TW202304891A

TW202304891A - 苯并［ｄ］［１，３］二呃衍生物

Info

Publication number: TW202304891A
Application number: TW111113837A
Authority: TW
Inventors: 馬丁艾倫; 馬修卡森; 湯瑪斯卡亞; 蘿拉查巴紐克; 錢明; 丹尼爾史密斯; 特洛伊道格拉斯史密斯; 吳忠燁; 麗華楊; 張群; 蘇連勝; 張萍; 周璽琳
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2021-04-12
Filing date: 2022-04-12
Publication date: 2023-02-01
Also published as: CL2023003038A1; WO2022219495A1

Abstract

本文提供了具有式 (I) 之化合物：

Description

苯并[d][1,3]二㗁呃衍生物

本發明關於苯并[d][1,3]二㗁呃衍生物、關於它們的製備、關於包含它們的藥物組成物以及關於它們在治療可藉由活化升糖素樣肽1受體（GLP1R）治療的病症、疾病和障礙中之用途。

升糖素樣肽1受體（GLP1R）屬於G蛋白偶聯受體（GPCR）之B1家族，並在包括胰臟、心臟、腸道和腦在內的許多組織中表現（Kieffer T. J. 和Habener, J. F. Endocrin. Rev. [內分泌評論] 20: 876-913 (1999)；Drucker, D. J., Endocrinology [內分泌學] 142: 521-7 (2001)；Hoist, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. [糖尿病/代謝研究和評論] 18: 430-41 (2002)；Regard J.B., Cell [細胞] 135: 561-71 (2008)）。GLP1R天然促效劑配體係GLP-1（7-36，30 aa）和調酸催素（OXM，37 aa），兩者均衍生自升糖素原。活化後，GLP1R與G _αs蛋白偶聯，隨後腺苷酸環化酶活化且細胞內cAMP水平升高，從而增強作用於胰臟β細胞的葡萄糖刺激的胰島素分泌。因此，GLP1R係降低糖尿病患者血糖之有吸引力的治療性靶標。正在開發幾種GLP1R促效劑肽（例如，利拉魯肽（liraglutide）、阿必魯肽（albiglutide）、艾塞那肽（exenatide）、利西拉肽（lixisenatide）、度拉魯肽（dulaglutide）、索馬魯肽（semaglutide）），用於治療患有糖尿病、NASH和/或肥胖症之患者。

肥胖症係現代社會中高度流行的慢性疾病，並與許多合併症相關，該等合併症包括高血壓、高膽固醇血症和冠心病。其進一步與2型糖尿病（T2DM）和胰島素抗性高度相關，其中後者通常伴有高胰島素血症或高血糖、或兩者。此外，T2DM與冠狀動脈疾病之風險增加兩倍至四倍相關。目前，最有效的肥胖症治療係肥胖症治療外科手術，然而，這對患者來說既昂貴又具有風險。因此，肥胖症治療外科手術之藥理學替代係有吸引力的替代方案。也就是說，已證明用於治療肥胖症之藥理學干預不如肥胖症治療外科手術有效，並且還與副作用相關。在已上市的GLP1R促效劑肽中，利拉魯肽已被批准為用於肥胖症之每日一次的治療。索馬魯肽目前作為用於肥胖症之每週一次的治療正處於3期臨床試驗中。目前，對於因胰島素抗性而不能利用抗糖尿病藥和/或胰島素維持正常的血糖控制的成人的2型糖尿病之緩解，無獲批的藥物療法，並且對於射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF），無獲批的藥物療法。替代性地，GLP1R促效劑可為用於T2DM緩解之有效療法。GLP1R受體促效劑可降低慢性HFpEF患者之心血管死亡和住院之風險。

因此，代謝障礙潛在地可以用GLP1R之小分子促效劑治療。

本揭露尤其提供了具有式 (I) 之化合物：

及其藥學上可接受的鹽，其中組成成員如本文所定義。

如本文所定義之具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽係GLP1R促效劑。據此，該等化合物可用於治療代謝疾病、障礙和病症，如肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖、一或多種糖尿病併發症（包括但不限於慢性腎臟疾病）、糖尿病腎病、血脂異常和心血管疾病。該等化合物還可用於治療進行性肝病和神經病變。

本文還提供了藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一或多種藥學上可接受的載劑。

本文提供了激動或活化升糖素樣肽1受體（GLP1R）之方法，該等方法包括使該GLP1R與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。

本文提供了治療、預防或改善患者中可藉由活化或激動GLP1R治療的病症、疾病或障礙之方法，該等方法包括向該患者投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（例如以治療有效量）。

本文提供了治療、預防或改善患者中的疾病、障礙或病症之方法，該疾病、障礙或病症選自代謝障礙和相關的障礙（包括肥胖症和2型糖尿病）、心血管疾病（如心臟衰竭（例如射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）））、和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），該等方法包括向該患者投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（例如以治療有效量）。

本文還提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在本文所述之任一方法中使用。

本文還提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於在本文所述之任一方法中使用。

本發明之化合物可以展現出有利的ADME（吸收、分佈、代謝和排泄）特性，例如，活體內暴露量（特別是當口服給藥時），例如，如藉由測量某些藥物動力學參數（如在血漿中的最大濃度（C _max）和/或總暴露量（曲線下面積（AUC）值））所表明的。

本文描述了本發明之各個方面和實施方式。將認識到的是，為了清楚（和/或簡潔），在單獨的實施方式之上下文中指定了某些特徵，然而，此類實施方式可以與其他指定的特徵組合（例如，以任何合適的子組合）以提供本發明之另外的實施方式。

取代基之定義應用於本文提供的具有任何式的化合物，該等式例如式 (I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va)，視情況而定。取代基之定義應用於最終產物以及相應的中間體（視情況而定）。

在一方面，本文提供了具有式 (I) 之化合物：

(I)，或其藥學上可接受的鹽，其中

係單鍵或雙鍵；

選自

、

、和

其中

指示與分子的其餘部分之附接點； W係O或CH ₂； X係O或CH ₂； R ¹和R ²各自獨立地選自H、C _1-3-烷基、和鹵素； R ³選自H和C _1-3-烷基； R ⁴選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4a、SR ^4a、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4cOR ^4a、NR ^4cR ^4d、NR ^4c(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)OR ^4a)、N(OR ^4a)(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(C(O)R ^4b))、NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b))、OC(O)R ^4b、OC(O)NR ^4cR ^4d、ONR ^4c(C(O)R ^4b)、OS(O) ₂R ^4b、OP(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、S(O)OR ^4a、S(O)R ^4b、S(O) ₂R ^4b、S(O) ₂NR ^4cR ^4d、S(O) ₂OR ^4a、S(=NR ^4g)(O)R ^4b、S(=NR ^4g)(O)NR ^4cNR ^4d、P(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、和P(O)(OR ^4e)(R ^4f)，其中R ⁴之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)； R ⁵選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5a、SR ^5a、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5cOR ^5a、NR ^5cR ^5d、NR ^5c(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)OR ^5a)、N(OR ^5a)(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(C(O)R ^5b))、NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b))、OC(O)R ^5b、OC(O)NR ^5cR ^5d、ONR ^5c(C(O)R ^5b)、OS(O) ₂R ^5b、OP(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、S(O)OR ^5a、S(O)R ^5b、S(O) ₂R ^5b、S(O) ₂NR ^5cR ^5d、S(O) ₂OR ^5a、S(=NR ^5g)(O)R ^5b、S(=NR ^5g)(O)NR ^5cNR ^5d、P(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、和P(O)(OR ^5e)(R ^5f)，其中R ⁵之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F)； R ^5’選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、C(O)OR ^5a’、C(O)R ^5b’、C(O)NR ^5c’R ^5d’、C(O)NR ^5c’(OR ^5a’)、C(O)NR ^5c’(S(O) ₂R ^5b’)、和C(O)NR ^5c’(S(O) ₂NR ^5c’R ^5d’)，其中R ^5’之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、和4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A’、SR ^5A’、C(O)OR ^5A’、C(O)R ^5B’、C(O)NR ^5C’R ^5D’、C(O)NR ^5C’(OR ^5A’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’OR ^5A’、NR ^5C’R ^5D’、NR ^5C’(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)OR ^5A’)、N(OR ^5A’)(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(C(O)R ^5B’))、NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’))、OC(O)R ^5B’、OC(O)NR ^5C’R ^5D’、ONR ^5C’(C(O)R ^5B’)、OS(O) ₂R ^5B’、OP(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、S(O)OR ^5A’、S(O)R ^5B’、S(O) ₂R ^5B’、S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’、S(O) ₂OR ^5A’、S(=NR ^5G’)(O)R ^5B’、S(=NR ^5G’)(O)NR ^5C’NR ^5D’、P(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、和P(O)(OR ^5E’)(R ^5F’)； R ⁶和R ^6’各自獨立地選自(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-和(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-，其中R ⁶和R ^6’之(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-和(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4e、R ^4f、和R ^4g各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D各自獨立地選自H、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4E、R ^4F、和R ^4G各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5e、R ^5f、和R ^5g各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5E、R ^5F、和R ^5G各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’之C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素；並且 R ^5E’、R ^5F’、和R ^5G’各自獨立地選自H和C _1-6-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ¹係鹵素。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ²係鹵素。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ¹係氯或氟；並且R ²係氯或氟。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ¹係氯；並且R ²係氟。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ³係H或-CH ₃。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ³係-CH ₃。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，

係

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4a、SR ^4a、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4cOR ^4a、NR ^4cR ^4d、NR ^4c(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)OR ^4a)、N(OR ^4a)(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(C(O)R ^4b))、NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b))、OC(O)R ^4b、OC(O)NR ^4cR ^4d、ONR ^4c(C(O)R ^4b)、OS(O) ₂R ^4b、OP(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、S(O)OR ^4a、S(O)R ^4b、S(O) ₂R ^4b、S(O) ₂NR ^4cR ^4d、S(O) ₂OR ^4a、S(=NR ^4g)(O)R ^4b、S(=NR ^4g)(O)NR ^4cNR ^4d、P(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、和P(O)(OR ^4e)(R ^4f)，其中R ⁴之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^4a、和C(O)NR ^4cR ^4d，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、C _1-3-烷基、和C(O)OR ^4A；其中R ^4a、R ^4c、R ^4d和R ^4A獨立地選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^4a、和C(O)NR ^4cR ^4d，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、和苯基各自被至少一個C(O)OH基團取代，並且該4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、C _1-3-烷基、和C(O)OR ^4A；其中R ^4a、R ^4c、R ^4d和R ^4A獨立地選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴係C _1-3-烷基或被1、2或3個鹵素取代之C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OR ^4a，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^4A的基團視需要取代； R ^4a選自H和C _1-3-烷基；並且 R ^4A選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，其中R ⁴選自

、C(O)OH、CH ₃、CF ₃、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自

、C(O)OH、

、

、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自CH ₃和CF ₃。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴係被C(O)OR ^4A、或被羧酸同電子排列體取代的5-10員雜芳基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴具有式H1或H2之結構：

其中： X ₁係C或N，並且X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、和X ₆中之每一者獨立地係C=O、CR ^4h、NR ⁴ⁱ、O、或S； W係C(O)OR ^4A或羧酸同電子排列體；每個

係單鍵或雙鍵；每個R ^4h獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4a、SR ^4a、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4cOR ^4a、NR ^4cR ^4d、NR ^4c(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)OR ^4a)、N(OR ^4a)(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(C(O)R ^4b))、NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b))、OC(O)R ^4b、OC(O)NR ^4cR ^4d、ONR ^4c(C(O)R ^4b)、OS(O) ₂R ^4b、OP(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、S(O)OR ^4a、S(O)R ^4b、S(O) ₂R ^4b、S(O) ₂NR ^4cR ^4d、S(O) ₂OR ^4a、S(=NR ^4g)(O)R ^4b、S(=NR ^4g)(O)NR ^4cNR ^4d、P(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、和P(O)(OR ^4e)(R ^4f)，其中該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)；每個R ⁴ⁱ獨立地選自不存在、H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、CN、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、和C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)，其中該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)； R ^4h和R ⁴ⁱ可以一起形成C _3-6-環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、或5-10員雜芳基，其可以被獨立地選自以下的基團進一步取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴具有式H1a或H2a之結構：

其中該環係芳香族的；其中X ₁-X ₆中之至少一者係N、O、或S；視需要地其中R ^4h係C ₁-C ₃烷基或鹵素，並其R ⁴ⁱ係C ₁-C ₃烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴具有以下的結構：

、

、

、或

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵係被1、2、或3個鹵素視需要取代之C ₁-C ₃烷基，例如甲基或三氟甲基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5a、SR ^5a、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5cOR ^5a、NR ^5cR ^5d、NR ^5c(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)OR ^5a)、N(OR ^5a)(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(C(O)R ^5b))、NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b))、OC(O)R ^5b、OC(O)NR ^5cR ^5d、ONR ^5c(C(O)R ^5b)、OS(O) ₂R ^5b、OP(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、S(O)OR ^5a、S(O)R ^5b、S(O) ₂R ^5b、S(O) ₂NR ^5cR ^5d、S(O) ₂OR ^5a、S(=NR ^5g)(O)R ^5b、S(=NR ^5g)(O)NR ^5cNR ^5d、P(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、和P(O)(OR ^5e)(R ^5f)，其中R ⁵之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F)。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、鹵素、C(O)OR ^5a，其中該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^5A的基團視需要取代；R ^5a選自H和C _1-3-烷基；並且R ^5A選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^5a，其中該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被至少一個C(O)OH基團視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自鹵素、C _1-3-烷基、和苯基，其中該C _1-3-烷基和苯基各自被1、2、或3個鹵素視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OR ^5a，其中R ⁵之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^5A的基團視需要取代； R ^5a選自H和C _1-3-烷基；並且 R ^5A選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ⁵之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自

、-CH ₃、C(O)OH、CF ₃、

、

、F、-CH ₂CH ₃、

、

、和

。

、C(O)OH、

、

、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自-CH ₃、CF ₃、F、-CH ₂CH ₃、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^4a、和C(O)NR ^4cR ^4d，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、和苯基各自被至少一個C(O)OH基團取代，並且該4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、C _1-3-烷基、和C(O)OR ^4A；其中R ^4a、R ^4c、R ^4d和R ^4A獨立地選自H和C _1-3-烷基；並且R ⁵選自鹵素、C _1-3-烷基、和苯基，其中該C _1-3-烷基和苯基各自被1、2、或3個鹵素視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴係C _1-3-烷基或被1、2或3個鹵素取代之C _1-3-烷基；並且R ⁵選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^5a，其中該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被至少一個C(O)OH基團視需要取代。

、C(O)OH、

、

、和

；並且R ⁵選自-CH ₃、CF ₃、F、-CH ₂CH ₃、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自CH ₃和CF ₃；並且R ⁵選自

、C(O)OH、

、

、和

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵係被C(O)OR ^5A、或被羧酸同電子排列體取代的5-10員雜芳基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵具有式H11或H12之結構：

其中： X ₁係C或N，並且X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、和X ₆中之每一者獨立地係C=O、CR ^5h、NR ⁵ⁱ、O、或S； W係C(O)OR ^5A或羧酸同電子排列體；每個

係單鍵或雙鍵；每個R ^5h獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5a、SR ^5a、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5cOR ^5a、NR ^5cR ^5d、NR ^5c(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)OR ^5a)、N(OR ^5a)(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(C(O)R ^5b))、NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b))、OC(O)R ^5b、OC(O)NR ^5cR ^5d、ONR ^5c(C(O)R ^5b)、OS(O) ₂R ^5b、OP(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、S(O)OR ^5a、S(O)R ^5b、S(O) ₂R ^5b、S(O) ₂NR ^5cR ^5d、S(O) ₂OR ^5a、S(=NR ^5g)(O)R ^5b、S(=NR ^5g)(O)NR ^5cNR ^5d、P(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、和P(O)(OR ^5e)(R ^5f)，其中該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F)；每個R ⁵ⁱ獨立地選自不存在、H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、CN、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)，其中該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F) R ^5h和R ⁵ⁱ可以一起形成C _3-6-環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、或5-10員雜芳基，其可以被獨立地選自以下的基團進一步取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵其中R ⁵具有式H11a或H12a之結構：

其中該環係芳香族的；其中X ₁-X ₆中之至少一者係N、O、或S；視需要地其中R ^5h係C ₁-C ₃烷基或鹵素，並其R ⁵ⁱ係C ₁-C ₃烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵具有式H11a之結構，例如其中R ⁵係

、

、

、

、

、

、

、

、

、或

。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴係被1、2、或3個鹵素視需要取代之C ₁-C ₃烷基，例如甲基或三氟甲基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ^5’選自C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、C(O)OR ^5a’、C(O)R ^5b’、C(O)NR ^5c’R ^5d’、C(O)NR ^5c’(OR ^5a’)、C(O)NR ^5c’(S(O) ₂R ^5b’)、和C(O)NR ^5c’(S(O) ₂NR ^5c’R ^5d’)，其中R ^5’之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、和4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A’、SR ^5A’、C(O)OR ^5A’、C(O)R ^5B’、C(O)NR ^5C’R ^5D’、C(O)NR ^5C’(OR ^5A’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’OR ^5A’、NR ^5C’R ^5D’、NR ^5C’(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)OR ^5A’)、N(OR ^5A’)(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(C(O)R ^5B’))、NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’))、OC(O)R ^5B’、OC(O)NR ^5C’R ^5D’、ONR ^5C’(C(O)R ^5B’)、OS(O) ₂R ^5B’、OP(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、S(O)OR ^5A’、S(O)R ^5B’、S(O) ₂R ^5B’、S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’、S(O) ₂OR ^5A’、S(=NR ^5G’)(O)R ^5B’、S(=NR ^5G’)(O)NR ^5C’NR ^5D’、P(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、和P(O)(OR ^5E’)(R ^5F’)。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ^5’選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OR ^5a’，其中R ^5’之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^5A’的基團視需要取代； R ^5a’選自H和C _1-3-烷基；並且 R ^5A’選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ^5’選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ^5’之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁶和R ^6’各自獨立地選自(4-6員雜環烷基)-CH ₂-和(5-6員雜芳基)-CH ₂-，其中R ⁶和R ^6’之(4-6員雜環烷基)-CH ₂-和(5-6員雜芳基)-CH ₂-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁶和R ^6’各自獨立地選自

、

、

、

、

、

、

、和

，其中

指示與該分子的其餘部分之附接點。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁶和R ^6’係

，其中

指示與該分子的其餘部分之附接點。

，其中

指示與該分子的其餘部分之附接點。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，X係O。

在具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，W係O。

係單鍵。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (Ia) 之化合物：

(Ia)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (II) 之化合物：

(II)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (IIa) 之化合物：

(IIa)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (III) 之化合物：

(III)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (IIIa) 之化合物：

(IIIa)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (IV) 之化合物：

(IV)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (IVa) 之化合物：

(IVa)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (V) 之化合物：

(V)，或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (Va) 之化合物：

(Va)，或其藥學上可接受的鹽。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4a、SR ^4a、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4cOR ^4a、NR ^4cR ^4d、NR ^4c(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)OR ^4a)、N(OR ^4a)(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(C(O)R ^4b))、NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b))、OC(O)R ^4b、OC(O)NR ^4cR ^4d、ONR ^4c(C(O)R ^4b)、OS(O) ₂R ^4b、OP(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、S(O)OR ^4a、S(O)R ^4b、S(O) ₂R ^4b、S(O) ₂NR ^4cR ^4d、S(O) ₂OR ^4a、S(=NR ^4g)(O)R ^4b、S(=NR ^4g)(O)NR ^4cNR ^4d、P(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、和P(O)(OR ^4e)(R ^4f)，其中R ⁴之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OR ^4a，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^4A的基團視需要取代； R ^4a選自H和C _1-3-烷基；並且 R ^4A選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁴選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ⁴之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5a、SR ^5a、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5cOR ^5a、NR ^5cR ^5d、NR ^5c(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)OR ^5a)、N(OR ^5a)(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(C(O)R ^5b))、NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b))、OC(O)R ^5b、OC(O)NR ^5cR ^5d、ONR ^5c(C(O)R ^5b)、OS(O) ₂R ^5b、OP(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、S(O)OR ^5a、S(O)R ^5b、S(O) ₂R ^5b、S(O) ₂NR ^5cR ^5d、S(O) ₂OR ^5a、S(=NR ^5g)(O)R ^5b、S(=NR ^5g)(O)NR ^5cNR ^5d、P(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、和P(O)(OR ^5e)(R ^5f)，其中R ⁵之C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F)。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OR ^5a，其中R ⁵之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^5A的基團視需要取代； R ^5a選自H和C _1-3-烷基；並且 R ^5A選自H和C _1-3-烷基。

在具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物中之任一化合物或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，R ⁵選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ⁵之C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽選自

、

、

、

、

、

、

、

、和

、或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽選自 ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸；和 2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽選自表A： [ 表 A]

編號	化合物	名稱
C-1		(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
C-2		( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸；
C-3		2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
C-4		2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
C-5		( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
C-6		( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸
C-7		2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
C-8		( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
C-9		2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸
C-10		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸
C-11		4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
C-12		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)菸鹼酸
C-13		( E)-3-(2-((4-(-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
C-14		3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸
C-15		3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸
C-16		(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸
C-17a		3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸
C-17b		3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸
C-18		(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
C-19a		(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸
C-19b		(Z)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸
C-20		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮
C-21		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮
C-22		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸
C-23a		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
C-23b		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
C-24		4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶
C-25		4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶
C-26		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮
C-27		2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
C-28		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸
C-29		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸
C-30		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸
C-31		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)呋喃-2-甲酸
C-32		2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-5-甲酸
C-33		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-2-甲酸
C-34		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸
C-35		2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-4-甲酸
C-36		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)異㗁唑-3-甲酸
C-37		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)異㗁唑-5-甲酸
C-38		4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-2-甲酸
C-39		3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
C-40		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
C-41		5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)菸鹼酸
C-42		4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)噻唑-2-甲酸
C-43		2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)㗁唑-4-甲酸
C-44		2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)㗁唑-5-甲酸

在本文提供的任一式或其藥學上可接受的鹽之實施方式中，視需要取代的變數R ⁴和R ⁵（或R ^5'）中之一或兩個變數包含羧酸或羧酸同電子排列體（參見例如， J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2016, 59, 3183-3203）。在較佳的實施方式中，R ⁴和R ⁵（或R ^5'）不相同。例如，在較佳的實施方式中，R ⁴和R ⁵（或R ^5'）中之僅一者包含羧酸或羧酸同電子排列體。示例非環狀羧酸同電子排列體之非限制性列表如下：

名稱	樣本結構	樣本式：
羧酸		COOH
羥胺酸		C(O)NH(OH)
	N(OH)(C(O)CH ₃)
羥胺酸酯		C(O)NH(OCH ₃)
	ONH(C(O)CH ₃)
膦酸		P(O)(OH) ₂
次膦酸		P(O)(OH)(H)
磺酸		S(O) ₂OH
亞磺酸		S(O)OH
磺醯胺		S(O) ₂NH ₂
	NH(S(O) ₂CH ₃)
醯基-磺醯胺		C(O)NH(S(O) ₂CH ₃)
	C(O)NH(S(O) ₂N(CH ₃) ₂)
磺醯脲		NH(C(O)NH(S(O) ₂CH ₃))
醯基脲		NH(C(O)NH(C(O)CH ₃))
亞胺基磺胺酮		S(=NH)(O)CH ₃
磺醯亞胺醯胺		S(=NH)(O)NH ₂

環狀羧酸同電子排列體之非限制性列表如下：

名稱	樣本結構
四唑
四氫噻唑二酮
㗁唑啶二酮
㗁二唑-5(4H)-酮
噻二唑-5(4H)-酮
㗁噻二唑-2-氧化物
㗁二唑-5(4H)-硫酮
異㗁唑
特胺酸（tetramic acid）
環戊烷1,3-二酮


環戊烷1,2-二酮
方酸（squaric acid）衍生物

取代的苯酚

除非另有說明，否則術語「本發明之化合物（compounds of the present invention、compound of the present invention、compound of the invention或compounds of the invention）」係指具有式 (I)、其子式（例如，(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va)）之化合物和示例性化合物及其鹽，以及所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構體、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代），以及固有形成的部分。

根據起始材料和程序之選擇，該等化合物可以呈可能的立體異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱碳原子之數目。本發明意在包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性( R)-和( S)-立體異構物可以使用手性合成組元或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。所有互變異構形式也旨在包括在內。

短語「視需要取代」意指未被取代或被取代。取代基係獨立地選擇的，並且取代可以在任何化學上可接近的位置處。術語「取代」意指氫原子被除去並被取代基替換。單個二價取代基（例如，側氧基）可以替換兩個氫原子。應理解的是，給定原子之取代受價之限制。

如本文所用，單獨或與其他術語組合採用的「C _n-m烷基」係指可為直鏈或支鏈的、具有n至m個碳的飽和烴基。在一些實施方式中，烷基基團含有從1至6個碳原子、從1至4個碳原子、從1至3個碳原子、或從1至2個碳原子。

如本文所用，「C _n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵並具有n至m個碳的烷基基團。在一些實施方式中，烯基基團含有從2至6個碳原子、從2至4個碳原子、或從2至3個碳原子。

如本文所用，「C _n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵並具有n至m個碳的烷基基團。在一些實施方式中，炔基基團含有從2至6個碳原子、從2至4個碳原子、或從2至3個碳原子。

如本文所用，「芳基」係指芳香族烴基，其可為單環的或多環的（例如，具有2、3或4個稠環）。術語C _n-m芳基係指具有從n至m個環碳原子的芳基基團。在一些實施方式中，芳基基團具有從5至10個碳原子。在一些實施方式中，芳基基團係苯基。

如本文所用，「環烷基」係指包括環化烷基和烯基基團的非芳香族環狀烴。環烷基基團可包括單環或多環（例如，具有兩個稠環）基團、螺環和橋環。環烷基之成環碳原子可以被側氧基或硫離子基（sulfido）（例如，C(O)或C(S)）視需要取代。在一些實施方式中，環烷基基團具有3、4、5、6、7、8、9、或10個成環碳原子（即，C _3-10環烷基）。在一些實施方式中，環烷基基團具有3、4、5、或6個成環碳原子（即，C _3-6環烷基）。

如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O和S的雜原子環成員之單環或多環（例如，具有2個稠環）芳香族雜環。在一些實施方式中，雜芳基基團中的成環N可為N-氧化物。在一些實施方式中，雜芳基係具有1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施方式中，雜芳基係具有1、2、3、或4個獨立地選自N、O和S的雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。

如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳香族環（飽和或部分不飽和環）的單環或多環雜環，其中雜環烷基之一或多個成環碳原子被選自N、O、S和B的雜原子替換，並且其中雜環烷基基團之成環碳或雜原子可被一或多個側氧基或硫離子基（例如，C(O)、S(O)、C(S)、S(O) ₂等）視需要取代。在一些實施方式中，雜環烷基基團含有4至10個成環原子（即，為4-10員的），其中1至4個原子係獨立地選自N、O和S的雜原子。

如本文所用，「C _o-p-環烷基-C _n-m-烷基」係指具有式環烷基-伸烷基的基團，其中環烷基具有o至p個碳原子並且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜環烷基-C _n-m-烷基」係指具有式雜環烷基-伸烷基的基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜芳基-C _n-m-烷基」係指具有式雜芳基-伸烷基的基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「芳基-C _n-m-烷基」（例如，「苯基-C _n-m-烷基」）係指具有式芳基-伸烷基的基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本文提供的化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本文提供的化合物的生物有效性和特性之鹽，並且該等鹽典型地不是生物學上或其他方面不希望的。在多種情況下，本文提供的化合物能夠藉助於鹼性氮原子（例如見於胺基和吡啶基團或與其相似的其他基團中）和/或酸性質子（例如見於羧酸或與其相似的其他基團中）之存在形成酸和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺，經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺），環胺，鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。

在另一方面，本文提供的化合物呈以下形式：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄乙二胺、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或三木甲胺鹽。

在另一方面，本文提供的化合物呈以下形式：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽。

本文中給出的任何式還旨在代表化合物之非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。

進一步地，摻入某些同位素（特別是氘（即， ²H或D））可提供更高代謝穩定性帶來的某些治療優勢，例如增加的活體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性之改善。應當理解，在此背景中的氘被認為是本發明化合物之取代基。氘之濃度可以由同位素增濃因數定義。如本文所用的術語「同位素增濃因數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基表示為氘，則這種化合物具有針對每個指定的氘原子之同位素增濃因數，該同位素增濃因數為至少3500（在每個指定的氘原子處的52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應當理解，術語「同位素增濃因數」可以與如針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。

可以摻入本發明之化合物的同位素之其他實例包括氫、碳、氮、氧、氟和硫之同位素，如分別係 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ³⁵S。據此，應當理解，本發明包括摻入一或多種任何前述同位素（包括例如放射性同位素（如 ³H和 ¹⁴C））之化合物，或那些其中存在非放射性同位素（如 ²H和 ¹³C）之化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 ¹⁴C）、反應動力學研究（用例如 ²H或 ³H）、檢測或成像技術（如正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層掃描攝影術（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射性治療。特別地， ¹⁸F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可為特別希望的。同位素標記的本發明之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用的未標記的試劑來製備。

如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載劑。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」係指可用於製備或使用藥物組成物之物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料、及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版. Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049-1070頁）。

術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物之會引發受試者之生物學或醫學響應（例如，激動GLP1R活性，改善症狀，減輕病症，減慢或延遲疾病、障礙或病症之進展，或預防疾病、障礙或病症）之量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指當被投與於受試者時，本發明化合物有效地至少部分減輕、預防和/或改善對提高或激動GLP1R活性具有響應的病症、或障礙或疾病之量。在另一實施方式中，術語「治療有效量」係指當被投與於受試者、細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，本發明化合物有效地部分或完全激動GLP1R的活性之量。在另一實施方式中，術語「治療有效量」係指當被投與於受試者時，本發明化合物有效地引起一或多種希望的生物學或醫學響應的可觀察水平之量，該等希望的生物學或醫學響應例如選自：降低葡萄糖水平（或改善葡萄糖穩態）、增加胰島素敏感性、降低三甘油酯或膽固醇水平、減輕體重、減少食物攝入和減少身體脂肪量（如周圍脂肪和/或內臟脂肪）。

如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。

如本文所用，術語「激動（agonize、agonism和agonizing）」係指增加GLP1R之傳訊和/或活性，例如，如藉由細胞內環磷酸腺苷（cAMP）之增加所測量的。

如本文所用，任何疾病、障礙或病症之術語「治療（treat、treating或treatment）」係指減輕或改善疾病、障礙或病症（即，減緩或阻止疾病、障礙或病症或其至少一種臨床症狀之發展或進展）；或者減輕或改善與該疾病、障礙或病症相關的至少一種物理參數或生物標誌物，包括患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。

如本文所用，任何疾病、障礙或病症之術語「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病、障礙或病症之預防性治療；或延遲疾病、障礙或病症之發作或進展。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。

如本文所用，術語「一個/一種（a、an）」、「該/該等（the）」以及在本發明之上下文中（尤其是在申請專利範圍之上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾。

本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如，「如」）之使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

本發明之一或多種化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）能以外消旋或鏡像異構物增濃的形式存在，例如 ( R)-、( S)-或( R,S)-組態。在某些實施方式中，每個不對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的( R)-或( S)-組態。

據此，如本文所用，本發明之化合物可以呈以下之一的形式：可能的立體異構物、旋轉異構體、構型異構物、互變異構物或其混合物，例如，作為基本上純的非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物。

任何所得立體異構物混合物可以基於組分之物理化學差異例如藉由層析法和/或分段結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

可以藉由已知方法將任何所得的本發明之化合物或中間體之外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本發明之化合物拆分成其光學對映體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽之分段結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二- O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。本發明之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。

本文提供的化合物（例如，具有式 (I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物及其藥學上可接受的鹽）能以有機合成領域技術者熟知的多種方式製備。舉例來說，本文提供的化合物可以使用實例中所述之方法、以及合成有機化學領域中已知的合成方法或熟悉該項技術者所理解的其變體來合成。

很好理解的是，根據一般化學原理，在必要時採用敏感基團或反應性基團之保護基團。根據有機合成之標準方法（如例如在Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第3版, John Wiley & Sons [約翰威立父子出版公司]: 紐約, 1999或Protecting Groups [保護基團], 第3版, Thieme [蒂梅出版社], Stuttgart [斯圖加特], 2004中所描述的）操作保護基團。使用熟悉該項技術者顯而易見的方法，在化合物合成之方便階段去除保護基團。

熟悉該項技術者將認識到本文揭露的化合物中是否存在立構中心。最終產物、中間體或起始材料之拆分可受到本領域已知的任何合適方法之影響。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds [有機化合物之立體化學]」作者E. L. Eliel, S. H. Wilen, 和L. N. Mander（Wiley-lnterscience [威利科學出版社], 1994）。

在另一方面，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑。

在另一方面，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑。

在另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載劑，如本文所述之那些。該藥物組成物可以經配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與（例如藉由注射、輸注、經皮或局部投與）和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本發明之藥物組成物能以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分以及以下中之一或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話， d) 崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和 e) 吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。

呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式之本發明之化合物（例如，具有式 (I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物及其藥學上可接受的鹽）展現出有價值的藥理學特性，例如作為GLP1R之促效劑，例如，如在下一個部分中提供的活體外和活體內測試中所指示的，並且因此指示用於療法或用作研究化學品，例如作為工具化合物。

本發明之化合物（例如，具有式 (I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 之化合物及其藥學上可接受的鹽）可用於治療代謝和相關的疾病、障礙和病症。特別地，本發明之化合物可用於治療選自以下的代謝和相關的疾病、障礙和病症：肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖、一或多種糖尿病併發症（包括但不限於慢性腎臟疾病）、糖尿病腎病、血脂異常、代謝症候群、進行性肝病、心血管疾病和神經病變（特別是例如與糖尿病相關的周邊神經病變）。

進行性肝病可為例如非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、或例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

例如，心血管疾病可以選自：高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、中風、心肌病、心房震顫、心臟衰竭（例如射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭（HFmrEF）和射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF））、冠心病和節律不齊（例如房性節律不齊和室性節律不齊）。

本發明之化合物可用於治療在受試者中同時發生的幾種疾病、障礙或病症（稱為「合併症」）。

例如，合併症可為患有2型糖尿病並且另外地肥胖和/或另外展現出心臟衰竭和/或NASH的受試者中之那些。例如，肥胖受試者也可能展現出2型糖尿病和/或展現出心血管疾病（例如心臟衰竭）。此類受試者也可展現出進行性肝病（例如NASH）。例如，肥胖受試者也可展現出2型糖尿病和/或展現出心血管疾病（例如心臟衰竭）和/或展現出進行性肝病（例如NASH）。受試者也可能有高血壓和/或高血膽固醇水平。受試者也可能患有周邊神經病變。

因此，本文提供的化合物可用於治療選自以下的疾病、障礙或病症：肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖、一或多種糖尿病併發症（包括但不限於慢性腎臟疾病）、糖尿病腎病、血脂異常、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、中風、心肌病、心房震顫、心臟衰竭（特別是射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭（HFmrEF）和射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF））、冠心病、節律不齊（特別是房性節律不齊和室性節律不齊）和神經病變（特別是周邊神經病變）。

在實施方式中，該疾病、障礙或病症選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心臟衰竭（特別是HFpEF）和NASH。

在實施方式中，該疾病、障礙或病症選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是HFpEF）。

因此，作為另外的方面，本文提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）在療法中之用途。在另外的實施方式中，療法係對可以藉由GLP1R之激動而治療的疾病、障礙或病症之治療。在另一實施方式中，療法係對選自前述列表的疾病、障礙或病症之治療，該疾病、障礙或病症適當地選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有NASH的受試者中的合併症存在的情況。

因此，作為另外的方面，本文提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽），用於在療法中使用。在另外的實施方式中，療法係對可以藉由GLP1R之激動而治療的疾病、障礙或病症之治療。在另一實施方式中，療法係對選自前述列表的疾病、障礙或病症之治療，該疾病、障礙或病症適當地選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有NASH的受試者中的合併症存在的情況。

在另一方面，本文提供了一種治療可藉由GLP1R之激動而治療的疾病、障礙或病症之方法，該方法包括投與治療可接受量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）。在另一實施方式中，本發明提供了一種在有需要的受試者中治療疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有NASH的受試者中的合併症存在的情況。

在另外的方面，本文提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）用於製造藥物之用途。在另外的實施方式中，該藥物用於治療可以藉由GLP1R之激動而治療的疾病。在另一實施方式中，該疾病選自前述列表，適當地選自肥胖症、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者和/或患有2型糖尿病、同時患有NASH的受試者中的合併症存在的情況。

術語「代謝障礙或疾病」係指一組相關的特徵，該等特徵包括但不限於葡萄糖失耐，胰島素抗性，高胰島素血症，肥胖症，過度內臟肥胖，高血壓，以高三甘油酯、低高密度脂蛋白（HDL）-膽固醇和高低密度脂蛋白（LDL）膽固醇為特徵的血脂異常。患有代謝疾病或障礙的受試者有患上2型糖尿病和例如動脈粥樣硬化的風險。

術語「2型糖尿病」係以空腹和進食狀態下持續高葡萄糖水平為特徵的病症，這係由於葡萄糖利用受損和葡萄糖產生過多共同導致的。這可能是由於胰臟產生的胰島素不足或周圍胰島素抗性所致。

如本文所用，術語「胰島素抗性」係指正常量的胰島素不能誘導預期的生理響應並且不能活化下游通路的病症。在多個實例中，內源性產生或外源性投與的超出生理範圍的胰島素足以誘導完全或部分生物響應以誘導預期的生理響應。

術語「高胰島素血症」係指可以在血液中檢測到過量胰島素的病症。

術語「葡萄糖失耐」包括以受試者中相對於健康個體與基礎或餐後葡萄糖水平升高和/或胰島素水平升高或葡萄糖刺激的胰島素釋放異常或HOMA-IR（胰島素抗性之穩態模型評估）相關的臨床症狀或臨床症狀組合為特徵的任何障礙。葡萄糖和/或胰島素之水平升高可表現在以下疾病、障礙和病症中：肥胖症、代謝症候群、葡萄糖耐量減低、II型糖尿病、妊娠糖尿病、I型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、脂質失養症、脂肪萎縮和各種MODY（年輕人成年型糖尿病）突變。本文提供的GLP1R促效劑及其組成物可用於例如實現和/或維持葡萄糖穩態，例如降低血流中的葡萄糖水平和/或將胰島素水平降低至健康受試者之範圍。

如本文所用，術語「高血糖」係指相對於健康個體而言升高量的葡萄糖在受試者的血漿中循環的病症。可以使用本領域已知的方法診斷高血糖，包括如本文所述測量空腹血糖水平。

術語「糖尿病併發症」係由持續高血糖水平引起的問題，該等問題會損害其他器官，包括腎臟、周圍肢體和眼睛（例如，視網膜病變）或誘發血管疾病和神經病變。血管功能受損會導致勃起功能障礙，並可能導致皮膚感染風險增加。糖尿病還會增加心臟病以及骨骼和關節障礙之風險。糖尿病之其他長期併發症包括癌症風險過高，該癌症包括肝細胞癌、子宮內膜癌、乳癌、和胰臟癌。

術語「糖尿病腎病」係由糖尿病引起的病症並且係由腎臟中的血管和其他細胞受損導致腎功能降低而引起的。

術語「肥胖症」在人類成年人中係指身體質量指數（BMI）為30或更高（疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention））。這種受試者也可以被稱為肥胖。這被稱為I類肥胖症。II類肥胖症包括個體之BMI為35-39.9，並且III類肥胖症係指個體之BMI大於40。身體質量指數（BMI）係基於身高和體重的體脂肪量度。計算公式為BMI = 體重（公斤）/身高（米 ²）。

在實施方式中，患有肥胖症的人受試者具有 ≥ 30或 ≥ 35的BMI或在 ≥ 35至＜ 40或 ≥ 30至＜ 40範圍內的BMI。例如，＜ 40的量可為39.9。在一些實施方式中，肥胖症係嚴重肥胖症或病態肥胖症，其中人受試者具有 ≥ 40的BMI。

術語「血脂異常」係指脂蛋白代謝之複雜障礙，包括脂蛋白過度產生或代謝異常。血脂異常可能表現為總膽固醇升高、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和三甘油酯濃度升高、以及血液中高密度脂蛋白（HDL）膽固醇濃度降低。

術語「動脈粥樣硬化」係指血管疾病，其特徵在於大動脈和中動脈之內膜中不規則分佈的脂質沈積，有時導致動脈腔變窄並最終進展成纖維化和鈣化。病變通常係局灶性的，並且進展緩慢且間歇地。血流之限制係大多數臨床表現的原因，其隨病變之分佈和嚴重程度而變化。

術語「進行性肝病」係指從肝脂肪變性之良性狀態進展，顯示纖維化和肝硬化，這使得易患肝細胞癌。肥胖症相關的非酒精性脂肪肝（NAFL）向NASH、纖維化和肝硬化的進展已得到充分證明。

術語「非酒精性脂肪肝病（FLD）」也稱為NAFLD，它係其中脂質在肝細胞中過度蓄積的病症，其可由肝臟中過度的從頭脂肪生成或脂肪酸之異常清除和氧化所致。NAFLD被排除在其他肝病（包括酒精性肝病和病毒性肝病）之病因之外。NAFLD包括三個反映疾病進展的組織學實體：脂肪肝、肝脂肪變性和纖維化或肝硬化。NAFLD最常見的病因係肥胖症，儘管NAFLD也可見於瘦的個體。脂肪之蓄積可使炎症進展，伴隨巨噬細胞之浸潤和肝細胞組織學之變化，包括氣球樣變性，其被稱為脂肪性肝炎，並被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH可進展為伴有小葉間橋接纖維化的纖維化或肝硬化。如本文所用，術語NASH可涵蓋脂肪性肝炎、肝細胞氣球樣變性和小葉炎症。

術語「代謝症候群」係指一組增加心血管疾病（包括冠狀動脈疾病、射出分率降低的心臟衰竭、射出分率保留的心臟衰竭、腦血管疾病和周圍血管疾病）風險的危險因素。該等風險因素包括：腹部脂肪、空腹後的高血糖（至少110毫克/分升（mg/dl））；血流中的高三甘油酯（至少150 mg/dL）；低HDL（小於40 mg/dl）；以及130/85 mmHg或更高的血壓（世界衛生組織（World Health Organization））。

術語「心血管疾病」係指與心臟或血管有關的疾病。

術語「周圍動脈疾病」係指動脈中脂肪沈積物之堆積限制了腿部肌肉的血液供應之情況。

術語「中風」係指部分腦之血液供應被切斷之情況。

術語「心臟衰竭」係指心臟具有降低的泵血能力之情況，並且可包括射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）和射出分率中間值的心臟衰竭（HFmrEF）。

術語「冠心病」，也稱為冠狀動脈疾病，係向心臟供血的動脈變窄。

術語「節律不齊」係指異常的心律，並且可以包括房性節律不齊、心房震顫和室性節律不齊。

術語「神經病變」係指神經受損的情況。該術語包括當手、腳和手臂等四肢中的神經受損時發生的周邊神經病變。糖尿病係周邊神經病變之常見病因。

術語「心肌病」被定義為心房或心室心肌之獲得性或先天性結構異常，這可能影響心臟功能或生理學和傳導。

本文提供的藥物組成物或組合針對約50-70 kg的受試者可以呈約1-1000 mg的一或多種活性成分之單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合之治療有效劑量取決於受試者之物種、體重、年齡和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重程度。

本發明之化合物（包括例如，具有式 (I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）可以與一或多種其他治療劑同時、或在其之前、或在其之後投與。本發明化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、肽軛合物和融合物、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明之化合物組合投與於受試者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。

因此，在另一方面，本文提供了一種組合（特別是藥物組合），該組合包含（例如，治療有效量的）具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）、以及一或多種其他治療活性劑。

在一個實施方式中，本文提供了一種產品，該產品包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽），以及至少一種其他治療劑，作為用於在療法中同時、分開或依序使用的組合製劑。在一個實施方式中，療法係對選自前述列表的疾病、障礙或病症之治療，該疾病、障礙或病症適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況。

作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含一起在相同的藥物組成物中之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）、以及一或多種其他治療劑，或者包含本發明之化合物和呈分開形式（例如，呈套組（kit）的形式）的一或多種其他治療劑。

在一個實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）以及另外一或多種治療劑。視需要地，該藥物組成物可以包含如上所述之藥學上可接受的載劑。

在一個實施方式中，本文提供了一種套組，該套組包含兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物含有本發明之化合物。在一個實施方式中，該套組包含用於單獨地保留所述組成物的裝置，如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。這種套組之實例係泡鼓包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。

該套組可以用於投與不同的劑型（例如，口服劑型和腸胃外劑型），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為有助於依從性，本文提供的套組典型地包含用於投與的說明書。

在本文提供的組合療法中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）、以及其他治療劑可由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及其他治療劑可合併到組合療法中：(i) 在向醫師發放該組合產品（例如，在包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及其他治療劑的套組之情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師之指導下）進行；(iii) 在患者自身中，例如在依序投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及其他治療劑期間。

據此，本文提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）在製備藥物中之用途，該藥物用於治療選自前述列表的疾病、障礙或病症，該疾病、障礙或病症適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中製備該藥物用於與另一治療劑一起投與。

本文提供了另一治療劑用於治療疾病、障礙或病症之用途，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中該藥物與本發明之化合物一起投與。

本文提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽），用於在治療疾病、障礙或病症之方法中使用，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中製備該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於與另一治療劑一起投與。

本文還提供了另一治療劑，用於在治療疾病、障礙或病症之方法中使用，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中製備其他治療劑用於與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）一起投與。

本文還提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽），用於在治療疾病、障礙或病症之方法中使用，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另一治療劑一起投與。

還提供了另一治療劑，用於在治療疾病、障礙或病症之方法中使用，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中該其他治療劑與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本文還提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）用於治療疾病、障礙或病症之用途，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中患者之前（例如在24小時內）曾用另一治療劑治療。

本文還提供了另一治療劑用於治療疾病、障礙或病症之用途，該疾病、障礙或病症選自前述列表，適當地選自2型糖尿病、肥胖症、動脈粥樣硬化和心臟衰竭（特別是射出分率保留的心臟衰竭），包括該等作為例如在患有2型糖尿病、同時肥胖的受試者或患有2型糖尿病、同時患有心臟衰竭的受試者中的合併症存在的情況，其中患者之前（例如在24小時內）曾用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（包括例如，具有式 (Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、和 (Va) 中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽）治療。

在一個實施方式中，其他治療劑選自：

1. 抗糖尿劑，如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，如磺醯脲（例如，氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙醯苯磺醯環己脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡𠯤）；格列本脲和亞莫利阿瑪爾（Amaryl）；促胰島素的磺醯脲受體配體，如美格列奈，例如那格列奈和瑞格列奈；四氫噻唑二酮類（例如，羅格列酮（AVANDIA）、曲格列酮（REZULIN）、皮利酮（ACTOS）、巴格列酮（balaglitazone）、利格列酮（rivoglitazone）、萘格列酮（netoglitazone）、曲格列酮、恩格列酮、賽格列酮（ciglitazone）、阿達格列酮（adaglitazone）、達格列酮），其增強胰島素作用（例如，藉由胰島素增敏），從而促進葡萄糖在周圍組織中的利用；蛋白酪胺酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制劑，如PTP-112；膽固醇酯運輸蛋白（CETP）抑制劑，如托塞匹布（torcetrapib），GSK3（糖原合酶激酶-3）抑制劑，如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協同運輸蛋白抑制劑，如卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、埃格列淨、伊格列淨、魯格列淨、依碳酸瑞格列淨、索格列淨、托格列淨；糖原磷酸化酶A抑制劑，如BAY R3401；雙胍類（如二甲雙胍）和其他藉由促進葡萄糖利用、減少肝葡萄糖產生和/或減少腸葡萄糖輸出而起作用的藥劑；α-葡萄醣苷酶抑制劑（如阿卡波糖和migiitoi）和其他減慢碳水化合物消化並因此減慢從腸道吸收並降低餐後高血糖的藥劑；GIPR調節劑，如替爾泊肽（trizepatide）、CT-868、CT-388、AMG133、HM15211、NN9423、TAK-094、LBT-6030、ZP-I-98、NN9709、RG7685、RG7697、SAR438335；以及DPPIV（二肽基肽酶IV）抑制劑，如維格列汀；

2. 降血脂劑，如3-羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和利伐他汀；角鯊烯合酶抑制劑；FXR（法尼醇X受體）和LXR（肝X受體）配體；膽汁酸螯合劑，如銷膽胺和考來維侖；貝特類；菸鹼酸和阿司匹靈；

3. 抗肥胖劑，如奧利司他、利莫那班、芬特明、托吡酯、qunexa和綠卡色林（locaserin）；GDF15（如其變體、軛合物、融合物、類似物、突變體和片段，包括其他GFRAL調節劑，如NGM386、NGM395）；描述於以下中的分子：PCT公開WO 2013/148117、WO 2014/120619和所有有關的專利家族成員（包括但不限於美國專利9,161,966 B1）、WO 2012/138919、WO 2013/113008、WO 2015/017710、WO 2015/200078、WO 2015/197446、WO 2015/198199和WO 2017/109706，特別是GDF15與脂肪酸的軛合物（如描述於PCT公開WO 2015/200078和WO 2017/109706中的軛合物）和GDF15融合物（包括例如GDF15與人血清白蛋白（HSA）的融合物），如描述於PCT公開WO 2015/197446、WO 2015/198199和WO 2017/109706中的融合物；FGF21模擬物，如PEG-FGF21、派格貝弗明（Pegbelfermin）；ActRII拮抗劑，如瑞馬特賽普特（ramatercept）；和Alk7拮抗劑；

4. 抗高血壓劑，例如亨氏環利尿劑，如埃酒克林酸、呋塞米和托拉塞米；血管緊縮素轉換酶（ACE）抑制劑，如苯那普利、硫甲丙脯酸、伊那拉普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，如長葉毛地黃苷；中性內肽酶（NEP）抑制劑；ACE/NEP抑制劑，如奧帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊縮素II拮抗劑，如坎地沙坦、依普羅沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；血管緊縮素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNi），如沙庫必曲/纈沙坦（Entresto）；腎素抑制劑，如地替吉侖（ditekiren）、占吉侖（zankiren）、特拉吉侖（terlakiren）、阿利吉侖（aliskiren）、RO 66-1132和RO-66-1168；β-腎上腺素能受體阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、心得安、索他洛爾和噻嗎洛爾；強心劑，如長葉毛地黃苷、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻斷劑，如氨氯地平、苄普地爾（bepridil）、迪太贊、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；以及醛固酮合酶抑制劑；

5. 過氧化體增殖物-活化劑受體之促效劑，如非諾貝特、皮利酮、羅格列酮、替格列紮、BMS-298585、L-796449、專利申請WO 2004/103995中具體描述的化合物（即實例1至35的化合物或請求項21中具體列出的化合物），或專利申請WO 03/043985中具體描述的化合物（即實例1至7的化合物或請求項19中具體列出的化合物）並且尤其是( R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-㗁唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸或其鹽；

6. Expert Opin Investig Drugs[研究藥物專家意見] 2003, 12 (4): 623-633圖1至7中描述的具體抗糖尿病化合物。

7. 結合促皮質素釋放激素受體的化合物，如尿促皮素2。

此外，本揭露提供了與促進體重減輕的藥劑和方法的組合療法，例如刺激代謝或降低食慾的藥劑，以及改善的飲食和/或鍛煉方案以促進體重減輕。實例

以下實例旨在說明本發明，而不應被解釋為對其的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，則所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間進行。最終產物、中間體和起始材料之結構藉由標準分析方法（例如，微量分析和光譜表徵（例如，MS、IR、NMR））確認。所使用的縮寫係本領域常規的縮寫。

用於合成本發明化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法產生。此外，本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法產生，如以下實例所示。以下實例和本文其他地方使用的縮寫係： A ₀低濃度時希爾曲線之平臺值 AC ₅₀半最大化合物效應時的濃度 A _inf高濃度時希爾曲線之平臺值 BSA 牛血清白蛋白 BOC 三級丁基羧基 br 寬峰 BSA 牛血清白蛋白 cAMP 環腺苷單磷酸 CDI 羰基二咪唑 CO ₂二氧化碳 d 雙重峰 dd 雙重雙重峰 DBU 二氮雜雙環十一碳烯 DCM 二氯甲烷 DIEA/DIPEA 二乙基異丙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMEM 杜爾貝科改良伊格爾培養基 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMI 二甲基咪唑啶酮 DMPU N,N-二甲基丙烯脲 DMSO 二甲亞碸 EC 有效濃度 EC ₀沒有響應的化合物之有效濃度 EC ₅₀產生半最大響應（AC ₅₀，單位為µM）的化合物之有效濃度 EC ₁₀₀產生最大（100%）響應的化合物之有效濃度 EDTA 乙二胺四乙酸 E _max功效：給藥的藥劑可達到的最大響應 ESI 電灑游離 EtOAc 乙酸乙酯 ETOH 乙醇 FA 甲酸 FBS 胎牛血清 G418 遺傳黴素，一種選擇抗生素 GLP1 升糖素樣肽1 GLP1R 升糖素樣肽1受體 GPCR G蛋白偶聯受體 h 小時 HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽) hGLP1R 人升糖素樣肽1受體 HPLC 高壓液相層析法 HTRF 均質時間解析螢光 IBMX 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 KHMDS 雙(三甲矽)醯胺鉀 LCMS 液相層析法和質譜法 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MS 質譜法 m 多重峰 mg 毫克 min 分鐘 ml 毫升 mM 毫莫耳 mmol 毫莫耳 nM 奈米莫耳 m/z 質荷比 NMR 核磁共振 ND 未確定的 PBS 磷酸鹽緩衝液 Pd(OAc) ₂乙酸鈀(II) PdCl ₂(dppf)-CH ₂Cl ₂1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物 Pd(OAc) ₂乙酸鈀(II) ppm 百萬分率 PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 PyBroP 溴代三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 rac 外消旋的 R _t滯留時間 rt 室溫 s 單峰 SFC 超流體二氧化碳 SM 起始材料（starting material/starting materials） SEM-Cl 2-(三甲矽)乙氧基甲基氯 t 三重峰 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三甲矽 TMSCl 三甲矽氯化物 Tol 甲苯 Turbo Grignard 異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液 v/v 體積/體積 µL 微升 µM 微莫耳 通用條件： NMR

除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。質子核磁共振（ ¹H NMR）譜在以下條件記錄：(a) 在布魯克公司（Bruker）AVANCE 400 MHz或500 MHz NMR光譜儀上，使用ICON-NMR，在TopSpin程式控制下；(b) 在布魯克公司ASCEND 400 MHz NMR光譜儀上，使用Console-Avance III 400，在TopSpin 3.2程式控制下；或 (c) 在布魯克公司ASCEND 400 MHz NMR光譜儀上，使用Console-Avance III HD，在TopSpin 3.2程式控制下。除非另外指明，否則譜在293-298 K下測量，並相對於溶劑共振來參考。譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶聯常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。 NMR -01

除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。在布魯克公司ASCEND 400 MHz NMR光譜儀上使用Console-Avance III 400在TopSpin 3.2程式控制下記錄質子核磁共振（1H NMR）譜。除非另外指明，否則譜在293 K-298 K下測量，並相對於溶劑共振來參考。譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶聯常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。 NMR -02

除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。在布魯克公司ASCEND 400 MHz NMR光譜儀上使用Console-Avance III HD在TopSpin 3.2程式控制下記錄質子核磁共振（1H NMR）譜。除非另外指明，否則譜在293 K-298 K下測量，並相對於溶劑共振來參考。譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶聯常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。 LCMS 儀器

使用配備Agilent 6110質譜儀的Agilent 1100 HPLC系統獲取質譜。[M+H] ⁺係指化學種類之質子化分子離子。柱溫係50°C。流量係1.0 ml/min。 LCMS 方法 1 ：（酸性）

儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C ₁₈1.7 µm，21 x 30 mm；2 min運行時間，2%溶劑B從0至0.1 min，2%→98%溶劑B：溶劑A從0.1至1.8 min，98%溶劑B持續0.2 min。溶劑：溶劑A = 在水中的0.1%甲酸（v/v），溶劑B = 在乙腈中的0.1%甲酸（v/v）。注入體積2-5 uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250（電灑游離）；柱溫50°C；流速1.0 mL/min。 LCMS 方法 2 ：（鹼性）

儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C ₁₈1.7 µm 21 x 50 mm；2 min運行時間，2%溶劑B從0至0.1 min，2%→98%溶劑B：溶劑A從0.1至1.8 min，98%溶劑B持續0.2 min。溶劑：溶劑A = 在水中的5 mM氫氧化銨，溶劑B = 在乙腈中的5 mM氫氧化銨。注入體積2-5 uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250（電灑游離）；柱溫50°C；流速1.0 mL/min。 LCMS 方法 3 ：（產物分析 - 酸性）

儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C ₁₈1.7 µm，21 x 30 mm；5.2 min運行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A從0至5.15 min，98%溶劑B從5.15至5.20 min。溶劑：溶劑A = 在水中的0.1%甲酸（v/v），溶劑B = 在乙腈中的0.1%甲酸（v/v）。注入體積2-5 uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱溫50°C，流速1.0 mL/min。 LCMS 方法 4 ：（產物分析 - 鹼性）

儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C ₁₈1.7 µm，21 x 30 mm；5.2 min運行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A從0至5.15 min，98%溶劑B從5.15至5.20 min。溶劑：溶劑A = 在水中的5 mM氫氧化銨，溶劑B = 在乙腈中的5 mM氫氧化銨。注入體積2-5 uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱溫50°C，流速1.0 mL/min。 HRMS 方法 5 ：

儀器：Agilent 1200 LC/G1956A，二極體陣列檢測器；柱：Chromolith Flash C ₁₈，1.6微米 2 x 25 mm；1.5分鐘運行時間，5%→95%溶劑B：溶劑A從0→1.2分鐘並且然後95%溶劑B從1.21→1.5分鐘。溶劑：溶劑A = 在水中的0.0375% TFA（v/v），溶劑B = 在乙腈中的0.01875% TFA（v/v）。注入體積2-5 uL；UV檢測220和254 nM，質量檢測100-1000（電灑游離）；柱溫50°C；流速1.5 mL/min。 LCMS- 方法 -C2 ：

儀器：Acquity BEH C18；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；

洗脫液A：2 mM乙酸銨，隨後係在水中的0.1%甲酸；

洗脫液B：在乙腈中的0.1%甲酸；

梯度：在0.01 min時為95 : 5，流速：0.550 ml/min；在0.60 min時為30 : 70，流速：0.600 ml/min；在0.80 min時為10 : 90，流速：0.650 ml/min；在1.10 min直至1.70 min時為0 : 100，流速：0.650 ml/min；在1.71 min直至2.0 min時為95 : 5，流速：0.550 ml/min；柱溫：環境 LCMS- 方法 -H3 ：

儀器：Waters，X-Bridge C18（50 * 4.6 mm），3.5 μm；

洗脫液A：在水中的5 mM碳酸氫銨；

洗脫液B：乙腈；

梯度：在0.01 min時為95 : 05，流速：1.0 ml/min；在2.80 min時為15 : 85；在3.50 min直至5.0 min時為05 : 95；在5.01 min直至6.0 min時為95 : 05，流速：1.0 ml/min；柱溫：環境 手性製備型 HPLC 方法

儀器：Shimadzu LC-20AP和UV檢測器。

柱：CHIRALPAK IG，（250 * 21.0）mm，5微米，

柱流量：16.0 ml/min。

流動相：(A) 在甲醇中的0.1% DEA。

在λ _max為276.0 nm處記錄UV譜。

等度比為：

時間（min）	%A
0.01	100
18.00	100

HPLC 方法 MC-1 ：

儀器：Waters AutoPurification HPLC；柱：Waters XBridge BEH C ₁₈OBD製備型柱（130 Å，5 µm，10 mm x 150 mm）；4.7 min運行時間，98%溶劑A從0至0.2 min，98%→2%溶劑A從0.2至2.8 min，2%溶劑A從2.8至3.8 min，2%→98%溶劑A從3.8至3.85 min，98%溶劑A從3.85至4.7 min。溶劑：溶劑A = 在水中的5 mM氫氧化銨，溶劑B = 在乙腈中的5 mM氫氧化銨。注入體積300 µL；Waters 2998光電二極體陣列檢測器210-400，Waters Acquity QDa質譜儀（150-200 amu）；流速10 mL/min。 HPLC 方法 MC-2

儀器：Waters AutoPurification HPLC；柱：Waters XBridge BEH C ₁₈OBD製備型柱（130 Å，5 µm，10 mm x 150 mm）；4.7 min運行時間，98%溶劑A從0至0.2 min，98%→55%溶劑A從0.2至1.09 min，55%→45%溶劑A從1.09至1.91 min，45%→2%溶劑A從1.91至2.8 min，2%溶劑A從2.8至3.8 min，2%→98%溶劑A從3.8至3.85 min，98%溶劑A從3.85至4.7 min。溶劑：溶劑A = 在水中的5 mM氫氧化銨，溶劑B = 在乙腈中的5 mM氫氧化銨。注入體積300 µL；Waters 2998光電二極體陣列檢測器210-400，Waters Acquity QDa質譜儀（150-200 amu）；流速10 mL/min。 HPLC 方法 MC-3

儀器：Waters AutoPurification HPLC；柱：Waters XBridge BEH C ₁₈OBD製備型柱（130 Å，5 µm，10 mm x 150 mm）；4.7 min運行時間，98%溶劑A從0至0.2 min，98%→50%溶劑A從0.2至1.09 min，50%→40%溶劑A從1.09至1.91 min，40%→2%溶劑A從1.91至2.8 min，2%溶劑A從2.8至3.8 min，2%→98%溶劑A從3.8至3.85 min，98%溶劑A從3.85至4.7 min。溶劑：溶劑A = 在水中的5 mM氫氧化銨，溶劑B = 在乙腈中的5 mM氫氧化銨。注入體積300 µL；Waters 2998光電二極體陣列檢測器210-400，Waters Acquity QDa質譜儀（150-200 amu）；流速10 mL/min。 LCMS 方法 MC-1 ：（產物分析 - 酸性）

儀器：Waters Acquity Classic；柱Waters Acquity UPLC BEH C ₁₈（2.1 x 50 mm，1.7 µm）；3 min運行時間，98%溶劑A從0至0.1 min，98%→2%溶劑A從0.1至2.10 min，2%溶劑A從2.1至2.6 min，2%→98%溶劑A從2.6至2.7 min，98%溶劑A從2.7 - 3 min。溶劑：溶劑A = 在水中的0.1%甲酸（v/v），溶劑B = 在乙腈中的0.1%甲酸（v/v）。注入體積1 µL；Acquity UPLC光電二極體陣列檢測器200-400，Waters SQ檢測器2質譜儀（質量檢測150-1500 amu），Thermo Corona Veo RS荷電氣溶膠檢測器；柱溫50°C，流速1.0 mL/min。 LCMS 方法 MC-2 ：（產物分析 - 酸性）

儀器：Waters Acquity Classic；柱Waters Acquity UPLC BEH C ₁₈（2.1 x 50 mm，1.7 µm）；3 min運行時間，98%溶劑A從0至0.1 min，98%→2%溶劑A從0.1至2.10 min，2%溶劑A從2.1至2.6 min，2%→98%溶劑A從2.6至2.7 min，98%溶劑A從2.7 - 3 min。溶劑：溶劑A = 在水中的0.1%甲酸（v/v），溶劑B = 在乙腈中的0.1%甲酸（v/v）。注入體積1 µL；Acquity UPLC光電二極體陣列檢測器200-300，Waters SQ檢測器質譜儀（質量檢測150-1500 amu），Thermo Corona Veo RS荷電氣溶膠檢測器；柱溫55°C，流速1.0 mL/min。實例 1A ：中間體之製備 中間體 II.1 和 II.2 ：

( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶4-甲基苯磺酸酯（II.1）；和

( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（II.2）

步驟1：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃（ II.3）之合成

在25°C下向1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮（150 g，793.61 mmol）在Tol（1500 mL）中之溶液中添加3-溴苯-1,2-二醇（123.27 g，714.25 mmol）和p-TsOH（27.33 g，158.72 mmol）。將混合物在140°C下攪拌48 h。TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 30 : 1）示出，1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮完全消耗，並檢測到新的斑點（Rf = 0.4）。將混合物濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（SiO ₂，石油醚）純化以得到呈黑色油狀物的 II.3（175 g，粗品）。將其不經進一步純化而用於下一步驟。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 2.04 (s, 3 H),) 7.47 (t, J= 8.38 Hz, 1 H), 7.05-7.09 (m, 2 H), 6.88 (dd, J= 7.88, 1.13 Hz, 1 H), 6.57-6.71 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H)。

步驟2：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（ II.4）之合成

在25°C下向 II.3（150 g，436.58 mmol）在二㗁𠮿（1500 mL）中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（162.00 g，523.90 mmol）、Na ₂CO ₃（254.50 g，2401.19 mmol）和Pd(dppf)Cl ₂（31.99 g，43.66 mmol）。將混合物在90°C下攪拌16 h。將反應混合物過濾並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（SiO ₂，石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的 II.4（50 g，112.11 mmol，96%純度，44%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 6.37 (br s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 2.56 (br d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H)。

步驟3：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（ II.5）之合成

在25°C下向 II.4（50 g，112.13 mmol）在MeOH（200 mL）中之溶液中添加((C ₆H ₅) ₃P) ₃RhCl（5.19 g，5.61 mmol）。將混合物在H ₂下在50°C下攪拌16 h。將反應混合物過濾並濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（SiO ₂，PE : EA = 10 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的 II.5（37.5 g，83.71 mmol，98%純度，75%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.83 (tt, J = 3.7, 11.9 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.64 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。

步驟4：SFC分離 II.6a和 II.6b

將 II.5（170 g，379.52 mmol，96%純度）藉由SFC純化（CAS-WH-ANA-SFC-A（Agilent-1260），柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D.，3 μm；流動相：相A為CO ₂，並且相B為IPA（0.05% DEA）；梯度洗脫：在A中的B從5%至40%；流速：3 mL/min；檢測器：DAD；柱溫：35°C；背壓：100巴）以得到 II.6a（77 g，171.90 mmol，100%e.e.）和 II.6b（75 g，167.44 mmol，100% e.e.）。SFC：Rt = 0.884 min， II.6a峰1。SFC：Rt = 1.118 min， II.6b峰2。

步驟5a：( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶4-甲基苯磺酸酯 II.1之合成

向化合物 II.6b（19.4 g，43.3 mmol，1.0當量）在EtOAc（200 mL）中之溶液中添加TsOH.H ₂O（9.88 g，51.9 mmol，1.20當量）。在添加後，將淡黃色懸浮液在45°C下攪拌12 h。將反應混合物倒入石油醚（400 mL）中，過濾，收集並乾燥。不純化。獲得呈白色固體的 II.1（20.0 g，36.9 mmol，85.2%產率，96.0%純度）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ) 8.58 (br d, J= 8.63 Hz, 1H), 8.31 (br d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.38, 1.75 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.88 Hz, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 3.37 (br d, J= 12.51 Hz, 2H), 2.94 - 3.07 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.94 (m, 4H)。

步驟5b：( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（ II.2）之合成

在25°C下向 II.6b（67 g，149.58 mmol）在二㗁𠮿（670 mL）中之溶液中添加HCl（670 mL，在二㗁𠮿中1 M）。將混合物在25°C下攪拌16 h。將混合物濃縮以給出粗產物。將粗產物用MTBE : MeOH = 10 : 1（700 mL）磨碎以得到呈白色固體的 II.2（71 g，204.13 mmol，98%純度，99.27% e.e.，定量的）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.98 - 9.43 (m, 2H), 7.57 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.64 (br d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 5H), 1.20 (s, 1H)。 中間體 III.3a 和 III.3b ：

2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.3a）；和

2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.3b）

步驟1：1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯和1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（分別為 I.2a、 I.2b）之合成

在0°C下，在3 L四頸燒瓶中，在氮氣氣氛下的1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H咪唑-4-甲酸乙酯（ I.1 ）（50 g，0.356 mol）在DMF（1500 mL）中之溶液中，逐部分添加在礦物油中的55%-60% NaH（18.56 g，0.464 mol），並在30 min後，在0°C下添加SEM-Cl（43.1 ml，235 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用飽和NH ₄Cl溶液（2000 mL）淬滅，並且將水層用乙酸乙酯（3 x 1000 mL）萃取。將合併的有機相用冷水（2 x 500 mL）和鹽水（250 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在SiO ₂上進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-40%）提供了1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.2a）（50 g，產率：51.8%）和1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.2b）（21 g，21.8%產率）。

1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.2a）：LCMS方法C2：Rt = 1.36 min；MS m/z 271.2 [M+H]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 0.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。

1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.2b）：LCMS方法C2：Rt = 1.31 min；MS m/z 271.2 [M+H]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 2H), -0.024 (s, 9H)。

步驟2：2-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.3）之合成

在氮氣氣氛下，在1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.2b）（6 g，0.022 mol）在CCl ₄（180 mL）中之溶液中，添加NBS（4.186 g，0.023 mol）和AIBN（0.193 g，0.0011 mol），並將反應混合物加熱至60°C，持續3 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用水（250 mL）稀釋並用DCM（2 x 200 mL）萃取，將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。在SiO ₂上進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-12%）提供了2-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.3）（4.5 g，58.1%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.35 min；MS m/z 351.1 [M+2]+； ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.24 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。

步驟3：2-甲醯基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.4）之合成

在-40°C下在20 min內向2-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.3）（4.5 g，0.0129 mol）在無水THF（148 mL）中之溶液中逐滴添加在THF（13.39 mL，0.0387 mol）中的2.0 M i-PrMgCl。將反應混合物進一步冷卻至-78°C並攪拌15 min，在-78°C下添加無水DMF（6.607 g，0.090 mol），然後升溫至室溫並在室溫下攪拌1 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用3N HCl淬滅以將pH調節至6-7，並將水層用乙酸乙酯（3 X 100 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到粗產物2-甲醯基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.4）（3.5 g，91.0%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.32 min；MS m/z 299.2 [M+1]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.41 - 4.18 (t, 2H), 3.53 (t, J = 22.9, 8.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), -0.03 - 0.14 (m, 9H)。

步驟4：2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.5）之合成

在氮氣下，向2-甲醯基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.4）（3.5 g，0.011 mol）在乙醇（53 mL）中之溶液中添加NaBH ₄（0.830 g，0.022 mol）並在室溫下攪拌3 h。在反應完成後，將反應混合物用水（30 mL）淬滅並用乙酸乙酯（3 x 50 mL）萃取。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮成粗2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.5）（3.5 g，99.3%產率）。將其不經進一步純化而用在下一步驟中。LCMS方法C2：Rt = 1.22 min；MS m/z 301.4 [M+1]+。

步驟5：2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.6）之合成

在0°C下向2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸酯（ I.5）（4.5 g，0.01499 mol）在DCM（148 mL）中之溶液中添加TEA（4.88 mL，0.035 mol），隨後添加甲磺醯氯（1.47 g，0.013 mol）。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用DCM（150 mL）稀釋並用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並將pH調節至8。將有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗產物（ I.6）（3 g，68%產率）2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟6：( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.1）之合成

向( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-鎓,4-甲基苯磺酸酯甲苯磺醯鹽（ II.1）（1.24 g，0.0024 mol）在乙腈（20 mL）中之溶液中添加DIPEA（5.12 g，0.039 mol）並在室溫下攪拌30 min。添加2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.6）（3 g，0.0079 mol）和K ₂CO ₃（3.29 g，0.0238 mol）、隨後添加KI（1.32 g，0.0079 mol），並將反應在60°C下攪拌12 h。在反應完成後，將混合物濃縮，將殘餘物用水（100 mL）溶解並用乙酸乙酯（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（2 x 50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-20%）提供了( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.1）（1 g，20%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.58 min；MS m/z 631 [M+1]+。

步驟7：( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.2）之合成

在0°C下向( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.1）（1.3 g，0.002 mol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）的溶液中逐滴添加在二㗁𠮿中的HCl 4M（15 mL）並將反應在室溫下攪拌12 h。在反應完成後，將反應混合物濃縮，並將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 8，用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-80%）提供了( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3] 二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.2）（0.5 g，48.5%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.23 min；MS m/z 500.4 [M+1]+。

步驟8：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.3a）和2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.3b）之合成

在氮氣下向( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.2）（0.5 g，0.001 mol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加( S)-氧環丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯（ IV.1）（0.315 g，0.0013 mol）、K ₂CO ₃（0.415 g，0.003 mol）、KI（0.166 g，0.001 mol），並將混合物在80°C下攪拌6 h。在TLC上監測反應。在反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋並用乙酸乙酯（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷60%-80%）提供了2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.3a）（0.09 g，產率：15.8%）、和2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.3b）（0.140 g，24.6%產率）。

2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.3a）。LCMS方法C2：Rt = 1.40 min；MS m/z 570.5 [M+1]+。

2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.3b）。LCMS方法C2：Rt = 1.35 min；MS m/z 570.5 [M+1]+。 中間體 III.9a 和 III.9b ：

步驟1：4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯、5-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ I.8）

將4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.7）（10.47 g，67.9 mmol）溶解在DMF（170 mL）中，然後使溫度達到0°C並添加於油中的NaH（60%）（3.53 g，88 mmol）。將溶液立即鼓泡並允許攪拌10 min，然後添加SEMCl（13.25 mL, 74.7 mmol）。然後允許溶液在0°C下攪拌1小時，然後用飽和氯化銨溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取。然後將有機物用飽和氯化銨溶液洗滌多次，然後將有機物經硫酸鈉乾燥。將有機相過濾並濃縮成橙色油狀物。將粗油狀物注入正相柱並在40分鐘內經由0-70% EtOAc : 庚烷純化。將產物（ I.8 ）在45% EtOAc下洗脫。收集鑒定的級分並濃縮以產生黃色油狀物，將其在高真空下乾燥，然後不經處理用於下一步。（12.32 g，60.1%產率）。LCMS方法3：Rt = 1.98 min；MS m/z 285.1 [M+1]+。

步驟2：2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.9）

將4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.8 ）（12.32 g，40.8 mmol）溶解在DCM（204 mL）中，然後添加NBS（7.84 g，44.1 mmol）和AIBN（0.670 g，4.08 mmol）。然後將溶液在70°C回流1小時，然後將其濃縮成橙色汁液，將該橙色汁液直接置於正相柱上並在40分鐘內經由0-40% EtOAc : 庚烷純化。將產物（ I.9）在25% EtOAc下洗脫。收集鑒定的級分並濃縮以產生黃色油狀物，將其在高真空下乾燥並不經處理而使用。（14.169 g，88%產率）。LCMS方法3：Rt = 2.61 min；MS m/z 365.0 [M+1]+。

步驟3：2-甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.10）

將2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.9）（500 mg，1.274 mmol）溶解在THF（6.3 mL）中，然後添加DMF（691 µL）。然後將溶液冷卻至-78°C，然後添加1.3 N Turbo Grignard（2940 µL，3.82 mmol）。然後允許溶液在-78°C下攪拌1小時，然後將1.3 N Turbo Grignard（1960 µL，2.55 mmol）添加到溶液中，允許其升溫至室溫，然後將溶液用飽和氯化銨淬滅並將有機物濃縮。然後將溶液用乙酸乙酯萃取並用飽和氯化銨洗滌。然後將有機物經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮成淡黃色油狀物，將其在20分鐘內在0-100% EtOAc : 庚烷梯度下經由正相柱純化。將產物（ I.10）在40% EtOAc下洗脫。收集鑒定的級分並濃縮以產生淡黃色油狀物。（275.5 mg，59.5%產率）。LCMS方法4：Rt = 2.61 min；MS m/z 313 [M+1]+。

步驟4：( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.7）

將( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶甲苯磺醯鹽（ II.1）（433 mg，0.833 mmol）溶解在DCM中，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。然後將有機物經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮成無色油狀物。然後將2-甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.10）（275.5 mg，0.758 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（321 mg，1.515 mmol）、和乙酸（87 µL，1.515 mmol）混合到含DCM（3.8 mL）的溶液中。然後將溶液加熱至40°C，持續13小時，然後將溶液用飽和氯化銨溶液淬滅並用DCM萃取。將有機物經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮成橙色油狀物，將其在25分鐘內經由正相0-100% EtOAc : 庚烷純化。將產物（ III.7）在70% EtOAc下洗脫。收集鑒定的級分並濃縮以產生淡黃色油狀物，將其不經處理用於下一步。（243.9 mg，46.7%產率）。LCMS方法3：Rt = 2.55 min；MS m/z 644.4 [M+1]+。

步驟5：( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.8）

將( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.7）（243.9 mg，0.354 mmol）溶解在THF（1.7 mL）中。然後在50°C下將溶液攪拌2小時，然後添加在THF（1768 µL，1.768 mmol）中的1 M TBAF，並在50°C下將溶液再攪拌12小時，然後將其在25分鐘內在0-50% ACN : 在H ₂O中的0.01% NH ₄OH梯度下直接注射到逆相鹼性柱上。將產物（ III.8）在100% ACN下洗脫。在開始洗去過量的TBAF時，設定5柱體積的空隙體積（100%在H ₂O中的0.01% NH ₄OH）。收集鑒定的級分並濃縮以產生淡黃色白色固體，將其在高真空下乾燥並不經處理用於下一步。（218.8 mg）

LCMS方法4：Rt = 2.97 min；MS m/z 514.2 [M+1]+。

步驟6：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.9a）和2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.9b）

將( S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（218.8 mg，0.414 mmol） III.8溶解在THF（2 mL）中，然後添加 IV.1（201 mg，0.829 mmol）和DBU（125 µL，0.829 mmol）。在80°C下將溶液攪拌32小時，然後將其升至100°C並攪拌48小時，然後添加更多的 IV.1（301 mg，1.243 mmol）和DBU（125 µL，0.829 mmol）。然後在100°C下將溶液再攪拌48小時，然後將其濃縮，然後將其粗品注射到正相柱上並在25分鐘內經由0-100% EtOAc : 庚烷純化。

將產物（ III.9a 和 III9b混合物）在100% EtOAc下洗脫。收集鑒定的級分並濃縮成白色鬆脆固體，將其在高真空下乾燥，然後以粗品用於下一步。（110.9 mg，43.51%產率）。 III.9a：LCMS方法4：Rt = 3.25 min；MS m/z 584.2 [M+1]+。 III.9b：LCMS方法4：Rt = 3.47 min；MS m/z 584.2 [M+1]+。

實例 1 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-1）之合成

步驟1：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.4a）

在0°C下向2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.3a）（0.09 g，0.1578 mmol）在無水THF（2 mL）中之溶液中逐滴添加LAH（在THF中的1 M，0.23 mL，0.237 mmol）。然後將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（5 mL）稀釋並用硫酸鈉十水合物淬滅。將其經矽藻土床過濾，並將濾液濃縮以得到粗產物(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.4a）（0.08 g，96.0%）。將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.30 min；MS m/z 528.6 [M+1]+

步驟2：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.5a）之合成。

在0°C下向(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.4a）（0.08 g，0.151 mmol）在DCM（4 mL）中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷（Dess-Martin periodinane）（0.1 g，0.235 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h，在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL）淬滅並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.5a）（0.08 g，100%產率）。將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.30 min；MS m/z 526.8 [M+1]+。

步驟3：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.6a）之合成

在0°C下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯（0.044 g，0.198 mmol）在THF（1 mL）中之溶液中添加NaH（55%-60%，在礦物油中，0.009 g，0.225 mmol），然後將混合物在室溫下攪拌30 min。添加2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.5a）（0.080 g，0.152 mmol），並在60°C下將反應混合物攪拌2 h。在反應完成後，將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用乙酸乙酯（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3] 二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.6a）（0.05 g，55.2%產率）。將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.41 min；MS m/z 596.5 [M+1]+

步驟4：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（化合物1）之合成

向( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.6a）（0.05 g，0.083 mmol）在乙醇（3 mL）中之溶液中添加在水（1.5 mL）中的NaOH（0.010 g，0.250 mmol），並將混合物在室溫下攪拌12 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應溶液濃縮並用檸檬酸溶液將pH調節至4，將其用DCM（2 x 15 mL）萃取並濃縮。將粗材料經由HPLC（MeCN/H2O + 0.1% NH4OH，X-bridge C18）純化以獲得( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ 化合物 1）（0.007 g，14.7%產率）。LCMS方法H3：Rt = 2.18 min；MS m/z 568.2 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 4H), 3.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H)。

實例 2 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（ C-2）之合成

步驟1：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇（ III.4b）

將2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（ III.3b）（0.140 g，0.246 mmol）在無水THF（2 mL）中之溶液冷卻至0°C。逐滴添加LAH（在THF中的1 M，0.36 mL，0.368 mmol），並將反應混合物在室溫下繼續持續1 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用乙酸乙酯（5 mL）稀釋並用硫酸鈉十水合物淬滅。將其經矽藻土床過濾並濃縮以得到粗產物(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇（ III.4b）（0.128 g，98.71%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.26 min；MS m/z 528.6 [M+1]+

步驟2：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛（ III.5b）之合成

在0°C下向(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇（ III.4b）（0.128 g，0.242 mmol）在DCM（6.5 mL）中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷（0.154 g，0.363 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL）淬滅並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛（ III.5b）（0.120 g，94.1%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.28 min；MS m/z 526.8, [M+1]+。

步驟3：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.6b）之合成

在0°C下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯（0.066 g，0.294 mmol）在THF（1 mL）中之溶液中添加NaH（55%-60%，在礦物油中）（0.014 mg，0.350 mmol）並在室溫下攪拌30 min。添加2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛（ III.5b）（0.120 g，0.228 mmol），並將反應在60°C下攪拌2 h。在反應完成後，將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用乙酸乙酯（3 x 20 m）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.6b）（0.1 g，73.5%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.31 min；MS m/z 596.8 [M+1]+。

步驟4：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（化合物2）之合成

向( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.6b）（0.1 g，0.083 mmol）在乙醇（6 mL）中之溶液中添加在水（3 mL）中的NaOH（0.02 g，0.500 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將溶劑蒸發並藉由檸檬酸溶液將pH調節至4，進一步用DCM（2 x 15 mL）萃取並濃縮。將粗材料經由HPLC（MeCN/H ₂O + 0.1% NH4OH，X-bridge C18）純化以獲得產物( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（化合物2）（0.020 g，21.0%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.24 min；MS m/z 568 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.70 (m, 3H), 6.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.53 (dd, J = 22.3, 13.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s, 2H)。

實例 3 和 4 ：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-3）之合成和2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸（ C-4）之合成

步驟1：將2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（110.3 mg，0.179 mmol）溶解在THF（897 µL）中，然後添加氫氧化鋰（42.9 mg，1.793 mmol）和mL的水。然後將溶液在70°C下攪拌30 min，然後將其升至80°C持續24小時。然後添加氫氧化鋰（21.47 mg，0.897 mmol）並在80°C下將溶液再繼續攪拌24小時，然後將其濃縮直至僅剩餘水性物，將水性物在25分鐘內於0-50% ACN : 在H ₂O中的0.01% NH ₄OH下直接注射到逆相鹼性柱上。將產物在40% ACN下洗脫。

化合物 3：收集鑒定的級分並濃縮以產生黃白色固體，然後將其進行分離用於純化。（23.1 mg，22.08%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 3H), 4.92 (qd, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 14.3, 3.3 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 8.4, 7.1, 5.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 50.8, 11.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (q, J = 3.1, 2.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H)。LCMS方法3：Rt = 1.91 min；MS m/z 556.2 [M+1]+。

化合物 4：收集鑒定的級分並濃縮以產生黃白色固體，然後將其進行分離用於純化。（15.4 mg，0.027 mmol，15.17%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (q, J = 4.6, 4.2 Hz, 1H), 5.01 (qd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 9.4, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 3H), 1.81 - 1.58 (m, 4H)。LCMS方法4：Rt = 1.80 min；MS m/z 556.8 [M+1]+。

實例 5 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-5）之合成

步驟1：( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.12）

在0°C下向2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.11）（5200 mg，22.31 mmol）、三苯膦（6437 mg，24.54 mmol）和( S)-氧環丁烷-2-基甲醇（ IV.2）（2162 mg，24.54 mmol）在THF（120 mL）中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（4.77 mL，24.54 mmol）。允許反應升熱至室溫並攪拌3 h。將反應混合物濃縮並經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化。將含有產物的級分合併、濃縮，並使用與上述相同的條件重新純化以提供標題化合物( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.12）。LCMS方法1：Rt = 0.72 min；MS m/z 303.0 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.06 (dtd, J = 7.7, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 3H), 4.52 (dt, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 1.48 - 1.25 (m, 3H)。

步驟2：( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ I.13）

向( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.12）（1.331 g，4.39 mmol）和MeOH（0.888 ml，21.95 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中添加2N LiBH ₄THF溶液（8.78 ml，17.56 mmol）。將反應加熱至50°C持續16 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物冷卻至0°C，然後添加10 mL的乙酸乙酯。將反應混合物攪拌10 min，然後用THF（50 mL）稀釋並用飽和NH4Cl水溶液（2 mL）淬滅，將其非常緩慢地添加到反應混合物中。將反應混合物攪拌30 min，然後添加Na ₂SO ₄。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物溶解在丙酮（100 mL）中並沈澱出一些白色固體。將混合物過濾並濃縮，將所得的殘餘物( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ I.13）不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法2：Rt = 0.64 min；MS m/z 263 [M+1]+。

步驟3：( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ I.14）

向( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ I.13）（1.146 g，4.39 mmol）在ACN（22 mL）中之溶液中添加MnO ₂（5.72 g，65.9 mmol）。將反應混合物加熱至50°C持續16 h。將反應混合物經矽藻土過濾並濃縮，將所得的殘餘物( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ I.14）不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法2：Rt = 0.76 min；MS m/z 259 [M+1]+。

步驟4：( S, E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.15）

在0°C下，向膦醯乙酸三乙酯（3813 µL，19.05 mmol）在DMF（60 mL）中之溶液中添加於油中的NaH（60%）（863 mg，21.59 mmol）。將反應在0°C下攪拌15 min，然後添加在DMF（5 mL）中的( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ I.14）（3.29 g，12.7 mmol）。將反應在0°C下攪拌15 min，然後在室溫下攪拌15 min。將反應混合物冷卻至0°C，並用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，然後用醚萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化。將含有產物的級分合併、濃縮，並使用與上述相同的條件重新純化以提供( S, E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.15）。LCMS方法2：Rt = 1.34 min；MS m/z 329.2 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 0.5 Hz, 1H), 5.06 (dtd, J = 7.7, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 8.5, 7.3, 6.0 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 2.77 (dddd, J = 11.5, 8.4, 7.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟5：( S, E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.16）

在0°C下，向( S, E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.15）（0.48 g，1.458 mmol）和DMF（1.129 ml，14.58 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中緩慢添加在THF（3.36 mL，4.37 mmol）中的1.3 N Turbo Grignard。將反應在0°C下攪拌30 min。將反應混合物用飽和的NH ₄Cl水溶液淬滅，並用醚萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在過濾和濃縮後，將標題化合物( S, E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.16）之殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法2：Rt = 1.25 min；MS m/z 279.1 [M+1]+。

步驟6：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.10a）

向( S, E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.16）（77.4 mg，0.278 mmol）和( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-鎓,4-甲基苯磺酸酯HCl鹽（ II.2）（107 mg，0.278 mmol）在DCM（2 mL）中之溶液中添加吡啶（22.49 µL，0.278 mmol）。將反應在室溫下攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（77 mg，0.362 mmol）。將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至0°C並用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，並用DCM萃取兩次。將合併的有機層濃縮，將殘餘物經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化以提供( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.10a）（90.5 mg，53.3%）。LCMS方法2：Rt = 1.39 min；MS m/z 610.3 M+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 7.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 8.4, 7.4, 5.8 Hz, 2H), 4.50 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 36.9 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.78 (dtd, J = 11.3, 8.1, 6.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 2.00 - 1.74 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟7：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（化合物5）

向( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.10a）（50 mg，0.082 mmol）在THF（0.6 mL）-MeOH（0.2 mL）-水（0.1 mL）中之溶液中添加LiOH.H ₂O（17.19 mg，0.410 mmol）。將反應在室溫下攪拌1.5 h。將混合物用2滴甲酸淬滅，並經由製備型HPLC直接純化（條件：鹼性_15%-40%-乙腈-3. ACN/H2O + 5 mM NH ₄OH，75 ml/min；柱：Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm）以提供( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ 化合物 5）（1.6 mg，3.25%）。HRMS方法5：582.2191 [M+H]+，針對C31H34ClFN3O5的計算值：582.2207 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 6.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.44 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 40.7, 11.1 Hz, 2H), 2.61 (p, J = 8.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 25.9 Hz, 4H)。

實例 6 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（ C-6）之合成

步驟1：( E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.19）

向4-溴-5-甲基-1H-咪唑（ I.18）（3.0 g，18.63 mmol）在1,4-二㗁𠮿（30 mL）中的混合物中添加( E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯（ I.17）（5.05 g，22.36 mmol）和K ₃PO ₄（在水中2 M，7.9 g，18.63 mL，2莫耳，37.27 mmol）以及[1,1-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II)（607.2 mg，931.7 µmol）。將反應混合物在100°C下加熱20小時。將反應混合物經矽藻土過濾。向反應混合物中添加50 mL的水並用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥。將粗材料經由層析法（甲醇/DCM 0-15%）純化提供了呈棕色粉末（2.52 g，75%產率）的標題化合物( E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.19）。LCMS方法2：Rt = 0.63 min；MS m/z 181.2 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 15.5, 0.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 1H)。

步驟2：( S, E)-3-(5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.20）

在室溫下，向在CH ₃CN（14 mL）中的( E)-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ I.19）（600 mg，2.99 mmol）中添加碳酸銫（1.46 g，4.49 mmol）和( S)-氧環丁烷-2-基甲基 4-甲基苯磺酸酯（ IV.1）（798 mg，3.29 mmol）。將混合物在微波輻照下在120°C攪拌1 h。將反應混合物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將水層用EtOAc（40 mL）萃取兩次。將有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗材料經由層析法（甲醇/DCM 0-15%）純化提供了呈淺棕色液體（370 mg，49%產率）的標題化合物( S, E)-3-(5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.20）。LCMS方法3：Rt = 0.81 min；MS m/z 251.2 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 7.70 - 7.55 (m, 2H), 6.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.03 (dddd, J = 7.7, 6.8, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 8.5, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 2H), 2.73 (dddd, J = 11.4, 8.5, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟3：( S, E)-3-(2-甲醯基-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.21）

在-78°C下，向在THF（4 mL）中的( S, E)-3-(5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.20）（180 mg，647.22 µmol）中添加LDA（在THF中1 M）（97.072 mg，906.11 µL，1莫耳，906 µmol），然後將混合物在-78°C下攪拌30 min。然後添加DMF（283.9 mg，301 µL，3.88 mmol），並在-78°C下將混合物攪拌30 min，然後升溫至室溫並再攪拌30 min。添加NH ₄Cl（10 mL）和EtOAc（10 mL）之飽和溶液。將反應混合物在EtOAc之間分配。將水層用EtOAc（10 mL）萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗材料經由層析法（EtOAc/庚烷0-70%）純化提供了呈無色油狀物（83 mg，46%產率）的標題化合物( S, E)-3-(2-甲醯基-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.21）。LCMS方法2：Rt = 0.78 min；MS m/z 279.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₆ ) δ 9.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 3H), 4.22 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (dtd, J = 11.7, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (ddt, J = 11.7, 9.2, 7.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟4：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.10b）

向( S, E)-3-(2-甲醯基-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ I.21）（68 mg，244.3 µmol）、 II.1（127.1 mg，244.3 µmol）和三乙胺（98.90 mg，136 µL，977.3 µmol）在DCM（3 mL）中的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（77 mg，366.5 µmol）和乙酸（14.67 mg，13.99 µL，244.3 µmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，並將粗材料經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化，提供了呈無色油狀物（97 mg，65%產率）的標題化合物( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.10b）。LCMS方法2：Rt = 1.37 min；MS m/z 610.3 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 7.3, 6.0, 1.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.09 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 8.3, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 9.1, 5.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 (dtd, J = 11.2, 8.0, 5.9 Hz, 2H), 2.46 (ddt, J = 11.3, 9.2, 7.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 5H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.30 (dt, J = 22.0, 7.2 Hz, 3H)。

步驟5： (E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（ 化合物 6）

在室溫下向( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸乙酯（ III.10b）（97.00 mg，1當量，159 µmol）在THF（1.5 mL）和甲醇（1.5 mL）中的混合物中添加氫氧化鋰水合物（1 M溶液，20.01 mg，477.0 µL，477.0 µmol）。將反應混合物在65°C下攪拌2 h。LC-MS指示反應完成。將反應混合物經由2 N HCl溶液酸化至pH 2-3。將粗材料經由製備型HPLC純化（條件：鹼性_15%-40%-乙腈-3. ACN/H2O + 5 mM NH ₄OH，75 ml/min；柱：Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm）提供了呈白色固體（89 mg，75%產率）的標題化合物( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸（ 化合物 6）。HRMS方法5：Rt = 1.81 min；MS m/z 582.1 [M+H]+。LCMS方法3：Rt = 2.1 min；MS m/z 582.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d ₂ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 3H), 6.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.16-2.04 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 4H)。

實例 7 ：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-7）之合成

步驟1：2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.23）

將4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.22）（0.333 g，1.600 mmol）和N-溴琥珀醯亞胺（0.342 g，1.920 mmol）合併在乙腈（5 mL）中並加熱至50°C持續2 h。將反應混合物濃縮並在EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將水相用EtOAc萃取一次。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗反應混合物經由層析法（EtOAc/庚烷0-50%）純化。將含有產物的級分合併並濃縮以產生2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.23）（240 mg，52.3%產率）。LCMS方法1：Rt = 0.81 min；MS m/z 287.2 [M+H]+。

步驟2：( S)-2-溴-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.24）

將三苯膦（274 mg，1.045 mmol）、( S)-氧環丁烷-2-基甲醇（ IV.2）（92 mg，1.045 mmol）、和2-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.23）（200 mg，0.697 mmol）合併在四氫呋喃（2 mL）中。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（0.203 mL，1.045 mmol），並將反應在20°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化以產生( S)-2-溴-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.24）（200 mg，74.7%產率）。LCMS方法1：Rt = 0.97 min；MS m/z 357.0 [M+H]+。

步驟3：( S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（I.25）

將( S)-2-溴-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.24）（62 mg，0.174 mmol）和DMF（0.134 mL，1.736 mmol）合併在THF（2 mL）中並在氮氣下將反應冷卻至-20°C。逐滴添加Turbo Grignard（0.267 mL，0.347 mmol），並將反應在氮氣下攪拌2 h，在此期間，將其升溫至室溫。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生( S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。（ I.25）。LCMS方法1：Rt = 0.96 min；MS m/z 307.0 [M+H]+。

步驟4：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.11）

將( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶甲苯磺酸鹽（ II.1 ）（0.071 g，0.137 mmol）在DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液再次洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。將游離鹼與( S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ I.25）（0.042 g，0.137 mmol）合併溶解在DCM（2 mL）中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.044 g，0.206 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用DCM稀釋，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.11）。LCMS方法2：Rt = 1.50 min；MS m/z 638.3 [M+H]+。

步驟5：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-7）

將2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（63.8 mg，0.1 mmol）與氫氧化鋰（ III.11）（11.97 mg，0.500 mmol）合併在水（0.6 mL）、甲醇（0.6 mL）、和四氫呋喃（0.6 mL）中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物部分濃縮，用水和乙腈稀釋，並經由逆相HPLC純化，用MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH洗脫，以產生2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-7，16.2 mg，26%產率）。LCMS方法4：R _t= 1.75 min；質量 = 610.3 [M+H]+。 ¹H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.03 (m, 2H), 6.71 - 6.57 (m, 3H), 4.99 (br s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.49 (m, 3H), 4.22 (br s, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。

實例 8 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-8）之合成

步驟1：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.12）

將2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ III.11）（42 mg，0.066 mmol）與四氫呋喃（1 mL）和甲醇（0.017 mL）合併，添加硼氫化鋰（在THF中1 M，0.066 mL，0.132 mmol），並將反應在室溫下攪拌2.5 h。將反應混合物濃縮並在EtOAc與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將水相用EtOAc再次萃取。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.12）。LCMS方法2：Rt = 1.33 min；MS m/z 596.2 [M+H]+。

步驟2：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.13）

將(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（ III.12）（39.2 mg，0.066 mmol）溶解在DCM（1 mL）中。添加戴斯-馬丁過碘烷（41.8 mg，0.099 mmol），並將反應在室溫下攪拌30 min。將反應混合物過濾並在DCM與10%硫代硫酸鈉溶液之間分配。將有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.13）

LCMS方法2：Rt = 1.44 min；MS m/z 594.1 [M+H]+。

步驟3：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.14）

將氫化鈉（60%，3.23 mg，0.081 mmol）裝入小瓶並冷卻至0°C。添加膦醯乙酸三乙酯（0.012 mL，0.061 mmol）在DMF（0.3 mL）中之溶液，並且將反應混合物攪拌5 min。添加在DMF（0.3 mL）中的2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（ III.13）（24 mg，0.040 mmol），並在0°C下將反應混合物攪拌10 min。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機相用水和鹽水再次洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.14）。LCMS方法2：Rt = 1.49 min；MS m/z 664.1 [M+H]+。

步驟4：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-8）

將( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.14）（27 mg，0.041 mmol）和氫氧化鋰（9.74 mg，0.407 mmol）合併在四氫呋喃（0.15 mL）、甲醇（0.15 mL）、水（0.15 mL）中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物部分濃縮並經由逆相HPLC純化，用MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH洗脫，以產生( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-8，5.8 mg，21%產率）。LCMS方法4：Rt = 1.87 min；MS m/z 636.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 2H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 4H)。

實例 9 ：2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸（ C-9）之合成

步驟1：2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙酯（ III.15）

將氫化鈉（3.54 mg，0.089 mmol）懸浮在DMSO（0.3 mL）中，並分三部分添加三甲基碘化亞碸（19.48 mg，0.089 mmol）。將混合物在室溫下攪拌直到形成澄清溶液。添加( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ III.10a）（18 mg，0.030 mmol）在DMSO（0.3 mL）中之溶液，並將混合物加熱至50°C持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫並在EtOAc與鹽水之間分配。將有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮以產生2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙酯（ III.15）。LCMS方法2：Rt = 1.44 min；MS m/z 624.3 [M+H]+。

步驟2：2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸（ C-9）

將2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙酯（ III.15）（18.72 mg，0.03 mmol）和氫氧化鋰（3.59 mg，0.150 mmol）合併在四氫呋喃（0.2 mL）、甲醇（0.2 mL）、水（0.2 mL）中。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物部分濃縮並經由逆相HPLC純化，用MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH洗脫，以產生2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸（ C-9）。LCMS方法4：Rt = 1.69 min；MS m/z 596.3 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.02 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (m, 1H) 1.94 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.40 (m, 2H), 1.04 (m, 1H)。

實例 10 ：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸（ C-10）之合成。

步驟1：(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（2a）和(S)-5-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（2b）之合成

在室溫下向4-溴-5-甲基-1H-咪唑（1）（2.000 g，12.4 mmol）在乙腈（50 mL）中之溶液中添加(S)-氧環丁烷-2-基甲基 4-甲基苯磺酸酯（3.33 g，13.0 mmol）和碳酸銫（10.1 g，31.1 mmol）。在80°C下使用findenser將混合物攪拌16小時，然後冷卻至室溫。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由層析法（0-100% EtOAc/庚烷，0-5% MeOH/EtOAc）純化以分離異構物，從而提供(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（2a）（1.2 g，42%）LCMS方法2：Rt = 0.67 min；MS m/z 233.0 [M+1]+，以及(S)-5-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（2b）（0.35 g，12%）LCMS方法2：Rt = 0.68 min；MS m/z 231.3 [M+1]+。

步驟2：(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（3）之合成

在-78°C下向(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（2a）（580 mg，2.51 mmol）在THF（12 mL）中之溶液中緩慢添加在THF/庚烷/乙苯（2.51 mL，2莫耳，5.02 mmol）中的LDA。在-78°C下將反應攪拌40 min，然後添加N, N-二甲基甲醯胺（972 µL，12.5 mmol）。從-78°C至室溫，將反應攪拌2 h。將反應用NH ₄Cl的飽和水溶液淬滅並用乙醚萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以提供呈淡棕色固體的(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（3）（588.9 mg，90.6%產率）。將粗品不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS方法（rxnmon-鹼性-極性）：Rt = 1.02 min；MS m/z 259.1 [M+H] ⁺

步驟3：1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（4）之合成

向(S)-4-溴-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（1.6 g，6.18 mmol）（3）在DCM（40 mL）中之溶液中添加(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-鎓氯化物（II 2）（1.9 g，4.94 mmol）和TEA（1.72 mL，12.4 mmol）。將反應在室溫下攪拌15-25 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.36 g，6.43 mmol）。將反應在室溫下再攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0°C並用NaHCO ₃之飽和水溶液淬滅。將反應混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮，以給出灰白色泡沫固體。將該粗品藉由正相層析法（0-100% EtOAc/庚烷）進一步純化以提供呈白色泡沫固體（1.7g，58.2%產率）的1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（4）。LCMS方法4：Rt = 3.42 min；MS m/z 592.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 7.58 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.07 (qd, J= 7.3, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (td, J= 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 4.29 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 2H), 2.76 (dtd, J= 11.4, 8.0, 5.9 Hz, 2H), 2.46 (ddt, J= 11.3, 9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (br,s, 2H), 2.08 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.84 (d, J= 23.4 Hz, 4H)。

步驟4：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸（6）之合成

向1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（4）（39 mg，66 µmol）在1,4-二㗁𠮿（0.7 mL）中之溶液中添加3-硼苯甲酸（5）（13 mg，79 µmol）、K ₃PO ₄（0.30 mL，1莫耳，0.30 mmol）和Pd 118（4.3 mg，6.6 µmol）。將混合物在N2下脫氣，然後在120°C下微波加熱20 min。用水稀釋反應混合物，通過塞子過濾並在鹼性HPLC上純化以提供呈灰白色固體（8 mg，20%產率）的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸（6）。LCMS方法4：Rt = 1.95 min；MS m/z 632.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 3H), 4.97 (qd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 15.2, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.09 (ddd, J = 14.7, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.66 (dqd, J = 28.1, 11.3, 3.5 Hz, 4H)。

實例 11 ：4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸（ C-11）之合成。根據實例10中闡述的方案，在步驟2中使用中間體2b而非2a合成標題化合物。

實例 12 ：5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)菸鹼酸（ C-12）之合成。根據實例10中闡述的方案，使用5-甲基吡啶-3-硼酸而非3-硼苯甲酸合成標題化合物。

實例 13 ：( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-13）之合成階段 1

步驟1：2-(3-溴-2-氟苯基)乙腈之合成

在500 mL圓底燒瓶中，將1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯（10 g，37.33 mmol）溶解在乙腈（200 mL）中。向該溶液中依次添加TMSCN（7 mL，55.99 mmol）和在THF（56 mL，55.99 mmol）中的1 M TBAF。然後允許反應在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且新的極性斑點形成。將反應用水（200 mL）淬滅並用乙酸乙酯（3 x 250 mL）萃取。將乙酸乙酯層合併並用水和鹽水洗滌。在經Na ₂SO ₄乾燥後，將溶劑蒸發以獲得粗產物。將兩個批次的粗產物混合並使用急速矽膠40-60 µm（60 Å）和在己烷中的0-50%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統進行純化，以產生呈無色液體的2-(3-溴-2-氟苯基)乙腈（15.00 g，93.88%）。LCMS：純度：99.44%，RT：1.244 min。（方法-C2），不支持質量。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ 3.83 (s, 2H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。

步驟-2：2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸（3）之合成

在500 mL圓底燒瓶中，取2-(3-溴-2-氟苯基)乙腈（15.00 g，70.08 mmol）於20%NaOH水溶液（200 mL）中並在100°C下攪拌5 h。在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且極性斑點形成。反應完成時，將反應混合物冷卻至室溫並藉由逐滴添加濃HCl將其酸化至pH 3。過濾獲得的沈澱物並用水徹底洗滌。然後將固體轉移至圓底燒瓶並在真空下乾燥以產生呈無色固體的2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸（16.20 g，99.19%）。LCMS：純度：99.39%，RT：1.193 min。（方法-C2），MS (ES+) m/z：187.0 [M-COOH]+以及189.0 [M+2-COOH]+。

1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ3.70 (s, 2H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 12.60 (s, 1H)。

步驟3：2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之合成

在1000 mL圓底燒瓶中，在氮氣下將2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸（16.20 g，69.52 mmol）溶解在DCM（320 mL）中並冷卻至0°C。然後，在0°C下依次添加TEA（29 mL，208.55 mmol）、EDC HCl（19.99 g，104.27 mmol）和HOBT（14.09 g，104.27 mmol），並允許在0°C下攪拌15 min。然後，在15 min後，在0°C下添加N,O-二甲基羥胺HCl（10.17 g，104.27 mmol），並在0°C下繼續攪拌15 min。然後，使反應緩慢達到室溫並允許在室溫下攪拌16 h並在TLC上監測。TLC示出了SM被消耗並且非極性斑點形成。將反應用水（500 mL）淬滅並在真空下蒸發DCM。然後將水層用EtOAc（3 x 250 mL）萃取。收集EtOAc層，經Na ₂SO ₄乾燥並蒸發以給出粗油狀產物，使用急速矽膠40-60 µm（60 Å）和在己烷中的0-60%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統將該油狀產物純化以產生呈無色液體的2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（14.00 g，72.94%）。

LCMS：純度：92.11%，RT：1.230 min。（方法-C2），MS (ES+) m/z：276.0 [M]+以及278.0 [M+2]+。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ3.23 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.01 (dt, J= 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H)。

步驟4：1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-酮之合成

反應以三個批次的2 g的2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（5）進行。

在100 mL圓底燒瓶中，取2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（2 g，7.24 mmol）於THF（40 mL）中並冷卻至0°C。然後，在0°C下添加在二乙醚（2.7 mL，7.97 mmol）中的3 M甲基溴化鎂並攪拌1 h，然後允許RM在2 h內緩慢達到室溫。在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且非極性斑點形成。反應完成時，將所有三個反應用水（100 mL）淬滅併合並。將合併的水層用EtOAc（3 x 250 mL）萃取。收集EtOAc層，經Na ₂SO ₄乾燥並蒸發以給出粗油狀產物，使用急速矽膠40-60 µm（60 Å）和在己烷中的0-50%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統將該油狀產物純化以產生呈無色液體的1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-酮（3.50 g，69.70%）。LCMS：純度：100%，RT：1.305 min。（方法-C2），不支持質量。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。

步驟5：1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-醇之合成

反應以四個批次的0.25 g的1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-酮（6）進行。

在配有溫度計套管和氮氣鼓泡器的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣下取1-溴-4-氯-2-氟苯（0.25 g，1.19 mmol）於無水THF（10 mL）中並冷卻至-78°C。然後，在-78°C下添加正丁基鋰（0.53 mL，1.31 mmol，在己烷中2.5 M）並允許在-78°C下攪拌45 min。然後，在-78°C下添加作為在THF（2 mL）中之溶液的1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-酮（0.25 g，1.07 mmol），並允許在-78°C下攪拌1 h。然後允許反應在1 h內緩慢達到室溫，並在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且非極性斑點形成。將所有四個反應用水（10 mL）淬滅併合並。將合併的水層用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將EtOAc層合併並用水和鹽水洗滌。在經Na ₂SO ₄乾燥後，將溶劑蒸發，並獲得粗產物，使用急速矽膠40-60 µm（60Å）和在己烷中的0-20%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統將該粗產物純化以產生呈無色液體的1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-醇（0.41 g，26.41%）。LCMS：純度：93.82%，RT：1.531 min。（方法-C2），不支持質量。1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ1.54 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.00 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H)。

步驟6：7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃之合成

在50 mL密封管中，在氮氣下取1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-醇（0.93 g，2.57 mmol）於無水THF（20 mL）中，並在室溫下添加KOtBu（0.38 g，3.34 mmol）。將反應小瓶用PTFE螺帽密封並允許在40°C下攪拌16 h。在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且非極性斑點形成。將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc（3 x 25 mL）萃取。將有機層合併並用水和鹽水洗滌。在經Na ₂SO ₄乾燥後，將溶劑蒸發，並獲得粗產物，使用急速矽膠40-60 µm（60Å）和在己烷中的0-10%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統將該粗產物純化以產生呈無色液體的7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃（0.50 g，56.91%）。LCMS：純度：97.17%，RT：1.674 min。（方法-C2），不支持質量。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ1.87 (s, 3H), 3.51 - 3.66 (m, 2H), 6.78 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.65 (t, J= 8.7 Hz, 1H)。

步驟-7：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯之合成

在100 mL密封管中，在氮氣下取7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃（0.84 g，2.46 mmol）和K ₂CO ₃（1.02 g，7.38 mmol）於二㗁𠮿 : 水（35 mL，6 : 1）中並用氮氣吹掃5 min。然後，在室溫下添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（0.91 g，2.95 mmol）和Pd(PPh ₃) ₄（0.14 g，0.12 mmol）並用PTFE螺帽將管密封。然後允許反應在90°C下攪拌16 h。在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且極性斑點形成。將反應混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。將矽藻土床用EtOAc（150 mL）洗滌。收集濾液，經Na ₂SO ₄乾燥並蒸發以給出粗產物，使用急速矽膠40-60 µm（60Å）和在己烷中的0-50%乙酸乙酯以分步梯度方式藉由急速層析系統將該粗產物純化以產生呈無色膠狀固體的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（1.05 g，96.18%）。LCMS：純度：100%，RT：1.865 min。（方法-C2），MS (ES+) m/z：388.3 [M-56]+。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ1.56 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 3.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.89 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.56 (t, J= 8.6 Hz, 1H)。

步驟8：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成

在100 mL圓底燒瓶中，取4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（1.05 g，2.37 mmol）於MeOH（25 mL）中並在室溫下在氮氣氣氛下添加雷尼鎳（Raney Ni）（1 g）。然後用氫氣替代氮氣氣氛，並在室溫下在氫氣氣氛下在氣球壓力下允許將反應攪拌16 h。在TLC上監測反應之進度。TLC示出了SM被消耗並且非極性斑點形成。將反應物經矽藻土過濾並用MeOH（100 mL）洗滌。收集濾液，並蒸發以給出粗油狀產物，使用100-200號篩孔尺寸的矽膠和在己烷中的0-20%乙酸乙酯以分步梯度方式將該油狀產物藉由矽膠柱層析法純化以給出外消旋的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.80 g，75.85%）和0.130 g與脫氯產物之混合物。LCMS：純度：100%，RT：2.679 min。（方法-C2），MS (ES+) m/z：390.4 [M-56]+。手性HPLC：兩個峰；5.11 min（50.01%）：9.31 min（49.80%）。

藉由手性製備型HPLC純化進一步純化0.8 g的外消旋混合物並將獲得的級分濃縮。

級分-1：淡黃色黏性膠（35.08%）。

級分-2：淡黃色黏性膠（33.18%）。

外消旋混合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯：44 mg，呈淡黃色黏性膠。

級分1：LCMS：純度：100%，RT：2.649 min。（方法-C3），MS (ES+) m/z：346.0 [M-Boc]+。手性HPLC：5.07 min（100%）。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ1.54 (s, 9H), 1.70 - 1.87 (m, 5H), 1.93 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.85 -3.06 (m, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 2H), 4.27 - 4.38 (m, 2H), 6.88 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.58 (t, J= 8.6 Hz, 1H)。

級分2：純度：100%，RT：2.648 min。（方法-C3），MS (ES+) m/z：446.0 [M]+以及448.0 [M+2]+。手性HPLC：9.25 min（99.82%）。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ1.54 (s, 9H), 1.70 - 1.85 (m, 5H), 1.93 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 3.40 - 3.57 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.88 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.58 (t, J= 8.5 Hz, 1H)。階段 2

步驟-1：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶

向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（400 mg，0.897 mmol）在AcOEt（9 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿（330 µL）中的4 M HCl。將混合物在室溫下攪拌5 h。在LC/MS示出反應完成後，將混合物用AcOEt稀釋，用飽和Na ₂CO ₃、和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物（279 mg，95%產率）。LCMS方法1：Rt = 0.89 min；MS m/z 346.3[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.10 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (s, 3H)。

步驟-2：( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯

向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶（145 mg，0.270 mmol）、( S,E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（85 mg，0.246 mmol）在DCM（1.3 mL）中之溶液中添加TEA（34.3 µL，0.246 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（67.7 mg，0.320 mmol）。將反應在室溫下攪拌2 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物冷卻至0°C並用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。在0-70% ACN（0.01% NH ₄OH）/在H ₂O中的0.01% NH ₄OH下藉由逆相用C18柱純化殘餘物以給出標題化合物（96 mg，64%產率）。LCMS方法2：Rt = 1.49 min；MS m/z 608.3[M+H]+。

步驟-3：( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸

向( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（95.5 mg，1當量，157 µmol）在THF（0.90 mL）/MeOH（0.30 mL）中之溶液中添加1 M LiOH水溶液（471 µL，471 µmol），將混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS指示反應完成。將反應用1M KH ₂PO ₄淬滅，用AcOEt萃取三次並濃縮，在0-50% ACN（0.01% NH ₄OH）/在H ₂O中的0.01% NH ₄OH下藉由逆相用C18柱純化殘餘物以給出標題化合物（73 mg，79%）。LCMS方法2：Rt = 0.94 min；MS m/z 580.2 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.54 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.69 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.97 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.70 (s, 4H)。

實例 14 ：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸（ C-14）之合成。

合成方案：

注意：Int-6之合成係常見的並在實例19中進行描述

步驟5：( S,E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯之合成

在0°C下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯（7）（1.43 g，0.0063 mol）在DMF（20.7 mL）中之溶液中添加55%-60% NaH（0.301 g，7.5 mmol）並將反應在相同溫度下攪拌20 min。在20 min後，添加在DMF（1.7 mL）中的( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（1.1 g，4.2 mmol）並將反應在室溫下攪拌30 min。藉由TLC和LCMS監測反應。在反應完成後，藉由TLC檢查。將反應混合物藉由飽和NH ₄Cl淬滅並用乙酸乙酯（3 X 50 mL）萃取，將合併的有機層用鹽水（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗品。用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-28%）提供了( S, E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（0.74 g，53%產率）。LCMS方法H：Rt = 2.64 min；MS m/z 329 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 1.38 (td, J = 7.3, 3.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 4H), 2.80 (dq, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.43 (m, 4H), 4.53 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (tt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H),7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H)。

步驟6：( S,E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯之合成

在-20°C下向( S,E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（0.740 g，2.2 mmol）、和DMF（1.15 g，15.4 mmol）在THF（7.4 mL）中之溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（在THF中的1.3 M）（1.29 g，8.9 mmol）並將反應在相同溫度下攪拌15 min。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應用飽和NH ₄Cl淬滅，用二乙醚（3 x 30 mL）萃取並濃縮以得到粗產物。用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-18%）提供了( S,E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（0.35 g，56%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.95 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 16.3, 9.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.43 (s, 1H)。

步驟7：( S)-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

向( S,E)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（0.350 g，1.26 mmol）在乙醇（3.5 mL）的攪拌溶液中分部分添加（150 mg，10% Pd/C 50%水分），將反應在10 kg的H ₂壓力下在室溫下攪拌24 h。藉由TLC和LCMS監測反應。在反應完成後，將混合物經矽藻土床過濾，將濾液蒸發以得到粗產物( S)-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.30 g，84.5%粗品產率）。將其不經純化而用於下一步驟。LCMS方法H3：Rt = 2.06 min，MS m/z 282 [M+1]+。

步驟8：( S)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

在0°C下向( S)-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.3 g，1.124 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中逐部分添加戴斯馬丁過碘烷（0.715 g，1.686 mmol）。將反應緩慢升溫至室溫並攪拌2 h。藉由TLC監測反應。在完成後，將反應藉由飽和NaHCO ₃淬滅並用DCM（3 x 25 mL）萃取，並濃縮以給出粗產物( S)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.25 g，83.9%粗品產率）。將其不經純化而直接繼續用於下一步反應。

步驟9：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

在室溫下向( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.137 g，0.357 mmol）在EtOH（3 mL）中之攪拌溶液中添加TEA（0.054 g，5.35 mmol），並將混合物攪拌15 min。添加( S)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.25 g，0.892 mmol），然後添加0.5 M溶液ZnCl ₂（7.5 mL，2.678 mmol）。在將反應混合物在60°C下攪拌4 h後，將溶液冷卻至°C，並逐部分添加NaCNBH ₄（0.168 g，2.678 mmol）。將反應在60°C下攪拌12 h，並藉由LCMS進行監測。在反應完成後，將反應混合物用飽和NaHCO ₃淬滅並用DCM（3 X 30 mL）萃取以得到粗產物，用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-70%）提供了3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.06 g，11%產率）。LCMS方法H：Rt = 4.08 min；MS m/z 612 [M+1] ⁺。

步驟10：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸之合成

向3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.195 g，0.318 mmol）在乙醇（5.85 mL）中之溶液中添加2.9 mL NaOH水溶液（0.038 g，0.95 mmol）。將反應在室溫下攪拌16 h，並藉由LCMS進行監測。在反應完成後，將乙醇蒸發並藉由檸檬酸水溶液將反應之pH調節至3-4。將其用乙酸乙酯（3 x 15 mL）萃取，並將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC [MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH，X-bridge C18]純化以給出3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸（0.015 g，5.4%粗品產率）。LCMS方法H：Rt = 2.74 min；MS m/z 584 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.60 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 6.70 - 6.84 (m, 3H), 5.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (dt, J= 11.2, 5.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.98 (h, J= 8.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 2H), 2.40 - 2.54 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 2.08 (m, 3H), 1.88-1.91 (s, 3H)。

實例 15 ：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸（ C-15）

合成方案：

對於步驟1至6，參見實例14。

步驟7：2-氟-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

向( S,Z)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（0.7 g，2.3 mmol）在乙醇（7 mL）水分中之攪拌溶液中，分部分添加10% Pd/C 50%（300 mg），並將反應在10 kg的H ₂壓力下在室溫下攪拌24 h。藉由TLC和LCMS監測反應。在反應完成後，將反應混合物經矽藻土床過濾，將濾液蒸發以得到粗產物2-氟-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.550 g，粗品產率77.5%），將其不經純化而用於下一步驟。LCMS方法H3：Rt = 2.08 min，MS m/z 301 [M+1] ⁺。

步驟8：2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

在0°C下向2-氟-3-(2-(羥甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.410 g，1.367 mmol）在DCM（4.1 mL）中之溶液中逐部分添加戴斯馬丁過碘烷（0.870 g，2.05 mmol）。將反應緩慢升溫至室溫並攪拌2 h。藉由TLC監測反應。在反應完成後，將其藉由飽和NaHCO ₃溶液淬滅並用DCM（3 x 30 mL）萃取，將有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，過濾濃縮提供粗產物2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.6 g），將其不經純化而用於下一步驟。LCMS方法C2：Rt = 1.06 min，MS m/z 299 [M+1] ⁺。

步驟9：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸乙酯之合成

向( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.308 g，0.805 mmol）在1,2-EDC（10體積）中之溶液中添加DIPEA（0.520 g，4.02 mmol）並在室溫下攪拌20 min。添加2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（11）（0.6 g，2.01 mmol），並將混合物在室溫下攪拌1 h，然後在0°C下逐部分添加STAB（1.28 g，6.04 mmol）。將反應在室溫下攪拌16 h並藉由LCMS監測。在反應完成後，將其用飽和NaHCO ₃淬滅並用DCM（3 X 30 mL）萃取以得到粗產物，層析純化（EtOAc/庚烷0-70%）提供了3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸乙酯（0.150g，粗品產率11.8%）。LCMS方法H3：Rt = 3.98 min；MS m/z 631 [M+1] ⁺。

步驟10：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸之合成

向3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸乙酯（0.150 g，0.238 mmol）在乙醇（4.5 mL）中之溶液中添加2.25 mL NaOH水溶液（0.028 g，0.71 mmol）。將反應在室溫下攪拌16 h並藉由LCMS進行監測。在反應完成後，將乙醇蒸發並使用檸檬酸水溶液將反應溶液之pH調節至3-4。將其用乙酸乙酯（3 x 15 mL）萃取，並將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，將粗品藉由逆相製備型HPLC [MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH，X-bridge C18]純化以給出3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙酸（0.026 g，粗品產率18.1%）。LCMS方法H3：Rt = 2.70 min；MS m/z 603 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.62 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 2H), 6.72 - 6.88 (m, 3H), 5.13 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 3H), 4.55- 4.61 (m, 3H), 4.13 (dd, J= 7.8, 5.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.61(s, 1H), 2.54 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.481 (s, 3H), 2.30 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H)。

實例 16 ：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸（ C-16）之合成 合成方案：

步驟-1：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸甲酯

向2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（60 mg，1當量，0.11 mmol）在DCM（0.6 mL）/DMF（0.6 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.11 mL，0.65 mmol）、和HATU（49 mg，0.13 mmol）。在攪拌5分鐘後，添加甘胺酸甲酯、AA-鹽酸鹽（16 mg，0.13 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS示出了起始材料之完全消耗和所希望的產物之形成。將反應混合物用H ₂O稀釋，用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，並經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出粗產物，將其不經純化而繼續用於下一步反應。（87 mg，88%產率）。LCMS方法2：Rt = 1.24 min；MS m/z 627.4 [M+H]+。

步驟-2：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸

向(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸甲酯在THF（0.51 mL）/水（0.17 mL）/甲醇（0.17 mL）（比率：3 : 1 : 1）中之溶液中添加氫氧化鋰（固體）（8.8 mg，0.37 mmol）和1 M LiOH（水性）（0.12 mL，0.12 mmol）。當LCMS示出了起始材料消耗和所希望的產物形成時，將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用DMSO稀釋，並經由製備型HPLC純化（條件：鹼性_15%-40%-乙腈-3. ACN/H ₂O + 5 mM NH ₄OH，75 ml/min；柱：Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm）以提供標題化合物（28 mg，37%產率）。LCMS方法2：Rt = 0.84 min；MS m/z 613.3 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 3H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 4H)。

實例 17 ：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸（ C-17a）和3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸（ C-17b）之合成

合成方案：

步驟1：( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（ 3）之合成

在氮氣氣氛下向1H-咪唑-5-甲酸乙酯（15 g，107.04 mmol）和(S)-氧環丁烷-2-基甲基 4-甲基苯磺酸酯（28.52 g，117.74 mmol）在DMF（150 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（44.38 g，321.13 mmol）、隨後係碘化鉀（17.76 g，107.04 mmol）並在80°C下加熱9 h。將反應冷卻至室溫，用水稀釋，並在乙酸乙酯（3 X 250 mL）中萃取。將合併的有機層用冷水（150 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。用中性氧化鋁柱進行的層析純化提供了在19%-21% EtOAc/己烷中洗脫的上斑點（upper spot）以及在100% EtOAc比2% MeOH/DCM中洗脫的下斑點（lower spot）。藉由NOE確認了上斑點和下斑點之結構，上斑點係所希望的產物，( 3) ( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（3.5 g，15.6%產率）。下斑點含有( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（3A）（1.78 g，7.9產率）。上異構物 ( 3) ( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯：LCMS方法C3：Rt = 1.33 min；MS m/z 211.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.91 (qd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 4.26 (dq, J = 14.4, 7.1, 6.5 Hz, 3H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 2.22 - 2.35 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。下異構物 ( 3A) ( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：LCMS方法H3：Rt = 1.84 min；MS m/z 211.0 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.94 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (p, J = 7.6, 6.9 Hz, 2H), 4.13 - 4.44 (m, 4H), 2.63 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.5, 7.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟2：( S)-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇之合成

在0°C下在氮氣氣氛下向( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（3）（3.5 g，16.666 mmol）在THF（35 mL）中之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰（在THF中的2 M）（0.949 g，24.999 mmol）。然後將反應在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應之進度。藉由在0°C下逐滴添加乙酸乙酯（15 mL）來淬滅反應。向該反應混合物中添加硫酸鈉十水合物並攪拌5 min，然後經矽藻土床過濾，將矽藻土床用乙酸乙酯（150 mL）洗滌並將濾液在真空下濃縮以得到( S)-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（2.7 g，96.4%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.59 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.86 - 5.14 (m, 2H), 4.55 - 4.67 (m, 3H), 4.15 - 4.41 (m, 3H), 2.54 - 2.69 (m, 1H), 2.28 - 2.49 (m, 1H)。

步驟3：( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛之合成

向( S)-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（2.7 g，16.071 mmol）在乙腈（40.5 mL）中之溶液中添加MnO ₂（20.97 g，241.07 mmol），並將混合物在50°C下加熱16 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將混合物冷卻至室溫，經矽藻土床過濾並在真空下濃縮以提供(S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（2.5 g，粗品）。LCMS方法C2：Rt = 0.48 min；MS m/z 167 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.87 - 4.97 (m, 1H), 4.56 - 4.69 (m, 1H), 4.51 (ddd, J = 20.9, 10.0, 5.3 Hz, 2H), 4.27 (tq, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H)。

步驟4：( S,E)-2-甲基-3-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯之合成

在0°C下向2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯（5.38 g，22.590 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中逐部分添加60%氫化鈉（1.2 g，30.12 mmol）。在0°C下將反應攪拌15 min，然後在0°C下將在THF（15 mL）中的( S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（2.5 g，15.06 mmol）逐滴添加至上述溶液。然後將反應在60°C下加熱1.5 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將其冷卻至室溫並用冰冷的水淬滅，然後用乙酸乙酯（3 X 100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用中性氧化鋁藉由combiflash（EtOAc/庚烷0-28%）將粗品純化以獲得( S, E)-2-甲基-3-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（1.4 g，37.18%產率）。LCMS方法C2：Rt = 0.93 min；MS m/z 251.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.83 - 4.94 (m, 1H), 4.42 - 4.52 (m, 3H), 4.22 - 4.42 (m, 3H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.24 (dq, J = 18.5, 7.0 Hz, 3H)。

步驟5：2-甲基-3-(1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

在氮氣氣氛下向( S, E)-2-甲基-3-(1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（1.4 g，5.592 mmol）在甲醇（21 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（50%水分）（0.750 g，0.5 w/w）。在室溫下使用氫氣球在氫氣壓力（1 atm）下將其攪拌16 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物經矽藻土床過濾，然後用甲醇（50 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮以得到2-甲基-3-(1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（1.2 g，85.03%產率）。LCMS方法C2：Rt = 0.91 min；MS m/z 253.2 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.79 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 4.70 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 2H), 4.07 - 4.30 (m, 2H), 3.08 (td, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 2.81 (ddt, J = 19.7, 15.1, 6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 2H), 1.24 - 1.43 (m, 6H)。

步驟6：3-(2-(羥甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯之合成

向2-甲基-3-(1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（1.2 g，4.761 mmol）在DMF（12 mL）中之溶液中添加DIPEA（3.077 g，23.809 mmol）和37% HCHO（2.85 g，95.238 mmol），將其在微波中在135°C下加熱3 hr。反應藉由LCMS監測，並示出了在3小時後仍留下一些SM，因此再次添加DIPEA（1.53 g，11.904 mmol）和37% HCHO（1.42 g，47.619 mmol）並將反應在微波中在135°C下加熱1.5 hr。將反應混合物冷卻並在真空下濃縮以完全去除DMF，然後用甲苯脫除以去除痕量的水。使用中性氧化鋁使用0-10% MeOH/DCM將粗品藉由柱純化以得到3-(2-(羥甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯（0.515 g，38.35%產率）。LCMS方法H3：Rt = 2.12 min；MS m/z 283.1 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.52 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 - 4.73 (m, 2H), 4.41 - 4.53 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 2.90 (td, J = 17.3, 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.16 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 6H)。

步驟7：2-甲基-3-(2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯之合成

向3-(2-(羥甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯（0.515 g，1.826 mmol）在DCM（6 mL）中之溶液中添加TEA（0.554 g，5.478 mmol）。將其冷卻至0°C，然後向其逐滴添加甲磺醯氯（0.313 g，2.739 mmol）。將反應升溫至室溫，並在室溫下攪拌5 h。在TLC上監測反應之進度。在反應完成後，將反應用水淬滅並用DCM（3 x 25 mL）萃取。將有機層用飽和碳酸氫鹽溶液（2 x 15 mL）和鹽水（25 mL）洗滌。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到粗品2-甲基-3-(2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.375 g）。將該粗品不經進一步純化而用於下一步反應。

步驟8：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯之合成

向( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.199 g，0.520 mmol）在乙腈（3 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.672 g，5.202 mmol）。將反應攪拌10 min後，添加在乙腈（3 mL）中的2-甲基-3-(2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯（0.375 g，1.040 mmol），隨後添加碳酸鉀（0.431 g，3.121 mmol）和碘化鉀（0.172g，1.040 mmol）。將反應在60°C下加熱16 h，並藉由TLC進行監測。將反應冷卻至室溫並濃縮乙腈，向殘餘物中添加水，用乙酸乙酯（3 x 15 mL）萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由製備型HPLC（MeCN/H ₂O + 0.1% NH ₄OH，YMC ACTUS TRIART C18）純化以得到3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯（0.040 g，6.3%產率）。LCMS方法H3：Rt = 4.06 min；MS m/z 612.3 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 2H), 6.65 - 6.84 (m, 4H), 5.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.70 (m, 4H), 4.11 (qd, J = 7.1, 4.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 2H), 2.94 - 3.09 (m, 2H), 2.76 - 2.90 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.17 (dt, J = 31.0, 11.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 4H), 1.16 - 1.33 (m, 6H)。

步驟9：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸和3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸之合成

步驟9-1：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯之手性分離

柱：Chiralpak IC 21 x 250 mm 5 μm

流速：80 g/分鐘

共溶劑：30% IPA w/在CO2中的10 mM NH3

檢測：220 nm BPR設定點：125巴注射

大小：3 mg（在MeOH中3.0 mg/mL）

系統：CA_GDCSEPS_PrepSFC02

頭字語：MeOH = 甲醇，IPA = 異丙醇，NH3 = 氨

步驟-9-2：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸

向3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯（來自手性分離的級分-1）（17.5 mg，28.6 µmol）在THF（100 µL）中之溶液中添加1 M LiOH（85.8 µL，85.8 µmol），將反應在室溫下攪拌2天。將反應混合物經由製備型HPLC純化（條件：鹼性_25%-50%-乙腈-3. ACN/H2O + 5 mM NH ₄OH，75 ml/min；柱：Waters XBridge C18 OBD 30 x 100 mm）提供了標題化合物。LCMS方法2：Rt = 0.89 min；MS m/z 584.4 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 3H), 4.17 (dd, J= 15.2, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.84 - 1.58 (m, 4H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。

步驟-9-3：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸

向3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯（來自手性分離的級分-2）（13.5 mg，22.1 µmol）在THF（100 µL）中之溶液中添加1 M LiOH（66.2 µL，66.2 µmol），將反應在室溫下攪拌兩天。將反應混合物經由製備型HPLC純化（條件：鹼性_25%-50%-乙腈-3. ACN/H ₂O + 5 mM NH ₄OH，75 ml/min；柱：Waters XBridge C18 OBD 30 x 100 mm）提供了標題化合物。LCMS方法2：Rt = 0.85 min；MS m/z 584.5 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 15.2, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.98 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 18 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸（ C-18）之合成 合成方案：

步驟-1：4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

將4-胺基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2 g，12.89 mmol）溶解於在H ₂O（68.5 mL）中的48% HBF ₄。將溶液冷卻至-10°C，將NaNO ₂（4.11 g，59.6 mmol）溶解在H ₂O（5.15 mL）中並逐滴添加到上述溶液中。溶液顏色變為藍綠色，然後將溶液轉移到石英燒瓶中，在箱（用乾冰預冷的）中攪拌。將反應藉由302 nm UV 16 x 12 W燈在28°C-30°C輻照過夜，LC/MS示出了反應完成。將溶液在冰上攪拌，並用冷的濃NaOH中和，用AcOEt萃取3次，經MgSO ₄乾燥。將溶劑除去。將殘餘物經由層析法（EtOAc/庚烷0-70%）純化以提供標題化合物（760 mg，37%產率）。LCMS方法2：Rt = 0.49 min；MS m/z 159.1 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.26 (s, 1H), 7.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟-2：2-溴-4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

向4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（670 mg，4.24 mmol）在ACN（21 mL）中之溶液中添加NBS（754 mg，4.24 mmol），並將反應在50°C下攪拌1 h。在完成後，將溶液濃縮，並將殘餘物經由層析法（EtOAc/庚烷0-50%）直接純化以提供標題化合物（221 mg，回收了146 mg起始材料，29%產率）。LCMS方法2：Rt = 0.42 min；MS m/z 239.2 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟-3：( S)-2-溴-4-氟-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

向2-溴-4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（243.2 mg，1.026 mmol）、( S)-氧環丁烷-2-基甲醇（108 mg，1.231 mmol）、PPh ₃（323 mg，1.231 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加DIAD（213 µL，1.026 mmol），在室溫下攪拌2 h。在反應完成後，將溶液濃縮，並將殘餘物經由層析法（EtOAc/庚烷0-60%）純化以提供標題化合物（194 mg，62%產率）。LCMS方法2：Rt = 0.83 min；MS m/z 306.9 [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 3H), 4.53 (dt, J= 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.32 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.35 (d, J= 14.2 Hz, 3H)。

步驟-4：( S)-4-氟-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

在-15°C下向( S)-2-溴-4-氟-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（373 mg，1.215 mmol）和DMF（658 µL，8.50 mmol）在THF（6 mL）中之溶液中添加turbo grignard試劑（在THF中的1.3 M）（2.3 mL，3.04 mmol），並在-15°C下攪拌20 min，然後將反應升溫至0°C，並在0°C下攪拌1 hr，LC/MS示出了反應完成。將反應用飽和NH ₄Cl淬滅，用DCM萃取3次，並濃縮以提供粗產物，將其不經純化而繼續用於下一步反應。LCMS方法2：Rt = 0.79 min；MS m/z 257.3 [M+H]+。

步驟-5：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯

向2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（351 mg，1當量，1.370 mmol）、( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（526 mg，1.370 mmol）在DCM（9 mL）中之溶液中添加三乙胺（416 mg，4.11 mmol），將反應混合物攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（377 mg，1.781 mmol）並在室溫下攪拌2 h，LCMS指示反應完成。將反應混合物冷卻至0°C，並用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌並且在減壓下濃縮以給出粗產物。將粗品經由層析法（EtOAc/庚烷0-100%）純化以提供標題化合物（400 mg，50%產率）。LCMS方法2：Rt = 1.46 min；MS m/z 588.3[M+H]+。

步驟-6：(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇

在0°C下向2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（328 mg，0.558 mmol）在THF（6 mL）中之溶液中添加在THF（418 µL，0.837 mmol）中的2M LAH，將反應混合物在0°C下攪拌1 h。在反應完成後，將其藉由添加Na ₂SO ₄.10H ₂O淬滅，並用DCM萃取。過濾和濃縮提供了粗產物（238 mg，93%產率），並將粗產物不經純化而繼續用於下一步反應。LCMS方法1：Rt = 1.38 min；MS m/z 546.4 [M+H]+。

步驟-7：2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛

向(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（270.8 mg，0.496 mmol）在ACN（3 mL）中之溶液中添加MnO ₂（647 mg，7.44 mmol）。將混合物在50°C下攪拌過夜，且LC/MS示出了反應完成。將混合物經矽藻土過濾，用ACN沖洗，並濃縮，並獲得粗標題產物（263 mg，97%產率）。將粗品不經純化而繼續用於下一步驟。LCMS方法2：Rt = 1.38 min；MS m/z 544.2 [M+H]+。

步驟-8：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯

在0°C下，向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯（144 µl，0.725 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加於油中的NaH（60%）（32.9 mg，0.822 mmol）。在0°C下將反應攪拌15 min，然後添加在DMF（200 µL）中的2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（263 mg，0.483 mmol）。在0°C下將反應攪拌15 min，然後升溫至室溫並在相同溫度下攪拌1 h。LCMS指示反應完成。將反應混合物冷卻至0°C，用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，並用AcOEt萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。過濾和濃縮，將殘餘物殘餘物在0-80% ACN（0.01% NH ₄OH）/在H ₂O中的0.01% NH ₄OH下藉由逆相用C18柱純化以給出標題化合物（195 mg，66%產率）。LCMS方法2：Rt = 01.46 min；MS m/z 614.3 [M+H]+。

步驟-9：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸

向( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（98.6 mg，0.161 mmol）在THF（0.9 mL）/MeOH（0.3 mL）（比率：3 : 1）中之溶液中添加1 M LiOH水溶液（482 µL，0.482 mmol），將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DMSO稀釋，並在0-80% ACN（0.01% NH ₄OH）/在H ₂O中的0.01% NH ₄OH下藉由逆相用C18柱純化以給出標題化合物（75 mg，78%產率）。LCMS方法2：Rt = 0.87 min；MS m/z 586.4 [M+H]+。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.20 (s, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.96 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 3H), 3.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 4H)。

實例 19 ：( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸（ C-19a）和(Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸（ C-19b）之合成

合成方案：

試劑：

步驟 1 ：NBS（1.3當量），乙腈（0.2 mol），0°C-室溫，1 h。步驟 2 ：(S)-氧環丁烷-2-基甲醇（1.5 當量），TPP（1.5當量），DIAD（1.5當量），THF（22體積），室溫，24 h。步驟 3 ：NaBH ₄（10當量），乙醇（10體積），0°C-50°C，30 h。步驟 -4 ：MnO ₂（15當量），乙腈（20體積），50°C，16 h。步驟 -5 ：2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯（1.5當量），2.5 M正丁基鋰（1.8當量），THF（40體積），0°C至室溫12 h。步驟 -6 ：異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（4當量），DMF（7當量），THF（10體積），-20°C，30 min。步驟 -7 ：(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.5當量），DIPEA（2當量），乙酸（1當量），STAB（3當量），1,2-二氯乙烷（10體積），0°C至室溫，16 hr。步驟 -8 ：NaOH（3當量），乙醇（30體積），水（15體積），0°C至室溫，16 hr。

步驟1：2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯之合成

將4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（5 g，32 mmol）在乙腈（160 mL）中攪拌，並在室溫下添加NBS（7.46 g，42 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 h。反應溶液變澄清，確認反應完成，藉由TLC監測反應之進度。去除溶液，向殘餘物中添加飽和NaHCO ₃（100 mL）並用乙酸乙酯（2 x 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（75 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。層析純化（EtOAc/庚烷0-20%）提供了2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（4 g，52.9%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.06 min；MS m/z 233 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.91 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟2：(S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯之合成

向2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（4 g，17 mmol）在THF（88 mL）中之溶液中添加( S)-氧環丁烷-2-基甲醇（2.26 g，25 mmol）、隨後添加三苯膦（6.747 g，25 mmol）。在0°C下添加DIAD（5.202 g，25 mmol），添加後將反應在室溫下攪拌24 h。將反應藉由LCMS監測，在反應完成後，去除溶劑以得到粗品，用中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-20%）提供了( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。（3.3 g，63.4%產率）。LCMS方法C2：Rt = 1.133 min，MS m/z 303 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.07 (s, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 2H), 4.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0, 6.3 Hz, 1H), 4.38 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.55(S, 3H), 2.44(s, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

步驟3：( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇之合成

將( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（3.3 g，10 mmol）在乙醇（33 mL）中之溶液冷卻至0°C，逐部分添加NaBH ₄（1.64 g，43 mmol）並將反應在50°C下攪拌6 h。藉由TLC和LCMS監測反應，在6 h後，SM仍然存在，在TLC上形成了產物，因此在0°C下添加更多的NaBH ₄（1.64 g，43 mmol）並在50°C下再次加熱12 h。LC/MS仍然示出了15%的SM仍然存在，在0°C下再次添加NaBH ₄（0.823 g，21 mmol）並將反應在50°C下再加熱6 h，直到SM在TLC和LCMS上被消耗。在反應完成後，將混合物用水（10 mL）淬滅，將溶劑蒸發。將殘餘物用鹽水（100 mL）稀釋並用在DCM溶液（4 X 100 mL）中的10%甲醇萃取以得到粗產物( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（2.3 g，80.9%粗品產率），將其不經純化而直接用在下一步驟中。LCMS方法C2：R _t= 0.82 min；MS m/z 261, 263 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 4.97 (ddt, J = 18.2, 7.1, 4.1 Hz, 2H), 4.54 - 4.35 (m, 4H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.07 (s, J = 2.8 Hz, 3H)。

步驟4：( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛之合成

向( S)-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇（2.3 g，8.8 mmol）在乙腈（46 mL）中之溶液中添加MnO ₂（11.5 g，132 mmol）並在50°C下將混合物攪拌16 h。藉由LCMS和TLC監測反應。在反應完成後，將反應混合物經矽藻土床過濾並用乙腈洗滌，將濾液濃縮以得到粗產物（1.7g，74.5%粗品產率）。層析純化（EtOAc/庚烷0-30%）提供了( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛。LCMS方法C2：Rt = 0.97 min；MS m/z 259 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.72 (s, 1H), 4.87 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 2H), 4.36 (dt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 - 2.42 (m, 1H)。

步驟5：( S,Z)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 8）和( S,E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 8A）之合成

在0°C下向2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯（2.25 g，9 mmol）在THF（32 mL）中之溶液中添加正丁基鋰（在己烷中的2.5 M）（4.5 mL，11 mmol）並在室溫下將反應攪拌1 hr。在1 h後，將其冷卻至0°C，並添加在THF（32 mL）中的( S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛（1.6 g，6.2 mmol），並將反應在室溫下攪拌12 h。藉由TLC和LCMS監測反應。在完成後，將反應藉由飽和NH ₄Cl淬滅並用乙酸乙酯（3 X 75 mL）萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥以得到粗品，藉由中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-60%）提供了以下兩種異構物之（順式和反式）混合物：( S,Z)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 8 ）和( S,E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸酯（ 8A）（1.1 g，異構物混合物51.31%產率）。LCMS方法C2：1.13 min和1.19 min；MS m/z 347 [M+1] ⁺。

步驟6：( S,Z)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（9）和( S,E)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（9A）之合成

將( S,Z)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 8）和( S,E)-3-(2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸酯（ 8A）之混合物（1 g，2.9 mmol）、DMF（1.47 g，20 mmol）在THF（10 mL）中之溶液冷卻至-20°C，將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（在THF中1.3 M）（1.68 g，11 mmol）逐滴添加到上述溶液中。將反應在相同溫度下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進度。在完成後，將反應用飽和NH ₄Cl淬滅並用二乙醚（3 x 50 mL）萃取以得到粗產物。藉由中性氧化鋁柱進行的層析純化（EtOAc/庚烷0-30%）提供了以下兩種異構物之（順式和反式）混合物：( S,Z)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ 9）和( S,E)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ 9A）（0.3 g，兩種異構物35.2%產率）。LCMS方法H3：Rt = 2.50 min，2.62 min；MS m/z 297 [M+1] ⁺。

步驟7：( Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11）和( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11A）之合成

向( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.19 g，0.494 mmol）在1,2-EDC（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.261 g，2.0 mmol）。在將混合物在室溫下攪拌20 min後，將乙酸（0.061 g，1.01 mmol）添加到上述溶液中，隨後添加混合物：( S,Z)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ 9）和( S,E)-2-氟-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯（ 9A）（0.3 g，1.01 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後將其冷卻至0°C並逐部分添加STAB（0.642 g，3.02 mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌16 h，並藉由LCMS對其進行監測。在完成後，將反應混合物用飽和NaHCO ₃淬滅並用DCM萃取3次以得到粗產物。層析純化（EtOAc/庚烷0-80%）提供了兩種異構物：( Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11）和( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11A）（0.22 g，兩種異構物34.6%產率）。LCMS方法H3：Rt = 4.15 min、4.23 min；MS m/z 628 [M+1] ⁺。

步驟8：( Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸和( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸之合成

向( Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11）和( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸乙酯（ 11A）（0.18 g，0.287 mmol）在乙醇（5.4 mL）中之溶液中添加NaOH水溶液（0.034 g，0.85 mmol），在室溫下將反應攪拌16 h。藉由LCMS監測反應，在反應完成後將乙醇蒸發並使用檸檬酸水溶液將反應之pH調節至3-4。將其用乙酸乙酯萃取，將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗品藉由逆相製備型HPLC [MeCN/H ₂O + 5 mmol NH ₄HCO ₃+ 0.1% NH ₄OH，X-bridge C18]純化以分離兩種異構物。

( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸（0.031 g）。LCMS方法H3：Rt = 2.77 min；MS m/z 600 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89-6.98 (dd, J= 36 Hz, 1H), 6.75-6.81(m, 3H), 4.92 - 5.00 (m, 1H), 4.46 - 4.50 (m, 1H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.27 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.10-2.11 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (d, J= 4.1 Hz, 4H)。

( Z)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸（0.032 g）。LCMS方法H3：Rt = 2.83 min；MS m/z 601 [M+1] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.59 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 20.0, 4.6 Hz, 3H), 6.56-6.61 (d , J= 18.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 9.0, 5.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.29 (m, 1H), 3.75 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.63 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 2.42(m,1H), 2.17 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 4H)。

實例 20 ：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮（ C-20）之合成

步驟1：(S)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）

在室溫下，向在四氫呋喃（60 mL）中的4-甲基-1H-咪唑-5-甲腈（1）（2.0 g，19 mmol）中添加(S)-氧環丁烷-2-基甲醇（1.8 g，21 mmol）、三苯膦（5.4 g，21 mmol），然後逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯（4.2 g，4.0 mL，21 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化。兩種異構物一起出現，並藉由SFC重新純化（柱：(S,S) Whelk-O1 21 x 250 mm 5 μm；流速：80 g/分鐘；共溶劑：在CO2中的15% MeOH；檢測：230 nm；BPR設定點：125巴）以得到(S)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）（1.1 g，33%）LCMS方法2：Rt = 0.55 min；MS m/z 178.1 [M+1]+，以及(S)-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈（2b）（0.89 g，27%）LCMS方法2：Rt = 0.48 min；MS m/z 178.1 [M+1]+。

步驟2：(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）

在-78°C下，向在四氫呋喃（4 mL）中的(S)-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）（155 mg，875 μmol）中逐滴添加二異丙基醯胺鋰（103 mg，481 µL，2莫耳，962 µmol），並在-78°C下將混合物攪拌30分鐘。然後添加N,N-二甲基甲醯胺（639 mg，677 µL，8.75 mmol），並在-78°C下將混合物攪拌10 min，然後升溫至室溫並再攪拌30 min。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。然後將粗產物(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）在高真空泵上放置16 h，並不經處理用於下一步驟（143 mg，80%）。LCMS方法2：Rt = 0.59 min；MS m/z 206.2 [M+1]+。

步驟3：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）

在室溫下，向在DCM（3.5 mL）中的(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）（143 mg，0.697 mmol）中添加(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（II.2）（268 mg，0.697 mmol）、Et3N（388 µl，2.79 mmol）和NaBH(OAc)3（222 mg，1.05 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應用更多的二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化。將所希望的級分合併並真空濃縮以提供2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）（83 mg，22%）。LCMS方法3：Rt = 1.96 min；MS m/z 537.4 [M+1]+。

步驟4：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮

在室溫下，向在EtOH（2 mL）中的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）（80 mg，0.15 mmol）中添加鹽酸羥胺（26 mg，0.37 mmol）和三乙胺（0.15 g，0.21 mL，1.5 mmol）。將混合物在60°C下攪拌16小時。添加乙酸乙酯（約5 mL），然後用約2 mL的水洗滌，然後用約2 mL的鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，真空濃縮並在高真空泵上放置16 h。向殘餘物中添加DMF（2 mL）、CDI（53 mg，0.33 mmol）和DBU（68 mg，67 µL，0.45 mmol），然後在室溫下攪拌2 h。添加水，然後用EtOAc萃取兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC鹼性條件純化以提供呈白色固體（24 mg，27%）的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮（ C-20）。LCMS方法3：Rt = 1.91 min；MS m/z 596.6 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 4H)。

實例 21 ：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮

使用與實例20相同的程序合成，但在步驟1後使用2b。

LCMS方法3：Rt = 1.94 min；MS m/z 596.2 [M+H] ⁺, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 15.5, 2.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H)。

實例 22 ：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1 H-咪唑-5-基)丙炔酸（ C-22）之合成

步驟1：( S)-5-碘-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1 H-咪唑（1）

(1)

向(S)-氧環丁烷-2-基甲基 4-甲基苯磺酸酯（2.17 g，8.96 mmol）和5-碘-4-甲基-1 H-咪唑（CAS號15813-07-72，2.049 g，9.85 mmol）在ACN（50 mL）中之溶液中添加Cs ₂CO ₃（2.92 g，8.96 mmol）。將反應混合物加熱至回流持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，將殘餘物藉由FCC（MeOH/乙酸乙酯 = 0至20%）純化以提供化合物 1。LCMS（鹼性）R _t= 0.96，質量 = 278.9 [M+1] ⁺；1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.74 (s, 1H), 5.01 (dddd, J = 7.7, 6.6, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 8.6, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 2.70 (dddd, J = 11.4, 8.5, 7.7, 6.1 Hz, 1H), 2.36 (ddt, J = 11.4, 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。

步驟2：( S)-5-碘-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1 H-咪唑-2-甲醛（ 2 ）

在-78°C下，向化合物 1（0.222 g，0.8 mmol）在THF（4 mL）中之溶液中緩慢添加1 N LDA（1.600 ml，1.600 mmol）。將反應在-78°C下攪拌30 min，然後添加DMF（0.310 ml，4.00 mmol）。將反應在從-78°C至室溫下攪拌2 h。將反應用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，並用醚萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物化合物 2不經純化而用於下一步驟。LCMS（鹼性）R _t= 0.69，質量 = 306.9 [M+1] ⁺；

步驟3：4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((5-碘-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1 H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（ 3 ）

向化合物 2（245 mg，0.800 mmol）、( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（215 mg，0.560 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加吡啶（64.7 µl，0.800 mmol）。將反應在室溫下攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（170 mg，0.800 mmol）。將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至0°C並用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取兩次。將合併的有機層濃縮，將殘餘物藉由FCC（EA/Hep = 0至100%）純化以提供化合物 3。LCMS（酸性）R _t= 1.23，質量 = 638.2 [M+1] ⁺

步驟4：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸乙酯（ 4 ）

在氮氣氣氛下向化合物 3（230 mg，0.361 mmol）、氯化銀 (I)（20.67 mg，0.144 mmol）、3-(三甲矽)丙炔酸乙酯（205 µl，1.082 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄（83 mg，0.072 mmol）。將反應在室溫下攪拌5 min，然後添加1N TBAF（1082 µl，1.082 mmol）。將反應在室溫下攪拌5 min，然後在50°C下攪拌4.5 h。將反應混合物用鹽水淬滅，並用醚萃取三次。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由FCC（EA/Hep = 0至100%）純化以提供化合物 4。LCMS（鹼性）R _t= 1.45，M = 608.2 [M+1] ⁺

步驟5：3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1 H-咪唑-5-基)丙炔酸（ C-22 ）

向化合物 4（180 mg，0.296 mmol）在THF-MeOH-水（0.9 mL/0.3 mL/0.1 mL）的混合溶劑中之溶液中添加LiOH.H ₂O（62.1 mg，1.480 mmol）。將反應攪拌過夜，然後用1 N NaH ₂PO ₄水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由FCC（MeOH/DCM ＝ 0至10%）純化以提供化合物（ C-22）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 7.3, 5.9, 1.4 Hz, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.10 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.68 (m, 4H)。HRMS [M+H] ⁺= 580.2054 C ₃₁H ₃₂ClFN ₃O ₅之計算值：580.2045

實例 23：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸（ C-23）

步驟1：3-丙醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

向3-(甲氧羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸（CAS號83249-10-9，1.41 g，8.29 mmol）和DMF（0.013 ml，0.166 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加在DCM（4.56 ml，9.11 mmol）中的2 N (COCl) ₂。將反應在室溫下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0°C，然後添加在THF（15 mL）中的PdCl2（dppf）.CH ₂Cl ₂加合物（154 mg，0.188 mmol）和在己烷（4517 μl，4.52 mmol）中的1 N ZnEt ₂。將反應混合物在0°C下攪拌5 min，然後在室溫下攪拌16 hr。將反應混合物用1 N HCl水溶液緩慢淬滅，然後用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由isco（EA/Hep = 0至60%）純化以提供3-丙醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 3.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

步驟2：3-(2-溴丙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

向3-丙醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（600 mg，1當量，3.29 mmol）在乙酸（12 mL）中之溶液中添加溴（553 mg，178 µL，1.05當量，3.46 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水（200 mL）中，添加Na ₂S ₂O ₃固體以減少未反應的溴。將粗產物用醚萃取三次。將合併的有機層用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，並經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由FCC（EA/Hep = 0至100%）純化以提供：3-(2-溴丙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 6H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

步驟3：3-(4-甲基-1 H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

向3-(2-溴丙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯在MeOH（5 mL）中之溶液中添加乙酸甲脒（1.03 g，10當量，9.88 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h，然後添加三乙胺（1.10 g，1.51 mL，11當量，10.9 mmol）。將反應混合物加熱至回流持續12 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物濃縮，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。層分離後，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由FCC（MeOH/DCM = 0至20%）純化以提供3-(4-甲基-1 H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。LCMS（鹼性）R _t= 0.61，M = 207.1 [M+1] ⁺

步驟4：(S)-3-(4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 2a）和(S)-3-(5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 2b）

向化合物 23（104 mg，1當量，504 µmol）和中間體 IV.1（147 mg，1.2當量，605 µmol）在DMF（0.5 mL）中之溶液中添加Cs ₂CO ₃（246 mg，1.5當量，756 µmol）。將反應混合物加熱至120°C持續4 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物用鹽水稀釋並用醚萃取兩次。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物藉由isco（MeOH/DCM = 0至15%）純化以提供作為區域異構物的產物 2a和 2b。LCMS（鹼性）R _t= 1.30，質量 = 277.1以及R _t= 1.33，質量 = 277.1 [M+1] ⁺

步驟5：(S)-3-(2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 3a）和(S)-3-(2-甲醯基-5-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 3b ）

在-78°C下向化合物 2a和 2b之混合物（39 mg，1當量，0.14 mmol）在THF（0.5 mL）中之溶液中添加在THF（0.28 mL，1莫耳，2當量，0.28 mmol）中的1 N LDA。將反應在-78°C下攪拌30 min，然後添加在THF（0.1 mL）中的DMF（52 mg，55 µL，5當量，0.71 mmol）。將反應在從-78°C至室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用鹽水淬滅，並用醚萃取三次。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和濃縮後，將殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS（鹼性）R _t= 0.73，質量 = 305.3 [M+1] ⁺

步驟6：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 4a ）和3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（ 4b ）

向化合物 25a和 25b之混合物（43 mg，1當量，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中之溶液中添加中間體 3.1（54 mg，1當量，0.14 mmol）和吡啶（11 mg，11 µL，1當量，0.14 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，1.5當量，0.21 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取兩次。將合併的有機層濃縮，將殘餘物藉由FCC（乙酸乙酯/DCM = 0至100%）純化以提供呈混合物的產物 4a和 4b。LCMS（酸性）R _t= 1.07，質量 = 636.3，638.3 [M, M+2] ⁺

步驟7：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸（ 23a ）和3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸（ 23b ）

向化合物 4a和 4b之混合物（17.0 mg，1當量，26.7 µmol）在混合溶劑THF/MeOH（1.2 mL/0.4 mL）中之溶液中添加2 N LiOH水溶液（66.8 µL，2莫耳，5當量，134 µmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成。

將所得的反應混合物藉由HPLC（方法：鹼性_15%-40%-乙腈）直接純化以提供化合物 C-23a：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 4.66 (qd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 4.46 (dt, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.5, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 37.3, 11.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (q, J = 1.2 Hz, 5H), 2.31 - 2.10 (m, 5H), 2.05 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H)。HRMS [M+H] ⁺= 622.2599 C ₃₄H ₃₈ClFN ₃O ₅之計算值：622.2584；和

C-23b ：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 5.13 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 8.4, 7.5, 5.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 45.4, 11.5 Hz, 2H), 2.81- 2.63 (m, 2H), 2.49 (ddt, J = 11.3, 9.2, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 5H), 2.27 - 2.13 (m, 5H), 2.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H)。HRMS [M+H] ⁺= 622.2615 C ₃₄H ₃₈ClFN ₃O ₅之計算值：622.2584。

實例 24：4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（ C-24）

步驟1：(S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）

在室溫下，向在四氫呋喃（30 mL）中的4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（1 g，6 mmol）中添加(S)-氧環丁烷-2-基甲醇（656 mg，7.45 mmol）、三苯膦（1.95 g，7.45 mmol），然後逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯（1.51 g，1.47 mL，7.45 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化。兩種異構物一起出現，並且我們藉由SFC重新純化（柱：(S,S) Whelk-O1 21 x 250 mm 5 μm；流速：80 g/分鐘；共溶劑：在CO2中的15% MeOH；檢測：230 nm；BPR設定點：125巴）以得到(S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）（617 mg，43%）LCMS方法2：Rt = 0.72 min；MS m/z 232.1 [M+1]+，和(S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲腈（2b）（209 mg，15%）LCMS 方法2：Rt = 0.74 min；MS m/z 232.1 [M+1]+。

步驟2：(S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）

在-78°C下，向在THF（3 mL）中的(S)-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（2a）（177 mg，766 μmol）中添加LDA（98.4 mg，459 µL，2莫耳，919 μmol），然後將混合物在-78°C下攪拌30 min。然後添加DMF（560 mg，593 µL，7.66 mmol），並在-78°C下將混合物攪拌10 min，然後升溫至室溫並攪拌2 h。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。然後將粗產物(S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）在高真空泵上放置16 h，並不經處理用於下一步驟（176 mg，89%）。LCMS方法2：Rt = 0.76 min；MS m/z 260.2 [M+1]+。

步驟3：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）

在室溫下，向在DCM（3 mL）中的(S)-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（3）（176 mg，0.679 mmol）中添加(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（II.2）（261 mg，0.679 mmol）、Et3N（379 µl，2.72 mmol）和NaBH(OAc)3（216 mg，1.02 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應用更多的二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化。將所希望的級分合併並真空濃縮以提供2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）（71 mg，18%）。LCMS方法2：Rt = 1.47 min；MS m/z 591.3 [M+1]+。

步驟4：4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（24）

在室溫下，向在甲苯（0.6 mL）中的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（4）（71 mg，0.12 mmol）逐滴添加疊氮基三丁基錫（166 uL，0.605 mmol）。將混合物在110°C下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC鹼性條件純化以提供4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（ C-24）（16 mg，21%）。LCMS方法3：Rt = 2.26 min；MS m/z 634.5 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.51 (m, 3H), 4.96 - 4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.26 (m, 4H), 4.14 (dd, J = 15.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 7H)。

實例 25 ：4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（ C-25）

使用與化合物24相同的程序合成 C-25，但在步驟1後使用2b。LCMS方法3 Rt = 2.08 min；MS m/z 634.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.54 (m, 3H), 5.07 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.29 (m, 4H), 3.59 (d, J = 50.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 3H), 2.71 (dtd, J = 11.3, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (dq, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 7H)。

實例 26：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮（ C-26）

在室溫下，向在EtOH（2 mL）中的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（在實例24步驟3中製備）（94 mg，0.16 mmol）中添加鹽酸羥胺（28 mg，0.40 mmol）和三乙胺（0.16 g，0.22 mL，1.6 mmol）。將混合物在60°C下攪拌16小時。添加乙酸乙酯（約5 mL），然後用約2 mL的水洗滌，然後用約2 mL的鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，真空濃縮並在高真空泵上放置16 h。向殘餘物中添加DMF（2 mL）、CDI（57 mg，0.35 mmol）和DBU（73 mg，72 µL，0.48 mmol），然後在室溫下攪拌2 h。添加水，然後用EtOAc萃取兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC鹼性條件純化以提供呈白色固體（15 mg，15%）的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮（ C-26）。LCMS方法1：Rt = 1.04 min；MS m/z 650.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 3H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 8H)。

實例 27 ：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-27）

步驟1：(S)-4-乙基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（9）

在室溫下，向在四氫呋喃（16 mL）中的4-乙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（0.365 g，2.37 mmol）中添加(S)-氧環丁烷-2-基甲醇（250 mg，2.84 mmol）、三苯膦（745 mg，2.84 mmol），然後逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯（547 mg，0.55 mL，2.84 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化以得到(S)-4-乙基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（9）（404 mg，76%）LCMS方法2：Rt = 0.67 min；MS m/z 225.1 [M+1]+。

步驟2：(S)-4-乙基-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（10）

在-78°C下，向在THF（5 mL）中的(甲基(S)-4-乙基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸酯（9）（200 mg，892 µmol）中添加LDA（105 mg，491 µL，2莫耳，981 µmol），然後將混合物在-78°C下攪拌30 min。然後添加DMF（652 mg，691 µL，8.92 mmol），並在-78°C下將混合物攪拌10 min，然後升溫至室溫並攪拌2 h。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。然後將粗產物(S)-4-乙基-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（10）在高真空泵上放置16 h，並不經處理用於下一步驟。LCMS方法2：Rt = 0.74 min；MS m/z 253.1 [M+1]+。

步驟3：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲腈（11）

在室溫下，向在DCM（2 mL）中的(S)-4-乙基-2-甲醯基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（10）（37 mg，0.15 mmol）中添加(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（II.2）（56 mg，0.15 mmol）、Et3N（82 µl，0.59 mmol）和NaBH(OAc)3（46 mg，0.22 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應用更多的二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0-100% AcOEt/庚烷）純化。將所希望的級分合併並真空濃縮以提供2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（11）（14 mg，16%）。LCMS方法2：Rt = 1.43 min；MS m/z 584.3 [M+1]+。

步驟4：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（12）

在室溫下向2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯（14 mg，23.97 µmol）在THF（0.6 mL）-MeOH（0.3 mL）中之溶液中添加2 N LiOH水溶液（240 µl）。將反應在室溫下攪拌16 h。將混合物用AcOEt稀釋，用KH2PO4水溶液酸化至pH約5，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC鹼性條件純化以提供呈白色固體（5.6 mg，41%）的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸（ C-27）。LCMS方法1：Rt = 0.99 min；MS m/z 570.1 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.53 (m, 3H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.82 (td, J = 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (d, J = 37.5 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

實例 28 ：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸（ C-28 ）

步驟1：(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2）

在0°C下向(S)-2-溴-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1）（353.0 mg，1.164 mmol）和DMF（902 µL，11.64 mmol）在THF（3 mL）中之溶液中緩慢添加Turbo Grignard（在THF中的1.3 M）（2.687 mL，3.493 mmol）。將反應在0°C下攪拌30 min。LCMS指示反應接近完全。將反應用飽和NH ₄Cl溶液淬滅並用二乙醚萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並經由旋轉蒸發儀（rotovap）濃縮以提供(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（294 mg）之粗殘餘物。將其不經進一步純化而用在下一步驟中。LCMS方法2：Rt = 0.71 min；MS m/z 251.3 [M+1]+。

步驟2：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（4）

向(S)-2-甲醯基-4-甲基-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2）（293.0 mg，1.161 mmol）、(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（3）（537.5 mg，1.278 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加吡啶（103 µL，1.278 mmol）。將反應在室溫下攪拌15 min，然後添加NaBH(OAc) ₃（393.9 mg，1.858 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。LCMS指示反應完成。添加更多的NaBH(OAc) ₃（150 mg）。LCMS沒有示出更多的進度。將反應混合物冷卻至0°C並用飽和NaHCO ₃溶液淬滅並用DCM萃取兩次。將合併的有機層濃縮，並將殘餘物藉由ISCO純化（EtOAc/庚烷＝ 10%至100%，所希望的產物在100%乙酸乙酯後出現，峰3）以提供呈白色發泡固體的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（4）（305.0 mg，45%）。LCMS方法2：Rt = 1.40 min；MS m/z 584.3 [M+1]+。

步驟3：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-側氧基丙酸乙酯（5）

在-78°C下，在氮氣存在下，向在THF 2.5 mL中的EtOAc（151 µL，1.541 mmol）中添加在己烷（1.541 mL，1.541 mmol）中的1 M LiHMDS。將反應混合物在-78°C下攪拌30 min，然後升溫至0°C。添加2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（4）（150.0 mg，256.8 µmol）在THF（2.5 mL）中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌2.5 hr。之後，LCMS示出了作為所希望的產物之主峰。將反應用飽和NaHCO ₃淬滅，並用DCM（2 x）萃取。將合併的有機層濃縮並藉由ISCO（12 g矽膠柱，在DCM中的0-10% MeOH）純化以提供呈黃色油狀物的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-側氧基丙酸乙酯（5）（150.0 mg，93%）。存在少量SM（約5%）。LCMS方法2：Rt = 1.34 min；MS m/z 626.2 [M+1]+。

步驟4：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸乙酯（6）

在0°C下向3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-側氧基丙酸乙酯（5）（150.0 mg，239.6 µmol）在MeOH（1.000 mL）中之溶液中添加NaBH ₄（18 mg，1 µmol）。將反應在0°C下攪拌15 min。LCMS指示反應完成。將反應用飽和NH ₄Cl淬滅，並用EtOAc（2 x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，過濾（去除痕量水），濃縮並藉由ISCO（在DCM中的0-10% MeOH，12 g HP GOLD矽膠柱）純化（產物6，峰1，出現在DCM中的約9% MeOH；產物 7，峰2，出現在DCM中的10% MeOH）以提供3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸乙酯（6）（26 mg，17%）和1-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烷-1,3-二醇（7）（50 mg，35.6%）。LCMS方法2：Rt = 1.25 min；MS m/z 628.3 [M+1]+。

步驟5：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸（ C-28）

向3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸乙酯（6）（26 mg，41.4 µmol）在THF（0.600 mL）和MeOH（0.200 mL）中之溶液中添加1 N LiOH（165 µL，165.6 µmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。LCMS指示反應完成。將粗品直接加載到15.5 g C18柱上，並藉由ISCO（在水中的10%-100% ACN，用0.1%濃NH ₄OH緩衝）純化以在冷凍乾燥後提供作為非鏡像異構物混合物的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸鋰鹽（12.0 mg，47.8%）。 C- 28a係3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-(R)-3-羥丙酸並且 C- 28b係3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-(S)-3-羥丙酸。LCMS方法4：Rt = 1.63 min；MS m/z 600.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.53 (m, 3H), 5.16 - 4.97 (m, 2H), 4.72 - 4.16 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 17.2, 13.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.32 (m, 6H), 2.14 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.56 (m, 4H)。

實例 29 ：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸（ C-29）之合成

合成方案：

試劑：

步驟 1 ：Int.1（1.00當量），N-碘代琥珀醯亞胺（1.2當量），二氯甲烷（10 V），室溫，2 h。步驟 2 ：Int.2（1.00當量），Int-3（1.5當量），碳酸銫（3當量），乙腈（10 V），100°C，3 h。步驟 3 ：Int.4（1.00當量），THF（10 V），LDA（2當量），-78°C，40 min，DMF（5當量），-78°C，0°C-室溫。2 h。步驟 -04 ：Int-6（1.00當量），Int-7（0.40當量），吡啶（1.00當量），STAB（1.3當量），DCM，室溫，16 h。步驟 -05 ：Int-8（1當量），丙炔酸乙酯（3當量），PPh3（0.2當量），CuI（0.2當量），PdCl ₂(PPh ₃) ₂（0.1當量），TEA（3當量），DMF，90°C，16 h。步驟 -06 ：Int-9（1當量），NaOH（2當量），甲醇（10 V），水（10 V），0°C-室溫，4 h。

步驟1：4-(4-氟苯基)-5-碘-1H-咪唑之合成

在室溫下向4-(4-氟苯基)-1H-咪唑（5 g，30.832 mmol）在二氯甲烷（50 mL）中之溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺（8.3 g，36.998 mmol）。將反應在室溫下攪拌2 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用水（300 mL）稀釋並用二氯甲烷（3 x 50 mL）萃取，將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗品藉由使用二氯甲烷磨碎而純化以得到4-(4-氟苯基)-5-碘-1H-咪唑。（6.3 g，產率：71%）。LCMS方法C3：Rt = 1.391 min；MS m/z 289 [M+1]+。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.23 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)。

步驟2：( S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑之合成

在室溫下在氮氣氣氛下向4-(4-氟苯基)-5-碘-1H-咪唑（4.0 g，13.886 mmol，1.0當量）在乙腈（40 ml，10體積）中之溶液中添加碳酸銫（13.57 g，41.658 mmol，3.0當量）和(S)-氧環丁烷-2-基甲基 4-甲基苯磺酸酯（Int-3）（5.04 g，20.82 mmol，1.5當量）並且然後在100°C下將反應攪拌3 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用水（300 ml）稀釋並用乙酸乙酯（3 x 50 ml）萃取，將有機層用鹽水（100 ml）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。使用乙酸乙酯和己烷（在己烷中的10%-50%乙酸乙酯）藉由玻璃重力柱層析法將粗品純化以得到粗品，將其藉由手性製備型HPLC進一步純化以得到：

(S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑，（4）（1.2 g，產率：24%），LCMS方法C3：R _t= 1.503 min；MS m/z 359.1 [M+1] ⁺，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (ddt, J = 15.7, 11.6, 7.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 4.18 - 4.42 (m, 3H), 4.52 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 4.97 (qd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H)，和 (S)-5-(4-氟苯基)-4-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑，（5）（0.7 g，產率：14%）LCMS方法C3：R _t= 1.502 min；MS m/z 358.8 [M+1] ⁺，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.24 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 4.06 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.32 (m, 1H), 4.34 - 4.49 (m, 1H), 4.71 (qd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H)。

步驟3.(S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（6）之合成。

在-78°C下向(S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑（4）（0.600 g，1.675 mmol，1當量）在四氫呋喃（6 ml，10體積）中之溶液中添加二異丙基醯胺鋰溶液（在THF中的2.0 M）（1.67 mL，3.351 mmol，2.0當量），然後將混合物在-78°C下攪拌40 min。然後在-78°C下向其添加N, N-二甲基甲醯胺（0.612 g，8.376 mmol，5.0當量）。然後允許反應在2 h內升溫至0°C。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，在0°C下將反應混合物藉由飽和氯化銨溶液（200 ml）緩慢地淬滅並用二乙醚（3 x 40 ml）萃取，將有機層用鹽水（80 ml）洗滌、經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗品不經任何純化而用於下一步驟以得到(S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（6）（0.573 g，產率：89%），LCMS方法C3：R _t= 1.643 min；MS m/z 387.5 [M+1] ⁺

步驟4.4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（8）之合成

在室溫下向三級丁基 (S)-4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(氧環丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛（6）（0.573 g，1.484 mmol，1當量）和(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶鹽酸鹽（0.228 g，0.594 mmol，0.4當量）在二氯甲烷（5.7 ml，10體積）中之溶液中添加吡啶（0.117g，1.484 mmol，1.0當量）。將反應在室溫下攪拌30 min。在30 min後，將反應混合物冷卻至0°C，然後在0°C下將三乙醯氧基硼氫化鈉（0.409 g，1.929 mmol，1.3當量）添加到反應混合物中。使反應混合物緩慢達到室溫並攪拌16 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用水（100 ml）稀釋並用二氯甲烷（3 x 30 ml）萃取，將有機層用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水（30 ml）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。使用MeOH和二氯甲烷（在甲醇中的0-10%二氯甲烷）藉由combiflash將粗品純化以得到4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（8）（0.230 g，產率：22%）LCMS方法C2：R _t= 1.971 min；MS m/z 718.4 [M+1] ⁺，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.56 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 15.1, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H)。

步驟5.3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸乙酯（9）之合成

在室溫下向4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((4-(4-氟苯基)-5-碘-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶（8）（0.7 g,0.975 mmol，1當量）在DMF（7 ml，10體積）中之溶液中添加三苯膦（0.102 g，0.390 mmol，0.4當量）、碘化銅 (I)（0.074 g，0.390 mmol，0.4當量）、三乙胺（0.296 g，2.925 mmol，3.0當量）並將反應混合物藉由吹掃氬氣/真空循環脫氣10-15 min。然後在室溫下將丙炔酸乙酯（0.287 g，2.925 mmol，3.0當量）、二氯化雙(三苯膦)鈀 (II)（0.068 g，0.097 mmol，0.1當量）添加到反應混合物中。將反應混合物在90°C下加熱16 h。藉由TLC和LCMS監測反應之進度。在反應完成後，將反應混合物用水（200 ml）稀釋並用乙酸乙酯（3 x 40 ml）萃取，將有機層用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水（40 ml）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。使用MeOH和二氯甲烷（在甲醇中的0-10%二氯甲烷）藉由combiflash將粗品純化以得到3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸乙酯（9）（0.120 g，產率：18%）。LCMS方法C2：R _t= 2.037 min；MS m/z 689.5 [M+1] ⁺，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22- 1.29 (m, 6H), 1.70 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 2.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 3H), 7.26 - 7.37 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。

步驟6.3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸（ C-29）之合成

在0°C下向3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸乙酯（9）（0.120 g，0.174 mmol，1當量）在甲醇（1.2 ml，10體積）和水（1.2 ml，10體積）中之溶液中添加氫氧化鈉（0.014 g，0.349 mmol，2當量）並允許反應混合物在室溫下升溫。將反應在室溫下攪拌2 h。在TLC和LCMS上監測反應之進度。在反應完成後，將反應在真空下完全濃縮以去除溶劑並藉由使用磷酸二氫鈉之飽和水溶液酸化。然後將其用乙酸乙酯（3 x 20 ml）萃取，將有機層用鹽水（10 ml）洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由逆相製備型HPLC進一步純化以得到3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸（ C-29）[靶標-S0-EE-RMPL]（0.019 g，產率：17%）。LCMS方法C3：R _t= 1.685 min；MS m/z 660.4 [M+1] ⁺，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.799 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.727-2.748 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.41 - 4.63 (m, 5H), 5.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.81-6.82 (dd, J = 4 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H)。

實例 30：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸（ C-31）

步驟1：3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸之合成

在室溫下，向(3-氟-5-(甲氧羰基)苯基)硼酸（1.7 mg，8.46 µmol）中添加含有PdCl ₂（dtbpf）（1.4 mg，2.1 µmol）的1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（5 mg，85 µL，8.46 µmol）（在實例10步驟3中製備）在DMA中的0.1莫耳溶液。向該溶液中添加磷酸三鉀（5.4 mg，25.4 µL，25.4 µmol）之1莫耳水溶液。將混合物在110°C下攪拌18小時。在該時間後，在genevac中在減壓下去除溶劑。將粗反應混合物溶解在200 µL的1 : 1 THF : MeOH中。向該溶液中添加100 uL的1莫耳氫氧化鋰水溶液。將混合物在60°C下攪拌6小時，此時，在genevac中在減壓下去除溶劑。將粗產物溶解在7 : 2 : 1的乙腈 : 水 : 二甲基亞碸中，藉由金屬清除過濾器（SiliCycle SiliaPrep 96孔二巰基三𠯤，40-63 µm，60 Å），並注射到製備型HPLC上。藉由HPLC方法MC-2純化並立即藉由配備CAD的LCMS（LCMS方法MC-1）進行定量。在Porvair Sciences Ultravap Mistral蒸發器下去除溶劑，然後立即將純化的固體在DMSO中重構以提供作為在DMSO中之溶液的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸（ C-31）。LCMS方法MC-1：Rt = 1.30 min；MS m/z 651.3 [M+H]+。LCMS方法MC-2：Rt = 1.23；MS m/z 651.2 [M+1]+。

替代性地，3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸可藉由以下程序合成：

在室溫下，向3-硼-5-氟苯甲酸（1.6 mg，8.46 µmol）中添加含有PdCl2（dtbpf）（1.4 mg，2.1 µmol）的1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（5 mg，85 µL，8.46 µmol）（在實例10步驟3中製備）在DMA中的0.1莫耳溶液。向該溶液中添加磷酸三鉀（5.4 mg，25.4 µL，25.4 µmol）之1莫耳水溶液。將混合物在110°C下攪拌18小時。在該時間後，在genevac中在減壓下去除溶劑。將粗產物溶解在7 : 2 : 1的乙腈 : 水 : 二甲基亞碸中，藉由金屬清除過濾器（SiliCycle SiliaPrep 96孔二巰基三𠯤，40-63 µm，60 Å），並注射到製備型HPLC上。藉由MicroCycle HPLC方法3純化並立即藉由配備CAD的LCMS（MicroCycle LCMS方法1）進行定量。在Porvair Sciences Ultravap Mistral蒸發器下去除溶劑，然後立即將純化的固體在DMSO中重構以提供作為在DMSO中之溶液的3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸（ C-31）。LCMS方法MC-1：Rt = 1.30 min；MS m/z 651.3 [M+H]+。LCMS方法MC-2：Rt = 1.23；MS m/z 651.2 [M+1]+。

實例 31：5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)呋喃-2-甲酸（ C-30）

步驟1：5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)呋喃-2-甲酸之合成

在室溫下，向5-硼呋喃-2-甲酸（1.3 mg，8.46 µmol）中添加含有PdCl ₂（dtbpf）（1.4 mg，2.1 µmol）的1-((4-溴-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶（在實例10步驟3中製備）（5 mg，85 µL，8.46 µmol）（4）在DMA中的0.1莫耳溶液。向該溶液中添加磷酸三鉀（5.4 mg，25.4 µL，25.4 µmol）之1莫耳水溶液。將混合物在110°C下攪拌18小時。在該時間後，在genevac中在減壓下去除溶劑。將粗產物溶解在7 : 2 : 1的乙腈 : 水 : 二甲基亞碸中，藉由金屬清除過濾器（SiliCycle SiliaPrep 96孔二巰基三𠯤，40-63 µm，60 Å），並注射到製備型HPLC上。藉由HPLC製備方法MC-1純化並立即藉由配備CAD的LCMS（LCMS方法MC-1）進行定量。在Porvair Sciences Ultravap Mistral蒸發器下去除溶劑，然後立即將純化的固體在DMSO中重構以提供作為在DMSO中之溶液的5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)呋喃-2-甲酸（ C-30）。LCMS方法MC-1：Rt = 1.23 min；MS m/z 622.8 [M+1]+。LCMS方法MC-2：Rt = 1.16 min；MS m/z 622.0 [M+1]+。 生物學測定和數據

將化合物1至31在以下細胞測定中進行了測試，該等測定測量了細胞內cAMP濃度、β-抑制蛋白募集和受體內化。cAMP係由GLP1R之活化產生的。獲得的cAMP數據示出在表 1中（其中包括S.E.M.，平均n = 3個獨立實驗 +/- S.E.M）。GLP1R活化後募集β-抑制蛋白，並且獲得的數據示出在表 2中（平均n = 2個獨立實驗，+/- S.D）。活化後，GLP1R被內化到細胞中並遠離質膜的程度也示出在表 2中（平均 n= 2 個獨立實驗，+/- S.D）。每個測定的EC ₅₀定義為導致最大響應的一半（在基線校正後）之化合物濃度。E _max定義為觀察到的測試化合物之最大響應，其歸一化為觀察到的內源性配體（GLP1（7-36））對GLP1R的最大響應。人 GLP1R cAMP 促效劑測定

使用GloSensor™ cAMP測定（普洛麥格公司（Promega Corp.））來確定化合物之促效劑活性，該測定測量GPCR之配體活化後細胞內的cAMP濃度之變化。該測定使用由pGloSensor™-22F cAMP質體（普洛麥格公司，目錄號E2301）編碼的生物感測器，其中cAMP結合結構域與螢火蟲螢光素酶之突變形式融合。與cAMP之結合導致構象變化，該構象變化促進光輸出之大幅增加，這可以藉由發光檢測器測量。將穩定過表現人GLP1受體（hGLP1R）和pGloSensor™-22F的HEK293-SNAP-hGLP1R-GloSensor細胞接種於白色384孔聚-D-離胺酸包被板（格雷納生物一號公司（Greiner Bio One），目錄號781945）中之CO ₂非依賴性培養基（吉布科公司（Gibco）目錄號18045-088，含1.0% FBS、2 mM L-麩醯胺、青黴素和鏈黴素）中並在37°C、5% CO ₂和濕度下孵育過夜。第二天早上，藉由向所有孔中添加等體積的含有4% v/v稀釋的GloSensor底物（普洛麥格公司，目錄號E1291）之CO ₂非依賴性培養基開始該測定。將細胞板在黑暗中在室溫下孵育2 h。Biomek i7（貝克曼庫爾特公司（Beckman Coulter））儀器用於液體處理步驟。為了生成一式兩份劑量響應曲線，將3倍系列稀釋的化合物添加到細胞測定板中，最終體積為60 µL，在含有0.1% BSA、0.5 mM IBMX和0.4% DMSO之CO ₂非依賴性培養基中的最終濃度範圍為30 µM至0.06 pM。含有最終濃度為2 nM的GLP1（7-36）肽（巴亨公司（Bachem），目錄號H-6795）的EC ₁₀₀對照孔以及不含有肽的EC ₀對照孔在與測試的化合物相同的板和測定緩衝液中。在向細胞中添加化合物後，將該板在黑暗中在室溫下孵育12 min。然後用具有「TRF光單元，337 nm」的Envision 2104 Multilabel讀取器（珀金埃爾默公司（PerkinElmer）），使用具有384孔發光孔的超靈敏方案設置「384孔US發光檢測器」，0.1秒/孔來測量發光。cAMP活性計算為GLP1（7-36）EC ₁₀₀對照孔之百分比：[(樣本訊息-平均EC ₀訊息)/(平均GLP1（7-36）EC ₁₀₀訊息-平均EC ₀訊息)]*100。EC ₅₀測定的曲線擬合在套裝軟體DAVID之Helios模組中進行。使用了4參數邏輯模型希爾斜率：y = A _inf+ (A ₀- A _inf)/(1 + (x/AC ₅₀) ^希爾斜率)，其中y係功能響應；x係化合物濃度；A ₀係最小值（在0劑量處）；A _inf係最大值（在無限劑量處）；AC ₅₀對應於拐點（即S形曲線上在A ₀與A _inf之間的一半的點）。EC ₅₀值由從Helios計算的AC ₅₀值表示，單位為µM。E _max係在濃度範圍內檢測到的最大活性，衍生自擬合曲線。 HEK293-SNAP-hGLP1R 細胞系之產生

將327 µL的Opti-MEM培養基（吉布科公司，目錄號31985-062）與12 µL的FuGENE® HD（普洛麥格公司，目錄號E2311）混合並在室溫下孵育5 min。然後將8.2 µL（4 µg，0.485 µg/µL溶液）的編碼與浠思生物科技有限公司（Cisbio）之SNAP標籤融合的人GLP1R（NCBI參考序列：NM_002062.3）之pSNAP-hGLP1R質體（浠思生物科技有限公司，目錄號PSNAP-GLP1）添加到Fugene HD/Opti-MEM混合物中，並在室溫孵育20 min。以800,000個細胞/mL製備HEK293細胞（ATCC® CRL-1573™）之懸浮液。然後，將質體/FuGene HD混合物添加到8 mL的細胞中並輕輕混合。將2 mL新混合物添加到6孔板之4個孔中，並將2 mL未轉染的細胞添加到兩個孔中作為對照。將板在37°C孵育直至100%匯合。抗生素選擇[800 µg/mL G418（遺傳黴素，吉布科公司，目錄號10131-035）]在細胞胰蛋白酶化後以2500個細胞/mL的稀釋度進行。將1 mL細胞懸浮液添加到10 cm培養皿中的20 mL選擇培養基中（共2500個細胞），並且平行地將4 mL稀釋的細胞懸浮液添加到10 cm培養皿中的20 mL選擇培養基中（共10000個細胞）。其餘細胞在T150燒瓶中培養。此外，將HEK293細胞在T75燒瓶中的選擇培養基中培養作為陰性對照。最後，從10 cm培養皿中挑取單個殖株並繼續培養，直到有足夠的細胞用於基因表現分析和HTRF cAMP測定。殖株2顯示出最高的GLP1R依賴性cAMP響應，並被擴增以產生GloSensor穩定細胞系。 HEK293-SNAP-hGLP1R-GloSensor 穩定細胞系之產生

將穩定過表現SNAP-hGLP1R（如上所述）的HEK293細胞以300萬個細胞的密度鋪板在含有17 mL DMEM完全生長培養基（吉布科公司，目錄號11965-092）+ 10%胎牛血清（FBS，吉布科公司，目錄號16140-071）的10 cm培養皿中。第二天，如下轉染細胞。藉由在1758 µL Opti-MEM溶液中添加37 µg的質體DNA，將DNA複合物製備為0.020 µg/µL pGloSensor™-22F cAMP質體（普洛麥格公司，目錄號E2301；GenBank®登錄號為GU174434）。然後，小心混合，添加112 µL FuGENE® HD試劑。在室溫孵育5-10 min後，將每孔850 µL複合物添加至細胞，並徹底混合。在37°C、5% CO ₂和濕度下孵育24 h後，除去培養基並用PBS沖洗細胞。然後，添加選擇培養基[600 µg/mL G418和600 µg/mL潮黴素B（吉布科公司，目錄號10687010）]。每週更換培養基兩次，直到不再觀察到死細胞。一旦細胞殖株可見，就分離單細胞。為此，藉由向上和向下移液將10 µL的0.05%胰蛋白酶-EDTA溶液添加到單細胞中。然後將該等源自單細胞的殖株在具有選擇培養基（600 µg/mL G418 + 600 µg/mL潮黴素B）的六孔板中培養，直到有足夠的細胞可用於在GloSensor發光測定中測試cAMP促效劑響應。產生所需響應的HEK293-SNAP-hGLP1R穩定細胞殖株用於人GLP1R cAMP促效劑測定。 [ 表 1] .

化合物編號	EC ₅₀ 平均值（ µM ）	EC ₅₀SEM （ µM ）	E _max 平均值（ % ）	E _maxSEM （ % ）
C-1	1.97E-05	5.87E-06	111	2
C-2	2.23E-03	4.06E-04	109	1
C-3	1.65E-03	3.81E-04	108	3
C-4	8.28E-03	1.68E-03	109	1
C-5	1.29E-05	1.80E-06	110	1
C-6	6.72E-03	4.28E-04	105	2
C-7	8.47E-04	1.78E-04	109	2
C-8	6.06E-05	1.01E-05	108	3
C-9	4.18E-04	2.89E-05	109	4
C-10	8.98E-04	-	107	-
C-11	5.40E-03	-	96	-
C-12	6.00E-04	-	113	-
C-13	1.69E-03	-	104	-
C-14	2.54E-04	-	107	-
C-15	2.53E-04	-	109	-
C-16	8.49E-03	-	105	-
C-17a	1.20E-03	-	104	-
C-17b	1.20E-03	-	106	-
C-18	2.53E-05	-	116	-
C-19a	1.37E-05	-	110	-
C-19b	9.80E-04	-	111	-
C-20	2.02E-04	-	104	-
C-21	2.97E-04	-	104	-
C-22	3.97E-06	-	102	-
C-23a	1.20E-03	-	107	-
C-24	7.84E-04	-	112	-
C-25	8.63E-03	-	110	-
C-26	9.22E-04	-	99	-
C-27	2.96E-03	-	113	-
C-28	1.08E-03	-	110	-
C-29	4.73E-05	-	104	-
C-30	6.07E-04	-	109	-
C-31	1.78E-04	-	111	-

人 GLP1Rβ - 抑制蛋白募集測定

使用PathHunter® β-抑制蛋白測定（DiscoverX公司）測量促效劑募集β-抑制蛋白的程度。該測定使用酶互補方法測量β-抑制蛋白與受體之結合。對β-半乳醣苷酶之兩個無活性部分（稱為Prolink和酶受體，或「EA」）加標籤，以便人GLP1R（hGLP1R）包含Prolink部分，並且β-抑制蛋白包含EA部分。當β-抑制蛋白被募集到受體上時，酶變得有活性並在化學發光底物（PathHunter®檢測套組，DiscoverX公司目錄號93-0001）存在下產生發光。可以在相關檢測器上測量發光。將穩定過表現帶有Prolink標籤的hGLP1R和帶有EA標籤的β-抑制蛋白之CHO-hGLP1R-β-抑制蛋白細胞以每孔20 μL接種於白色384孔聚-D-離胺酸包被板（格雷納生物一號公司，目錄號781945）之鋪板試劑2（DiscoverX公司，目錄號93-0563R2A）中，並在37°C、5% CO ₂和濕度下孵育過夜。第二天，以最終所需濃度之5倍製備促效劑。為了生成一式三份的劑量響應曲線，將化合物在測定緩衝液（HBSS、10 mM Hepes和0.1% BSA）中連續稀釋3倍，然後添加到細胞測定板中至最終體積為25 μL以及從30 μM處開始的最終最高濃度。含有最終濃度為1 μM的GLP1（7-36）肽（巴亨公司，目錄號H-6795）的EC ₁₀₀對照孔以及不含有化合物的EC ₀對照孔在與測試的化合物相同的板和測定緩衝液中。將化合物添加至細胞後，將板在37°C、5% CO ₂和濕度下孵育2 h。然後製備檢測試劑（19份細胞測定緩衝液、5份底物試劑1和1份底物試劑2，根據製造商之建議，DiscoverX公司目錄號93-0001），向細胞測定板中每孔添加12 μL。將板在室溫下在黑暗中孵育另外的一小時。然後使用具有「TRF光單元，337 nm」的Envision 2104 Multilabel讀取器（珀金埃爾默公司）測量發光，其中使用具有384孔發光孔徑的超靈敏方案設置「384孔US發光檢測器」，每孔0.1秒。計算β-抑制蛋白募集並使用Microsoft Excel表示為GLP1（7-36）EC ₁₀₀對照孔之百分比：[(樣本訊息-平均EC ₀訊息)/(平均GLP1（7-36）EC ₁₀₀訊息-平均EC ₀訊息)]*100。使用GraphPad Prism進行EC ₅₀測定之曲線擬合。使用了4參數邏輯模型希爾斜率：Y = 底值 + (頂值-底值)/(1 + 10^((Log EC ₅₀-X) * 希爾斜率))，其中Y係功能響應；X係化合物濃度；底值係A ₀或最小值（在0劑量處）；頂值係A _inf或最大值（在無限劑量處）；EC ₅₀係拐點（即S形曲線上在A ₀與A _inf之間的一半的點）。EC ₅₀值以μM計算。E _max係在濃度範圍內檢測到的最大活性，衍生自相對於GLP1（7-36）的擬合曲線。參考化合物係2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸（WO 2019/239319，實例7） CHO-hGLP1R-β- 抑制蛋白細胞系之產生

將PathHunter CHO-K1-EA親代細胞（DiscoverX公司，目錄號93-0164）以2 X 10 ⁶個細胞/T75 cm ²燒瓶的密度鋪板在22 mL完全培養基中（測定完全細胞培養套組107，DiscoverX公司，目錄號92-3107G）。第二天，將培養基更換為22 mL不含抗生素的新鮮培養基，並如下轉染細胞。在Opti-MEM培養基（3 : 1比率的試劑 : DNA）中製備質體/Fugene® HD轉染混合物。將25 µg（34 µL）的pCMV-PK1-GLP1R質體[（DiscoverX公司pCMV PK載體束，目錄號93-0491，插入的序列編碼全長人GLP1R - NCBI參考序列：NM_002062，由GeneArt（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific））合成]添加到1129 μL Opti-MEM中，總體積為1163 µL。然後，藉由小心混合來添加74 μL FuGENE® HD試劑。在室溫孵育5-10 min後，向細胞添加1125 μL複合溶液並在37°C孵育48 h。然後，除去培養基並添加含有300 µg/mL潮黴素（吉布科公司，目錄號10687010）和500 µg/mL遺傳黴素（吉布科公司，目錄號10131035）的選擇培養基。每2-3天更換培養基，直到不再觀察到死細胞。將細胞分離，以300000個細胞/mL重新懸浮，並用40 µm過濾器過濾。然後使用Aria G儀器將細胞進行FACS分選為黑色、透明底聚-D-離胺酸包被的96孔板中100 μL培養基中的單細胞。每2-3天藉由以下更換培養基：去除多達80 μL並添加含有選擇抗生素的新鮮培養基。對存活的單株進行擴增和測試。基於最佳訊息和曲線譜選擇單株1用於β-抑制蛋白測定。人 GLP1R DERET 內化測定

促效劑內化人GLP1R的程度係根據基於即時FRET的「DERET」（解離增強共振能量轉移）測定的優化版本確定的。該技術依賴於用SNAP-Lumi-Terbium（供體螢光團，浠思生物科技有限公司，目錄號SSNPTBD）標記經SNAP標記的GPCR。在存在過量螢光素（受體螢光團）的情況下，將化合物與過表現目的GPCR的細胞一起孵育。當GPCR在細胞表面時，供體訊息被受體猝滅，供體/受體比率較低。隨著GPCR內化，供體訊息不再被猝滅，受體不再被激發，因此供體/受體比率增加。

將HEK293-SNAP-hGLP1R-GloSensor細胞（穩定過表現經SNAP標記的hGLP1R）接種於白色384孔聚-D-離胺酸包被板（格雷納生物一號公司，目錄號781945）中的常規DMEM生長培養基（吉布科公司，目錄號11965-092，10%熱滅活FBS、10 mM HEPES、1x青黴素/鏈黴素、0.5 mg/mL遺傳黴素（吉布科公司，目錄號10131-035）和0.25 mg/mL潮黴素B（英傑公司（Invitrogen），目錄號10687010）中過夜。在測定當天，去除細胞培養基並在Opti-MEM溶液中添加100 nM SNAP-Lumi-Tb試劑。將細胞在37°C孵育1 h。將細胞用板洗滌器在測定緩衝液[1X HBSS（10X吉布科公司，目錄號14065-056）、20 mM Hepes（吉布科公司，目錄號15630-080）、1 mM CaCl ₂（弗盧卡公司（Fluka），目錄號21114-1L）、1 mM MgCl ₂（安比恩公司（Ambion），目錄號AM9530G）pH 7.4]中洗滌並且將20 μL含0.1% BSA的緩衝液添加到每個孔中。讓細胞在37°C下平衡約15 min後，以25 µM最終濃度添加10 µL的螢光素（鈉鹽，西格瑪公司（Sigma），目錄號F6377，在緩衝液中稀釋）。為了生成一式三份的劑量響應曲線，將化合物在測定緩衝液中連續稀釋3倍，然後添加到細胞測定板中至最終體積為40 μL，最終最高濃度起始於30 μM。在與測試的化合物相同的板和測定緩衝液中，包括GLP1（7-36）肽（巴亨公司，目錄號H-6795）對照曲線，最終最高濃度為1 μM，以建立EC ₁₀₀。還包括僅具有緩衝液的EC ₀孔。使用帶有LANCE/DELFIA D400單鏡、激發濾光片X320和發射濾光片M615_203（供體發射）和M515（受體發射）的珀金埃爾默公司Envision立即測量板FRET螢光，然後每30 min測量一次。在120 min處達到峰內化。在讀取之間將板保持在37°C。使用Microsoft Excel將數據表示為供體/受體發射之比率，並在GraphPad Prism中繪製。為了確定內化之EC ₅₀和E _max，計算數據並使用Microsoft Excel將數據表示為GLP1（7-36）EC ₁₀₀對照孔之百分比：[(樣本訊息-平均EC ₀訊息)/(平均GLP1（7-36）EC ₁₀₀訊息-平均EC ₀訊息)]*100。使用GraphPad Prism進行EC ₅₀測定之曲線擬合。使用了4參數邏輯模型希爾斜率： Y = 底值 + (頂值-底值)/(1 + 10^((Log EC ₅₀-X) * 希爾斜率))，

其中Y係功能響應；X係化合物濃度；底值係A ₀或最小值（在0劑量處）；頂值係A _inf或最大值（在無限劑量處）；EC ₅₀係拐點（即S形曲線上在A ₀與A _inf之間的一半的點）。EC ₅₀值以μM計算。E _max係在濃度範圍內測量到的最大活性，衍生自相對於GLP1（7-36）的擬合曲線。 [ 表 2] .

化合物編號	β- 抑制蛋白測定	DERET 內化測定
EC ₅₀ 平均值（ µM ）	EC ₅₀ S.D. （ µM ）	E _max （ % ）	E _maxS.D. （ % ）	EC ₅₀ 平均值（ uM ）	EC ₅₀ S.D. （ µM ）	E _max （ % ）	E _max S.D. （ % ）
C-1	0.494	0.2	9	4.2	0.336	0.09	67	0.0
C-2	＞ 30	0.0	0	0.0	＞ 30	0.00	5	1.4
C-3	＞ 30	0.0	0	0.0	ND
C-5	0.404	0.2	12	3.5	0.089	0.04	58	0.7
C-6	ND		ND		＞ 30		5
C-7	＞ 30	0.0	2	2.8	＞ 30	0.00	3	4.2
C-8	ND		ND		＞ 30	0.00	9.5	5.3
C-10	ND		ND		＞ 30		2
C-11	ND		ND		＞ 30		-4
C-12	ND		ND		＞ 30		10
C-13	ND		ND		＞ 30		2
C-14	ND		ND		3.372		28
C-15	ND		ND		＞ 30		41
C-16	ND		ND		＞ 30		8
C-18	ND		ND		0.197		90
C-19a	ND		ND		0.086		27
C-19b	ND		ND		＞ 30		27
C-20	ND		ND		＞ 30		6
C-21	ND		ND		1.786		13
C-22	ND		ND		0.018		76
C-24	ND		ND		＞ 30		-3
C-26	ND		ND		＞ 30		-6
參考化合物	0.123		27		0.015		87

藥物動力學實驗

活體內實驗：在C57BL/6小鼠中確定化合物C-8、C-5、C-3、C-1、以及參考化合物（2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，WO 2019/239319，實例7）之藥物動力學。從2組3隻雄性小鼠中獲得血液濃度相對於時間的特性。將該化合物藉由以1 mg/kg在 N-甲基-2-吡咯啶酮（10%）中和4%牛血清白蛋白（BSA）在磷酸鹽緩衝液（PBS）（90%）中的劑量推注（5 mL/kg）而靜脈內投與（i.v.）或作為水（99.4%）、吐溫80（0.1%）和甲基纖維素（0.5%）之均質懸浮液以3 mg/kg（10 mL/kg）的劑量口服投與。化合物投與後，在給藥後0.083（僅i.v.）、0.25、0.5、1、3、7、和24小時處，藉由尾靜脈穿刺將血液（10 µL/時間點）收集到經乙二胺四乙酸（EDTA）塗覆的管中。

生物分析：將10 µL的血液樣本和基質校準標準品之等分試樣添加到96孔板中。將樣本如下萃取：使用蛋白沈澱程序，添加80 µL含有內標的乙腈。將樣本渦旋並以3000 rpm離心5分鐘。將70 µL上清液之等分試樣轉移到乾淨的96孔板中，並在每個孔中添加70 µL的水並渦旋。使用下面概述的條件，藉由LC-MS/MS對樣本進行分析和定量。 LC/MS/MS 方法

質譜儀：API6500+

液相層析儀：用於化合物3的Agilent 1290；用於化合物5的Shimadzu LC30 AD

自動進樣器（ALS）：用於化合物3的Agilent 1290；用於化合物5的Shimadzu SIL30AC HPLC 條件LC柱 Acquity BEH C18，50 x 2.1 mm，1.7 µm；溶劑A： 5 : 95 : 0.1（v : v : v）乙腈 : 水 : 甲酸用於化合物3 100 : 0.1（v : v）水 : 甲酸用於化合物5 溶劑B： 50 : 50 : 0.1（v : v : v）乙腈 : 甲醇 : 甲酸用於化合物3 100 : 0.1（v : v）乙腈 : 甲酸用於化合物5 注入體積[µL]：1用於化合物5；20用於化合物3 柱箱溫度[°C]：50 化合物3；40用於化合物5 ALS溫度[°C]：5 梯度表[µL/min]用於化合物5 時間 %A %B 流量 0.00 70 30 800 0.20 70 30 800 1.20 30 70 800 1.30 5 95 800 1.70 5 95 800 1.80 70 30 800 2.00 70 30 800 梯度表[µL/min]用於化合物3 時間 %A %B 流量 0.00 65 35 800 0.20 65 35 800 1.20 25 75 800 1.30 5 95 800 1.70 5 95 800 1.80 65 35 800 2.00 65 35 800 MS 條件離子源： TIS 極性：正極溫度： 550 氣體1： 55 氣體2： 55 氣簾： 20 離子噴霧電壓[V]：5500用於化合物5；4500用於化合物3 CAD氣體：9 [ 表 3]：從1 mg/kg靜脈內劑量確定的PK參數

化合物編號	CL （ mL/min/kg ）	Vss （ L/kg ）	T _1/2 （ h ）	AUC _inf （ *hnmol/L** ）
5	5.76 ± 0.711	0.604 ± 0.02	1.42 ± 0.121	5020 ± 629
3	12.3 ± 4.78	0.903 ± 0.282	1.28 ± 0.223	2790 ± 1350
8	7.00 ± 0.283	1.65 ± 0.025	3.02 ± 0.168	3750 ± 149
1	82.3 ± 51.7	4.83 ± 1.79	1.06 ± 0.141	509 ± 389
參考化合物1	24.1 ± 4.52	2.13 ± 0.434	1.25 ± 0.02	1190 ± 205

[ 表 4]：從3 mg/kg口服劑量確定的PK參數

化合物編號	T _max （天）	C _max （ nmol/L ）	AUC _inf （ *hnmol/L** ）	T _1/2 （ h ）	BAV （ % ）
5	1.0 ± 0.0	1060 ± 450	7910 ± 764	2.82 ± 0.74	52.5 ± 5.07
3	0.667 ± 0.289	1470 ± 354	3740 ± 641	1.84 ± 0.80	50.1 ± 19.4
8	1.0 ± 0.0	768 ± 112	6860 ± 591	2.70 ± 0.202	60.9 ± 5.26
1	0.75 ± 0.434	240 ± 75.4	538 ± 136	1.22 ± 0.305	35.2 ± 7.27
參考化合物1	1.0 ± 0.0	430 ± 53.4	1980	3.19	50.7

* 沒有計算AUC _inf、T _1/2和BAV之標準偏差，因為一隻動物之λ Z adj. r ²＜ 0.75並因此不符合該等參數計算之要求。

無

Claims

一種具有式 (I) 之化合物：
(I)，或其藥學上可接受的鹽，其中
係單鍵或雙鍵；
選自
、
、和
，其中
指示與分子的其餘部分之附接點； W係O或CH ₂； X係O或CH ₂； R ¹和R ²各自獨立地選自H、C _1-3-烷基、和鹵素； R ³選自H和C _1-3-烷基； R ⁴選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4a、SR ^4a、C(O)OR ^4a、C(O)R ^4b、C(O)NR ^4cR ^4d、C(O)NR ^4c(OR ^4a)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、C(O)NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4cOR ^4a、NR ^4cR ^4d、NR ^4c(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)OR ^4a)、N(OR ^4a)(C(O)R ^4b)、NR ^4c(C(O)NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(C(O)R ^4b))、NR ^4c(S(O) ₂R ^4b)、NR ^4c(S(O) ₂NR ^4cR ^4d)、NR ^4c(C(O)NR ^4c(S(O) ₂R ^4b))、OC(O)R ^4b、OC(O)NR ^4cR ^4d、ONR ^4c(C(O)R ^4b)、OS(O) ₂R ^4b、OP(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、S(O)OR ^4a、S(O)R ^4b、S(O) ₂R ^4b、S(O) ₂NR ^4cR ^4d、S(O) ₂OR ^4a、S(=NR ^4g)(O)R ^4b、S(=NR ^4g)(O)NR ^4cNR ^4d、P(O)(OR ^4e)(OR ^4f)、和P(O)(OR ^4e)(R ^4f)，其中R ⁴之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-3烷基、鹵素、CN、NO ₂、OR ^4A、SR ^4A、C(O)OR ^4A、C(O)R ^4B、C(O)NR ^4CR ^4D、C(O)NR ^4C(OR ^4A)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、C(O)NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4COR ^4A、NR ^4CR ^4D、NR ^4C(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)OR ^4A)、N(OR ^4A)(C(O)R ^4B)、NR ^4C(C(O)NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(C(O)R ^4B))、NR ^4C(S(O) ₂R ^4B)、NR ^4C(S(O) ₂NR ^4CR ^4D)、NR ^4C(C(O)NR ^4C(S(O) ₂R ^4B))、OC(O)R ^4B、OC(O)NR ^4CR ^4D、ONR ^4C(C(O)R ^4B)、OS(O) ₂R ^4B、OP(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、S(O)OR ^4A、S(O)R ^4B、S(O) ₂R ^4B、S(O) ₂NR ^4CR ^4D、S(O) ₂OR ^4A、S(=NR ^4G)(O)R ^4B、S(=NR ^4G)(O)NR ^4CNR ^4D、P(O)(OR ^4E)(OR ^4F)、和P(O)(OR ^4E)(R ^4F)； R ⁵選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5a、SR ^5a、C(O)OR ^5a、C(O)R ^5b、C(O)NR ^5cR ^5d、C(O)NR ^5c(OR ^5a)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、C(O)NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5cOR ^5a、NR ^5cR ^5d、NR ^5c(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)OR ^5a)、N(OR ^5a)(C(O)R ^5b)、NR ^5c(C(O)NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(C(O)R ^5b))、NR ^5c(S(O) ₂R ^5b)、NR ^5c(S(O) ₂NR ^5cR ^5d)、NR ^5c(C(O)NR ^5c(S(O) ₂R ^5b))、OC(O)R ^5b、OC(O)NR ^5cR ^5d、ONR ^5c(C(O)R ^5b)、OS(O) ₂R ^5b、OP(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、S(O)OR ^5a、S(O)R ^5b、S(O) ₂R ^5b、S(O) ₂NR ^5cR ^5d、S(O) ₂OR ^5a、S(=NR ^5g)(O)R ^5b、S(=NR ^5g)(O)NR ^5cNR ^5d、P(O)(OR ^5e)(OR ^5f)、和P(O)(OR ^5e)(R ^5f)，其中R ⁵之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-3烷基、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A、SR ^5A、C(O)OR ^5A、C(O)R ^5B、C(O)NR ^5CR ^5D、C(O)NR ^5C(OR ^5A)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、C(O)NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5COR ^5A、NR ^5CR ^5D、NR ^5C(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)OR ^5A)、N(OR ^5A)(C(O)R ^5B)、NR ^5C(C(O)NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(C(O)R ^5B))、NR ^5C(S(O) ₂R ^5B)、NR ^5C(S(O) ₂NR ^5CR ^5D)、NR ^5C(C(O)NR ^5C(S(O) ₂R ^5B))、OC(O)R ^5B、OC(O)NR ^5CR ^5D、ONR ^5C(C(O)R ^5B)、OS(O) ₂R ^5B、OP(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、S(O)OR ^5A、S(O)R ^5B、S(O) ₂R ^5B、S(O) ₂NR ^5CR ^5D、S(O) ₂OR ^5A、S(=NR ^5G)(O)R ^5B、S(=NR ^5G)(O)NR ^5CNR ^5D、P(O)(OR ^5E)(OR ^5F)、和P(O)(OR ^5E)(R ^5F)； R ^5’選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、苯基-C _1-3-烷基-、C(O)OR ^5a’、C(O)R ^5b’、C(O)NR ^5c’R ^5d’、C(O)NR ^5c’(OR ^5a’)、C(O)NR ^5c’(S(O) ₂R ^5b’)、和C(O)NR ^5c’(S(O) ₂NR ^5c’R ^5d’)，其中R ^5’之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、和4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C _3-6-環烷基-C _1-3-烷基-、(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-、(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-、和苯基-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-3烷基、鹵素、CN、NO ₂、OR ^5A’、SR ^5A’、C(O)OR ^5A’、C(O)R ^5B’、C(O)NR ^5C’R ^5D’、C(O)NR ^5C’(OR ^5A’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、C(O)NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’OR ^5A’、NR ^5C’R ^5D’、NR ^5C’(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)OR ^5A’)、N(OR ^5A’)(C(O)R ^5B’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(C(O)R ^5B’))、NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’)、NR ^5C’(S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’)、NR ^5C’(C(O)NR ^5C’(S(O) ₂R ^5B’))、OC(O)R ^5B’、OC(O)NR ^5C’R ^5D’、ONR ^5C’(C(O)R ^5B’)、OS(O) ₂R ^5B’、OP(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、S(O)OR ^5A’、S(O)R ^5B’、S(O) ₂R ^5B’、S(O) ₂NR ^5C’R ^5D’、S(O) ₂OR ^5A’、S(=NR ^5G’)(O)R ^5B’、S(=NR ^5G’)(O)NR ^5C’NR ^5D’、P(O)(OR ^5E’)(OR ^5F’)、和P(O)(OR ^5E’)(R ^5F’)； R ⁶和R ^6’各自獨立地選自(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-和(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-，其中R ⁶和R ^6’之該(4-10員雜環烷基)-C _1-3-烷基-和(5-10員雜芳基)-C _1-3-烷基-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自C(O)OR ^4A、-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^4a、R ^4b、R ^4c、和R ^4d之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4e、R ^4f、和R ^4g各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D各自獨立地選自H、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^4A、R ^4B、R ^4C、和R ^4D之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^4E、R ^4F、和R ^4G各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5a、R ^5b、R ^5c、和R ^5d之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5e、R ^5f、和R ^5g各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5A、R ^5B、R ^5C、和R ^5D之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5E、R ^5F、和R ^5G各自獨立地選自H和C _1-6-烷基； R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’各自獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5a’、R ^5b’、R ^5c’、和R ^5d’之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素； R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’獨立地選自H、C _1-6-烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基，其中R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’之該C _1-6-烷基、C _2-6烯基、和C _2-6炔基各自被1、2、或3個獨立地選自-OH和鹵素的基團視需要取代，並且R ^5A’、R ^5B’、R ^5C’、和R ^5D’之該C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素；並且 R ^5E’、R ^5F’、和R ^5G’各自獨立地選自H和C _1-6-烷基。
如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹係氯或氟；並且R ²係氯或氟，並且R ³係-CH ₃。
如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
係
。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁴選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、C(O)OR ^4a、和C(O)NR ^4cR ^4d，其中R ⁴之該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：鹵素、C _1-3-烷基、和C(O)OR ^4A；其中R ^4a、R ^4c、R ^4d和R ^4A獨立地選自H和C _1-3-烷基。
如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁴選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、5-10員雜芳基和C(O)OH，其中R ⁴之該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基和5-10員雜芳基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代。
如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁴選自
、C(O)OH、CH ₃、CF ₃、
、
、
、
、
、
、

、
、
、
、和
、或其中R ⁴具有以下的結構：
、
、
、或
。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁵選自C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、苯基、鹵素、C(O)OR ^5a，其中該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、和苯基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OR ^5A的基團視需要取代；其中R ^5a選自H和C _1-3-烷基；並且R ^5A選自H和C _1-3-烷基。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁵選自H、C _1-3-烷基、C _2-4烯基、C _3-6-環烷基、和C(O)OH，其中R ⁵之該C _1-3-烷基、C _2-4烯基、和C _3-6-環烷基各自被1、2、或3個獨立地選自鹵素和C(O)OH的基團視需要取代，或其中R ⁵選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、和
。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁵選自
、-CH ₃、C(O)OH、CF ₃、F、-CH ₂CH ₃、
、
、
、
、
、F、-CH ₂CH ₃、
、
、和
。
如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶和R ^6’各自獨立地選自(4-6員雜環烷基)-CH ₂-和(5-6員雜芳基)-CH ₂-，其中R ⁶和R ^6’之該(4-6員雜環烷基)-CH ₂-和(5-6員雜芳基)-CH ₂-各自被1、2、或3個獨立地選自以下的基團視需要取代：C _1-6-烷基、-OH、和鹵素。
如請求項1至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶和R ^6’各自獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、和
，其中
指示與該分子的其餘部分之附接點。
如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶和R ^6’係
，其中
指示與該分子的其餘部分之附接點。
如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係具有式 (IIa) 之化合物：
(IIa)。
如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係具有式 (IIIa) 之化合物：
(IIIa)。
如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係具有式 (Va) 之化合物：
(Va)。
如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、

、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、和
或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自 ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸； 2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸； ( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； 2-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮； 4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶； 4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)-1-((1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(1H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(2H)-酮； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸； 4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)菸鹼酸； (E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸； (2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)甘胺酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙酸； (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸； (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸； 2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-乙基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-羥丙酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙炔酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)呋喃-2-甲酸； 2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-5-甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-2-甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸； 2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-4-甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)異㗁唑-3-甲酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)異㗁唑-5-甲酸； 4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)㗁唑-2-甲酸； 3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸； 5-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)菸鹼酸； 4-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)噻唑-2-甲酸； 2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)㗁唑-4-甲酸；和 2-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二㗁呃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1-(((S)-氧環丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)㗁唑-5-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一種藥物組成物，其包含如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種藥學上可接受的載劑。
一種組合，其包含如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種治療活性劑。
如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項18所述之藥物組成物或如請求項19所述之組合，用作藥物。
如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項18所述之藥物組成物或如請求項19所述之組合，用於治療選自以下的障礙或疾病：肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖、一或多種糖尿病併發症、糖尿病腎病、血脂異常、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、中風、心肌病、心房震顫、心臟衰竭、冠心病、和神經病變。
如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中之用途，該藥物用於治療選自以下的障礙或疾病：肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖、一或多種糖尿病併發症、糖尿病腎病、血脂異常、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、中風、心肌病、心房震顫、心臟衰竭、冠心病、和神經病變。