CN102264368B - 极光激酶抑制剂与抗cd20抗体的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶(Aurora kinase)抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。

Description

极光激酶抑制剂与抗CD20抗体的组合
相关申请案
本申请案主张2008年12月22日申请的美国临时申请案第61/203,509号(申请中)的权益，所述临时申请案的内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。
背景技术
根据美国癌症学会(American Cancer Society)，2004年新诊断出估计一百四十万美国人患有癌症并且约560,000位受害者死于所述疾病。虽然医学进步已改善癌症存活率，但是仍需要新的且更有效的治疗。
癌症的特征为不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，在此期间一系列复杂事件确保染色体分离并进入两个子代细胞中的保真性。包括紫杉烷和长春花生物碱的数种当前癌症疗法用于抑制有丝分裂机构。有丝分裂进程主要是通过蛋白水解和通过由有丝分裂激酶介导的磷酸化事件来调节。极光激酶家族成员(例如极光A、极光B、极光C)通过调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体列队/分离和胞质分裂来调节有丝分裂进程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21：6175(2002)；波德尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr.Biol.)，12：640(2002))。极光激酶的过表达和/或扩增已与数种肿瘤类型的肿瘤生成(包括结肠和乳房的肿瘤生成)相关(华纳(Warner)等人，分子癌症疗法(Mol.Cancer Ther.)，2：589(2003)；必彻夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学组织(EMBO)，17：3062(1998)；森(Sen)等人，癌症研究(Cancer Res.)，94：1320(2002))。另外，肿瘤细胞中的极光激酶抑制导致有丝分裂停滞和细胞凋亡，这表明这些激酶是癌症疗法的重要标靶(曼富迪(Manfredi)等人，PNAS.，104：4106(2007)；迪特费德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，161：267(2003)；哈林通(Harrington)等人，自然医学(Nature Med.)，1(2004))。假设有丝分裂在几乎所有恶性疾病进程中的主要作用，预期极光激酶抑制剂应用于广泛范围的人类肿瘤。
CD20(也称为Bp35)是一种B淋巴细胞限制分化抗原，其在早期前B细胞发育期间表达并保留直到浆细胞分化。CD20是B细胞淋巴瘤的有用标靶，因为这种抗原以极高密度在恶性B细胞(即不减弱增殖可导致B细胞淋巴瘤的B细胞)的表面上表达。食品与药物管理局(Food and Drug Adrninistration)已批准一种抗CD20抗体，即利妥昔单抗(rituximab)(RITUXAN)的治疗用途，其用于复发和先前经治疗的低级非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)。利妥昔单抗通过结合于B细胞上的CD20抗原来起作用，其导致通过认为涉及补体依赖性细胞毒性(complement-dependentcytotoxicity，CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell mediatedcytotoxicity，ADCC)的机制来溶解B细胞。
然而，虽然已报导抗CD20抗体和尤其利妥昔单抗有效治疗B细胞淋巴瘤(诸如非霍奇金氏淋巴瘤)，但所治疗的患者通常遭受疾病复发。因此，如果可开发更有效治疗方案，那么将是有益的。组合治疗方案可帮助罹患B细胞相关肿瘤或其它恶性血液病的患者，并且可能甚至降低复发率或克服这些患者中有时所见的对特定抗癌剂的抗性。另外，抗癌剂组合可具有相加或甚至协同治疗效应。
因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。
发明内容
本发明提供治疗恶性血液病的新组合疗法。具体来说，本发明提供一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与。
除非另有指示，否则本文中所使用的术语应符合以下所定义的含义。
如本文中所使用，术语“极光激酶”是指有丝分裂进程所涉及的任一相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族。在细胞分裂中起作用的各种细胞蛋白质是极光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)组蛋白H3、p53、CENP-A、肌凝蛋白II调节轻链、蛋白质磷酸酶-1、TPX-2、INCENP、存活素、拓扑异构酶IIα、波形蛋白、MBD-3、MgcRacGAP、结蛋白、Ajuba、XIEg5(非洲爪蟾属(Xenopus)中)、Ndc10p(芽殖酵母中)和D-TACC(果蝇属(Drosophila)中)。极光激酶自身还是自体磷酸化(例如在Thr288处)的底物。除非本文另有指示，否则术语“极光激酶”打算指来自任何物种的任何极光激酶蛋白，包括(但不限于)极光A、极光B和极光C，优选为极光A或B。极光激酶优选为人类极光激酶。
术语“极光激酶抑制剂”或“极光激酶的抑制剂”用于表示能够与极光激酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制极光激酶酶活性的意思是降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在各种实施例中，所述极光激酶活性降低是至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在各种实施例中，降低极光激酶酶活性所需的极光激酶抑制剂的浓度小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM。
在一些实施例中，所述抑制具有选择性，即极光激酶抑制剂在低于产生另一无关生物作用(例如降低不同激酶的酶活性)所需的抑制剂浓度的浓度下降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在一些实施例中，极光激酶抑制剂还降低另一激酶，优选为一种与癌症有关的激酶的酶活性。
术语“约”在本文中用于指近似、在……范围内、大致或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值10％的偏差的数值。
如本文中所使用，术语“包含”的意思是“包括(但不限于)”。
“CD20”抗原是一种35kDa非糖基化磷蛋白，其存在于超过90％的来自周边血液或淋巴器官的B细胞的表面上。CD20是在早期前B细胞发育期间表达并且保留直到浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。文献中CD20的其它名称包括“B淋巴细胞限制抗原”和“Bp35”。
所述CD20抗原描述于例如克拉克(Clark)等人，美国科学院院报(PNAS(USA))82：1766(1985)中。
本文中的术语“抗体”是在最广泛意义上使用且具体来说涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、人类化抗体、人类抗体、嵌合抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。抗体可由所属领域的技术人员使用常规方法产生。
如本文中所使用，术语“单克隆抗体”是指从实质上同源抗体群体获得的抗体，即构成所述群体的个别抗体除可少量存在的可能天然存在的突变外是相同的。单克隆抗体针对单个抗原性位点具有高特异性。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相比，每一单克隆抗体是针对抗原上的单个决定簇。除其特异性外，单克隆抗体因为其通过融合瘤培养来合成并且不受其它免疫球蛋白污染而为有利的。修饰语“单克隆”表示从实质上同源抗体群体获得的抗体的特征，且不应理解为需要通过任何特定方法来产生抗体。举例来说，欲用于本发明的单克隆抗体可通过首先由科勒(Kohler)等人，自然(Nature)，256：495(1975)描述的融合瘤方法来制备，或可通过重组DNA方法(参见例如美国专利第4,816,567号)来制备。“单克隆抗体”也可使用例如克拉克森(Clackson)等人，自然(Nature)，352：624-628(1991)和马克思(Marks)等人，分子生物学杂志(J.MoL Biol.)，222：581-597(1991)中所述的技术从噬菌体抗体库分离。本文中的单克隆抗体具体来说包括(但不限于)“嵌合”或“人类化”形式。
如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”的意思是经取代或未经取代的直链、分支链或环状C1-12烃，其完全饱和或其含有一个或一个以上不饱和单元，但其不是芳香族。举例来说，合适的脂肪族基包括经取代或未经取代的直链、分支链或环状烷基、烯基、炔基和其混合基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有1到12个碳原子的直链和分支链脂肪族基。出于本发明的目的，术语“烷基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子是饱和碳原子时使用。然而，烷基可包括其它碳原子处的不饱和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。
出于本发明的目的，术语“烯基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时使用。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
出于本发明的目的，术语“炔基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时使用。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
术语“环脂肪族”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有3到约14个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统任选经取代。在一些实施例中，环脂肪族为具有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族为具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥联或稠合双环烃，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个成员。
在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“环脂肪族”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环。非限制性实例包括二氢茚基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中自由基或连接点位于脂肪族环上。术语“环脂肪族”可与术语“碳环(carbocycle/carbocyclic)”或“碳环基(carbocyclyl/carbocyclo)”互换使用。
术语“芳基”和“芳(ar-)”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)使用时是指包含一到三个环的C6到C14芳香族烃，其中每一环任选经取代。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子。因此，如本文中所使用，术语“芳基”包括芳香环与一个或一个以上杂芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于芳香环上。所述稠合环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳基部分”和“芳基环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含芳基共价连接于烷基，每一者独立地任选经取代。优选地，芳烷基为C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘基甲基。
术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)使用时是指如下基团：具有5到14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个参与环状阵列的π电子；且除碳原子外还具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子。因此，如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳”还包括杂芳香环与一个或一个以上芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”和“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic radical)”可互换使用且是指饱和或部分不饱和且除碳原子外还具有一个或一个以上(优选1到4个)如上文所定义的杂原子的稳定的3到7元单环或稠合7到10元或桥联6到10元双环杂环部分。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，所述氮可为N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，且任一环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、噁氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。
在一些实施例中，杂环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起用于任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic group/heterocyclicradical)”、“杂环基环”和“杂环部分”在本文中可互换使用，且包括杂环基环与一个或一个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合而成的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点位于杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
术语“卤脂肪族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指视情况而定经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所使用，术语“卤素”或“卤基”的意思是F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族”是指卤素为氟的卤脂肪族。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于经取代的脂肪族基所述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基或经取代的脂肪族基取代。
如本文中所使用，术语“经取代”的意思是指定部分的氢基经指定取代基的自由基置换，条件是所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。如本文中所使用，短语“一个或一个以上取代基”是指等于根据可用键结位点数目可能存在的一个到最大数目的取代基的许多取代基，条件是符合稳定性和化学可行性的上述条件。除非另有指示，否则任选经取代的基团可在所述基团的各可取代位置处具有取代基，且取代基可相同或不同。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R°、-SO2R°、-SO3R°、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2R°、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-NR+SO2R°、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR+)-N(R+)2；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、O和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R°、-SO2R°、-SO3R°、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2R°、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-NR+SO2R°、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR+)-N(R+)2；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、O和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。
各R+独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+与所述氮原子一起形成除氮原子外还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的5-8元芳香环或非芳香环。各R*独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基。各R°为任选经取代的脂肪族基或芳基。
脂肪族基或非芳香族杂环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的合适取代基的实例包括(但不限于)上文对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基和以下：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2R°、＝N-NHSO2R°或＝N-R*，其中各R*和R°如上文所定义。
非芳香族杂环的氮原子上的合适的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2和-NR*SO2R*；其中各R*如上文所定义。
除非另有规定，否则本文所述的结构打算包括不同之处仅为存在一个或一个以上同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚置换或碳原子由13C或14C富集碳置换的化合物在本发明的范围内。
对于所属领域的技术人员将显而易见，本文所述的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有所述互变异构形式都在本发明的范围内。除非另有规定，否则本文所述的结构还打算包括所述结构的所有立体化学形式；即各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物是在本发明的范围内。
任何能够抑制极光激酶酶活性的化合物都可用于本发明的方法中。具体来说，极光激酶抑制剂包括本文所述的化合物，以及例如以下专利中所揭示的化合物：WO05/111039、US2005/0256102、US2007/0185087、WO 08/021038、US2008/0045501、WO08/063525、US2008/0167292、WO 07/113212、EP1644376、US2005/0032839、WO05/005427、WO 06/070192、WO 06/070198、WO 06/070202、WO 06/070195、WO06/003440、WO 05/002576、WO 05/002552、WO 04/071507、WO 04/058781、WO06/055528、WO 06/055561、WO 05/118544、WO 05/013996、WO 06/036266、US2006/0160874、US2007/0142368、WO 04/043953、WO 07/132220、WO 07/132221、WO 07/132228、WO 04/00833和WO 07/056164，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。任何这些化合物的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。任一化合物的医药学上可接受的盐和所述盐的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。这些极光激酶抑制剂可以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法制备，包括(但不限于)以上参考文献中详细描述的合成方法。
在一些实施例中，极光激酶抑制剂为由式(I)表示的化合物：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
环A为经取代或未经取代的5或6元芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环；
环B为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环；
环C为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族基环；
Re为氢、-OR5、-N(R4)2、-SR5或C1-3脂肪族基，任选经R3或R7取代；
Rx和Ry各独立地为氢、氟或任选经取代的C1-6脂肪族基；或Rx和Ry连同其所连接的碳原子一起形成任选经取代的3到6元环脂肪族基环；
各R3独立地选自由-卤基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-3烷基)组成的群组；
各R4独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成任选经取代的5到6元杂芳基或4到8元杂环基环，除所述氮原子外其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；
各R5独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；且
各R7独立地为任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基。
环A为经取代或未经取代的5或6元芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环。环A的实例包括呋喃并、二氢呋喃并、噻吩并、二氢噻吩并、环戊烯并、环己烯并、2H-吡咯并、吡咯并、吡咯啉并、吡咯烷并、噁唑并、噻唑并、咪唑并、咪唑啉并、咪唑烷并、吡唑并、吡唑啉并、吡唑烷并、异噁唑并、异噻唑并、噁二唑并、三唑并、噻二唑并、2H-吡喃并、4H-吡喃并、苯并、吡啶并、哌啶并、二噁烷并(dioxano)、吗啉并、二噻烷并(dithiano)、硫代吗啉并、哒嗪并、嘧啶并、吡嗪并、哌嗪并和三嗪并，所述基团中的任一者均可经取代或未经取代。环A的优选含义包括(但不限于)经取代或未经取代的选自由以下组成的群组的环：呋喃并、噻吩并、吡咯并、噁唑并、噻唑并、咪唑并、吡唑并、异噁唑并、异噻唑并、三唑并、苯并、吡啶并、哒嗪并、嘧啶并和吡嗪并。
环A可经取代或未经取代。在一些实施例中，环A中各可取代的饱和环碳原子未经取代或经＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHCO2R6、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rb取代，其中Rb、R4、R5和R6如下文所定义。环A中各可取代的不饱和环碳原子未经取代或经-Rb取代。环A中各可取代的环氮原子未经取代或经-R9b取代，且环A中的一个环氮原子任选经氧化。各R9b独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族基，任选经R3或R7取代。
各Rb独立地为R2b、任选经取代的脂肪族基或任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基；或两个相邻Rb连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合4到8元芳香环或非芳香环，其具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子。
各R2b独立地为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C(R5)＝C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2，其中变量R4、R5和R7具有上述含义；各R6独立地为任选经取代的脂肪族基或芳基；且各R10独立地为-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
在一些实施例中，环A经0-2个取代基Rb取代。在一些所述实施例中，各Rb独立地为C1-3脂肪族基或R2b，且各R2b独立地选自由-卤基、-NO2、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5和-N(R4)2组成的群组。在一些实施例中，各Rb独立地选自由-卤基、C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基和-OR5组成的群组，其中R5为氢或C1-3脂肪族基。在某些优选实施例中，环A经0、1或2个取代基，优选0或1个取代基取代，所述取代基独立地选自由氯、氟、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基组成的群组。
在一些实施例中，环B为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环芳基或杂芳基环：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和蝶啶基。
环B中各可取代的饱和环碳原子未经取代或经＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHCO2R6、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rc取代。环B中各可取代的不饱和环碳原子未经取代或经-Rc取代。环B中各可取代的环氮原子未经取代或经-R9c取代，且环B中的一个环氮原子任选经氧化。各R9c独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族基，任选经R3或R7取代。环B可未经取代或可在任一个或一个以上其组成环上经取代，其中所述取代基可相同或不同。在一些实施例中，环B经0-2个独立地选择的Rc和0-3个独立地选择的R2c或C1-6脂肪族基取代。变量R3、R4、R5、R6和R7如上文对于环A所定义，且Rc和R2c如下文所定义。
各Rc独立地为R2c、任选经取代的C1-6脂肪族基或任选经取代的芳基、杂芳基或杂环基。
各R2c独立地为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C(R5)＝C(R5)(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2。
在一些实施例中，环B为单环5或6元芳基或杂芳基环，经0-2个独立地选择的Rc和0-2个独立地选择的R2c或C1-6脂肪族基取代。在某些所述实施例中，环B为经取代或未经取代的苯基或吡啶基环。
在一些实施例中，环B经0-2个取代基Rc取代。在一些所述实施例中，各Rc独立地为C1-3脂肪族基或R2c，且各R2c独立地选自由-卤基、-NO2、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5和-N(R4)2组成的群组。在一些实施例中，各Rc独立地选自由-卤基、C1-3脂肪族基、C1-3卤脂肪族基和-OR5组成的群组，其中R5为氢或C1-3脂肪族基。在某些优选实施例中，环B经0、1或2个独立地选自由氯、氟、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基组成的群组的取代基取代。
环C中各可取代的饱和环碳原子未经取代或经＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHCO2R6、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rd取代。环C中各可取代的不饱和环碳原子未经取代或经-Rd取代。环C中各可取代的环氮原子未经取代或经-R9d取代，且环C中的一个环氮原子任选经氧化。各R9d独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族基，任选经R3或R7取代。环C可未经取代或可在任一个或一个以上其组成环上经取代，其中所述取代基可相同或不同。在一些实施例中，环C经0-2个独立地选择的Rd和0-3个独立地选择的R2d或C1-6脂肪族基取代。变量R3、R4、R5、R6和R7如上文对于环A和B所述。变量Rd和R2d如下文所述。
各Rd独立地为R2d、任选经取代的脂肪族基或任选经取代的芳基、杂芳基或杂环基。
各R2d独立地为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C(R5)＝C(R5)2(R10)、-C≡C-R5、-C≡C-R10、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2。另外，R2d可为-SO3R5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2或-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5。
在一些实施例中，环C为单环5或6元芳基或杂芳基环，其经0-2个独立地选择的取代基Rd和0-2个独立地选择的R2d或C1-6脂肪族基取代。在一些所述实施例中，环C为选自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基和噁唑基组成的群组的任选经取代的杂芳基环。在一些其它实施例中，环C为经取代或未经取代的苯环。在一些实施例中，环C为单环5或6元芳基或杂芳基环，其经0、1或2个如上文所定义的取代基Rd取代。
在一些其它实施例中，环C为单环5或6元杂环基或环脂肪族基环，其经0-2个独立地选择的取代基Rd和0-2个独立地选择的R2d或C1-6脂肪族基取代。
在一些实施例中，极光激酶抑制剂为由式(II)表示的化合物：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
Re为氢或C1-3脂肪族基，任选经R3或R7取代；
环A经0-3个Rb取代；
各Rb独立地选自由C1-6脂肪族基、R2b、R7b、-T1-R2b和-T1-R7b组成的群组；
各R2b独立地为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2；
各R7b独立地为任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基；
环B经0-2个独立地选择的Rc和0-2个独立地选择的R2c或C1-6脂肪族基取代；
各Rc独立地选自由C1-6脂肪族基、R2c、R7c、-T1-R2c和-T1-R7c组成的群组；
各R2c独立地为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2；
各R7c独立地为任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基；
T1为任选经R3或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中T1或其一部分任选地形成3到7元环的一部分；
环C经0-2个独立地选择的Rd和0-3个独立地选择的R2d或C1-6脂肪族基取代；
各Rd独立地选自由C1-6脂肪族基、R2d、R7d、-T2-R2d、-T2-R7d、-V-T3-R2d和-V-T3-R7d组成的群组；
T2为任选经R3或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-或-SO2N(R4)-，且其中T2或其一部分任选地形成3-7元环的一部分；
T3为任选经R3或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-或-SO2N(R4)-，且其中T3或其一部分任选地形成3-7元环的一部分；
V为-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R4)-、-C(NR4)＝N-、-C(OR5)＝N-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-P(O)(R5)-、-P(O)(OR5)-O-、-P(O)-O-或-P(O)(NR5)-N(R5)-；
R2d为-卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-O-CO2R5、-OC(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-P(O)(R5)2或-P(O)(OR5)2；且
各R7d独立地为任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基。
各R3独立地选自由-卤基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-3烷基)组成的群组；
各R3b独立地为任选经R3或R7取代的C1-3脂肪族基，或同一碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的碳原子一起形成3到6元碳环；
各R4独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成任选经取代的5到8元杂芳基或杂环基环，除所述氮原子外其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；
各R5独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R6独立地为任选经取代的脂肪族基或芳基；且
各R7独立地为任选经取代的芳基、杂环基或杂芳基。
表1提供式(II)化合物的特定实例的化学名称。
表1.式(II)化合物的实例
在一些实施例中，极光激酶抑制剂由式(III)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
Ra选自由C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基、-R1、-T-R1、-R2和-T-R2组成的群组；
T为任选经氟取代的C1-3亚烷基链；
R1为任选经取代的芳基、杂芳基或杂环基；
R2选自由卤基、-C≡C-R3、-CH＝CH-R3、-N(R4)2和-OR5组成的群组；
R3为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R4独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成任选经取代的5到6元杂芳基或4到8元杂环基环，除所述氮原子外其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；
R5为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；且
Rb选自由氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3和-OCH2CF3组成的群组。
在一些实施例中，R1为5或6元芳基、杂芳基或杂环基环，任选经一或两个独立地选自由卤基、C1-3脂肪族基和C1-3氟脂肪族基组成的群组的取代基取代。在某些实施例中，R1为苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基环，任选经一或两个独立地选自由卤基、C1-3脂肪族基和C1-3氟脂肪族基组成的群组的取代基取代。
在一些实施例中，R3为氢、C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基或-CH2-OCH3。
在一些实施例中，R5为氢、C1-3脂肪族基或C1-3氟脂肪族基。
在某些实施例中，Ra为卤基、C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基、-OH、-O(C1-3脂肪族基)、-O(C1-3氟脂肪族基)、-C≡C-R3、-CH＝CH-R3或任选经取代的吡咯烷基、噻吩基、呋喃基或苯环，其中R3为氢、C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基或-CH2-OCH3。在某些特定实施例中，Ra选自由以下组成的群组：氯、氟、C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基、-OCH3、-OCF3、-C≡C-H、-C≡C-CH3、-C≡C-CH2OCH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基和甲苯基。
表2提供式(III)化合物的特定实例的化学名称。
表2.式(III)化合物的实例
在一实施例中，式(III)化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐。在一特定实施例中，式(III)化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠。
任何能够结合CD20抗原的抗体均可用于本发明的方法中。结合CD20抗原的抗体包括例如：C2B8(利妥昔单抗；RITUXAN)(美国专利第5,736,137号，明确以引用的方式并入本文中)；称为Y2B8的标记钇-[90]的2138鼠类抗体(美国专利第5,736,137号，明确以引用的方式并入本文中)；任选经131 1标记的鼠类IgG2a 131，产生131 1-B1抗体(BEXXARTM)(美国专利第5,595,721号，明确以引用的方式并入本文中)；鼠类单克隆抗体1F5(普瑞斯(Press)等人血液(Blood)69(2)：584-591(1987))；嵌合2H7抗体(美国专利第5,677,180号，明确以引用的方式并入本文中)；和单克隆抗体L27、G28-2、93-1 133、B-Cl或NU-B2，购自国际白细胞分类研讨会(International LeukocyteTyping Workshop)(瓦伦丁(Valentine)等人，白细胞分类III(Leukocyte TypingIII)(麦克迈克(McMichael)编，第440页，牛津大学出版社(Oxford University Press)(1987))。
在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。利妥昔单抗为遗传工程改造的嵌合鼠类/人类单克隆抗体。利妥昔单抗为含有鼠类轻链和重链可变区序列和人类恒定区序列的IgGκ免疫球蛋白。利妥昔单抗对于CD20抗原的结合亲和力为约8.0nM。其例如可购自基因技术公司(Genentech)(加利福尼亚州南旧金山(South San Francisco，CA))。
在一些实施例中，用于本发明中的抗CD20抗体可与护理标准化学治疗剂/组合一起投与，例如CHOP化学疗法方案，其为一种由环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)和泼尼龙(prednisolone)组成的方案。利妥昔单抗已经批准与CHOP化学疗法组合用于治疗某些类型的淋巴瘤且这种组合已被称为RCHOP化学疗法。
式(I)、(II)和(III)化合物以及例如WO 05/111039、US2005/0256102、US2007/0185087、WO 08/021038、US2008/0045501、WO 08/063525、US2008/0167292、WO 07/113212、EP1644376、US2005/0032839、WO 05/005427、WO 06/070192、WO06/070198、WO 06/070202、WO 06/070195、WO 06/003440、WO 05/002576、WO05/002552、WO 04/071507、WO 04/058781、WO 06/055528、WO 06/055561、WO05/118544、WO 05/013996、WO 06/036266、US2006/0160874、US2007/0142368、WO04/043953、WO 07/132220、WO 07/132221、WO 07/132228、WO 04/00833和WO07/056164中所揭示的化合物是极光激酶的抑制剂。所述化合物可在活体外或活体内分析结合于和/或抑制极光激酶的能力。活体外分析包括用于测定对极光激酶磷酸化底物蛋白质或肽的能力的抑制的分析。替代性活体外分析定量化合物结合于极光激酶的能力。抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/极光激酶复合物并且测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可通过操作竞争实验来测定，在所述实验中将新抑制剂与结合于已知放射性配体的极光激酶一起培育。还可分析化合物影响由极光激酶活性调介的细胞或生理功能的能力。针对这些活性中的每一者的分析为所属领域所已知。
因此，另一方面，本发明提供一种抑制细胞生长/细胞增殖的方法，其包含使细胞与极光激酶抑制剂与抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)的组合接触。在另一实施例中，本发明提供一种抑制细胞生长/细胞增殖的方法，其包含使细胞与极光激酶抑制剂与RCHOP化学疗法的组合接触。
优选地，本发明的方法引起对所接触细胞的细胞增殖的抑制。短语“抑制细胞增殖”用于表示与未与极光激酶的抑制剂和/或抗CD20抗体接触的细胞相比，所述抑制剂和/或抗体抑制所接触细胞的细胞数目或细胞生长的能力。细胞增殖的评估可通过使用细胞计数器计数细胞或通过细胞存活力分析(例如BrdU、MTT、XTT或WST分析)来进行。当细胞呈实体生长(例如实体肿瘤或器官)时，所述细胞增殖的评估可通过测量生长(例如用测径规)和比较所接触细胞与未接触细胞的生长规模来进行。
优选地，与未接触细胞的生长相比，与极光激酶抑制剂和抗CD20抗体接触的细胞的生长减速至少约50％。在各种实施例中，与未接触细胞相比，所接触细胞的细胞增殖被抑制至少约75％、至少约90％或至少约95％。在一些实施例中，短语“抑制细胞增殖”包括与未接触细胞相比所接触细胞的数目减少。因此，抑制所接触细胞的细胞增殖的极光激酶的抑制剂和/或抗CD20抗体可诱发所接触细胞经历生长迟缓，经历生长停滞，经历程序性细胞死亡(即细胞凋亡)，或经历坏死性细胞死亡。
另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含i)极光激酶抑制剂；和ii)抗CD20抗体。在一些实施例中，极光激酶抑制剂选自由以下组成的群组：i)式(I)、(II)和(III)的化合物；ii)例如以下专利中所揭示的化合物：WO 05/111039、US2005/0256102、US2007/0185087、WO 08/021038、US2008/0045501、WO 08/063525、US2008/0167292、WO 07/113212、EP1644376、US2005/0032839、WO 05/005427、WO 06/070192、WO06/070198、WO 06/070202、WO 06/070195、WO 06/003440、WO 05/002576、WO05/002552、WO 04/071507、WO 04/058781、WO 06/055528、WO 06/055561、WO05/118544、WO 05/013996、WO 06/036266、US2006/0160874、US2007/0142368、WO04/043953、WO 07/132220、WO 07/132221、WO 07/132228、WO 04/00833和WO07/056164；和其医药学上可接受的盐。
如果极光激酶抑制剂的医药学上可接受的盐用于这些组合物中，那么所述盐优选地衍生自无机酸或有机酸或无机碱或有机碱。关于合适盐的评论，参见例如贝格(Berge)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)和雷明顿：科学和药学实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，A.根那罗(A.Gennaro)编，利平科特威廉姆斯与威尔金斯公司(Lippincott Williams & Wilkins)，2000。
合适的酸加成盐的非限制性实例包括如下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
合适的碱加成盐包括(但不限于)铵盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺和胆碱；和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
也可用诸如以下试剂使含碱性氮的基团季铵化：低碳烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，诸如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，诸如苯甲基和苯乙基溴化物；和其它试剂。由此获得水溶性或水分散性或油溶性或油分散性产物。
术语“医药学上可接受的载剂”在本文中用于指与接受者个体(优选为哺乳动物、更优选为人类)相容且适合于传递活性剂到标靶位点而不终止试剂活性的物质。如果存在与载剂相关的毒性或不良作用，那么其优选地与合理的风险/益处比相称以达成活性剂的预期用途。
术语“载剂”、“佐剂”或“媒剂”在本文中可互换使用，且包括任何和所有溶剂、稀释剂和其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所需特定剂型。雷明顿：科学和药学实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，A.根那罗(A.Gennaro)编，利平科特威廉姆斯与威尔金斯公司(Lippincott Williams & Wilkins)，2000揭示用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和制备其的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不合需要的生物作用或在其它方面以有害方式与医药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用欲在本发明的范围内。可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸氢二钠、磷酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁和氢氧化铝；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸、水、无热原质水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)的偏甘油酯混合物；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；海藻酸；等张生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；醇，诸如乙醇、异丙醇、十六醇和甘油；环糊精；润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；石油烃，诸如矿物油和矿脂。根据调配者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的医药组合物可通过所属领域熟知的方法来制造，诸如常规制粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化方法。组合物可制成各种形式，包括颗粒、沉淀物或微粒、散剂(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的散剂、非晶形散剂)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可任选地含有溶剂、稀释剂和其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、pH值调节剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、稳定剂和防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所需特定剂型。
根据一优选实施例，为向哺乳动物(优选为人类)投药对本发明的组合物进行调配。本发明的所述医药组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、经表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储集囊来投与。如本文中所使用，术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，经口、静脉内或皮下投与组合物。本发明的调配物可设计成短效、快速释放或长效的。此外，可以局部而非全身方式投与化合物，诸如在肿瘤部位投药(例如通过注射)。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。
可根据已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈1，3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油类按照惯例用作溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，使用诸如油酸等脂肪酸来制备注射剂。可注射调配物可例如通过经阻菌过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。经调配用于不经肠投药的组合物可通过快速注射或通过定时推注来注射，或可通过连续输注来投与。
为延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体大小和结晶形态而定。或者，不经肠投与的化合物形式的延迟吸收是通过使化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。通过形成化合物于生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制备可注射储槽形式。视化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储槽式可注射调配物还可通过将化合物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过混合本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂，例如磷酸盐或碳酸盐。
类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可使用包衣和外壳(诸如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣)来制备。其可任选地含有乳浊剂并且还可具有仅在肠道的某一部分中或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可呈含一种或一种以上如上所述的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可使用包衣和外壳(诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣)来制备。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。所述剂型按常规还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂并且还可具有仅在肠道的某一部分中或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也欲在本发明的范围内。另外，本发明欲使用透皮贴片，其具有向身体控制传递化合物的额外益处。所述剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中而制得。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
待投与的抗体或片段的调配物将根据所选投药途径和调配物(例如溶液、乳液、胶囊)而改变。包含待投与的抗体或其功能片段的适当医药组合物可用生理学上可接受的媒剂或载剂制备。也可使用抗体和/或片段的混合物。对于溶液或乳液来说，合适的载剂包括例如水性或醇性/水性溶液、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。不经肠媒剂可包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液(lactated Ringer′s)或不挥发性油类。各种适当水性载剂为所属领域的技术人员所已知，包括水、缓冲水、缓冲生理盐水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、右旋糖溶液和甘氨酸。静脉内媒剂可包括各种添加剂、防腐剂或流体、养分或电解质补充剂(一般参见雷氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Science)，第16版，马克(Mack)编1980)。组合物可按需要任选地含有医药学上可接受的助剂物质以接近生理条件，诸如pH值调节和缓冲剂和毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和乳酸钠。本发明的抗体和片段可根据所属领域已知的冻干和复原技术来冻干用于贮存并且在使用前用合适的载剂来复原。活性成分在所选介质中的最佳浓度可根据所属领域的技术人员熟知的程序凭经验确定，并将视所需的最终医药调配物而定。对于吸入来说，所述抗体或片段可溶解和装入合适的投药用分配器(例如雾化器、喷雾器或加压气溶胶分配器)中。
抗体或片段可以单次剂量或多次剂量投与。剂量可通过所属领域中已知的方法来确定并例如视所选抗体或片段、个体年龄、对药物的敏感性和耐受性和总体健康状况而定。抗体和其抗原结合片段(诸如人类、人类化和嵌合抗体和抗原结合片段)通常可以低于其它类型的治疗剂的频率投与。举例来说，抗体的有效量可在约0.01mg/kg到约5mg/kg或10mg/kg的范围内，每天、每周、每两周或每月投与。
本发明提供治疗恶性血液病的新组合疗法。如本文中所使用，术语“恶性血液病”包括与以下中的细胞相关的任何恶性疾病：血流；骨髓；和淋巴系统，包括肝脏、脾和淋巴结中的淋巴系统。恶性血液病的非限制性实例包括B和T细胞淋巴瘤和白血病。B和T细胞淋巴瘤的非限制性实例包括例如低度/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞(SL)NHL、T或B前淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞NHL、外周T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、B或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、原发性甲状腺淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′sMacroglobulinemia)或淋巴浆细胞淋巴瘤。白血病的非限制性实例包括例如慢性白细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病。恶性血液病的非限制性实例另外包括例如多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、伴有环状铁粒幼红细胞的难治性贫血(refractory anemia with ringed siderblasts，RARS)、原始细胞过多难治性贫血(refractory anemia with excess blasts，RAEB)和转化中的原始细胞过多难治性贫血(RAEB in transformation，RAEB-T)；和骨髓增生性综合症。所属领域的技术人员应清楚，这些病理学病状由于不同/变化的分类系统而通常可具有不同名称。
在一些实施例中，待由本发明方法治疗的恶性血液病是扩大极光激酶的活性和表达CD20抗原的恶性血液病。在一些实施例中，恶性血液病选自由淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤组成的群组。在某些实施例中，淋巴瘤选自由B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和套细胞淋巴瘤组成的群组。
如本文中所使用，术语“患者”的意思是动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。在一些实施例中，患者在开始根据本发明方法的治疗之前已用例如极光激酶抑制剂或抗CD20抗体等试剂进行治疗。在一些实施例中，所述患者是处于发展恶性血液病或经历恶性血液病复发的风险中的患者。
表述“治疗有效量”是指原料药(例如极光激酶抑制剂和/或抗CD20抗体)有效治疗或预防或改善本文所讨论的恶性血液病的症状的量。
为了便于投药和剂量的均匀性，用于本发明方法中的组合物可调配成单位剂型。如本文中所使用，表述“单位剂型”是指适合于待治疗患者的药剂的物理个别单元。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在正确医学判断范围内决定。用于不经肠投药的单位剂型可呈安瓿或多次剂量容器形式。
极光激酶抑制剂可与抗CD20抗体一起以单一剂型或以各别剂型投与。当以各别剂型投与时，可在投与本发明的极光激酶抑制剂之前、同时或之后投与抗CD20抗体。
如本文中具体所预期，本发明包括以下方法：一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与利妥昔单抗同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患淋巴瘤的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患淋巴瘤的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与利妥昔单抗同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患白血病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患白血病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与利妥昔单抗同时或连续(例如在其之前或之后)投与；一种治疗罹患多发性骨髓瘤的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与；和一种治疗罹患多发性骨髓瘤的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与利妥昔单抗同时或连续(例如在其之前或之后)投与。
在一些特定实施例中，本发明的方法包含向罹患恶性血液病的患者投与治疗有效量的如本文所定义的式(I)、(II)或(III)的极光激酶抑制剂，其与利妥昔单抗同时或连续(例如在其之前或之后)投与。
另外，本发明涉及极光激酶抑制剂的用途，其用于制造供治疗恶性血液病的药剂。在其它特定实施例中，本发明涉及如本文所定义的式(I)、(II)或(III)的极光激酶抑制剂的用途，其用于制造供治疗恶性血液病的与利妥昔单抗以组合疗法形式使用的药剂。
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常了解相同的含义。尽管类似或等效于本文所述的方法和材料的任何方法和材料都可用于本发明的实践或测试中，但本文仍描述优选方法、装置和材料。为达成描述和揭示可结合本发明使用的公开案中所报导的材料和方法的目的，本文所提及的所有公开案都以全文引用的方式并入本文中。
具体实施方式
实例
定义
实验性概述
这些研究中所述的Ly19-Luc、WSU-DLBCL2-Luc和PHTX-22-06模型是经荧光素酶转染的人类DLBCL细胞系。使这些模型皮下生长于免疫功能不全小鼠的侧腹，或通过尾部静脉注射散播到全身。以每天一次和每天两次给药方案经口投与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(III-1)，且通过静脉内注射(每周一次，持续三周)投与利妥昔单抗。以单一试剂或组合形式比较用化合物III-1和利妥昔单抗处理的小鼠的功效、肿瘤生长和处理后存活率。
皮下模型
实例1：在雌性SCID小鼠体内生长的皮下Ly19淋巴瘤模型中的极光A激酶特异 性抑制剂(化合物III-1)与利妥昔单抗的组合。
实验性概述
这是着眼于用化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理后的肿瘤体积的活体内实验。用游标卡尺监测肿瘤生长。使用式V＝W2×L/2计算平均肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将动物随机化分成以下八个处理组，其中各群组由十只小鼠构成：
·媒剂
·3mg/kg化合物III-1(每天一次)
·10mg/kg化合物III-1(每天一次)
·10mg/kg化合物III-1(每天两次)
·10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)
·3mg/kg化合物III-1(每天一次)+10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)
·10mg/kg化合物III-1(每天一次)+10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)
·10mg/kg化合物III-1(每天两次)+10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)。
在侧腹植入部位给动物接种来自细胞系Ly-19的4.0×106个细胞(细胞悬浮液)。投与化合物21天，且在第0、5、13、15、18和21天测量肿瘤体积。处理结束后，在第25、28、33、36、40、43、47、50、54、60和62天继续评估存活的小鼠。
这一实验存在数个终点。主要目的是确定化合物III-1与利妥昔单抗的组合是否比单独任一处理更有效减小肿瘤体积。次要终点是评估完成处理后的各组中的肿瘤再生长速率。
统计方法
使用线性混合效应回归模型进行统计分析。这种模型考虑对照和处理样品之间的肿瘤生长趋势的差异。分两个步骤进行统计模型化：模型拟合和模型选择。在第一步骤中，将十个密切相关混合效应回归模型的族群拟合成研究数据。使用来自研究中的所有时间点的数据，包括在研究结束前处死的小鼠。将各处理组拟合成由最多三个肿瘤生长项组成的肿瘤生长二次趋势线：0阶(截距)、一阶(斜率)和二阶(曲率)。接着通过最多两个相互作用项来模型化各药物处理，一项描述斜率差异且另一项描述由药物处理引起的曲率差异。另外，通过包括各小鼠的随机效应，用最多三项来说明小鼠特异性可变性：小鼠特异性截距、斜率或曲率效应。使用复合对称协方差结构(compound symmetrycovariance structure)来模型化既定小鼠的肿瘤生长的重复测量。
通过首先过滤模型拟合演算法无法以数值稳定方式拟合的模型(具体来说，通过去除证明对自相关系数的起始值敏感的模型和随机效应的方差-协方差矩阵不是正定的模型)进行模型选择。接着使用称为贝叶斯信息准则(Bayes Information Criterion，BIC)的统计准则选择最佳拟合模型，这种准则是考虑模型所用的参数数字和剩余值(拟合值与观测值之间的差)的量值的模型拟合良好的度量。BIC有利于节俭且良好拟合潜在数据的模型。
进行模型拟合和选择程序两次，对原始(未转换)数据进行一次且对log10转换数据进行一次。自动化模型拟合和选择程序完成后，产生两个最佳拟合模型，对数转换数据产生一个且未转换数据产生另一个。研究者接着研究由两个统计模型所产生的诊断图并选择其中一个模型作为用于研究的适当模型。基于剩余值的分布以及其相对于拟合值的情况进行这一选择。剩余值的明显趋势指示弱模型拟合，从而表明模型无法考虑的数据中仍存在趋势。
选择适当统计模型后，将效应大小计算为相对于对照组的模型拟合曲线下面积，处理组和对照组的模型拟合曲线下面积之间的差(ΔAUC)。ΔAUC为0是指处理组和对照组的曲线相同，而负的ΔAUC指示处理后的肿瘤生长抑制。
使用置换分析评估既定成对比较的效应大小的显著性。在这一程序期间，随机改变小鼠到处理组和对照组中的分配。ΔAUC度量适合于在这些新的模拟组之间进行比较，且重复这一过程约2000次。这得到虚假设的ΔAUC值的经验分布，说明处理组和对照组之间不存在ΔAUC值的差异。所报导的p值是超过原始组分配的ΔAUC的经置换的ΔAUC值的比例。P值＜0.05被视为显著。
对于组合研究，还报导协同作用度量(除各组试验相对于对照组的肿瘤生长抑制的度量外)。对于协同作用度量，本文所述的方法和结果基本上相等，除了效应大小的定义不同和对四个组而非两个组进行置换测试。组合的效应大小定义为：ΔAUC＝[AUCAxB-AUCctl-(AUCA-AUCctl+AUCB-AUCctl)]/AUCctl(其中AxB为组合处理，ctl为对照组，且A和B为单独使用的试剂)。ΔAUC小于0的意思是与个别处理的总和相比，组合处理导致曲线下面积的减小较大，这指示协同肿瘤生长抑制。进行置换测试以比较对照组和组合处理之间的差异与纯粹相加处理时所观察到的差异。基于ΔAUC计算和基于TGI计算提供本文所揭示的协同作用度量。因为ΔAUC计算记录实验中的整个处理期，所以认为与TGI计算相比，所述计算更加全面且更加精确。
结果
在这项研究中，所有处理组中的所有动物都度过21天处理。
媒剂组的平均肿瘤体积从第0天的180mm3到第21天的超过2850mm3增加几乎16倍，并且这导致平均随时间log(变化倍数)曲线下面积(AUC)为12.9。各处理组的AUC和因此肿瘤体积小于媒剂组(表3a)。线性回归模型的结果揭示相对于媒剂组的所有这些差异都是显著的(表3b)。
表3a：功效分析(第0天到第21天)
相对于媒剂组的平均AUC，log10变化倍数相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。
表3b：功效分析(第0天到第21天)
混合效应线性回归结果的概括。
三个组合组显示肿瘤体积一致减小并且都显著小于其单独各别单一试剂。当检查AUC值时，化合物III-1(3mg/kg，每天一次)+利妥昔单抗(10mg/kg)组具有协同作用，而其它两个组合具有相加作用(表4)。当着眼于肿瘤生长抑制时，所有三个组合都具有次相加作用(表5、表6)。
表4：协同作用分析(AUC，第0天到第21天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
表5：肿瘤生长抑制(第21天)
相对于媒剂组的平均肿瘤体积的平均肿瘤生长降低百分比。
表6：协同作用分析(肿瘤生长抑制，第21天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
为确定处理结束后肿瘤是否开始再生长，构建混合效应分段线性回归模型以比较第9天与第21天之间的肿瘤体积对数斜率与第21天与第62天(或如果一组内的所有动物都死亡，那么会更早)之间的斜率。所有检查组都显示处理后斜率增加，其至少或多或少地是显著的(表7)，从而表明肿瘤体积停止缩小或在化合物III-1(10mg/kg，每天一次)和利妥昔单抗(10mg/kg)的情况下开始再次生长。
  处理组   斜率变化   P值
  化合物III-1(10mg/kg，每天一次)   0.040   0.05
  化合物III-1(10mg/kg，每天两次)   0.018   ＜0.01
  利妥昔单抗(10mg/kg)   0.039   ＜0.01
  化合物III-1(3mg/kg，每天一次)+利妥昔单抗(10mg/kg)   0.012   0.02
  化合物III-1(10mg/kg，每天一次)+利妥昔单抗(10mg/kg)   0.053   ＜0.01
  化合物III-1(10mg/kg，每天两次)+利妥昔单抗(10mg/kg)   0.091   ＜0.01
表7：肿瘤生长速率的差异
断点设定在第21天。将斜率变化计算为斜率(第21天到第62天)-斜率(第13天到第21天)。P值＜0.05指示斜率差异显著不同于0。
结论
在活体内皮下异种移植研究中研究化合物III-1与利妥昔单抗的组合对肿瘤体积的作用。以单一试剂形式和与10mg/kg利妥昔单抗组合投与3mg/kg化合物III-1(每天给与)、10mg/kg化合物III-1(每天给与)和10mg/kg化合物III-1(每天两次给与)。在最初21天期间，相对于媒剂组，所有处理组都显著降低平均log(变化倍数)相对于时间曲线下面积。另外，3mg/kg化合物III-1+利妥昔单抗组合组的平均AUC显著小于各自的个别处理组。令人惊讶的是，证明化合物III-1与利妥昔单抗的组合在这一皮下淋巴瘤模型中具有协同治疗效应。完成处理后，肿瘤体积停止继续减小，并且在一些情况下开始再生长。
实例2：在雌性SCID小鼠体内生长的皮下WSU-Luc淋瘤模型中的极光A激酶 特异性抑制剂(化合物III-1)与利妥昔单抗的组合。
实验性概述
这是着眼于用化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理后的肿瘤体积的活体内实验。用游标卡尺监测肿瘤生长。使用式V＝W2×L/2计算平均肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到约250mm3时，将动物随机化分成以下六个处理组，其中各组由十只小鼠构成：
·媒剂
·3mg/kg化合物III-1(口服，每天一次)
·10mg/kg化合物III-1(口服，每天一次)
·10mg/kg利妥昔单抗(静脉内，每周一次)
·3mg/kg化合物III-1+10mg/kg利妥昔单抗
·10mg/kg化合物III-1+10mg/kg利妥昔单抗。
在侧腹植入部位给动物接种来自细胞系WSU-DLCL2的4.0×106个细胞(细胞悬浮液)。投与化合物20天，且在第0、4、7、11、15、18和20天测量肿瘤体积。主要目的是研究化合物III-1与利妥昔单抗的组合是否具有协同作用。
统计方法
这些实验中所用的统计方法与上述实例1中所述的统计方法相同。
结果
媒剂组的平均肿瘤体积从第0天的201mm3到第20天的1903mm3增加超过9倍。各处理组的肿瘤体积小于媒剂组(表8)。
表8：功效分析(第0天到第20天)
相对于媒剂组的平均AUC，log10变化倍数相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。
当比较AUC值时，两个组合组相对于其各自的个别处理都具有相加作用(表9)。
表9：AUC值的协同作用分析(第0天到第20天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
当着眼于肿瘤生长抑制时，两个处理组都具有次相加作用(表10和表11)。
表10：肿瘤生长抑制(第20天)
相对于媒剂组的平均肿瘤体积，平均肿瘤生长降低百分比。
表11：肿瘤生长抑制的协同作用分析(第20天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
结论
在活体内皮下异种移植研究中研究化合物III-1与利妥昔单抗的组合对肿瘤体积的作用。以单一试剂形式和组合投与3mg/kg和10mg/kg化合物III-1(口服和每天一次给与)和10mg/kg利妥昔单抗(静脉内和每周一次给与)。当着眼于AUC或肿瘤生长抑制时，任一组合组都不显示相对于其各别单一试剂的协同相互作用。
实例3：在雌性SCID小鼠体内生长的皮下原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤模型 (PHTX-22-06)中的极光A激酶特异性抑制剂(化合物III-1)与利妥昔单抗的组合。
实验性概述
这是着眼于用化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理后的肿瘤体积的活体内实验。用游标卡尺监测肿瘤生长。使用式V＝W2×L/2计算平均肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将动物随机化分成以下六个处理组，其中各组由十只小鼠构成：
·媒剂
·10mg/kg化合物III-1(口服，每天两次)
·20mg/kg化合物III-1(口服，每天两次)
·10mg/kg利妥昔单抗(静脉内，每周一次)
·10mg/kg化合物III-1+10mg/kg利妥昔单抗
·20mg/kg化合物III-1+10mg/kg利妥昔单抗。
在侧腹植入部位给动物接种来自原发性PHTX-22L-6肿瘤块的2×5mm3肿块(套针)。投与化合物21天，且分析第0、3、7、10、14、17、21、24和27天得到的肿瘤体积。主要目的是研究化合物III-1与利妥昔单抗的组合是否具有协同作用。
统计方法
这些实验中所用的统计方法与上述实例1中所述的统计方法相同。
结果
媒剂组的平均肿瘤体积从第0天的268mm3到第27天的2563mm3增加超过9倍。各处理组的肿瘤体积小于媒剂组(表12)。
表12：功效分析(第0天到第27天)
相对于媒剂组的平均AUC，log10变化倍数相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。
当比较AUC值时，两个组合组相对于其各自的个别处理都具有相加作用(表13)。
表13：AUC值的协同作用分析(第0天到第27天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
当着眼于肿瘤生长抑制时，两个处理组都具有次相加作用(表14和表15)。
表14：肿瘤生长抑制(第0天到第27天)
相对于媒剂组的平均肿瘤体积，平均肿瘤生长降低百分比。
表15：肿瘤生长抑制的协同作用分析(第0天到第27天)
协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
结论：
在活体内皮下异种移植研究中研究化合物III-1与利妥昔单抗的组合对肿瘤体积的作用。以单一试剂形式和组合投与10mg/kg和20mg/kg化合物III-1(口服和每天两次给与)和10mg/kg利妥昔单抗(静脉内和每周一次给与)。当着眼于AUC或肿瘤生长抑制时，所检查的组合都不显示相对于其各别单一试剂的协同相互作用，这可能归因于这种模型中所观察到的显著单一试剂活性。
散播性模型
实例4：在雌性SCID小鼠体内生长的Ly19-Luc细胞系的散播性淋巴瘤模型中的极 光A激酶特异性抑制剂(化合物III-1)与利妥昔单抗的组合。
实验性概述
使用散播性Ly19-Luc淋巴瘤模型的活体内实验进行一式两份。所述实验由着眼于用化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理后的肿瘤体积组成。在整个接种和处理期内，每周一次使用Xenogen IVIS®成像系统(Xenogen公司(Xenogen Corporation)，加利福尼亚州阿拉米达(Alameda，CA))估计肿瘤体积。为对小鼠进行成像，在程序前10分钟投与荧光素酶(15mg/ml)的腹膜内(IP)注射液且用2％异氟醚麻醉2-5分钟，使小鼠在整个扫描程序内经麻醉。为进行Xenogen成像，以背部和腹部视图对各小鼠成像。使用2次光子通量测量的总和进行分析。
通过计算处理结束时的TGI百分比([Δ对照组平均肿瘤体积-Δ处理组平均肿瘤体积]×100/Δ对照组平均肿瘤体积)来测定各处理组的抗肿瘤作用。在研究持续时间内每周一次对小鼠称重且在处理期内测定最大体重变化百分比。监测到动物在处理后存活最多132天。当动物到达人道终点(体重减轻＞20％或两个前肢或后肢瘫痪)时，将其从研究中去除，测定各组的中值存活率且将处理组的存活率与对照组作比较。评估处理组以确定组合处理的作用相对于对照组是否是协同作用、相加作用或次相加作用。
统计分析
肿瘤生长抑制(TGI)：对光子通量数据进行log10转换，且在处理组中比较处理期内的这些值以评估随时间趋势差异是否统计显著。将使用限制性最大似然(restrictedmaximum likelihood)的混合效应线性回归模型拟合成数据。进行ANOVA测试以确定处理组与对照组之间是否存在统计显著差异。
曲线下面积(AUC)：来自基线的经Log10转换的变化倍数光子通量值(肿瘤负荷)也用于计算各动物的AUC值。接着合起来取既定处理组中的小鼠的AUC值的平均值以产生平均AUC值和相关标准误差。
协同效应：使用协同作用计分计算来解决组合处理的作用相对于个别处理是否是协同作用、相加作用或次相加作用的问题。如果协同作用计分小于0，那么认为组合处理的效应是协同作用，如果协同作用计分等于0，那么是相加作用，如果协同作用计分大于0，那么是次相加作用。使用标准误差和95％置信区间(计算为2*SE)来确定协同作用计分是否显著不同于0。
肿瘤再生长：为比较停止处理后的肿瘤再生长速率，对于各处理组单独构建混合效应分段线性回归模型，在处理期后监测小鼠。在这一报导中所有P值＜0.05都被称为显著的。
存活率：使用卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curve)将各处理组中的动物的存活率制图且使用对数等级测试来比较各对处理组的存活率。
实验#1：散播性Ly19-Luc淋巴瘤模型
用化合物III-1和利妥昔单抗以单一试剂形式和组合处理带有Ly19-Luc异种移植物的动物。第24天计算的TGI在各处理组之间是类似的(89.6％-100.3％)。与媒剂相比，在所有单一试剂和组合处理组中肿瘤生长受到显著抑制(p＜0.001，表16)。
表16：用于第一散播性Ly19实验组中的小鼠的给药方案
a.各处理组存在10只小鼠。
b.对于各剂量，小鼠接受制备成0.75、2.5、5.0和7.5mg/mL(3、10、20、30mg/kg化合物III-1)或2.0mg/mL(10mg/kg利妥昔单抗)的100μL化合物III-1和/或利妥昔单抗给药溶液。通常基于分别为25公克或20公克的历史小鼠体重来制备这些给药溶液。所有剂量都是近似值。
c.在处理第24天计算平均肿瘤体积和TGI值。
d.TGI＝TGI计算B-肿瘤生长抑制(TGI＝[(Δ对照组平均体积-Δ处理组平均体积)×100/Δ对照组平均体积]。用ANOVA计算p值，p＜0.05被视为统计显著。在处理组的平均体积在处理结束时小于处理开始时的情况下，TGI值将大于100％
e.使用对数等级分析来比较各处理组与媒剂组测试的存活率，p＜0.05被视为统计显著。*＝组合处理组与相应个别处理组相比具有显著较长存活时间(p≤0.004)。
f.给与10mg/kg(每天两次)和30mg/kg(每天一次)化合物III-1的动物接受从第13天到第17天的5天给药假期。
g.TGI和处理组中所用的媒剂是10％HP-β-CD加1％NaHCO3。利妥昔单抗处理组中所用的媒剂是0.9％生理盐水
使用Xenogen IVIS成像系统取得所有处理组中的所有小鼠的个别全身生物发光影像。这些全身影像中所观察到的任何生物发光都表示小鼠模型中存在肿瘤。第0天在处理前，第24天处理结束后，和第52天对研究中剩余的小鼠使用这一系统评估各小鼠的肿瘤存在/生长。第24天，由于用10mg/kg化合物III-1、用3mg/kg化合物III-1与利妥昔单抗的组合和用10mg/kg化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理，肿瘤的荧光信号明显减少。接受组合处理的小鼠显示极少或无散播性淋巴瘤肿瘤的证据。然而，第52天，在单一药剂10mg/kg化合物III-1和10mg/kg利妥昔单抗组中剩余的小鼠中肿瘤生长明显。
也使用从基线到第24天的光子通量值(肿瘤负荷)计算各动物的AUC值，且计算相对于平均媒剂AUC的AUC降低百分比(表17a)。将协同作用计分计算应用于AUC数据以确定组合处理的作用相对于个别处理是否是协同作用、相加作用或次相加作用。这一分析显示当比较经log10转换的变化倍数时，3mg/kg化合物III-1(每天一次)与10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)的组合处理具有协同作用，且10mg/kg化合物III-1与10mg/kg利妥昔单抗(每周一次)的组合处理显示相加效应(表17b)。
  处理   相对于平均媒剂AUC的AUC降低百分比
  媒剂   N/A
  化合物III-1(3mg/kg，每天一次)   59.3
  化合物III-1(10mg/kg，每天一次)   108.2
  利妥昔单抗(10mg/kg，每周一次)   103.3
  化合物III-1(3mg/kg)+利妥昔单抗(10mg/kg)   121.2
  化合物III-1(10mg/kg)+利妥昔单抗(10mg/kg)   121.4
表17a：相对于媒剂组的平均AUC，各处理组的log10变化倍数相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。大于100的值指示肿瘤负荷降低。
  组合   协同作用计分   95％置信区间   评估
  化合物III-1(3mg/kg)+利妥昔单抗(10mg/kg)   -25.5   (-35.9，-15.0)   协同作用
  化合物III-1(10mg/kg)+利妥昔单抗(10mg/kg)   -4.3   (-11.5，2.9)   相加作用
表17b：协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
所有媒剂处理小鼠都到达先前定义的瘫痪终点且在第21天与第31天之间处以安乐死，但两个组合处理组中的所有小鼠都活到第132天。到研究结束时(第132天)，单一药剂3mg/kg化合物III-1、10mg/kg化合物III-1和10mg/kg利妥昔单抗组中剩余的小鼠数目分别为1/10、3/10和1/10。各组以天数计的中值存活时间呈现于表18中。旨在比较各组之间的存活率的对数等级分析显示与媒剂组相比，所有处理组都具有显著较长存活时间，且与各个处理相比，所有组合组都具有显著较长存活时间(表16)。表16还展示从第0天到第24天各组的平均最大体重变化。媒剂组的最大体重减轻为第24天的5.9％。所有其它处理组在研究期间都增加体重，包括单一药剂和组合药剂组。用3mg/kg或10mg/kg化合物III-1(以每天一次时程)或10mg/kg利妥昔单抗(以每周一次时程)的处理耐受性良好。
表18：
a.第24天计算TGI，使用单因子ANOVA计算p值，p＜0.05被视为统计显著。
b.最大体重变化。
c.使用对数等级分析来比较各处理组与媒剂组的存活率，p＜0.05被视为统计显著。
实验#2：散播性Ly19-Luc淋巴瘤模型
根据以下处理组对小鼠给药：
表19：用于第二散播性Ly19实验组中的小鼠的给药方案。
结果
对小鼠称重且在整个接种和处理期内和在处理后直到研究结束，每周一次用Xenogen信号(平均光子通量)计算估计肿瘤体积。
在将肿瘤细胞接种于尾静脉中后7天，开始处理，处理第0天的平均光子通量测量为1×107。第23天(给药后2天)计算的TGI在各处理组之间是类似的(75.8-100％)。与对照组相比，所有组的肿瘤生长都受到显著抑制(P＜0.001)，包括单一药剂(化合物III-1或利妥昔单抗)、化合物III-1+利妥昔单抗的组合处理组(表20)。
表20：TGI，肿瘤生长抑制(TGI＝100-[(MTV处理组/MTV对照组)×100]；
如通过ANOVA所测定，P＜0.001
为较好地比较各组之间的肿瘤生长和对处理的反应，基于表示肿瘤负荷的光子通量水平来计算各组的平均AUC值。在直到第23天(处理后2天)的处理期内各组的AUC值概括于表21a中。
表21a：各处理组的平均log10变化倍数相对于天数曲线下面积(AUC)。负值指示肿瘤负荷降低。
在23天时期内，媒剂组的平均光子通量测量增加约两个对数，这是近两倍的平均肿瘤负荷增加且导致平均AUC为30.4(表21a)。与媒剂相比，各处理组的AUC和因此肿瘤负荷较小。在利妥昔单抗处理组中观察到AUC值的明显剂量反应。线性回归模型的结果揭示相对于媒剂组的所有这些差异都是显著的(P＜0.01，表21b)。另外，组合处理组(3mg/kg化合物III-1+10mg/kg利妥昔单抗)显示肿瘤负荷一致降低(-20.0)，其显著低于任一单独各别单一药剂(3mg/kg化合物III-1和10mg/kg利妥昔单抗，P＜0.01)。事实上，这一组中的小鼠的光子通量值在未接种的基线范围(光子通量＝4-7×10^5)内，从而表明肿瘤已消失。
表21b：混合效应线性回归结果的概括
将协同作用计分计算应用于这些数据以确定组合处理的作用相对于个别处理是否是协同作用、相加作用或次相加作用。这一分析显示当比较经log10转换的变化倍数时，用3mg/kg化合物III-1加10mg/kg利妥昔单抗的组合处理具有协同作用(表22)。
  组合   协同作用计分   95％置信区间   评估
  化合物III-1(3mg/kg+利妥昔单抗10mg/kg   -46.6   (-56.2，-37.0)   协同作用
表22：协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于95％置信区间是否包括值0。
处理后，监测剩余小鼠的肿瘤生长直到第125天以确定肿瘤是否在处理结束后再生长。构建混合效应分段线性回归模型以比较第9天和第23天之间的对数通量斜率与第23天和第125天(或如果一组内的所有动物都死亡，那么会更早)之间的斜率。由于许多组中损失瘫痪的小鼠，故仅评估化合物III-1与利妥昔单抗的组合组和10mg/kg和5mg/kg利妥昔单抗组。在第23天停止处理后，各组都不具有显著不同的斜率变化(表23)，从而指示在停止处理后肿瘤生长/抑制并不显著变化。这些数据表明在处理后各别处理每一者的抑制作用似乎持续最多104天。
  处理组   斜率差异   P值
  利妥昔单抗(5mg/kg)   -0.01   0.49
  利妥昔单抗(10mg/kg)   -0.01   0.40
  化合物III-1(3mg/kg+利妥昔单抗10mg/kg)   0.00   0.86
表23：断点设定在第23天。将差异计算为斜率(第23天到第125天)-斜率(第9天到第23天)。P值＜0.05指示斜率差异显著不同于0。
使用Xenogen IVIS成像系统取得所有处理组中的所有小鼠的个别全身生物发光影像。在第0天处理前，在处理结束前3天(第18天)，和在处理结束后104天(第125天)使用这一系统评估各小鼠的肿瘤存在/生长。第18天，与其它处理组或对照组中的任一者相比，由于用3mg/kg化合物III-1与利妥昔单抗的组合处理，肿瘤的荧光信号明显减少。接受组合处理的小鼠显示极少或无散播性淋巴瘤肿瘤的证据，然而在单一药剂3mg/kg化合物III-1组和所有单一药剂利妥昔单抗处理组中肿瘤生长明显。第125天，组合处理组(即3mg/kg化合物III-1与利妥昔单抗的组合)中的小鼠的生物发光影像显示无肿瘤生长的证据。由于其它处理组中损失瘫痪的小鼠，故这些组中不进行生物发光成像。
所有媒剂处理小鼠都到达先前定义的瘫痪终点且在第21天与第31天之间处以安乐死。在经利妥昔单抗处理的小鼠的存活率方面观察剂量反应，其中到第125天在10、5、1和0.5mg/kg组中分别剩余3/10、1/10、1/10和0/10小鼠。旨在比较各组之间的存活率的对数等级分析证明与媒剂组相比，所有处理组都具有显著较长存活时间，且与各个处理相比，组合组具有显著较长存活时间。在125天研究期间，不去除组合处理组中的小鼠。
表24展示研究第0天到第22天时各组的平均最大体重变化。媒剂组的最大体重减轻为第22天的1.75％。所有其它处理组在研究期间都增加体重，包括单一药剂和组合药剂组。用3mg/kg化合物III-1(以每天一次时程)或最多10mg/kg利妥昔单抗(以每周一次时程)的处理耐受性良好。
表24：体重(BW)变化
结论
带有Ly19-Luc散播性淋巴瘤肿瘤的SCID小鼠的活体内成像实验进行一式两份以证实化合物III-1和利妥昔单抗作为单一药剂和作为组合处理的作用。使用定量Xenogen成像，对接受有和无10mg/kg利妥昔单抗的各种剂量的化合物III-1的小鼠测定肿瘤负荷和TGI。在所有处理组中肿瘤生长都受到显著抑制(P＜0.001)。所有处理组中以处理期内光子通量值的AUC呈现的肿瘤负荷显著低于对照组。用3mg/kg化合物III-1和10mg/kg利妥昔单抗的组合处理似乎提供协同效应，与任一单独药剂相比，其显著降低肿瘤负荷，由此确定上述皮下Ly19淋巴瘤模型中所观察到的协同效应(参看实例1)。各处理组中动物的存活率显著高于媒剂组并且组合组中的存活率显著高于各自的个别处理。在处理后，在第一次重复实验中直到52天和在第二次重复实验中直到125天，任一组的肿瘤生长速率无显著变化。总而言之，两次实验的结果彼此一致且这些数据证实化合物III-1与利妥昔单抗的组合是SCID小鼠的散播性Ly19-Luc淋巴瘤的最有效处理，从而使肿瘤负荷降低到检测不到的水平。
实验5：在雌性SCID小鼠体内生长的WSU-DLBCL2-luc细胞系的散播性淋巴瘤模 型中的极光A激酶特异性抑制剂(化合物III-1)与利妥昔单抗的组合。
实验性概述
在WSU-DLBCL2-luc模型中进行两项各别研究。起初以低剂量(3mg/kg或10mg/kg，以每天一次时程)投与单独和与利妥昔单抗组合的化合物III-1，或以较高剂量(10mg/kg或20mg/kg，以每天两次时程)投与单独或与利妥昔单抗组合的化合物III-1。处理后，监测动物直到第132天以比较处理组与媒剂组之间的存活时间。
在第一项WSU-DLBCL2研究中，在这种模型中，化合物III-1在单独以3mg/kg或10mg/kg(每天一次)给与时并不显著抑制肿瘤生长(分别是TGI＝50.9％，p＞0.05，TGI＝88.2％，p＞0.05)。在带有WSU-DLCL2-Luc异种移植物的SCID小鼠中，单独(10mg/kg，每周一次)或与3mg/kg或10mg/kg化合物III-1组合给与的利妥昔单抗显著抑制肿瘤生长(分别是TGI＝83.6％，p＜0.05，TGI＝91.8％，p＜0.05，TGI＝99.0％，p＜0.001)(表25)。在第二项研究中，当单独给与10mg/kg或20mg/kg(每天两次)化合物III-1时，在这种模型中肿瘤生长受到显著抑制(对于两组，TGI＝99.7％，p＜0.001)。单独给与10mg/kg(每周一次)利妥昔单抗(TGI＝88.4％，p＜0.001)和与10mg/kg或20mg/kg(每天两次)化合物III-1组合给与利妥昔单抗使得显著抑制肿瘤生长(对于两者，分别是TGI＝99.6％和99.9％，p＜0.001)(表25)。
表25：肿瘤生长抑制、体重变化和存活时间
a.各处理组存在10只小鼠。
b.对于各剂量，小鼠接受制备成0.75、2.5、5.0和7.5mg/mL(3、10、20、30mg/kg化合物III-1)或2.0mg/mL(10mg/kg利妥昔单抗)的100μL化合物III-1和/或利妥昔单抗给药溶液。通常基于分别为25公克或20公克的历史小鼠体重来制备这些给药溶液。所有剂量都是近似值。
c.在处理的第21天(第一项研究)和第22天(第二项研究)计算平均肿瘤体积和TGI值。
d.TGI＝TGI计算B-肿瘤生长抑制(TGI＝[(Δ对照组平均体积-Δ处理组平均体积)×100/Δ对照组平均体积]。用ANOVA计算p值，p＜0.05被视为统计显著。
e.使用对数等级分析来比较各处理组与媒剂组的存活率，p＜0.05被视为统计显著。
f. TGI和处理组中所用的媒剂是10％HP-β-CD加1％NaHCO3。利妥昔单抗处理组中所用的媒剂是0.9％生理盐水。
g.给与20mg/kg(每天两次)化合物III-1的动物和以组合组形式给与20mg/kg化合物III-1和10mg/kg(每周一次)利妥昔单抗的动物接受从第9天到第13天的5天给药假期。
处理后，监测动物的存活时间直到第125天(第一项研究)或第130天(第二项研究)。各组以天数计的中值存活时间呈现于表25中且将处理组的平均存活率与媒剂组相比较。在第一项研究中，所有媒剂动物都在直到第44天的人道终点(瘫痪)处以安乐死且所有处理组都显示相对于媒剂组显著更长的存活时间(p＜0.04-0.001，表25)。在研究结束时(第125天)，在单一药剂利妥昔单抗组和10mg/kg化合物III-1组合处理组中剩余1/10小鼠。在第二项研究中，所有媒剂动物都在直到第68天的人道终点处以安乐死。除了单独利妥昔单抗处理(p＞0.05)，所有处理组都显示相对于媒剂组显著更长的存活时间(p＜0.001，表25)。在研究结束时(第130天)剩余的小鼠数目在10mg/kg单一药剂化合物III-1和利妥昔单抗组中是1/10，在20mg/kg化合物III-1单一药剂组和10mg/kg化合物III-1组合组中是5/10，并且在20mg/kg化合物III-1组合组中是8/10小鼠。
在第一项研究中，与媒剂组相比，各处理组的肿瘤体积较小(表26a)。当比较AUC值时，两个组合组相对于其各自的个别处理都具有相加作用(表26b)。
表26a：第一项研究的曲线下面积功效和协同作用分析(第0天到第21天)。相对于媒剂组的平均AUC，log10光子通量相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。
表26b：第一项研究的曲线下面积功效和协同作用分析(第0天到第21天)。协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于协同作用计分是否显著不同于0。
在第二项研究中，与媒剂组相比，各处理组的肿瘤体积较小(表27a)。当比较AUC值时，两个组合组相对于其各自的个别处理都具有次相加作用(表27b)。
表27a：第二项研究的曲线下面积功效和协同作用分析(第0天到第21天)。相对于平均媒剂组AUC，log10光子通量相对于天数曲线下面积(AUC)的平均变化百分比。
表27b：第二项研究的曲线下面积功效和协同作用分析(第0天到第21天)。协同作用：计分＜0，相加作用：计分＝0，次相加作用：计分＞0。评估是基于协同作用计分是否显著不同于0。
在第一项研究的第21天给药结束时，所有组的体重减轻都小于5％(表25)。然而，在第二项研究中，用20mg/kg(以每天两次时程)化合物III-1的处理和20mg/kg(每天两次)化合物III-1与10mg/kg(每周一次)利妥昔单抗的组合处理使得平均最大体重减轻分别为8.9％(第9天)和12.2％(第9天)。这一作用是通过给与这些组中的所有动物5天给药假期(第9天到第13天)来控制；随后动物恢复体重。其它处理组未展现大于3.9％的最大体重减轻(表25)。
尽管前文已出于清晰性和理解的目的相当详细地描述了本发明，但这些特定实施例应视为说明性的而非限制性的。所属领域的技术人员在阅读本发明后应了解，在不脱离本发明的真实范围的情况下可对形式和细节作各种改变，本发明的真实范围应由随附权利要求书而非特定实施例来界定。
本文所提及的专利和科学文献建立了所属领域的技术人员可使用的知识。除非另有规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常了解相同的含义。本文中所引用的已授权专利、申请案和参考文献以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定地和个别地指示将各个已授权专利、申请案和参考文献以引用的方式并入一般。在矛盾的情况下，应以本发明(包括定义)为准。

Claims (5)

1.一种下式所示的极光激酶(Aurora kinase)抑制剂：
或其医药学上可接受的盐与抗CD20抗体在制造供治疗罹患淋巴瘤的患者的药剂中的用途；
其中所述极光激酶抑制剂或其医药学上可接受的盐与抗CD20抗体存在于单一剂型中或存在于各别剂型中；
其中所述药剂在治疗所述患者时与抗CD20抗体同时或连续使用；以及
其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′slymphoma)。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤、或套细胞淋巴瘤。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)。
5.根据权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的用途，其中所述极光激酶抑制剂是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠。
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