JPH10501796A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３− アミノ−２− ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化学合成により得られる式（１）（式中、Ｑ₁−Ｑ₈、ＥおよびＹは請求項１で定義したとおり）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の生物学的活性を阻害または遮断してＨＩＶウイルスの複製を停止させる。これらの化合物、並びに該化合物および場合により他の抗ウイルス剤を有効成分として含む医薬組成物は、ＡＩＤＳの病因であることが知られているＨＩＶウイルスに感染した患者または宿主を治療するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての N-(3- アミノ-2-ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体 背景 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用である新規な一連の化合物、 並びに抗ウイルス剤としての該化合物の使用に関するものである。 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は比較的最近になって確認された疾病また は症状である。ＡＩＤＳは身体の免疫系を次第に低下させるのみならず、中枢お よび末梢神経系の進行性退化を引き起こす。1980年代の初頭に初めて確認されて 以来、ＡＩＤＳは急速に広まって、いまや比較的限られた集団内での流行病の域 に達している。徹底した研究の結果、その原因はヒトＴリンパ球性レトロウイル スIII(HTLV-III)、現在ではより一般的にヒト免疫不全ウイルスまたはＨＩＶと 呼ばれているウイルスであることが突き止められた。 ＨＩＶはレトロウイルスとして知られているウイルスのクラスに属するもので ある。レトロウイルスのゲノムはＲＮＡからなり、このＲＮＡが逆転写によりＤ ＮＡに変換される。次に、このレトロウイルスＤＮＡが宿主細胞の染色体に安定 的に組み込まれ、宿主細胞の複製過程において新たなレトロウイルス粒子をつく り、そして他の細胞へと感染していく。ＨＩＶは免疫系において極めて重要な働 きをするヒトＴ−４リンパ球細胞に対して特に高い親和性をもっているようであ る。こうした白血球細胞のＨＩＶ感染はこの白血球集団を減少させる。最終的に は、免疫系が種々の日和見感染、中でも、カリニ肺炎、カポジ肉腫、リンパ系の 癌に対して作用しなくなり、不全状態に陥る。 ＨＩＶウイルスの形成とその働きの正確なメカニズムは理解されていないが、 このウイルスが同定されたことによりこの疾患をある程度コントロールできるよ うになった。例えば、薬剤アジドチミジン（ＡＺＴ）はＨＩＶウイルスのレトロ ウイルスゲノムの逆転写を阻害するのに有効であることが判明し、こうして、Ａ ＩＤＳにかかった患者に、治癒ではないものの、ある程度のコントロールをもた らした。致命的なＨＩＶウイルスを取り除いたり、または該ウイルスのコントロ ールを少なくとも向上させる薬剤を求めて今なお研究が続けられている。 レトロウイルスの複製は一般的にポリタンパク質の翻訳後プロセシングに特徴 がある。このプロセシングはウイルスによりコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵 素により行われる。その結果、あとで感染性ウイルスの形成および機能に役立ち 得る成熟ポリペプチドが生成される。この分子プロセシングが阻止されると、正 常なＨＩＶの生産が停止する。したがって、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は抗Ｈ ＩＶウイルス剤として作用し得るのである。 ＨＩＶプロテアーゼはＨＩＶ構造タンパク質のpol 遺伝子から翻訳された産物 のうちの一つである。このレトロウイルスプロテアーゼは他の構造ポリペプチド を別々の部位で特異的に切断して、新たに活性化された構造タンパク質および酵 素を放出させ、それによりビリオンを複製能のあるものにする。こうして、強力 な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１生活環の初期における 感染Ｔリンパ球のプロウイルス組み込みを妨げるばかりでなく、その後期段階で はウイルスのタンパク質分解プロセシングを阻止することができる。さらに、プ ロテアーゼ阻害剤は、現在入手可能な薬剤と比べて容易に入手可能であり、ウイ ルス内により長く存在し、毒性がより少ないという利点を有するが、これはおそ らくレトロウイルスプロテアーゼに対するそれらの特異性によるものだろう。 本発明によると、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害および／または遮断して、 ＨＩＶウイルスの増殖を停止させることができる新規なクラスの化合物、これら の化合物を含有する医薬組成物、およびＨＩＶプロテアーゼの阻害剤としての該 化合物の使用が提供される。発明の概要 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ ＨＩＶ−２）によりコードされるプロテアーゼを阻害する、以下の式（１）に含 まれる化合物およびその薬学的に許容される塩に関するものである。これらの化 合物はＨＩＶによる感染の治療および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療 に有効である。本発明による式（１）の化合物、それらの薬学的に許容される 塩および医薬組成物は単独で、または他の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗生物質 またはワクチンとの組合せで使用することができる。また、本発明の化合物はプ ロドラッグとしても使用し得る。ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染の治療方法お よびＨＩＶプロテアーゼの阻害方法が記載される。 本発明の化合物は式（１）： 〔式中、 Ｑ₁は置換または無置換の炭素環、複素環、アルキル、アルキニルおよびアル ケニルから選択され、 Ｑ₂はヒドロキシル、ハロゲン、加水分解性の基、および置換または無置換の 炭素環、複素環、アルキル、アルコキシル、炭素環オキシル、複素環オキシル、 アミノ、アシル、アルキニルおよびアルケニルから選択され、 Ｑ₃はメルカプト、置換されたアリールまたはアリールオキシル、および置換 または無置換のチオエーテル、アミノおよび部分飽和複素環から選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈は、存在する場合、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ジオキシド、 ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置換の加水分解性の基で ある）、および置換または無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエー テル、アシル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル 、アルケニル、アルキニル、飽和または部分飽和の複素環およびアリールから独 立に選択され、さらに、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか１つまたはそれ以上はスピロ環の一 員であってよく、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか２つは共に１つの環の員原子であってよく 、 Ｙは酸素、−Ｎ−Ｈ、−Ｎ−アルキル、−Ｎ−アルケニル、−Ｎ−アルキニル 、 硫黄、セレンおよび２個の水素原子から選択され、 Ｅは炭素または窒素であり、そして Ａはさらに置換されていてもよい炭素環または複素環である〕 で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。 式（１）の好ましい化合物種は、N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチ オ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチ ル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容される塩およびその プロドラッグ類似体；N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチ ル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-ヒドロキ シ-ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッ グ類似体；N-シクロペンチルメチル-4-ヒドロキシ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ -4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチ ル)-ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッ グ類似体；N-シクロペンチルメチル-4-アミノ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4- フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル)- ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ類 似体；およびN-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'−メチル-3'- ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル]-N-シクロヘキシルメチル-4-メト キシ-ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラ ッグ類似体である。 本発明はさらに、有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩 を、希釈剤または賦形剤のような製剤学的に許容される担体と共に、含んでなる 医薬組成物を提供するものである。 本発明はさらに、霊長類のような宿主または患者に、有効量の本発明化合物を 投与することを含んでなるＡＩＤＳの治療方法を提供するものである。 本発明はさらに、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶに感染しやすい細胞、または霊長類 のような宿主または患者に、有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる ＨＩＶ複製の阻止方法を提供するものである。発明の詳細な説明 本発明は、ＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの治療に有効な、上述した式（ １）に含まれる新規な化合物を提供する。Ｑ₃がＱ_3aで置き換えられた化合物（ ただし、Ｑ_3aはメルカプト、および置換または無置換のアルコキシル、アリール オキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和または部分 飽和の複素環、およびアリールを表す）も製造することができる。 式（１）の化合物はプロドラッグであり得る。例えば、Ｑ₄−Ｑ₈の少なくとも １つが上で定義したような−Ｏ−Ｊであり、かつ／またはＱ₂が置換基−Ｏ−Ｊ を有する化合物はプロドラッグとして用いることができ、このプロドラッグは化 合物の薬物速度論的性質（例えば、生物学的利用能または溶解度）などの医薬品 の諸性質を向上させるために利用される。プロドラッグを製造するには、例えば Ｑ₄−Ｑ₈の少なくとも１つが−Ｏ−Ｈであり、かつ／またはＱ₂が置換基−Ｏ− Ｈを有する式（１）の化合物を、例えば活性型のアミノアシル、ホスホリルまた はヘミスクシニル誘導体と反応させる。 ここに記載した温度はすべてセ氏（℃）で表してある。ここで採用した測定の 単位はすべて重量単位であるが、液体については容量単位である。 ここで用いる「アルキル」という用語は、好ましくは１〜８個、より好ましく は１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の基を意味する。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 または分枝アルキル鎖を表す。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の例として、メチル、エチル 、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペ ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル」はその定義内に「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。 「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分飽和のモノ−またはポリ− 炭素環、好ましくは５〜14個の環炭素原子を有するもの、を表す。シクロアルキ ルの例として、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えば シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チルなどがある。代表的なシクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含む飽和炭化 水素環構造のＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルである。 「アルコキシル」という用語は−Ｏ−アルキルを表す。アルコキシルの例は、 酸素原子に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖が結合してい るＣ₁−Ｃ₆アルコキシルである。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシル基としては、メ トキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、sec-ブ トキシル、t-ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシルなどがある。Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシルはその定義内にＣ₁−Ｃ₄アルコキシルを含む。 ここで用いる「アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合を有する非環 式不飽和炭化水素のクラスを指す。 ここで用いる「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を有する非環 式不飽和炭化水素のクラスを指す。 ここで用いる「アリール」という用語は、炭素環式もしくは複素環式で、芳香 族の、５〜14員の単環または多環を指す。アリールの例として、フェニル、ナフ チル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ ゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、 ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ[b ]チエニル、ナフト[2,3-b]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、 キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インド リル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフ チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ ゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル 、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ ナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニルおよびフェ ノキサジニルが挙げられる。 「アリールオキシル」という用語は−Ｏ−アリールを表す。 「加水分解性の基」という用語は、生体内でヒドロキシル基に加水分解され得 る、酸素に結合されたときエステルを形成する基を表す。加水分解性の基（場合 により置換されていてもよい）の例として、アシル基、スルホネート基およびホ スフェート基がある。例えば、このような加水分解性の基はブロックされたまた はされていないアミノ酸残基、ヘミスクシネート残基およびニコチネート残基を 含む。 「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。「ハロ」 という用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 「炭素環」という用語は、芳香族または飽和もしくは部分飽和の５〜14員の単 環または多環、例えば５〜７員の単環または７〜10員の二環を表す。ただし、環 の員原子はすべて炭素原子である。炭素環の例はフェニルである。 「複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜３個のヘ テロ原子を有する、芳香族または飽和もしくは部分飽和の５〜14員の単環または 多環、例えば５〜７員の単環または７〜10員の二環を表す。ここで、窒素および 硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は場 合により四級化されていてもよい。複素環は任意の適当なヘテロ原子または炭素 原子で結合され得る。このような複素環の例として、デカヒドロイソキノリニル 、オクタヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼ ピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル 、イソベンゾフラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾ リル、チアントレニル、トリアジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チ アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジ ニル、インドリル、キノリニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリニル、 ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル 、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアモルホリ ニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル 、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリ ニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ ル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カ ルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジ ニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル および フェノキサジニルが挙げられる。 「炭素環オキシル」という用語は炭素環−Ｏを表す。 「複素環オキシル」という用語は複素環−Ｏを表す。 「チオエーテル」という用語は、Ｓ−アリール、例えばフェニルチオ、ナフチ ルチオ；Ｓ−複素環、ここで複素環は飽和または部分飽和である；Ｓ−（Ｃ₅− Ｃ₇）−シクロアルキル；およびＳ−アルキル、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキルチオを 含む。チオエーテルにおいて、−アリール、−複素環、−シクロアルキルおよび −アルキルは場合により置換されていてもよい。チオエーテルの一例は、硫黄原 子に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖が結合している「Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ」である。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基としては、メチ ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチ ルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどがある。 「メルカプト」という用語は−ＳＨを表す。 「アミノ」という用語は−ＮＬ₁Ｌ₂（ここでＬ₁およびＬ₂は好ましくは炭素環 、複素環、アルキル、スルホニル、アルコキシル、炭素環オキシル、複素環オキ シルおよび水素から独立に選択される）またはＮＣ（Ｏ）Ｌ₃（ここでＬ₃は好ま しくはアルキル、アルコキシル、水素または−ＮＬ₁Ｌ₂である）を表す。炭素環 、複素環、アルキルおよびアルコキシル基は場合により置換されていてもよい。 アミノの例は、アミノ基に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル 鎖が結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノである。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルア ミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル アミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノなどがある。アミノの他の例は、共通 のアミノ基に２つの直鎖または分枝アルキル鎖（それぞれ１〜４個の炭素原子を 有する）が結合しているジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノである。代表的なジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メ チルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec-ブ チルエチルアミノなどがある。アミノの他の例は、スルホニルアミノ部分に１〜 ４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖が結合しているＣ₁−Ｃ₄アル キルスルホニルアミノである。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルス ルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ 、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニ ルアミノ、sec-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスルホニルアミノなどがある 。 「アシル」という用語はＬ₆Ｃ（Ｏ）Ｌ₄を表し、ここでＬ₆は単結合、−Ｏま たは−ＮＬ₁（Ｌ₁は上で定義したとおり）であり、Ｌ₄は好ましくはアルキル、 アミノ、ヒドロキシル、アルコキシルまたは水素である。アルキルおよびアルコ キシル基は場合により置換されていてもよい。アシルの例は、カルボニル部分に １〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシル鎖が結合しているＣ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニルである。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基 としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどである。アシルの他の例は 、Ｌ₆が単結合で、Ｌ₄がアルコキシル、水素またはヒドロキシルであるカルボキ シである。アシルのさらに他の例は、カルバモイル部分の窒素原子に１〜４個の 炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖が結合しているＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルカルバモイル（Ｌ₆が単結合で、Ｌ₄がアミノ）である。代表的なＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチ ルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、 Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−t-ブチルカルバモイルなどがある。アシルのさら に別の例は、カルバモイル部分の窒素原子に２つの直鎖または分枝アルキル鎖（ それぞれ１〜４個の炭素原子を有する）が結合しているＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルカルバモイルである。代表的なＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバ モイル基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルメチルカル バモイル、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピル カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ブチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−sec-ブチルエチル カルバモイルなどがある。 「スルフィニル」という用語は−ＳＯ−Ｌ₅を表し、ここでＬ₅は好ましくはア ルキル、アミノ、アリール、シクロアルキルまたは複素環である。アルキル、ア リール、シクロアルキルおよび複素環は場合により置換されていてもよい。 「スルホニル」という用語は−ＳＯ₂−Ｌ₅を表し、ここでＬ₅は好ましくは アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環またはアミノである。アルキル、 アリール、シクロアルキルおよび複素環は場合により置換されていてもよい。ス ルホニルの例は、スルホニル部分に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 アルキル鎖が結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルである。代表的なＣ₁− Ｃ₄アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルス ルホニル、t-ブチルスルホニルなどがある。 上で示したように、多くの基は場合により置換される。アルキル、アルケニル 、アルキニルおよびアリールのための置換基の例として、メルカプト、チオエー テル、ニトロ（ＮＯ₂）、アミノ、アリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル 、アルコキシルおよびアシル、並びにアリール、シクロアルキル、飽和または部 分飽和の複素環が挙げられる。複素環およびシクロアルキルのための置換基の例 としては、アルキルおよびアリールについて上で列挙したもの、並びにアリール およびアルキルが挙げられる。 代表的な置換アリールとしては、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバ モイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ま たは式−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷の基（ここでａは１、２、３または４であり、Ｒ⁷はヒ ドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、 アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノである）から独立に選択される、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基 で置換されたフェニルまたはナフチル環が挙げられる。 置換アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖に１ 〜３個のハロゲン原子が結合しているハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。代表的 なハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基としては、クロロメチル、2-ブロモエチル、1-ク ロロイソプロピル、3-フルオロプロピル、2,3-ジブロモブチル、3-クロロイ ソブチル、ヨード-t-ブチル、トリフルオロメチルなどがある。 他の置換アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖 に１個のヒドロキシル基が結合しているヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである 。代表的なヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基としては、ヒドロキシメチル、2- ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシイソプロピル、4-ヒド ロキシブチルなどがある。 さらに他の置換アルキルは、直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基にＣ₁−Ｃ₄ア ルキルチオ基が結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである 。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基としては、メチルチオ メチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、sec-ブチルチオメチルなど がある。 置換アルキルのさらに他の例は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝 アルキル鎖に複素環が結合している複素環（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。代表的 な複素環（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルとしては、ピロリルメチル、キノリニルメチル、 1-インドリルエチル、2-フリルエチル、3-チエン-2-イルプロピル、1-イミダゾ リルイソプロピル、4-チアゾリルブチルなどがある。 さらに他の置換アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アル キル鎖にアリール基が結合しているアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。代表 的なアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基としては、フェニルメチル、2-フェニルエ チル、3-ナフチル-プロピル、1-ナフチルイソプロピル、4-フェニルブチルなど がある。 複素環は、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル 、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノまたは構造−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷を有する基（ここ でａは１、２、３または４であり、Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カ ルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノである）から独立に選択され る１、２または３個の置換基で置換することができる。 置換複素環の例として、3-N-t-ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリニ ル、6-N-t-ブチルカルボキサミドオクタヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジニル、3-メ チルイミダゾリル、3-メトキシピリジル、4-クロロキノリニル、4-アミノチアゾ リル、8-メチルキノリニル、6-クロロキノキサリニル、3-エチルピリジル、6-メ トキシベンズイミダゾリル、4-ヒドロキシフリル、4-メチルイソキノリニル、6, 8-ジブロモキノリニル、4,8-ジメチルナフチル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリニル、N-メチル-キノリン-2-イル、2-t-ブトキシカルボニル-1,2,3 ,4-イソキノリン-7-イルなどが挙げられる。 ＡまたはＢにより表される代表的な複素環系には、(1)５員の単環基、例えば チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フ ラザニル、イソキサゾリル、チアゾリルなど；(2)６員の単環基、例えばピリジ ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど；および(3) 多環式複素環基、例えばデカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-チエノ[3,2- c]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チアントレニル、イソベンゾ フラニル、クロメニル、キサンテニル、およびそれらの完全または部分飽和同族 体が含まれる。 シクロアルキルはハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル 、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノまたは構造−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷を有する基（ここ でａは１、２、３または４であり、Ｒ⁷はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カ ルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノである）から独立に選択され る１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。代表的な置換 シクロアルキル基としては、3-メチルシクロペンチル、4-エトキシシクロヘキシ ル、5-カルボキシシクロヘプチル、6-クロロシクロヘキシルなどがある。 置換された加水分解性基の例として、N-ベンジルグリシル、N-Cbz-L-バリル、 およびN-メチルニコチネートが挙げられる。 本発明の化合物は、以下の式（１）中に星印で示した、少なくとも２つの不斉 中心を有する。 これらの不斉中心の結果、本発明の化合物は可能な立体異性体のいずれかの形 態で存在することができ、立体異性体の混合物（光学活性またはラセミであり得 る）として、または本質的に純粋な立体異性体（すなわち、95％以上の純度）と して単独で用いられる。全ての不斉形態、個々の立体異性体およびそれらの組合 せが本発明の範囲に包含されるものである。 式（１）の化合物およびその中間体に関して、該分子が、例えば、化合物N-[( 2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル )カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド； N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェ ニル)カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンア ミド；N-シクロペンチルメチル-4-ヒドロキシ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4- フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル)- ベンゼンスルホンアミド；N-シクロペンチルメチル-4-アミノ-N-((2 syn,3S)-2- ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミ ド-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド；およびN-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フ ェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル]-N- シクロヘキシルメチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを描写するときのよ うに、伸長したジグザグ表記で描写されるとき、明示したヒドロキシルの立体化 学は隣接炭素原子上の−ＣＨ₂−Ｑ₃に対して規定される。ＯＨと−ＣＨ₂−Ｑ₃が 該化合物の伸長したバックボーン（主鎖）により規定される平面の同じ側にある 場合、そのヒドロキシルの立体化学は “syn”と呼ばれる。ＯＨと−ＣＨ₂−Ｑ₃が該平面の反対側にある場合は、その ヒドロキシルの立体化学は“anti”と呼ばれる。 好ましくは、本発明の化合物は実質的に純粋なもの、すなわち50％以上の純度 を有するものである。より好ましくは、該化合物は少なくとも75％の純度を有す るものである。さらに好ましくは、該化合物は90％を越える純度を有するもので ある。さらに好ましくは、該化合物は少なくとも95％の純度、より好ましくは少 なくとも97％の純度、最も好ましくは少なくとも99％の純度を有するものである 。 上述したとおり、本発明は、式（１）により定義される化合物の薬学的に許容 される塩を包含する。本発明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の 官能基、または両方の官能基をもつことができ、したがって、多くの無機および 有機の塩基または酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する。 ここで用いる「薬学的に許容される塩」とは、生存している生物に対して実質 的に無毒性である上記式の化合物の塩を意味する。代表的な薬学的に許容される 塩には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により製 造される塩が含まれる。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られ ている。 酸付加塩を生成するために使用し得る酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸 、硫酸、リン酸などの無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香 酸、酢酸などの有機酸である。 薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重 亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリ ン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩 、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フ マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸 塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安 息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン 酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩 、 乳酸塩、λ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸 塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホ ン酸塩、マンデル酸塩などである。 好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸や臭化水素酸のような鉱酸によ り形成されるもの、およびマレイン酸やメタンスルホン酸のような有機酸により 形成されるものである。 塩基付加塩としては、無機および有機塩基、例えばアンモニウムまたはアルカ リもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから誘導される ものが含まれる。したがって、本発明の塩を製造するのに有用な塩基は、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム などである。カリウム塩とナトリウム塩の形態が特に好ましいものである。 本発明の塩の一部を形成する対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され しかも対イオンが全体として塩の望ましからざる性質の一因とならない限り、特 に決定的な性質のものではないことを理解すべきである。 好ましい化合物は以下のものである： N-[2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボ キサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド： N-[2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボ キサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド： N-シクロペンチルメチル-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2' -メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル)-ベンゼンスルホンア ミド： N-シクロペンチルメチル-4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メ チル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド ： および N-[2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボ キサミド-ブチル]-N-シクロヘキシルメチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミ ド： 上記の５つの式は、それぞれが２つの不斉中心を有し、したがって、４つの個 々の立体異性体および２以上の立体異性体の混合物の群から選択される化合物を 規定するものである。 これらの化合物の好ましい立体異性体は以下のものである： N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェ ニル)カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミ ド： N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェ ニル)カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンア ミド： N-シクロペンチルメチル-4-ヒドロキシ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニ ルチオ-3-(2'−メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル)-ベンゼ ンスルホンアミド： N-シクロペンチルメチル-4-アミノ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチ オ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド-ブチル)-ベンゼンス ルホンアミド： および N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェ ニル)カルボキサミド-ブチル]-N-シクロヘキシルメチル-4-メトキシ-ベンゼンス ルホンアミド： 以下の製造例及び実施例は本発明の態様を説明する。これらの実施例は説明の 目的のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意味するものではない 。 融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フィールド脱着（fi eld desorption）質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外吸収スペ クトル、紫外吸収スペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィー、及び薄 層クロマトグラフィーの用語の略号は、それぞれ、m.p.、ＮＭＲ、ＥＩＭＳ、Ｍ Ｓ（ＦＤ）、ＭＳ（ＦＡＢ）、ＩＲ、ＵＶ、分析、ＨＰＬＣ、及びＴＬＣである 。更に、ＩＲスペクトルに示した吸収極大は関心のあるものであり、全ての極大 を観察したわけではない。 ＮＭＲスペクトルに関して、以下の略号を使用する：一重線（ｓ）、二重線（ ｄ）、二重の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、二 重の多重線（ｄｍ）、幅広の一重線（ｂｒ．ｓ）、幅広の二重線（ｂｒ．ｄ）、 幅広の三重線（ｂｒ．ｔ）、及び幅広の多重線（ｂｒ．ｍ）。Ｊは単位がHertz （Ｈｚ）の結合定数を示す。他に明記しない限り、ＮＭＲデータはその化合物の 遊離の塩基に対応するものである。 ＮＭＲスペクトルはBruker Corp.２７０ＭＨｚ装置またはGeneral Electric Q E-300 ３００ＭＨｚ装置で得た。化学シフトはδ値（テトラメチルシランから 低磁場側のｐｐｍ値）で表現する。ＭＳ（ＦＤ）スペクトルはカーボンデンドラ イトエミッターを用いてVarian-MAT 731スペクトロメーターで得た。ＥＩＭＳス ペクトルはConsolidated Electrodynamics Corporation製のＣＥＣ２１−１１０ 装置で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルはＶＧ ＺＡＢ−３スペクトロメーター で得た。ＩＲスペクトルはPerkin-Elmer２８１装置で得た。ＵＶスペクトルはＣ ａｒｙ１１８装置で得た。ＴＬＣはＥ．Merckのシリカゲルプレートで行った。 融点は修正していない。 以下の反応において使用するエポキシドは反応式Ａを用いて合成することがで きる。 反応式Ａ ［式中： Ｖ^Aはアミノ保護基であり； Ｑ³は式（１）で先に定義したものであり；そして ＺＺはハロである。］ 上記反応式Ａは、反応１−５を順に行うことによって達成される。一旦反応が 完了すると、必要であればこの分野で既知の方法によって中間化合物を単離して もよく、例えば化合物を結晶化させ、次いで濾過して回収し、または反応溶媒を 抽出、蒸発乾固またはデカンテーションによって除去してもよい。中間化合物は 、必要であれば、反応式の次の工程を実施する前に、結晶化またはシリカゲルま たはアルミナ等の固相支持体を用いるクロマトグラフィーのような通常の技術に よって更に精製してもよい。 反応Ａ．１は、構造： を有するアミノ基を保護したカルボン酸反応体を、この分野で既知の条件下で対 応する混合酸無水物に変換することによって行う。例えば、アミノ基を保護した カルボン酸反応体を、好ましくは酸消去剤の存在下で、イソブチルクロロホルメ ートのようなＣ₁−Ｃ₆アルキルクロロホルメートと反応させる。好ましい酸消去 剤はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。反応は典型的に はエチルアセテートのような非プロトン性溶媒中で行う。溶媒の選択は、用いる 溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応体が目的とする反応を行うため に十分溶解している限り厳密なものではない。得られた混合酸無水物反応体は、 更に単離または精製することなく反応Ａ．２で使用するのが好ましい。 反応Ａ．２は２工程で行われる。まず、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエ ーテルの層で被覆された水酸化ナトリウム溶液を、大過剰量のＮ−メチル−Ｎ− ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体を形成する。 水酸化ナトリウムは、約４−６ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウムを含有する水溶液 として使用するのが好ましい。この反応が一旦実質的に完了したら、有機層を水 酸化カリウム等の脱水剤で乾燥させる。この溶液を次いで上記反応Ａ．１から得 た混合酸無水物と反応させて、対応するα−ジアゾカルボニル化合物を生成させ る。ジアゾメタン反応体は単離または精製することなくこの反応で使用するのが 好ましい。反応は典型的には約−５０℃から約−１０℃、好ましくは約−２０℃ の温度で行う。 反応Ａ．３において、反応Ａ．２で調製したα−ジアゾカルボニル化合物を、 ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中でＺＺがハロである式Ｈ−ＺＺの 酸と反応させて、α−ハロカルボニル化合物を形成する。好ましい酸反応体は、 対応するα−クロロカルボニル化合物を与える塩酸である。反応は典型的には約 −３０℃から約０℃の温度で行う。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に 対して不活性であり、反応体が目的とする反応を行うために十分溶解している限 り厳密なものではない。酸反応体は、典型的には反応が実質的に完了したと思わ れるまで少量ずつ無水のガスの形で添加する。反応は薄層クロマトグラフィーで モニターすることができる。 反応Ａ．４では、反応Ａ．３で調製した化合物のカルボニル部分をこの分野で 既知の標準的な条件を用いて還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形 成する。例えば、反応Ａ．３で調製した化合物を混合溶媒中で還元剤と反応させ る。典型的な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム 、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化ビス（２− メトキシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は 水素化ホウ素ナトリウムである。典型的な混合溶媒としては、テトラヒドロフラ ン／水のようなプロトン性／非プロトン性溶媒の混合物が挙げられる。溶媒の選 択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応体が目的とする反 応を行うために十分溶解している限り厳密なものではない。反応は典型的には約 −１０℃、好ましくは約０℃の温度で行う。 反応Ａ．５では、反応Ａ．４で調製したα−クロロヒドロキシ化合物を強塩基 で処理してこの分野で既知の標準的な条件下で対応する（上記反応Ｉ．５で使用 する）エポキシドを形成する。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物をエタノー ル等のアルコール性溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させる。 反応は典型的には約０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で行う。好ましくは 反応は室温で行う。 反応式Ａで得られたエポキシドは、次いで以下の反応式Ｂを用いて式１の化合 物を製造するために使用することができる（反応式Ｂにおいて、反応式Ａで得ら 反応式Ｂ 反応式Ｂの工程Ｉは、以下の実施例に示すように、あるいは一般的に反応Ａ． ５で調製したエポキシドを、アルコール性溶媒中で約２０℃から１００℃の温度 で複素環式反応体、Ｈ−Ｘと反応させることによって実施することができる。溶 媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応体が目的の 反応を行うために十分溶解している限り厳密なものではない。この反応での典型 的な溶媒としては、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノール が挙げられる。反応は好ましくは約８０℃の温度で行う。 反応式Ｂの工程IIにおいて、式１ａの化合物はスルホニル−活性化物質との反 応によって式１ｂの化合物に変換し、スルホンアミド、スルホニル尿素、チオカ ルバメート等を形成することができる。こうしたスルホニル活性化物質を調製す る方法はこの分野の通常の技術の範囲内である。典型的には、スルホンアミドを 得るためにはスルホニルハライドが使用される。スルホニルハライドの多くは商 品として入手し得る；他のものは通常の合成技術を用いて容易に得ることができ る（Gilbert,E.E．“調製的スルホン化及び硫酸化の最近の進展(Recent Develop ments in Preparative Sulfonation and Sulfation)”Synthesis 1969:3(1969) 及びここに引用された参考文献;Hoffman，R.V．“塩化Ｍ−トリフルオロメチル ベンゼンスルホニル(M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride)”Org．Synt h．Coll．Vol．VII，John Wiley and Sons(1990); Hartman，G.D.ら“局所的カ ーボニックアンヒドラーゼ阻害剤としての４−置換チオフェン−及びフラン−２ −ス ルホンアミド(4-Substituted Thiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors)”J ．Med．Chem.，35，p.3822(1992)及びここ に引用された参考文献）。スルホニル尿素は通常アミンと塩化スルフリル、また はスルフリル−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミダ ゾール等の適当な等価物との反応によって得られる。チオカルバメートは、典型 的にはアルコールと塩化スルフリル、またはスルフリル−ビス−イミダゾールま たはスルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミダゾール等の適当な等価物との反応によ って得られる。 反応式Ｂの工程IIIは、当業者に既知の方法によってアミンから保護基を除去 することによって行う。例えば、パラジウム、プラチナまたはロジウム触媒の存 在下の水素添加により、液体アンモニア中のナトリウム；塩酸、フッ化水素酸、 臭化水素酸、蟻酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸； 第二級アミン；フッ化物イオン；臭化物及びヨウ化物等のトリメチルシリルハラ イド；またはアルカリによる処理等の、参考としてここに挙げる、BodanszkyとB odanszky，“ペプチド合成の実際(The practice of Peptide Synthesis)”，Spr inger-Verlag，Berlin，Germany(1984)及び“ペプチド(The Peptides)”，Gross とMeinhofer(編); Academic Press，1979，Vols.I-IIIに記載されている方法に よって保護基を除去してもよい。必要であれば、メトキシフェニルスルホンアミ ドのメチル基をルイス酸またはプロトン性の酸、例えばＢＢｒ₃で処理すること によって除去することができる。 反応式Ｂの工程IVにおいて、式１ｃの化合物と適当な活性化試薬との反応によ って、式１の化合物が収量よく得られるだろう。例えば、アシルハライド（例え ば酸フッ化物、酸塩化物、及び酸臭化物）のような活性化カルボキシレート、ニ トロフェニルエステルまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）エ ステルのような活性化エステル、対称酸無水物またはイソブチル酸無水物のよう な酸無水物、あるいは炭酸−リン酸または炭酸−亜リン酸の混合酸無水物との反 応によって、対応するアミドが得られるだろう。 特定の反応を促進するために、１種またはそれ以上の潜在的に反応性のある基 を保護し、後にその基を除去することが必要となり得ることが容易に認識できる だろう。上述の反応式にこうした改変を加えることは、この分野における通常の 技術の範囲内のことである。製造例１ ２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸 濃硫酸０．６５ｍＬを含有する水５ｍＬ中に２−メチル−３−アミノ安息香酸 ０．５４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を入れた冷却懸濁液（０℃）に亜硝酸ナトリウム の固体０．２５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分後、反応混合液を濃 硫酸４ｍＬを含有する温水２０ｍＬ中に注いだ。得られた反応混合液をゆっくり ９０℃に加熱すると、気体が発生した。気体の発生が止まった後、溶液を室温ま で冷却し、エチルアセテートで抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ塩酸で洗浄 し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（５％メタノール含有塩化 メチレンを溶離液とする）による急速濾過で精製し、白色固体３５０ｍｇを得た （融点１３７−１３８℃）。 収率：６９％ Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₃についての分析： あるいはまた、目的とする標記化合物は、３−アミノ−２−メチル安息香酸４ ５ｇ（０．３０ｍｏｌ）及び濃硫酸１０６ｇ（５８ｍＬ；１．０８ｍｏｌ）を水 ４００ｍＬに溶解した冷却溶液（−１０℃）中に、７℃以下の温度を維持しなが ら、亜硝酸ナトリウム２２．６ｇ（０．３３ｍｏｌ）を少量ずつ添加することに よって調製した。得られた反応混合液をおよそ３０分間−１０℃で撹拌し、濃硫 酸２４０ｍＬを水１．２Ｌに溶解した中に注ぎ、次いでゆっくりと８０℃に加熱 した（４０−６０℃の温度で重い気体が発生する）。気体の発生が止まった時、 反応混合液を室温まで冷却し、標記化合物をエチルアセテート（６００ｍＬ）で ５回抽出した。有機層を合わせたものを飽和炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬと 合わせた。得られた層を分離し、水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。次いでエ チルアセテート（５００ｍＬ）を用いて標記化合物を抽出し、有機層を合わせた ものを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮し て粗物質を得た。この物質をエチルアセテート／クロロホルム混合液から２回再 結晶させて精製し、明るい橙色の粉末２３．２ｇを得た。 収率：５２％製造例２ Ａ．２Ｒ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチオ プロパン酸 ナフタレン−２−チオール１．２８ｇ（８．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン３０ｍＬ溶液に、窒素下で６０％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ｇ ）をゆっくり添加した。およそ１５分間撹拌した後、Ｎ（ベンジルオキシカルボ ニル）セリン−β−ラクトンのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液をゆっくり添加 した。反応混合液をおよそ１時間室温で反応させ、次いで減圧下で濃縮して残渣 を得た。この残渣をエチルアセテートに溶解し、０．５Ｎ重硫酸ナトリウム及び 飽和食塩水で続けて洗浄した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュク ロマトグラフィーで精製して淡黄色固体２．０８ｇを得た。 収率：６８％ Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓに対する分析： Ｂ．３Ｒ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン 製造例２Ａの標記化合物１５．３８ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）をエチルアセテー ト２３０ｍＬに溶解した冷却溶液（−３０℃）に、シリンジを介して窒素下でト リエチルアミン５．６２ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られ た溶液に、次いでイソブチルクロロホルメート７．８４ｍＬ（６０．５ｍｍｏｌ ）をシリンジを介して添加した。別のフラスコ中でジエチルエーテル１７０ｍＬ と５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１７０ｍＬの二層型混合液にＮ（メチル）−Ｎ（ニ トロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン１０ｇを注意深く添加すると、気体が大量 に発生した。この反応が実質的に完了した時点で、水層から有機層をデカントし て水酸化カリウム上に移し、乾燥した。このジアゾメタン形成と添加を、等量の ジエチルエーテルと水酸化ナトリウム、及びＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ ニトロソ）−グアニジン３０ｇを用いて繰り返した。得られたジアゾメタン反応 体を、次いで上記のようにして調製した混合酸無水物溶液に添加し、反応混合液 をおよそ２０分間冷却下（−３０℃）で反応させた。ＴＬＣでモニターして反応 が実質的に完了した時点で、過剰量のジアゾメタンを除去するため、火仕上げパ スツールピペットを用いて溶液に窒素を通し、次いで減圧下で溶液を濃縮して残 渣を得た。この残渣を（１０％エチルアセテート含有塩化メチレンを溶離液とす る）フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油１３．６２ｇを得た 。 収率：８３％ Ｃ．３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン 製造例２Ｂの標記化合物１３．６２ｇ（３３．５９ｍｍｏｌ）をジエチルエー テル２３０ｍＬに溶解した冷却溶液（−２０℃）に無水塩酸（気体）を一気に（ 約２秒間で）通し、気体を発生させた。この方法を過剰量の塩酸を添加しないよ うに注意しながら繰り返した。ＴＬＣでモニターして反応が実質的に完了した時 点で、溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を（１０％エチルアセテー ト含有塩化メチレンを溶離液とする）フラッシュクロマトグラフィーを用いて精 製し、淡い褐色の固体１２．０５ｇを得た。 収率：８７％ Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＮＯ₃ＳＣｌに対する分析： Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ^*，４Ｓ^*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン 製造例２Ｃの標記化合物５３０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン１０ｍＬ及び水１ｍＬに溶解した冷却溶液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウ ム７３ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣでモニターして反応が実質 的に完了した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬと５Ｎ塩酸溶液５０ ０μＬを用いて溶液をｐＨ３に調整した。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽 出し、有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下 で濃縮し、残渣を得た。この残渣を（塩化メチレンを溶離液とする）ラジアルク ロマトグラフィーを用いて精製し、褐色固体２１２ｍｇを得た。 収率：４０％ Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＮＯ₃ＣｌＳに対する分析： Ｅ．［１’Ｒ−（１’Ｒ^*，１Ｓ^*）］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ−２’−（ナフト−２−イルチオ）エチル］オキシラン 製造例２Ｄの標記化合物１９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を１：２エタノール ／エチルアセテート混合液６ｍＬに溶かした中に、水酸化カリウム３ｌｍｇ（０ ．５５ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶かした溶液を添加した。ＴＬＣでモニ ターして反応が実質的に完了した時点で、反応混合液を水／塩化メチレン混合液 中に注いだ。得られた層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を（１０％エチルア セテート含有塩化メチレンを溶離液とする）ラジアルクロマトグラフィーを用い て精製し、明るい褐色固体１７２ｍｇを得た。 収率：９９％ Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｓに対する分析： 製造例３ Ａ．２Ｒ−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロ パン酸 目的とする標記の中間体は、実質的に製造例２Ａに詳述した方法に従って、チ オフェノール１３．１ｍＬ（１２７ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム溶液４ ．６ｇ（１１７ｍｍｏｌ）及びＬ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−セリンβ −ラクトン２５．６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４５０ｍＬに溶 解したものを用いて調製し、残渣を得た。この残渣を（０−２％酢酸含有４：１ 塩化メチレン／エチルアセテート混合液を勾配溶離液とする）フラッシュクロマ トグラフィーを用いて精製し、白色固体２７．９ｇを得た。 収率：７２％ Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓに対する分析： 製造例３Ａは以下の方法に変えることができる： ２ＬのフラスコにＰｈ₃Ｐ（１０９．６ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍＬに入れた ものを添加し、混合液を−７０℃に冷却した。混合液にジエチルアジドジカルボ キシレート（６６ｍｌ）をＴＨＦ６０ｍｌに溶かした溶液を２５分間にわたって 滴下した。２５分後、Ｎ−カーボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１００ｇ）をＴ ＨＦ４００ｍｌに溶かした溶液を４５分間にわたって滴下し、２時間かけて水浴 上で室温まで加温した。ＴＨＦ１５０ｍｌを混合液に添加した。もう一つのフラ スコで、チオフェノール（４６ｇ）をＴＨＦ１Ｌに溶かした溶液を氷浴上で０℃ に冷却し、ＮａＨ分散液（１０ｇ）で少しずつ処理して濃厚溶液を得た。１時間 後、粗ラクトン溶液をチオレート溶液に添加用漏斗を介して３０分間かけて滴下 した。１２時間後、白色の沈澱物を濾取し、ケーキ状濾過物をＴＨＦで洗浄した 。固体を０．４ＮのＮａＨＳＯ₄及びＥｔＯＡｃにとり、分離して、有機層を食 塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾固させて粘ちょう性の油として２Ｒ−２− Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸８５ｇを 得た。 最初の固体は目的とする生成物のナトリウム塩であると考えられる。従って、 収率及び単離の容易さはナトリウム塩を直接単離することで改良されるかも知れ ない。 Ｂ．３Ｓ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−フェニルチオブタン 目的とする標記化合物は、実質的に製造例２Ｂに詳述した製法に従って、製造 例３Ａの標記化合物１２．１ｇ（３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．０９ｍ Ｌ（３７ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート７．１３ｍＬ（５５ｍｍｏｌ ）、ジアゾメタン溶液１４６ｍｍｏｌを用いて調製し、残渣を得た。ジアゾメタ ン溶液は製造例２Ｂに記載したようにジエチルエーテル１００ｍＬ、５Ｎ水酸化 ナトリウム溶液１５０ｍＬ及びＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）− グアニジン２１ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。この残渣を（０−５％ エチルアセテート含有塩化メチレンを勾配溶離液とする）フラッシュクロマトグ ラフィーを用いて精製し、黄色油を得た。 収率：７３％ Ｃ．３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−４−フェニルチオブタン 目的とする標記化合物は、実質的に製造例２Ｃに詳述した製法に従って、製造 例３Ｂの標記化合物２２．３ｇ（６３ｍｍｏｌ）及び少量の塩酸（気体）をジエ チルエーテル４００ｍＬに溶かしたものを用いて調製し、白色固体２１ｇを得た 。この固体を更に精製することなく使用した。 Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＮＯ₃ＳＣｌに対する分析： Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ^*，３Ｓ^*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン 目的とする標記化合物は、実質的に製造例２Ｄに詳述した製法に従って、製造 例３Ｃの標記化合物２１ｇ（５８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇ （６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶かしたものを用いて調製 し、残渣を得た。この残渣を（０−２％メタノール含有塩化メチレンを勾配溶離 液とする）フラッシュクロマトグラフィー、次に（０−２％エチルアセテート含 有クロロホルムを勾配溶離液とする）フラッシュクロマトグラフィーを用いて精 製し、次いで塩化メチレンから−７８℃で再結晶させて標記化合物８．３ｇを得 た。 収率：３９％ Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＮＯ₃ＳＣｌに対する分析： 製造例３Ｄは以下の製法に変えることができる： 粗クロロケトン３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン（１６．８７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ ）を無水ＥｔＯＨ１Ｌ及びＴＨＦ２００ｍＬに添加し、溶液をＣＯ₂−アセトン 浴（内部温度−７８°）上で冷却し、ＮａＢＨ₄（２．６３ｇ、６９．５ｍｍｏ ｌ）を無水ＥｔＯＨ２００ｍｌに入れたものを１時間かけて滴下した（内部温度 ＜−７５℃）。添加後のＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応液をエ ーテル３００ｍＬで希釈し、０．４Ｎ ＮａＨＳＯ₃を撹拌しながらゆっくり添 加して反応を止めると、気体が発生した。この混合液を減圧下で濃縮してＥｔＯ Ｈの大部分を除去し、更に水を添加した。混合液をエーテルで抽出し、有機層を 合わせて飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 濃縮して灰白色固体１５．７ｇを得た。この物質を沸騰ヘキサン（３００ｍＬ） で細かくすりつぶし、熱いうちにヘキサンを注意深くデカントした。これを１０ 回（それぞれ３００ｍＬ）繰り返して灰白色固体１０．３５ｇを得た（ＴＬＣに よると１種の純粋な異性体）。ヘキサン濾過物を濃縮して白色固体６ｇを得、こ れを取り分けた。すりつぶした固体をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬ及びヘキサン約６ｍＬ と共に加熱し、熱いうちに濾過した。透明な溶液を２５℃まで冷却し、次いでフ リーザーに入れた。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体７．１ ５７ｇを得た。濾過物を上記のヘキサン濾過物及び２つの小スケール実験（それ ぞれ出発ケトン５００ｍｇ）の粗反応生成物と合わせ、合わせた物質をＳｉＯ₂ のクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−エーテル−−→１：１ヘキサン−エー テル、ＣＨ₂Ｃｌ₂で負荷）にかけて更に２．６２ｇの生成物を得た。全量で１０ ．３１ｇの［２Ｓ−（２Ｒ^*，３Ｓ^*）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの純粋な異性 体（酸からの収率５０％）が得られた。 α_D＝−６３．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｅ．［１’Ｒ−（１’Ｒ^*，１Ｓ^*）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−２’−フェニルチオ）エチル］オキシラン 目的とする標記化合物は、実質的に製造例２Ｅに詳述した製法に従って、製造 例３Ｄの標記化合物８．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．４ｇ（２５ ｍｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬに溶かした溶液を用いて調製し、残渣を得た 。この残渣を（０−２％エチルアセテート含有塩化メチレンを勾配溶離液とする ）フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して白色固体６．４ｇを得た。 収率：８５％ Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓに対する分析： 実施例１ Ａ．化合物１Ａ 製造例３Ｅの標記化合物及びイソブチルアミンの無水エタノール溶液を８０℃ に一晩加熱する。反応混合液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。この残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１Ａを得る。 Ｂ．化合物１Ｂ 化合物１ＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、重炭 酸ナトリウム、及び塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを添加する。混合液を ２４時間激しく撹拌する。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。真空下で混合液を濃縮した後、 残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物１Ｂを得る。 Ｃ．化合物１Ｃ 化合物１ＢのＥｔＯＡｃ溶液を室温下１０％パラジウム／炭素で処理し、水素 の正圧下で水素添加する。混合液を濾過し、真空下で濃縮して粗残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して化合物１Ｃを得る。 Ｄ．化合物１Ｄ 化合物１Ｃ及び製造例１で調製した化合物、ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏを ＣＨ₂Ｃｌ₂中で共に混合し、一晩撹拌する。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機物を乾燥させ、蒸発乾固させて残渣を得る。得られた粗 生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１Ｄを得る。実施例２ Ａ．化合物２Ａ 製造例３Ｅの標記化合物及びイソブチルアミンの無水エタノール溶液を８０℃ に一晩加熱する。反応混合液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。この残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２Ａを得る。 Ｂ．化合物２Ｂ 化合物２ＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、重炭 酸ナトリウム、及び塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを添加する。混合液を ２４時間激しく撹拌する。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。真空下で混合液を濃縮した後、 残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物２Ｂを得る。 Ｃ．化合物２Ｃ 化合物２ＢのＥｔＯＡｃ溶液を室温下１０％パラジウム／炭素で処理し、水素 の正圧下で水素添加する。混合液を濾過し、真空下で濃縮して粗残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して化合物２Ｃを得る。 Ｄ．化合物２Ｄ 化合物２ＣのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、三臭化ホウ素のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に添加する。 反応混合液を室温下で２４時間撹拌する。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液上 に注ぐ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂及びＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー で精製して化合物２Ｄを得る。 Ｅ．化合物２Ｅ 化合物２Ｄ及び製造例１で調製した化合物、ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏを ＣＨ₂Ｃｌ₂中で共に混合し、一晩撹拌する。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機物を乾燥し、蒸発乾固して残渣を得る。得られた粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２Ｅを得る。実施例３ Ａ．化合物３Ａ 製造例３Ｅの標記化合物及びシクロペンチルメチルアミンの無水エタノール溶 液を８０℃に一晩加熱する。反応混合液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。こ の残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物３Ａを得る。 Ｂ．化合物３Ｂ 化合物３ＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、重炭 酸ナトリウム、及び塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを添加する。混合液を ２４時間激しく撹拌する。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。真空下で混合液を濃縮した後、 残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物３Ｂを得る。 Ｃ．化合物３Ｃ 化合物３ＢのＥｔＯＡｃ溶液を室温下１０％パラジウム／炭素で処理し、水素 の正圧下で水素添加する。混合液を濾過し、真空下で濃縮して粗残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して化合物３Ｃを得る。 Ｄ．化合物３Ｄ 化合物３ＣのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、三臭化ホウ素のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に添加する。 反応混合液を室温下で２４時間撹拌する。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液上 に注ぐ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂及びＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー で精製して化合物３Ｄを得る。 Ｅ．化合物３Ｅ 化合物３Ｄ及び製造例１で調製した化合物、ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏを ＣＨ₂Ｃｌ₂中で共に混合し、一晩撹拌する。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機物を乾燥し、蒸発乾固して残渣を得る。得られた粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３Ｅを得る。実施例４ Ａ．化合物４Ａ 製造例３Ｅの標記化合物及びシクロペンチルメチルアミンの無水エタノール溶 液を８０℃に一晩加熱する。反応混合液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。こ の残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物４Ａを得る。 Ｂ．化合物４Ｂ 化合物４ＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、重炭 酸ナトリウム、及び塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを添加する。混合液を２ ４時間激しく撹拌する。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。真空下で混合液を濃縮した後、残 渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物４Ｂを得る。 Ｃ．化合物４Ｃ 化合物４ＢのＥｔＯＡｃ溶液を室温下１０％パラジウム／炭素で処理し、水素 の正圧下で水素添加する。混合液を濾過し、真空下で濃縮して粗残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して化合物４Ｃを得る。 Ｄ．化合物４Ｄ 化合物４Ｃ及び製造例１で調製した化合物、ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏを ＣＨ₂Ｃｌ₂中で共に混合し、一晩撹拌する。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機物を乾燥し、蒸発乾固して残渣を得る。得られた粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物４Ｄを得る。実施例５ Ａ．化合物５Ａ 製造例３Ｅの標記化合物及びシクロヘキシルメチルアミンの無水エタノール溶 液を８０℃に一晩加熱する。反応混合液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。こ の残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物５Ａを得る。 Ｂ．化合物５Ｂ 化合物５ＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、重炭 酸ナトリウム、及び塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを添加する。混合液を ２４時間激しく撹拌する。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。真空下で混合液を濃縮した後、 残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物５Ｂを得る。 Ｃ．化合物５Ｃ 化合物５ＢのＥｔＯＡｃ溶液を室温下１０％パラジウム／炭素で処理し、水素 の正圧下で水素添加する。混合液を濾過し、真空下で濃縮して粗残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して化合物５Ｃを得る。 Ｄ．化合物５Ｄ 化合物５Ｃ及び製造例１で調製した化合物、ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏを ＣＨ₂Ｃｌ₂中で共に混合し、一晩撹拌する。反応混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、 Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機物を乾燥させ、蒸発乾固して残渣を得る。得られた粗生 成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５Ｄを得る。 上記実施例の化合物のカーボベンジルオキシ基を脱保護するために、例えば実 施例２Ｃに記載したように、化合物を酢酸に溶解した３３％ＨＢｒ中で還流する ことができる。溶媒の除去後、化合物をカラムクロマトグラフィーで単離する。 上記のように、本発明の化合物は、ウイルス構成成分の製造及び組み立てに関 連する酵素であるＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用である。本発明の態 様は、霊長動物等の宿主または患者に有効量の式（１）の化合物またはその薬学 的に許容し得る塩を投与することからなる、ＨＩＶ感染を治療する方法である。 本発明のもう一つの態様は、宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または その薬学的に許容し得る塩を投与することからなる、ＡＩＤＳを治療する方法で ある。本発明の更に他の態様は、ＨＩＶ感染細胞あるいはＨＩＶに感染した霊長 動物などの宿主または患者に有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容 し得る塩を投与することからなる、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法である。 「有効量」の用語は、ウイルス構成成分の製造及び組み立てを仲介するＨＩＶ プロテアーゼを阻害するために有効な式（１）の化合物またはその薬学的に許容 し得る塩の量を意味する。治療または阻害効果を得るために本発明に従って投与 される化合物の特定の投与量は、もちろん、例えば投与される化合物、投与経路 、治療すべき状態及び治療すべき個々の宿主または患者等の、その症例をめぐる 特別な状況によって決定されるだろう。（一回または分割による投与での）１日 量の例では、体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの本発明 の化合物の投与レベルが含まれる。好ましい１日量は一般に約０．０５ｍｇ／ｋ ｇから約２０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内経路 等の種々の経路で投与し得る。本発明の化合物は投与に先立ち製剤化されている のが好ましい。従って、本発明のもう一つの態様は、有効量の式（１）の化合物 またはその薬学的に許容し得る塩、及びその目的のための希釈剤または賦形剤等 の製薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物または製剤である。 活性成分は好ましくは製剤中０．１重量％から９９．９重量％の範囲で含有さ れる。「製薬上許容し得る」の用語は、希釈剤または賦形剤のような担体が製剤 中の他の成分と適合し、宿主または患者に有害でないことを意味する。 医薬製剤は本発明の化合物から、既知の、容易に入手し得る成分を用いて既知 の方法で調製し得る。このような成分の例としては、アビセル(avicel)、澱粉、 乳糖、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼ ラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリルモノステアレート、トウィーン８ ０、１，３−ブタンジオール、ココア脂、ミツロウ、ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、ス テアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリセ リン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリ ウム、水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物を製造するに あたり、活性成分は通常担体と混合され、または担体によって希釈され、あるい はカプセル、サシェー、紙または他の適当な容器の形であってもよい担体中に内 包されるだろう。担体が希釈剤として機能する場合、それは活性成分のためのベ ヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、半固体または液体物質であり得る。 従って組成物は、錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、サシェー、カシェー、エリキシ ル、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体としてまたは液体媒体中の ）エアゾール、（活性化合物を例えば１０重量％まで含有する）軟膏、軟及び硬 ゼラチンカプセル、坐薬、無菌の注射可能な溶液、無菌的に包装された粉剤等の 形にすることができる。 活性スクリーニング ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の生物学的活性を調べるために多くの試験を使 用することができる。例えば、ＨＩＶ感染細胞系に対するタンパク分解の阻害率 及び抗ウイルス効果を分析するための試験を使用できる。これらの実験のいくつ かの手順を以下に記載する。 Ｉ．抗ＨＩＶ化合物のＩＣ５０及びＫ_i値の決定 精製ＨＩＶ−１プロテアーゼのタンパク分解活性はRichardsらが開発したクロ モジェニックアッセイ(chromogenic assay)（J．Biol．Chem.265:7733(1990)） を用いて慣例的に測定する。合成ペプチドHis-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(pNO2)- Glu-Ala-Nle-Ser-NH2（American Peptide Company）を基質として用いる。 このアッセイは、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ５．６、２％ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）中で３７℃で行う。ロイシンとパラニトロ フェニルアラニン（Phe(pNO2)）との切断可能な結合の開裂は３０５ｎｍの吸光 度の減少をモニターする分光光度計でアッセイする。初速度は反応の最初の１０ ０秒間の吸光度の低下率で決定する。標準的な条件下で、この基質に対するミカ エリス定数（Ｋｍ）は５２±１５μＭである。 ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の阻害率を決定するために、飽和濃度の基質（ ２００μＭ）を用いる。１５−２５の濃度の阻害剤を添加し、上記のようにして それぞれの濃度で反応速度を測定する。 阻害定数はJacksonらの方法（Adv．in Enzyme Regulation22:187(1984)）を 用いて計算する。上述のアッセイにおいて、アスパラギン酸プロテアーゼの標準 的な阻害剤であるペプスタチンＡは見かけのＫｉ＝３．１±０．１μＭで、ＩＣ₅₀ ＝３．８±０．７μＭである。 ＩＩ．Southern Research Institute（SRI）における抗ＨＩＶ化合物の一次薬剤 スクリーニング Ａ．ＭＴＴアッセイの原理： ＳＲＩには、選択された化合物のＨＩＶで引き起こされる細胞死を阻害する能 力を測定するマイクロタイターアッセイで化合物の一次抗ウイルス分析をするた めの確立されたプログラムがある。このアッセイには、代謝的に活性な細胞中の ミトコンドリア酵素によるテトラゾリウム色素ＭＴＴの着色ホルマザン生成物へ の変換が必要である。このアッセイ系は、ＳＲＩで年に３０，０００種を超える 化合物をスクリーニングするために使用されている。簡単に言えば、このアッセ イは丸底の９６ウェルプレートでのＣＥＭまたはＭＴ２細胞の感染を必要とする 。対象の化合物は感染直前に添加する。３７℃で６日間インキュベーションした 後、プレートをＭＴＴで染色する。アッセイの結果はMolecular Devices Vmaxプ レートリーダーで分光測光的に定量する。データを内蔵のソフトウェアプログラ ムを利用して直線回帰によって分析し、抗ウイルス活性（ＩＣ₂₅、ＩＣ₅₀、ＩＣ₉₅ ）及び毒性（ＴＣ₂₅、ＴＣ₅₀、ＴＣ₉₅）及び他の数値を計算する。 一次抗ウイルスアッセイはＣＥＭまたはＭＴ−２細胞で慣例的に実施する。Ｓ ＲＩは全ての活性化合物がＣＥＭ細胞において確認されたのに対し、ＭＴ−２細 胞系で実施した実験は若干の活性化合物を見失うことを見いだした。 Ｂ．ＣＥＭ及びＭＴ−２細胞における標準的なスクリーニングアッセイ １．化合物の希釈及びプレートへの分注 必要であれば、化合物を蒸留水またはＤＭＳＯのような適当なベヒクルに溶解 する。有害な可能性のある薬剤への露出を防止するために、全操作過程の間、ゴ ム手袋、実験着及びマスクを使用する。薬剤は適当な濃度で調製し、スクリーニ ング実験室で使用するまで−２０℃で保存する。それぞれの化合物の一次希釈は 媒体によって最高試験濃度の２倍希釈となるように希釈試験管中に調製する。次 いでそれぞれの化合物の連続的な２分の１対数希釈を調製するために無菌の滴定 管を使用する。薬剤の希釈に続いて、希釈した化合物を９６ウェルのマイクロタ イタープレートの適当なウェルに入れる。細胞対照、ウイルス対照、毒性対照、 薬剤着色対照、媒体対照及びプラスチック（バックグラウンド）対照等の全ての 適当な対照と共に、１２の希釈液までを単一のプレートで３回反復してアッセイ することができる。試験に６までの希釈液が含まれる場合、単一のマイクロタイ タープレートで２種の薬剤をアッセイすることができる。薬剤は最終容量１００ μｌとなるようにプレートに入れる。 ２．細胞とウイルス 薬剤希釈液を調製する間に細胞を洗浄し、計数する。トリパンブルー色素排除 によって生存能をモニターし、生存能が９０％未満に落ちたらアッセイは実施し ない。細胞を指数的成長相に維持し、指数的成長速度を確認するためにアッセイ 前日に１：２に分割する。 一次スクリーニングのために使用する細胞系はＣＥＭ及びＭＴ−２である。他 に明記しない限り、用いる培地は１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、グル タミン及び抗生物質を含有するＲＰＭＩ１６４０である。 細胞は空気中に５％ＣＯ₂を含有する雰囲気下で３７℃で増殖させる。この仕 事に用いられるウイルスは、急性感染過程で調製されたＨＩＶ−１ IIIB及び／ またはＲＦ分離株である。 簡単に言えば、感染３日後から培養中の細胞全てがウイルスに殺されるまで基 本的に毎日ウイルス感染細胞を集める。最大量のウイルスを有するプールを同定 するために逆転写酵素活性とｐ２４ＥＬＩＳＡを使用する。 これらの２４時間収集物を集め、濾過して−９０℃で凍結する。アッセイで使 用する前に、ウイルスの感染性プールは全ての入手し得る細胞系に対して抗ウイ ルスアッセイに必要なウイルス量を決定するために力価検定する。 一般に、急性感染法によって製造されたプールはウェル当たり１μｌの感染性 ウイルスの添加を必要とし、結果として感染多重度０．０１で薬剤をスクリーニ ングすることになる。この方法で、１０００個以上のマイクロタイタープレート を完成させるのに十分量のウイルスを調製して凍結し、感染性ウイルスの単一の ストックから２，０００種までの化合物の試験ができるようになる。長い試験期 間ウイルスの単一のストックを使用することは、アッセイ系の再現性に非常に好 ましい効果を及ぼす。 抗ウイルスアッセイのためのＣＥＭ及びＭＴ−２細胞のウイルス感染は大量感 染方法で行う。アッセイを完了させるために必要な適当な数の細胞を全体積１− ２ｍｌのコニカル小遠心管中で感染性ウイルスと混合する。 ４時間のインキュベーションの後、感染した細胞を新鮮な組織培養培地で適当 な最終濃度である５×１０⁴cells/mlにし、１００μｌを適当な実験用及びウイ ルス対照用ウェルに入れる。同濃度の未感染細胞を毒性対照及び細胞対照として プレートにまく。アッセイはまた、ウェル内感染法を用いて実施することもでき る。この場合、薬剤、細胞及びウイルスをウェルに別々に入れる。それぞれの場 合に６日目のウイルス対照ウェルにおける完全な細胞死を与えるためにＭＯＩを 調整する。 ３．ＣＰＥ−阻害の評価 マイクロタイタープレートへの細胞及び薬剤の添加に続き、プレートを３７℃ で６日間インキュベートする。より長期間（７−８日）のインキュベーションま たはより多い細胞数（１×１０⁴）の使用では、結果として細胞対照の生存率が 顕著に減少し、ＭＴＴで染色したときの細胞及びウイルス対照間の光学濃度の差 が小さくなることが実験で明らかになった。 抗ウイルスアッセイを評価する方法では、プレートのそれぞれのウェルに４− ８時間、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴのテトラゾリウム塩を２０ｐｌ添加する必要があ る。このインキュベーション時間の後、２０％ＳＤＳ含有０．０１Ｎ ＨＣｌ ５０μｌの添加で細胞を破砕する。 培養中の生存細胞の代謝活性はMolecular Devices Vmaxプレートリーダーを使 って５７０ｎｍで分光測光的に測定できる着色反応生成物を結果的に生じさせる 。光学濃度（Ｏ．Ｄ．）値は生存細胞の数に比例するホルマザン生成物の量の関 数である。 プレートリーダーはプレートデータを評価し、プレートデータを計算するスク リーニングラボラトリーマイクロコンピューターにオンラインでつながっている 。プレートからの報告によって、生のＯ．Ｄ．値、計算された平均Ｏ．Ｄ．値、 及びウイルスＣＰＥの減少率、及びＴＣ₅₀、ＩＣ₅₀及び抗ウイルス係数及び特異 性係数等の計算値等の全ての適切な情報が得られる。最後に、この結果には未感 染細胞に対する化合物の作用（毒性）及び感染細胞に対する化合物の予防的また は非予防的効果を視覚的に描くプロットが含まれる。 本発明に係る化合物の多くの例を添付した付録Ｉに示してある。付録Ｉには式 ＩのＱ１、Ｑ２、及び左側についての選択可能物が含まれる。これらの成分のい かなる組み合せを作ってもよく、本発明は示した選択可能物に制限されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/41 31/42 9454−4Ｃ 31/42 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/435 9454−4Ｃ 31/435 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/535 9454−4Ｃ 31/535 Ｃ０７Ｃ 323/49 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/49 327/48 7106−4Ｈ 327/48 391/02 7106−4Ｈ 391/02 Ｃ０７Ｄ 213/42 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/42 261/10 9639−4Ｃ 261/10 271/12 9639−4Ｃ 271/12 277/06 9736−4Ｃ 277/06 277/36 9736−4Ｃ 277/36 295/22 9737−4Ｃ 295/22 Ａ 9737−4Ｃ Ｚ 317/62 9454−4Ｃ 317/62 333/22 9455−4Ｃ 333/22 333/28 9455−4Ｃ 333/28 333/34 9455−4Ｃ 333/34 521/00 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１）： 〔式中、 Ｑ₁は置換および無置換の炭素環、複素環、アルキル、アルキニルおよびア ルケニルから選択され、 Ｑ₂はヒドロキシル、ハロゲン、加水分解性の基、および置換および無置換 の炭素環、複素環、アルキル、アルコキシル、炭素環オキシル、複素環オキシル 、アミノ、アシル、アルキニルおよびアルケニルから選択され、 Ｑ₃はメルカプト、置換アリールおよびアリールオキシル、および置換およ び無置換のチオエーテル、アミノおよび部分飽和複素環から選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈は、存在する場合、水素、ジオキシド、ヒドロキシル、メルカプト 、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置換の加水分解性の基 である）、および置換および無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエ ーテル、アシル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分飽和の複素環およびアリールから 独立に選択され、さらに、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか１つまたはそれ以上はスピロ環の 一員であってよく、また、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか２つは同一の環の員原子であって よく、 Ｙは酸素、−Ｎ−Ｈ、−Ｎ−アルキル、−Ｎ−アルケニル、−Ｎ−アルキニ ル、硫黄、セレンおよび２個の水素原子から選択され、 Ｅは炭素または窒素であり、そして Ａはさらに置換されていてもよい炭素環または複素環である〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２．Ｑ₁が置換および無置換のアリール、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルおよび Ｃ_2-4アルケニルから選択され、 Ｑ₂がヒドロキシル、ハロゲン、加水分解性の基、および置換および無置換 のアリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アリールオキシル、ア ミノおよびアルケニルから選択され、 Ｑ₃がメルカプト、および置換および無置換のチオエーテルおよびアミノか ら選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈が、存在する場合、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（こ こでＪは置換または無置換の加水分解性の基である）、および置換および無置換 のアシル、アルコキシル、アミノおよびアルキルから独立に選択され、さらに、 Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか２つまたはそれ以上が環の一部を形成してもよく、 Ｙが酸素であり、そして Ａが単環式の炭素環または複素環である、 請求項１に記載の化合物または塩。 ３．Ｑ₁のＣ_1-6アルキルおよびＣ_2-4アルケニル基のための置換基がヒドロキシ ルおよび置換および無置換の炭素環、複素環、アリールオキシルおよびアルコキ シルから独立に選択され；Ｑ₁のシクロアルキル基のための置換基がアリールか ら選択され、そしてシクロアルキル基はそのアリール基に縮合されていてもよく ；Ｑ₁のアリール基のための置換基がヒドロキシル；アリールで場合により置換 されたアルコキシル；ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、シクロ アルキルまたはアリールで場合により置換されたアルキル；アリールオキシル； およびアリールから選択され、そして Ｑ₂のアリール、シクロアルキルおよびアリールオキシル基のための置換基 がヒドロキシル；ハロ；−ＣＦ₃；−ＣＮ；−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ；ヒドロキ シルおよび置換および無置換のアリールから選択される１個以上の置換基で場合 により置換されたアルキル；アシル；ヒドロキシルおよび置換および無置 換のアリールから選択される１個以上の置換基で場合により置換された−ＣＯ₂ −アルキル；および置換および無置換のアルコキシル、アミノおよび−Ｎ（アル キル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択される、 請求項２に記載の化合物または塩。 ４．Ｑ₁のＣ_1-6アルキル基のためのアルコキシル置換基がアリールで置換されて いてもよく、そして Ｑ₂のアリール、シクロアルキルおよびアリールオキシ基のための置換基が ヒドロキシルおよび置換および無置換のアルコキシルおよびアミノから選択され る、 請求項３に記載の化合物または塩。 ５．Ｑ₁が置換または無置換の炭素環または複素環で場合により置換されたＣ_1-6 アルキルであり、 Ｑ₃が置換および無置換のアリールおよびシクロアルキルから選択され、該 アリールおよびシクロアルキルはヒドロキシルおよび置換および無置換のアルコ キシルおよびアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｑ₃が置換および無置換の−Ｓ−アリールから選択され、 Ｑ₄が置換または無置換のアルキルであり、 Ｑ₅がヒドロキシル、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは加水分解性の基である）、また は置換もしくは無置換のアルコキシルまたはアミノであり、 Ｅは炭素であり、そして Ａは芳香族の５〜14員単環または多環である炭素環、または窒素、酸素およ び硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する芳香族または飽和もしくは部 分飽和の５〜７員単環の複素環であり、Ａはさらに置換されていてもよい、 請求項３に記載の化合物または塩。 ６．Ｑ₁が無置換の炭素環または複素環で場合により置換されたＣ_1-4アルキルで あり、 Ｑ₂が置換および無置換のアリールから選択され、 Ｑ₃が無置換の−Ｓ−アリールであり、 Ｑ₄が無置換のＣ_1-6アルキルであり、 Ｑ₅がヒドロキシル、アミノ、または−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置 換の加水分解性基である）であり、 Ｑ₆、Ｑ₇およびＱ₈がそれぞれ水素であり、そして Ａが芳香族の５〜７員単環である炭素環、または窒素、酸素および硫黄から 選択されるヘテロ原子１〜３個を有する芳香族または飽和もしくは部分飽和の５ 〜６員単環である複素環であり、Ａはさらに置換されていてもよい、 請求項５に記載の化合物または塩。 ７．Ｑ₁が無置換の炭素環で場合により置換されたＣ_1-4アルキルであり、 Ｑ₂が置換された炭素環式の芳香族５〜14員単環であり、 Ｑ₃が無置換のチオフェニルまたはチオナフチルであり、 Ｑ₄がメチルであり、 Ｑ₅がヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｊであり、そして Ａがフェニル、または窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜２個を 有する芳香族または飽和もしくは部分飽和の５〜６員単環である複素環であり、 Ａはさらに置換されていてもよい、 請求項６に記載の化合物または塩。 ８．Ｑ₁が無置換のシクロアルキルで場合により置換されたＣ_1-4アルキルであり 、 Ｑ₂がヒドロキシル、無置換のアルコキシルおよび−ＮＨ₂から選択される少 なくとも１個の基で置換された炭素環式の芳香族５〜７員単環であり、 Ｑ₃が無置換のチオフェニルであり、 Ｑ₅がヒドロキシ、−Ｏ−アセチルまたは−ＯＰＯ（ＯＨ）₂であり、そして Ａがフェニル、または窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜２個を 有する芳香族または飽和または部分飽和の５〜６員単環である複素環であり、Ａ はさらに置換されていてもよい、 請求項７に記載の化合物または塩。 ９．Ｑ₁が無置換の５〜７員単環式シクロアルキル環で場合により置換された Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｑ₂がヒドロキシル、無置換のアルコキシルおよび−ＮＨ₂から選択される少 なくとも１個の基で置換されたフェニルであり、そして Ａがフェニル、または窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜２個を 有する芳香族または飽和または部分飽和の５〜６員単環である複素環である、 請求項８に記載の化合物または塩。 10．Ｑ₁が無置換の飽和５〜７員単環式シクロアルキル環で場合により置換され たＣ_1-4アルキルであり、 Ｑ₂が式（１）の−ＳＯ₂基に対してパラ位においてヒドロキシル、無置換の アルコキシルおよび−ＮＨ₂から選択される一員で置換されたフェニルであり、 Ｑ₃が置換または無置換のフェニルまたはチオフェニルであり、 Ｙが酸素であり、 Ｅが炭素であり、そして Ａがフェニル、テトラヒドロチアゾール、チエニルまたはテトラヒドロチエ ニルである、 請求項１に記載の化合物または塩。 11．Ｑ₁が無置換の飽和５〜６員単環式シクロアルキル環で場合により置換され たＣ_1-4アルキルであり、そして Ｑ₂が前記−ＳＯ₂基に対してパラ位において無置換Ｃ_1-3アルコキシルで置 換されたフェニルである、 請求項10に記載の化合物または塩。 12．Ｑ₁が置換または無置換のメチルまたはイソブチルであり、そして Ｑ₂が前記−ＳＯ₂基に対してパラ位において無置換メトキシルで置換された フェニルである、 請求項11に記載の化合物または塩。 13．Ｑ₁がシクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換されたメチルである、請 求項12に記載の化合物または塩。 14．Ｑ₁がヒドロキシルまたは置換もしくは無置換のシクロアルキル、アリール オキシル、アルコキシルまたはアリールで場合により置換されたＣ_1-4アルキル である、請求項２に記載の化合物または塩。 15．Ｑ₁がヒドロキシルまたは置換もしくは無置換のシクロアルキル、アリール オキシル、アルコキシルまたはアリールで場合により置換されたＣ_1-3アルキル またはＣ₃アルケニルである、請求項２に記載の化合物または塩。 16．式（１）： 〔式中、 Ｑ₁はＧ；Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−ＯＲ²、−Ｒ³、−Ｏ−ＧおよびＧか ら選択される１個以上の基で場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル、−ＯＲ²、−Ｒ³、−Ｏ−ＧおよびＧから選択される１個以上の 基で場合により置換されたＣ₂−Ｃ₄アルケニル；およびＧで場合により置換され たまたはＧと場合により縮合されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択され、 Ｑ₂はＤ₂；Ｏ−Ｄ₂；Ｄ₂−Ｄ₂；−Ｏ−Ｒ³；−ＮＲ²Ｒ³；Ｒ⁴およびＤ₂から 選択される１個以上の基で場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ⁴および Ｄ₂から選択される１個以上の基で場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル； Ｒ⁴およびＤ₂から選択される１個以上の基で場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆飽和 炭素環；およびＲ⁴およびＤ₂から選択される１個以上の基で場合により置換され たＣ₅−Ｃ₆不飽和炭素環から選択され、 Ｑ₃はメルカプト、置換されたアリールおよびアリールオキシル、および置 換および無置換のチオエーテル、アミノおよび部分飽和複素環から選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈は、存在する場合、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、 ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置換の加水分解性の基である）、 および置換および無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、ア シル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、飽和および部分飽和の複素環およびアリールから独立に選択 され、さらに、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか１つまたはそれ以上はスピロ環の一員であっ てよく、また、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか２つは同一の環の員原子であってよく、 Ｙは酸素、−Ｎ−Ｈ、−Ｎ−アルキル、−Ｎ−アルケニル、−Ｎ−アルキニ ル、硫黄、セレンおよび２個の水素原子から選択され、 Ｅは炭素または窒素であり、そして Ａは炭素環または複素環であり、場合によりさらに置換されていてもよい、 ただし、 各Ｇは飽和および不飽和の３〜６員炭素環、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_n およびＮ（Ｒ²）から選択されるヘテロ原子１個以上を有する飽和および不飽和 の５〜６員複素環から独立に選択され、該炭素環および複素環はオキソ、−ＯＲ² 、−Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｒ²−ＯＨ、 −ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、ハロおよび−ＣＦ₃から 選択される１個以上の基で置換されていてもよく、 各Ｒ²は水素およびＧで場合により置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルから独立に 選択され、 各Ｒ³は水素、Ｄ²、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキルおよびＣ₅−Ｃ₆シクロアルケニルから独立に選択され、Ｒ³が水素以 外のものであるとき、Ｒ³は−ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ （Ｒ²）（Ｒ²）、Ｄ₂、−ＣＮ、−ＳＲ²、−ＣＯ₂Ｒ²および−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ） −Ｒ²から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 各Ｒ⁴は−ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ²、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨＲ²、ハロ、− ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²および−ＣＮから独立に選択され、 各ｎは独立に１または２であり、そして 各Ｄ₂はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₆−Ｃ₁₀ア リール、およびＮ、Ｎ（Ｒ²）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_nから選択されるヘテロ原 子１個以上を有する飽和および不飽和の５〜７員複素環から独立に選択され、該 複素環はベンゾ縮合されていてもよく、そしてＤ₂はオキソ、−ＯＲ²、−Ｒ²、 −Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｒ²−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ² ）（Ｒ²）、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、− Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ）_n（Ｒ²）、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｇ、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｒ²）−Ｓ（Ｏ）₂（Ｒ²）、ハロ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、Ｇおよ び−Ｏ−Ｇから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 17．Ｑ₁がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＧで場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄ア ルキルであり、 Ｑ₂がＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニルまたはＣ₆−Ｃ₁₀ アリールであり、各基はオキソ、−ＯＲ²、−Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｒ² −ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｓ（Ｏ）₂− Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ ）_n（Ｒ²）、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｇ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ²）− Ｓ（Ｏ）₂（Ｒ²）、ハロ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、Ｇおよび−Ｏ−Ｇから選択される １個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｑ₃がメルカプトおよび置換および無置換のチオエーテルおよびアミノから 選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈が、存在する場合、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（こ こでＪは置換または無置換の加水分解性の基である）、および置換および無置換 のアシル、アルコキシル、アミノおよびアルキルから選択され、さらに、Ｑ₄− Ｑ₈のいずれか２つまたはそれ以上が環の一部を形成していてもよく、 Ｙは酸素であり、そして Ａは単環式の炭素環または複素環である、 請求項16に記載の化合物または塩。 18．Ｑ₁がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルで場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルで あり、 Ｑ₂がオキソ、−ＯＲ²、−Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｒ²−ＯＨ、−ＣＮ 、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ² ）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ）_n（Ｒ²）、− ＯＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｇ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ²）−Ｓ（Ｏ）₂（Ｒ² ）、ハロ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、Ｇおよび−Ｏ−Ｇから選択される１個以上の置換 基で場合により置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリールであり、 Ｑ₃が置換および無置換の−Ｓ−アリールから選択され、 Ｑ₄が置換または無置換のアルキルであり、 Ｑ₅がヒドロキシル、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは加水分解性の基である）、また は置換もしくは無置換のアルコキシルまたはアミノであり、 Ｅが炭素であり、そして Ａが単環式の芳香族５〜７員環（すべての環員は炭素原子である）、または 窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する単環式の芳香 族または飽和または部分飽和の５〜７員環である、 請求項17に記載の化合物または塩。 19．Ｑ₁がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルで場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルで あり、 Ｑ₂が−ＯＲ²および−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）から選択される１個以上の置換基で 場合により置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリールであり、 Ｑ₃が無置換の−Ｓ−アリールであり、 Ｑ₄が無置換のＣ_1-6アルキルであり、 Ｑ₅がヒドロキシル、アミノ、または−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置 換の加水分解性の基である）であり、 Ｑ₆、Ｑ₇およびＱ₈がそれぞれ水素であり、そして Ａが芳香族の５〜６員単環（すべての環員は炭素原子である）、または窒素 、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する芳香族または飽和 または部分飽和の５〜６員単環である、 請求項18に記載の化合物または塩。 20．Ｑ₁が無置換のイソブチルまたはＣ₅−Ｃ₆シクロアルキルで場合により置換 されたメチルであり、 Ｑ₂が−ＯＲ²および−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）から選択される１個以上の置換基で 場合により置換されたＣ₆アリールであり、 Ｑ₃が無置換のチオフェニルまたはチオナフチルであり、 Ｑ₄がメチルであり、 Ｑ₅がヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｊであり、そして Ａがフェニル、または窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜２個を 有する芳香族または飽和または部分飽和の５〜６員単環である、 ただし、 各Ｒ²は独立に水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである、 請求項19に記載の化合物または塩。 21．Ｑ₃が無置換のチオフェニルであり、そして Ｑ₅がヒドロキシ、−Ｏ−アセチルまたは−ＯＰＯ（ＯＨ）₂である、 請求項20に記載の化合物または塩。 22．Ａがフェニル、または窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜２個を 有する芳香族または飽和または部分飽和の５〜６員単環である、請求項21に記載 の化合物または塩。 23．Ａがフェニル、チアゾリノイルジオキシド、チエノイルまたはテトラヒドロ チエノイルジオキシドである、請求項22に記載の化合物または塩。 24．式（１）： 〔式中、 Ｑ₁はＧ；シクロアルキル、−ＯＲ²、−Ｒ³、−Ｏ−ＧおよびＧから選択さ れる１個以上の基で場合により置換されたアルキル；シクロアルキル、−ＯＲ² 、−Ｒ³、−Ｏ−ＧおよびＧから選択される１個以上の基で場合により置換され たアルケニル；およびＧで場合により置換されたまたはＧと場合により縮合され たシクロアルキルから選択され、 各Ｇは飽和および不飽和の炭素環、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_nおよ びＮ（Ｒ²）から選択されるヘテロ原子１個以上を有する飽和および不飽和の複 素環から独立に選択され、該炭素環および複素環はオキソ、−ＯＲ²、−Ｒ²、− Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｒ²−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ Ｏ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、ハロおよび−ＣＦ₃から選択される１ 個以上の基で置換されていてもよく、 各Ｒ²は水素およびＧで場合により置換されたアルキルから独立に選択 され、 各Ｒ³は水素、Ｄ₂、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシク ロアルケニルから独立に選択され、Ｒ³が水素以外のものであるとき、Ｒ³は−Ｏ Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、Ｄ₂、−ＣＮ、 −ＳＲ²、−ＣＯ₂Ｒ²および−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²から選択される１個以上の 置換基で置換されていてもよく、 各ｎは独立に１または２であり、 各Ｄ₂はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびＮ、Ｎ （Ｒ²）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_nから選択されるヘテロ原子１個以上を有する飽 和および不飽和の複素環から独立に選択され、該複素環はベンゾ縮合されていて もよく、そしてＤ₂はオキソ、−ＯＲ²、−Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｒ²−Ｏ Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（ Ｒ²）（Ｒ²）、−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、−Ｓ（Ｏ）_n（ Ｒ²）、−ＯＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｇ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ²）−Ｓ（Ｏ ）₂（Ｒ²）、ハロ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、Ｇおよび−Ｏ−Ｇから選択される１個以 上の置換基で置換されていてもよく、 Ｑ₂はＤ₂；Ｏ−Ｄ₂；Ｄ₂−Ｄ₂；−Ｏ−Ｒ³；−ＮＲ²Ｒ³；Ｒ⁴およびＤ₂から 選択される１個以上の基で場合により置換されたアルキル；Ｒ⁴およびＤ₂から選 択される１個以上の基で場合により置換されたアルケニル；Ｒ⁴およびＤ₂から選 択される１個以上の基で場合により置換された飽和炭素環；よびＲ⁴およびＤ₂か ら選択される１個以上の基で場合により置換された不飽和炭素環から選択され、 各Ｒ⁴は−ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ²、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨＲ²、ハロ 、−ＮＲ²−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²および−ＣＮから独立に選択され、 Ｑ₃はメルカプト、置換のアリールおよびアリールオキシル、および置換お よび無置換のチオエーテル、アミノおよび部分飽和複素環から選択され、 Ｑ₄−Ｑ₈は、存在する場合、それぞれが水素、ヒドロキシル、メルカプト、 ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（ここでＪは置換または無置換の加水分解性の基で ある）、および置換および無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエー テル、アシル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル 、アルケニル、アルキニル、飽和および部分飽和の複素環およびアリールから独 立に選択され、さらに、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか１つまたはそれ以上はスピロ環の一 員であってよく、また、Ｑ₄−Ｑ₈のいずれか２つは両方とも１つの環の員原子で あってよく、 Ｙは酸素、−Ｎ−Ｈ、−Ｎ−アルキル、−Ｎ−アルケニル、−Ｎ−アルキニ ル、硫黄、セレンおよび２個の水素原子から選択され、 Ｅは炭素または窒素であり、そして Ａは炭素環または複素環であり、場合によりさらに置換されていてもよい〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 25．式（１）： 〔式中、 Ｑ₁は置換および無置換の炭素環、複素環、アルキル、アルキニルおよびア ルケニルから選択され、 Ｑ₂はヒドロキシル、ハロゲン、加水分解性の基、および置換および無置換 の炭素環、複素環、アルキル、アルコキシル、炭素環オキシル、複素環オキシル 、アミノ、アシル、アルキニルおよびアルケニルから選択され、 Ｑ₃はメルカプト、および置換および無置換のアルコキシル、アリールオキ シル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和および部分飽和 の複素環、およびアリールから選択され、 Ｑ₄はメチルであり、 Ｑ₅はヒドロキシ、−Ｏ−アセチルまたは−ＯＰＯ（ＯＨ）₂であり、 Ｑ₆−Ｑ₈は、存在する場合、それぞれが独立に水素またはジオキシドであり 、 Ｙは酸素、−Ｎ−Ｈ、−Ｎ−アルキル、−Ｎ−アルケニル、−Ｎ−アルキニ ル、硫黄、セレンおよび２個の水素原子から選択され、 Ｅは炭素であり、そして Ａはフェニルである〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 26．N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシ フェニル)カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホン アミド； N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフ ェニル)カルボキサミド-ブチル]-N-イソブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホン アミド； N-シクロペンチルメチル-4-ヒドロキシ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェ ニルチオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル)-ベン ゼンスルホンアミド； N-シクロペンチルメチル-4-アミノ-N-((2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニル チオ-3-(2'-メチル-3'-ヒドロキシフェニル）カルボキサミド-ブチル)-ベ ンゼンスルホンアミド；および N-[(2 syn,3S)-2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(2'−メチル-3'-ヒドロキシ フェニル)カルボキサミド-ブチル]-N-シクロヘキシルメチル-4-メトキシ-ベンゼ ンスルホンアミド； から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。 27．有効量の請求項26の化合物または塩を宿主に投与することからなる、ＨＩＶ プロテアーゼの阻害方法。 28．ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項26の化合物または塩、 および製剤学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。 29．有効量の請求項１で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容され る塩を宿主に投与することからなる、ＨＩＶプロテアーゼの阻害方法。 30．ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１で定義した式（１） の化合物またはその薬学的に許容される塩、および製剤学的に許容される担体を 含んでなる医薬組成物。