ES2287326T3

ES2287326T3 - Antagonistas del receptor de vasopresina de (,4) benzodiazepina biciclica enlazada.

Info

Publication number: ES2287326T3
Application number: ES02778547T
Authority: ES
Inventors: Alexey B. Dyatkin; William J. Hoekstra; Bruce E. Maryanoff
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-11
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2022-10-11
Also published as: US20030119822A1; KR20050035173A; DE60220305D1; JP2005507939A; HUP0401722A2; ATE362934T1; CA2465497A1; WO2003037901A1; EP1442040B1; US6936604B2; PL370114A1; CN1608068A; HUP0401722A3; DE60220305T2; EP1442040A1

Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, en la que A es un sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado de 4 a 7 átomos de carbono formado con un átomo de nitrógeno de unión y E; E es a) un átomo -C- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y dos átomos de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado y b) un átomo -CH- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y un átomo de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado; R1 es de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C1-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, heteroarilo, hidroxi o (halo)1-3), alcoxi C1-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)1-3), alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, halógeno o hidroxi; R2 es -NR4COAr, -NR4CO-heteroarilo, -NR4Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-heteroarilo, -CF=CH-heteroarilo, -CH=CF-heteroarilo., -CCl=CH-heteroarilo, -CH=CCl-heteroarilo, -OCH2-Ar, -OCH2-heteroarilo, -SCH2-Ar o -NR4CH2Ar.

Description

Antagonistas del receptor de vasopresina de (1,4) benzodiazepina bicíclica enlazada.

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud no provisional con Número de Serie 60/341.049, presentada el 29 de octubre de 2001, que se incorpora a este documento como referencia.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ciertos compuestos nuevos, su síntesis y su uso como antagonistas del receptor de vasopresina. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos de [1,4]benzodiazepina derivados de aminoácido bicíclico enlazado útiles como antagonistas del receptor de vasopresina y métodos para tratar trastornos mediados por vasopresina.

Antecedentes de la invención

La vasopresina es una hormona no peptídica que es secretada principalmente por la glándula pituitaria posterior. La hormona ejerce sus acciones a través de los subtipos de receptor vascular V_{1a} y V_{1b} y el subtipo de receptor renal V_{2}. Las funciones de vasopresina incluyen contracción del útero, vejiga y músculo liso, estimulación de la degradación de glucógeno en el hígado, liberación de corticotropina de la pituitaria anterior, inducción de la agregación de plaquetas y modulación de comportamientos y respuestas bajo estrés del sistema nervioso central. El receptor V_{1a} media la contracción de músculo liso y los efectos de vasopresina sobre el glucogenolítico hepáticos y el sistema nervioso central. El receptor V_{2}, encontrado presumiblemente sólo en el riñón, realiza las acciones antidiuréticas de vasopresina por estimulación de adenilato ciclasa. Los niveles elevados de vasopresina en plasma parecen desempeñar un papel en la patogénesis del fallo cardiaco congestivo (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Según progresa hacia el tratamiento del fallo cardiaco congestivo, los antagonistas del receptor de vasopresina V_{2} no peptídico han inducido acuaresis de baja osmolalidad y han disminuido la resistencia periférica en perros conscientes con fallo cardiaco congestivo (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma pueden elevarse inapropiadamente para una osmolalidad dada, dando como resultado así la retención renal de agua e hiponatremia. La hiponatremia, asociada con afecciones edematosas (cirrosis, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia renal), puede ir acompañada del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas afectadas por SIADH con un antagonista de vasopresina V_{2} ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de vasopresina en su receptor V_{1a} en la vasculatura, los antagonistas de vasopresina V_{1a} han reducido la presión sanguínea como un tratamiento potencial también para la hipertensión. Por lo tanto, los antagonistas del receptor de vasopresina podrían ser útiles como terapéuticos en las afecciones de hipertensión, fallo cardiaco congestivo/insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis del hígado, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, y retención de agua.

La Patente de Estados Unidos 3.860.600 se refiere a derivados de heterociclo[1,4]benzodiazepina de fórmula:

1

en la que R_{1}, es hidrógeno o metilendioxi unido a átomos de carbono adyacentes o de uno a tres miembros del grupo compuesto por alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, di-alquilamino inferior, N-alquilo inferior-N-alcanoilamino inferior, hidroxi y benciloxi; R_{2} es un miembro del grupo compuesto por hidrógeno, hidroximetilo o alcanoiloximetilo inferior; R_{3} es alquilo inferior, alcanoílo inferior, \alpha-alcanoiloxi inferior-alcanoílo inferior, benzoílo, bencilo o benzoílo o bencilo sustituido con metilendioxi unido a átomos de carbono adyacentes o de uno a tres miembros del grupo compuesto por alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, alquilmercapto inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o hidroxi; e Y es uno de los grupos: -CH_{2}-, -CH(OR_{4})-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{2}OR_{4})CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH=CH-, o

2

(es decir, o-fenileno), donde R_{4} es hidrógeno o alcanoílo inferior.

La Solicitud de Patente Europea EP 0987266A1 se refiere a derivados de bifenilo de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

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en la que A representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CO-, -CS- o -SO_{2}-; B representa un enlace sencillo o un grupo -CH_{2}-;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, -OH, -NR_{11}R_{12} (en la que cada R_{11} y R_{12} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOCH_{3} o un átomo de halógeno; R_{2} representa un átomo de hidrógeno o R_{1} y R_{2} representan =O, en combinación; R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; con la condición de que la configuración absoluta en la posición a puede ser S o R.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de [1,4]benzodiazepina derivados de aminoácido bicíclico enlazado que son antagonistas del receptor de vasopresina. Un objeto de la invención es proporcionar un método para usar un compuesto de la presente invención para tratar trastornos mediados por
vasopresina.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de [1,4]benzodiazepina derivados de aminoácido bicíclico enlazado de Fórmula (I):

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en la que

A es un sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado de 4 a 7 átomos de carbono formado con un átomo de nitrógeno de unión y E;

E se selecciona entre el grupo compuesto por a), un átomo -C- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y dos átomos de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado y b) un átomo -CH- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y un átomo de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado;

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R_{1} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), alquenilo C_{2}-_{8}, alquinilo C_{2}-_{8}, arilo, heteroarilo, halógeno e hidroxi;

R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -NR_{4}COAr, -NR_{4}CO-heteroarilo, -NR_{4}Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-heteroarilo, -CF=CH-heteroarilo, -CH=CF-heteroarilo, -CCl=
CH-heteroarilo, -CH=CCl-heteroarilo, -OCH_{2}-Ar, -OCH_{2}-heteroarilo, -SCH_{2}-Ar y -NR_{4}CH_{2}Ar;

Ar se selecciona entre el grupo compuesto por arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1}-_{3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, hidroxi y (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, tio (sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} y (halo)_{1-3} alquilo (C_{1-8})), ciano, halógeno, hidroxi y nitro; en el que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno, hidroxi y nitro;

R_{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), halógeno e hidroxi;

R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C_{1-8};

Y se selecciona entre el grupo compuesto por CH y N; y,

Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2}, CH, -C(O)- y -SO_{2}-;

y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos.

Las realizaciones de la presente invención incluyen un método para tratar trastornos mediados por vasopresina que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una mezcla de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar trastornos mediados por vasopresina en un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción detallada de la invención

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{1} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre (halo)_{1-3}), halógeno e hidroxi.

Más preferiblemente, R_{1} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor e hidroxi.

Aún más preferiblemente, R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, cloro y flúor.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -NR_{4}COAr, -NR_{4}CO-heteroarilo, -NR_{4}Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-heteroarilo, -CF=CH-heteroarilo, -CH=CF-heteroarilo, -CCl=CH-heteroarilo, -CH=CCl-heteroarilo y -NR_{4}CH_{2}Ar.

Más preferiblemente, R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -NR_{4}COAr.

Aún más preferiblemente, R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -NHCOAr.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que Ar se selecciona entre el grupo compuesto por fenil y naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{8}), hidroxi y (halo)_{1}-_{3}), alcoxi C_{1}-_{8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, hidroxi y (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{8}), halógeno e hidroxi; en el que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno e hidroxi.

Más preferiblemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}), halógeno e hidroxi; en el que los sustituyentes arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi.

Aún más preferiblemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4}, fenilo, halógeno y trifluoroalquilo C_{1}-_{4}; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4} y halógeno.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{3} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi.

Más preferiblemente, R_{3} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4}, trifluoroalquilo C_{1}-_{4}, alcoxi C_{1}-_{4}, trifluoroalcoxi C_{1}-_{4}, halógeno e hidroxi.

Aún más preferiblemente, R_{3} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, metoxi, cloro, flúor e hidroxi.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo C_{1}-_{4}.

Más preferiblemente, R_{4} se selecciona entre hidrógeno.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que Y es CH.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en la que Z es
-C(O)-.

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Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IV):

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en las que

R_{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), halógeno e hidroxi; y

Y se selecciona entre el grupo compuesto por CH y N; y,

m es un entero seleccionado entre 1 o 2; y,

n es un entero seleccionado entre 0, 1 o 2;

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IV) en las que R_{1} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}),
alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre
(halo)-_{1-3}), halógeno e hidroxi.

\newpage

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IV) en las que Ar se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por arilo, hidroxi y
(halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), halógeno e hidroxi; en las que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), hidroxi y (halo)_{1}-_{3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)-_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno e hidroxi.

Más preferiblemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi; en las que los sustituyentes arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi.

Aún más preferiblemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4}, fenilo, halógeno y trifluoroalquilo (C_{1}-_{4}); en la que fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-_{4} y halógeno.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IV) en las que R_{3} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-_{4}), hidroxi y (halo)_{1}-_{3}), alcoxi C_{1}-_{4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi y (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi.

Más preferiblemente, R_{3} es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4}, trifluoroalquilo (C_{1}-_{4}), alcoxi C_{1}-_{4}, trifluoroalcoxi (C_{1}-_{4}), halógeno e hidroxi.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IV) en las que Y es CH.

Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (II) en la que n es un entero seleccionado entre 1 o 2.

Más preferiblemente, n es 1.

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Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (IIa):

TABLA 1

6

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en la que m, R_{1}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se relacionan dependientemente entre:

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600

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Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero), 66, 1, 1). Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, aunque sin limitación, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1085.

Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener al menos un centro quiral y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención pueden incluir también dos o more centros quirales y, por lo tanto, pueden existir también como diastereómeros o como isómeros exo o endo. Cuando los procesos para la preparación de los presentes compuestos dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencional tales como cromatografía preparativa. Por consiguiente, los compuestos pueden prepararse como una mezcla racémica o, por cualquiera de síntesis o resolución enantioespecífica, como enantiómeros individuales. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, a partir de una mezcla racémica en sus racematos componentes por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. La mezcla racémica puede resolverse también por la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencional, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.

Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos habituales, y se pretende incluir también dichos solvatos dentro del alcance de esta invención.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" usado solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -O-alquilo, en el que el alquil es como se ha definido anteriormente. De forma similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo, en el que una cadena de alquenilo tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena de alquinilo tiene al menos un triple enlace en la cadena.

El término "cicloalquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático cíclico ramificadas o no ramificadas de 3 a 8 miembros de átomo de carbono. Los ejemplos de dichos anillos de alquilo cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil o cicloheptilo.

El sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado de la presente invención se refiere a un sistema de anillo bicíclico enlazado de 4 a 7 miembros de átomo de carbono (tal como un sistema de anillo 2,2,2, 2,1,2, 2,1,1 o 2,2,1) formado con un átomo de nitrógeno de unión en el anillo de benzodiazepina y un átomo de carbono de unión en el anillo de benzodiazepina. La parte enlazada del sistema de anillo bicíclico enlazado puede formarse por unión con un átomo de carbono dentro del sistema de anillo bicíclico enlazado o el átomo de carbono de unión en el anillo de benzodiazepina.

El término "arilo" se refiere a un único anillo aromático de 6 miembros de carbono o un anillo aromático bicíclico de 10 miembros de carbono. Los ejemplos de dichos anillos de arilo incluyen fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros en el que el anillo está compuesto por átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroatómico. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo DE heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tenga tres nitrógenos, como mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de un anillo de heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo.

Opcionalmente, el anillo de heteroarilo está condensado a un anillo de benceno, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo de heterociclo de 5 a 7 miembros (como se ha definido anteriormente, aunque está ausente la opción de otro anillo condensado). Los ejemplos de un anillo de heteroarilo condensado incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.

El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De forma similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).

Como se usa en este documento, el término "carboxilo" se refiere al grupo de unión -C(O)O- o (cuando se usa en consecuencia) al sustituyente -COOH.

Cuando el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparece en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) debe interpretarse como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo." Los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o la parte alquilo de un sustituyente más grande en el que alquil aparece en su raíz de prefijo. La cantidad de sustituyentes unidos a un resto "opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes" está limitada a la cantidad de valencias abiertas en el resto disponible para sustitución.

En general, bajo las reglas de nomenclatura convencional usadas en esta descripción, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe seguida en primer lugar por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil alquil C_{1-6}amidoalquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo de fórmula:

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Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R_{8}) en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte en dicha molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención puede seleccionarlos un especialistas en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica así como los métodos mostrados en este documento.

Es ilustrativa de la invención una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. También es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de benzodiazepina bicíclica enlazada de la presente invención son antagonistas útiles del receptor de vasopresina (en particular, inhibidores de V_{1a} y V_{2}) útiles para tratar trastornos mediados por vasopresina. Los trastornos mediados por vasopresina incluyen, aunque no se limitan a, afecciones con aumento de la resistencia vascular, hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis del hígado, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral, isquemia cerebral, apoplejía, trombosis y retención de agua.

Una realización de la invención es un método para tratar trastornos mediados por vasopresina en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente. Se incluye también en la invención el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar trastornos mediados por vasopresina en un sujeto en necesidad del mismo. El término "tratar" como se usa en este documento se refiere a un método para mejorar, interrumpir, retardar o paliar el trastorno mediado por vasopresina en el sujeto en necesidad del mismo. Todos estos métodos de tratamiento pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.

De acuerdo con los métodos de la presente invención, los componentes individuales de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse también por separado en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o sencillas. La presente invención debe entenderse, por lo tanto, como que incluye todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia.

El término "sujeto" como se usa en este documento, se refiere a un animal (preferiblemente, un mamífero; y, aún más preferiblemente, un ser humano) que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o human que está siendo investigado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) o sal de los mismos como ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencional de formación de compuestos farmacéuticos, pudiendo tomar dicho vehículo diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (por ejemplo oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen bien en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.

Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

En la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica, inhalación/insuflación y parenteral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos o excipientes habituales. De esta manera, para formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, pueden emplearse vehículos y aditivos adecuados que incluyen, aunque sin limitación, agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control del pH (es decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (es decir, para control del crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido. No todos los componentes mencionados anteriormente serán necesarios para cada forma de dosificación líquida.

En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas de gel, píldoras y comprimidos (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, sustancias de deslizamiento, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral unitaria más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar, recubiertos con gelatina, recubiertos con película o con recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales.

Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverización medida en aerosol o líquida, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios para administración medio oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmico, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación en depósito para inyección intramuscular.

Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar comprimidos tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y sustancias de deslizamiento. Los diluyentes adecuados incluyen, aunque sin limitación, almidón (es decir almidón de maíz, trigo, o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar glaseado; sacarosa más aproximadamente el 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente el 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente el 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente del 0,1 al 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL^{TM} disponible en FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato cálcico dihidrato, lactato cálcico trihidrato y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, aunque sin limitación, goma arábiga, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, y compuestos celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido algínico y sales de los mismos, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE^{TM} disponible en Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, almidones (de maíz, patata, etc.), almidón glicolatos sódicos, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir goma agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina, y tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, aunque sin limitación, estearatos (de magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro sódico, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio y similares. Las sustancias de deslizamiento adecuadas incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-O-SIL^{TM} disponible en Cabot, sílice SYLOID^{TM} disponible en W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL^{TM} disponible en Degussa) y similares. Pueden añadirse edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, pueden añadirse colorantes y recubrimientos o aplicarse a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o por fines estéticos. Estos vehículos se formulan con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis precisa, apropiada del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.

Generalmente estos vehículos se mezclan con el activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación se formará por uno de los tres métodos habituales: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formad de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras que contienen las nuevas composiciones pueden formularse también en comprimidos o píldoras multicapa para proporcionar una liberación sostenida o para proporcionar productos de liberación doble. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación doble puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de sobre alrededor del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componte interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Diversos materiales pueden usarse para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales numerosos materiales poliméricos tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida pueden prepararse también mediante recubrimiento de película o granulación en húmedo usando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación en húmedo actúan como los agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que en una granulación en húmedo pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos, y otros materiales aceptables que pueden usarse para granular, recubrir, atrapar o limitar de otra manera la solubilidad de un ingrediente activo para conseguir una liberación prolongada o sostenida del producto.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o por inyección incluyen, aunque sin limitación, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma arábiga, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto, y goma xantana, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir carboxipolimetileno), y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, aunque sin limitación, docusato sódico, lauril sulfato sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. Los agentes desfloculantes o dispersantes adecuados incluyen lecitinas de calidad farmacéutica. Los agentes floculantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, electrolitos neutros sencillos (es decir, cloruro sódico, cloruro potásico, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden usarse conjuntamente en formulaciones como tampones de pH y agentes floculantes). Los conservantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, parabenos (es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que pueden usarse en formas líquidas de dosificación farmacéutica, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el agente o agentes de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares tales como vehículos líquidos de ésteres y aceites grasos se usan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos de bajo HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. A la inversa, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se usan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos de mayor HLB, silicatos arcillosos, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea administración intravenosa.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos transdérmicos, cuya composición conocen bien los especialistas en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en una forma adecuada para terapia intranasal o de inhalación. Para dicha terapia, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión de un recipiente de bomba de pulverización que se estruja o bombea o como una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador (tal como, un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para suministro por inhalación) usando un propulsor adecuado (tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (tales como, aquellos hechos de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de tipo liposoma, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles tales como vehículos farmacéuticos diana. Dichos polímeros pueden incluir, aunque sin limitación polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o poli-óxido de etilenpolilisina sustituido con un resto palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (lo que significa polímeros que contienen dos o más unidades de repetición químicamente distinguibles) de lactida (que incluye d-, I- y meso lactida de ácido láctico), glicolida (que incluye ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o alifáticos de hidrogeles y mezclas de los mismos.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica del mismo puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 300 mg/Kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 50 mg/Kg/dosis. Aún más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 30 mg/Kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo contenida por dosificación unitaria (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares) como se describe en este documento estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 21.000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso medio de 70 Kg. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar.

Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, y el avance de la patología. Además, los factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

Comp.: = compuesto

DCM: = diclorometano

DIEA: = diisopropiletilamina

DMF: = N,N-dimetilformamida

DMSO: = dimetilsulfóxido

Et_{2}O: = éter dietílico

EtOAc: = acetato de etilo

EtOH: = etanol

Me: = metilo

MeOH: = metanol

MPK: = miligramos por kilogramo

Ph: = fenilo

ppt: = precipitado

ta: = temperatura ambiente

sat.: = saturado

TEA: = trietilamina

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Los compuestos de la presente invención particularmente preferidos incluyen aquellos compuestos mostrados en la Tabla 1. Cuando se escriben las letras "R" y "S", indican la configuración absoluta del átomo de carbono marcado con * (reglas de Cahn-lngold-Prelog).

Métodos Sintéticos Generales

Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en el siguiente esquema. Como el esquema es una ilustración, la invención no debe considerarse limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas la conocen bien las personas especialistas en la técnica.

El Esquema AA ilustra un método general para preparar compuestos de la invención haciendo reaccionar el Compuesto AA1 con el Compuesto AA2 en presencia de una base tal como DIEA, TEA, piridina, N-metilmorfolina, aminas terciarias soportadas por polímero u otras bases conocidas por los especialistas en la técnica para producir el Compuesto AA3. El grupo nitro para el Compuesto AA3 se retiró para producir el Compuesto de amina AA4. Diversos grupos funcionalizados con cloruro ácido de arilo se hacen reaccionar con el Compuesto AA4 para producir el Compuesto diana AA5.

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Esquema AA

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El Esquema AB ilustra un método general alternativo para preparar directamente el Compuesto diana AA5 haciendo reaccionar el Compuesto AB1 con el Compuesto AB2 en presencia de una base tal como DIEA, TEA, piridina, N-metilmorfolina, aminas terciarias soportadas por polímero u otras bases conocidas por los especialistas en la técnica.

Esquema AB

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El Esquema AC ilustra un método para la preparación de un Compuesto intermedio AC10 para la síntesis de compuestos diana de Fórmula (II), en la que m es el entero 2 y n es el entero 1, haciendo reaccionar el Compuesto AC5 (preparado como se describe en P. Hamley, A.B. Holmes, A. Kee, T. Ladduwahetty y D.F. Smith en Synlett, 1991, 29-30 para el Compuesto AC1 a AC5) con HBr en ácido acético para producir el Compuesto AC6, que se hace reaccionar después con el Compuesto AC7 para producir el Compuesto AC8. El tratamiento del Compuesto AC8 con Fe en AcOH proporcionó el Compuesto de benzodiazepinona AC9 que se redujo después con LAH para producir el Compuesto diana AC10 (con lo cual, el Compuesto AC10 se usa en lugar del Compuesto AA1 en el Esquema AA).

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Esquema AC

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El Esquema AD ilustra un método para la síntesis de un Compuesto intermedio quiral AD9 para la preparación de compuestos diana de Fórmula (II), en la que m es el entero 2 y n es el entero 1, haciendo reaccionar el Compuesto AD5 (preparados como se des en P.D. Bailey, G.R. Brown, F. Korber, A. Reed y R.D. Wilson en Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2(12), 1263-1282) con el Compuesto AD6 para formar un Compuesto de amida AD7 que se cicla después en un Compuesto de lactama AD8. La reducción del Compuesto de lactama AD8 con LAH en THF da como resultado el compuesto diana AD9 (con lo cual, el Compuesto AD9 se usa en lugar del Compuesto AA1 en el Esquema AA).

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Esquema AD

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El Esquema AE ilustra un método para la preparación de un Compuesto intermedio AE10 para la síntesis de los compuestos diana de Fórmula (II) en la que m y n son el entero 1, haciendo reaccionar el Compuesto AE6 (preparado como describen P.D. Bailey, R.D. Wilson y G.R. Brown en Tetrahedron Letters, 1989, 30(48), 6781-6784 para el Compuesto AE1 a AE6) con el Compuesto AE7 para proporcionar el Compuesto AE8, que se trata después con Fe en AcOH para dar como resultado el Compuesto de benzodiazepinona cíclica AE9. La reducción del Compuesto AE9 con LAH en THF proporcionó el Compuesto intermedio AE10.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Esquema AE

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El Esquema AF ilustra un método para la preparación de compuestos diana de Fórmula (III) usando el Compuesto intermedio AF4 (preparado como describen P. Hughes y J. Clardy, J. Org. Chem., 1988, 53, 4793-4796) en lugar del Compuesto AE6 en el Esquema AE.

Esquema AF

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El Esquema AG ilustra un método para la preparación del Compuesto intermedio AG11 para la síntesis de los compuestos diana de Fórmula (IV) hidrolizando el Compuesto AG6 (preparado como describen J.A. Campbell y H. Rapoport, J. Org. Chem. 1996, 61, 6313-6325 para el Compuesto AG1 a AG6) en MeOH para producir el Compuesto AG7 que se hace reaccionar adicionalmente con el Compuesto AG8 para producir el Compuesto AF9. El tratamiento del Compuesto AG9 con Fe en AcOH produce un Compuesto de benzodiazepinona AG1O que se reduce con LAH en THF para producir el Compuesto intermedio AG11 (con lo cual, el Compuesto AG11 se usa en lugar del Compuesto AA1 en el Esquema AA).

Esquema AG

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Ejemplos Sintéticos Específicos

Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon como para los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a entender la invención y no debe considerarse que limitan de ninguna manera la invención mostrada en las reivindicaciones que la siguen. Los intermedios representados pueden usarse también en los ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha intentado optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un especialista en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos mediante variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.

Los reactivos se adquirieron en fuentes comerciales. Los espectros ^{1}H RMN de campo alto se registraron en un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz, y las constantes de acoplamiento se dan en Hertzios. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato para medir el punto de fusión Mel-Temp II y están sin corregir. Los microanálisis se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por el peso molecular total. En todos los casos los productos se obtuvieron en forma de sal por tratamiento de la base libre con HCl en éter. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Los valores se expresan en parte por millón campo abajo de TMS. Los espectros de masas (EM) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC usando técnicas de electronebulización como (ESI) m/z (M+H+). Los compuestos estereoisoméricos pueden caracterizarse como mezclas racémicas o como diferentes diastereómeros y enantiómeros de los mismos usando cristalografía de rayos X y otros métodos conocidos por un especialista en la técnica. A menos que se indique otra cosa, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de suministradores comerciales fácilmente disponibles o sintetizarse por métodos convencionales conocidos por cualquiera especialista en la técnica de la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían de un ejemplo a otro, son hidrógeno a menos que se indique otra cosa. Los nombres representativos para los compuestos de la presente invención se obtuvieron usando el programa de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE^{TM} Index Name Pro Versión 4.5 proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá.

Ejemplo 1 N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-[1,1'- bifenil]-2-carboxamida (Compuesto 2)

Siguiendo el método del Esquema AC, una mezcla de 15,25 g de isocianato de p-toluenosulfonilo y 20 ml de una solución al 50% de glioxolato de etilo en tolueno con 50 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 36 h, después se añadieron 10 ml de 1,3-ciclohexadieno como una porción. La reacción se calentó durante 8 h más y se enfrió. El producto se precipitó en tolueno, y se recristalizó en hexano acetato de etilo proporcionando 13,0 g (rendimiento del 50%) del cicloaducto (véase el Esquema AC, Compuesto AC4) en forma de cristales blancos: pf. 140-142ºC). El cicloaducto se mezcló con 200 mg de Pd al 10%/C, 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de etanol y se hidrogenó durante 24 h a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó. El material residual se recristalizó en hexano acetato de etilo proporcionando 12,0 g del tosilato en forma de cristales blancos (véase Compuesto AC5, Esquema AC). RMN (CDCl_{3}) 7,88 (d, J = 8,2 H), 7,28 (d, J = 8,2 H), 4,34 (d, J = 2,1 H), 4,22 (c, J = 6,2 H), 3,62 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (m, 1H). 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7,3 H). El tosilato (2,0 g) se disolvió en 50 ml de EtOAc que contenía fenol (6,0 g), después se añadieron gota a gota 100 ml de solución al 30% de HBr en AcOH. La reacción se dejó agitar 48 h, después el EtOAc y la mayoría del AcOH se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con Et_{2}O. La solución orgánica se saturó usando HCl y se evaporó proporcionando 0,85 g de un aceite amarillo solidificado (véase el Compuesto AC6, Esquema AC).

Una solución del aceite en 10 ml de DCM, que contiene 0,2 g de Et_{3}N, se trató con 0,79 g de cloruro de 2-nitrobenzoílo (véase el Compuesto AC7, Esquema AC; donde R_{1} = H). Se permitió que la reacción se agitara durante 4 h, se lavó con bicarbonato sódico sat., se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, proporcionando 1,03 g (80%) de un aceite amarillo (véase el Compuesto AC8, Esquema AC). MS m/e 333,1 (MH+). Un matraz de 50 ml con condensador de reflujo se cargó con 1,0 g (0,003 M) del aceite, 150 mg de limaduras de hierro y 30 ml de AcOH. La reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se separó del hierro no reaccionado y AcOH se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se mezcló con 150 ml de agua, después de 20 min de agitación se filtró un sólido blanco precipitado, se lavó con una gran cantidad de agua fría y se secó en un horno de vacío proporcionando el intermedio diona 6a,7,9,10-tetrahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepina-6,12(5H,8H)diona (véase el Compuesto AC9, Esquema AC) en forma de un sólido blanco (0,57 g, 0,0023 M, 75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 H), 7,47 (t, J = 6,1 H), 7,27 (t, J = 7,1 H), 6,95 (d, J = 8,1 H), 4,73 (d, J = 3,1 H), 3,87 (d, J = 3,1 H), 2,6 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,4 (m, 6H). MS m/e 257 (MH+).

Una solución de 0,57 g del intermedio diona en 30 ml de THF seco se trató con 7 ml de solución 1 M de LAH en THF (3 eq.). La reacción se dejó agitar 1 h y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de volver a enfriar, la reacción se interrumpió con 0,1 ml de H_{2}O, 0,3 ml de NaOH 1 N y 0,1 ml de H_{2}O, se diluyó con 50 ml de Et_{2}O, se filtró a través de celite y se evaporó, proporcionando el intermedio benzodiazepina 5,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepina (véase el Compuesto AC10, Esquema AC) en forma de aceite solidificado amarillo (0,35 g, 70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,05 (m, 2H), 6,72 (m,2H), 3,9 (s ancho, 1H), 3,79 (d, J = 14,1 H), 3,69 (d, J = 14, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,62 (d, J = 9, 1H), 2,0-1,2 (m, 9H). MS m/e 230 (MH+).

Una solución del intermedio etanopirido-benzodiazepina (véase el Compuesto AA1, Esquema AA, donde R_{1}=H, m=2 y n=1) (0,35 g, 0,0015 M) y Et_{3}N (0,2 g) en 20 ml DCM se trató con 0,4 g de cloruro de 2-cloro-4-nitro benzoílo (véase el Compuesto AA2, Esquema AA, donde Y=CH, Z=O y R_{3}=Cl). La solución se dejó agitar durante 3 h a ta, se lavó con bicarbonato sódico saturado y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano-EtOAc 1:1) proporcionando una espuma solidificada amarilla (véase el Compuesto AA3, Esquema AA, donde R_{1}=H, m=2, n=1, Y=CH y R_{3}=Cl) (0,38 g, rendimiento del 60%). MS m/e 378 (MH+).

La espuma solidificada amarilla (0,38 g, 0,0009 M) se mezcló con Zn (0,6 g), NH_{4}Cl (0,3 g) y 100 ml de MeOH y se calentó a reflujo durante 2 h, se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en HCl 1 N, se neutralizó mediante bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc) proporcionando un intermedio amida (véase el Compuesto AA4, Esquema AA) en forma de una espuma solidificada blanca (0,28 g, rendimiento del 80%). MS m/e 348 (MH+).

Una mezcla de ácido 2-bifenil benzoico (véase el cloruro de ácido sustituido con Ar, donde ClCO-Ar= ClCO-1,1'-bifenilo, Esquema AA) (0,175 g), DMF (50 \mul) y 10 ml de DCM se trató con 2 ml de una solución 2 N de cloruro de oxalilo en DCM, se dejó agitar durante 2 h a ta y después el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 5 ml de DCM seca y se añadió a una solución del intermedio amida (0,28 g, 0,0007 M) en 200 \mul de TEA. Se permitió que la reacción se agitara durante 5 h, se lavó con bicarbonato sódico saturado y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo). Las fracciones que contenían el Compuesto 2 puro se evaporaron después, se disolvieron en una pequeña cantidad de DCM y se añadió una solución 1 N de HCl en Et_{2}O. La sal clorhidrato del Compuesto 2 se precipitó, se filtró y se secó en un horno de vacío proporcionando 0,350 g (81%, 0,00057 M) de un material sólido blanco. MS m/e 562 (MH+). Análisis calculado para C_{35}H_{33}N_{3}O_{2}Cl\cdotHCl\cdotH_{2}O (615,2): C, 66,24; H, 5,88; N, 6,62; Cl, 11,17. Encontrado: C, 66,19; H, 5,91; N, 6,44; Cl, 11,31; KF, 4,85.

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo los materiales de partida, compuestos y reactivos apropiados, se prepararon también los siguientes compuestos de la invención:

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Ejemplo 2 N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-il]carbonil]-3-cloro- fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (Compuesto 4)

(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (véase el Compuesto AD1, Esquema AD) (24,2 g, 0,2 M) se mezcló con 40 ml de una solución al 50% de glioxolato de etilo (véase el Compuesto AD2, Esquema AD) en tolueno (0,2 M) y el tolueno se retiró al vacío. Una solución del residuo resultante (véase el Compuesto AD3, Esquema AD) en 150 ml de DMF, 50 ml de ciclopentadieno destilado recientemente, 110 \mul de agua y 14 ml de TFA se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se inactivó con 50 ml de NaHCO_{3} (ac) 1 N y se diluyó con 400 ml de salmuera. La solución se extrajo después con acetato de etilo y la fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/ hexano 1:9) y se aisló en forma de un aceite amarillo (véase el Compuesto AD4, isómero exo-(R), Esquema AD) (21 g, 40%). Una mezcla de 21 g del aceite amarillo y 200 mg de Pd(OH)_{2} en EtOH se hidrogenó durante 24 h y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se concentró al vacío, se trató con HCl 1 N (ac) en éter y se concentró. El residuo se cristalizó en DCM-éter para dar el producto (véase el Compuesto AD5, Esquema AD) en forma de cristales blancos (12,0 g). ^{1}H RMN (D_{2}O) 4,70 (s, 2H), 4,47 (c, J = 7, 2H), 4,24 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 7H), 1,20 (t, J = 7, 3H).

Una solución de los cristales blancos (0,205 g), 10 ml de DCM, que contenía 0,2 g de Et_{3}N se trató con 0,2 g de cloruro de 2-nitrobenzoílo (véase el Compuesto AD6, Esquema AD; donde R_{1} = H). Se permitió que la reacción se agitara durante 4 h. El producto se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano:EtOAc 1:1), proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo (0,250 g, 78%) (véase el Compuesto AD7, Esquema AD). Un matraz de 50 ml con condensador de reflujo se cargó con 0,5 g (0,00156 M) del aceite amarillo, 150 mg de limaduras de hierro y 30 ml de AcOH. La reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se separó del hierro no reaccionado y AcOH se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con 150 ml de agua, después de 20 min de agitación, se precipitó un sólido blanco, se filtró, se lavó con gran cantidad de agua fría y se secó en un horno de vacío proporcionando el producto (véase el Compuesto AD8, Esquema AD) en forma de un sólido blanco (0,264 g, 0,0011 M, 70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,1 H), 4,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 H), 4,76 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,0-1,3 (m, 6H).

Una solución de 0,242 g del sólido blanco en 30 ml de THF seco se trató con 3 ml de una solución 1 M de LAH en THF (3 eq.). La reacción se dejó agitar durante 1 h y se calentó a reflujo 4 h. Después de volver a enfriar, la reacción se interrumpió con 0,1 ml de H_{2}O, 0,3 ml de NaOH 1 N y 0,1 ml de H_{2}O, se diluyó con 50 ml de Et_{2}O, se filtró a través de celite y se evaporó, proporcionando un producto intermedio metanopirido-benzodiazepina (véase el Compuesto AD9, Esquema AD) en forma de un aceite amarillo (0,25 g, 87%). MS m/e 229 (MH^{+}). La síntesis del Compuesto 4 (como el enantiómero S; véase el Compuesto AA5, Esquema AA; donde R_{1}=H, m=1, n=1, Y=CH, R_{3}=Cl y Ar=1,1'-bifenilo) se realizó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo el intermedio etanopirido-benzodiazepina con el intermedio producto metanopirido-benzodiazepina producido en este documento. Análisis calculado para C_{34}H_{30}N_{3}O_{2}Cl\cdotHCl\cdotH_{2}O (601,19): C, 67,77; H, 5,52; N, 6,92; Cl, 11,77. Encontrado: C, 68,06; H, 5,24; N, 6,97; Cl, 11,55, MS m/e 548 (MH+).

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 y sustituyendo los materiales de partida, compuestos y reactivos apropiados, se prepararon también los siguientes compuestos de la invención:

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Ejemplo 3 N-[4-[[(6aR)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-il]carbonil]-3-cloro- fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (Compuesto 5)

El enantiómero R del Compuesto 4 se preparó a partir de (S)-(+)-\alpha-metilbencilamina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2. Análisis calculado para C_{34}H_{30}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O (601,19): C, 67,77; H, 5,52; N, 6,92; Cl, 11,77. Encontrado: C, 67,90; H, 5,36; N, 6,91; Cl, 11,99, MS m/e 548 (MH+).

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Ejemplo 4 N-[4-[[(6aS)2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(12H)-il]carbonil]fe- nil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (Compuesto 6)

El intermedio metanopirido-benzodiazepina producto usado para preparar el Compuesto 6, sustituyendo el intermedio etanopirido-benzodiazepina del Ejemplo 1, se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2 sustituyendo los materiales de partida, compuestos y reactivos apropiados.

El intermedio benzodiazepinona (véase el Compuesto AD8, Esquema AD; donde R_{1}=Cl) se obtuvo en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,0-1,3 (m, 6H). La sal HCl de benzodiazepina (véase el Compuesto AD9, Esquema AD) cristalizó después en el sólido blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O):7,05 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8, 1H), 5,10 (d, J = 14, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,1-3,9 m, 4H), 3,15 (d, J = 16, 1H), 2,48 (s ancho, 1H), 2,09 (d, J = 12, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H). MS m/e 249 (MH+). La síntesis del Compuesto 6 (como el enantiómero S; véase el Compuesto AA5, Esquema AA; donde R_{1}=Cl, m=1, n=1, Y=CH, R_{3}=H y Ar = 4'-metil-1,1'-bifenilo), se realizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1. Análisis calculado para C_{34}H_{32}ClN_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O (634,59): C, 66,24; H, 5,88; N, 6,62; Cl, 11,17. Encontrado: C, 66,07; H, 6,28; N, 6,75; Cl, 11,00; KF 5,36, MS m/e 562 (MH+).

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4 y sustituyendo los materiales de partida, compuestos y reactivos apropiados, se prepararon también los siguientes compuestos de la invención:

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Ejemplo 5

(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (véase el Compuesto AD1, Esquema AD) (12,1 g), se mezcló con 20 ml de solución al 50% de glioxolato de etilo (véase el Compuesto AD2, Esquema AD) en tolueno. La reacción se agitó durante 30 min y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite viscoso amarillo (véase el Compuesto AD3, Esquema AD). El aceite se disolvió en 300 ml de DCM seca y se volvió a enfriar en un baño de hielo seco/acetona (atmósfera de N_{2}). TFA (6 ml, 8,81 g) se añadió gota a gota seguido de dietil eterato de BF_{3} (12 ml, 13,5 g). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se añadió 1,3-ciclohexadieno (15 ml) gota a gota durante un periodo de 30 min. La reacción se mantuvo en el baño de refrigeración durante 3 h, se calentó a ta y se agitó durante 24 h. La mezcla resultante se inactivó con NaHCO_{3} ac al 10% y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna (sílice, hexano/EtOAc 9:1) proporcionando un aceite incoloro (véase el Compuesto AD4, Esquema AD) (15,1 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,49-7,40 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 3H), 6,39 (t, J = 7,1 H), 6,26 (t, J = 5,1 H), 4,20 (c, J = 7,2 H), 3,61 (m, 1H), 3,60 (c, J = 3,1 H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,59 (d, J = 3,3 H), 1,11 (t, J = 7,3 H), 1,3-1,0 (m, 2H).

Una suspensión del aceite incoloro (véase el Compuesto AD4, Esquema AD) (15,1 g) con Pd al 10%/carbono (200 mg) en 200 ml de EtOH se hidrogenó durante 24 h (0,21 MPa (30 psi), ta). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío proporcionando un aceite incoloro (véase el Compuesto AD5, Esquema AD) (11,5 g).

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y sustituyendo el producto del Ejemplo 1 (análogamente, véase el Compuesto AC6, Esquema AC), se prepararon también los siguientes compuestos de la invención:

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Ejemplos Biológicos

La utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por vasopresina, particularmente trastornos mediados por vasopresina por inhibición del receptor V_{1a} o V_{2}, se determinó usando los siguientes procedimientos.

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Ejemplo 1 Ensayo de Unión al Receptor de Vasopresina Recombinante In Vitro

Se evaluó la capacidad de los compuestos para desplazar ^{3}H-arginina vasopresina del receptor V_{1a} o V_{2} humano en células HEK-293. El tampón de ensayo es Tris-Cl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1% (pH 7,5) que contiene 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 \mug/ml de bacitracina, y Pefabloc 1 mM. ^{3}H-vasopresina es ^{3}H-arginina-8-vasopresina (68,5 Ci/mmol, concentración final en el ensayo es 0,65-0,75 nM). En los pocillos de placas de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos se añadió tampón, compuesto de ensayo, membrana (que contenía el receptor V_{1a} o V_{2} humano clonado) y ^{3}H-vasopresina. Se permitió que las placas de reacción se asentaran a temperatura ambiente durante una hora. Las muestras se filtraron a través de placas Unifilter GF/C (pre-empapadas en 0,3 polietilenimina). Las placas se lavaron 5 veces con solución salina fisiológica fría que contenía Tween 20 al 0,05%. Después del secado, el fondo de las placas de filtro se selló y 0,025 ml de Microscint-20 se añadió a cada filtro. La parte superior de la placa se selló, y la placa se contó. La unión no específica se determinó mediante la adición de 1,25 \muM de arginina-8-vasopresina en los pocillos y se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2 Unión de Vasopresina

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Ejemplo 2 Estudio de Diuresis

El efecto diurético agudo de los compuestos de la invención después de la administración oral se ensayó de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento.

Ratas Sprague Dawley macho maduras, de 200-300 g, de Charles River Labs Inc. se alojaron una raja por jaula, en una sala para roedores. La temperatura ambiente se mantuvo a 64-79ºC y la humedad al 30-70%. La iluminación de la sala era en un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad. Las ratas se alimentaron con dieta para roedores de laboratorio, Nº 5001 (suministrado por Purina Mills, St. Louis, MO. mediante W.F. Fisher, Bound Brook, NJ.).

Se prepararon cuatro concentraciones diferentes de compuesto de ensayo. Para cada dosis, el compuesto se preparó en forma de una suspensión uniforme en vehículo de metilcelulosa al 0,5% usando un sonicador de baño de agua para asegurar la suspensión uniforme y se dosificó en un volumen de 2 ml/kg.

Todos los animales ayunaron durante 18 horas y los pesos se tomaron y registraron para cada animal. Los animales se dosificaron por vía oral con fármaco mediante sonda de aguja. Después de la dosificación oral, los animales se pusieron en rejillas de metabolismo durante 4 horas. La orina se recogió y se midió el volumen. Se almacenaron alícuotas de 0,5 ml a 4ºC para análisis posterior.

La Tabla 3 muestra el efecto de los presentes compuestos sobre el volumen de orina y la osmolalidad en ratas macho hidratadas conscientes. Cada valor representa la media \pm SE. *Los datos tienen un valor p <0,05 frente a vehículo usando Ensayo de Comparación Múltiple de Dunnett. **Los datos tienen un valor p <0,01 frente al vehículo. ^{a}Número de animales entre paréntesis representa el número de animales que proporcionan valores de osmolalidad (si fuera diferente del número de animales que proporcionan valores de volumen de orina).

TABLA 3

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Aunque la memoria descriptiva anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención engloba todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como aparecen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I):

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en la que

E es a) un átomo -C- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y dos átomos de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado y b) un átomo -CH- de unión unido al átomo de nitrógeno de unión y un átomo de carbono del sistema de anillo de bicicloalquilo enlazado;

R_{1} es de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, heteroarilo, hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), alquenilo C_{2}-_{8}, alquinilo C_{2}-_{8}, arilo, heteroarilo, halógeno o hidroxi;

R_{2} es -NR_{4}COAr, -NR_{4}CO-heteroarilo, -NR_{4}Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-heteroarilo, -CF=CH-heteroarilo, -CH=CF-heteroarilo., -CCl=CH-heteroarilo, -CH=CCl-heteroarilo,
-OCH_{2}-Ar, -OCH_{2}-heteroarilo, -SCH_{2}-Ar o -NR_{4}CH_{2}Ar;

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}, alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, hidroxi o (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, tio (sustituido con un sustituyente alquilo C_{1-8} o (halo)_{1-3} alquilo (C_{1}-_{8})), ciano, halógeno, hidroxi o nitro; en los que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno, hidroxi o nitro;

R_{3} es de uno a tres sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), halógeno o hidroxi;

R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-8};

Y es CH o N; y

Z es CH_{2}, CH, -C(O)- o -SO_{2}-,

y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas, diastereómeros o enantiómeros de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{1} es de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente (halo)_{1-3}), halógeno o hidroxi.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R_{2} es -NR_{4}COAr, -NR_{4}CO-heteroarilo, -NR_{4}Ar, -CH=CH-Ar, -CF=CH-Ar, -CH=CF-Ar, -CCl=CH-Ar, -CH=CCl-Ar, -CH=CH-heteroarilo, -CF=CH-heteroarilo, -CH=CF-heteroarilo, -CCl=CH-heteroarilo, -CH=CCl-heteroarilo o -NR_{4}CH_{2}Ar.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Ar es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyentes arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, hidroxi o (halo)_{1-3}, arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), halógeno o hidroxi; en los que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno o hidroxi.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R_{3} es de uno a dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-4}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o
(halo)_{1-3}, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-4}), halógeno o hidroxi.

6. Un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV):

26

en las que

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, heteroarilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente arilo, hidroxi o (halo)_{1-3}), arilo, heteroarilo, carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, tio (sustituido con un alquilo C_{1-8} o (halo)_{1}-_{3}alquilo (C_{1-8})), ciano, halógeno, hidroxi o nitro; en los que arilo, heteroarilo y las partes arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1-3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), carboxilo, amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyente alquilo C_{1-8}), alquilsulfonilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, ciano, halógeno, hidroxi o nitro;

R_{3} es de uno a tres sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), hidroxi o (halo)_{1}-_{3}), alcoxi C_{1-8} (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente hidroxi o (halo)_{1-3}), amino (opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes alquilo C_{1-8}), halógeno o hidroxi;

Y es CH o N; y

m es 1 o 2; y

n es 0, 1 o 2,

7. El compuesto de la reivindicación 6 que es:

N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il)carbonil]fenil]-[1,1'-bife-
nil]-2-carboxamida;

N-[4-[(6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-
[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-3-cloro-
fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aR)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-3-cloro-
fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]
fenil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-3-cloro-
fenil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-
3-clorofenil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4][(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]fenil]-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]
fenil]-2-fluoro-benzamida;

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]
fenil]-2-cloro-benzamida;

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-metanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-
3-clorofenil]-2-(trifluorometil)-benzamida;

N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-3-cloro-
fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;

N-[4-[[(6aS)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]-3-cloro-
fenil]-5-fluoro-2-metil-benzamida;

N-[4-([(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]fe-
nil]-2-cloro-benzamida; o

N-[4-[[(6aS)-2-cloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-7,10-etanopirido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-(12H)-il]carbonil]fe-
nil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

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9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de la reivindicación 8 para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por vasopresina, tal como hipertensión, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis del hígado, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral, isquemia, apoplejía, trombosis o retención de agua.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de la reivindicación 8 para usar en el tratamiento del fallo cardiaco congestivo.