HU204064B

HU204064B - New process for producing 6-methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives

Info

Publication number: HU204064B
Application number: HU8934A
Authority: HU
Inventors: Antonio Longo; Paolo Lombardi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1988-01-26
Filing date: 1989-01-05
Publication date: 1991-11-28
Also published as: DE68911157D1; FI91070B; JPH01224395A; AU607565B2; US4990635A; JP2721002B2; GB8801697D0; DE68911157T2; ES2061966T3; EP0326340B1; SU1757470A3; HUT49368A; FI890302A; KR0132570B1; ATE98253T1; CA1319680C; IL88396A0; EP0326340A3; FI890302A0; IL88396A

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletú vegyületek - ahol

Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előállítására, oly módon, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rs és Rj jelentése a fenti és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vizes formaldehidoldattal és egy (Η) általános képletű vegyülettel - ahol R₂ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Rt jelentése pedig arilcsoport - vagy annak valamely sójával reagáltatunk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - dehidrogénezzük.

A technika állásából szakember számára ismert eljárás egy metilén-, azaz (CH2=)csoport bevitele a 3-oxoÁ⁴-szteroidokba. Az ilyen típusú szubsztitúciót mindeddig csak egy sok lépésből álló szintézissel tudták megoldani. Ilyen a D. Bum és munkatársai [Tetrahedron, 20, 597 (1964)] által leírt eljárás, melynek során egy 3-oxo-A⁴-szteroidot a megfelelő 3,5-dienol-éterré alakítanak át, majd ebből Vilsmeier reakciókörülmények között (foszforil-klorid+dimetil-formamid) állít„ juk elő az iminiumsót. Ennek hidrolízálása, redukciója és dehidrogénezése után kapjuk meg a 6-metilénszármazékot, lásd az Areakciővázlaton.

A 2 177 700 számú brit szabadalmi leírás említi az androszta-l,4-dién-3,17-dion 6-metilénszármazékait, melyek az endogén androgéneknek ösztrogénekké történő biotranszformácíőját inhibeálják, vagyis aromatáz inhibitorok. E vegyületek felhasználhatók például a hormonfűggő daganatok, így pl. a mell-, méhnyaknyálkahártya- és petefészekrák kezelésében.

Ezen brit szabadalmi leírás szerint a metilénezési lé- pest a K. Annen és munkatársai [Synthesis 1982,34] által lent módszerrel végzik, lásd a B reakció vázlaton, ahol Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 ‘ szénatomszámú alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.

Ha olyan formaldehid-acetálokat használnak, melyek hosszabb vagy elágazó láncú alkoxicsoportot tar- ^ítalmaznak, akkor a tennék kihozatala csökken.

Bár a 3-oxo-A⁴-szteroidok direkt metilezése gazdaságos eljárás egy 6-metiIéncsoport bevitelére, körülbelül 40-45%-nál magasabb termékkihozatal így sem érhető el.

Továbbá annak ellenére, hogy az említett brit szaba- 6 dalmi leírás a megfelelő6-metiIén-androszta-l,4-dién3,17-dion-származékok előállítását teljes egészében leírja, meg kell jegyeznünk, hogy

a) a kapott 3-oxo-6-metiIén-A⁴-szteroidokat a megfelelő 6-metiIén-Á^1,4-származékokká történő dehidro- 5 génezés előtt hosszú időt igénylő oszlopkromatográfiás tisztításnak kell alávetni,b) a szintézis dehidrogénezési lépésében használható legjobb oxidálószer a diklőr-diciano-benzokinon, (DDQ), ami nagyon drága; 60

c) a dehidrogénezési lépésben a kitermelése nem több, mint körülbelül 40-50%;

d) a kapott termékek ismét hosszú ideig tartó oszlopkromatográfiás tisztítást igényelnek.

Tehát a fenti szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a végtermékre körülbelül csak 20-25%-os kihozatalt eredményez. További hátrány, hogy az eljárás során két nagy időigényű oszlopkromatográfiás elválasztást kell végezni, valamint az, hogy a legjobb oxidálószer, a

DDQ nagyon drága. Világos, hogy ez az eljárás ipari méretekben előnyösen nem alkalmazható.

Az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj, R_: és R3 jelentése a fenti - előállításával kapcsolatban az említett brit szabadalmi leírásban szereplő módszere3 két és különböző közbenső termékeket vizsgálva igen érdekes megfigyelést tettünk. Nevezetesen azt, hogy a (Π) általános képletű 3,5-dienol-étereket vizes foimaldehidoldattal és egy (IH) képletű aminnal reagáltatva, 30-50 ’C hőmérsékleten előállíthatok a 6-metiIén-3) oxo-A⁴-szteroid-származékok, melyeket azután dehidrogénezéssel könnyen és jó hozammal átalakíthatunk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké.

A képletben a vastag vonal (—<) azt jelenti, hogy a szubsztituens β-helyzetben, vagyis a gyűrű síkja felett ^: van, a szaggatott vonal ( »»„) azt, hogy a szubsztituens a- helyzetben, vagyis a gyűrű síkja alatt van, a hullámos vonal (^-’) pedig azt jelenti, hogy a szubsztituens lehet akár α-, akár β- vagy pedig mindkét helyzetben, tehát a két izomer keveréke van jelen.

A találmány tárgya tehát eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, mely eljárás során egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz és R3 jelentése a fenti, és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - vizes formaldehidoldattal és 0,8-2,5 ekvivalensnyí mennyiségű (Hl) általános képletű vegyülettel - ahol R_s jelentése kis szénatomszámö alkilcsoport, Rb jelentése pedig arilcsoport - vagy annak valamely sójával reagáltatunk, 30-50 ‘C hőmérsékleten, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti dehidrogénezzük.

Az H kis szénatomszámú alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy eíilcsoport.

Az Rb arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy szubsztituensként egyetlen 1-4 szénatomszámú alkilvagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot, előnyösen metil- vagy metoxicsoportot tartalmazó fenilcsoport.

(IH) általános képletű vegyületként előnyösen alkalmazható az N-metil-anilin és az N-etil-anilin.

A (III) általános képletű vegyület sója lehet valamely szervetlen savval, előnyösen egy hidrogén-halogeniddel, előnyösebben egy alkil- vagy arilszulfonsawal, legelőnyösebben p-toluolszulfonsavval képzett só.

HU 204 064 Β

A (II) általános képletú vegyület és a (ΙΠ) általános képletű formaldehidforrás vagy valamely sója közötti reakciót végrehajthatjuk valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy valamely alkalmas 1-6 szénatomszámú alkanolban, például metanolban vagy etanolban.

A reakcióban a (IH) általános képletű vegyületből vagy annak sójából 0,8-2,5 ekvivalensnyit, előnyösen körülbelül 1-2 ekvivalensnyit alkalmazunk.

Formaldehidoldatként előnyösen körülbelül 30-40%os, még előnyösebben körülbelül 40%-os vizes formaldehidoldatot alkalmazunk. A reakciót 30 és 50 ’C közötti, előnyösebben 40 ’C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakciókeverék lehűtésekor a folyamat során kapott (IV) általános képletű vegyületből megindulhat a kristályosodás. A kikristályosodást egy alkalmas savas vegyület, előnyösen valamely ásványi sav, például kénsav vagy valamely hidrogén-halogenid, például vizes sósavoldat hozzáadásával teljessé tehetjük.

Az így kapott terméket elég vízlégszivattyús vákuumban leszúrni, további tisztítás általában nem szükséges.

A (IV) általános képletű vegyület dehidrogénezése, nevezetesen egy kettős kötés létesítése a C-1 és a C-2 pozíció között, ismert módszerekkel hajtható végre. Például az olyan (IV) általános képletű vegyületet, melyben Rí jelentése hidrogénatom, diklór-diaminobenzokinonnal (DDQ) dehidrogénezhetjük a GB-A-2 177 700 számú brit szabadalmi leírásban közölt módon, de ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a DDQ nagyon drága, így ez a módszer gyakorlati célokra csak korlátozottan alkalmazható. Ezért kikísérleteztünk egy új, egyszerű eljárást, mely brómozásból, a brómatom lehasításából, majd hidrogén-bromid lehasításából áll, így elkerülhető a drága és alacsony kihozatalt adó dehidrogénezési reagensek - mint például a DDQ vagy hasonló szerek - alkalmazása.

A folyamat a C reakcióvázlaton látható, ahol Rí, R2, R₃ jelentése a fenti.

E reakcióvázlat szerint az első lépés abból áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet a C-2 pozícióban és a metilén-(CH2=)csoportban brómozunk. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet valamely alkalmas szerves oldószerben, például valamely vízmentes szerves sav, előnyösen ecetsav és egy éterjellegű szerves oldószer, például egy 2 kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó éter, előnyösen dietil-éter vagy metil- etiléter vagy etil-acetát keverékében oldott brómmal kezeljük.

Ezen lépés végrehajtásának egyik előnyös módja, hogy a (II) általános képletű vegyület dietil-éteres oldatához 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 10 perctől körülbelül 60 percig terjedő idő alatt tömény ecetsavas brómoldatot adunk, és így megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet. Ennek tribomidszármazékát úgy kristályosítjuk ki, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kapott csapadékot leszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk.

A (VI) általános képletű vegyület előállítására szolgáló brőmlehasítási lépésben visszaállítjuk a 6-metilénmolekularészt. Az (V) általános képletű vegyület debrómozását valamely alkalmas alkálifém-jodiddal, például nátrium- vagy kálium-jodiddal végezhetjük. A reakciót valamely alkalmas szerves ketontípusú oldószerben, például egy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó ketonban, előnyösen acetonban, metil-etilketonban vagy etil-propil-ketonban, 20 ’C és visszafolyási hőfok közötti hőmérsékleten, körülbelül 10 perctől körülbelül 3 óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre. Kívánt esetben az így kapott (VI) általános képletű vegyületet tiszta, kristályos anyag alakjában egyszerűen elválaszthatjuk.

A reakciósorozat utolsó lépésében a (VI) általános képletű vegyület debrómozásával megkapjuk az (0 általános képletű vegyületet. Ezt az eliminációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy (V0 általános képletű vegyületet például acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, hexametilén-foszforsavamidban vagy más hasonló poláris oldószerben oldva valamely szervetlen vagy szerves bázissal reagáltatunk. Ez utóbbi lehet egy megfelelő alkálifém-halogenid és egy megfelelő alkálifém-karbonát - előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumklorid, -bromid vagy -jodid és lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonát - keveréke. Szerves oldószerként előnyösen diaza-bicildoundecént (DBU), diaza-biciklononént (DBN), diaza-biciklooktánt (DABCO), piridint, kollidint, stb. alkalmazhatunk.

Areakciót körülbelül 25 és körülbelül 150 ’C közötti, előnyösen körülbelül 80 és körülbelül 120 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció körülbelül 30 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet. A fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet általában a reakcióelegy lehűtésével és vízzel való hígításával választjuk ki, majd az így kapott csapadékot leszűrjük.

A találmány szerinti eljárás végrehajtásához kiindulási anyagként használt ismert (H) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a 957 581 számú brit szabadalmi leírás alapján, vagy a (VH) általános képletű vegyületekből - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti - kiindulva, például úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet valamely inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban valamely savas katalizátor, például toluolszulfonsav és kívánt esetben valamely alkanol, előnyösen etanol jelenlétében a megfelelő trialkil-ortoformiáttal kezelünk. Az így kapott (II) általános képletű vegyületet a

9. példa szerinti módon izoláljuk vagy előnyösebben az

1. példában leírt módon in situ vizes formaldehidoldattal és egy (Π0 általános képletű vegyülettel vagy annak valamely sójával kezeljük. A (VI0 általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatók. Például az a (VH) általános képletű vegyület, melyben Ri-R2“R₃-H, vagyis a 4-androszt-3,17-dion a legismertebb androsztendion.

Tekintve, hogy a (VH) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy ilyen termékekből könnyen előállíthatók, és különös tekintettel arra, hogy az eljárás oszlopkromatográfiás elválasztást nem tartalmaz, azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárás hatékony és nagy volumenű gyártásban is alkalmazható.

HU 204064 Β

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

1. példa

6-Metilén-androszt-4-en-3,17-dion 5 [(IV) általános képletű vegyület, Ri=R₂=R3=H] Kondenzálható hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtőlcsérrel és mechanikus keverővei felszerelt 1000 ml-es négynyakú gömblombikban 20 g androszt-4-en-3,17dion, 130 ml vízmentes tetrahidrofurán, 20 ml etanol, 10 20 ml trietil-ortofonniát és 260 mg p-toluolszulfonsav keverékét 40 °C-ra melegítjük.

Egy óra elteltével a reakcióelegyhez keverés közben újabb 260 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd további 1 órás keverés után 7,8 ml N-metil-anilint és 7-10 15 ml 40%-os vizes foimaldehidoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 40 °C-os hőmérsékleten keverjük, majd a 20 °C-ra lehűtött elegyhez cseppenként hozzáadunk 50 ml koncentrált sósavat. Újabb I órás keverés után a reakcióelegyet 0-5 °C-ra lehűt- 20 jük, cseppenként hozzáadunk 350 ml hideg (5 °C-os) vizet és további 1 órán át keverjük.

A kapott csapadékot szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumán 40 °C-os hőmérsékleten szárítjuk. 73 %-os kihozatallal (14,8 g) 25 kapjuk a cin szerinti vegyületet, olvadáspontja 160163 °C.

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (VE) általános képletű vegyületet alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 30

4-metií-6-metiIén-androszt-4-en-3,17-dion,

4-klór-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion,

4-bróm-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dionés

4-fluor-6-metiIén-androszt-4-en-3,17-dion.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7- és/vagy 35 16- szubsztituált származékokat egyedi epimerek vagy azok keverékei alakjában:

7a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion és

16-fluor-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

2. példa

2,6-Dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion [(V) általános képletű vegyület, Ri=R₂=R3=H]

Kondenzálható hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtőlcsérrel és mágneses keverővei felszerelt 500 ml-es há- 45 romnyakú gömlombikban 4,98 g 6-metiIén-androszt-4en-3,17-dion és 140 ml dietil-éter keverékét külső hűtéssel 2-3 °C-ra hűtjük.

A reakcióelegyhez keverés közben 10 perc alatt sorra hozzáadunk 5 csepp 33%-os ecetsavas hidrogén- 50 bromid-oldatot, 1,73 ml brómot 17 ml jégecetben feloldva, majd további 5 perces keverés után hozzáadjuk 25 ml etanol és 25 ml víz elegyét

A dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk, a reakcióelegyet 100 ml vízzel kezeljük és 1 órán át keverjük. A 55 kapott csapadékot szűrési segédanyag hozzáadásával i leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 30-35 °C-on r szárítjuk. 1

7,6 g (14,15 mmól) fehér, kristályos anyag alakjában r megkapjuk a cím szerinti vegyületet, kihozatal: 84%. 60 é

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

2.6- dibrőm-4-metiI-6-(brőm-metíl)-androszt-4-en5 -3,17-dion,

2.6- dibróm-4-kIór-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion,

2.4.6- tribróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion és

2,6-dibróm-4-fluor-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7-(és/vagy 16-)szubsztituált származékokat egyedi epimerek vagy azok keverékei alakjában:

2,6-dibróm-7a-metiI-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion és

2.6- dibróm-16-fluor-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion.

3. példa

2-Bróm-6-metiIén-androszt-4-en-3,17-dion [(VI) általános képletű vegyület, Ri=R₂=R₃=H]

Kondenzáló hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mágneses keverővei felszerelt 250 ml-es három25 nyakú gömblombikba betöltünk 2,68 g 2,6-dibróm-6(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-diont, 100 ml acetont és 5,99 gnátrium-jodidot.

A kapott szuszpenzíót 15 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűt30 ve leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot 50 ml kloroformmal felvesszük, nátrfum-íioszulfát telített, vizes oldatával kétszer, majd vízzel ugyancsak kétszer átmossuk, és vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk.

Az oldószert vákuumban elpárologtatva 1,86 g nyers 35 termék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatunk.

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (V) általános képletű vegyületet alkalmazva 40 az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

2-bróm-4-metil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion,

2-bróm-4-klór-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion,

2,4-dibrőm-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion és

2-brőm-4-fIuor-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

2-bróm-7a-metiI-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion és

2-bróm-16-fluor-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

4. példa

6-Metilén-androszta-l ,4-dien-3,17-dion [(I) általános képletű vegyület, Ri-R₂-Rj=H]

Kondenzáló hűtővel, hőmérővel csepegteíőtölcsérrel és mágneses keverővei felszerelt 100 ml-es háromnyakú gömblombikba betöltünk 1,86 g nyers 2brőm-6-metilén-androszt-4-en-3,17-diont, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot, 1,84 g lítium-karbonátot 50 és 2,11 g lítium-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 őrán át

HU 204064 Β

120 °C-os hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben négyszeres térfogatú vízbe öntjük. A kivált csapadékot vízlégszivattyús vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on szántjuk. 700 mg (2,36 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk, ez az (V) általános képlet alapján számítva 47%-os kihozatalnak felel meg. Olvadáspont: 192-195 °C.

Elemanalízis eredmények a C20H24O2 képlet alapján: C H számított: 81,04% 8,05% mért: 81,01% 8,16%.

U.V. (EtOH, mg): 247 (ε-13 750).

NMR (CDCb, δ): 0,94 (3H, s), 1,17 (3H, s), 5,04 (2H, m), 6,18 (IH, br s), 6,25 (IH, dd), 7,09 (IH, d).

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

4-metil-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion, Elemanalízis eredmények a C21H26O2 képlet alapján:

C H számított: 81,25% 8,44% mért: 81,15% 8,32%

4-klór-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion, op.:

148-150 °C;

Elemanalízis eredmények a C20H23CIO2 képlet alap-

ján:	C	H	Cl
számított:	72,61%	7,01%	10,72%
mért:	72,40%	6,91%	10,53%
NMR (CDCb, δ): 0,84 (3H, s),	1,24 (3H, s) 5,13

(1H, s), 6,37 (IH, d), 7,08 (IH, d)

MS (m/z): 330

4-bróm-6-metilén-androszta-1,4-dien-3,17-dion, Elemanalízis eredmények a C₂oH23Br02 képlet alapján:

	C	H	Br
számított	64,00%	6,18%	21,29%
mért:	63,90%	6,03%	21,15%
4-fluor-6-metilén-androszta- l,4-dien-3,17-dion,
Elemanalízis eredmények	a C20H23FO2 képlet alap-
ján:	C	H	F
számított:	76,41%	7,37%	6,04%
mért:	76,35%	7,34%	6,01%.
Hasonlóképpen állíthatjuk elő az	alábbi 7- és/vagy

16- szubsztituált származékokat egyedi epimerek vagy azok keverékei alakjában:

7a-metil-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion, NMR δ ppm.: 0,91 (3H, d), 0,94 (3H, s) 1,16 (3H, s),

4,97 (2H, m), 6,14 (IH, d), 6,27 (IH, d) 7,08 (IH, d) MS (m/z): 330 és 16-fluor-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion.

5. példa la-Metil-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion [(IV) általános képletű vegyület, R1-CH3,

R2-R3-H]

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 3 g la-metil-androszt-4-en-3,17-dionból 3 ml dietil-ortoformiát, 80 mg p-toluolszulfonsav, 1,1 ml N-metil-anilin és 1,2 ml 40%-os vizes formaldehidoldat hozzáadásával 2,34 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből (75%-os kihozatal).

NMR (CDCb, δ): 0,90 (3H, s), 0,95 (3H, d), 1,20 (3H, s), 4,95 (2H, d), 5,98 (IH, s).

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

a-etil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion,

4-klór-la-metil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion,

4-bróm-l a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion és

4-fluor-1 a-metil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7- és/vagy 16- szubsztituált származékokat egyedi epimerek vagy azok keverékei alakjában:

la,7-dimetil-16-fluor-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion és a,7-dimetil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

6. példa la-Metil-2,6-dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion [(V) általános képletű vegyület,

R1-CH3, R2-R3-H]

A 2. példában leírtakhoz hasonló módon 1,79 g lametil-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dionból 0,7 ml, jégecetben oldott bróm hozzáadásával 2,5 g fehér, kristályos anyag alakjában 81 %-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

la-metil-2,6-dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion, la-metil-4-klór-2,6-dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion, la-2,4,6-tribróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion la-metil-4-fluor-2,6-dibróm-6-(brórn-metil)-androszt-4-en-3,17-dion.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7-(és/vagy 16- )szubsztituált származékot egyedi epimerek vagy azok keverékei alakjában:

la,7-dimetil-2,6-dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17-dion.

7. példa a-Metil-2-bróm-6-metilén-androszt-4-en-3,1750 -dión [(VI) általános képletű vegyület, R1-CH3, R2-R3-H]

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon 2,5 g lametil-2,6-dibróm-6-(bróm-metil)-androszt-4-en-3,17dionból 5,5 g acetonos nátrium-jodid-oldat hozzáadá55 sával 1,6 g nyers termék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet a következő lépéshez közvetlenül felhasználhatunk.

A fenti eljárást követve és kiindulási anyagként a megfelelő (V) általános képletű vegyületet alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

HU 204064 Β la-metil-2-bróm-6-(bróm-metiIén)-androszt-4-en-3,17-dion,

Ia-metil-4-brőm.-4-klór-6-metiIén-androszt-4-en-3,17-dion, la-metil-2,4-dibróm-6-metiIén-androszt-4-en- 5 -3,17-dionés la-metil-2-bróm-4-fIuor-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7-(és/vagy 16- )szubsztítuált származékot egyedi epimerek vagy 10 azok keverékei alakjában:

la,7-dimetiI-2-bróm-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dion.

8. példa 15 l-MetiI-6-metiI-androszía-l,4-dien-3,17-dion [(I) általános képletű vegyület, Rr=CH₃, R₂=R₃=H]

A 4. példában leírtakhoz hasonló módon 1,6 g nyers la-metü-2-brőm-6-metilén-androszt-4-en-3,17-dionból 1,6 g lítium-karbonát és 2 g dimetil-formamidban 20 oldott lítium-klorid hozzáadásával 625 mg-ot kapunk a cún szerinti vegyületből, op.: 158-161 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂iH₂eO₂ képlet alapján:

számított .mért

C

81,25%

80,23%

H

8,44%

8,34%.

NMR (CDClj, δ): 0,93 (3H, s), 1,27 (3H, s), 2,13 (3H, d), 4,97 (2H, m), 6,10 (IH, d), 6,20 (IH, m).

-etií-6-metilén-androszta-l ,4-dien-3,17-dion,

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂gO₂ képlet alapján:

számított mért

C

81,44%

81,32%

H

8,70%

8,62% l-metil-4-klór-6-metílén-androszía-l,4-dien-3,17-dion, l-metil-4-bróm-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion és l-metil-4-fluor-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion,

Elemanalízis eredmények a C₂₁H2jFO₂ képlet alapján:

számított mért

C

76,80%

76,75%

H

7,67%

7,62%

F

5,79%

5,71%

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az alábbi 7-(és/vagy 16- )szubsztituált származékot egyedi epimer vagy azok keverékei alakjában:

l,7-dimetil-6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion.

9. példa

Androszt-4-en-3,17-díon 3-etil-enol-étere [(H) általános képletű vegyület, Ri-R₂-R₃-H,

R-etilcsoport]

Visszafolyós hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei felszerelt 4-nyakú 1000 ml-es gömblombikba betöltünk 20 g androszt-4-en3,17-diont, 200 ml dioxánt és 2 g p-toluolszulfonsavat.

Ezután szobahőmérsékleten 20 ml trietil- ortoformiátot csepegtetünk az oldathoz, és szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd 20 ml piridint és 200 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet lehűlés után leszűrjük, majd 650 ml metanol és egy kevés piridin elegyéből átkristályosítva 15 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből, op?: 150-152’C.

10. példa

6-MetiI-androszt-4-en-3,17-dion [(TV) általános képletű vegyület, Ri=R₂=R₃=Hj Visszafolyós hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei felszerelt 4-nyakú 1000 ml-es gömblombikba betöltünk 15 g androszt-4-en-3,17-dion3-etiI-enol-étert, 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 7,8 ml N-metil-anilint, 7-10 ml 40%-os vizes formaldehidoldatot és a reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük. A keverést további két órán át folytatjuk 40 ’C-on, majd a reakcióelegyet 20 ’C-ra lehűtve 50 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Egy órán át tartó további keverés után a reakcióelegyet 0-5 °C-ra hűtjük, 350 ml hideg (5 ’C-os) vizet csepegtetünk hozzá és újabb egy órán át keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 12,8 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből, op.: 160—163 ’C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 6-metilén-androszta-l,4-dien-3,17-dion-származékok - ahol Rí és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatomvagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportelőállítására, azzaljellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet- ahol Rí, R₂ és R₃ jelentése a fenti és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport- vizes formaldehidoldattal és 0,8-2,5 ekvivalensnyi mennyiségű (ΠΓ) általános képletű aminnal - ahol R_a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rb jelentése arilcsoport - vagy egy sójával 30-50 ’C hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R₂ és R₃ jelentése a fenti - dehidrogénezzük, előnyösen oly módon, hogy előbb brómozzuk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületből ahol Rí, R₂ és R₃ jelentése a fenti - brómot hasítunk le, és végül a kapott (VI) általános képletű vegyületből ahol Rí, R₂ és R₃ jelentése a fenti - hidrogén-bromidot hasítunk le.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületet - ahol R_:, R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely szerves oldószerben reagáltatjuk a vizes formaídehidoldattal, valamint a (ΠΙ) általános képletű vegyületnek ahol R_a és Rb jelentése az 1. igénypontban megadott valamely hidrogén- halogeniddel képzett sójával.
3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 30-40%-os vizes formaldehid-oldatot alkalmazunk.