SU1757470A3 - Способ получени 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона - Google Patents

Способ получени 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона Download PDF

Info

Publication number
SU1757470A3
SU1757470A3 SU894613294A SU4613294A SU1757470A3 SU 1757470 A3 SU1757470 A3 SU 1757470A3 SU 894613294 A SU894613294 A SU 894613294A SU 4613294 A SU4613294 A SU 4613294A SU 1757470 A3 SU1757470 A3 SU 1757470A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
compound
diene
general formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SU894613294A
Other languages
English (en)
Inventor
Лонго Антонио
Ломбарди Паоло
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1757470A3 publication Critical patent/SU1757470A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Abstract

Изобретение относитс  к стероидам и, в частности к получению 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы ХС RI О R2 CH2 где каждый RI и Ra независимо-Н или алкил; Ra-H, галоген или С1-С 1-алкил; R4 - Н или F, которые  вл ютс  ингибиторами ароматозы . Цель - упрощение процесса. Получение ведут из соответствующего Д5 6 -дезмети лен производного и 30-40%- ного водного раствора формальдегида и гидрохлорида амина NH{Ra) (Rt), где Ra - низший алкил; Rb - фенил, в органическом растворителе при ЗОЧ50°С с последующей дегидрогенизацией путем бромировани . Полученное соединение дебромируют с получением соединени , которое подвергают дегидробромированию.

Description

Изобретение относится к новому способу получения 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона общей фор мулы
где каждый Ri и Рз независимо - водород или Ci-Сд-алкил;
R2 - водород, галоген или Ci-Сд-алкил;
R4 - водород или фтор, известных ингибиторов ароматозы.
Цель изобретения - упрощение процесса за счет исключения стадии колоночного
где каждый Ri и R3 независимо-Н или С1-С4алкил; R2-H, галоген или Ci-Сд-алкил; R4 - Н или F, которые являются ингибиторами ароматозы. Цель - упрощение процесса. Получен ие ведут из соответствующего Δ5,6-дезметиленпроизводного и 30-40%ного водного раствора формальдегида и гидрохлорида амина NH(Ra) (Rb), где Ra низший алкил: Rb - фенил, в органическом растворителе при 30-50°С с последующей дегидрогенизацией путем бромирования. Полученное соединение дёбромируют с получением соединения, которое подвергают дегидробромированию.
хроматографического разделения и исключения такого реагента, как дихлордицианобензохинон (ДДХ).
Указанная цель дбстигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что соединение формулы
SU„„ 1757470 АЗ где Ri - Вд имеют указанные значения: R - низший алкил, подвергают взаимодействию с 30-40%-ным ного раствора муравьиного альдегида. Чеводным раствором формальдегида и гидро· хлорида амина формулы где Ra - низший алкил: Rb~ фенил, .
в органическом растворителе, при 30 с получением соединения формулы
О
50°С
о
Н2 сн где Ri - R« имеют указанные значения, которое затем дегидрогенизируют путем бромирования с получением соединения общей формулы Л
Br
О
у
В”
Вг где Ri - R4 имеют указанные которое затем дебромйруют с получением 35 соединения общей формулы значения ,
Br*
О*
О сн2 где Ri - R4 имеют указанные значения, и его дегидробромированием с получением целевого соединения.
/ -Пример). 6-Метиленандрост-4-ен3,17-диод (IV,Ri=R2=R3=R4=H).
В 1000-миллилитровую 4-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, термометром и капельницей и механической мешалкой, загружают 20 г андрост-4-ен-3,17-диода, 130 мл безводного тетрагйдрофурана, 20 мл этанола. 20 мл триэтилортоформата и 260 мг п-толуолсульфокислоты и нагревают при 40°С.
Через 1 ч к этой перемешанной смеси добавляют вторую аликвоту и 260 мг п-толублсульфокислоты и через 1 ч после дополнительного перемешивания добавляют 7,8 мл N-мётиланилинэ и 7-10 мл 40%-ного вод15 рез 2 ч дополнительного перемешивания при 40°С охлажденную (20°С) реакционную'' . смесь обрабатывают 50 мл концентрирован5 ной соляной кислоты, которую добавляют по каплям. Через 1 ч дополнительного перемешивания реакционную смесь охлаждают до 0-5°С, обрабатывают 350 мл холодной воды, которую добавляют по каплям (5°С), и перемешивают в течение 1ч.
Полученный осадок фильтруют с помощью фильтра, промывают водой и сушат под вакуумом при 40°С. Получают 14,8 г (выход 73%) соединения, указанного в заголовке, т.пл.160-163° С.
.Пример 2. 2,6-Дибром-б-бромметиландрост-4-ен-3,17-дион (V, Ri - R2 = R3 = R4 -Η).
В 500-ммллияитровую 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсатор ом, термометром, капельницей (капельно воронкой) т магнитной мешалкой, загружают
4.98 г 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона, 140 мл диэтмлоаогО эфира и охлаждают до 2-3°С внешней охлаждающей ванной.
К этой передошанной смеси добавляют по порядку 5 капель 33%-ного раствора НВг в уксусной кислоте, 1,73 мл Вгг растворенного а 17 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 мин и после 5 мин дополнительного перемешивания добавляют смесь 25 мл этанола и 25 мл воды.
Диэтиловый эфир упаривают в вакууме й реакционную смесь обрабатывают 100 мл воды и перемешивают а течение 1 ч. Полученный осадок фильтруют с помощью фильтра, промывают водой и сушат под вакуумом при 30-356С. Получают 7,6 г (14,15 40 ммоль, выход 84%) указанного в названии соединения в виде белых кристаллов.
Пример 3.2“5ром-6-метиленандрост-
4-ен-3,17-дион (Vi. Ri - R2 =·= R3 = R« = Н).
В 250-миллйлитровую 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, термометром и магнитной мешалкой, загружают 2,68 г 2,6-дибром-6-броммётиландрост-4- ен-3,17-диода, 100 мл ацетона и
5.99 г иодида натрия. Полученную суспен- зию нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток собирают 50 мл хлороформа, промывают дважды насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, дважды водой и сушат над безводным хлоридом кальция. После упаривания в вакууме растворителя получают 1,86 г сырого указанного в названии соединения, которое непосредственно используют на следующей стадии. /
1757470 6
П ример 4. б-Метиленандроста-1,4диен-З, 17-дион (I, Ri = R2 = R3 = R4 = Н).
В 100-миллилитровую 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, термометром и магнитной мешалкой' загружают 1,86 г сырого 2-бром-метиленандрост4-ен-3,17-диона, 50 мл безводного ДМФ, 1,84 г карбоната лития и 2,11 г хлорида лития. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 120°С в течение 2,5 ч, охлаж- 1 дают до комнатной температуры и сливают по каплям в 4-кратный объем перемешиваемой воды. Полученный осадок собирают отсосом, промывают водой и сушат под вакуумом при 40°С. Получают 700 мг (2,36 ммоль, выход 47% в расчете на соединение формулы V) указанного в названии соединения, т.пл.: 192-195°С.
Найдено. %: С 81.01: Н 8,16. /.·<: „.· С2ОН24О2 !
Вычислено, %: С 81,04: Н 8,05. УФ (EtOH, м μ): 247 ( ε = 13750). ЯМР (CDCI3, <5 ): 0.94 (ЗН, с.); 1,17 (ЗН. С.): 5,04 (2Н. м.); 6,18 (1Н. шир. с.): 6,25 (1Н. д.д.): 7,09 (1Н, д.).
Используя ту же методику и исходя из подходящего соединения формулы (VI) можно получить следующие конечные продукты.
4-Метил-6-метиленандроста-1,4-диен3,17-дйон,
Найдено, %: С 81,15: Н 8,32.
С21Н26О2 : Вычислено, %: С 81,25; Н 8,44.
4-Хлор-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион, т.пл. 148-150°С.
Найдено, %: С 72,40: Н 6,91: CI 10,53. С2Н23СЮ2
Вычислено, %: С 72,61; Н 7,01; C110.72. ЯМР (СДС1з, δ ): 0,84 (ЗН, с); 1.24 (ЗН, с); 5.13 (1Ή. с); 6,37 (1Н, д): 7,08 (1Н, /0;
M(m/z): 330. 4-Бром-6-метиленандроста-1,4-диен-З, . 17-дион.
Найдено, %: С 63,90; Н 6.03: Вг 21,15. С20Н23ВГО2 · * ' Вычислено, %: С 64,00, Н 6,18: Вг 21,29.
4-Фтор-6-метиленандроста-1,4-диен-З, 17-дион.
Найдено, %: С 76,35; Н 7,34; F 6,01. C2OH23FO2.
Вычислено, %: С 76, 41: Н 7,37; F 6,04.
а -Метил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион.
ЯМР δ , м.д.: 0,91 (ЗН, д): 0,94 (ЗН, с); 1,16 (ЗН, с): 4,97 (2Н. м): 6,14 (1Н, д); 6,27(1 Н.д );7,08 (1Н, д).
Ms(m/z):310.
П р и м е р 5. 1 а -Метил-6-метиленандроста-4-ен-3,17-дион (IV, Ri “ -СН3; R2 = R3 = R4=H).
При использовании методики, описан5 ной в примере 1,3 г 1 а-метил андрост-4-ен3,17-диона, 3 мл диэтилортоформата, 80 мг п-толуолсульфокислоты, 1,1 мл N-метиланилина и 1,2 мл 40%-ного водного раствора муравьиного альдегида дают 2,34 г (выход I0 75%) указанного в названии соединения.
ЯМР (СДС1з. δ ): 0,90(3Η, с); 0,95(ЗН, д); 1.20 (ЗН, с): 4,95 (2Н. д): 5,98 (1Н, с).
Примере. 1а -Метил-2,6-дибром-6б роммети л ан дрост-4-ен-3,17-дион (V, Ri I5 -СНз; R2 = R3 - R 4 - Η).
При использовании методики, описанной в примере 2,1,79 г 1 а-метил-6-метиленандрост-4-ен-ЗЛ7-диона и 0,7 мл Вгг. растворенного в ледяной уксусной кислоте; !0 дают 2.5 г (выход 81 %) указанного в названии соединения в виде белых кристаллов.
П р й м е р 7. 1 а -Метил-2-бром-6-метиленандрост-4-ен-3,17-дион (VI, Ri ” СНз; R2 = R3 = R4 = H).
при использовании методики, описанной в примере 3, 2,5 г Нметйл-2,6-дибром6-бромметил-андрост-4-ен-3,17-дион и 5,5 г иодида натрия в ацетоне дают 1,6 г сырого указанного в названии соединения, которое непосредственно используется на следующей стадии.
П р и м е р 8. 1 а -Метил-6-метиленандроста-1,4-диен-ЗЛ7-диен-3,17-дион (I, Ri = СНз: R2 = R3 · R4 = Н),
При использовании методики, подобной описанной в примере 4,1,6 г сырого 1. -метил-2-бром-6-метиленан дрост-4-ен-3,17 -диона, 1.6 г карбоната лития и 2 г хлорида лития в ДМФ дают 625 г указанного в назва40 нии соединения, т.пл. 158-161°С.
Найдено. %: С 80.23: Н 8.34.
С21Н26О2
Вычислено, %: С 81,25: Н 8,44.
ЯМР (СДС1з, δ ): 0.93 (ЗН, с); 1,27 (ЗН, 45 с): 2,13 (ЗН. д); 4,97 (2Н, м); 6.10 (1Н. д); 6.20 (1Н,м).
Используя ту же методику и исходя из подходящего соединения формулы (VI), можно получить следующие конечные про50 дукты.
1-Этил-6-метиленандроста-1,4-диен-З, 17-дион.
Найдено. %: С 81.32, Н 8,62.
С22Н28О2
Вычислено, %: С 81,44, Н 8,70.
-Метил-4-фтор-6-метиленандроста-
1,4-диен-З, 17-дион.
Найдено. %: С 76,75; К 7,62; F 5,71.
C21H25FO2
Вычислено, %: С 76,80; Н 7,67; F 5,79.
Аналогично можно получить следующие 7- и/или 16-замещенные производные в виде эпимеров или их смесей.
1,7-Диметил-16-фтор-6-метиленандро ста-1,4-диен-3,17-дион.
Найдено, %: С 77,05; Н 7,80; F 5,45.
C22H27FO2
Вычислено, %: С 77,16; Н 7,95; F 5,55.
Таким образом, способ позволяет получать целевые продукты, исключая стадию колоночного хроматографического разделения й Использование ДДХ.

Claims (1)

  1. Формула изобретения где R а-низший алкил; Rb - фенил,
    10 в органическом растворителе при 30 - 50°С с получением соединения общей формулы
    Способ получения 6-метиленовых про- 15 изводных а ндроста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы
    Bi
    R„.
    R<
    О
    R2ch2 где каждый Ri и R3 независимо - водород 25 или Ci-Ci-алкйл;
    R2 - водород, галоген или С1-С4-алкил;
    Ri - водород или фтор, отличающийся, тем, что, с целью упрощения процесса,‘осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (П);
    СН2 где Ri - Ri имеют указанные значения, кото рое затем дегидрогенизируют путём бромирования с получением соединения общей формулы
    Ri
    Вг
    О
    -Br
    R2 ?Н аг i QF1 .?
    где Ri - R4 имеют указанные значения, которое затем дебромируют с получением соединения общей формулы
    О где Ri - Ri имеют указанные значения;
    R - низший алкил, с30-40%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом амина общей формулы
    СН2 <.<
    где Ri - R4 имеют указанные значения, и его дегидробромированием с получением целевого соединения.
SU894613294A 1988-01-26 1989-01-25 Способ получени 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона SU1757470A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888801697A GB8801697D0 (en) 1988-01-26 1988-01-26 Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1757470A3 true SU1757470A3 (ru) 1992-08-23

Family

ID=10630548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613294A SU1757470A3 (ru) 1988-01-26 1989-01-25 Способ получени 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4990635A (ru)
EP (1) EP0326340B1 (ru)
JP (1) JP2721002B2 (ru)
KR (1) KR0132570B1 (ru)
AT (1) ATE98253T1 (ru)
CA (1) CA1319680C (ru)
DE (1) DE68911157T2 (ru)
ES (1) ES2061966T3 (ru)
FI (1) FI91070C (ru)
GB (1) GB8801697D0 (ru)
HU (1) HU204064B (ru)
IL (1) IL88396A (ru)
SU (1) SU1757470A3 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121484A1 (de) * 1991-06-26 1993-01-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
CN1317293C (zh) * 2002-10-24 2007-05-23 南京长澳医药科技有限公司 一种依西美坦的合成工艺
CN1304413C (zh) * 2002-10-24 2007-03-14 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
US8183401B2 (en) 2004-01-16 2012-05-22 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Exemestane and its intermediates and methods of making the same
US10174070B2 (en) 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
US20080275259A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd Process for preparing aromatase inhibitors
DE102007026636A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat
NZ581667A (en) * 2007-06-25 2012-03-30 Scinopharm Taiwan Ltd Crystalline polymorph of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
KR20100051791A (ko) * 2007-06-25 2010-05-18 시노팜 타이완 리미티드 엑세메스테인의 결정형 다형체
CN101429224B (zh) * 2007-11-07 2012-05-02 江苏希迪制药有限公司 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体
EP2616477B1 (en) 2010-09-14 2016-11-09 Endece, LLC 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as er-beta agonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112305A (en) * 1960-11-07 1963-11-26 British Drug Houses Ltd 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
DE3004508C2 (de) * 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
US4416821A (en) * 1982-02-17 1983-11-22 The Upjohn Company Process for preparing 16-methylene steroids
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
DE3338212C2 (de) * 1983-10-18 1995-05-18 Schering Ag 1-Methyl-androsta-1,4,6-trien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка Е Р № 0253591, кл. С 07 J 1/00.20.01.88 Патент GB № 2177700, кл. С 2 U, 1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0326340A2 (en) 1989-08-02
EP0326340A3 (en) 1990-03-14
GB8801697D0 (en) 1988-02-24
KR0132570B1 (ko) 1998-04-14
FI890302A0 (fi) 1989-01-20
DE68911157D1 (de) 1994-01-20
JP2721002B2 (ja) 1998-03-04
DE68911157T2 (de) 1994-04-07
FI890302A (fi) 1989-07-27
FI91070B (fi) 1994-01-31
IL88396A (en) 1992-12-01
ATE98253T1 (de) 1993-12-15
ES2061966T3 (es) 1994-12-16
EP0326340B1 (en) 1993-12-08
JPH01224395A (ja) 1989-09-07
HUT49368A (en) 1989-09-28
AU2759888A (en) 1989-07-27
IL88396A0 (en) 1989-06-30
FI91070C (fi) 1994-05-10
CA1319680C (en) 1993-06-29
AU607565B2 (en) 1991-03-07
HU204064B (en) 1991-11-28
KR890011904A (ko) 1989-08-23
US4990635A (en) 1991-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1757470A3 (ru) Способ получени 6-метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона
SU1052161A3 (ru) Способ получени производных тиоэтиановой кислоты
US4808616A (en) 6-substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
SU1681731A3 (ru) Способ получени метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона
DK167766B1 (da) 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling
US4501701A (en) 20-Isocyano-Δ17(20) -steroids
US3210388A (en) 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids
US4102907A (en) Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
US4172076A (en) Process for preparing steroidal acids and their intermediate derivatives
US4490296A (en) Compositions and method
US4145346A (en) Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof
US4031080A (en) 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives
SU1301317A3 (ru) Способ получени 3-кето- @ -стероидов,замещенных в положении 7
Michels Chemotherapeutic Nitrofurans. VI. 3-(5-Nitrofurfurylideneamino) tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone
HU214086B (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof
US4145357A (en) Steroid derivatives and process for preparing the same
US3697510A (en) Novel preparation of pregnanes
EP0528876B1 (de) 2-iod-3-keto-delta 4 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung, sowie deren weiterverarbeitung
US3429926A (en) 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones
US3025309A (en) Delta2-androstene and etiocholene compounds and process for preparing same
US3071582A (en) Derivatives of 3beta-halo-17alpha-(carboxyethyl)-delta-androsten-17beta-ol-lactone and 3beta-halo-17alpha(carboxyvinyl)-delta-androsten-17beta-ol-lactone
RU1401864C (ru) Способ получени производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она
JPS6039279B2 (ja) エピデスモステロ−ル誘導体
US5332847A (en) Process for the preparation of 21-bromo-4-pregnene-3,20-dione derivatives
SU1176842A3 (ru) Способ получени 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси- @ -маннита