DE69518840T2

DE69518840T2 - N-(3-amino-2-hydroxybutyl)sulfonamid-derivate as hiv-protease-inhibitoren

Info

Publication number: DE69518840T2
Application number: DE69518840T
Authority: DE
Inventors: J. Kalish
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1994-05-23
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 2001-01-11
Anticipated expiration: 2015-05-24
Also published as: JP2006022106A; US5527829A; PT763017E; JP3732858B2; DK0763017T3; WO1995032185A1; DE69518840D1; AU2658695A; EP0763017A1; JPH10501796A; GR3035014T3; EP0763017B1; ATE196288T1; ES2151600T3; CA2190472A1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von chemischen Verbindungen, nützlich als HIV Proteasehemmer und die Verwendung solcher Verbindungen als antivirale Wirkstoffe.
Das erwobene Immunenschwächesyndrom (AIDS) ist eine relativ neu erkannte Krankheit oder Leiden. AIDS bedingt den schrittweisen Zusammenbruch des Immunsystems des Körpers, ebenso wie einen fortschreitenden Abbau des zentralen und periferalen Nervensystems. Seit der ersten Erkennung in den frühen 80-iger Jahren, hat sich AIDS schnell ausgebreitet und nun epidemischer Ausmaße, innerhalb eines relativ begrenzten Teils der Bevölkerung, erreicht. Intensive Forschung hat zur Entdeckung des verantwortlichen Erregers, menschlichen T-lymphotrophischen Retrovirus III (HTLV-III) geführt, mittlerweile mehr als human immunodeficiency Virus oder HIV bekannt.
HIV ist ein Mitglied der Klasse von Viren, die als Retroviren bekannt sind. Das retrovirale Genom ist aus RNA aufgebaut, welche zu DNA durch reverse Transkription umgewandelt wird. Diese retrovirale DNA wird dann stabil in das Wirtszellchromosom integriert und produziert, unter Verwendung des Replikaktionsprozesses der Wirtszelle, neue retrovirale Partikel und trägt die Infektion in andere Zellen. HIV hat anscheinend eine besondere Affinität für die menschlichen T-4 Lymphocyten, welche eine vitale Rolle im Immunsystem des Körpers spielen. HIV Infektionen dieser weißen Blutzellen vernichtet die weiße Blutzellenpopulation. Irgendwann ist das Immunsystem inoperativ und ineffektiv gegen verschiedene opportunistischer Erkrankungen wie z. B. Pneumocystose, Karposi-Sarkom und Krebs des Lymphsystems.
Obwohl der exakte Mechanismus der Bildung und die Arbeitsweise des HIV Virus noch nicht verstanden ist, hat die Identifizierung des Virus zu einigem Fortschritt im Kontrollieren der Krankheit geführt. Zum Beispiel wurde das Medikament Azidothymiden (AZT) als wirksam für die Hemmung der reversen Transkription des retroviralen Genoms von HIV Virus erkannt, wodurch ein Mittel zur Kontrolle, jedoch kein Heilmittel für Patienten, die an AIDS erkrankt sind, zur Verfügung gestellt wurde. Die Suche nach Medikamen ten, die heilen oder zumindest eine verbesserte Kontrollmöglichkeit des tödlichen HIV Virus zur Verfügung stellen, geht weiter.
Die retrovirale Replikation beinhaltet meistens posttranslationales Prozessieren von Polyproteinen. Dieses Prozessieren wird durch viral kodierte HIV Proteaseenzyme bewirkt. Dieses ergibt reife Polypeptide, die anschließend bei der Bildung und Funktion des infektiösen Virus mithelfen. Wenn dieses molekulare Prozessieren gestört ist, wird die normale Produktion von HIV beendet. Deshalb können Hemmer von HIV Proteasen als Anti-HIV virale Wirkstoffe funktionieren.
HIV Protease ist eines der translatierten Produkte aus dem HIV Strukturprotein pol Gen. Diese retrovirale Protease schneidet spezifisch andere Strukturpolypeptide an bestimmten Stellen, um diese neu aktivierten Strukturproteine und Enzyme freizusetzen, wobei das Virion replikationsfähig gemacht wird. Somit kann die Hemmung der HIV Protease durch wirksame Verbindungen, die provirale Integration in infizierten T- Lymphocyten während der frühen Phase des HIV-1 Lebenszyklus verhindern, ebenso wie das virale proteolytische Prozessieren während der späten Phase hemmen. Zusätzlich können die Proteasehemmer den Vorteil haben, dass sie schneller erhältlich sind, länger im Virus bestehen, und weniger toxisch sind, als zur Zeit erhältliche Medikamente, möglicherweise aufgrund ihrer Spezifität für die retrovirale Protease.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue Klasse chemischer Verbindungen zur Verfügung gestellt, die die Aktivität von HIV Protease hemmen und/oder blockieren kann, wobei die Prolifierung des HIV Virus gestoppt wird, eine pharmazeutische Zusammensetzung, diese Verbindung enthaltend, und die Verwendung der Verbindungen als Hemmer der HIV Protease.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die unter die Formel (1) fallen, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die Protease, kodiert vom menschlichen immunodeficiency virus (HIV) Typ 1 (HIV-1) oder Typ 2 (HIV-2), hemmen. Diese Verbindungen sind in der Behandlung von Infektionen von HIV und der Behandlung der erworbenen Immunschwäche (AIDS) nützlich. Die Verbindungen der Formel 1, ihrer pharma zeutisch angemessenen Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können alleine oder in Kombinationen mit andern Antiviralstoffen, Immunmodulatoren, Antibiotika oder Impfstoffen verwendet werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Prodrugs verwendet werden. Die Verwendung der genannten Verbindungen, für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzung für das Behandeln von AIDS, für das Behandeln von HIV Infektionen und für das Hemmen von HIV Proteasen sind offenbart. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch Formel (1) dargestellt:
wobei:
Q&sub1; ausgewählt ist aus subsituiertem und unsubsituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Alkynyl und Alkenyl;
Q&sub2; ausgewählt ist aus Hydroxyl, Halogen, hydrolysierbarer Gruppe und substituiertem und unsubstituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Alkoxyl, Carbocyclyloxyl, Heterocyclyloxyl, Amino, Acyl, Alkynyl und Alkenyl;
Q&sub3; ausgewählt aus Mercapto und substituiertem und unsubstituiertem Thioether und Amino,
Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Dioxid, Nitro, Halogen, -O-J, wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxyl, Aryloxyl, Thioether, Acyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, gesättigtem und teilweise gesättigtem Heterocyclus und Aryl, und wobei weiterhin ein oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; ein Teil eines Spiroringes sein können und zwei von Q&sub4;-Q&sub8; Teile des selben Rings sein können;
Y ausgewählt ist aus Sauerstoff -N-H, -N-Alkyl, -N-Alkenyl, -N-Alkynyl, Schwefel, Selen und zwei Wasserstoffatomen;
E Kohlenstoff oder Stickstoff ist und
A ein Kohlenstoffring oder ein Heterocyclus ist, der gegebenenfalls weiter substituiert ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Bevorzugte Spezies der Formel (1) sind:
N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]- N-isobutyl-4-methoxy-benzolsulfonamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und seine Prodruganaloge; N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'- hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-isobutyl-4-hydroxy-benzolsulfonamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und seine Prodruganaloge; N-Cyclopentylmethyl-4- hydroxy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3-(2'-methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und seine Prodruganaloge; N-Cyclopentylmethyl-4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3- (2'-methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und seine Prodruganaloge; und N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy- 4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-cyclohexylmethyl-4- methoxy-benzolsulfonamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und seine Prodruganaloge.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Verbindungen zur Verfügung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie ein Streckmittel oder Arzneimittelträger.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung, einer wirksamen Menge, einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von AIDS zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung, einer effektiven Menge, einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, für die Hemmung der HIV Replikation in HIV infizierten Zellen, einer Zelle empfänglich für HIV Infektion oder einem Wirt oder Patienten, wie ein Primat, zur Verfügung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen, die unter die Formel (1) wie oben beschrieben fallen, zur Verfügung, die nützlich für die Behandlung von HIV Infektionen und/oder AIDS sind. Es können auch Verbindungen hergestellt werden, in welchen Q&sub3; durch Q3a ersetzt wird und Q3a Mercapto und substituiertes und unsubstituierter Thioether und Amino ist.
Verbindungen der Formel (1) können Prodrugs sein. In welchen zum Beispiel mindestens einer von Q&sub4;-Q&sub8; -O-J ist und/oder wenn Q&sub2; ein substituiertes -O-J hat, wie oben definiert, als Prodrug verwendet werden kann, welche dazu dient, die pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung, wie die pharmakokinetischen Eigenschaften wie z. B. verbesserte Bio-Erhältlichkeit oder Löslichkeit, zu verbessern. Die Herstellung der Prodrug kann durchgeführt werden, durch Reagieren einer Verbindung der Formel (1) wobei z. B. mindestens eines von Q&sub4;-Q&sub8; -O-H ist und/oder Q&sub2; einen Substituenten -O-H hat mit z. B. einem aktivierten Aminoacyl, Phosphoryl oder Hemisuccinylderivat.
Alle hier genannten Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben. Alle hier verwendeten Messeinheiten sind Gewichtseinheiten, ausgenommen für Flüssigkeiten, welche Volumeneinheiten sind.
Der Ausdruck "Alkyl" hierin verwendet, verweist auf gerade oder verzweigte Kettengruppen, vorzugsweise ein bis acht, bevorzugter ein bis sechs, am bevorzugtestens ein bis vier Kohlenstoffatome habend. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Exemplarische C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und Ähnliche ein. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" umschließt mit seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl".
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweisen gesättigten mono- oder polycarbocyclischen Ring, bevorzugt 5-14 Ringkohlenstoffatome habend. Exemplarische Cycloalkyle umfassen monocyclische Ringe, die 3-7, bevorzugt 3-6 Kohlenstoffatome haben, sowie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Ähnliche. Ein exemplarisches Cycloalkyl ist ein C&sub5;-C&sub7; Cycloalkyl, welches eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur hat, enthaltend fünf bis sieben Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "Alkoxyl" steht für -O-Alkyl. Ein Beispiel eines Alkoxyl ist C&sub1;-C&sub6; Alkoxyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, an ein Sauerstoffatom gebunden. Exemplarische C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen umfassen Methoxyl, Ethoxyl, Propoxyl, Isopropoxyl, Butoxyl, sec-Butoxyl, t-Butoxyl, Pentoxyl, Hexoxyl und Ähnliche. C&sub1;-C&sub6; Alkyl umfasst mit seiner Definition ein C&sub1;-C&sub4; Alkoxyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" wie hierin verwendet, bedeutet eine Klasse von acyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffen, die ein oder mehr Doppelbindungen haben.
Der Ausdruck "Alkinyl" wie hierin verwendet, bedeutet eine Klasse von acyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffen, die ein oder mehr Dreifachbindung haben.
Der Ausdruck "Aryl" hierin verwendet, bedeutet ein carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer 5-14 gliedrige monocyclischer oder polycyclischer Ring. Exemplarische Aryle umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthyrl, Phenanthryl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxyalinyl, Chinzolinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
Der Ausdruck "Aryloxyl" bedeutet -O-Aryl.
Der Ausdruck "hydrolysierbare Gruppe" betrifft eine Gruppe welche wenn an Sauerstoff gebunden, einen Ester bildet, welcher in vivo zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann. Exemplarische hydrolysierbare Gruppen, welche wahlweise substituierte sein können, umfassen Acylfunktion, Sulfonatfunktion und Phosphatfunktion. Zum Beispiel umfassen solche hydrolysierbaren Gruppen blockierte oder nichtblockierte Aminosäurereste, einen Hemisuccinatrest und Nikotinatrest.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Kohlenstoffring" bedeutet ein aromatischer oder ein gesättigter oder eine teilweise gesättigter, teilweise 5-14 gliedriger monocylischer oder polycyclischer Ring, sowie ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring, wobei alle Ringglieder Kohlenstoffatome sind. Ein Beispiel eines Kohlenstoffrings ist Phenyl.
Der Ausdruck "Heterocyclus" bedeutet ein aromatischer oder ein gesättigter oder ein teilweise gesättigter, teilweise 5-14 gliedriger monocylischer oder polycyclischer Ring, sowie ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring, der ein bis drei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei jedes Stickstoff und Schwefelheteroatom wahlweise oxidiert sein kann und jedes Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann an jedes geeignete Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispiele solcher Heterocyclen umfassen Decahydroisochinolinyl, Octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Isobenzofuranyl, Furazanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Thianthrenyl, Triazinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Chromenyl, Xanthenyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydri sochinolinyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxyalinyl, Quinzolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
Der Ausdruck "Carbocyclyloxyl" bedeutet Carbocyclus-O.
Der Ausdruck "Heterocyclyloxyl" bedeutet Heterocyclus-O.
Der Ausdruck "Thioether" umfasst S-Aryl, sowie Phenylthio und Natpthylthio; S-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gesättigt oder teilweise gesättigt ist; S-(C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl und S-Alkyl, wie C&sub1;-C&sub6; Alkylthio. Im Thioether kann das Acryl, der -heterocyclus, das - cycloalkyl und das -alkyl wahlweise substituierte sein. Ein Beispiel eines Thioether ist "C&sub1;-C&sub6; Alkylthio", welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die ein bis sechs Kohlenstoffatome hat, gebunden an ein Schwefelatom. Exemplarische C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec- Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und Ähnliche.
Der Ausdruck "Mercapto" bedeutet -SH.
Der Ausdruck "Amino" bedeutet -NL&sub1;L&sub2;, wobei L&sub1; und &sub2; vorzugsweise unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Sulfonyl, Alkoxyl, Carbocycloxyl, Heterocyclyloxy und Wasserstoff, oder NC(O)L&sub3;, wobei L&sub3; vorzugsweise Alkyl, Alkoxyl, Wasserstoff oder -NL&sub1;L&sub2; ist. Der Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl oder Alkoxyl kann weiter wahlweise substituierte sein. Ein Beispiel eines Amino ist C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, gebunden an die Aminogruppe. Exemplarische C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppen umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec-Butylamino und Ähnliche. Ein anderes Beispiel eines Amino ist Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, welches zwei gerade oder verzweigte Alkylketten bedeutet, jede ein bis vier Kohlenstoffatome habend, gebunden an eine gemeinsame Aminogruppe. Exemplarische Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminogruppen umfassen Dimethylamino, Ethylmethylamino, Methylpropylamino, Ethylisopropylamino, Butylmethylamino, sec-Butylethylamino und Ähnliche. Ein Beispiel eines Amino ist C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylamino, welches eine gerade oder verzweigter Alkylkette hat, ein bis vier Kohlenstoffatome habend, gebunden an eine Sulfonylaminoeinheit. Exemplarische C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylaminogruppe, umfassen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, sec- Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino und Ähnliche.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet L&sub6;C(O)L&sub4;, wobei L&sub5; eine Einfachbindung, -O oder -NL&sub1; ist, wobei L&sub1; wie oben definiert ist, und weiterhin worin L&sub4; vorzugsweise Alkyl, Amino, Hydroxyl, Alkoxyl oder Wasserstoff ist. Die Alkyl und Alkoxylgruppen können wahlweise substituierte sein. Ein exemplarisches Acyl ist ein C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkoxylkette ist, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, gebunden an eine Carbonyleinheit. Exemplarische C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Ähnliche. Ein anderes exemplarisches Acyl ist ein Carboxyl, worin L&sub6; eine Einfachbindung und L&sub4; ein Alkoxyl, Wasserstoff oder Hydroxyl ist. Ein weiteres exemplarisches Acyl ist N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbamoyl (L&sub6; ist eine Einfachbindung und L&sub4; ist ein Amino), welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette ist, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, gebunden an eine Stickstoffatom- oder eine Carbamoyleinheit. Exemplarisch N-(C&sub1;- C&sub4;)Alkylcarbamoylgruppen umfassen N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl und N-t-Butylcarbamoyl und Ähnliche. Ein weiteres exemplarisches Acyl ist N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl, welches zwei gerade oder verzweigte Acylketten hat, jede ein bis vier Kohlenstoffatome habend, gebunden an ein Stickstoffatom einer Carbamoyleinheit. Exemplarische N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)- alkylcarbamoylgruppen umfassen N,N-Dimethylcarbamoyl, N, N-Ethylmethylcarbamoyl, N,N-Methylpropylcarbamoyl, N,N-Ethylisopropylcarbamoyl, N,N-Butylmethylcarbamoyl, N,N-sec-Butylethylcarbamoyl und Ähnliche.
Der Ausdruck "Sulfinyl" bedeutet -SO-L&sub5;, wobei L&sub5; vorzugsweise Alkyl, Amino, Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclus ist. Die Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Sulfonyl" bedeutet -SO&sub2;-L&sub5;, wobei L&sub5; vorzugsweise Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder Amino ist. Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Heterocyclus können wahlweise alle substituiert sein. Ein Beispiel eines Sulfonyls ist ein C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonyl, welches ei ne gerade oder verzweigte Alkylkette hat, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, gebunden an eine Sulfonyleinheit. Exemplarische C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylgruppen umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, sec- Butylsulfonyl, t-Butylsulfonyl und Ähnliche.
Wie oben erwähnt, sind viele der Gruppe wahlweise substituiert. Beispiele für Substituenten für Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aryl umfassen Mercapto, Thioether, Nitro (NO&sub2;), Amino, Aryloxyl, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl und Acyl, ebenso wie Aryl, Cycloalkyl und gesättigten und teilweise gesättigten Heterocyclus. Beispiele für Substituenten für Heterocyclen und Cycloalkyl umfassen jene, die für Alkyl und Aryl oben aufgeführt sind, ebenso wie Aryl und Alkyl.
Exemplarische substituierte Aryle umfassen einen Phenyl- oder Naphthylring, substituiert mit ein oder mehr Substituenten, vorzugsweise ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Morpholino(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, Pyridy(C&sub1;- C&sub4;)alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino oder einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)a-R&sup7;, wobei a 1, 2, 3 oder 4 ist; und R&sup7; ist Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino.
Ein anderes substituiertes Alkyl ist Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, mit 1-3 Halogenatomen daran gebunden. Exemplarisches Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen umfassen Chlormethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3-Cholorisobutyl, Iod-t-butyl, Trifluormethyl und Ähnliche.
Eine anderes substituiertes Alkyl ist Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, mit einer Hydroxygruppe daran gebunden. Exemplarische Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen umfassen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-Isopropyl, 4-Hydroxybutyl und Ähnliche.
Ein weiteres substituiertes Alkyl ist C&sub1;-C&sub4; Alkylthio(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, mit einer C&sub1;-C&sub4; Alkylthiogruppe daran gebunden. Exemplarische C&sub1;-C&sub4; Alkylthio(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen umfassen Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiopropyl, sec-Butylthiomethyl und Ähnliche.
Ein anderes exemplarisches substituiertes Alkyl ist Heterocyclus(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette ist, die ein bis vier Kohlenstoffatome mit einem Heterocyclus daran gebunden hat. Exemplarische Heterocyclus(C&sub1;-C&sub4;)alkyle umfassen Pyrrolylmethyl, Chinolinylmethyl, 1-Indolylethyl, 2-Furylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 1-Imidazolylisopropyl, 4-Thiazolylbutyl und Ähnliche.
Ein anderes substituiertes Alkyl ist Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette ist, die ein bis vier Kohlenstoffatome hat, mit einer Arylgruppe daran gebunden. Exemplarische Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppen umfassen Phenylmethyl, 2-Phenylethyl, 3-Naphthylpropyl, 1-Naphthylisopropyl, 4-Phenylbutyl und Ähnliche.
Der Heterocyclus kann z. B. mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;) alkylamino oder einer Gruppe, die Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7; habend, wobei entweder a 1, 2, 3 oder 4 ist, und R&sup7; Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino ist.
Beispiele eines substituierten Heterocyclus umfassen 3-N-t-Butylcarboxamid-decahydroisochinolinyl, 6-N-t-Butylcarboxamid-octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, 3-Methylimidazolyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Chlorchinolinyl, 4-Aminothiazolyl, 8-Methylchinolinyl, 6-Chlorchinoxalinyl, 3-Ethylpyridyl, 6-Methoxybenzimidazolyl, 4-Hydroxyfuryl, 4-Methylisochinolinyl, 6,8-Dibromchinolinyl, 4,8-Dimethylnaphthyl, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, N-Methylchinolin-2-yl, 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-isochinolin-7-yl und Ähnliche.
Exemplarische heterocyclische Ringsysteme, dargestellt durch A oder B, umfassen (1) 5-gliedrige monocyclische Ringgruppen, wie Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Ähnliche; (2) 6-gliedrige monocyclische Gruppen, wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Ähnli che; und (3) polycyclische heterocyclische Ringgruppen, wie Decahydroisochinolinyl, Octahydro-thieno[2,3-b]thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl und vollständig oder teilweise gesättigte Analoge davon.
Ein Cycloalkyl kann wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl; C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylcarbamoyl, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino der eine Gruppe hat, die Struktur -(CH&sub2;)a-R&sup7; habend, wobei a 1, 2, 3, oder 4 ist und R&sup7; Hydroxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino ist. Exemplarisch substituierte Cycloalkylgruppen umfassen 3-Methylcyclopentyl, 4-Ethoxycyclohexyl, 5- Carboxycyclo-heptyl, 6-Chlorcyclohexyl und Ähnliche.
Exemplarische substituierte hydrolysierbare Gruppen umfassen N-Benzylglycyl, N-Cbz- L-Valyl und N-Methylnicotinat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens zwei asymmetrische Zentren, markiert durch einen Stern in der Formel (1) unten:
Als eine Konsequenz dieser asymmetrischen Zentren, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in jeder möglichen stereoisometrischen Form vorkommen und können in Mischungen von Stereoisomeren verwendet werden, welche optisch aktiv oder racemisch sein können oder können alleine als im wesentlichen reine Stereoisomere, d. h. mindestens 95% rein, verwendet werden. Alle asymmetrischen Formen individueller Stereoisomere und Kombinationen davon sind im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Für die Verbindungen von Formel 1 und Zwischenprodukten davon, ist die Stereochemie des ausdrücklich gezeigten Hydroxyls relativ zur -CH&sub2;-Q&sub3; am anliegenden Kohlen stoffatom definiert, wenn das Molekül als eine ausführliche Zickzack-Darstellung gezeichnet ist (so wie gezeichnet für die Verbindungen N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4- phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-isobutyl-4-methoxybenzolsulfonamid; N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'- hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-isobutyl-4-hydroxy-benzolsulfonamid; N- Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3-(2'-methyl-3'- hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3-(2'-methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)- benzolsulfonamid; und N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'- hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-cyclohexylmethyl-4-methoxy-benzolsulfonamid) Wenn beide OH und -CH&sub2;Q&sub3; auf derselben Seite der Ebene sind, definiert durch das ausführliche Grundgerüst der Verbindung wird die Stereochemie des Hydroxyls als "syn" bezeichnet. Wenn OH und -CH&sub2;Q&sub3; auf gegenüberliegenden Ebenen sind, wird die Stereochemie des Hydroxyls als "anti" bezeichnet.
Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im wesentlichen rein, d. h. über 50% rein. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen mindestens 75% rein. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen mehr als 90% rein. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen mindestens 95% rein, noch mehr bevorzugt mindestens 97% rein und am meisten bevorzugt mindestens 99% rein.
Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, definiert durch Formel (1). Eine Verbindung dieser Erfindung kann eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionellen Gruppen haben und entsprechend mit jeder mit einer Anzahl von inorganischen und organischen Basen und inorganischen und organischen Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz zu bilden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" wie hierin verwendet, bezeichnet die Salze der Verbindung der obigen Formel, welche im wesentlichen nicht toxisch für den lebenden Organismus sind. Exemplarische pharmazeutisch verträgliche Salze, umfassend solche Salze, hergestellt durch die Reaktion von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Salzen oder organischen Säuren oder anorganischen Basen. Solche Salze sind als saure Additions- und basische Additionssalze bekannt.
Säuren, die verwendet werden können, um saure Additionssalze zu bilden, sind inorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromsäure, Hydroiodidsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ähnliche und organische Säuren, wie p-Toluenesulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Succinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und Ähnliche.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Format, Isobutyrat, Capronat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butyn-1,4-dioat, Hexyn-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylensulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, λ-Hydroxybutyrat, Glycollat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalen-1-sulfonat, Naphthalen-2-sulfonat, Mandelat und Ähnliche.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche saure Additionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromsäure, gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure und Methansulfonsäure, gebildet werden.
Basische Additionssalze umfassen solche, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet werden, solche wie Ammonium- oder Alkali- oder Alkalierdmetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und Ähnliche. Solche Basen, nützlich im Herstellen der Salze der Erfindung, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und Ähnliche. Die Kalium- und Natriumsalze sind besonders bevorzugt.
Es sollte bemerkt werden, dass das jeweilige Gegenion, das Teil eines jeden Salzes der Erfindung bildet, nicht kritisch ist, solange das Salz als ganzes pharmazeutisch verträglich ist und solange das Gegenion nicht zu unerwünschten Eigenschaften des Salzes als Ganzes beiträgt.
und
N-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N- cyclohexylmethyl-4-methoxy-benzolsulfonamid;
Jede der oberen fünf Formeln hat zwei asymmetrische Zentren und definiert somit eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von vier individuellen Stereoisomeren und jeder Mischung von zwei oder mehr Stereoisomeren.
Bevorzugte Stereoisomere dieser Verbindungen sind
N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]- N-isobutyl-4-methoxy-benzolsulfonamid:
N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]- N-isobutyl-4-hydroxy-benzolsulfonamid:
N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3-(2'-methyl-3'- hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid:
N-Cyclopentylmethyl-4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3-(2'-methyl- 3'hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid:
und
N-[(syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N- cyclohexylmethyl-4-methoxy-benzolsulfonamid:
Die folgenden Präparationen und Beispiele illustrieren Aspekte der Erfindung. Diese Beispiele sind ausschließlich für illustrative Zwecke und sind nicht als Begrenzung der Erfindung gedacht.
Abkürzungen für die Ausdrücke Schmelzpunkt, nuklearmagnetisches Resonanzspektrum, elektronisches Impact-Massenspektrum, Felddesorptions-Massenspektrum, Atom beschuß-Massenspektrum, Infrarot-Spektrum, Ultraviolett-Spektrum, Elementaranalyse, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und Dünnschicht-Chromatographie sind jeweils m. p., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analyse, HPLC und TLC. Zusätzlich sind nur die Absorptionsmaxima von Bedeutung, die für die IR-Spektren aufgeführt sind und nicht alle beobachteten Maxima.
Im Zusammenhang mit dem NMR-Spektra werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Singlett (s), Dublett (d), Dublett von Dublett (dd), Triplett (t), Quartett (q), Multiplett (m), Dublett von Multiplett (dm), breites Singlett (br. s), breites Dublett (br. s), breites Triplett (br. t) und breites Multiplett (br. m). J bedeutet die Kopplungskonstante in Hertz (Hz). Die NMR-Daten beziehen sich auf die freie Base der untersuchten Verbindung, wenn nicht anders aufgeführt.
Die NMR-Spektren wurden auf einem Bruker Corp. 270 MHz-Gerät oder einem General Electric QE-300 300 MHz-Gerät erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in Delta-Werten ausgedrückt (ppm abfallend von Tetramethylsilan). MS(FD)-Spektren wurden auf einem Varian-MAT 731-Spektrometer erhalten, unter Verwendung eines Kohlenstoff- Dendrit-Strahlers. Alle EIMS-Spektren wurden auf einem CEC 21-110-Gerät von Consolidated Electrodynamics Corporation gemessen. Alle MS(FAB)-Spektren wurden auf einem VG ZAB-3-Spektrometer erhalten. Alle IR-Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer 281-Gerät erhalten. Alle UV-Spektren wurden auf einem Cary 118-Gerät erhalten. TLC wurde auf E. Merck Silicagel-Platten durchgeführt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Das Epoxid, das in den folgenden Reaktionen verwendet wird, kann unter Verwendung von Reaktionsschema A synthetisiert werden. Reaktionsschema A
wobei:
VA eine Aminoschutzgruppe ist;
Q³ wie oben für Formel (1) definiert ist; und
ZZ Halogen ist.
Reaktionsschema A oben, wird durch das Durchführen der Reaktionen 1-5 in Folge erreicht. Wenn eine Reaktion vollendet ist, kann die Zwischenverbindung isoliert werden, wenn gewünscht, durch Verfahren bekannt aus dem Stand der Technik, z. B. kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden, oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantierung entfernt werden. Die Zwischenverbindung kann weiter gereinigt werden, wenn gewünscht, durch gewöhnliche Techniken wie Kristallisierung oder Chromatographie über feste Phasen, wie Siliciumgel oder Aluminium, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
Reaktion A.1 wird durchgeführt durch Umwandlung eines Amino geschützten Carboxylsäurereaktanten mit der Struktur:
in die des korrespondierenden gemischten Anhydrids durchgeführt, unter Bedingungen im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel kann der Amino schützende Carboxylsäurereaktant mit einem C&sub1;-C&sub6; Alkylchlorformat, sowie Isobutylchlorformat reagieren, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säurebinders. Bevorzugte Säurebinder sind Trialkylamine, bevorzugt Triethylamin. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt. Die Wahl der Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert zur ablaufenden Reaktion ist, und die Reaktanten ausreichend gelöst sind, um die erwünschte Reaktion zu bewirken. Der erhaltene gemischte Anhydridreaktant wird vorzugsweise in Reaktion A.2 verwendet, ohne weitere Isolierung oder Aufreinigung.
Reaktion A.2 wird in zwei Schritten durchgeführt. Zuerst wird eine Lösung von Natriumhydroxid bedeckt mit einer Schicht eines Etherlösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, mit einem großen Überschuss von N-Methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin reagiert, um ein Diazomethanreaktanten zu bilden. Das Natriumhydroxid wird vorzugsweise in einer wässrigen Lösung verwendet, die vier bis sechs mol/Liter von Natriumhydroxid enthält. Ist diese Reaktion im Wesentlichen vollendet, wird die organische Schicht über einem Träger wie Kaliumhydroxid getrocknet. Die Lösung wird dann mit dem gemischten Anhydrid aus Reaktion A.1, oben beschrieben, reagiert, um die korrespondierende α- Diazocarbonylverbindung zu bilden. Der Diazomethanreaktant wird in dieser Reaktion vorzugsweise ohne Isolierung oder Aufreinigung verwendet. Die Reaktion wird typischerweise bei Temperaturen von ungefähr 50ºC bis -10ºC, vorzugsweise um -20ºC durchgeführt.
In Reaktion A.3 wird die α-Diazocarbonylverbindung hergestellt in Reaktion A.2, mit einer Säure der Formel H-ZZ, wobei ZZ Halogen ist, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether reagiert, um α-Halogencarbonylverbindung zu bilden. Ein bevorzugter Säurereaktant ist Salzsäure, welche die korrespondierende α-Chlorcarbonylverbindung zur Verfügung stellt. Die Reaktion wird typischerweise bei Temperaturen von ungefähr 30ºC bis ungefähr 0ºC ausgeführt. Die Wahl des Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert gegenüber der ablaufenden Reaktion ist und die Reaktanten ausreichend gelöst sind, um die gewünschte Reaktion zu bewirken. Der Säurereaktant wird typischerweise in Form eines Gases in kleinen Portionen zugegeben, bis die Reaktion im Wesentlichen vollendet ist. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
In Reaktion A.4 ist die Carbonyleinheit an der Verbindung, hergestellt in Reaktion A.3, reduziert, unter Verwendung von Standardbedingung, bekannt aus dem Stand der Technik, um die korrespondierende α-Chlorhydroxyverbindung zu bilden. Zum Beispiel ist die Verbindung hergestellt in Reaktion A.3 mit einem Reduktionsstoff in einem Lösungsmittelgemisch kombiniert. Typische Reduktionsstoffe umfassen Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Ein bevorzugter Reduktionsstoff ist Natriumborhydrid. Typische Lösungsmittelmischung umfassen eine protische und aprotische Mischung, sowie Tetrahydrofuran/Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert gegenüber der ablaufenden Reaktion ist, und die Reaktanten ausreichend gelöst sind, um die erwünschte Reaktion zu bewirken. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -10ºC, vorzugsweise 0ºC, durchgeführt.
In Reaktion A.5 wird die α-Chlorhydroxyverbindung, hergestellt in Reaktion A.4, mit einer starken Base behandelt, um das korrespondierende Epoxid (welches oben in Reaktion I.5) verwendet wird) unter Standardbedingungen, bekannt aus dem Stand der Technik, zu bilden. Zum Beispiel kann die α-Chlorhydroxyverbindung mit einer Kaliumhydroxid/Ethanol-Mischung in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, reagieren. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis zur Verflüchtigungstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das Epoxid aus Schema A kann dann verwendet werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, unter Verwendung des Reaktionsschemas B wie folgt (in Schema B ist die Schutzgruppe VA des Epoxids aus Schema A, spezifisch gezeigt als Schema B
Schritt I in Schema B kann wie in den folgenden Beispielen durchgeführt werden oder allgemein durch Reagieren des Epoxids, hergestellt in Reaktion A.5, mit einem heterocyclischen Reaktanten H-X, in einem alkoholischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC bis 100ºC. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel inert gegenüber der ablaufenden Reaktion ist und die Reaktanten ausreichend gelöst sind, um die erwünschte Reaktion zu bewirken. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen. Alkohole, vorzugsweise Isopropanol o der Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 80ºC durchgeführt.
In Schritt II in Schema B können Verbindungen der Formel 1a in Verbindungen der Formel 1b umgewandelt werden, durch Reaktion mit Sulfonyl-aktivierten Spezies, um Sulfonamide, Sulfonylharnstoff, Thiocarbamate und Ähnliche zu bilden. Methoden zum Herstellen solcher Sulfonyl-aktivierten Spezies sind innerhalb der normalen Möglichkeiten des Standes der Technik. Typischerweise werden Sulfonylhalide verwendet, um Sulfonamide zu erhalten. Viele Sulfonylhalide sind kommerziell erhältlich, andere können leicht unter Verwendung herkömmlicher Synthesetechniken erhalten werden (Gilbert, E. E. "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis U1969: 3 (1969) und Referenzen darin; Hoffman, R. V. "M-Trifluoromethylbenzolsulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G. D, etal. "4-Substituted Thiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) und Referenzen darin. Sulfonylharnstoffe werden gewöhnlich durch Reaktion eines Amins mit Sulfurylchlorid oder einem angemessenen Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten. Thiocarbamate werden typischerweise durch die Reaktion eines Alkohols mit Sulfurylchlorid oder einem angemessenen Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten.
Schritt III aus Schema B wird durchgeführt durch das Entfernen der Schutzgruppen von den Aminen durch Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel können Schutzgruppen durch Methoden entfernt werden, beschrieben in (Bodanszky und Bodanszky, "The practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, Deutschland (1984) und in "The Peptides", Gross und Meinhofer (Eds); Academic Press, 1979, Vols. I-III, hiermit eingeschlossen durch Referenz. Sowie durch Hydrogenierung in der Gegenwart von einem Palladium-, Platinum- oder Rhodiumkatalysator durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Salzsäure, Flußsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Trifluormethansulfonsäure, oder Trifluoressigsäure; sekundären Aminen, Fluoridion, Trimethylsilylhalide, einschließlich Bromide und Iodide, oder Alkali. Wenn gewünscht, kann die Methylgruppe des Methoxyphenylsulfonamids durch Behandlung mit einer Lewis-Säure oder protischen Säure z. B. BBr&sub3; entfernt werden.
In Schritt IV in Schema B wird die Reaktion einer Verbindung nach Formel 1c, mit einem angemessenen aktivierten Stoff, eine Verbindung der Formel 1 ergeben. Zum Beispiel eine Reaktion mit aktiviertem Carboxylat, wie z. B. Acylhalid (z. B. saure Fluoride, saure Chloride und saure Bromide), ein aktivierter Ester wie Nitrophenylester oder 1- Hydroxybenzotriazol (HOBT) Ester, ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid oder Isobutylanhydrid oder gemischter Carbonphosphor oder Carbonphosphinanhydrid, wird das korrespondierende Amid ergeben.
Es ist einfach zu erkennen, dass, um spezifische Reaktionen zu ermöglichen, der Schutz von einer oder mehr potentiell reaktiven Gruppen, gefolgt von dem anschließenden Entfernen dieser Gruppe, notwendig sein kann. Solche Modifikation des oben ausgeführten Reaktionsschemas ist innerhalb des normalen Fachwissens.

Präparation 1

2-Methyl-3-hydroxybenzoesäure

Zu einer kalten (0ºC) Suspension von 0,54 g (3,3 mmol) von 2-Methyl-3- aminobenzoesäure in 4 ml Wasser, enthaltend 0,65 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 0,25 g (3,6 mmol) festen Natriumnitrits gegeben. Nach ungefähr 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 20 ml warmen Wassers gegossen, enthaltend 4 ml konzentrierter Schwefelsäure. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde langsam auf 90ºC unter Gasentwicklung erhitzt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit 0,5 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Filtration durch Siliziumgel (Eluat von 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um in 350 mg einer weißen festen Phase (m.p. 137-138ºC) zu ergeben.
Ausbeute: 69%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 8,18 (br. s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H)
6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H),
Analyse für C&sub8;H&sub8;O&sub3;:
errechnet: C, 63,15; H, 5,29;
gemessen: C, 63,32; H, 5,36.
Alternativ wurde die gewünschte Verbindung durch Zugabe von 22,6 g(0,33 mol) Natriumnitrit zu einer gekühlten (-10ºC) Lösung von 45 g (0,30 mol) 3-Amino-2- methylbenzoesäure in kleinen Portionen und 106 g (58 ml 1,08 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 400 ml Wasser hergestellt, während eine Temperatur von unter 7ºC gehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für ungefähr 30 Minuten bei -10ºC gerührt, in eine Lösung von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1,2 l Wasser gegeben und dann langsam auf 80ºC erhitzt (eine starke Gasentwicklung findet bei den Temperaturen zwischen 40-60ºC statt). Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und die genannte Verbindung wurde fünfmal mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 500 ml einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung gemischt. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure gesäuert. Die genannte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat (500 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde gereinigt, unter Verwendung von zwei Rekristallisationen aus einem Ethylacetat/Chloroformgemisch, um 23,2 g eines hellorangen Puders zu ergeben.
Ausbeute: 52%

Präparation 2:

A. 2R-N(Benzyloxycarbonyl)amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure

Zu einer Lösung von 1,28 g (8,00 mmol) von Naphthalen-2-thiol und 30 ml Tetrahydrofuran wurden langsam unter Stickstoff 1,77 g (8,16 g) von 60%igem Natriumhydrid gegeben. Nach Rühren für ungefähr 15 Minuten wurde langsam eine Lösung von N(Benzyloxycarbonyl)serin-β-lacton in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch reagierte bei Raumtemperatur für ungefähr 1 Stunde und wurde dann unter re duziertem Druck konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 0,5 N Natriumbisulfat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie um 2,08 g eines hellgelben Feststoffs zu ergeben.
Ausbeute: 68%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 3,42-3,61 (br. m, 2H),
5,53-5,76 (br. s, 1H), 4,85-5,08 (br. m, 2H), 5,54-5,76 (br. s, 1H), 7,06-7,97 (m, 12H) [α]D -55,72ºC (c 1,0 MeOH).
IR (KBr): 3348, 3048, 1756, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 381 (M&spplus;), 381 (100).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S:
errechnet: C, 66,12; H, 5,09; N, 3,67;
gemessen: C, 66,22; H, 5,04; N 3,86.

B. 3R-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-(naphth-2-ylthio)butan

Zu einer kalten Lösung (-30ºC) von 15,38 g (40,3 mmol) der obengenannten Verbindung aus Präparation 2A in 230 ml Ethylacetat wurde langsam 5,62 ml (40,3 mmol) Triethylamin unter Stickstoff durch eine Spritze gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde dann 7,84 ml (60,5 mmol) Isobutylchlorformat durch eine Spritze gegeben. In einem anderen Kolben wurde 10 g N(methyl)-N(nitro)-N(nitroso)-guanidin vorsichtig zu einer Zweiphasenmischung von 170 ml Diethylether und 170 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung gegeben, eine starke Gasentwicklung ergebend. Als diese Reaktion im Wesentlichen beendet war, wurde die organische Phase von der wässrigen Phase auf Kaliumhydroxid dekantiert und getrocknet. Diese Diazomethanbildung und Addition wurde wiederholt unter Verwendung identischer Mengen von Diethylether und Natriumhydroxid und 30 g N(methyl)-N(nitro)-N(nitroso)-guanidin. Der resultierende Diazomethanreaktant wurde dann zur oben präparierten gemischten Anhydridlösung gegeben, und das Reaktionsgemisch konnte für ungefähr 20 Minuten kalt (-30ºC) reagieren. Als die Reaktion im Wesentlichen beendet war, wie durch TLC indiziert, wurde Stickstoff durch die Lösung gegast, unter Verwendung einer feuerpolierten Pasteuer-Pipette, um überschüssiges Diazolmethan zu entfernen und dann wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie (Eluent 10%iges Ethylacetat in Methylenchlorid) um 13,62 g eines gelben Öls zu ergeben.
Ausbeute: 83%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 3,32-3,46 (m, 2H), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,86 (m, 12H),

C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-(naphth-2-ylthio)butan

Ein kurzer Stoß (ungefähr 2 Sekunden) von wasserfreier Salzsäure (Gas) wurde durch eine kalte (-20ºC) Lösung von 13,62 g (33,59 mmol) der obengenannten Verbindung aus Präparation 2B in 230 ml Diethylether gegeben, resultierend in einer Gasentwicklung. Dieses Verfahren wurde wiederholt, darauf achtend, keine überschüssige Salzsäure hinzuzugeben. Als die Reaktion im Wesentlichen beendet war, wie durch TLC indiziert, wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt, unter Verwendung von Dampfchromatographie (Eluent 10%iges Acetat in Methylenchlorid) um 12,05 g eines blassen Feststoffs zu ergeben.
Ausbeute: 87%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 3,41 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,18 (AB q, J = 41,9 Hz, J = 15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J = 12 Hz, J = 10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24-7,85 (m, 12H).
[α]D -80,00º (c 1,0, MeOH).
IR (CHCl&sub3;): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 413 (M&spplus;), 413 (100).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SCl:
errechnet: C, 63,84; H, 4,87; N, 3,38;
gemessen: C, 64,12; H, 4,95; N 3,54.

D. [3R-(3R*.4S*)1-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyllamino-4-(naphth-2- ylthio)butan

Zu einer kalten (0ºC) Lösung von 530 mg (1,28 mmol) der obengenannten Verbindung aus Präparation 2C in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser, wurden 73 mg (1,92 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Als die Reaktion im Wesentlichen vollendet war, wie durch TLC indiziert, wurde die Lösung auf pH 3 eingestellt, unter Verwendung von 10 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und 500 ul einer 5 N Salzsäurelösung. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Chromatographie (Eluent Methylenchlorid) um 212 mg eines Feststoffs zu ergeben.
Ausbeute 40%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 3,40 (s, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br. s, 1H), 7,21-7,83 (Komplex, 12H)
MS (FD): m/e 415 (M&spplus;), 415 (100).
[α]D -47,67º (c 0,86, MeOH).
IR (CHCl&sub3;): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;NO&sub3;ClS::
errechnet: C, 63,53; H, 5,33; N, 3,37;
gemessen: C, 63,72; H, 5,60; N 3,64.

E. [1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(naphth-2- ylthio)ethyl]oxiran

Eine Lösung von 31 mg (0,5 mmol) Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 190 ml (0,46 mmol) der obengenannten Verbindung aus Präparation 2D in 6 ml einer 1 : 2 Ethanol/Ethylacetatlösung gegeben. Als die Reaktion im Wesentlichen beendet war, wie durch TLC indiziert, wurde das Reaktionsgemisch in ein Wasser/Methylenchloridgemisch gegeben. Die resultierenden Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, ge filtert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Zirkularchromatographie (Eluent 10%iges Ethylacetat in Methylenchlorid) um 172 mg eines leichten Feststoffs zu ergeben.
Ausbeute 99%
¹H NMR (CDCL&sub3;): 62,76 (br. s, 2H), 3,01 (br. s, 1H), 331 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,77 (br. s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25-7,85 (Komplex, 12H),
[α]D -125,42º (c 0,59, MeOH).
MS (FD): m/e 379 (M&spplus;), 379 (100).
IR (CHCl&sub3;): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm&supmin;¹.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub3;S:
erwartet C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69;
gemessen: C, 69,41; H, 5,53; N 3,64.

Präparation 3

A. 2R-2-N(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropanolsäure

Das gewünschte obengenannte Zwischenprodukt wurde im Wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren, dargestellt in Verfahren 2A, hergestellt, unter Verwendung von 13,1 ml (127 mmol) Thiophenol, 4,6 g (117 mmol) 60%iger Natriumhydridlösung und 25,6 g (116 mmol) L-N(benzyloxycarbonyl)-serien-β-lacton in 450 ml Tetrahydrofuran um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie (Gradienteneluent 0-2%iger Essigsäure in 4 : 1 Methylenchlorid/Ethylacetatgemisch), um 27,9 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
Ausbeute: 72%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 7,55-7,18 (m, 10H), 5,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 2H).
IR (KBr): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 332, 288, 271, 181.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S:
errechnet: C, 61,61; H, 5,17; N, 4,23;
gemessen: C, 61,69; H, 5,22; N 4,47.
Verfahren 3A kann in das folgende Verfahren geändert werden:
In einen 2 l Kolben wurde Ph&sub3;P (109,6 g) in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und das Gemisch wurde auf -70ºC gekühlt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung Diethylazidodicarboxylat (66 ml) in 60 ml THF über 25 Minuten getropft. Nach 25 Minuten wurde eine Lösung von N-Carbobenzyloxy-L-serin (100 g) in 400 ml THF über 45 Minuten getropft und auf Raumtemperatur in einem Wasserbad über 2 Stunden erwärmt. 150 ml THF wurden zu diesem Gemisch gegeben. In einem anderen Kolben wurde eine Lösung von Thiophenol (46 g) in 1 l THF in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und portionsweise mit einer NaOH Dispersion (10 g) behandelt, um eine dickflüssige Lösung zu ergeben. Nach einer Stunde wurde die rohe Lactonlösung zur Thiolatlösung über 30 Minuten, tropfenweise über einem Trichter gegeben. Nach 12 Stunden wurde das Präzipitat ausgefiltert und der Filterkuchen mit THF gewaschen. Der Feststoff wurde in 0,5 N NaHSO&sub4; und EtOAc aufgenommen, getrennt und die organische Phase wurde mit Salz gewaschen, getrocknet und verdampft, um 85 g von 2R-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3- phenylthiopropanolsäure als viskoses Öl zu ergeben.
Der ursprüngliche Feststoff ist wahrscheinlich das Natriumsalz des gewünschten Produkts. Deshalb könnte die Ausbeute und Einfachheit der Isolierung durch die direkte Isolierung des Natriumsalzes verbessert werden.

B. 3S-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan

Die obengenannte gewünschte Verbindung wurde im Wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren, dargestellt in Verfahren 2B, hergestellt, unter Verwendung von 12,1 g (37 mmol) der genannten Verbindung aus Präparation 3A, 5,09 ml (37 mmol) Triethylamin, 7,13 ml (55 mmol) Isobutylchlorformat, 146 mmol Diazomethanlösung, um den Rest zu ergeben. Die Diazomethanlösung wurde hergestellt, unter Verwendung von 100 ml Diethylether, 150 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung und 21 g (146 mmol) N(methyl)-N-(nitro)-N(nitroso)-guanidin wie in Präparation 2B beschrieben. Der Rest wurde gereinigt, unter Verwendung von Dampfchromatographie (Gradienteluent von 0-5 %igem Ethylacetat in Methylenchlorid), um ein gelbes Öl zu ergeben.
Ausbeute: 73%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 7,50-7,19 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (br. s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50-4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6 Hz, 1H).
IR (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 356, 328, 242.

C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan

Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren, dargestellt in Verfahren 2C, hergestellt, unter Verwendung von 22,3 g (63 mmol) der genannten Verbindung von Präparation 3B und geringen Mengen Salzsäure (Gas) in 400 ml Diethylether, um 21 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 7,50-7,15 (m, 10H), 5,56 (dd, J = 2,6-7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78- 4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,48-3,23 (m, 2H).
IR (KBr): 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 363 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;NO&sub3;SCl:
errechnet: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85;
gemessen: C, 59,57; H, 5,09; N 4,13.

D. [2S-(2R*,4S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4- phenylthiobutan

Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren, dargestellt in Verfahren 2D, hergestellt, unter Verwendung von 21 g (58 mmol) der genannten Verbindung aus Präparation 3C, 2,4 g (63 mmol) Natriumborhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie (Gradienteluent von 0-2% Me thanol in Methylenchlorid) gefolgt von einer Dampfchromatographie (Gradienteleuent von 0-2% Ethylacetat in Chloroform) und dann bei -78ºC aus Methylenchlorid rekristallisiert, um 8,3 g der genannten Verbindung zu ergeben.
Ausbeute: 39%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 7,47-7,19 (m, 10H), 5,22-5,03 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,32 (d, J = 4 Hz, 2H).
IR (KBr): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 366 (M&spplus;), 119.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SCl:
errechnet: C, 59,09; H, 5,51; N, 3,83;
gemessen: C, 59,03; H, 5,50; N 3,96.
Das Verfahren 3D kann in das folgende Verfahren geändert werden:
Das rohe Chlorketon 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4- phenylthiobutan (16,87 g, 46,4 mmol) wurde zu 1 l absolutem EtOH und 200 ml THF gegeben, und die Lösung wurde in einem CO&sub2; Acetonbad (-78ºTint) gekühlt und NaBH&sub4; (2,63 g, 69,5 mmol) in 200 ml absolutem EtOH wurde tropfweise über 1 Stunde (Tint < - 75ºC) hinzugegeben. TLC Analyse nach dieser Addition zeigte, dass die Reaktion vollendet war. Die Reaktion wurde mit 300 ml Ether verdünnt und durch die langsame Zugabe von 0,4 N NaHSO&sub3; unter Rühren gequentscht, welches eine Gasentwicklung erzeugte. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das meiste des EtOH zu entfernen und zusätzlich wurde Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem, wässrigen NaHCO&sub3; und Salz gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um 15,7 g eines schwach weißen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde mit kochendem Hexan (300 ml) behandelt und das Hexan wurde noch heiß vorsichtig dekantiert. Dieses wurde 10 mal wiederholt (300 ml jedes Mal) um 10,35 g eines schwach weißen Feststoffs (eines reinen Isomers gemäß TLC) zu erhalten. Das Hexanfiltrat wurde konzentriert, um 6 g eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher beiseite gelegt wurde. Der behandelte Feststoff wurde mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; und ungefähr 5 ml Hexan erhitzt und heiß filtriert. Die klare Lösung wurde auf 25ºC gekühlt und dann in den Gefrierer gestellt. Der
Text fehlt
rer gestellt. Der resultierende Feststoff wurde gefiltert und mit Hexan gewaschen, um 7,157 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Das Filtrat wurde mit dem Hexanfiltrat von oben und mit rohem Reaktionsprodukt aus zwei Experimenten im kleinen Maßstab (500 mg Ausgangsketon) kombiniert, und das kombinierte Material wurde auf SiO&sub2; chromatographiert (2 : 1) Hexanether → 1 : 1 Hexanether, geladen mit CH&sub2;Cl&sub2;), um 2,62 g eines zusätzlichen Produkts zu ergeben. Ein Gesamtprodukt von 10,31 g reinen Isomers von [2S-(2R*, 3S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan (50 % Ausbeute aus der Säure) wurde erhalten.
alphaD = -63,6º (c = 1, MeOH).

E. [1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(benzyoxycarbonyl)amino-2'-phenylthio)ethyloxiran

Die gewünschte genannte Verbindung wurde im Wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Verfahren, dargestellt in Verfahren 2E, hergestellt, unter Verwendung von 8,3 g (23 mmol) der genannten Verbindung aus Präparation 3D, 1,4 g (25 mmol) Kaliumhydroxid in 400 ml Ethanol, um einen Rest zu erhalten. Dieser Rest wurde gereinigt, unter Verwendung von Dampfchromatographie (Gradienteluent von 0-2% Ethylacetat in Methylenchlorid), um 6,4 g eines weißen Feststoffs zu erhalten.
Ausbeute: 85%
¹H NMR (CDCL&sub3;): δ 7,45-7,15 (m, 10H), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
IR (KBr) 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm&supmin;¹.
MS (FD): m/e 329.
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
errechnet: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25;
gemessen: C, 65,48; H, 5,82; N 4,29. Beispiel 1

A. Verbindung 1A

Eine Lösung der genannten Verbindung aus Präparation 3E und Isobutylamin in absolutem Ethanol werden bei 80ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Trockenprodukt unter reduziertem Druck reduziert, um den Rest zu erhalten. Dieser Rest wird gereinigt, unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 1A zu erhalten.

B. Verbindung 1B

Zu einer Lösung von Verbindung 1A in CH&sub2;Cl&sub2; wird ein Überschuss gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Natriumbicarbonat und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid gegeben. Dieses Gemisch wird heftig für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Nach Konzentration des Gemischs im Vakuum wird das Gemisch durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 1B zu erhalten.

C. Verbindung 1C

Eine Lösung von Verbindung 1B in EtOAc wird bei Umgebungstemperatur mit 10%igem Palladiumkohlenstoff behandelt und unter Wasserstoff hydrogeniert. Das Gemisch wird gefiltert und im Vakuum konzentriert und der grobe Rest wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 1C zu erhalten.

D. Verbindung 1D

Die Verbindung 1C und die Verbindung, hergestellt in Präparation 1, DCC und HOBT · H&sub2;O werden zusammen in CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und verdampft, um den Rest zu ergeben. Das resultierende Rohmaterial wird unter Verwendung von Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 1D zu erhalten. Beispiel 2

A. Verbindung 2A

Eine Lösung der genannten Verbindung aus Präparation 3E und Isobutylamin in absolutem Ethanol werden bei 80ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Trockenprodukt unter reduziertem Druck reduziert, um einen Rest zu ergeben. Dieser Rest wird unter Verwendung von Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 2A zu erhalten.

B. Verbindung 2B

Zu einer Lösung von Verbindung 2A in CH&sub2;Cl&sub2; wird ein Überschuss gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Natriumbicarbonat und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid gegeben. Die Mischung wird stark für 24 Stunden gerührt. Das ergebende Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigter Satzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Nach Konzentration des Gemischs im Vakuum wird der Rest durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 2B zu erhalten.

C. Verbindung 2C

Eine Lösung von Verbindung 2B in EtOAc wird bei Umgebungstemperatur mit 10%igem Palladiumkohlenstoff behandelt und unter Wasserstoffdruck hydrogeniert. Das Gemisch wird gefiltert und im Vakuum konzentriert und der Rohstoff wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 2C zu erhalten.

D. Verbindung 2D

Die Verbindung 2C in CH&sub2;Cl&sub2; wird zu einer Lösung von Bortribromid CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird auf eine gesättigte Lösung Natriumbicarbonat gegeben. Die wässrige Phase wird mit CH&sub2;Cl&sub2; und EtOAc extrahiert. Die verbunden organischen Stoffe werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 2D zu erhalten.

E. Verbindung 2E

Die Verbindung 2D und die Verbindung hergestellt in Präparation 1, DCC und HOBT · H&sub2;O werden zusammen in CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet und verdampft, um einen Rest zu ergeben. Das resultierende Rohmaterial wird gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 2E zu erhalten. Beispiel 3

A. Verbindung 3A

Eine Lösung der genannten Verbindung aus Präparation 3E und Cyclopentylmethylamin in absolutem Ethanol wird bei 80ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Trockenprodukt unter reduzierendem Druck reduziert, um einen Rest zu erhalten. Dieser Rest wird unter Verwendung von Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 3A zu erhalten.

B. Verbindung 3B

Zu einer Lösung von Verbindung 3A in CH&sub2;Cl&sub2; wird ein Überschuss gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Natriumbicarbonat und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid gegeben. Die Mischung wird stark für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentrierung des Gemischs im Vakuum wird der Rest durch Dampfchromatographie gereinigt, um die Verbindung 3B zu erhalten.

C. Verbindung 3C

Eine Lösung von Verbindung 3B in EtOAc wird bei Umgebungstemperatur mit 10%igem Palladiumkohlenstoff behandelt und unter Wasserstoffdruck hydrogeniert. Das Gemisch wird gefiltert und im Vakuum konzentriert und der Rohstoff wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 3C zu erhalten.

D. Verbindung 3D

Eine Lösung aus Verbindung 3C in CH&sub2;Cl&sub2; wird zu einer Lösung von Bortribromid in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird auf eine gesättigte Lösung Natriumbicarbonat gegeben. Die wässrige Phase wird mit CH&sub2;Cl&sub2; und EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Stoffe werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 3D zu erhalten.

E. Verbindung 3E

Die Verbindung 3D und die Verbindung hergestellt in Präparation 1, DCC und HOBT · H&sub2;O werden zusammen in CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet und verdampft um einen Rest zu ergeben. Das resultierende Rohmaterial wird gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 3E zu erhalten. Beispiel 4

A. Verbindung 4A

Eine Lösung der genannten Verbindung aus Präparation 3E und Cyclopentylmethylamin in absolutem Ethanol werden bei 80ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Trockenprodukt unter reduziertem Druck reduziert, um einen Rest zu erhalten. Dieser Rest wird gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 3A zu erhalten.

B. Verbindung 4B

Zu einer Lösung aus Verbindung 4A in CH&sub2;Cl&sub2; wird ein Überschuss gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Natriumbicarbonat und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird stark für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentration des Gemischs im Vakuum wird der Rest durch Dampfchromatographie gereinigt um die Verbindung 48 zu erhalten.

C. Verbindung 4C

Eine Lösung von Verbindung 4B in EtOAc wird bei Umgebungstemperatur mit 10%igem Palladiumkohlenstoff behandelt und unter Wasserstoffdruck hydrogeniert. Das Gemisch wird gefiltert und im Vakuum konzentriert und das Rohmaterial wird durch Dampfchromatographie gereinigt, um Verbindung 4C zu erhalten.

D. Verbindung 4D

Die Verbindung 4C und die Verbindung hergestellt in Präparation 1, DCC und HOBT · H&sub2;O werden zusammen in CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet und verdampft, um einen Rest zu ergeben. Das resultierende Rohmaterial wird gereinigt, unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 4D zu erhalten. Beispiel 5

A. Verbindung 5A

Eine Lösung der genannten Verbindung aus Präparation 3E und Cyclopentylmethylamin in absolutem Ethanol werden bei 80ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Trockenprodukt unter reduziertem Druck reduziert, um einen Rest zu erhalten. Dieser Rest wird gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 5A zu erhalten.

B. Verbindung 5B

Zu einer Lösung von Verbindung 5A in CH&sub2;Cl&sub2; wird ein Überschuss gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Natriumbicarbonat und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird stark für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentrierung des Gemischs im Vakuum wird der Rest durch Dampfchromatographie gereinigt, um die Verbindung 5B zu erhalten.

C. Verbindung 5C

Eine Lösung von Verbindung 5B in EtOAc wird bei Umgebungstemperatur mit 10%igem Palladiumkohlenstoff behandelt und unter Wasserstoffdruck hydrogeniert. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum konzentriert und der Rohstoff wird gereinigt, durch Dampfchromatographie, um Verbindung 5C zu erhalten.

D. Verbindung 5D

Die Verbindung 5D und die Verbindung hergestellt in Präparation 1, DCC und HOBT · H&sub2;O werden in CH&sub2;Cl&sub2; zusammengemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die organischen Stoffe werden getrocknet und verdampft, um einen Rest zu ergeben. Das resultierende Roh material wird gereinigt unter Verwendung von Dampfchromatographie, um Verbindung 5D zu erhalten.
Um eine Carbonbenzyloxygruppe einer Verbindung aus den Beispielen oben freizusetzen, z. B. wie in Beispiel 2C beschrieben, kann man die Verbindung in 33% HBr, gelöst in Essigsäure, rückführen. Nach Entfernung des Lösungsmittel wird die Verbindung durch Säulenchromatographie isoliert.
Wie oben beschrieben, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich für die Hemmung von HIV Protease, welche ein Enzym ist, das mit der Produktion und der Zusammensetzung der viralen Komponenten assoziiert ist. Eine Ausführung der vorliegenden Erfindung ist eine Methode HIV Infektionen zu behandeln, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salz davon, an einem Wirt oder Patient, wie einen Primaten. Eine andere Ausführung der vorliegenden Erfindung ist eine Methode AIDS zu behandeln, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel (1) und eines pharmazeutisch verträglichen Salz davon, an einen Wirt oder Patienten. Ein weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung ist eine Methode HIV Proteasen zu hemmen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salz davon, an eine HIV infizierte Zelle oder einen Wirt oder einen Patienten, wie einen Primaten, infiziert mit HIV.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung von Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salz, die wirksam ist, die HIV Protease zu hemmen, die die Produktion und das Zusammensetzen der viralen Komponenten bewirkt. Die spezielle Dosis der verabreichten Verbindung, gemäß der Erfindung, um einen therapeutischen oder hemmenden Infekt zu erhalten, wird natürlich durch die jeweiligen Umständen, den Fall umgebend, bestimmt, umfassend z. B. die gegebene Verbindung, den Weg der Verabreichung, der zu behandelnden Kondition und des zu behandelnden individuellen Wirtes oder Patienten. Eine exemplarische Tagesdosis (verabreicht in einer einzelnen oder geteilten Gabe), enthält eine Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die bevorzugte Tagesdosis ist im Allgemeinen von ungefähr 0,05 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg und mehr bevorzugt von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg.
Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transderminal, subcutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise vor der Verabreichung zubereitet. Deshalb ist eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Zubereitung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträglicher Träger, wie ein Streckmittel oder Arzneimittelträger.
Die aktiven Inhaltsstoffe umfassen bevorzugt von 0,1% bis zu 99,9% des Gewichts der Zubereitung. "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass der Träger wie ein Streckmittel oder Arzneimittelträger mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht schädlich für den Wirt oder Patienten.
Pharmazeutische Zubereitungen können aus den Verbindungen der Erfindung hergestellt werden durch bekannte Verfahren, verwendend bekannte und leicht erhältliche Inhaltesstoffe. Beispiel solcher Inhaltsstoffe umfassen, aber sind nicht darauf beschränkt, Avicel, Stärke, Lactose, Calciumsulphatdihydrat, Terraalba, Sucrose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat, Searinsäure, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerylmonostearat, Tween 80, 1,3-Butanedio, Kakaobutter, Bienenwachs, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol, Glycin, Sorbol, Kaliumsorbat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Wasser. Im Herstellen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden die aktiven Inhaltsstoffe gewöhnlicher Weise mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, welcher die Form einer Kapsel, Tüte, Papier oder eines anderen angemessenen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Streckmittel wirkt, so kann er aus festem, halbfestem oder flüssigem Material bestehen, welcher als ein Vehikel, Arzneimittelträger oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Dadurch kann die Zusammensetzung in der Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Lutschpastillen, Tüten, Elixiren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirup, Aerosolen (fest oder flüssiges Medium) Salben (enthaltend z. B. bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung) Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, steriler Injektionslösung, steril verpacktem Puder und Ähnlichem vorliegen.

TESTEN DER AKTIVITÄT

Eine Anzahl von Tests kann verwendet werden, um die biologische Aktivität der HIV Protease hemmenden Verbindungen zu testen. Zum Beispiel können Tests verwendet werden, um die proteolytischen Hemmungsraten und den antiviralen Effekt auf HIV infizierte Zelllinien zu analysieren. Das Verfahren für einige dieser Experimente wird unten beschrieben.

I. IC&sub5;&sub0; und Ki Bestimmung der Anti-HIV Verbindungen

Die proteolytische Aktivität gereinigter HIV-1 Protease wird gemessen unter Verwendung des chromogenen Tests entwickelt bei Richards et al. (j. Biol. chem. 265: 733 (1990)), das synthetische Peptid His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe (pNO2))-Glu-Ala-Nle-Ser- NH2 (American Peptide Company) wird als Substrat verwendet.
Der Test wird in 0,5 M NaCl, 50 mmol MES pH 5,6 2% DMSO (Dimethylsulfoxid) bei 37ºC durchgeführt. Die Spaltung der Bindung zwischen Leucin und Paranitrophenylalanin (Phe(pNO2)) wird durch spektrofotometrische Beobachtung der Abnahme der Absorption bei 305 nm gemessen. Die anfängliche Velozität wird als eine Rate der Absorption während der ersten 100 Sekunden der Reaktion bestimmt. Unter Standardbedingungen ist die Michaelis Konstante (Km) für dieses Substrat 52 ± 16 um.
Für die Bestimmung der Hemmungsrate von HIV-1 Proetase Inhibitoren wird eine gesättigte Konzentration des Substrats (200 um) verwendet. Zwischen 15-25 Konzentrationen des Hemmers werden hinzugegeben und die Velozität der Reaktion wird für jede der Konzentrationen wie oben beschrieben, gemessen.
Die Hemmungskonstanten werden unter Verwendung der Methode von Jackson et al. (Adv. in Enzyme Regulation 22 : 187 (1984)) errechnet. In dem oben beschriebenen Test hat der Standardhemmer von Aspartatprotease einen Ki von = 3,1 ± 0,1 um und IC&sub5;&sub0; = 3,8 ± 0,7 um.

II. Erstes Medikament-testen der Anti-HIV Verbindungen durch das Southern Research Institut (SR1)

A. Grundlagen des MTT Tests:

SRI hat ein etabliertes Programm für die erste antivirale Analyse von Verbindungen in Mikrotitertests, welche die Fähigkeit einer ausgewählten Verbindung messen, HIV induzierte Zellabtötung zu hemmen. Dieser Test beinhaltet die Umsetzung von Tetrazoliumfarbstoff MTT in ein farbiges Formazanprodukt durch mitochondriale Enzyme in metabolisch aktiven Zellen. Dieses Testsystem wird bei SR1 verwendet, um über 30000 Verbindungen pro Jahr zu testen. In Kürze, der Test beinhaltet die Infektion von CEM oder MT2 Zellen in 96 Well Platten mit rundem Boden. Die zu untersuchenden Verbindungen werden direkt vor der Infektion hinzugegeben. Nach 6 Tagen Inkubation bei 37ºC werden die Platten mit MTT gefärbt. Die Ergebnisse des Tests werden spektrofotometrisch auf einem molekularen Vmax Plattenlesegerät quantifiziert. Die Daten werden durch lineare Regression analysiert, verwendend ein hauseigenes Softwareprogramm, um die antivirale Aktivität (IC&sub2;&sub5;, IC&sub5;&sub0;, IC&sub9;&sub5;) und Toxizität (TC&sub2;&sub5;, TC&sub5;&sub0;, TC&sub9;&sub5;), ebenso wie andere Werte, zu errechnen.
Erste antivirale Tests werden als Routine an CEM oder MT-2 Zellen durchgeführt. SRI stellte fest, dass alle aktiven Verbindungen in CEM Zellen identifiziert wurden, während Experimente, durchgeführt mit den MT-2 Zelllinien, eine kleine Proportion der aktiven Verbindungen ausließ.

B. Standardtest in CEM und MT-2 Zellen

1. Verbindungsverdünnungen und Auftragen auf die Platten

Verbindungen werden in angemessenen Trägern, wie destilliertes Wasser oder DMSO, wenn notwendig, gelöst. Latexhandschuhe, Labormäntel und Masken werden während aller Phasen des Behandlungsverfahrens verwendet, um den Kontakt zu möglicherweise schädlichen Stoffen zu verhindern. Das Medikament wird in angemessenen Konzentrationen hergestellt und bei -20ºC gelagert, bis zum Verwenden durch das Testlaboratorium. Die erste Verdünnung jeder Verbindung wird in einem Verdünnungsröhrchen mit Medium gemacht, um eine zweifache Konzentration der höchsten Testkonzentration zu ergeben. Sterile Titerröhrchen werden dann verwendet, um eine serielle halblogarithmische Verdünnung jeder Komponente herzustellen. Nach der Medikamentenverdünnung werden die verdünnten Verbindungen in die angemessenen Wells der 96-well Mikrotiterplatte gegeben. Bis zu 12 Verdünnungen können ohne Probleme dreifach auf einer einzigen Platte, mit allen angemessenen Kontrollen, einschließlich Zellkontrolle, Viruskontrolle, Toxizitätskontrolle, Medikamentfarbkontrolle, Mediumkontrolle und Plastik (Hintergrund) Kontrolle, durchgeführt werden. Wenn das Testen nur sechs Verdünnungen umfasst, können zwei Medikamente auf einer einzigen Mikrotiterplatte getestet werden. Die Medikamente werden auf die Platten in einem Endvolumen von 100 Mikrolitern hinzugegeben.

2. Zellen und Virus

Während der Zeit der Herstellung der Medikamentverdünnungen werden die Zellen gewaschen und gezählt. Lebensfähigkeit wird durch Trypanblau-Ausschluss beobachtet und Tests werden nicht durchgeführt, wenn die Lebensfähigkeit unter 90% fällt. Die Zellen werden in einer exponentiellen Wachstumsphase gehalten und 1 : 2 am Tag vor dem Test aufgesplittet, um eine exponentielle Wachstumsrate sicherzustellen.
Für den ersten Test werden die Zelllinien CEM und MT-2 verwendet. Wenn nicht anders angemerkt, ist das verwendete Medium RPMI 1640 mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Kalbserum (FBS), Glutamin und Antibiotika.
Zellen werden bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; in der Luft kultiviert. Die Viren verwendet für diese Arbeit sind HIV-1 Isolat IIIB und/oder RF, welche durch einen akuten Infektionsprozess hergestellt werden.
In Kürze, virusinfizierte Zellen werden täglich pelletiert, angefangen drei Tage nach Infektion, bis der Virus alle Zellen der Kultur getötet hat. Reverse Transkriptaseaktivität und p24 ELISA werden verwendet, um Poole mit der größten Menge Virus zu identifizieren.
Diese 24 Stunden Ernten werden gepoolt, gefiltert und bei -90ºC gefroren. Vor Verwendung im Test wird der infektiöse Viruspool auf alle erhältlichen Zelllinien titriert, um die Menge des in dem antiviralen Test benötigten Virus festzustellen.
Im Allgemeinen benötigten Poole, produziert durch die akute Infektionsmethode den Zusatz von einem Mikroliter infektiösem Virus pro Well, resultierend in einem Testen der Medikamente bei einem Infektionsvielfachen von 0,01. Auf diese Weise wird genug Virus hergestellt und gefroren, um über Tausend Mikrotiterplatten zu füllen, das Testen von bis zu Zweitausend Verbindungen aus einem einzigen Virusstamm erlaubend. Die Verwendung eines einzigen Virusstamms für eine lange Testperiode hat bevorzugte Wirkungen auf die Wiederholbarkeit des Testsystems.
Virusinfektion der CEM und MT-2 Zellen für den viralen Test wird in einem Infektionsprozess durchgeführt. Die angemessene Anzahl der Zellen, notwendig um den Test durchzuführen, wird mit infektiösem Virus, in einem konischen Zentrifugenbehälter in einem kleinen Gesamtvolumen von 1-2 Millilitern, gemischt.
Nach einer 4-stündigen Inkubation werden die infizierten Zellen auf die angemessene Endkonzentration von 5 · 10&sup4; Zellen pro Milliliter gebracht und 100 Mikroliter werden zu den angemessenen experimentellen und Viruskontroll-Wells gegeben. Nichtinfizierte Zellen derselben Konzentration werden für die Toxizitätskontrolle und für die Zellkontrolle plattiert. Tests können ebenfalls durchgeführt werden, verwendend eine In-Well- Infektionsmethode. In diesem Fall werden Medikament, Zellen und Virus einzeln in das Well gegeben. In jedem Fall wird der MOI justiert, um eine vollständige Zelltötung im Viruskontroll-Well am Tag 6 zu ergeben.

3. Evaluierung der CPE Hemmung

Nach der Zugabe der Zellen und Medikamente zu der Mikrotiterplatte wird die Platte für 6 Tage bei 37ºC inkubiert. Erfahrung hat gezeigt, dass Inkubation für längere Zeitspannen (7-8 Tage) oder die Verwendung von höheren Eingangszellzahlen (1 · 10&sup4;) in einen signifikanten Abfall der Zellkontrolle und ein Verengen des Differentials in der optischen Dichte zwischen Zell- und Viruskontrollen, während der Färbung mit MTT, ergibt.
Die Evaluierungsmethode des antiviralen Tests beinhaltet die Zugabe von 20 Mikrolitern von Tetrazoliumsalz MTT von 5 mg/ml zu jedem Well der Platte für 4-8 Stunden. Nach dieser Inkubationsperiode werden die Zellen durch die Zugabe von 50 Mikrolitern von 20% SDS in 0,01 N HCl zerstört.
Die metabolische Aktivität der lebenden Zellen in der Kultur resultiert in ein Farbreaktionsprodukt, welches spektrofotometrisch in einem molekularem Vmax Plattenlesegerät bei 570 nm gemessen wird. Der optische Dichte (O. D.) Wert ist eine Funktion der Menge des Formazanprodukts, welcher proportional zu Anzahl der lebenden Zellen ist.
Das Plattenlesegerät ist online zu einem Testlabormikrocomputer, der die Plattendaten evaluiert und kalkuliert. Der Plattenbericht stellt eine Zusammenstellung aller wesentlichen Informationen zur Verfügung, einschließlich der rohen O. D. Werte, der kalkulierten Durchschnitt O. D. Werte und die prozentuale Abnahme an viralem CPE, ebenso wie Berechnungen einschließlicht TC&sub5;&sub0;, IC&sub5;&sub0; und antiviralen und spezifischen Indices. Schließlich umfassen die Ergebnisse einen Plot, der die Wirkung der Verbindung auf uninfizierte Zellen (Toxizität) und die schützende oder nichtschützende Wirkung der Verbindung auf infizierte Zellen graphisch darstellt.
Zahlreiche Beispiele von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in Anhang 1 enthalten, welcher beigefügt ist. Anhang 1 enthält Optionen für Q&sub1; und Q&sub2; und für die linke Seite von Formel 1. Jede Kombination dieser Komponenten kann hergestellt werden und die Erfindung ist nicht auf die gezeigten Möglichkeiten begrenzt. ANHANG I Q1 kann ausgewählt sein aus, aber ist nicht begrenzt auf: ANHANG I Q2 kann ausgewählt sein aus, aber ist nicht begrenzt auf: ANHANG I ANHANG I BEISPIELE FÜR DIE LINKE SEITE
VON FORMEL I ANHANG I BEISPIELE FÜR DIE LINKE SEITE
VON FORMEL I

Claims

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel (I)

wobei:

Q&sub1; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Alkynyl, und Alkenyl;

Q&sub2; ausgewählt ist aus Hydroxyl, Halogen, hydrolysierbarer Gruppe, und substituiertem und unsubstituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Alkoxyl, Carbocyclyloxyl, Heterocyclyloxyl, Amino, Acyl, Alkynyl und Alkenyl;

Q&sub3; ausgewählt ist aus Mercapto und substituiertem und unsubstituiertem Thioether und Amino,

Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Dioxid, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Halogen, -O-J wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxyl, Aryloxyl, Thioether, Acyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl. Alkynyl, gesättigtem und teilweise gesättigtem Heterocyclus und Acryl, und wobei weiterhin eine oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; ein Teil eines Spiroringes sein können und zwei von Q&sub4;-Q&sub8; Teile des selben Ringes sein können;

Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, -N-H, -N-Alkyl, -N-Alkenyl, -N-Alkynyl, Schwefel, Selen, und zwei Wasserstoffatomen;

E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; und

A ein Kohlenstoffring oder ein Heterocyclus ist, der gegebenenfalls weiter substituiert ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, wobei

Q&sub1; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem Aryl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl und C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl;

Q&sub2; ausgewählt ist aus Hydroxyl, Halogen, hydolysierbarer Gruppe und substituiertem und unsubstituiertem Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Amino und Alkenyl;

Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, -O-J wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem oder unsubstituiertem Acyl, Alkoxyl, Amino und Alkyl und wobei weiterhin zwei oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; Teil eines Ringes formen;

Y Sauerstoff ist; und

A ein monozyklischer Kohlenstoffring oder Heterocyclus ist.

3. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 2, wobei:

die Substituenten für die C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl- und C&sub2;&submin;&sub4; Alkenylgruppen von Q&sub1; unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxyl und substituiertem und unsubstituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Aryloxy und Alkoxyl; die Substituenten für die Cycloalkylgruppe von Q&sub1; sind ausgewählt aus Aryl, und die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls an die Arylgruppe kondensiert ist; und die Sustituenten für die Arylgruppe von Q&sub1; ausgewählt sind aus Hydroxyl; Alkoxyl gegebenenfalls substituiert mit Aryl; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Cycloalkyl oder Aryl; Aryloxyl; und Aryl; und

die Substituenten für die Acryl-, Cycloalkyl- und Aryloxylgruppen von Q&sub2; ausgewählt sind aus Hydroxyl; Halogen; -CF&sub3;; -CN; -N(H)-C(O)H; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl und substituiertem und unsubstituiertem Aryl; Acyl; -CO&sub2;-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl und substituiertem und unsubstituiertem Aryl; und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl, Amino und -N(Alkyl)-C(O)-Alkyl.

4. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 3, wobei:

der Alkoxylsubstituent für die C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe und für die Alkylgruppe von Q&sub1; gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist; und

die Substituenten für die Acryl-, Cycloalkyl-, und Aryloxygruppen von Q&sub2; ausgewählt sind aus Hydroxyl und substituiertem Alkoxyl und Amino.

5. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 3, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem substituierten oder unsubstituierten Kohlenstoffring oder Heterocyclus;

Q&sub2; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem Aryl und Cycloalkyl, wobei Aryl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxyl und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl und Amino;

Q&sub3; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem -S-Aryl;

Q&sub4; substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl, -O-J wobei J eine hydrolysierbare Gruppe ist, oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxyl oder Amino ist;

E Kohlenstoff ist; und

A ein Kohlenstoffring ist, der ein aromatischer 5-14 gliedriger monozyklischer oder polyzyklischer Ring ist oder ein Heterocyclus, der ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-7 gliedriger monozyklischer Ring ist, der ein bis drei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und A gegebenenfalls weiter substituiert ist.

6. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 5, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituiertem Kohlenstoffring oder Heterocyclus;

Q&sub2; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem Aryl;

Q&sub3; unsubstituiertes -S-Aryl ist;

Q&sub4; unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl, Amino, oder O-J ist, wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist;

Q&sub6;, Q&sub7; und Q&sub8; jeweils Wasserstoff sind; und

A ein Kohlenstoffring ist, der ein aromatischer 5-7 gliedriger monozyklischer Ring ist oder ein Heterocyclus, der ein aromatischer oder ein gesättigter oder teil weise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist, der ein drei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und A gegebenenfalls weiter substituiert ist.

7. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 6, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituiertem Kohlenstoffring;

Q&sub2; ein substituierter carbozyklischer aromatischer 5-14 gliedriger monozykilscher Ring ist;

Q&sub3; unsubstituiertes Thiophenyl oder Thionaphthyl ist;

Q&sub4; Methyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl oder O-J ist; und

A Phenyl ist oder ein Heterocyclus, der ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel, und A gegebenenfalls weiter substituiert ist.

8. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 7, wobei:

Q&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituiertem Cycloalkyl;

Q&sub2; ein carbozyklischer aromatischer 5-7 gliedriger monozyklischer Ring ist substituiert mit mindestens einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxyl, unsubstituiertem Alkoxyl und -NH&sub2;;

Q&sub3; unsubstituiertes Thiophenyl ist;

Q&sub5; Hydroxy, -O-Acetyl oder -OPO(OH)&sub2; ist; und

A Phenyl ist oder ein Heterocyclus; der ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome hat ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel, und A gegebenenfalls weiter substituiert ist.

9. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 8, wobei:

Q&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituierten 5- 7 gliedrigen monozyklischen Cycloalkylring;

Q&sub2; Phenyl ist, substituiert mit mindestens einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxyl, unsubstituiertem Alkoxyl und -NH&sub2;; und

A Phenyl ist oder ein Heterocyclus, der ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist; der ein bis zwei Heteroatome hat ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel.

10. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituierten gesättigten 5-7 gliedrigen monozyklischen Cycloalkylring;

Q&sub2; Phenyl ist, substituiert in Parastellung zur -SO&sub2; Gruppe aus Formel (1) mit einem Rest ausgewählt aus Hydroxyl, unsubstituiertem Alkoxyl und -NH&sub2;;

Q&sub3; substituiertes oder unsubstituiertes Thiophenyl ist;

Y Sauerstoff ist;

E Kohlenstoff ist; und

A Phenyl, Tetrahydrothiazol, Thienyl oder Tetrahydrothienyl ist.

11. Verbindung oder Salz aus Anspruch 10, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit einem unsubstituierten gesättigten 5-6 gliedrigen monozyklischen Cycloalkylring; und

Q&sub2; Phenyl ist, substituiert in Parastellung zur genannten -SO&sub2; Gruppe mit einem unsubstituierten C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxyl.

12. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 11, wobei:

Q&sub1; substituiertes oder unsubstituiertes Methyl oder Isobutyl ist; und

Q&sub2; Phenyl ist, substituiert in Parastellung zur genannten -SO&sub2; Gruppe mit unsubstituiertem Methoxyl.

13. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 12, wobei:

Q&sub1; ein Methyl ist, substituiert mit Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

14. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 2, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, Aryloxyl, Alkoxyl oder Aryl.

15. Verbindung oder Salz aus Anspruch 2, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder C&sub3; Alkenyl ist gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, Aryloxyl, Alkoxyl oder Aryl.

16. Verbindung dargestellt durch Formel (1), gemäß Anspruch 1

wobei:

Q&sub1; ausgewählt ist aus G; C&sub1;-C&sub4; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Gruppen ausgewählt aus C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl, -OR², -R³, -O-G und G; C&sub2;- C&sub4; Alkenyl gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt aus C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl, -OR², -R³, -O-G und G; C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert mit G;

Q&sub2; ausgewählt ist aus D&sub2;; O-D&sub2;; D&sub2;-D&sub2;; -O-R³, -NR²R³; C&sub1;-C&sub6; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen, ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;; C&sub2;-C&sub2; Alkenyl gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;; C&sub3;-C&sub6; gesättigtem Kohlenstoffring gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;; und C&sub5;-C&sub6; nichtgesättigtem Kohlenstoffringgegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;;

Q&sub3; ausgewählt ist aus Mercapto und substituiertem und unsubstituiertem Thioether und Amino;

Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Halogen, -O-J wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl, Aryloxyl, Thioether, Acyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, gesättigtem und teilweise gesättigtem Heterocyclus und Aryl, und wobei weiterhin ein oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; Teil eines Spiroringes sein können und zwei von Q&sub4;-Q&sub8; Teile des gleichen Ringes sein können;

Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, -N-H, -N-Alkyl, -N-Alkenyl, -N-Alkynyl, Schwefel, Selen und zwei Wasserstoffatomen;

E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; und

A ein Kohlenstoffring oder ein Heterocyclus ist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist;

wo:

jedes G unabhängig ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten 3-6 gliedrigen Kohlenstoffringe und einem gesättigten oder ungesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehr Heteroatome hat ausgewählt aus O, N, S, S(O)n und N(R²), wobei der genannte Kohlenstoffring und Heterocyclus gegebenenfalls mit ein oder mehr Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Oxo, -OR², - R², -N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), Halogen und -CF&sub3;;

jeder R² unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub3; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit G;

jeder R³ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, D&sub2;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl und C&sub5;-C&sub6; Cycloalkenyl, wobei wenn R³ etwas anderes als Wasserstoff ist, ist R³ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten ausgewählt aus -OR², -C(O)-NH-R²; -S(O)n-N(R²)(R²), D&sub2;, -CN, -SR², - CO&sub2;R² und NR²-C(O)-R²;

jeder R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogen, -NR²-C(O)-R² und -CN;

jedes n unabhängig 1 oder 2 ist und

jedes D&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus C&sub3;-C&sub7; Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub7; Cycloalkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl, und 5-7 gliedrigem gesättigten und ungesättigtem Heterocyclus, der ein oder mehr Heteroatome hat, ausgewählt aus N, N(R²), O, S und S(O)n, wobei genannter Heterocyclus gegebenenfalls benzokondensiert ist; und D&sub2; gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehr Substituenten ausgewählt aus Oxo, - OR², R², -N(R²)(R²), -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), - N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n(R²), -OCF&sub3;, -S(O)n-G, Methylendioxy, -N(R²)- S(O)&sub2;(R²), Halogen, -CF&sub3;, -NO&sub2;, G und -O-G;

oder einem pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

17. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 16, wobei:

Q&sub1; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder G;

Q&sub2; C&sub3;-C&sub7; Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub7; Cycloalkenyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit ein oder mehr Substitutenten substituiert sein kann, aus gewählt aus Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -R²-OH, -CN, -CO²R², -C(O)-N(R²)(R²), - S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n(R²), -OCF&sub3;, -S(O)n-G, Methylendioxy, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogen, -CF&sub3;, -NO&sub2;, G und -O-G;

Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, -O-J wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem oder unsubstituiertes Acyl, Alkoxyl, Amino und Alkyl, und wobei weiterhin zwei oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; Teil eines Ringes formen können;

Y Sauerstoff ist; und

A ein monozyklischer Kohlenstoffring oder Heterocyclus ist.

18. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 17, wobei:

Q&sub1; C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl;

Q&sub2; C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl ist gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)- N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n(R²), -OCF&sub3;, -S(O)n- G, Methylendioxy, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogen, -CF&sub3;, -NO&sub2;, G und -O-G;

Q&sub3; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem -S-Aryl;

Q&sub4; substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl ist, -O-J- wobei J eine hydrolysierbare Gruppe ist, oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxyl oder Amino;

E Kohlenstoff ist; und

A ein monozyklischer aromatischer 5-7 gliedriger Ring ist, wobei alle Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder ein monozyklischer aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-7 gliedriger Ring ist, der ein bis drei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.

19. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 18, wobei:

Q&sub1; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl;

Q&sub2; C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryl ist gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus -OR² und -N(R²)(R²);

Q&sub3; unsubstituiertes -S-Aryl ist;

Q&sub4; unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl, Amino oder O-J ist, wobei J eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist;

Q&sub6;, Q&sub7; und Q&sub8; jeweils Wasserstoff sind; und

A ein aromatischer 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist, wobei alle Ringmitglieder Kohlenstoffatome sind, oder ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring ist, der ein bis drei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.

20. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 19, wobei:

Q&sub1; unsubstituiertes Isobutyl oder Methyl ist gegebenenfalls substituiert mit C&sub5;-C&sub6; Cycloyalkyl;

Q&sub2; C&sub6; Aryl ist gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -OR² und -N(R²)(R²);

Q&sub3; unsubstituiertes Thiophenyl oder Thionaphthyl ist;

Q&sub4; Methyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl oder O-J ist; und

A Phenyl ist, oder ein aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger monozyklischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel;

wo:

jedes R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl ist.

21. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 20, wobei:

Q&sub3; unsubstituiertes Thiophenyl ist; und

Q&sub5; Hydroxy, -O-Acetyl oder -OPO(OH)&sub2; ist.

22. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 21, wobei:

A Phenyl ist oder ein monozyklischer aromatischer oder ein gesättigter oder teilweise gesättigter 5-6 gliedriger Ring, der ein bis zwei Heteroatome hat ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel.

23. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 22, wobei:

A Phenyl, Thiazolinoyldioxid, Thienoyl oder Tetrahydrothienoyldioxid ist.

24. Verbindung dargestellt durch die Formel (1) gemäß Anspruch 1

wobei:

Q&sub1; ausgewählt ist aus G; Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, -OR², -R³, -O-G und G; Alkenylgegebenenfalls substituiert mit einer oder mehr Gruppen ausgewählt Cycloalkyl, -OR², -R³, -O-G und G; und Cycloalkylgegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert mit G;

jedes G unabhängig ausgewählt ist aus einem gesättigten und ungesättigten Kohlenstoffring und einem gesättigten oder teilweise gesättigten Heterocyclus, der ein oder mehr Heteroatome hat, ausgewählt aus O, N, S, S(O)N, und N(R²), wobei genannter Kohlenstoffring und Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, ausgewählt aus Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)- R², -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), Halogen und -CF&sub3;;

jedes R² unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl gegebenenfalls substituiert mit G;

jedes R³ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, D&sub2;, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, wobei wenn R³ etwas anderes als Wasserstoff ist, ist R³ gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus - OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n-N(R²)(R²), D&sub2;, -CN, -SR², -CO&sub2;R² und NR²-C(O)-R²;

jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;

jedes D&sub2; unabhängig ausgewählt ist aus Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, und gesättigtem und ungesättigtem Heterocyclus, der ein oder mehr Heteroatome hat, ausgewählt aus N, N(R²), O, S und S(O)n, wobei der genannte Heterocyclus gegebenenfalls benzokondensiert ist; und D&sub2; gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -R²-OH, -CN, - CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n(R²), - OCF&sub3;, -S(O)n-G, Methylendioxy, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogen, -CF&sub3;, -NO&sub2;, G und -O- G;

Q&sub2; ausgewählt ist aus D&sub2;, O-D&sub2;, D&sub2;-D&sub2;, -O-R³, -NR²R³, Alkylgegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Gruppen, ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;, Alkenyl gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;, ge sättigtem Kohlenstoffring gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;, und ungesättigtem Kohlenstoffring gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Gruppen ausgewählt aus R&sup4; und D&sub2;;

jedes R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogen, -NR²-C(O)-R² und -CN;

Q&sub4;-Q&sub8;, wenn vorhanden, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Halogen, -O-J wobei J eine substituierte oder unsubstituierte hydrolysierbare Gruppe ist, und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl, Aryloxyl, Thioether, Acyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, gesättigtem und teilweise gesättigtem Heterocyclus und Aryl, und wobei weiterhin ein oder mehr von Q&sub4;-Q&sub8; Teile eines Spiroringes sein können und zwei von Q&sub4;-Q&sub8; beide Teile eines Ringes sein können;

E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; und

A ein Kohlenstoffring oder Heterocyclus ist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

25. Verbindung dargestellt durch Formel (1) gemäß Anspruch 1

wobei:

Q&sub1; ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem Kohlenstoffring, Heterocyclus, Alkyl, Alkynyl und Alkenyl;

Q&sub4; Methyl ist;

Q&sub5; Hydroxyl, -O-Acetyl oder OPO(OH)&sub2; ist;

Q&sub6;-Q&sub8;, wenn vorhanden, unabhängig Wasserstoff oder Dioxid sind;

Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, -N-H, -N-Alkyl, -N-Alkenyl,

-N-Alkynyl, Schwefel, Selen und zwei Wasserstoffatomen;

E Kohlenstoff ist; und

A Phenyl ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Satz davon.

26. Verbindung oder Salz gemäß Anspruch 1, ausgewählt ist aus:

N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyt-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-isobutyl-4-methoxy-benzolsulfonamid;

N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl]-N-isobutyl-4-hydroxy-benzolsulfonamid;

N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-[(2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3- (2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)-benzolsulfonamid;

N-Cyclopentylmethyl-4-amino-N-[(2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenylthio-3- (2'methyl-3'-hydroxyphenyl)carboxamid-butyl)- benzolsulfonamid;

und N-[(2 syn, 3S)-2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(2'methyl-3'-hydroxyphenyl) carboxamid-butyl)-N-cyclohexylmethyl-4-methoxy-benzolsulfonamid.

27. Verwendung einer Verbindung oder Salzes gemäß Anspruch 26 für die Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung von HIV Proteasen.

28. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Menge einer Verbindung oder eines Salzes gemäß Anspruch 26, wirksam um HIV Proteasen zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

29. Verwendung einer Verbindung dargestellt durch Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zum Herstellen eines Medikaments zur Hemmung von HIV Proteasen.

30. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Menge einer Verbindung dargestellt durch Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharma zeutisch verträgliches Salz davon, wirksam um HIV Proteasen zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.