DE2907217A1 - Neue benzolpropanaminderivate und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue benzolpropanaminderivate und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2907217A1 DE19792907217 DE2907217A DE2907217A1 DE 2907217 A1 DE2907217 A1 DE 2907217A1 DE 19792907217 DE19792907217 DE 19792907217 DE 2907217 A DE2907217 A DE 2907217A DE 2907217 A1 DE2907217 A1 DE 2907217A1
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Benzolpropanaminderivate und deren Salze, deren Herstel-
SS> SE SS SS SS SS* SS SS -SS SS as? SS ^S» Sp* SS SS ^^h SS SS- SS SS SS SS SS SS SS SS ^^» SS l™™ wS> SSiSS *S> SS 3
lungsverfahren, deren Verwendung als Arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Be s ehre ibung
Die Erfindung "betrifft neue Benzolpropanaminderivate und deren Salze, deren Herstellungsverfahren, die Verwendung dieser neuen Produkte als Arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung "betrifft neue Benzolpropanaminderivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I1)
(X1)
entsprechen, worin X ein Wasserst off atom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom "bedeutet, R,- ein Wasserstoffetom oder einen Allcylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Irifluormethylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest bedeutet und R2, einen Hitrorest bedeutet oder R, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R^
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ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Benzolpropanaminderivate sowie deren Additions salze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I)
(D
entsprechen, worin X, R,, und E2 w^e vorstehend definiert sind und E1, ein Was s er ο t off atom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methyl- oder einen Methoxyrest bedeutet.
In der Formel (I) oder (I1) und im folgenden können die Substituenten an den Benzolringen in beliebiger Stellung vorliegen. Die Bezeichnung Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenet of fat omen kann ζ.Β, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mat Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Hiosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulf ons äure, und Aryl sulfonsäuren, wie Benzolsul- · fonsäure, gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I) sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die
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dadurch, gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoff atom bedeutet und E^, E2 und E1, die angegebene Bedeutung "besitzen.
Unter diesen letzteren kann man die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (J.) X ein Wasserstoff atom bedeutet, E1^ die angegebene Bedeutung besitzt, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und E^ einen Methylrest bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie auf deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Forme?. (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet, B1^ ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und E^. und Ep einen Methylrest bedeuten.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man gleichfalls die der vorstehenden Formel (Ί1) entsprechenden D&rivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I1) X ein Wasserstoff- oder Chlorates bedeutet, E^ und E2 die angegebene Bedeutung besitzen, E, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und B^ ein Wasserstoffatom bedeutet, und unter diesen diejenigen, bei denen X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, E^ und E2 einen Methylrest bedeuten, E1, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und E^, ein Wasserstoff atom bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man vor allem nennen:
das N,li-Dimethyl-*y-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat, das K,N-Dimethyl-'y-(3-nitro-phenoxy)-b2nzolpropanaminhydrochlo-
das N,N-Dimethyl-y"-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminfumarat, das 4-Chlor-N,N-dimethyl-3T-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlorid,
das 4-Chlor-3J ,N-dimethyl-y- [4-nitro-3- (trifluormethyl)-phenoxy3 -
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benzolpropanaminoxalat,
das ^(^-Amino-phenoxy^^N-dimethyl-benzolpropanamin und das N-[4~(3-Dimethylamino-1-phenyl-propyloxy)-phenyl]-acetamidoxalat.
Die Erfindung "betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der gemäß der vorstehenden Formel (I) definierten Derivate sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (II)
(II)
worin R',, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, uit einem Produkt der Formel (III)
Hai
(III)
umsetzt, worin Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und R'x die angegebene Bedeutung besitzt, um ein Produkt der Formel (iA)
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zu erhalten, worin X, E1 ^, E1- und Ep die angegebene Bedeutung· "besitzen, und daß man entweder dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder das so erhaltene Produkt der Formel (Ia) entalkyliert, um ein Produkt der Formel (
zu erhalten, worin X, E1, und Ep die angegebene Bedeutung besitzen, und gewünsentenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit dem Produkt der Formel (III) in .Anwesenheit von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder vorzugsweise in "Dimethylsulfoxyd durchführt und
b) die Dealkylierung des Produkts der Formel (1^) mit Hilfe von Azodicarbonsäureäthylester und durch anschließende saure Hydrolyse durchführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I1)» worin X und E2 die angegebene Bedeutung besitzen, E3, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet, E2, ein Wasserstoffatom bedeutet und E- einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (II)
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(H)
worin E1- einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Ep die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Produkt der Formel (III1)
Hai
(III·)
umsetzt, worin Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, um ein Produkt der Formel (IV.)
zu erhalten, worin X, E1^ und E2 die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (IV.) man reduziert, um ein Produkt der Formel (I1.)
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zu erhalten, worin X, R1^ und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I1 ^) majl entweder isoliert und gewünsentenfalls in ein Salz überführt oder mit einem Acetylierungsmittel umsetzt, um ein Produkt der Formel (Ι"λ)
CI" i)
zu erhalten, worin Σ, R1^ und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt ier Formel (1%) man isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit dem Produkt der Fo:?mel (III1) in Anwesenheit von Uatriumhydrid in Tetrahydrofuvan, Dimethylformamid oder vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd durchführt und
die Reduktion des Produkts der Formel (IV^) mit Wasserstoff in Anwesenheit von Platindioxyd durchführt und das lcetylierungsmittel des Produkts aer Formel (I1^) Essigsäureanhydrid ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I1), worin X und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R^ und R1, ein Wasserstoffatom bedeuten, bei dem man entweder ein Produkt der Formel (IV.), worin X, R1- und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wie vorstehend herstellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel (IV^) dealkyliert, um ein Produkt der Formel (IVB)
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zu erhalten, worin X und IL, die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (IV-n) man reduziert, um ein Produkt der Formel (I' )
zu erhalten, worin X und R~ die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I'g) man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder zunächst wie Torstehend angegeben ein Produkt der Formel (1"^) herstellt, worin X, R'* und Bp die angegebene Bedeutung besitzen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel (I" λ) dealkyliert, um ein Produkt der Formel (I"B)
MI-C-CH,
zu erhalten, worin X und E9 die angegebene Bedeutung besitzen,
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welches Produkt der Formel (I"-n) ma-B· entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder hydrolysiert, um ein Produkt der Formel (I*B) zu erhalten, das man isoliert und gewünscht enf alls in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
die Dealkylierung der Produkte der Formeln (IV^) und· C1"^) mi-fc Hilfe von Azodicarbonsäureäthylester durchführt, woran sich eine saure Hydrolyse anschließt und
die Reduktion des Produkts der Formel (IV-g) niit Wasserstoff in Gegenwart von Platindioxyd durchführt.
Die Derivate der Formel (I1) und (I) besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze dieser Derivate herstellen, indem man diese letzteren mit einer Mineral- oder organischen Säure in im wesentlichen stöchiometrischen Verhältnissen umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind mit bemerkenswerten anorexigenen Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind gleichfalls mit die Serotoninaufnahme in vivo und in vitro inhibierenden Eigenschaften versehen.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Benzolpropanaminderivate und von deren Salzen als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Benzolpropanaminderivate der Formel (I1) sowie der Additionssalze dieser Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
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Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus BenzoIpropanaminderivaten der Formel (I) bestehen, worin X ein Wasserstoff atom bedeutet und E,,, B0 und E', die angegebene Bedeutung besitzen, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Unter diesen letzteren greift man vor allem auf diejenigen der Formel (I) zurück, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, R'^ die angegebene Bedeutung besitzt, Ex. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und Ep einen Methylrest bedeutet, und insbesondere auf diejenigen der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, E 1^ ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und Ex. und E2 einen Methylrest bedeuten, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man gleichfalls auf die Derivate der vorstehenden Formel (I1) sowie auf deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I') X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, Ex. und E2 die angegebene Bedeutung besitzen, E, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und E^ ein Wasserstoffatom bedeutet, und unter diesen auf diejenigen, bei denen X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, Rx, und E2 einen Methylrest bedeuten, E^, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und E^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vor allem zurück auf:
das N,N-Dimethyl-^-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat, das li,li-Dimethyl-^'-(3-iiitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlo-
das N,N-Dimethyl-X-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminfumarat, das 4-Chlor-li,N-dimethyl-Y-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlorid,
das 4-Chlor-N,N-dimethyl-y-C4-nitro-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzolpropanaminoxalat,
das y-(4-Amino-phenoxy)-N,li-dimethyl-benzolpropanainin und das N-[4-(3-Dimethylamino-1-phenyl-propyloxy)-phenyl]-acetamid-
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oxalat.
Diese Arzneimittel finden z.B. Anwendung bei der Behandlung von Fettsucht sowie bei der Behandlung von Depressionen, Melancholie, manisch-depressiven Psychosen, von reaktioneilen und Erschöpfungsdepressionen und neurotischen Depressionen.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variierbar ist, kann z.B. 5 mg bis 250 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung auf dem Verdauungsweg oder dem parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. die einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbaren Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Metz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel (II) können, wenn sie nicht bekannt sind,
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wie in Ann. Chim. _£1_, 959 (1961) angegeben hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 N,!N-Dimethyl-y-(4~nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat
Man gibt zu 2,6 g Batriumhydrid in Dispersion in 50 % öl bei Kaumtemperatur 26 cnr Dimethylsulfoxyd. Man rührt 30 Min. bei 60 bis 65°C, kühlt auf 220C ab und fügt danach 5,8 g 3J,N-Dimethyl^-phenyl^-hydroxy-propylamin-hydrochlorid zu. Man rührt noch 10 Min. bei 25°C, fügt 8,95 S p-Chlornitrobenzol zu und rührt erneut 15 Min. bei Raumtemperatur. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 17 S Rohprodukt, das man mit dreimal 200 cur Η-Salzsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit dreimal 200 cnr Äther, vereinigt die wäßrigen Phasen und macht mit einem Überschuß an konzentriertem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 7,7 g WjN-Dimethyl-^-C^- nitro-phenoxy)-benzolpropanamin.
Herstellung des Oxalats
Man löst das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt in
25 cur Methanol, fügt 3»28 g Oxalsäure zu, erwärmt bis zur Auflösung, leitet die Kristallisation ein, beläßt 2 Stdn. bei Raumtemperatur, saugt ab und trocknet bei 90°C unter vermindertem Druck. Man erhält 9,5 g N,li-Dimethyl-y-(^~nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat (F = 14-50C, danach 1500C).
Analyse; C^H^I^On = 390,38
berechnet: C 58,45 H 5,68 N 7,18 %
gefunden: 58,5 5,8 7,0
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Beispiel 2 I?3-Dimethyl-Y-(3-P-itro-pIieiioxy)-benzolpropanaminhyd.roclilorid
Man fügt zu 5*7 S NatriuTnhydrid zu 50 % in Suspension in öl bei 60 bis 65°C 57 cm5 Dimethylsulfoxyd. Man kühlt auf 25°C ab und bringt dann unter inerter Atmosphäre 10,55 g N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxy-propylamin-hydrochlorid ein. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und fügt danach 10,6 cm 3-I'ru.ornitrobenzol zu. Uach 18 Stdn. bei 25°C nimmt man mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert danach zur Trockne. Man erhält 25 g Rohprodukt, das man mit zweimal 50 cnr N-Ghlorwasserstoffsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit zweimal 100 enr Äther und macht die Aminfraktion mit einem Überschuß an Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert danach zur Trockne. Man erhält 11 g N,N-Dimethyl-^-(3-nitro-phenoxy)-benzolpropanamin.
Herstellung des Hydrochlorids
Man löst 5*9 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produkts in 30 car Äthylacetat, fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserstoffsäure zu, engt ein, leitet die Kristallisation ein, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet anschließend. Man erhält 5*3 g Rohprodukt, das man aus Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 4,85 g !T,N-Dimethyl-^-(3-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlorid. (P = 1800C, danach 185°C.)
Analyse: c^7 H 2olr2O3s HG1 = ^36,81
berechnet: C 60,62 H 6,29 K 8,32 Cl 10,55 %
gefunden: 60,9 6,5 8,1 10,8
Beispiel 3 H ,,M-Mmethyl-y- ( 2-nitro-phenoxy )-benzolpropanaminf umarat
Man fügt zu 9?2 g Natriumhydrid zu 50 % in Dispersion in öl
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20 cur Dimethylsulfoxyd, erwärmt auf 60 bis 65°C und fügt wälirend 10 Min. 70 cm5 Dimethylsulfoxyd zu. Man kühlt auf 25°C ab und bringt danach. 17,28 g U,li-Diiaethyl-3-phenyl-3-hydroxy-propylamin ein, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, fügt danach 25,2 g o-Chlornitrobenzol zu und rührt erneut 1 Std. bei 25°C. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Man erhält 41 g Rohprodukt, das man mit zweimal 100 cnr ^-Chlorwasserstoffsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit zweimal 400 cur Äther und macht die Aminfraktion mit 50 cnr Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 22 g F,N-Dimethyl-jf-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanamin.
Herstellung des Fumarats „
Man löst 22 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produkts und 8,3 g Fumarsäure in 30 cnr siedendem Methanol. Man fügt 90 cnr Äthylacetat zu, engt ein, leitet die Kristallisation ein und beläßt einige Stdn. bei +40C. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 17,45 g N,N-Dimethyl-^-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminfumarat (F ^ 115°C).
Analyse: C 17H20 N2°3 , C^B 4°4 = 416,42 ,73 %
berechnet: C 60 ,56 H 5, 81 N 6 ,5
gefunden: 60 A 5, 9 6
Beispiel 4
U-Methyl-y'-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat
Man löst 11,5 g N,M-Dimethyl-"Y^-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanamin (erhalten wie in dem vorstehenden Beispiel 3 angegeben) in
■χ n τ.
120 cnr Aceton und fügt danach bei 20 C unter Stickstoff 11,5 cnr Azodicarbonsäureäthylester zu. Man bringt während 18 Stdn. zum Rückfluß, bricht den Rückfluß ab, fügt 5,8 cnr Azodicarbonsäureäthylester zu und bringt danach erneut 2 Stdn. zum Rückfluß. Man bringt zur Trockne und erhält ein öl, zu dem man unter Rühren
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und Stickstoff 100 cnr N-Chlorwasserstoffsäure fügt. Brach 25 Stdn. bei 20°C extrahiert man die neutrale Fraktion mit zweimal 300 cnr Äther und wäscht mit 50 cnr ^-Chlorwasserstoffsäure. Man macht die zwei Aminfraktionen mit Natronlauge alkalisch, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 7,3 g eines braunen Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd reinigt, wobei man mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (7:3) eluiert. Man erhält so 1,94 g N-Methyl-^-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanamin (Ef = 0,12).
Herstellung des Oxalats
Man löst 1,94- g des vorstehend erhaltenen Produkts und 850 mg Oxalsäure in 10 cnr siedendem Methanol, fügt 30 cm* Ithylacetat zu, engt ein und beläßt einige Stdn. bei +4-0C. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet danach bei 60°C unter vermindertem Druck. Man erhält 1,8 g N-Methyl-V"-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat (F= 133°C, danach 136°C).
Analyse: C16H13N2O5, C2H2O4 = 376,36
berechnet: C 57,44 H 5,35 N 7,44 %
gefunden: 57,2 5,4 7,2
Beispiel 5
4-Chlor-N, N-dimethyl-V- (4-nitro-phenoxy) -benzolpropanaminhydrochlorid
Man fügt zu 6,32 g 4-Chlor-&-[2-(dimethylamino)-äthyl]-benzolmethanol in Lösung in 60 cm* Dimethylformamid bei 20°C 2,85 g Natriumhydrid zu 50 % in Suspension in öl, leitet unter Stickstoff 5,1 g p-Chlornitrobenzol ein, rührt 45 Min., bringt bei 25°C 100 cnr Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne und erhält 11,5 g 4-Chlor-N,N-dimethyl-"y-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanamin in Form eines orangefarbenen Öls.
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Herstellung des Hydrochlorids
Man löst 11,5 g Base in 60 cur Äthylacetat, fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserst off satire zu, beläßt 2 Stdn. im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit lthylacetat, trocknet bei 800C im Vakuum und erhält 9,65 g des erwarteten Produkts. F = 1900C.
Analyse; C17H19Cl]J2O3, HCl = 371,26
berechnet: C 55,00 H 5,43 Ii 7,54 Cl 19,10 % gefunden: 54,8 5,5 7,3 19,4-
Beispiel 6
4-Chlor-N,N-dimethyl-y'-[4-nitro-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzolpropanaminoxalat
Man fügt während 1 Std. 15 Min. 7,50 g 4-Chlor-tX-[2-(dimethylamino)-äthyl]-benzolmethanol in Lösung in 60 cm Dimethylsulfoxyd zu 2,35 & Natriumhydrid zu 50 % in Suspension in öl und 30 cnr Dimethylsulfoxyd, rührt noch während 2 Stdn. I5 Min., bringt darauf 8,1 g 5-Cklor-2-nitro-trifluormethylbenzol und 32 cnr Dimethylsulfoxyd ein, rührt 1 Std. 30 Min. die erhaltene Lösung, kühlt im Eisbad ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert zur Trockne und erhält 15 g eines flüssigen braunen Eückstands. Man chromatographiert den Rückstand in einem Benzol-Äthylacetat-Triäthanolamin-Gemisch (6:3*1) und gewinnt 5,1 g Base des erwarteten Produkts.
Herstellung des Oxalats
Man nimmt die erhaltene Base in 50 cm* Äthanol auf, fügt 1,6 g Oxalsäuredihydrat zu, erwärmt 5 Min. auf 500C, läßt dann auf Kaumtemperatur zurückkehren, führt 1 Std. eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck. Man nimmt mit Äthanol auf, behandelt mit Aktivkohle, engt bis zum Beginn der Kristallisation ein, führt eine Nacht eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 5 g des erwarteten
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Oxalats mit einem Ϊ = 175°G.
Analyse: C18H18CIF5N2O5, C2H2O4 = 492,84 berechnet: C 4-8,74- Ξ 4,09 Cl 7,19 F 11,56 N 5,68 % gefunden: 48,6 4,2 7,2 11,8 5,6
Beispiel 7 y-(4-Amino-phenoxy)-N,N-dimethyl-benzolpropanamin
Man löst 18,3 g N,N-Dimethyl-]f-(4-nitro-ph.enoxy)-benzolpropanamin, erhalten gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 200 cnr Äthanol, fügt 1,8 g 82 %-iges Platindioxyd zu und hydriert bei 2O°C unter Rühren. Nach 1 Std. JO Min. filtriert man ab, bringt zur Trockne, gewinnt 16,5 g orangefarbenes Öl, das man in Petroläther kristallisiert, saugt ab, wäscht, trocknet bei 50°C und erhält 14,9 S beigefarbene Kristalle mit einem Ϊ = 77 bis 78°C.
Analyse: C17H22N2O = 270,36
berechnet: C 75,52 H 8,20 N 10,36 %
gefunden: 75,3 8,3 10,2
Beispiel 8 N-[4-(3-Dimethylamino-1-phenyl-propyloxy)-phenyl]-acetamidoxalat
Man löst 7,6 g T-(4-Amino-phenoxy)-N,N-dimethyl-benzolpropanamin in 80 cnr Benzol, fügt unter inerter Atmosphäre 2,8 cnr 98 %-iges Essigsäureanhydrid zu, rührt 45 Min., fügt 50 cnr 2N-Natronlauge zu, dekantiert, wäscht mit Salzwasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, bringt zur Trockne und erhält 9 S N-[4-( 3-Dimethylamino-1 -phenyl-propyloxy ) -phenyl] -acetamid.
Herstellung des Oxalats
7. Man löst das erhaltene Amid und 3,5 B Oxalsäuredihydrat in 25 cnr
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siedendem Methanol, fügt 75 cnr Ithylacetat zu, engt bis zum Beginn der Kristallisation ein, beläßt 2 Stdn. bei O0C, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 11,4 g des erwarteten Produkts. F = 106°C.
Analyse: C19H24N2O2, (COOH)2 = 402,43
berechnet: C 62,67 H 6,51 N 6,96 %
gefunden: 62,7 6,9 6,9
Beispiel 9
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Ii, N-Dimethyl-y- (4-nitro-phenoxy ) -b enzolpropanamin-
oxalat .-. . . 20 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 200 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat.)
Pharmakologische Untersuchung
1i._Anorexigene_Aktivität beim Hund
Die anorexigene Aktivität wurde beim Hund gemäß der Methode von ADAMS und GBEENE (J. Pharm. Sei. 1964, ^, 1405) untersucht. Am Tag der Untersuchung einer vermutlich anorexigenen Substanz wird die individuelle tägliche Ration der Tiere in im wesentlichen gleiche Bouletten (10 bis 20 g) aufgeteilt, die ihnen alle 10 Min. während 7 Stdn. angeboten werden. Normalerweise nehmen die Tiere regelmäßig die aufexnanderfolgenden Bouletten, die ihnen dargeboten werden, an. Die Ablehnung drückt die anorexigene Wirksamkeit der untersuchten Verbindung aus, deren Verabreichung in der ersten Boulette erfolgte.
Unter den Versuchsbedingungen zeigt sich die anorexigene Aktivität des Produkts bei Beispiel 1 ab einer Dosis von 3 mg/kg und nimmt mit der Erhöhung der Dosen zu.
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Man bestimmt die zu 50 % letalen Dosen (LD50) der Produkte nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg an die Maus. Die Mortalität wird 48 Stdn. nach Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die zu 50 % letale Dosis (LD50) des in Beispiel Λ beschriebenen Produkts beträgt ca. 75 mg/kg.
909835/0801

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Äsemann - Dr. R. Koen-gsherger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F KHnQseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    80OO München 2 ■ BräuhausstraQe 4 -Telefon Sammel-Nr. 225341 -Telegramme Zumpat- Telex 529979
    Gas 1836 D
    Pate itansprüche
    1.ßeue Derivate des Eenzolpropanamins sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I1)
    entsprechen, worin X ein Fasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Hp einen Alkylrest mit 1 bis $ Kohlenstoffatomen bedeutet und R, ein Wasserstoff atom, ein Chlor- ode.? Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen ilethylrest oder einen Hethoxyrest bedeutet und E^, einen Hitrorest bedeutet oder R2 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
    2. Heue Derivate des Benzolpropanamxns sowie deren Additionssalze mit Kineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennz eichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I)
    909835/0801
    -Z-
    (D
    entsprechen, worin X, R* und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R1 y ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest bedeutet.
    >. Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet und R^, R2 und R1^ die angegebene Bedeutung besitzen.
    4. Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ±:\ der Formel (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet, R1^ die angegebene Bedeutung besitzt, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R2 einen Methyirest bedeutet.
    5. Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoff atom bedeutet, R'^ ein Wasserstoff atom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und Kethylrest bedeuten.
    und
    einen
    6. Derivate der allgemeinen Formel (I') gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,
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    dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I1) X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, JL· und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, E, einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und E^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7» Derivate der allgemeinen Formel (I1) gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I1) X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, Ex, und E~ einen Methylrest bedeuten, E5, einen Amino- odf .c Acetamidorest bedeutet und R1. ein Wasserstoff atom bedeutet.
    8. Eines der Produkte mit den folgenden Bezeichnungen: N,N-Dimethyl-}f- (4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminoxalat, N,li-Dimethyl-y-(3-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlorid, N,N-Dimethyl-y'-(2-nitro-phenoxy)-benzolpropanamir fumarat, 4-Chlor-N,li-dimethyl-jf-(4-nitro-phenoxy)-benzolpropanaminhydrochlorid,
    4-Chlor-H,ir-dimethyl-y"-C4-nitro-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzolpropanaminoxalat,
    y-(4-Amino-phenoxy)-F,J!i-dimethyl-benzolpropanamin und N-[4-(3-Dimethylamino-1-phenyl-propyloxy)~phenyl]-acetamidoxalat.
    9. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin Ex, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II)
    worin E1^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und R£ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Produkt der Formel (III)
    909835/0801
    Hal
    (III)
    worin. Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und E1, die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel (iA)
    zu erhalten, worin X, E1,, R 1^. und
    die angegebene Bedeutung besitzen, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    10· Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R^, ein Wasserstoff atom bedeutet, sowie von deren Salzen, bei dem man zunächst gemäß dem Verfahren nach Anspruch 9 ein Produkt der Formel (1^)» worin X, E1-, R',- und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel (Ia) dealkyliert, um ein Produkt der Formel (Ig)
    909835/0801
    zu erhalten, worin X, R1, und R~ die angegebene Bedeutung besitzen,und gewunschtenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.
    11. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I1) gemäß Anspruch 1, worin X und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R^ einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet, R2, ein Wasserstoffatom bedeutet und R^, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß rjan ein Produkt der Formel (II)
    OH
    Rf
    (II)
    worin R'^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Rp^ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Produkt der Formel (III1)
    Hai
    (III1)
    unsetzt, worin Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, um ein Produkt der Formel (IV.)
    zu erhalten, worin X, R*,. und Rp die angegebene Bedeutung be-
    909835/08Qt
    sitzen, welches Produkt der Formel Produkt der Formel (11^)
    man reduziert, um ein
    x>
    :ά>
    zu erhalten, worin X, Vl'^ und Ep d^e angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I1,) man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder mit einem Acetylierungsmittel umsetzt, um ein Produkt der Formel (I".)
    (I" λ)
    zu erhalten, worin X, E1^ und Ep die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I"a) maB- isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    12. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I1) gemäß Anspruch 1, worin X und Ep die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, E, einen Aminorest bedeutet und E^ und E^ ein Wasserstoffatom bedeuten, bei dem man zunächst gemäß dem Verfahren nach Anspruch 11 ein Produkt der Formel (IV«) herstellt, worin X, E*^ und Ep^ die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel (IV.) dealkyliert, um ein Produkt der Formel
    909835/0801
    -P-
    (ΙΥΒ)
    zu erhalten, worin X und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (IVg) man reduziert, um ein Produkt der Formel (IL)
    <rB>
    zu erhalten, worin· X und E2 die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I'β) man isoliert und r;cwünschtenfalls in ein Salz überführt.
    13· Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I1) gemäß Anspruch 1, worin X und R~ die in Anspruch 1 angegebene Be-. deutung besitzen, R7, einen Amino- oder Äcetamidorest bedeutet und Rx. und Rj, ein Wasserstoff atom bedeuten, bei dem man zrnäehst gemäß dem Verfahren nach Anspruch 11 ein Produkt der Formel (I"a) herstellt, worin X, R',. und R^ die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel (1"^) dealkyliert, um ein Produkt der Formel (I"B)
    909835/0801
    -!—KH-C-CH3,
    Cl"
    zu erhalten, worin X und Hp die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel (I"g) man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder hydrolysiert, um ein Produkt der Formel (I'«) zu erhalten, das man isoliert und gewünscht enf alls in ein Salz überführt.
    14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Benzolpropanaminderivaten der Formel (I1) gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additions sal ζ en mit pharma-'" zeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
    15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Benzolpropanaminderivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 2 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
    16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, d;iß sie aus den neuen Benzolpropanaminderivaten gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
    17· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Benzolpropanaminderivaten gemäß Anspruch bestehen.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 14, 15, 16 oder 17 enthalten.
    909835/0801
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