KR20100051791A - 엑세메스테인의 결정형 다형체 - Google Patents

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KR20100051791A
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웨이유 첸
슈핑 첸
신치 왕
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시노팜 타이완 리미티드
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    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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Abstract

본 발명은 10.7±0.1, 15.9±0.1, 및 18.1±0.1 2-세타(theta) 도(degree)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 엑세메스테인의 신규한 결정형 다형체에 관한 것이다.

Description

엑세메스테인의 결정형 다형체{CRYSTALLINE POLYMORPH OF EXEMESTANE}
관련 기술
본 출원은 2007년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 특허 번호 60/937,099 를 우선권으로 주장한다. 가출원 특허 60/937,099 의 전체 내용은 본 출원에 참고문헌으로 편입된다.
발명의 분야
본 출원은 신규한 엑세메스테인의 결정형 다형체에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
엑세메스테인 (상품명 아로마신®)은 아로마테이즈 저해 작용을 한다는 특징을 갖는 것으로 보고되었다. 엑세메스테인은 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3.17-디온으로서 화학적으로 기술된다. 그 분자식은 C20H24O2 이며, 그 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00001
엑세메스테인을 제조하기 위한 다양한 합성 경로가 공지되어 있다.
약학 용도로 더욱 적절한 신규한 형태의 엑세메스테인을 개발하여야 하는 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 출원 발명은 엑세메스테인의 신규한 결정형 다형체 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 신규한 결정형 엑세메스테인은 10.7±0.1, 15.9±0.1 및 18.1±0.1 2-세타(theta) 도(degree)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴은 17.5±0.1, 20.9±0.1, 및 23.4±0.1 2-세타 도에서 추가적으로 피크를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴은 16.4±0.1, 14.0±0.1, 14.4±0.1, 21.4±0.1, 22.9±0.1, 23.1±0.1, 26.1±0.1, 및 29.3±0.1 2-세타 도에서 추가적으로 피크를 갖는다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 결정형 고체 엑세메스테인은 도 1 에 제시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 결정형 고체 엑세메스테인은 2944±2 ㎝-1, 1732±2 ㎝-1, 및 1659±2 ㎝-1 에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 갖는다. 바람직하게는, 상기 적외선 스펙트럼은 3078±2 ㎝-1, 1623±2 ㎝-1, 1406±2 ㎝-1, 1298±2 ㎝-1, 1003±2 ㎝-1, 902±2 ㎝-1, 및 818±2 ㎝-1 에서 추가적으로 밴드를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 결정형 고체 엑세메스테인은 도 2 에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 갖는다.
또한, 본 출원은 하기를 포함하는 결정형 고체 엑세메스테인의 제조 방법을 제공한다:
(1) 미정제 엑세메스테인을 아세톤, 에탄올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매로 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 용액에 이소프로필 에테르를 첨가하여 엑세메스테인의 결정을 형성하고 슬러리(slurry)를 수득하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 슬러리를 여과하여 결정형 고체 엑세메스테인을 수득하는 단계.
바람직하게는, 상기 용해 과정은 섭씨 70-80도의 온도에서 수행된다. 상기 단계 (2)는 바람직하게는 섭씨 0-10도의 온도에서 수행된다.
본 발명을 특징지우는 신규성의 다양한 특징은 특히 본 명세서의 부분을 이루면서 첨부되는 특허청구범위에서 지적된다. 본 발명에 대한 보다 나은 이해를 위하여, 그 작용 이점, 및 그 사용에 의하여 얻어지는 구체적인 물품, 참조 내용이 도면 및 상세한 설명에 편입되며, 여기에는 묘사 및 기술된 본 발명의 바람직한 구현예가 있다.
도면의 간단한 설명
본 도면에서,
도 1 은 본 발명의 하나의 구현예에 따른 고체 결정형 엑세메스테인의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 본 발명의 하나의 구현예에 따른 고체 결정형 엑세메스테인의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예의 상세한 설명
하기의 실시예는 예시를 위하여 제공되는 것이며, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
적절한 반응기에 엑세메스테인(약 3g) 및 아세톤(약 15 mL)를 충전하였다. 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하고 45-55℃까지 가온하였다. 이소프로필 에테르(약 50mL)를 45-70℃에서 충전하였다. 상기 용액을 0-10℃로 냉각하고, 0-10℃에서 NLT 1시간 동안 유지하였다. 상기 슬러리를 여과하고 70℃에서 건조하여 약 0.4 g 의 엑세메스테인을 수득하였다.
실시예 2
적절한 반응기에 엑세메스테인(약 3g) 및 EtOH(약 12 mL)를 충전하였다. 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하고 70-80℃까지 가온하였다. 이소프로필 에테르(약 72 mL)를 60-80℃에서 충전하였다. 상기 용액을 0-10℃로 냉각하고, 0-10℃에서 NLT 1시간 동안 유지하였다. 상기 슬러리를 여과하고 건조하여 약 2.01 g 의 엑세메스테인을 수득하였다.
상기 두개의 공정 (A) 및 (B)를 통하여 동일한 다형체를 제조하였는데, 이는 도 1 에 제시된 X-선 분말 회절 패턴 및 도 2 에 제시된 적외선 스펙트럼에 나타난다.
도 1 을 얻기 위하여 사용된 XRD 시험의 공정은 하기와 같다. 시험 샘플을 분쇄하여 X-선 기구 신태그 X2 어드밴스 회절기(Scintag X2 Advance Diffraction)의 트레이(tray) 상에 균일하게 위치시키고, 2.00 Deg/min 의 연속 스캔 속도로, 5.00-40.00(Deg.)의 범위 및 1.540562 의 파장에서 시험하였다.
도 2 를 얻기 위하여 사용된 IR 시험의 공정은 하기와 같다. 본 발명자들은 약 3 mg 의 샘플의 무게를 측정하고 300 mg 건조 KBr 에서 샘플을 균일하게 분산시킨 후, 확산 반사에 의하여 400 내지 4000 ㎝-1 사이의 스펙트럼을 즉시 기록하였다. 본 발명자들은 샘플에 대하여 단일 시험을 수행하였다. IR 기구는 니콜렛(Nicolet), 마그나-IR 560 분광기(Magna-IR 560 Spectrometer)였다. 샘플 스캔 횟수는 32 였다. 배경 스캔 횟수는 32 였다. 해상도는 3 이었다. 샘플 증가(gain)는 8 이었다. 거울 속도는 0.6329 이었다. 균열(aperture)은 100 이었다.
본 발명은 상기 기재된 구현예에 의하여 제한되지 않으며, 이는 예시로서 제시된 것일 뿐이지만, 첨부된 특허청구범위에 의하여 정의되는 보호범위 내에서 다양한 방법으로 변형될 수 있다.

Claims (12)

10.7±0.1, 15.9±0.1, 및 18.1±0.1 2-세타(theta) 도(degree)에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 엑세메스테인.
제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴 중 17.5±0.1, 20.9±0.1, 및 23.4±0.1 2-세타 도에서 추가적으로 피크를 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴 중 16.4±0.1, 14.0±0.1, 14.4±0.1, 21.4±0.1, 22.9±0.1, 23.1±0.1, 26.1±0.1, 및 29.3±0.1 2-세타 도에서 추가적으로 피크를 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
도 1 에 제시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 추가적으로 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
제 1 항에 있어서, 2944±2 ㎝-1, 1732±2 ㎝-1,및 1659±2 ㎝-1 에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
제 5 항에 있어서, 3078±2 ㎝-1, 1632±2 ㎝-1, 1406±2 ㎝-1, 1298±2 ㎝-1, 1003±2 ㎝-1, 902±2 ㎝-1, 및 818±2 ㎝-1 에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
제 5 항에 있어서, 도 2 에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 갖는 결정형 고체 엑세메스테인.
하기 단계를 포함하는 결정형 고체 엑세메스테인의 제조 방법:
(1) 미정제 엑세메스테인을 아세톤, 에탄올, 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 용매로 용해하여 용액을 형성하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 용액에 이소프로필 에테르를 첨가함으로써 엑세메스테인의 결정을 형성하고 슬러리를 수득하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 슬러리를 여과하여 결정형 고체 엑세메스테인을 수득하는 단계.
제 8 항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 용매가 에탄올인 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 용해 단계가 섭씨 70-80도의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 단계 (2)가 섭씨 0-10도에서 수행되는 것인 방법.

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