RU2700687C1 - Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила - Google Patents

Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила Download PDF

Info

Publication number
RU2700687C1
RU2700687C1 RU2018142195A RU2018142195A RU2700687C1 RU 2700687 C1 RU2700687 C1 RU 2700687C1 RU 2018142195 A RU2018142195 A RU 2018142195A RU 2018142195 A RU2018142195 A RU 2018142195A RU 2700687 C1 RU2700687 C1 RU 2700687C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyluracil
hydroxy
producing
sulfuric acid
ammonium sulfate
Prior art date
Application number
RU2018142195A
Other languages
English (en)
Inventor
Ахат Газизьянович Мустафин
Альфия Раисовна Гимадиева
Юлия Зулькифовна Хазимуллина
Ильдус Бариевич Абдрахманов
Рустам Лутфуллович Сафиуллин
Булат Зульфатович Байметов
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран)
Priority to RU2018142195A priority Critical patent/RU2700687C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2700687C1 publication Critical patent/RU2700687C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила, который может быть применен в фармацевтической промышленности. Предложенный способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила заключается в окислении 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С и пероксидом водорода, с последующим охлаждением реакционной смеси, выделением кристаллизацией промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85°С. Предложен новый эффективный способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила с улучшенным выходом. 5 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу известного иммуностимулятора 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег). 5-Гидрокси-6-метилурацил обладает широким спектром фармакологической активности, в т.ч. антиоксидантной, противовоспалительной, антитоксической, антигипоксической и др. [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. - 218 с.].
5-Гидрокси-6-метилурацил - соединение известное, в литературе описаны его свойства и получение [RU 2000298, 07.09.1993; Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении, ХГС, 1989, 5, с. 636-640]. Наиболее близкий прототип способа его получения заключается в окислении 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде и гидролизе промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата серной кислотой [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта (25-30% в пересчете на 6-метилурацил).
Figure 00000001
Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода целевого соединения. Поставленная задача решается предлагаемым способом получения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (24% NaOH) при 40-70°С и пероксидом водорода как вторым окислителем. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, выпавшие кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют из воды с углем, получают 6-метилурацил-5-аммонийсульфат с выходом 48-88%. Далее 6-метилурацил-5-аммонийсульфат гидролизуют серной кислотой при 80-85°С. Целевой 5-гидрокси-6-метилурацил получают с количественным выходом (в пересчете на 6-метилурацил 48-88%).
Мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА:H2O2 равно 1:4,1:(1,2-1,5):(2,0-2,5). При соотношении 6-МУ:ПСА меньше 1:1,2 и больше 1:1,5 уменьшается выход и чистота 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. При соотношении 6-МУ:H2O2 меньше 1:2,0 и больше 1:2,5 снижается выход 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. В отсутствие Н2О2 выход промежуточного продукта снижается до 44%.
Чистота 6-метилурацил-5-аммонийсульфата и 5-гидрокси-6-метилурацила доказана ЯМР 1Н и 13С, хроматомасс спектрами.
Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Получение 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.
В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония прикапывают 5 мл 30%-ного пероксида водорода (0,048 моль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе. Сырой продукт перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают 4,85 г (88%) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.
6-Метилурацил-5-аммонийсульфат. Т.пл. 328-330°С. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ м.д.): 2.01 (с, 3Н, СН3С6); 7.01 (уш. с, 4Н, NH4); 10.8 (с, 1Н, N1H); 11.0 (с, 1Н, N3H). Спектр ЯМР, 13С (DMSO-d6, δ м.д.): 14.74 (СН3С6), 125.77 (С6), 144.51 (С5); 150.52 (С2=O); 160.82 (С4=O). Масс-спектр, ИЭР (m/z): 221 (M-NH4 +)-. Найдено, %: С 24.85; Н 3.34; N 17.53; S 13.49. C5H9N3O6S. Вычислено, %: С 25.0; Н 3.77; N 17.57; S 13.39.
Результаты с варьированием количества пероксида водорода, персульфата аммония, температуры, времени приведены в таблицах 1-5.
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
* - реакция проводилась без добавления Н2О2
Пример 2. Получение 5-гидрокси-6-метилурацила.
В трехгорлую колбу, емкостью 100 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 5,3 г (0,022 моль) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, приливают 30 мл воды и нагревают до 80°С при постоянном перемешивании, прикапывают 2,35 мл концентрированной серной кислоты (0,044 моль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой до рН 6-7 (2×5 мл), перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,15 г (100%) 5-гидрокси-6-метилурацила 100%-ной чистоты.
5-Гидрокси-6-метилурацил. Т.пл. 320°С. ИК спектр, ν, см-1: 1130 (=С-ОН), 1260 (CO-NH), 1360
Figure 00000007
, 1660, 3100 (С=С), 1680 (-NH-CO-NH), 3260 (-О). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ м.д.): 1.9 (с, 3Н, СН3С6); 8.0 (уш. с, 1Н, ОН); 10.3 (с, 1Н, N1H); 11.0 (с, 1Н, N3H). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, δ м.д.): 13.02 (СН3С6), 128.42 (С6), 131.87 (С5); 149.96 (С2=О); 161.41 (С4=О). Масс-спектр, ХИАД (m/z): 141 (М-Н)-. Найдено, %: С 41.89; Н 3.93; N 20.04. C5H6N2O3. Вычислено, %: С 42.26; Н 4.23; N 19.17.
Предлагаемый способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила позволяет увеличить выход целевого соединения.

Claims (1)

  1. Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85°С, отличающийся тем, что в качестве второго окислителя используют пероксид водорода в мольном соотношении к 6-метилурацилу, равном (2,0-2,5):1, окисление ведут предпочтительно при 60-70°С в течение 8 ч.
RU2018142195A 2018-11-29 2018-11-29 Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила RU2700687C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018142195A RU2700687C1 (ru) 2018-11-29 2018-11-29 Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018142195A RU2700687C1 (ru) 2018-11-29 2018-11-29 Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2700687C1 true RU2700687C1 (ru) 2019-09-19

Family

ID=67989726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018142195A RU2700687C1 (ru) 2018-11-29 2018-11-29 Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2700687C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768144C1 (ru) * 2021-04-19 2022-03-23 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила
RU2806327C1 (ru) * 2022-10-12 2023-10-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1483358A1 (ru) * 1987-06-29 1989-05-30 Институт Химии Башкирского Филиала Ан Ссср Способ раздельного количественного определени метилурацила и оксиметилурацила
RU2000298C1 (ru) * 1991-03-11 1993-09-07 Институт органической химии уральского отделени РАН 6-Метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединени дл синтеза оксипроизводных 6-метилурацила
RU2126391C1 (ru) * 1998-06-16 1999-02-20 Кривоногов Виктор Петрович Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1483358A1 (ru) * 1987-06-29 1989-05-30 Институт Химии Башкирского Филиала Ан Ссср Способ раздельного количественного определени метилурацила и оксиметилурацила
RU2000298C1 (ru) * 1991-03-11 1993-09-07 Институт органической химии уральского отделени РАН 6-Метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединени дл синтеза оксипроизводных 6-метилурацила
RU2126391C1 (ru) * 1998-06-16 1999-02-20 Кривоногов Виктор Петрович Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768144C1 (ru) * 2021-04-19 2022-03-23 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила
RU2806327C1 (ru) * 2022-10-12 2023-10-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5849361A (ja) メルカプトエチル置換グアニジンの製法
RU2700687C1 (ru) Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила
EP1939170A1 (en) Process for the preparation of gabapentin hydrochloride
RU2700422C1 (ru) Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата
FR2803846A1 (fr) 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
RU2806327C1 (ru) Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила
SU535294A1 (ru) Способ получени 2,5-дихлор-4-алкилмеркаптофенолов
US3965173A (en) Process for preparing p-(5-chloro-2-methoxy-benzamidoethyl)-benzene sulfonamide
CN115894518B (zh) 一种唑啉草酯代谢物m3的合成方法
RU2768144C1 (ru) Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила
RU2609868C1 (ru) Способ получения амино-2-гидрокси-3-хлорпропан-n,n-диуксусной кислоты
JP2561480B2 (ja) ４，６−ジアルコキシ−２−アルキルチオピリミジン類の製造方法
JPS60152469A (ja) シス−ジエステル体の製造方法
RU2612253C1 (ru) Способ получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты
RU1796619C (ru) N-фенацетил-N-этилдитиокарбаминова кислота в качестве промежуточного продукта дл синтеза тиазолиевых солей и способ получени тиазолиевых солей
SU504772A1 (ru) Способ получени 5-амино-1-винилтетразола
SU296412A1 (ru) Способ получени 1-нафтол-3,8-ди( -алкил)-сульфамидов
SU418035A1 (ru) Способ получени интропроизводных 3,4-диазафеноксазина
SU1325053A1 (ru) Способ получени 3,3Ъ,4,4Ъ,5,5Ъ гексахлор-2,2Ъ-дитиенила
RU2481328C1 (ru) Способ получения нитраминопропионитрила
KR20220039116A (ko) 고순도 펠루비프로펜의 제조방법
SU638053A1 (ru) 2- @ -Нитрофенилгидразон 1-фенил-бутандиона-2,3 в качестве промежуточного полупродукта в синтезе нейролептиков бенздиазенинового р да
SU118821A1 (ru) Способ получени гетероауксина из грамина
SU410626A1 (ru) Способ получения фенилйодониевых бетаиновиндандионов-1,3
CN112898221A (zh) 苯并噁嗪二酮类化合物c的制备方法及其中间体