CN102942558A - 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式I结构的新型精氨酸加压素V2受体拮抗剂苯并氮杂卓类衍生物的制备方法。此制备方法以5-氨基-2-吡啶甲酯和1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯为起始原料,经过酰化反应、水解反应、卤代反应、缩合反应制得目标化合物。该方法的收率高、产物纯度也大大提高,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂苯并氮杂卓类衍生物的制备方法。
背景技术
由如下式Ⅰ所代表的化合物是已知化合物,该化合物为精氨酸加压素V2受体拮抗剂,能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能,是一种有效的利尿剂,适用于低钠血症等疾病的治疗。
该化合物的制备方法:
化合物Ⅴ与5-硝基-2-吡啶酰氯在催化剂作用下,0-5℃反应制得中间体Ⅵ ;中间体Ⅵ与氯化亚锡反应得到中间体Ⅶ;中间体Ⅶ与1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯在催化剂作用下,反应制得化合物Ⅰ。用该方法制得化合物Ⅰ的三步反应总收率为38.0%,总收率有很大的提高空间,另外制得的化合物Ⅰ为淡黄色粉末,HPLC检测含量为96.1%,产品质量也不能令人满意。
发明内容
本发明提供了一种制备苯并氮杂卓衍生物的新方法,制备路线如下:
本发明提供的技术方案如下:
1、将5-氨基-2-吡啶甲酯溶解于非质子溶剂中,加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂,滴加1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯对应有机溶媒的溶液。1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:(0.9~2),其中优选1:(1.1~1.5)。反应温度一般控制在-5~60℃,充分搅拌30min~24h,得到化合物Ⅱ。
2、将化合物Ⅱ溶于甲醇或乙醇中,加入氢氧化钠溶液充分搅拌,再用盐酸调节pH至2-4待白色固体不再析出,过滤,干燥,得到化合物Ⅲ。
3、将化合物Ⅲ溶于氯化亚砜溶液中,搅拌回流30min~10h,待反应结束后,常压蒸除或减压蒸除剩余的氯化亚砜,得到化合物Ⅳ。
4、将化合物Ⅴ溶解于非质子溶剂中,加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂,滴加化合物Ⅳ对应有机溶媒的溶液。化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:(0.9~2),其中优选1:(1.1~1.5)。反应温度一般控制在-5~60℃,充分搅拌1h~24h,得到目标化合物Ⅰ。
以上所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环,缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
按照上述制备方法制得的目标化合物Ⅰ收率为69%,收率大大提高,最终可降低生产成本,增加企业收益。另外,制得的目标化合物Ⅰ纯度为99.8%,产品质量大大提高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行说明,但不限于这些实施例。
实施例1
将5-氨基-2-吡啶甲酯(10g,65.7mmol)和三乙胺(10g,98.8mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml二氯甲烷搅拌溶解,将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯(16.7g,72.1mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在20℃下反应5h。TLC [展开剂:乙酸乙酯-石油醚(1:3),下同] 检测反应完全后,将反应液倾入100ml冰水中,充分震荡分层,分取有几层,如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥,放置过夜。过滤,减压蒸干,得到浅黄色固体(20.4g,89.2%),纯度97.6%(HPLC,归一化法)。
实施例2
将5-氨基-2-吡啶甲酯(10g,65.7mmol)和碳酸钾(18.1g,131.4mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml三氯甲烷搅拌溶解,将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯(13.7g,59.1mmol)的三氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在40℃下反应2h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入100ml冰水中,充分震荡分层,分取有几层,如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥,放置过夜。过滤,减压蒸干,得到浅黄色固体(19.6g,85.7%),纯度97.0%(HPLC,归一化法)。
实施例3
将5-氨基-2-吡啶甲酯(10g,65.7mmol)和碳酸氢钠(9.9g,118.3mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml四氢呋喃搅拌溶解,将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯(22.8g,98.5mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在5℃下反应20h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入500ml冰水中,有固体析出,充分搅拌后,过滤,干燥,得到浅黄色固体(20.6g,90.1%),纯度98.7%(HPLC,归一化法)。
实施例4
将5-氨基-2-吡啶甲酯(10g,65.7mmol)和三乙胺(10g,98.8mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml二氯甲烷搅拌溶解,将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯(30.4g,131.4mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在20℃下反应4h。TLC [展开剂:乙酸乙酯-石油醚(1:3),下同] 检测反应完全后,将反应液倾入100ml冰水中,充分震荡分层,分取有几层,如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥,放置过夜。过滤,减压蒸干,得到浅黄色固体(20.3g,88.9%),纯度97.4%(HPLC,归一化法)。
实施例5
将化合物Ⅱ(50g,143.9mmol)溶于甲醇中,加入20%的氢氧化钠溶液50ml充分搅拌,再用稀盐酸调节pH至2-4,待白色固体不再析出,过滤,干燥,得到白色固体(45.9g,95.7%),纯度98.9%。
实施例6
将化合物Ⅲ(45g,135.0mmol)置于250ml反应瓶中,加入氯化亚砜80ml,加热至77℃回流6h,用湿润pH试纸在瓶口检测,试纸不变红后,常压蒸除剩余的氯化亚砜,用5ml甲苯带蒸两次,得到类白色固体(45.6 g,96.1%),纯度99.5%(HPLC,归一化法)。
实施例7
将化合物Ⅴ(10g,51.1mmol)和氢氧化钠(3.1g,42.6mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml甲苯搅拌溶解,将化合物Ⅳ(19.8g,56.2mmol)的甲苯溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入100ml冰水中,充分震荡分层,分取有几层,如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥,放置过夜。过滤,减压蒸干,得到白色固体(22.4g,85.8%),纯度99.7%(HPLC,归一化法),MS(ESI):m/z=511.1(M+H)+。
实施例8
将化合物Ⅴ(10g,51.1mmol)加至250ml反应瓶中,加入50ml吡啶搅拌溶解,将化合物Ⅳ(26.9g,76.6mmol)的吡啶溶液(100ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在-5℃下反应15h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入500ml冰水中,有固体析出,充分搅拌后,过滤,干燥,得到得到白色固体(22.8g,87.4%),纯度99.8%(HPLC,归一化法),MS(ESI):m/z=511.1(M+H)+。
实施例9
将化合物Ⅴ(10g,51.1mmol)和氢氧化钾(3.7g,66.4mmol)加至250ml反应瓶中,加入100ml二氧六环搅拌溶解,将化合物Ⅳ(18.0g,51.1mmol)的二氧六环溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入500ml冰水中,有固体析出,充分搅拌后,过滤,干燥,得到白色固体(22.7g,87.0%),纯度99.8%(HPLC,归一化法),MS(ESI):m/z=511.1(M+H)+。
实施例10
将化合物Ⅴ(10g,51.1mmol)和氢氧化钠(3.1g,42.6mmol)加至250ml反应瓶中,加入80ml甲苯搅拌溶解,将化合物Ⅳ(36.0g,102.2mmol)的甲苯溶液(70ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕,在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后,将反应液倾入100ml冰水中,充分震荡分层,分取有几层,如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥,放置过夜。过滤,减压蒸干,得到白色固体(21.9g,84.2%),纯度99.1%(HPLC,归一化法),MS(ESI):m/z=511.1(M+H)+。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法,其特征在于,所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环;所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)的1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:(0.9~2),其中优选为1:(1.1~1.5)。
4.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)的反应温度为-5~60℃,反应时间为10min~24h。
5.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)的化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:(0.9~2),其中优选为1:(1.1~1.5)。
6.如权利要求1所述的苯并氮杂卓衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)的反应温度为-5~60℃,反应时间为1h~24h。
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US5559230A (en) * | 1989-10-20 | 1996-09-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
CN1382125A (zh) * | 1999-10-20 | 2002-11-27 | 费林股份公司 | 双环血管加压素激动剂 |
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