RU2768144C1 - Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - Google Patents
Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2768144C1 RU2768144C1 RU2021111144A RU2021111144A RU2768144C1 RU 2768144 C1 RU2768144 C1 RU 2768144C1 RU 2021111144 A RU2021111144 A RU 2021111144A RU 2021111144 A RU2021111144 A RU 2021111144A RU 2768144 C1 RU2768144 C1 RU 2768144C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyluracil
- hydroxy
- trimethyluracil
- ammonium sulfate
- sulfate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности. Способ осуществляют путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С. Синтез проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. При окислении 6-метилурацила дополнительно используют пероксид водорода в качестве второго окислителя. Обработку промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН среды равном 9-10. Технический результат: увеличение выхода целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.
5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил - N-метилированное производное 5-гидрокси-6-метилурацила (Оксиметилурацил, Иммурег) - известного отечественного иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. -218 с.]. Оксиметилурацил решением Фармкомитета разрешен к применению в медицинской практике [ФСП 42-0415-2777-02], однако возможности его применения ограничены низкой растворимостью в воде. 5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил в сравнении с 5-гидрокси-6-метилурацилом проявляет более высокую антиоксидантную активность и отличается лучшей биодоступностью (растворимостью в воде и органических растворителях) [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - №3. - С. 88-98]. Кроме того, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил входит в состав комплексного соединения с янтарной кислотой, проявляющего антидотную активность [RU 2634731, 11.03.2017], а также способствующего коррекции морфофункциональных нарушений печени при отравлении тетрахлорметаном [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Срубилин Д.В., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р. Влияние комплексных соединений метилпроизводных 5-гидроксиурацила с янтарной кислотой на антиоксидантную систему и морфофункциональное состояние печени старых крыс при воздействии тетрахлорметана // Патогенез, 2017, 15(2), 52-56].
Наиболее близкий прототип способа получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила включает окисление 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде при температуре 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата фильтрацией и обработкой последнего диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта - 23-28% в пересчете на 6-метилурацил.
Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в увеличении выхода целевого соединения - 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.
Поставленная задача решается предлагаемым однореакторным способом получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила: 6-метилурацил окисляют в щелочной среде персульфатом аммония и пероксидом водорода в качестве дополнительного окислителя в условиях известного способа [RU 2700687, 19.09.2019] при температуре 60-70°С. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, не выделяя промежуточный 6-метилурацил-5-аммонийсульфат доводят рН среды до 9-10, обрабатывают диметилсульфатом при температуре 85-95°С в известных условиях [RU 2000298, 07.09.1993] и получают целевой 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил с выходом 82% в пересчете на 6-метилурацил.
Сущность заявленного технического решения подтверждается примером конкретного выполнения.
Пример. Получение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.
В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH (3,8 г (0,095 моль) NaOH в 10 мл воды). К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония прикапывают 5 мл 30%-ного пероксида водорода (0,048 моль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч.
Затем в охлажденную реакционную массу приливают раствор едкого натра (8 г NaOH в 20 мл дистиллированной воды). После полного растворения реакционной массы прикапывают в течение 0,5 ч 25,3 г (19 мл) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают на кипящей водяной бане 2 ч, охлаждают до комнатной температуры. Экстрагируют хлороформом (5×20 мл), хлороформ отгоняют и получают 3,2 г (82%) целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила (в пересчете на 6-метилурацил).
5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил. белый порошок, т.пл 185°С. Хорошо растворим в воде, хлороформе, спирте, ацетоне. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.22 (3Н, с, СН3-С6), 3.23 (3Н, с, N3-CH3), 3.32 (N1-СН3). Спектр ЯМР 13С (500 МГц, D2O), δ, м.д.: 12.36 (СН3-С6), 27.4 (N3-CH3), 31.194 (N1-CH,), 127.41 (С5), 136.46 (С6), 150.76 (С2), 160.20 (С4). Спектр ЯМР 15N (D2O), 125.38 (N1), 153.40 (N3). Найдено, %: С 49.22; H 5.94; N 16.53. C7H10N2O3. Вычислено, %: С 49.40; H 5.92; N 16.46; О 28.24.
Таким образом, предлагается эффективный однореакторный способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила, который значительно увеличивает выход целевого продукта - до 82% в пересчете на 6-метилурацил.
Claims (3)
1. Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С, отличающийся тем, что синтез целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при окислении 6-метилурацила дополнительно используют пероксид водорода в качестве второго окислителя.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку промежуточно образующегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН 9-10.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111144A RU2768144C1 (ru) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111144A RU2768144C1 (ru) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2768144C1 true RU2768144C1 (ru) | 2022-03-23 |
Family
ID=80819292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021111144A RU2768144C1 (ru) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2768144C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000298C1 (ru) * | 1991-03-11 | 1993-09-07 | Институт органической химии уральского отделени РАН | 6-Метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединени дл синтеза оксипроизводных 6-метилурацила |
| RU2126391C1 (ru) * | 1998-06-16 | 1999-02-20 | Кривоногов Виктор Петрович | Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила |
| RU2700687C1 (ru) * | 2018-11-29 | 2019-09-19 | Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) | Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила |
-
2021
- 2021-04-19 RU RU2021111144A patent/RU2768144C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000298C1 (ru) * | 1991-03-11 | 1993-09-07 | Институт органической химии уральского отделени РАН | 6-Метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединени дл синтеза оксипроизводных 6-метилурацила |
| RU2126391C1 (ru) * | 1998-06-16 | 1999-02-20 | Кривоногов Виктор Петрович | Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила |
| RU2700687C1 (ru) * | 2018-11-29 | 2019-09-19 | Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) | Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Grabovskiy, S. A et al.: "A new synthesis of 5-hydroxy-6-methyluracil", Tetrahedron Letters, 2012, 53 (45), р.6025-6028. * |
| Бочкарев В.В. Оптимизация технологических процессов органического синтеза. Издательство Томского политехнического университета. 2010, 185 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013531054A (ja) | アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製する方法 | |
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| RU2768144C1 (ru) | Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила | |
| CA1325423C (fr) | Procede de synthese de l'azido-3'desozy-3'-thymidine et analogues | |
| KR20100120973A (ko) | 아스코르빈산 유도체의 제조방법 | |
| RU2470919C2 (ru) | Способ получения соединения толуидина | |
| RU2786403C2 (ru) | Каталитический способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила | |
| EP0965588B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre | |
| FR2803846A1 (fr) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation | |
| RU2744834C2 (ru) | Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот | |
| EP2241543A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| JPWO2020004043A1 (ja) | α−アジドアニリン誘導体又はα，α’−ジアジド誘導体の製造方法 | |
| KR101088892B1 (ko) | 4-시아노 벤질브로마이드의 제조방법 | |
| JP2561480B2 (ja) | ４，６−ジアルコキシ−２−アルキルチオピリミジン類の製造方法 | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| KR101213467B1 (ko) | 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법 | |
| DE10148682B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen | |
| KR100424393B1 (ko) | 옥시라세탐의 제조방법 | |
| KR100466693B1 (ko) | 페녹시아세트아미드 유도체의 제조방법 | |
| RU2339623C1 (ru) | Способ получения нитропроизводных 2-галоген-9,10-дигидро-9-акридинонов из 5-галоген-3-арил-2,1-бензизоксазолов | |
| EP2853528B1 (fr) | Sel minéral de l'acide pivalique en tant que produit intermédiaire, son procédé de synthèse et procédé de synthèse du tixocortol pivalate | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| SU687075A1 (ru) | Способ получени 2,3-дизамещенных 6-азаиндола | |
| SU410626A1 (ru) | Способ получения фенилйодониевых бетаиновиндандионов-1,3 |