kons.kloorivetyhappoa. Sekoitetaan edelleen 1 tunti, jonka jalkeen reaktioseos jaåhdytetåan 0-5 °C:seen, kåsitellåån lisååmållå tipoittain 350 ml kylmåå (5 °C) vettå ja sekoitetaan 1 tunti.
Muodostunut sakka suodatetaan suodatusapuaineen kanssa, pes-tåån vedellå ja kuivataan tyhjosså 40 °C:ssa. Saadaan 14,8 g (saanto 73 %) otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 160 -163 °C.
EDellå kuvatun menetelmån mukaisesti låhtemållå sopivasta kaavan (VII) mukaisesta låhtoaineesta voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: 4-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 4-kloori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 4-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 4-fluori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Vastaavasti voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substituoi-dut johdannaiset yksittåisinå epimeereinå tai niiden seok- 11 91070 i j sina: 7‘k-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 16-fluori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Esimerkki 2 2.6- dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni [(V), R1=R2=R3*R4=H] 500 ml:n pyoreapohjaiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu jaåhdyttåjallå, lampo ttarilla, tiputussuppilolla ja mag-neettisekoittajalla, itetaan 4,98 g 6-metyleeniandrost-4- eeni-3,17-dionia, 140 1 dietyylieetteria ja jaahdytetaan 2-3 °C:seen kåyttåen ulkoista jaahdytyshaudetta.
Tåhan sekoitettavaan seokseen lisataan seuraavassa jårjes-tyksessa 5 tippaa 33%:ista HBr-liuosta etikkahapossa, 1,73 ml Br2:ta liuotettuna 17 ml:aan jaaetikkaa 10 minuutissa, sekoitetaan edelleen 5 minuutta, jonka jålkeen lisataan seos, jossa on 25 ml etanolia ja 25 ml vettå.
Dietyylieetteri haihdutetaan tyhjosså ja reaktioseos kasi-tellaan 100 ml:11a vetta ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Muo-dostunut sakka suodatetaan suodatusapuaineen kanssa, pestaan vedellå ja kuivataan tyhjosså 30-35 °C:ssa.
Saadaan 7,6 g (14,15 mmoolia, saanto 84 %) otsikossa mainit-tua yhdistetta valkoisina kiteinå.
Edella esitetyn menetelman mukaisesti lahtemalla sopivasta kaavan (IV) mukaisesta yhdisteesta, voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: 2.6- dibromi-4-metyyli-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni ; 2.6- dibromi-4-kloori-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni ; 14 2/4,6-tribromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 2.6- dibromi-4-f luori-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Vastaavalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substituoitu johdannaiset yksittaisinå epimeereinå tai nii-den seoksina: 2.6- dibromi-7°<-metyyli-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 2.6- dibromi-16-fluori-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Esimerkki 3 2-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni [(vi), r1=r2=r3=r4=h] 250 ml:n pyoreåpohjaiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu jååhdyttåjållå, låmpomittarilla ja magneettisekoittajalla, laitetaan 2,68 g 2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni- 3,17- dionia, 100 ml asetonia ja 5,99 g natriumjodidia. Muo-dostunutta suspensiota keitetåån palautusjååhdyttaen 15 mi-nuuttia, jaåhdytetaan huoneen låmpotilaan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjosså. Jaannos otetaan talteen 50 mlsaan kloroformia, peståån kaksi kertaa natriumtiosulfaatin kyl-låstetyllå vesiliuoksella, kaksi kertaa vedellå ja kuivataan vedettoman kalsiumkloridin paålla. Haihduttamalla liuotin tyhjosså saadaan 1,86 g raakaa otsikossa mainittua yhdistet-ta, joka kåytetåan suoraan seuraavassa vaiheessa.
Edellå esitetyn menetelman mukaisesti låhtemålla sopivasta kaavan (V) mukaisesta yhdisteestå, voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: 2-bromi-4-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 2-bromi-4-kloori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 11 91070 15 2,4-dibromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni, ja 2“bromi‘-4-f luori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Vastaavalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substituoidut johdannaiset yksittåisinå epimeereina tai nii-den seoksena: 2-bromi-7o<-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 2-bromi-16-fluori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Esimerkki 4 6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni [(1)/ R-l=R2=R3=r4=H3 100 ml:n pyoreåpohjaiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu jååhdyttåjållå, låmpomittarilla ja magneettisekoittajalla, laitetaan 1,86 g raakaa 2-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni- 3,17-dionia, 50 ml vedetonta DMF:aa, 1,84 g litiumkarbonaat-tia ja 2,11 g litiumkloridia. Reaktioseosta sekoitetaan ja kuumennetaan 120 °C:ssa 2,5 tuntia, jaåhdytetaån huoneen lampotilaan ja kaadetaan tipoittain nelinkertaiseen tilavuu-teen vetta, jota sekoitetaan. Muodostunut sakka kerataan imu-suodattamalla, pestaan vedella ja kuivataan tyhjossa 40 °C: ssa. Saadaan 700 mg (2,36 mmoolia, saanto 47 % laskettuna kaavan (V) mukaisesta yhdisteestå) otsikossa mainittua yh-distetta, sul.p. 192-195 °C; saatu: C 81,01; H 8,16; kaavaa C20H24O2 vastaa C 81,04; H 8,05; UV (EtOH, m/u): 247 (£_ =13750); NMR (CDCI3),^): 0.94 (3H,s), 1,17 (3H,s), 5,04 (2H,m), 6,18 (1H,levea s), 6,25 (lH,dd), 7,09 (lH,d).
Kayttamalla samaa menetelmaa ja lahtemalla sopivasta kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestå voidaan valmistaa seuraavat lopputuotteet: 16 4-metyyli-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; saatu: C 81,15; H 8,32; kaavaa C21H26O2 vastaa C 81,25; H 8,44.
4-kloori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni, sul.p. 148-150 °C; saatu C 72,40; H 6,91, Cl 10,53; kaavaa C20H23CIO2 vastaa C 72,61; H 7,01; Cl 10,72; NMR (CDCI3, k>) i 0,84 (3H,s), 1,24 (3H,s), 5,13 (IH,s) 6,37 <lH,d), 7,08 (lH,d); MS (m/z): 330.
4-bromi-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; saatu C 63,90; H 6,03; Br 21,15; kaavaa C20H23Br®2 vastaa C 64,00; H 6,18; Br 21,29.
4-fluori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; saatu C 76,35; H 7,34; F 6,01; kaavaa C20H23F®2 vastaa C 76,41; H 7,37; F 6,04.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substi-tuoidut johdannaiset yksittaisinå epimeereinå tai niiden se-oksena: 7o(l-metyyli-6-metyleeniandrosta-l, 4-dieeni-3,17-dioni ; NMR S ppm: 0,91 <3H,d), 0,94 (3H,s), 1,16 (3H,s), 4,97 (2H,m), 6,14 (lH,d), 6,27 (lH,d), 7,08 (lH,d); MS (m/z): 310; ja 16-fluori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
II
lo(-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-di on i [(IV), R]_= -CH3/ R2=R3=R4=H]
Esimerkki 5 17 91070
Samalla menetelmallå, joka on kuvattu esimerkissa 1, saadaan 3 g:sta lo<-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dionia, 3 ml:sta di-etyyliortoformiaattia, 80 mg:sta p-tolueenisulfonihappoa, 1,1 mlssta N-metyylianiliinia ja 1,2 ml:sta 40%:ista muura-haishapon aldehydin vesiliuosta 2,34 g (saanto 75 %) otsi-kossa mainittua yhdistettå.
NMR (CDCI3, ά): 0,90 (3H,s), 0,95 (3H,d), 1,20 (3H,s), 4,95 (2H,d), 5,98 <1H,S).
Edellå kuvatun menetelmån mukaiseti låhtemållå sopivasta kaavan (VII) mukaisesta låhtoaineesta voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: l°(-etyyli-6-inetyleeniandrost-4-eeni“3 ,17-dioni; 4-kloori-l^-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; 4-bromi-lo(-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja 4-f luori-lo(-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-subs-tituoidut johdannaiset yksittåisinå epimeereinå tai niiden seoksena: l°(,7-dimetyyli-16-fluori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja lo(,7-dimetyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
lcV-metyyli-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17- dioni [ (V), Rj= -CH3, R2=R3=R4=H].
Esimerkki 6 18
Samanlaisella menetelmålla kuin esimerkissa 2 on kuvattu saadaan 1,79 g:sta 1°^-metyyli-6-metyleeniandrost-4-eeni- 3.17- dionia ja 0,7 ml:sta Br2:ta liuotettuna jaaetikkaan 2,5 g (saanto 81 %) otsikossa mainittua yhdistetta valkoisi-na kiteina.
Edellå kuvatun menetelmån mukaisesti lahtemalla sopivasta kaavan (IV) mukaisesta låhtoaineesta voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: lo<-inetyyli-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dloni; lo(-metyyli-4-kloori-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni- 3.17- dioni; lo(-metyyli-2,4,6-tribromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni ja lo(-metyyli-4-fluori-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni- 3.17- dioni.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-subs-tituoidut johdannaiset yksittaisina epimeereinå tai niiden sen seoksena: l°*v7-dimetyyli-2,6-dibromi-16-f luori-6-bromimetyyliandrost- 4-eeni-3,17-dioni ja l«<,7-diinetyyli-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni- 3.17- dioni.
ii l<k-metyyli-2-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni [(VI), R^=CH3, R2=R3=R4=H] 19 91070
Esimerkki 7
Samalla menetelmålla, joka on kuvattu esimerkissa 3, saadaan 2,5 g:sta lo(-metyyli-2,6-dibromi-6-bromimetyyliandrost-4-eeni-3,17-dionia ja 5,5 g:sta natriumjodidia asetonissa 1,6 g raakaa otsikossa mainittua yhdistettå, joka kåytetåån suo-raan seuraavassa vaiheessa.
Edellå kuvatun menetelman mukaiseti lahtemållå sopivasta kaavan (V) mukaisesta lahtoaineesta voidaan valmistaa myos seuraavat yhdisteet: lc*-metyyli-2-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni; lc<-metyyli-2-bromi-4-kloori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ; l^-metyyli- 2,4-dibromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni ja lo(-me tyyli-2-bromi-4-fluori-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substi-tuoidut johdannaiset yksittåisinå epimeereina tai niiden se-oksena: lo(,7-dimetyyli-2-bromi-16-f luori-6-metyleeniandrost-4-eeni- 3,17-dioni ja lo{,7-dimetyyli-2-bromi-6-metyleeniandrost-4-eeni-3,17-dioni .
Esimerkki 8 20 l-metyyli-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni [(I)r R1=CH3, R2=R3=R4=H]
Samanlaisella menetelmalla kuin esimerkissa 4 on kuvattu saadaan 1,6 g:sta raakaa M-metyyli-2-bromi-6-metyleeni- androst-4-eeni-3,17-dionia, 1,6 g:sta litiumkarbonaattia ja 2 g:sta litiumkloridia DMF:ssa 625 mg otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 158-161 eC; saatu C 80,23; H 8,34; kaavaa C21H26O2 vastaa C 81,25; H 8,44; NMR (CDCI3,&): 0,93 (3H,s), 1,27 (3H,s), 2,13 (3H,d), 4,97 (2H,m), 6,10 (lH,d), 6,20 (lH,m).
Kayttamalla samaa menetelmaå ja låhtemållå sopivasta kaavan (VI) mukaisesta yhdisteesta, voidaan valmistaa seuraavat lopputuotteet s l-etyyli-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; saatu C 81,32; H 8,62; kaavaa C22H28®2 vastaa C 81,44; H 8,70.
l-metyyli-4-kloori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni. l-metyyli-4-bromi-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni, ja l-metyyli-4-fluori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; saatu C 76,75; H 7,62; F 5,71; kaavaa C21H25FO2 vastaa C 76,80; H 7,67; F 5,79.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat 7- ja/tai 16-substi-tuoidut johdannaiset yksittaisinå epimeereina tai niiden se-oksena: 1,7-dimetyyli-16-fluori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni; 91070 21 saatu C 77,05; Η 7,80; F 5,45;
Jcaavaa C22H27FO2 vastaa C 77,16; H 7,95; F 5,55. l-metyyli-16-fluori-6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni ja 1,7-dimetyyli~6-metyleeniandrosta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
Claims (5)
1. MenetelmS kaavan (I) mukaisen androsta-1,4-dieeni- 3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisen valmistamiseksi ^ CH.3 JL R , ΓΤ Y \[L — 4¾ "3 jossa kumpikin tahteista R, ja R3 on toisistaan riippumat-ta vety tai C^C^alkyyli; R2 on vety, halogeeni tai C,-C6-alkyyli ja R* on vety tai fluori, tunnettu siita, etta kaavan (II) mukainen yhdiste 0 =1 ] LJ æ(II) I ^R3 R2 jossa Rj, R2, R3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edella ja R on alempialkyyliryhma, saatetaan reagoimaan formaldehydi-låhteen ja kaavan (III) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa (HI) jossa R, on alempialkyyli ja Rb on aryyli, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 91070 23 ,-. rer' rrr onAAr J Λ 3 R2 CH2 jossa R,, Rj, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edella, jonka jalkeen nain saatu kaavan (IV) inukainen yhdiste dehydrataan.
2. Patenttivaatimuksen 1 inukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (II) inukainen yhdiste saatetaan rea-goimaan orgaanisessa liuottimessa lampotilassa, joka vaihtelee noin 30 °C:sta noin 50 °C:seen, formaldehydi-lShteen ja halogeenivetyhapon ja kaavan (III) mukaisen amiinin valillS muodostetun suolan kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 inukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Mannich-suolan kanssa, joka valmistetaan saattamalla formaldehydilahde reagoimaan halogeenivetyhapon ja kaavan (III) mukaisen amiinin valilla muodostetun suolan kanssa.
4. Minka tahansa edelia esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelma, tunnettu siita, etta formaldehydi-lahde on formaldehydin noin 30-40%rinen vesiliuos.
5. Minka tahansa edellS esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (IV) mukaisen yhdisteen dehydraus suoritetaan bromaamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste kaavan (V) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 24 O g i' I 1 . f' o'-LAAr, (v) i A 3 R2 CH. 8r Br jossa R,, R2# R3 ja R, tarkoittavat samaa kuin patenttivaa-timuksessa 1, kaavan (V) mukainen yhdiste debromåtaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ?i r^f'VR4 B r - J T (vi)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888801697A GB8801697D0 (en) | 1988-01-26 | 1988-01-26 | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| GB8801697 | 1988-01-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890302A0 FI890302A0 (fi) | 1989-01-20 |
| FI890302L FI890302L (fi) | 1989-07-27 |
| FI91070B FI91070B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91070C true FI91070C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=10630548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890302A FI91070C (fi) | 1988-01-26 | 1989-01-20 | Parannus androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisten synteesissä |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4990635A (fi) |
| EP (1) | EP0326340B1 (fi) |
| JP (1) | JP2721002B2 (fi) |
| KR (1) | KR0132570B1 (fi) |
| AT (1) | ATE98253T1 (fi) |
| CA (1) | CA1319680C (fi) |
| DE (1) | DE68911157T2 (fi) |
| ES (1) | ES2061966T3 (fi) |
| FI (1) | FI91070C (fi) |
| GB (1) | GB8801697D0 (fi) |
| HU (1) | HU204064B (fi) |
| IL (1) | IL88396A (fi) |
| SU (1) | SU1757470A3 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121484A1 (de) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| ATE548375T1 (de) * | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| US10174070B2 (en) * | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| DE102007026636A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat |
| NZ581667A (en) * | 2007-06-25 | 2012-03-30 | Scinopharm Taiwan Ltd | Crystalline polymorph of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
| CN101686969A (zh) * | 2007-06-25 | 2010-03-31 | 台湾神隆股份有限公司 | 依西美坦的多晶型物 |
| CN101429224B (zh) * | 2007-11-07 | 2012-05-02 | 江苏希迪制药有限公司 | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| ES2605960T3 (es) | 2010-09-14 | 2017-03-17 | Endece, Llc | Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| US4416821A (en) * | 1982-02-17 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | Process for preparing 16-methylene steroids |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| DE3338212C2 (de) * | 1983-10-18 | 1995-05-18 | Schering Ag | 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1988
- 1988-01-26 GB GB888801697A patent/GB8801697D0/en active Pending
- 1988-11-16 IL IL88396A patent/IL88396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-05 HU HU8934A patent/HU204064B/hu unknown
- 1989-01-06 US US07/294,016 patent/US4990635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 FI FI890302A patent/FI91070C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-23 JP JP1013891A patent/JP2721002B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-24 KR KR1019890000718A patent/KR0132570B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 DE DE89300673T patent/DE68911157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 ES ES89300673T patent/ES2061966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 CA CA000589067A patent/CA1319680C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 SU SU894613294A patent/SU1757470A3/ru active
- 1989-01-25 EP EP89300673A patent/EP0326340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 AT AT89300673T patent/ATE98253T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01224395A (ja) | 1989-09-07 |
| SU1757470A3 (ru) | 1992-08-23 |
| IL88396A (en) | 1992-12-01 |
| EP0326340A3 (en) | 1990-03-14 |
| DE68911157T2 (de) | 1994-04-07 |
| JP2721002B2 (ja) | 1998-03-04 |
| AU607565B2 (en) | 1991-03-07 |
| ATE98253T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0326340B1 (en) | 1993-12-08 |
| CA1319680C (en) | 1993-06-29 |
| AU2759888A (en) | 1989-07-27 |
| HU204064B (en) | 1991-11-28 |
| ES2061966T3 (es) | 1994-12-16 |
| GB8801697D0 (en) | 1988-02-24 |
| KR890011904A (ko) | 1989-08-23 |
| FI91070B (fi) | 1994-01-31 |
| DE68911157D1 (de) | 1994-01-20 |
| HUT49368A (en) | 1989-09-28 |
| FI890302A0 (fi) | 1989-01-20 |
| US4990635A (en) | 1991-02-05 |
| IL88396A0 (en) | 1989-06-30 |
| FI890302L (fi) | 1989-07-27 |
| KR0132570B1 (ko) | 1998-04-14 |
| EP0326340A2 (en) | 1989-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91070C (fi) | Parannus androsta-1,4-dieeni-3,17-dionin 6-metyleenijohdannaisten synteesissä | |
| EP0307134B1 (en) | Process for the preparation of methylene derivatives of androsta-1,4-diene 3-17 dione | |
| RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
| CN1980939A (zh) | 1－氧杂头孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生产方法 | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| JP2005527531A5 (fi) | ||
| NO752812L (fi) | ||
| US5808166A (en) | Method for producing 3,4-dihydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione | |
| US4927964A (en) | Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| WO2020105068A1 (en) | Process for the preparation of ecteinascidin derivative and its intermediate | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| RU1401864C (ru) | Способ получени производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она | |
| JPWO1997037961A1 (ja) | ３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの製造法 | |
| SU403170A1 (fi) | ||
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP2717997B2 (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法 | |
| JP2525170B2 (ja) | ２―オキサイソセフェム誘導体の製造方法 | |
| JP4075342B2 (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法 | |
| JP3864763B2 (ja) | ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法 | |
| JPS585902B2 (ja) | β↓−ニトロスチレン誘導体 | |
| US5243053A (en) | Methylene meldrum's acid precursors | |
| US4260544A (en) | Halogenomethylene-indoxyls | |
| US4260545A (en) | N-Substituted halogenomethyleneindoxyls | |
| JPH07278104A (ja) | ５−アセトキシメチルピロール−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HU182568B (en) | Process for preparing 2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-oximino-acetic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L167 Extension date: 20131215 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |