DE69418035T2 - Hiv-proteaseinhibitoren - Google Patents

Hiv-proteaseinhibitoren

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe an nichtpeptidischen chemischen Verbindungen, die als HIV-Proteaseinhibitoren für nützlich befunden worden sind und auf die Verwendung solcher Verbindungen als antivirale Mittel.
  • Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) ist eine vor relativ kurzer Zeit erkannte Krankheit oder Krankheitszustand. AIDS verursacht einen allmählichen Zusammenbruch des Immunsystems des Körpers sowie fortschreitenden Zerfall des zentralen und peripheren Nervensystems. Seit seiner anfänglichen Erkennung in den frühen '80 Jahren des 19.ten Jahrhunderts verbreitete sich AIDS schnell und hat nun Epidemieausmaße innerhalb eines relativ begrenzten Anteils der Population erreicht. Intensive Forschung führte zu der Entdeckung des verantwortlichen Mittels, menschlichem Tlymphotropen Retrovirus III (HTLV-III), nun häufiger als das menschliche Immunschwächevirus oder HIV bezeichnet.
  • HIV ist ein Mitglied der Klasse an Viren, die als Retroviren bekannt sind. Das retrovirale Genom ist aus RNA zusammengesetzt, die durch reverse Transkription in DNA umgewandelt wird. Diese retrovirale DNA wird dann stabil in ein Wirtszellenchromosom integriert, wobei die replikativen Mechanismen der Wirtszellen verwendet werden und stellt neue retrovirale Partikel her und treibt die Infektion in anderen Zellen voran. HIV scheint eine besondere Affinität für die menschliche T-4 Lymphozytenzelle zu haben, die eine bedeutende Rolle im Immunsystem des Körpers spielt. HIV- Infektion dieser weißen Blutzellen verarmt diese weiße Zellpopulation. Schließlich wird das Immunsystem funktionsunfähig und ineffektiv gegen verschiedene opportunistische Krankheiten, wie unter anderem pneumocystische Lungenentzündung (engl. pneumocystic carini pneumonia), Karposis Sarcom und Krebs des Lymphsystems gemacht.
  • Obwohl der genaue Mechanismus der Bildung und Arbeitsweise des HIV-Virus nicht verstanden wird, hat Identifikation des Virus zu einem gewissen Fortschritt beim Kontrollieren der Krankheit geführt. Zum Beispiel wurde gefunden, daß das Medikament Azidothymidin (AZT) wirksam zum Inhibieren der reversen Transkription des retroviralen Genoms des HIV-Virus ist, wodurch ein Maß an Kontrolle, jedoch keine Heilung, für Patienten, die von AIDS betroffen sind, gegeben wird. Die Suche nach Medikamenten, die heilen können oder zumindest ein verbessertes Maß an Kontrolle des tödlichen HIV-Virus zur Verfügung stellen können, setzt sich fort.
  • Retrovirale Replikation weist routinemäßig posttranslationales Prozessieren von Prä-Peptiden auf. Dieses Prozessieren wird von viral kodiertem HIV-Proteaseenzym durchgeführt. Dies liefert reife Polypeptide, die anschließend bei der Bildung und Funktion von infektiösem Virus helfen. Falls dieses molekulare Prozessieren unterdrückt wird, wird die normale Herstellung von HIV beendet. Daher können Inhibitoren von HIV-Protease als anti-HIV virale Mittel fungieren.
  • HIV-Protease ist eines der von dem HIV-Strukturprotein pol-Gen translatierten Produkten. Diese retrovirale Protease schneidet spezifisch andere Strukturpolypeptide an bestimmten Stellen, um diese gerade aktivierten Strukturproteine und Enzyme freizusetzen, wodurch das Virion replikationskompetent gemacht wird. Als solches kann Inhibition der HIV-Protease durch starke Verbindungen sowohl provirale Integration von infizierten
  • T-Lymphozyten während der frühen Phase des HIV-1 Lebenszyklus verhindern als auch virales proteolytisches Prozessieren während seines späten Stadiums inhibieren. Zusätzlich können die Proteaseinhibitoren die Vorteile haben, daß sie einfacher erhältlich sind, in Virus länger überleben und weniger toxisch sind als zur Zeit erhältliche Medikamente, möglicherweise bedingt durch ihre Spezifität für die retrovirale Protease.
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird eine neue Klasse an chemischen Verbindungen zur Verfügung gestellt, von der gefunden wurde, daß sie die Aktivität der HIV-Protease inhibiert und blockiert, welche die Proliferation von HIV-Virus zum Stillstand bringt, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, neue Intermediate für diese Verbindungen, neue Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen und Intermediate und die Verwendung der Verbindungen als Inhibitoren des HIV.
  • Die neue Klasse an Verbindungen gemäß dieser Erfindung wird durch die Formel II dargestellt
  • f 0,1 oder 2 bedeutet;
  • A' und B' einzeln ausgewählt sind aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs-, oder Siebenringen,
  • n' 0,1 oder 2 bedeutet;
  • X' und Z' einzeln ausgewählt sind aus Sauerstoff und Schwefel;
  • wenn f 2 bedeutet, Y' eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, Sauerstoff, Schwefel oder - CH&sub2;- bedeutet;
  • wenn f 1 bedeutet, Y' -CH= bedeutet;
  • wenn f 0 bedeutet, Y C bedeutet;
  • R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl; Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl; Cycloalkyl oder Aryl, substituiertem Sauerstoff, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Amino und substituiertem oder nicht substituiertem nicht-Aryl Heterocyclus, wobei R'&sub1; und R'&sub2; oder R'&sub3; und R'&sub4; einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, an welches sie gebunden sind;
  • R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, -NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub7; eine kondensierte Ringstruktur mit A' bilden kann, und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit B' bilden kann; und
  • R&sub1;&sub9; Wasserstoff oder eine 1 bis 3 Kohlenstoff substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe bedeutet; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Typische Beispiele für carbocyclische Ringsysteme, die von A und B dargestellt werden, schließen ein sind jedoch nicht limitiert auf Phenyl, Naphthyl, Anthryl und Phenanthryl, entweder in ihren aromatischen oder vollständig oder partiell hydrierten Zuständen. Typische heterocyclische Ringsysteme, die von A und B dargestellt werden, schließen ein (1) fünfgliedrige monocyclische Ringgruppen wie Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, isothiazolyl, Furazanyl, isoxazolyl, Thiazolyl und ähnliche; (2) sechsgliegrige monocyclische Gruppen wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und ähnliche; und (3) polycyclische heterocyclische Ringgruppen wie Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, lsoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzothiazol, Benzimidazol, Tetrahydrochinolincinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl und vollständig oder partiell hydrierte Analoga davon.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hier benutzt, bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kettengruppen, die bevorzugt ein bis acht, besonders bevorzugt ein bis sechs Kohlenstoffatome haben. Zum Beispiel kann "Alkyl" sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und ähnliche beziehen. Geeignete Substituenten für die substituierten Alkyl- und Arylgruppen, die von der Erfindung benutzt werden, schließen die Mercapto-, Thioether-, Nitro-, Amino-, Aryloxy-, Halogen-, Hydroxyl- und Carbonylgruppen sowie Aryl-, Cycloalkyl- und nicht-Aryl heterocyclische Gruppen ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hier benutzt, bezieht sich auf Gruppen, die bevorzugt drei bis sieben, besonders bevorzugt drei bis sechs Kohlenstoffatome haben. Geeignete Cycloalkyle schließen ein, sind jedoch nicht limitiert auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hier benutzt, bezieht sich auf sowohl carbocyclische als auch heterocyclische, substituierte oder nicht substituierte, aromatische Reste. Dementsprechend schließt der Begriff die Arten an Substituenten ein, die hier oben als typische carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme identifiziert werden, welche die erforderliche Nichtsättigung enthalten, um ihren aromatischen Charakter zu behalten.
  • Die Begriffe "Alkoxy" und "Aryloxy" beziehen sich auf Gruppen, wie hier oben definiert, wie Alkyl oder Arylgruppen, je nachdem, welche ebenfalls ein Sauerstoffatom zwischen ihnen und dem Substratrest liegend tragen, an welchen sie gebunden sind.
  • Der "Halogen"-Substituent gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Substituent sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome und existieren daher in racemisch und optisch aktiven Formen. Es ist beabsichtigt, daß die Erfindung sowohl die racemischen Formen der Verbindungen als auch jede der optisch aktiven Formen davon umfaßt.
  • Bei den Synthesen der neuen HIV-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung wurde ebenfalls eine große Anzahl an neuen intermediären Verbindungen hergestellt. Diese neuen intermediären Verbindungen stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
  • Eine Klasse an neuen Intermediaten sind Verbindungen der Formel VI wobei:
  • c 0,1 oder 2 bedeutet;
  • A' ausgewählt ist aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs-, oder Siebenringen, die weiter substituiert sein können;
  • R&sub1;&sub7; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, -NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub7; eine kondensierte Ringstruktur mit A' bilden kann;
  • R'&sub1; und R'&sub2; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl; Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, substituiertem Sauerstoff, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem nicht cyclischem Amino und substituiertem oder nicht substituiertem nicht-Aryl Heterocyclus, wobei R'&sub1; und R'&sub2; einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, an welches sie gebunden sind;
  • R&sub2;&sub2; eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet;
  • R&sub2;&sub3; Wasserstoff, Hydroxyl, eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel VII bedeutet
  • wobei:
  • d 0,1 oder 2 bedeutet;
  • wenn d 2 bedeutet, Y" eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, Sauerstoff, Schwefel oder -CH&sub2;- bedeutet;
  • wenn d 1 bedeutet, Y" -CH= bedeutet;
  • wenn d 0 bedeutet, Y" C bedeutet;
  • B' ausgewählt ist aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs-, oder Siebenringen, die weiter substituiert sein können;
  • R&sub1;&sub8; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, - NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit B' bilden kann;
  • und R&sub2;&sub1; (1) Amino, (2) Nitro oder (3) eine Gruppe, die zu der Gruppe von Formel V, oben definierten, konvertiert werden kann bedeutet, wobei Z' Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; und
  • R'&sub3; und R'&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl; Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl; Cycloalkyl oder Aryl, substituiertem Sauerstoff, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem nicht cyclischem Amino und substituiertem oder nicht substituiertem nicht-Aryl Heterocyclus, wobei R'&sub3; und R'&sub4; einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, an welches sie gebunden sind.
  • Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Anzahl an synthetischen Wegen hergestellt werden.
  • Bei vielen der Verbindungen der Erfindung sind einer oder beide von R'&sub1; und R'&sub2; Hydroxyalkylgruppen. In solchen Fällen ist es in hohem Maße bevorzugt, daß die Hydroxylgruppe(n) während des ersten Syntheseschrittes, in welchem diese Einheiten vorhanden sind, vor Oxidation geschützt werden. Solcher Schutz wird leicht durch Reagieren der Hydroxylgruppe mit herkömmlichen Schutzgruppen wie z. B. einer Alkyl- oder Aryl-substituierten Silan-, Benzyl- oder substituierten Benzylgruppe vor dem Oxidationsschritt zur Verfügung gestellt. Die Schutzgruppe wird leicht als ein letzter (zusätzlicher) Schritt in der Sequenz entfernt.
  • Eine nützliche Synthese für bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt die Reaktionssequenz B, in welcher alle variablen Gruppen und Substituenten wie vorher definiert sind:
  • wobei:
  • a) die Verbindung der Formel XIII umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel XIV, unter Bedingungen, die ausreichen, um eine Verbindung der Formel XV zu bilden; und
  • b) sequentielles Reduzieren und Reagieren der Verbindung der Formel XV mit mindestens einem Amin, ausgewählt aus R'&sub1;R'&sub2; NH und R'3R'4 NH unter Bedingungen, die ausreichen, um eine Verbindung der Formel XVI zu bilden.
  • In dem ersten Schritt dieser Sequenz werden eine Verbindung der Formel XIII und eine Verbindung der Formel XIV verbunden, um das Lacton der Formel XV zu bilden, bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel. Verbindungen der Formeln XIII und XIV werden durch bekannte Verfahren einfach hergestellt. Das Verbinden kann in der Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei einer Temperatur, die von ungefähr -60 bis -78ºC reicht, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XV wird sequentiell reduziert und mit einem Amin der Formeln NR'&sub1;R'&sub2; oder NR'&sub3;R'&sub4; umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XVI zu bilden. Reaktion mit dem Amin und Reduktion kann in beiden Reihenfolge durchgeführt werden, d. h. Aminreaktion gefolgt von Reduktion oder Reduktion gefolgt von Aminreaktion. Reduktion kann außerdem vollständig oder partiell sein.
  • Die Reaktion mit dem Amin kann durchgeführt werden, indem zuerst das Amin mit einer Trialkylaluminiumverbindung umgesetzt wird, bevorzugt Trimethylaluminium, bei relativ geringer Temperatur, z. B. zwischen ungefähr Raumtemperatur und 0ºC, um Aminoaluminiumdialkyl zu bilden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt.
  • Diese Aminoaluminiumdialkylverbindung wird dann mit der Verbindung der Formei XV umgesetzt, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, z. B. ungefähr 90 bis 105ºC, bevorzugt für eine Zeit, die ausreicht, die Reaktion abzuschließen. Diese Behandlung dient sowohl zum Öffnen des Lactonrings als auch, um ein Amid an beiden Seiten des Moleküls zu bilden.
  • Reduktion der Dreifachbindung, entweder zu einer Doppelbindung oder um Sättigung abzuschließen, kann unter Verwendung von molekularem Wasserstoff in der Anwesenheit von bekannten Hydrierungskatalysatoren wie Pd, Raney Nickel oder Lindlar Katalysator erzielt werden.
  • Noch weitere Verbindungen der Erfindung können via Reaktionsequenz E hergestellt werden, in welcher alle variablen Gruppen und Substituenten wie vorher definiert sind:
  • wobei die Verbindung der Formel XXVII, wobei R'&sub2;&sub4; eine Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel XXVIII umgesetzt wird, unter Bedingungen, die ausreichen, um die Verbindung der Formel XXIX zu ergeben.
  • In Reaktion E wird eine Verbindung von XXVII mit einer Verbindung der Formel XXVIII umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XXIX zu bilden. Die Verbindung der Formel XXIX kann umgesetzt werden, um den Lactonring zu öffnen und ein Amid zu bilden, wie hier oben für andere Lactone gelehrt worden ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind, wie hier oben angezeigt, wirksam beim Inhibieren der Aktivität der HIV-Protease, welche die Proliferation des HIV-Virus zum Stillstand bringt. Eine Verbindung gemäß der Erfindung kann per se aktiv sein oder kann ein Vorläufer sein, welcher in vivo in eine aktive Verbindung umgewandelt wird. Außerdem enthalten viele Verbindungen der Erfindung funktionelle Gruppen, welche in der Lage sind, Salze zu bilden. Es ist beabsichtigt, daß diese Erfindung außerdem solche pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. Carbonsäuresalze oder quaternäre Salze einschließt.
  • Sowohl die Verbindungen gemäß der Erfindung als auch die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können in geeignete Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten oder injizierbare Präparate inkorporiert werden. Feste oder flüssige pharmazeutisch verträgliche Träger können ebenfalls verwendet werden. Feste Träger können Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure (engl. steric acid) einschließen. Flüssige Träger können Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Salzlösung und Wasser einschließen.
  • Der Träger oder Verdünnungsmittel kann Material, das langsam freigesetzt wird (engl. prolonged release material) einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder mit Wachs. Wenn ein flüssiger Träger benutzt wird, kann das Präparat in der Form eines Sirups, Elixiers, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit (z. B. Lösung) oder einer nicht wäßrigen oder wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können herkömmlichen Verfahren des pharmazeutischen Chemikers folgend hergestellt werden, wobei Schritte wie Mischen, Granulieren und Komprimieren, wenn für Tablettenformen notwendig oder Mischen, Füllen und Lösen des Inhaltsstoffes, wie geeignet, beteiligt sind, um die gewünschten Produkte durch orale, parenterale, topische, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraokulare, intraaurale und rektale Verabreichung oder durch Injektion zu geben.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können weiter ein oder mehrere Verbindungen umfassen, welche entweder HIV-Inhibitoren sind, wie Azidothymidin, oder welche eine andere pharmazeutisch wünschenswerte Funktion ausüben, wie z. B. antibakterielle, antifungale, antiparasitäre, antivirale, antipsoriatische oder anti-Kokken Mittel. Beispielhafte antibakterielle Mittel schließen z. B. Sulfonamide wie Sulfamethoxazol, Sulfadiazin, Sulfameter (engl. sulfameter) oder Sulfadoxin (engl. sulfadoxine) ein.
  • Eine beispielhafte tägliche Dosiseinheit umfaßt eine Menge von bis zu ungefähr einem Gramm an aktiver Verbindung pro Kilogramm des Wirtes, bevorzugt ein halbes Gramm, besonders bevorzugt 100 Milligramm und überaus bevorzugt ungefähr 50 Milligramm oder weniger pro Kilogramm des Wirtsgewichtes. Die ausgewählte Dosis kann einem Patienten mit anerkanntem Bedarf an Behandlung durch jedes bekannte Verfahren der Verabreichung der Dosis verabreicht werden, einschließlich topisch, wie z. B. eine Salbe oder Creme; oral; rektal, z. B. als ein Suppositorium; parenteral durch Injektion oder kontinuierlich durch intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraaurale oder intraokulare Infusion.
  • Details und spezifische Ausführungsformen dieser Synthesen werden in den Beispielen hier unten dargestellt werden. In diesen Beispielen wurden die Strukturen aller neuen Verbindungen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie, Infrarotspektroskopie und entweder Mikroelementaranalyse (C, H und H bis innerhalb 0,4%) oder durch hochauflösende Massenspektrometrie bestätigt. Protonenmagnetische Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines General Electric QE-300 Spektrometers, welches bei einer Feldstärke von 300 mHz arbeitet, bestimmt.
  • Die meisten der Beispiele bestehen aus einer Sequenz an Synthesen, die von kommerziell erhältlichen Verbindungen über eine Reihe an Intermediaten zu einem Endprodukt führen, welches die Limitierungen von Formel II erfüllt. Jeder dieser Schritte wurde tatsächlich durchgeführt und jedes dieser Intermediate wurde tatsächlich hergestellt. Es muß jedoch verstanden werden, daß, wenn ein Schritt in einer Sequenz sich auf eine Verbindung aus einem früheren Schritt bezieht, die physikalische Probe dieser Verbindung, welche in diesem Schritt verwendet wurde, nicht dieselbe physikalische Probe dieser Verbindung sein muß, welche tatsächlich in dem zitierten früheren Schritt hergestellt wurde. Zum Beispiel ist in Schritt 12b von Beispiel 12 die Reaktion von Verbindung 12a mit Verbindung 9e beschrieben. Es wird angenommen, daß, obwohl die Verbindung, die tatsächlich mit Verbindung 12a umgesetzt wurde, in chemischer Struktur identisch zu der Verbindung 9e war, es möglich ist, daß die Verbindung, die tatsächlich mit Verbindung 12a umgesetzt wurde, nicht dieselbe physische Probe von Verbindung 9e war, wie in Beispiel 9 hergestellt. Falls die Verbindung, die tatsächlich mit Verbindung 12a umgesetzt wurde, nicht dieselbe physische Probe wie Verbindung 9e war, wird angenommen, daß die Verbindung, die tatsächlich umgesetzt wurde, in derselben Weise wie die Verbindung 9e hergestellt wurde.
    • BEISPIEL 1
  • Herstellung von Schritt 1a
  • Ein Reaktionskolben, der 25,5 gm (71,7 mmol) an Silan-stabilisiertem N-t-Butylethanolamin, gelöst in ungefähr 50 ml an Methylenchlorid, mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt, enthielt, wurde mit einem Argonballon und einer Scheidewand ausgestattet. Über eine fünf Minuten Periode wurden 13,1 g (13 mmol) an o-Toluoylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur auf nicht höher als 5ºC gehalten wurde. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde für 21 Stunden gerührt, wobei die Reaktion an diesem Punkt mit 100 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht wurde, zweimal mit 500 ml an H&sub2;O gewaschen wurde und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Das Produkt wurde mit Aktivkohle (engl. charcoal) behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 21,6 gm an einem orangen Öl erhalten wurden. Nach Kugelrohr-Destillation bei ungefähr 230ºC und 1,9 Torr wurden 12,6 gm (32% Ertrag) an einem viskosen orangen Öl gewonnen. NMR zeigte, daß dieses Material mit rückständigem o-Toluoylchlorid kontaminiert war, so daß es durch Flash-Chromotographie (engl. flash chromotography) auf Silicagel (10% Ethylacetat in Hexan als Eluent) gereinigt wurde, um das Säurechlorid zu eluieren, dann mit unverdünntem Ethylacetat, um das Produkt in im wesentlichen reiner Form zu gewinnen. Schritt 1b
  • Zu einem 250 ml Rundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet (engl. flame dried) und mit Argon gesäubert worden war, wurden 9,06 gm (19,12 mmol) an Verbindung 1a, 0,29 gm (2,86 mmol) an Diisopropylamin und 100 ml an Tetrahydrofuran (THF) zugesetzt, um eine klare, farblose Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und 19,1 ml an sec-Butyllithium wurden durch eine Spritze über eine Periode von 15 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unter -70ºC erhalten wurde. Diese Mischung (nun eine tiefviolette Farbe) wurde für 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt, wonach 2,53 gm (7,37 mmol) in Ethylenoxid in einem einzigen Zusatz zugesetzt wurden. Der Mischung wurde erlaubt, sich ohne Zusatz von externer Hitze auf Raumtemperatur zu erwärmen.
  • Nach 16 Stunden wurde die trübe orange Mischung mit 10 ml an 0,5 N HCl gequencht, dann in ungefähr 600 ml an H&sub2;O gegossen und zweimal mit 200 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und vakuumgetrocknet, wobei 9,84 gm eines viskosen pfirsichfarbenen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flash- Chromotographie auf Silicagel 60 unter Verwendung von 45% Ethylacetat/Hexan Eluent gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 7,08 gm an einem viskosen hellgelben Öl erhalten wurden. Schritt 1c
  • Sieben (7) gm (0,0135 mmol) von 1b und 25,43 gm an Pyridiniumdichromat wurden in 50 ml an DMF gelöst und unter Argon gerührt. Nach ungefähr 17 Stunden wurde die Lösung in 3 Liter an Wasser gegossen und zweimal mit 500 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 2 Litern an Wasser gewaschen, filtriert, mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum konzentriert, um 4,85 gm an einem viskosen braunen Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,31 gm (32%) eines braunen glasigen Produktes erhalten wurden. Schritt 1d
  • Eine Lösung an 2,31 gm (4,34 mmol) an Verbindung 1c, 2,02 gm an Benzotriazol-1-yloxyl-tris- (dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), 0,466 gm (4,78 mmol) an N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 1,54 g an Hunig's Base (engl. Hunig's base) in 15 ml an Methylenchlorid wurden in einer Argonatmosphäre für ungefähr 2 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml an H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,52 gm an einem viskosen braunen Öl erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 1 zu 1 Ethylacetat/Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,48 gm (59%) eines klaren farblosen viskosen Öls erhalten wurden. Schritt 1e
  • Zu einem 25 ml Rundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet und mit Argon gesäubert worden war, wurden 0,18 gm (0,765 mmol) an azeotropisch getrocknetem N-t-Butyl, N-Hydroxyethyl-o-toluamid, 0,01 gm an Diisopropylamin und 5 ml an THF zugesetzt, wobei eine klare farblose Lösung gebildet wurde. Diese Lösung wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und 1,76 ml an s-Butyllithium wurden über eine Periode von 10 Minuten eingespritzt. Die Lösung wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt 0,70 gm (0,696 mmol) von Verbindung 1d in 5 ml an THF über eine Periode von 10 Minuten eingespritzt wurden. Kein Farbwechsel wurde bemerkt. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und der Reaktionsmasse wurde erlaubt, ohne Zusatz von jeglicher externen Hitze auf Raumtemperatur zurückzukehren.
  • Bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 8 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, dann in 25 ml an Salzlösung und 25 ml an H&sub2;O gegossen, dann zweimal mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert um 455 mg eines klaren "Glases" zu ergeben, klebriges Material, das für weitere Verwendung geeignet war. Schritt 1f
  • Zu einer Lösung an 0,455 gm (0,607 mmol) an 1e in 5 ml an Ethanol wurden 0,69 gm (1,82 mmol) an NaBH&sub4; zugesetzt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 8 ml an gesättigter NaHCO&sub3; Lösung gequencht und in 25 ml an gesättigter Salzlösung plus 15 ml an H&sub2;O gegossen. Diese Mischung wurde zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,38 gm an weißem Schaum, geeignet für weitere Verwendung, erhalten wurden. Schritt 19
  • Eine Lösung von 0,38 gm (0,506 mmol) von 1f und 1,01 ml an Tetrabutylammoniumfluorid in 5 ml an THF wurde bei Raumtemperatur für 15,5 Stunden gerührt, dann mit 0,8 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht. Die gequenchte Mischung wurde in 50 ml an Wasser gegossen und mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 338 mg an einem klaren viskosen Öl erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 149 mg (58%) eines weißen Schaums erhalten wurden.
    • BEISPIEL 2
  • Herstellung von Schritt 2a
  • In einem 25 ml 3-Halskolben, der vorher in vacuo flammengetrocknet und mit Argon gesäubert worden war, wurde eine Lösung an 1,5 gm (13,02 mmol) an 2,2-Dimethyl-morpholin und 3,95 gm an Triethylamin in 10 ml an Methylenchlorid hergestellt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und 2,21 gm (4,32 mmol) an 2-Methylbenzoylchlorid wurden über eine Periode von 20 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wurde zwischen ungefähr 5 und 10ºC erhalten. Chloridsalze bildeten sich und fällte aus der Lösung aus. Nachdem Zusatz des 2-Methylbenzoylchlorids abgeschlossen war, wurde der Mischung erlaubt für ungefähr 18 Stunden bei Raumtemperatur zu stehen, dann in 30 ml an H&sub2;O gegossen. Die Chloridsalze lösten sich. Die wäßrige Mischung wurde mit 10 ml an Methylenchlorid extrahiert und das organische Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die getrocknete organische Phase wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 2,47 gm eines hellbraunen Öls erhalten wurden, welches langsam beim Stehen erhärtete. Das Öl wurde in 5 ml an Ethanol aufgenommen, 50 ml an Hexan wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einem Eisschrank für ungefähr 72 Stunden gelagert. Weiße Kristalle, welche sich beim Einfrieren bildeten, wurden mit 20 ml an kaltem Hexan gewaschen, wodurch 1,74 gm erhalten wurden. Schritt 2b
  • Ein 100 ml 3-Halsrundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet und mit Argon gesäubert worden war, wurde mit 0,089 gm (0,383 mmol) an 2a, 0,005 gm an Diisopropylethylamin und 5 ml an THF geladen. Die Mischung wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und 0,35 ml an 1,2 M s- Butyllithium in Cyclohexan wurden über eine Minuten zugesetzt, während die Temperatur unter -70ºC erhalten wurde. Die resultierende tiefviolette Lösung wurde bei -78ºC für 1 Stunde gerührt, wonach eine Lösung von 0,2 gm (0,348 mmol) an 1d in 5 ml an THF durch Spritze über eine Periode von 5 Minuten zugesetzt wurde, wobei die Temperatur unter -60ºC erhalten wurde. Keine Farbänderung wurde beobachtet. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und die Mischung erwärmte sich ohne externes Erhitzen auf Raumtemperatur auf. Nach ungefähr einer Stunde und zehn Minuten wurde die Reaktion mit 8 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, in 25 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,251 gm eines klaren farblosen glasähnlichen Produktes erhalten wurden, welches für weitere Verwendung geeignet war. Schritt 2c
  • Zu einer Lösung von 0,251 gm (0,336 mmol) an 2b in Ethanol wurden 0,038 gm (1,008 mmol) an NaBH&sub4; in einem einzigen Stück zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Am Ende der Stunde wurde die Mischung mit 8 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 25 ml an Salzlösung plus ungefähr 15 ml an H&sub2;O gegossen, dann zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,167 gm eines weißen Schaums erhalten wurden, welcher für weitere Verwendung geeignet war. Schritt 2d
  • Eine Lösung an 0,167 g (0,223 mmol) an 2c und 0,44 ml an Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach ungefähr 15,5 Stunden an Rühren wurde die Lösung mit ungefähr 8 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 50 ml an Wasser gegossen und mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Ungefähr 25 ml an Salzlösung wurden zu der wäßrigen Phase zugesetzt, welche dann wieder mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,43 gm eines klaren Rohöls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie auf SiO&sub2; gereinigt und vakuumgetrocknet, wobei 72 mg (63%) eines weißen Schaums erhalten wurden.
    • BEISPIEL 3
  • Herstellung von Schritt 3a
  • Eine heterogene Mischung an 2 gm (10,75 mmol) an 2-Methylnaphthoesäure in Toluol wurde auf 0ºC abgekühlt und Oxalylchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, gefolgt von tropfenweisem Zusetzen von 0,236 gm an Dimethylformamid (DMF). Als das DMF zugesetzt wurde entwickelte sich heftig Gas und die feste 2-Methylnaphthoesäure begann in Lösung zu gehen. Nach 5 Minuten wurde der Reaktionsmischung erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die Lösung war klar und golden mit einer kleinen Menge an weißem Präzipitat. Nach 20 Minuten hatte sich das Präzipitat in der Lösung gelöst und die Reaktion wurde durch Infrarotanalyse überwacht. Die Reaktionsmasse wurde unter Vakuum konzentriert. Als das Oxalylchlorid verdampfte, fällte eine große Menge eines weißen Feststoffes aus. Die Lösung konnte durch die Anwesenheit des Feststoffes bedingt nicht weiter konzentriert werden. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 1,65 gm an t-Butylamin wurden zugesetzt. Ein feines weißes Präzipitat fällte aus. Das Bad wurde dann entfernt und nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmasse in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 2-1 Hexan zu Etherlösung als Eluant gereinigt. Nach Chromatographie wurde das Produkt aus einer Ether/Hexan-Mischung rekristallisiert. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war 83%. Schritt 3b
  • Zu einem 25 ml Rundbodenkolben, der vorher unter Vakuum flammengetrocknet und mit Argon gesäubert worden war, wurden 5 ml an THF und 0,9 gm (0,373 mmol) von Verbindung 3a und 0,095 gm an Tetramethylethylendiamin (TMEDA) zugesetzt. Die Mischung wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und über eine zwei Minutenperiode wurden 0,313 ml an einer 2,5 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt, wobei eine tiefviolette Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt und 0,216 gm an Verbindung 1d in 5 ml an THF wurden über eine drei Minutenperiode zugesetzt. Während des Zusetzens wurde die tiefviolette Farbe ein wenig heller. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und die Mischung wärmte ohne den Zusatz von externer Hitze auf Raumtemperatur auf. Nach ungefähr 2 Stunden wurde die gelbe Reaktionsmasse in 100 ml an H&sub2;O gegossen und mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Zu der wäßrigen Phase wurde Natriumchlorid zugesetzt und Extraktion mit 25 ml an Ethylacetat wurde wiederholt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 265 mg an einem bernsteinfarbenen viskosen Glas, welches für weitere Verwendung geeignet war, erhalten wurden. Schritt 3c
  • Eine Lösung wurde von 0,265 gm (0,350 mmol) von Verbindung 3b in 5 ml an Ethanol hergestellt, welche eine klare Lösung ergab, zu welcher 0,04 gm an Natriumboranat in einem Stück zugesetzt wurden. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 45 Minuten gerührt, mit 2 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, dann in 40 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 197 mg eines weißen Schaums erhalten wurden. Schritt 3d
  • Zu einer Lösung von 0,19 gm (0,2506 mmol) an Verbindung 3c in 5 ml an THF wurden in einem Stück 0,5 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung zugesetzt. Die Mischung wurde für ungefähr 5,5 Stunden gerührt, als zu diesem Zeitpunkt Punkt-TLC anzeigte, daß alles von Verbindung 3c verschwunden war. Die Reaktion wurde mit 4 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, dann in 40 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,222 gm eines weißen Schaums erhalten wurden. Dieser Schaum wurde durch Flash-Chromotographie auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 0,101 gm (78%) eines weißen Schaumproduktes erhalten wurden.
    • BEISPIEL 4
  • Herstellung von Schritt 4a
  • Eine Suspension von 5 gm an 2,5-Dimethylbenzoesäure in 50 ml an Toluol wurde in einem Eisbad auf ungefähr 10ºC abgekühlt. Dazu wurden 9,3 gm an Oxalylchlorld zugesetzt, gefolgt von dem tropfenweisen Zusetzen von 0,73 gm an DMF. Zusetzen des DMFs verursachte, daß die Lösung sprudelte, wobei sich Gas entwickelte. Nach dem Beenden des Zusetzens von DMF wurde das Eisbad entfernt und der Reaktionsmasse wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Während der Aufwärmperiode ging alles lösliche Material in Lösung, die vom Charakter hell und fast farblos war. Nach 40 Minuten wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, um überschüssiges Oxalylchlorid und Toluol zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 20 ml an THF zugesetzt und diese Lösung wurde in eine eisgekühlte Lösung an 11,8 gm (0,033 mmol) des silyl-stabilisierten N-t-Butylhydroxyethylamins und 3,71 gm an Triethylamin in 50 ml an THF pipettiert. Zusetzen fand über eine fünf Minutenperiode statt, während derer die Mischung milchig im Aussehen wurde. Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Dann wurde die Mischung in 1000 ml an Wasser gegossen und zweimal mit 200 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 20,72 gm an einem viskosen orangen Öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 3,75 gm (23%) eines klaren, farblosen Öls erhalten wurden. Schritt 4b
  • Zu einem 100 ml Rundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet und mit Argon Vakuum-gesäubert worden war, wurden 25 ml an THF, 3,75 gm (7,69 mmol) an Verbindung 4a und 0,117 gm an Diisopropylamin zugesetzt, wobei eine klare, farblose Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad auf ungefähr -78ºC abgekühlt. Über eine 7-Minutenperiode wurden 7,7 ml an einer 1, 2 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan durch eine Spritze zugesetzt, während eine Temperatur von nicht höher als -65ºC erhalten wurde. Die resultierende tiefviolette Lösung wurde für 1 Stunde und 25 Minuten gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 1,01 gm (23,06 mmol) an Ethylenoxid bei -78ºC zugesetzt wurden. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und der Lösung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur ohne Zusatz von externer Hitze aufzuwärmen. Nach ungefähr 18 Stunden wurde die Lösung mit 4 ml an 0,5 N HCl gequencht, in 300 ml an H&sub2;O gegossen und zweimal mit 50 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 3,7 gm eines viskosen grünen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von 1 zu 1 Ethylacetat/Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und vakuumgetrocknet, wobei 2,29 gm (60% Ertrag) eines grünen, glasigen Produktes erhalten wurden. Schritt 4c
  • Eine Lösung von 2,29 gm (4,3 mmol) von Verbindung 4b und 8,1 gm an Pyridiniumdichromat in 20 ml an DMF wurde bei Raumtemperatur unter Argon für ungefähr 22 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde die Lösung in 500 ml an Wasser gegossen und zweimal mit 75 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,83 gm eines braunen viskosen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flash- Chromotographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol mit Methylenchlorid gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und vakuumgetrocknet, wobei 635 mg (27%) eines hellbraunorangen Öls erhalten wurden. Schritt 4d
  • Eine Lösung von 0,635 gm (0,00116 mol) an Verbindung 4c, 0,54 gm an BOP, 0,125 gm (0,00128 mol) an N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 0,414 gm an Hunig's Base in 5 ml an Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Argon für ungefähr 15,5 Stunden gerührt. Eine Mischung von 15 ml an Methylenchlorid und 125 ml an H&sub2;O wurde zugesetzt. Nach Schütteln wurde die organische Phase entfernt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 1,11 gm eines viskosen kakifarbenen Öls erhalten wurden. Schritt 4e
  • Zu einem vorher flammengetrockneten und Argon-gesäuberten 25 ml Rundbodenkolben wurde eine Lösung in 5 ml an THF THF Verbindung 5b zugesetzt, welche vorher zweimal in 2 ml an Benzol azeotroph gemacht worden war. Diese Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und 0,4 ml einer 1,3 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan wurden zugesetzt, wobei eine blutrote Lösung gebildet wurde. Nach Rühren der Lösung für 1 Stunde und 10 Minuten wurde eine Lösung von 1,26 gm (0,214 mmol) an Verbindung 4d, welche zweimal aus Benzol azeotroph gemacht worden war, in 5 ml an THF über acht Minuten zugesetzt. Nach diesem Zusetzen war die rote Farbe etwas heller. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und die Lösung wurde ohne Zusatz von zusätzlicher Hitze auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Nach ungefähr 16,5 Stunden wurde die gelbe Reaktionslösung mit 2 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht und in 100 ml an H&sub2;O gegossen. Die wäßrige Masse wurde zweimal mit 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 170,2 mg eines hellorangen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und vakuumgetrocknet, wobei 56 mg eines klaren, viskosen Öls erhalten wurden. Schritt 4f
  • Zu einer Lösung an 0,056 gm (0,071 mmol) an Verbindung 4e in 2,5 ml an Ethanol wurden in einem Schritt 0,008 gm an NaBH&sub4; zugesetzt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 45 Minuten gerührt, dann mit 4 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 40 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 55 mg (98%) eines rohen viskosen Öls erhalten wurden. Schritt 4g
  • Zu einer Lösung von 0,055 gm (0,0697 mmol) an Verbindung 4f in 2,5 ml an THF wurden 0,139 ml an einer 1 M Lösung an Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugesetzt. Diese Mischung wurde für 17,5 Stunden gerührt, dann mit 2 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 40 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert.
  • Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 61 mg eines Rohöls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 24 mg (62%) eines weißen Schaums erhalten wurden.
    • BEISPIEL 5
  • Herstellung von Schritt 5a
  • Eine Suspension von 1,5 gm an Mg(ClO&sub4;)&sub2; in 3 ml an THF wurde in einem Trockeneis/Acetonbad auf - 78ºC abgekühlt und 0,345 gm (7,84 mmol) an Ethylenoxid wurden zugesetzt. In einem Zugeben wurden 0,707 gm (7,13 mmol) 1-Amino,1-methylcyclopentan zugesetzt. Die Mischung wurde nach diesem Zusetzen aus dem Kühlbad entfernt und der Aufschlämmung wurde erlaubt, bei Raumtemperatur für 2 Stunden und 40 Minuten gerührt zu werden. Sie wurde dann in 100 ml an Wasser gegossen und zweimal mit 50 ml an Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 100 ml an Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um rückständiges Ethylenoxid bei weniger als 40ºC zu entfernen, wobei eine leicht viskose Flüssigkeit erhalten wurde, welche einer Kugelrohr-Destillation bei 150ºC und 1,8 Torr unterzogen wurde, um 100 mg an Produkt zu ergeben. Schritt 5b
  • Eine Lösung von 0,221 gm an Verbindung 5a und 0,34 gm an Triethylamin in 5 ml an Methylenchlorid wurde auf 0ºC abgekühlt. Dazu wurden 0,52 gm (3,39 mmol) an 1-Methylbenzoylchlorid in einem Stück zugesetzt. Nach diesem Zusetzen wurde ein weißes Präzipitat gebildet, das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach ungefähr 2 Stunden und 50 Minuten wurde die Lösung in 50 ml an H&sub2;O gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10% Essigsäure gewaschen, gefolgt von gesättigtem NaHCO&sub3;, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 696 mg eines bernsteinfarbenen Öl erhalten wurden, welches sich beim Stehen langsam erhärtete.
  • Das erhärtete Material wurde in 12 ml an 10% wäßrigem Methanol aufgenommen, 0,7 ml an 50% NaOH wurden zugesetzt und die Masse wurde bei Raumtemperatur für 35 Minuten gerührt. Die Masse wurde in 50 ml an H&sub2;O gegossen und zweimal mit 30 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 436 mg eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden. Schritt 5c
  • Zu einem 25 ml Rundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet und mit Argon Vakuum-gesäubert worden war, wurden 0,056 gm (0,214 mmol) an Verbindung 5b in 5 ml an THF zugesetzt. Die Mischung wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und 0,2 ml einer 1,3 M Cyclohexanlösung an s-Butyllithium wurden über eine ein Minutenperiode zugesetzt. Die resultierende blutrote Lösung wurde für 65 Minuten gerührt und eine Lösung von 0,123 gm (0,214 mmol) an Verbindung 1d in 5 ml an THF wurde über eine drei Minutenperiode eingespritzt.
  • Nach Zusetzen von Verbindung 1d wurde die blutrote Farbe heller. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen, und die Reaktionsmischung wärmte sich auf Raumtemperatur auf. Nach ungefähr 16,5 Stunden wurde die gelbe Reaktionslösung mit 12 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, in 100 ml an Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Natriumchlorid wurde der wäßrigen Phase zugesetzt und sie wurde wieder mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 159 ml eines hellorangen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 68 mg (41%) eines klaren Öls erhalten wurden. Schritt 5d
  • Zu einer Lösung von 0,068 gm (0,088 mmol) an Verbindung 5c in 2,5 ml an Ethanol wurden 0,10 gm an Natriumboranat zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt, mit 2 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, dann in 40 ml an gesättigter Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,057 gm (84%) eines klaren Öls erhalten wurden. Schritt 5e
  • Zu einer Lösung von 0,657 gm (0,073 mmol) an Verbindung 5d in 2,5 ml an THF wurden 0,146 ml an 1 M Lösung an Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugesetzt. Diese hellgelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 5,5 Stunden gerührt, als TLC mit Ethylacetat das Verschwinden der gesamten Verbindung 5d anzeigte. Die Reaktion wurde mit 4 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 4 ml an einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen und zweimal mit 25 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 72 mg eines rohen viskosen Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Flash- Chromotographie auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, um 30,7 mg (78%) des Produktes als einen weißen Schaum zu ergeben.
    • BEISPIEL 6
  • Herstellung von Schritt 6a
  • Zu einer Lösung an 3,2 gm (31,5 mmol) an Triethylamin und 11,2 gm (31,5 mmol) an N-(t-Butyl)-N- hydroxyethyl(diphenyl,t-butyl-silyl)amin in 100 ml an THF bei 0ºC wurden 6,0 gm (31,5 mmol) an Naphthoylchlorid zugesetzt. Innerhalb von fünf Minuten bildete sich ein weißes Präzipitat und fällte aus. Der Lösung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde für eine Stunde gerührt. Überwachung durch TLC zeigte an, daß kein rückständiges Amin vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet.
  • Das organische Extrakt wurde filtriert und Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei 17,15 gm an Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 3 zu 1 Hexan/Diethylether gereinigt. 'HNMR bestätigte die Struktur. Schritt 6b
  • Eine Lösung an 4, 5 gm (8,83 mmol) an Verbindung 6a und 1,13 gm an TMEDA in 100 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nach 15 Minuten wurden tropfenweise 8,8 ml einer 1,1 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan zugesetzt. Die klare Lösung wurde hellorange in Farbe und wurde bei -78ºC für 1,5 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 3,45 gm (24,3 mmol) an Methyliodid (durch basisches Aluminiumoxid (engl. basic aluminia) filtriert) der Lösung schnell zugesetzt. Die Reaktionsmasse wurde heller orange in Farbe und ein weißer Feststoff trat auf. Nach einer Stunde bei -78ºC zeigte TLC an, daß etwas rückständiges Ausgangsmaterials zurückblieb. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und nach einer Stunde wurde sie wieder durch TLC gemessen. Zu diesem Zeitpunkt blieb kein restliches Ausgangsmaterial zurück. Die Reaktionsmischung wurde in Diethylether gegossen, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 17,15 gm eines hellgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 2 : 1 Hexan/Ether gereinigt. Fraktionen 14 bis 25 wurden sauber gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Die Struktur des Produktes wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 6c
  • Eine Lösung an 2,36 gm (4,51 mmol) an Verbindung 6b, 0,07 gm an Diisopropylamin und 40 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt und 4,72 ml einer 1,1 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan wurden langsam zugesetzt. Die resultierende blutrote Lösung wurde für 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt, als 0,6 gm (13,53 mmol) an Ethylenoxid der Lösung schnell zugesetzt wurden. Nach 15 Minuten wurde keine Farbänderung beobachtet. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf 0ºC aufzuwärmen. Als die Reaktion sich aufwärmte, wurde die Lösung dunkelgrün und wurde für 30 Minuten gerührt, als Überwachung durch TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Masse wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3 : 1 Mischung an Diethylether und Hexan gereinigt. Fraktionen 21 bis 41 wurden sauber gesammelt und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ertrag war 3,43 gm. Die Struktur des Produktes wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 6d
  • Zu einer Lösung an 1,9 gm an Pyridin in 30 ml an Methylenchlorid wurden 1,2 gm an Chromtrioxid bei Raumtemperatur zugesetzt. Der rötliche Feststoff löste sich teilweise zu einer orangen Lösung mit einem braunen festen Rückstand. Nach zehn Minuten wurde eine Lösung an 1,14 gm (2,0 mmol) an Verbindung 6c in 6 ml an Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine kleine Menge in 1 N HCl gespritzt, mit Diethylether extrahiert und durch TLC überwacht, welche anzeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Mischung wurde in Diethylether gegossen, zweimal mit NaOH gewaschen, dann mit 1 N HCl, dann mit gesättigtem NaHCO&sub3; und schließlich mit Salzlösung. Das Rohprodukt wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt (1,5 gm) wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 2 : 1 Ether/Hexan-Lösung als Eluent gereinigt. Fraktionen 36 bis 45 wurden gesammelt und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 6e
  • Eine Lösung von 0,176 gm (0,34 mmol) an Verbindung 6b, 0,0052 gm an Diisopropylamin und 4 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt und 355,5 ul einer 1,1 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan wurden tropfenweise zugesetzt. Eine blutrote Lösung wurde hergestellt und ihr erlaubt, eine Stunde bei -78ºC zu rühren. Am Ende dieser Stunde wurde eine Lösung von 0,192 gm (0,34 mmol) an Verbindung 6d in 1 ml an THF in einem einzigen Zusatz zugesetzt. Die blutrote Farbe wechselte zu einem Hellgelb. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß das meiste Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Die Reaktionsmasse wurde in Ether gegossen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die getrocknete Mischung wurde filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer 1 : 1 Ether/Hexan-Lösung unterzogen.
  • Fraktionen 23 bis 35 waren eine Mischung der Verbindung 6d und Produkt. Diese wurden wieder einer Chromatographie unterworfen und gereinigt, wobei 0,041 g an Verbindung 6e erhalten wurden. Struktur wurde durch NMR bestätigt Schritt 6f
  • Eine Lösung an 0,15 gm (0,15 mmol) an Verbindung 6e in 1 ml an THF wurde in einen 5 ml Rundbodenkolben geladen und 304 ul einer 1,0 M Lösung an Tetrabutylammoniumfluorid wurde tropfenweise zugesetzt. Die klare Lösung wurde hellgelb. Nach 30 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Mischung wurde in Ether gegossen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Phase wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klares Öl erhalten wurde, welches durch Flash-Chromotographie gereinigt wurde. 'HNMR bestätigte die Struktur.
    • BEISPIEL 7
  • Herstellung von Schritt 7a
  • Zu einer Lösung (rötlich-violett) von 5 gm (33,73 mmol) an p-t-Butyltoluol und einer katalytischen Menge an 10d wurden 5,66 gm (35,41 mmol) an Brom zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von fünf Minuten knallrot, wobei weißer Rauch erzeugt wurde. Die Reaktion wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, als zu diesem Zeitpunkt Wasser und Ether vorsichtig zu der Mischung zugesetzt wurden. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter mit zusätzlichem Wasser und Ether gegossen. Die organische Phase wurde getrennt, dreimal mit gesättigtem NaHCO&sub3; und einmal mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde zweimal mit Benzol verdampft und starkem Vakuum unterworfen, um alle rückständigen Lösungsmittel zu entfernen. 'HNMR bestätigte die Produktstruktur. Schritt 7b
  • Verbindung 7a wurde zu einem milden Reflux in 25 ml an Ether, welcher 0,2 gm an Lithiumdraht (engl. lithium wire) enthielt, gebracht. Nach vier Stunden war die ursprünglich klare Lösung trüb und hellgelb. Das Heizbad wurde entfernt und der Mischung wurde erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, wonach 1,21 gm (14,52 mmol) an t-Butylisocyanat zugesetzt wurden. Die Lösung wurde orange und schließlich hellgelb und wurde leicht während des Zusetzens unter Rückflußkühlung erhitzt (engl. refluxed slightly). Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch TLC überwacht und kein rückständiges Ausgangsmaterial war vorhanden. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und dann wurden die organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Extrakte wurden filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ein weißer Feststoff wurde gewönnen, welcher mit Hexan zerrieben und durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Ertrag war 1,1 gm. Die gesamte Prozedur wurde mit dem Filtrat wiederholt und zusätzliche 0,44 gm wurden gewonnen. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 7c
  • Eine Lösung von 1,45 gm (5,86 mmol) von Verbindung 7b und 1,4 gm an TMEDA wurden auf -78ºC abgekühlt und 7,1 ml einer 1,69 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zugesetzt. Eine hellorange Farbe bildete sich und verschwand während des Zusetzens in eine klare Lösung. Diese Farbe entwickelte sich dann in ein Neonorange als das ganze n-Butyllithium zugesetzt worden war. Die Mischung wurde für eine Stunde bei -78ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,29 gm (6,5 mmol) an Ethylenoxid schnell in einer einzigen Zugabe zugesetzt. Kein Farbwechsel wurde beobachtet. Nach fünf Minuten bei -78ºC wurde der Reaktionsmasse erlaubt, sich auf 0ºC aufzuwärmen. Als die Masse begann sich aufzuwärmen, änderte sich die Farbe zu leuchtend gelb, leicht trüb. Überwachung durch TLC zeigte an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Reaktionsmasse wurde dann in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Ein weißer Feststoff wurde gewonnen, welcher mit Hexan zerrieben und durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 7d
  • Eine Lösung von 1,21 gm (4,15 mmol) an Verbindung 7c und 7,81 gm an Pyridiniumdichromat in 16 ml an DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung in Wasser gegossen und zweimal in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein braunes Öl hergestellt wurde. TLC zeigte an, daß DMF noch vorhanden war, so daß das Öl in Ether gelöst wurde, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ein weißes festes Produkt wurde gewonnen, mit Hexan zerrieben und durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 7e
  • Eine Lösung an 0,305 gm (1 mmol) an Verbindung 7d und 0,098 gm (1 mmol) an N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 2 ml an DMF wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser klaren Lösung wurden 0,135 gm an 1-Hydroxybenzotriazol, 0,192 gm an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) und 0,304 gm an Triethylamin zugesetzt, wobei eine trübe Lösung hergestellt wurde. Nach Stehen für fünf Minuten wurde der Reaktionsmasse erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde für drei Stunden gerührt. Nach zwei zusätzlichen Stunden zeigte TLC-Analyse an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde dann in Ethylacetat gegossen, mit Wasser, 10% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klares Öl hergestellt wurde. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 4 : 1 Ether/Hexan-Mischung gereinigt. Fraktionen 13 bis 31 wurden gesammelt und Struktur wurde durch NMR bestätigt. Der Ertrag war 52%. Schritt 7f
  • Eine Lösung an 0,28 gm (1,15 mmol) an Verbindung 3a und 0,272 gm an TMEDA in 10 ml an THF wurden auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurden 1,4 ml einer 1,69 N Lösung an n-Butyllithium in Hexan tropfenweise zugesetzt. Eine leichte violette Farbe wechselte zu türkis und schließlich während der Zugabe des n-Butyllithiums zu violett. Die tiefviolette Lösung wurde für eine Stunde bei -78ºC gerührt. Nach einer Stunde des Rührens wurde eine Lösung von 0,18 gm (0,52 mmol) an Verbindung 7e in 4 ml an THF zugesetzt. Nach 20 weiteren Minuten bei -78ºC zeigte TLC-Überwachung an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 2 : 1 Mischung an Ether und Hexan gereinigt. Fraktionen 25 bis 45 wurden gesammelt. 'HNMR bestätigte die Struktur. Der Ertrag war 81%. Schritt 7g
  • Eine Lösung von 0,1 gm (0,28 mmol) an Verbindung 7f in 1 ml an EtOH wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,011 gm an Natriumboranatkörnern wurden zu der klaren Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuten zeigte TLC-Überwachung an, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und 0,015 gm an zusätzlichem Natriumboranat wurden zugesetzt. Nach 30 weiteren Minuten bei Raumtemperatur schien kein rückständiges Ausgangsmaterial mehr vorhanden zu sein. Die Reaktionsmasse wurde in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen, mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der weiße amorphe Feststoff, der gewonnen wurde, wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 2 : 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 5 bis 13 wurden gesammelt und die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war 85,3%.
    • BEISPIEL 8
  • Herstellung von Schritt 8a
  • Eine Lösung von 0,5 gm an Verbindung 7b und 0,47 gm an TMEDA in 10 ml an Toluol wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Der Mischung wurde erlaubt, für 15 Minuten bei -78ºC zu stehen und 2,38 ml einer 1,7 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zugesetzt. Die Farbe der Reaktionsmischung wechselte von hellorange zu klar und dann zu einer leuchtend orangen Farbe während der Zugabe des n-Butyllithiums. Die Masse wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt und eine Lösung von 0,461 gm (2,02 mmol) an S-Glycidyltosylat in 5 ml an THF wurde zugesetzt. Die Farbe wechselte sofort zu einem hellgelb. Nach zusätzlichen 15 Minuten bei -78ºC zeigte TLC an, daß nur eine kleine Menge an Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das gelbe Öl, welches so gewonnen wurde, wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 2 : 1 Lösung an Hexan und Ether gereinigt. Fraktionen 45 bis 75 wurden gesammelt. NMR bestätigte die Struktur des Produktes. Der Ertrag war 52%. Schritt 8b
  • Eine Lösung von 0,3 gm (1,32 mmol) an Verbindung 3a und 0,31 gm an TMEDA in 5 ml an THF wurde auf 0ºC abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei 0ºC gerührt worden war, wurden langsam 2,6 ml einer 1,0 N Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan zu ihr zugesetzt. Als das Butyllithium zugesetzt wurde, wechselte die ursprünglich orange Farbe zu klar und dann zu einer orangen Farbe, die leuchtend rot/orange war. Nach einer weiteren Stunde bei 0ºC wurde eine Lösung von 0,2 gm (0,66 mmol) an Verbindung 8a in 1,5 ml an THF langsam zugesetzt. Keine Farbänderung wurde beobachtet. Nach 15 Minuten zeigte TLC kein rückständiges Ausgangsmaterial an. Die Lösung wurde dann in Ether gegossen, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 2-1 Ether zu Hexan- Mischung als der Eluant gereinigt. Fraktionen 20 bis 30 wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. NMR bestätigte die Struktur. Ertrag war 50%.
    • BEISPIEL 9
  • Herstellung von Schritt 9a
  • Eine Lösung von 7,96 gm an Triethylamin und 5,76 gm (78,7 mmol) an t-Butylamin in 140 ml an THF wurde auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von 15 gm (78,7 mmol) an 2-Naphthoylchlorid in 10 ml an THF wurde zugesetzt. Sofort bildete sich ein weißes Präzipitat. Nach 10 Minuten wurde der Reaktionsmasse erlaubt, sich aufzuwärmen und wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. TLC zeigte zu diesem Zeitpunkt an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit 10% Zitronensäure, gesättigtem NaHCO&sub3; und dann mit Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ein weißer Feststoff fällte aus, als das Lösungsmittel verdampfte und 9,8 gm an Produkt wurden durch Vakuumfiltration gesammelt.
  • Das obige Verfahren wurde mit dem Filtrat wiederholt und zusätzliche 2,2 gm an Produkt wurden gesammelt. NMR bestätigte die Struktur. Ertrag war 67%. Schritt 9b
  • Eine Lösung an 3,5 gm (15,41 mmol) an Verbindung 9a und 3,94 gm an TMEDA in 90 ml an THF wurden auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurden 34 ml einer 1,0 N Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan langsam zugesetzt. Die Lösung färbte sich sofort gelb und als die Butyllithiumzugabe fortgesetzt wurde, färbte sie sich leuchtend orange und schließlich in eine opaque Sahnebonbon-Farbe. Die Mischung wurde dann für eine Stunde bei -78ºC gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 2,4 gm (16,94 mmol) an Iodmethan zugesetzt wurden. Die Lösung färbte sich sofort zu einer hellgelb-grünen Farbe mit einem weißen Präzipitat, welches in ihr schwamm. Die Reaktionsmasse wurde bei -78ºC für eine weitere Stunde gerührt. Obwohl TLC anzeigte, daß dort noch rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war, wurde die Mischung in Ether gegossen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 3 : 1 Hexan/Ether-Lösung gereinigt. Die Fraktionen 13 bis 19 wurden gesammelt und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 1,35 gm eines weißen festen Materials erhalten wurden. Das Verfahren wurde wiederholt und zusätzliche 0,65 gm wurden aus dem zweiten Verfahren gewonnen. Struktur des Produktes wurde durch HNMR bestätigt. Schritt 9c
  • Eine Lösung an 2,21 gm (9,16 mmol) an Verbindung 9b und 2,19 gm an TMEDA in 80 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten abgekühlt war, wurden tropfenweise 11,1 ml an einer 1,69 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die ursprünglich leuchten violette Farbe verschwand und trat dann wieder auf, als sich die Butyllithiumzugabe fortsetzte. Die Reaktion wurde für eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt, als 0,81 gm (18,32 mmol) an Ethylenoxid zugesetzt wurden. Kein Farbwechsel wurde beobachtet. Nach zehn Minuten bei -78ºC wurde der Reaktionsmasse erlaubt, sich auf 0ºC aufzuwärmen. Als sie sich aufwärmte, wechselte ihre Farbe zu einem hellorange. TLC-Analyse zeigte an, daß fast kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 9d
  • Eine Lösung an Verbindung 9c (ungefähr 9,16 mmol) und 17,23 gm an Pyridiniumdichromat in 35 ml an Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur für vier Stunden gerührt. TLC zeigte an, daß eine kleine Menge an Aldehyd vorhanden war, so daß der Reaktion dann erlaubt wurde, für weitere 16 Stunden mit dem Rühren fortzufahren. Zu diesem Zeitpunkt zeigte TLC-Analyse an, daß kein Aldehyd vorhanden war. Die Mischung wurde in 350 ml an Wasser gegossen und zweimal mit 300 ml an Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und ein weißes festes Material fällte aus. Dies wurde mit Benzol zerrieben und 12,08 gm an Produkt wurden durch Vakuumfiltration gewonnen. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war ungefähr 40% über zwei Schritte. Schritt 9e
  • Eine Lösung wurde hergestellt, welche aus 0,4 gm (1,34 mmol) an Verbindung 9d, 0,131 gm (1,34 mmol) an N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, 0,405 gm an Triethylamin und 0,6 gm an BOP-Reagenz bestand. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde in Ether gegossen, mit Wasser und 10% Zitronensäure, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein weißes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses weiße Öl wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung einer 3 : 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 34 bis 69 wurden gesammelt. NMR bestätigte die Struktur des Produktes. Der Ertrag war 78%. Schritt 9f
  • Eine Lösung an 0,148 gm (0,613 mmol) an Verbindung 9b und 0,143 gm an TMEDA in 5 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung auf -78ºC für 15 Minuten abgekühlt war, wurden 0,725 ml einer 1,7 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die resultierende violette Lösung wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 0,1 gm (0,292 mmol) an Verbindung 9e in 1 ml an THF in einem Stück zugesetzt wurden. Kein Farbwechsel wurde beobachtet. Die Reaktionsmasse wurde für weitere 15 Minuten bei -78ºC gerührt, als zu diesem Zeitpunkt TLC-Analyse anzeigte, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde dann in Ether gegossen, nacheinander mit Wasser und Satzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. 'H NMR bestätigte die Struktur. Das Material wurde nicht weiter gereinigt. Schritt 9g
  • Eine Lösung wurde von Produkt 9f in 5 ml an Ethanol hergestellt und 0,017 gm (0,44 mmol) an Natriumboranatkörnern wurden zu der klaren Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktionsmischung wurde in Ether gegossen, nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die getrockneten Extrakte wurden filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ein gelbes Öl/festes Material wurde gewonnen und durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 3 zu 2 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 50 bis 90 wurden gesammelt. NMR bestätigte die Struktur des Produktes.
    • BEISPIEL 10
  • Herstellung von Schritt 10a
  • Eine Lösung von 0,151 gm (0,61 mmol) an Verbindung 2b und 0,142 gm an TMEDA in S ml an THF wurde in einem Trockeneis/Acetonbad auf -78ºC abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei - 78ºC gekühlt worden war, wurden 0,47 ml einer 2,6 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan langsam zugesetzt. Eine orange Lösung resultierte, welche für eine Stunde bei -78ºC gerührt wurde. Am Ende dieser Stunde wurden 0,1 gm (0,29 mmol) an Verbindung 7e in 1 ml an THF zugesetzt. Die Lösung wurde hellgelb am Ende der Zugabe und wurde für weitere 15 Minuten bei -78ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in Ether gegossen, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde nicht weiter gereinigt. Schritt 10b
  • Das Rohprodukt aus Schritt 10a (ungefähr 0,29 mmol) wurde in 5 ml an Ethanol gelöst und 0,017 gm an Natriumboranatkörnern wurden der klaren Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Reaktion wurde in Ether gegossen, nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Extrakte wurden filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das rückständige Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 1 : 1 Ether/Hexan-Lösung als der Eluent gereinigt. Fraktionen 46 bis 72 wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ertrag war 55% nach Schritten a und b und NMR bestätigte die Struktur.
    • BEISPIEL 11
  • Herstellung von Schritt 11a
  • Eine Lösung an 0,12 gm (0,61 mmol) an 4-Methyl-3-(t-Butyl)carbamoyl-pyridin und 0,142 gm an TMEDA in 5 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei -78ºC gekühlt worden war, wurden langsam 0,47 ml einer 2,6 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die Lösung wechselte zu einer hellgelben Farbe und ihr wurde erlaubt, bei -78ºC für eine zusätzliche Stunde gerührt zu werden. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung an 0,1 gm (0,29 mmol) an Verbindung 9e in 1 ml an THF schnell zugesetzt. Nach 30 Minuten und wieder nach einer Stunde zeigte TLC-Analyse an, daß nicht alles an Verbindung 9e aufgebraucht worden war. Die Reaktionsmasse wurde dann in Ether gegossen, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und Fraktionen 68 bis 78 wurden sauber gesammelt. NMR bestätigte die Struktur dieser Materialien. Schritt 11b
  • Verbindung 11a wurde mit Natriumboranat in der Weise, die in vorherigen Beispielen beschrieben wurde, reduziert. NMR bestätigte die Struktur.
    • BEISPIEL 12
  • Herstellung von Schritt 12a
  • Eine Lösung an 0,21 gm (0,58 mmol) an N-(N-Benzyl)-imidazol, N-t-Butyl-Toluamid wurde in 2 ml an Ethanol hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 0,062 gm an Palladiumschwarz zugesetzt, gefolgt von 0,36 gm an Ammoniumformiat. Innerhalb von fünf Minuten begann die schwarze Lösung Blasen zu werfen. Nach einer Stunde zeigte TLC an, daß noch keine Reaktion stattgefunden hatte. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC aufgewärmt und nach einer Stunde bei dieser Temperatur zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Zusätzliche 0,36 gm an Ammoniumformiat wurden zugesetzt und die Reaktion bei 70ºC über Nacht belassen. Die Masse wurde über Celite® filtriert und mit Ethylacetat und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein weißer Feststoff hergestellt wurde. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war 95%. Schritt 12b
  • Eine Lösung an 0,15 gm (0,55 mmol) an Verbindung 12a und 0,03 gm (0,33 mmol) an Diisopropylamin in 5 ml an THF wurden bei -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei -78ºC gestanden hatte, wurden 1,57 ml an einer 0,91 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan langsam zugesetzt. Eine leuchtend rote Farbe entwickelte sich und die Lösung wurde für 20 zusätzliche Minuten bei -78ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung an 0,095 gm (0,275 mmol) an Verbindung 9e in 1 ml an THF schnell zugesetzt. Die Farbe schwächte sich zu einer burgundroten Farbe ab. TLC zeigte an, daß fast kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Reaktionsmasse wurde mit 1 ml an Wasser gequencht, in zusätzliches Wasser gegossen und mit 15 ml an Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 15 ml an Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 3 zu 1 Lösung an Ethylacetat und Hexan als der Eluent gereinigt. Fraktionen 21 bis 49 wurden gesammelt und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. NMR bestätigte die Struktur. Weitere Aufarbeiten wurden zu diesem Zeitpunkt nicht ausgeführt. Schritt 12c
  • Eine Lösung an 0,11 gm (0,2 mmol) an Rohverbindung 12b in Ethanol wurde hergestellt und 0,012 gm an Natriumboranatkörnern wurden zu der klaren Lösung zugesetzt. Nach 30 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde mit zehn Tropfen an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht und die Mischung wurde in 10 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gegossen und mit 15 ml an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von Ether als der Eluent, bis der erste Tropfen herauskam und dann unter Verwendung von Ethylacetat, gereinigt. Fraktionen 81 bis 102 wurden sauber gesammelt. NMR bestätigte die Struktur.
    • BEISPIEL 13
  • Herstellung von Schritt 13a
  • Zu einer Lösung an 3,27 gm an Triethylamin und 5,28 gm an N-(t-Butyl)benzylamin in 40 ml THF bei 0ºC wurden 5,0 gm (33,34 mmol) an O-Toluoylchlorid tropfenweise bei 0ºC zugesetzt. Innerhalb von fünf Minuten fällte ein weißes Präzipitat aus der Lösung aus und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3;, 10% Zitronensäure und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie gereinigt. Das Material wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das klare Öl kristallisierte zu einem weißen Feststoff als Hexan zugesetzt wurde und wurde durch Filtration gesammelt. NMR bestätigte die Struktur. Ertrag war 73,5%. Schritt 13b
  • N-(t-Butyl)-toluamid (7,58 gm, 39,6 mmol) wurde in 400 ml an THF gelöst und 9,96 gm (81,2 mmol) an TMEDA wurden zugesetzt. Die Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt und 31,2 ml an 2,6 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zugesetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 1,92 gm (43,6 mmol) an Ethylenoxid als eine 10%ige Lösung in THF zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf 0ºC aufgewärmt. Ein Präzipitat bildete sich und die Reaktionsmischung färbte sich trüb orange. Nach weiteren 30 Minuten zeigte TLC Anwesenheit von Produkt plus Ausgangsmaterial an. Rekristallisation aus Ether/Hexan ergab 3,49 gm an reinem Produkt. Flash-Chromotographie des Rückstandes mit 2 : 1 Ether/Hexan ergab weitere 2,96 gm an reinem Produkt. Gesamtertrag war 6,45 gm (69%). Schritt 13c
  • Eine Lösung an 3,49 gm (14,8 mmol) an Verbindung 13b in 60 ml an DMF wurde hergestellt und 27,9 gm an Pyridiniumdichromat wurden zugesetzt. Die Lösung färbte sich zu einer dunkelbraun/orangen Farbe und wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in H&sub2;O gegossen und einmal mit 1 SO ml an Ether und einmal mit 50 ml an Ether extrahiert, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klares, farbloses Öl erhalten wurde, welches nach Stehen fest wurde. Rekristallisation in reinem Ether ergab weiße Kristalle. Das Produkt wurde filtriert und mit Hexan gewaschen. Zwei Ernten (engl. crops) ergaben 1,48 gm (40%) an weißem Pulver. Schritt 13d
  • Eine Lösung an 0,8 gm (3,21 mmol) an Verbindung 13c in 40 ml an Methylenchlorid wurde hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 0,313 gm (3,21 mmol) an N-O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 1,34 ml an Triethylamin zugesetzt. Als das Aminhydrochlorid vollständig gelöst war, wurden 1,42 gm an BOP- Reagenz zugesetzt und die klare Lösung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. TLC zeigte an, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktionsmischung wurde in Ether gegossen und mit 10% Zitronensäurelösung, H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Flash-Chromotographie in 2 : 1 : 1 Methylenchlorid/Ethylacetat/Hexan ergab 0,539 gm (57%) an weißem Pulver. Schritt 13e
  • Eine Lösung voan 0,2 gm (0,7 mmol) an Verbindung 13a und 0,02 gm an Diisopropylamin in 5 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei -78ºC gekühlt worden war, wurde langsam 1 ml an 0,92 M s-Butyllithium zugesetzt, wobei eine leuchtend violette Farbe hergestellt wurde. Eine Lösung an 0,1 gm (0,342 mmol) an Verbindung 13d in 1 ml an THF wurde innerhalb von 10 Sekunden zugesetzt, gefolgt von Zugabe der Butyllithiumlösung und bevor die Farbe sich änderte. Ddas Zusetzen verursachte die Lösung, sich zu einer leichten Pfirsichfarbe zu färben. Nach fünf Minuten zeigte TLC an, daß noch rückständige Ausgangsmaterialien vorhanden waren, aber die Farbe war vollständig verschwunden. Die Reaktion wurde mit 1 ml an Wasser gequencht, dann in 20 ml an Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit 20 ml an Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der klare Rückstand (280 mg) wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 2 zu 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Das Produkt wurde sauber gesammelt und NMR bestätigte die Struktur. Ertrag war ungefähr 29%. Schritt 13f
  • Eine Lösung an 0,05 gm (0,10 mmol) an Verbindung 13e in 3 ml an Ethanol wurde hergestellt und 0,0057 gm an NaBH&sub4;-Körnern wurden zu der klaren Lösung zugesetzt. Nach Rühren für 30 Minuten zeigte TLC an, daß noch etwas rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Ein weiteres Äquivalent an NaBH&sub4; wurde zugesetzt und die Reaktion wurde für zusätzliche 45 Minuten gerührt. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein rückständiges Ausgangsmaterial gefunden. Die Reaktion wurde mit zehn Tropfen an gesättigtem NaHCO&sub3; gequencht, in 10 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gegossen und mit 15 ml an Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3 zu 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 21 bis 45 wurden sauber gesammelt. NMR bestätigte die Struktur. Ertrag war ungefähr 90%.
    • BEISPIEL 14
  • Herstellung von Schritt 14a
  • Eine Lösung an 3,07 gm (26,23 mmol) an N-t-Butylamin und 7,96 gm an Triethylamin in 60 ml an Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und 10 gm (52,46 mmol) an Naphthoylchlorid wurden langsam zugesetzt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur zeigte TLC an, daß rückständiges Ausgangs-N-t- Butylethanolamin noch vorhanden war, so daß der Reaktion erlaubt wurde, über Nacht zu stehen. Die Mischung wurde dann in Ether gegossen, nacheinander mit Wasser, 10% Zitronensäure, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das gelbe Öl wurde in einer 9 zu 1 Methanol/Wasser-Lösung gelöst und 5 ml an einer 45%igen KOH Lösung wurden zugesetzt. Die Lösung wurde sofort trüb mit einem weißen Feststoff, welcher sich absetzte, um eine klare Lösung zu ergeben. Nach fünf Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Das organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Das gelbe Öl erhärtete beim Stehen, wurde mit Hexan zerrieben und durch Filtration gesammelt. NMR bestätigte die Struktur. Der Ertrag war 64%. Schritt 14b
  • Eine Lösung an 2,5 gm (9,2 mmol) an Verbindung 14a und 2,36 gm an TMEDA in 50 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Mischung für 15 Minuten bei -78ºC gerührt worden war, wurden 20,27 ml an einer 1,0 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan tropfenweise zugesetzt. Die Farbe wechselte zu gelb und dann zu grün und dann zu einem dunkelgrün während dieses Zusetzens. Die Lösung wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt, wonach 1,3 gm (9,2 mmol) an Iodmethan in einem Stück zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde gelb mit einem weißen Präzipitat. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß fast kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in eine Ether- und Wassermischung gegossen. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 2 zu 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 28 bis 46 wurden sauber gesammelt. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war ungefähr 45%. Schritt 14c
  • Eine Lösung an 0,17 gm (0,595 mmol) an Verbindung 14b und 0,0176 gm an Diisopropylamin in 5 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt. Nachdem die Mischung für 15 Minuten bei -78ºC gekühlt worden war, wurden langsam 1,33 ml an einer 1,0 M Lösung an s-Butyllithium in Cyclohexan zugesetzt. Kein Farbwechsel war zu diesem Zeitpunkt offensichtlich, so daß weitere 0,4 ml der Lösung zugesetzt wurden und eine blutrote Farbe bemerkt wurde. Als die gesamte Menge des s-Butyllithiums zugesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung für weitere 15 Minuten bei -78ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung an 0,10 gm (0,29 mmol) an Verbindung 9e in 1 ml an THF schnell zugesetzt. Kein Farbwechsel wurde beobachtet. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war und 1 ml an Wasser wurde zugesetzt, um die Reaktion zu neutralisieren. Die Mischung wurde in Ether gegossen und die organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 5 ml an Ethanol gelöst und 0,017 gm an NaBH&sub4;-Kristallen wurden zugesetzt. Ein weißes Präzipitat bildete sich in der Lösung und löste sich langsam, wobei wieder eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde in gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und mit Ether extrahiert. Das organische Extrakt wurde in Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Das klare Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt.
    • BEISPIEL 15
  • Herstellung von Schritt 15a
  • Eine Lösung an 0,8 gm (3,317 mmol) an Verbindung 3a und 0,79 gm an TMEDA und 27 ml an THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei - 78ºC gekühlt worden war, wurden tropfenweise 4,02 ml an einer 1,69 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zu der Lösung zugesetzt. Eine tiefviolette Farbe resultierte. Die Lösung wurde dann bei -78ºC für 1,5 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung an 0,292 gm (6,64 mmol) an Ethylenoxid in THF (10% in THF) zugesetzt. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß dort rückständiges Ausgangsmaterial war. Dementsprechend wurde ein weiteres Äquivalent an Ethylenoxid zugesetzt. Die Reaktion wurde wieder überwacht und Ausgangsmaterial wurde immer noch beobachtet, so daß noch fünf weitere Äquivalente an Ethylenoxid zugesetzt wurden. Der Reaktion wurde dann erlaubt, sich auf 0ºC aufzuwärmen und die violette Farbe wechselte zu einem hellgrün. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das gelbe Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 2 zu 1 Ether/Hexan-Lösung gereinigt. Fraktionen 6 bis 11 wurden sauber gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war 42%. Schritt 15b
  • Zu einer Lösung an 0,83 gm an Pyridin und 15 ml an Methylenchlorid wurden dort 0,526 gm an Chromtrioxid (engl. chromium trioxid) zugesetzt. Der Feststoff löste sich teilweise in eine orange Lösung auf, wobei ein brauner Feststoff ausfällte. Nach 60 Minuten wurde eine Lösung von 0,25 gm an Verbindung 15a in 4 ml an Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß kein rückständiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Die Mischung wurde in Ether gegossen, zweimal mit 1 N NaOH, dann nacheinander mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein festes Produkt erhalten wurde, welches dann wieder aus Ether und Hexan kristallisierte. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Ertrag war 72,5%. Schritt 15c
  • Eine Lösung an 0,136 gm (0,565 mmol) an Verbindung 3a und 0,132 gm an TMEDA in 10 ml THF wurde auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten bei -78ºC gerührt worden war, wurden 0,34 ml an einer 1,69 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Eine violette Farbe entwickelte sich und die Lösung wurde bei -78ºC für 45 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung von 0,08 gms (0,283 mmol) an Verbindung 15b in 2 ml an THF zugesetzt. Die Lösung wurde für weitere 15 Minuten gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt etwas rückständiges Ausgangs-Aldehyd zurückgeblieben war. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf 0ºC aufzuwärmen und TLC zeigte nicht an, ob rückständiges Aldehyd noch zurückgeblieben war. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Nach zehn Minuten wurde sie in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und ein gelbes Öl wurde gewonnen. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie gereinigt und das gewünschte Material wurde durch NMR bestätigt.
    • BEISPIEL 16
  • Herstellung von Schritt 16a
  • Eine Lösung wurde aus 21,37 gm (0,125 mol) an O-Bromtoluol in 100 ml an Ether hergestellt. Die Lösung wurde gerührt und 1,75 gm an Lithiumdraht (engl. lithium wire) wurden zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, bei Raumtemperatur gerührt zu werden. Als das Lithium sich löste, begann die Lösung spontan unter Rückflußkühlung zu kochen (engt. to reflux). Nach einer Stunde war die Mischung trüb und braun mit einem weißen Präzipitat. Der Reaktion wurde dann erlaubt, für weitere drei Stunden zu rühren, als zu diesem Zeitpunkt 32,25 gm (0,25 mmol) an Isochinolin und 100 ml an Toluol durch den Kondensator zugesetzt wurden. Als die Isochinolinzugabe fortgesetzt wurde, färbte sich die Lösung blutrot mit einem gelben Präzipitat und kochte spontan unter Rückflußkühlung. Die Mischung war nicht länger exotherm, nachdem ungefähr die Hälfte des Isochinolins zugesetzt worden war. Als das Zusetzen abgeschlossen war, wurde der Kondensator durch einen Kurzwegdestillationsapparat ersetzt, die Reaktionsmasse wurde auf 115 ml herunterkonzentriert und Reflux wurde für ungefähr 2,5 Stunden fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte TLC an, daß kein Bromtoluolmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und in zusätzliches Wasser gegossen. Organische Materialien wurden mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Ein braunes Öl (49,01 gm) wurde gesammelt, über MgSO&sub4; getrocknet und durch fraktionierte Destillation gereinigt. Das gewünschte Produkt destillierte bei 115-120ºC. Ertrag war 13,5 gm. Schritt 16b
  • Eine Lösung an 0,465 gm an TMEDA in 20 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt. Nach zehn Minuten wurden 2,35 ml an einer 1,7 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die klare Lösung, welche resultierte, wurde für 30 Minuten bei -78ºC gerührt, als zu diesem Zeitpunkt eine Lösung an 0,85 gm (3,87 mmol) an Verbindung 16a und 5 ml THF tropfenweise zugesetzt wurde. Die Lösung färbte sich schrittweise dunkelgrün und ihr wurde erlaubt, sich auf ungefähr -30ºC aufzuwärmen und wurde bei dieser Temperatur für ungefähr eine Stunde gerührt.
  • Am Ende diese Ein-Stundenperiode wurde schnell eine Lösung an 0,30 gm (1,29 mmol) an Verbindung 15b in 3 ml an THF zugesetzt. Die Lösung färbte sich sofort schwarz und Rühren wurde bei - 30ºC für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. TLC zeigte die Anwesenheit von rückständigem Ausgangsmaterial an, so daß der Masse erlaubt wurde, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt zu werden.
  • Die Reaktionsmasse wurde in Ether gegossen, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann mit 1 N HCl extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit gesättigtem NaHCO&sub3; basisch (pH 8) gemacht und mit Ether extrahiert. Die zweite organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Die organische Phase wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 5 : 1 Ether/Hexan Eluent gereinigt. Das polarere Material wurde gesammelt (0,05 g) und das gewünschte Material durch NMR bestätigt.
    • BEISPIEL 17
  • Herstellung von Schritt 17a
  • Mg Späne (engl. Mg turnings) (1,75 g, 0,072 g Atom) wurden in einen ofengetrockneten 250 ml 3- Halskolben mit Kondensator und Einfülltrichter (alles heiß zusammengefügt) plaziert. Das gesamte Gerät wurde evakuiert und mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit 10 ml an wasserfreiem THF geladen und der Einfülltrichter wurde mit 8,0 gm (43,7 mmol) an 1-Bromstyrol in 50 ml an wasserfreiem THF geladen. Fünf (5) ml der 1-Bromstyrollösung wurden zu den Mg Spänen zugesetzt und die Mischung wurde auf 65-70ºC erhitzt und der Rückstand der Lösung wurde über eine Stunde zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur über eine Stunde gekühlt, dann über zerschlagenes Trockeneis gegossen und dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen. Die Mischung wurde mit 150 ml an 10% HCl Lösung stark sauer gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde in 150 ml an 20% KOH Lösung gegossen, die Lösung wurde abgetrennt und die basische Phase wurde filtriert, um Polymer zu entfernen. Die basische Phase wurde dann mit 10% HCl Lösung angesäuert und dreimal mit 100 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml an Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert, welcher aus Chloroform/Hexan-Lösung rekristallisierte, um 6,44 g (66%) an 1-Vinylbenzoesäure in 2 Ernten zu ergeben. Schritt 17b
  • Iod (4,12 g, 16,22 mmol) wurde in einem Stück zu einer entgasten Lösung an 1,20 gm (8,11 mmol) an Verbindung 17a in 12 ml an Acetonitril zugesetzt. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt, dann in 50 ml an gesättigter Natriumthiosulfatlösung gegossen. Die Lösung wurde dreimal mit 50 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 40 ml Anteilen H&sub2;O, gesättigter NaHCO&sub3; Lösung und gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem gelben Feststoff (1,87 g, 84% Ertrag) konzentriert, welcher aus Ethanol rekristallisiert wurde. Schritt 17c
  • Zu einer entgasten Lösung aus 0,50 gm (2,95 mmol) an 1-Mercaptomethylbenzoat in 12 ml an Ethanol wurden tropfenweise 0,14 g (2,95 mmol) an KOH in 1,5 ml an H&sub2;O zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde für zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und 0,80 g (2,92 mmol) an Verbindung 17b in 10 ml Ethanol wurden über 30 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende gelbe Lösung wurde in 40 ml an H&sub2;O gegossen und dreimal mit 40 ml Anteilen an CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 30 ml Anteilen an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (110 g Silica, 25% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 370 mg (40% Ertrag) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 17d
  • Zu einer Lösung an 0,16 ml (1,50 mmol) an t-Butylamin in 2 ml an wasserfreiem THF, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,94 ml an 1,6 M m-Butyllithium in THF zugesetzt. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt und eine Lösung von 157 mg (0,50 mmol) an Verbindung 17c in 2 ml THF wurde tropfenweise bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde mit 10 ml an verdünnter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde dreimal mit 10 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde mit 15 ml an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash- Chromotographie (25 g Silica; 5-10% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 17 mg (10% Ertrag) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • BEISPIEL 18
  • Herstellung von Schritt 18a
  • Eine Mischung von 59,09 gm (0,5 mol) an α-Methylstyrol und 65 gm (1,0 mol) an Natriumazid in 500 ml an Chloroform wurde in einer Eis/Wasser-Mischung auf ungefähr 0ºC abgekühlt. Eine Lösung an 193 ml Trifluoressigsäure in 500 ml an Chloroform wurde über eine Stunde zugesetzt. Während die Temperatur unter 5ºC blieb, bildete sich eine sehr dicke weiße Aufschlämmung während des Zusetzens. Nach dem Zusetzen wurde das Reaktionsgefäß aus dem Eisbad entfernt und erlaubt, bei Raumtemperatur für ungefähr 19 Stunden gerührt zu werden. Zu diesem Zeitpunkt wurden 300 ml an NH&sub4;OH in 250 ml an Wasser zugesetzt. Nach Schütteln wurde die organische Phase entfernt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 76,05 gm (94%) einer klaren Flüssigkeit erhalten würden. IR bestätigt, daß das Produkt das gewünschte Azid ist.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 76,05 gm (94%) einer klaren Flüssigkeit erhalten wurden. IR bestätigt, daß das Produkt das gewünschte Azid ist. Schritt 18b
  • Zu einem 2-Liter-3-Hals-Rundbodenkolben, der vorher flammengetrocknet und mit Argon gereinigt worden war, wurden 30,43 gm an LiAlH&sub4; und 100 ml an Ether zugesetzt. Die Mischung wurde durch Rühren in dem Eisbad gekühlt und 76,05 gm an Verbindung 18a wurden über eine Periode von einer Stunde unter Rühren zugesetzt. Rühren Wurde in dem Eisbad für ungefähr 2,5 Stunden fortgesetzt, wonach dem Eis erlaubt wurde, über Nacht zu schmelzen, und die Reaktionsmischung wärmte sich auf Raumtemperatur auf. Nach 16 Stunden wurde das Kühlen in dem Eisbad wieder aufgenommen und die Mischung wurde mit 250 ml an 25% NaOH über eine Ein-Stundenperiode gequencht. Die Etherphase wurde entfernt. Zu den Aluminiumsalzen, die in der Wasserphase verblieben, wurden weitere 400 ml an Wasser zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit 200 ml an Ether. Die Etherphasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel wurden durch Vakuum bei 30ºC entfernt, dann wurde das Produkt bei 60ºC und 3,2 Torr destilliert, wobei 46,28 gm (74%) des gewünschten Amins erhalten wurden. Schritt 18c
  • Zu einem 100 ml Rundbodenkolben, der flammengetrocknet und mit Argon gereinigt worden war, wurden 25 ml an THF zugesetzt und der Kolben und Inhalt wurden in einem Trockeneis/Acetonbad auf - 78ºC abgekühlt und 4,84 gm (0,11 mol) an Ethylenoxid wurden zugesetzt, gefolgt von 10,64 gm an LiClO&sub4;. Der Kolben und Inhalt wurden in ein Eis/Wasserbad überführt (engl. switched) und ihnen erlaubt, für fünf bis zehn Minuten gerührt zu werden und 13,52 gm (0,1 mol) an Verbindung 18b in CH&sub3;CN wurden über eine zwei Minutenperiode zugesetzt. Während des Zusetzens ging alles in Lösung. Nach dem Zusetzen wurde das Eisbad entfernt und der Mischung wurde erlaubt für drei Stunden bei Raumtemperatur zu rühren. Die Mischung wurde dann in 200 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 50 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der resultierende ölige Rückstand wurde bei ungefähr 180ºC und 2 ml an Hg destilliert, wobei 10,8 gm (60%) an Produkt als ein klares farbloses Öl erhalten wurden. Schritt 18d
  • Zu einem 100 ml flammengetrockneten und argongesäuberten Rundbodenkolben wurden 0,153 gm an 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), 13 ml an Pyridin und 1,5 gm (8,37 mmol) an Verbindung 18c zugesetzt, wobei eine klare farblose Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und über eine fünf Minutenperiode wurden 5,64 gm (33,5 mmol) an 2,5-Dimethylbenzoylchlorid zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde in ein 100ºC-Ölbad plaziert und ihr erlaubt, über Nacht gerührt zu werden. Die Mischung wurde dann in 150 ml an 2 N HCl gegossen und zweimal mit 50 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden wieder mit 50 ml an Wasser gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 50 ml an 10% wäßrigem Methanol gelöst und 5 ml an 50% NaOH wurden zugesetzt. Nach 35 Minuten wurde die Mischung in 500 ml an Wasser gegossen und zuerst mit 100 ml an Ether und dann mit 100 ml an Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 2,23 gm eines hellen gelben Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 15 ml an Ethylacetat aufgenommen, 50 ml an Hexan wurden zugesetzt und das Produkt wurde für zwei Stunden in einen Eisschrank plaziert. Der resultierende hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit 20 ml einer 1 : 1 Hexan/Ethylacetat-Mischung gewaschen, gefolgt von 40 ml an Hexan, wobei 395 mg an reinem Produkt erhalten wurden. Schritt 18e
  • Zu einer Lösung an 10 gm an 1-Ethyl-1-Cyclopentanol, 6,9 g an KCN und 13 ml an Eisessig, die auf 50ºC erhitzt war, wurden 25 gm an H&sub2;SO&sub4; in Essigsäure tropfenweise über zwei Stunden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 70ºC für vier Stunden erhitzt. Das Produkt wurde in ungefähr 150 ml an Eis gegossen. Als das Eis schmolz, wurde die Mischung dreimal mit 75 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dreimal mit 100 ml Anteilen an Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden dann einmal mit 50 ml an Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ungefähr 15 gm eines orangen Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde in 20 ml an konzentrierter HCl für ungefähr vier Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. TLC zeigte an, daß alles Ausgangsmaterial aufgebraucht worden war. Die Mischung wurde gekühlt, das rückständige HCl wurde unter Vakuum entfernt, wobei das Material fast in einen Trockenzustand gebracht wurde. Der rohe braune Feststoff wurde mit Aceton und Ether aufgeschlämmt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, welcher filtriert und getrocknet wurde. Dieser weiße Feststoff wurde in KOH Lösung gelöst und mit Ether extrahiert. Der Ether wurde entfernt und ein braunes Öl wurde gewonnen. Dieses Öl wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, wobei 3,3 gm (33%) an farbloser Flüssigkeit erhalten wurden. Schritt 18f
  • Zu einer Lösung an 0,99 gm (0,022 mmol) an Ethylenoxid in 6 ml an CH&sub3;CN, welches auf 0ºC gekühlt worden war, wurden 2,13 gm an LiClO&sub4; zugesetzt. Dazu wurden 2,3 gm (0,020 mmol) an Verbindung 18e, gelöst in 3 ml an CH&sub3;CN, zugesetzt, und der Masse wurde erlaubt, bei Raumtemperatur für ungefähr zwei Stunden zu rühren. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml an Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gelöst. Sie wurde dann mit drei 25 ml Anteilen an 10% Ethylacetat in Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Die Flüssigkeit wurde unter Hochvakuum bei ungefähr 70-72ºC destilliert, wobei 1,4 gm (45%) einer farblosen viskosen Flüssigkeit erhalten wurden. Schritt 184
  • Zu einer Lösung an 2,1 gm (0,013 mmol) an Verbindung 18f in Pyridin wurden tropfenweise 8,3 gm (0,054 mmol) an Toluoylchlorid und 0,16 gm an DMAP zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückflußkühlung für ungefähr 22 Stunden bei 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und in 200 ml an Wasser gegossen, welches mit konzentrierter HCl zu einem pH von ungefähr 1 bis 2 angesäuert worden war. Sie wurde dann mit drei 20 ml Anteilen an Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, 5% HCl Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein bräunlich- oranges Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 35 ml an 10% wäßrigem Methanol gelöst und 1,7 ml an 45%iger KOH Lösung wurden tropfenweise zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt bei Raumtemperatur für zwei Stunden zu stehen, dann wurde sie konzentriert und der Rückstand wurde in 50 ml an Wasser gelöst und dreimal mit 50 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml an Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem gelblich-orangen Öl konzentriert. Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 50% Ethylacetat/Hexan-Lösung ergab 1,44 gm an einem leicht gelben Feststoff. Schritt 18h
  • Zu einer Lösung an 2,13 gm (7,75 mmol) an Verbindung 18g und 1,16 gm an Imidazol in 15 ml an DMF wurden 2,34 gm (8,52 mmol) an t-Butyldiphenylsilylchlorid zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, bei Raumtemperatur für ungefähr 22 Stunden zu rühren, wonach sie in 150 ml an Wasser gegossen wurde und dreimal mit 50 ml Anteilen an Ether extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 60 ml Anteilen an Wasser gewaschen, dann mit Salzlösung, dann über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein leicht gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 20% Ethylacetat/Hexan-Mischung gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden als ein farbloses viskoses Öl gesammelt, welches an der Vakuumpumpe kristallisierte, wobei 3,7 gm (93%) an Produkt erhalten wurden. Schritt 18i
  • Zu einer Lösung an 3,6 gm (7,01 mmol) an Verbindung 18h und 0,11 gm an Diisopropylamid in 33 ml an THF, abgekühlt auf -78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad, wurden 6,2 ml an s-Butyllithium tropfenweise über zehn bis 15 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde dann bei -78ºC für 1,5 Stunden gerührt und 0,93 gm an Ethylenoxid in 3 ml an THF wurden zugesetzt. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt, während sie langsam aufwärmte, dann mit verdünntem NH&sub4;Cl gequencht und dreimal mit 30 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml an 10% Zitronensäurelösung gewaschen, dann zweimal mit 30 ml Anteilen an Wasser und dann mit 30 ml an Salzlösung. Nach Trocknen über MgSO&sub4; wurde das Produkt filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein braunes viskoses glasiges Material erhalten wurde. Das glasige Material wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 780 mg (20%) an Produkt erhalten wurden. Schritt 18j
  • Zu einer Lösung an 530 mg an Verbindung 181 in 7 ml an Aceton, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,99 ml an Jones-Reagenz tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt und mit 1 ml an Isopropylalkohol gequencht. Aceton wurde dekantiert und die Chromsalze wurden zweimal mit 25 ml Anteilen an Aceton gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden zu einem viskosen Öl konzentriert, welches in 50 ml an Ether gelöst und zweimal mit 25 ml Anteilen an Wasser gewaschen wurde. Die Chromsalze wurden dann in 5 ml an Wasser gelöst und mit 20 ml an Ether gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen, leicht gelben Öl konzentriert, welches so in dem nächsten Schritt benutzt wurde. Der Ertrag war 534 mg. Schritt 18k
  • Zu einer Lösung an 534 mg (0,95 mmol) an Verbindung 18j, 106 mg (1,08 mmol) an N,O- Dimethylaminhydrochlorid und 0,45 ml an Honigs Base in 6 ml an Methylenchlorid, abgekühlt auf 0ºC, wurden 455 mg an BOP-Reagenz zugesetzt. Die Mischung wurde für sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml an Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml Anteilen an Wasser, 10% Zitronensäure und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein gelbes viskoses Öl entstand. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, wobei 408 mg (71%) eines gelben viskosen Öls erhalten wurden. Schritt 18l
  • In einen 25 ml Rundbodenkolben, der flammengetrocknet und mit Argon gereinigt worden war, wurden 102 mg an Verbindung 18d, 7 mg an Diisopropylamid, 4 ml an THF geladen und die Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt. Über eine fünf Minutenperiode wurden 0,56 gm an einer 1,29 molaren Lösung an s- Butyllithium in Cyclohexan zugesetzt, wobei eine tief purpurrote Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und 202 mg an Verbindung 18 k und 5 ml an THF wurden über eine fünf Minutenperiode zugesetzt. Dem Trockeneis wurde erlaubt zu verdampfen und die Lösung erwärmte sich auf Raumtemperatur. Nach 18,5 Stunden wurde die Reaktion mit 4 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, dann in 60 ml an Salzlösung gegossen und mit zwei 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 0,242 mg (85%) eines weißen Schaums erhalten wurden. Schritt 18m
  • Zu 242 mg an Verbindung 18l und Ethanol wurden 32 mg an NaBH&sub4; zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 35 Minuten gerührt, dann in 100 ml an Salzlösung gegossen und zweimal mit 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 161 mg (66%) eines weißen Schaums zu ergeben. Schritt 18n
  • Zu einer Lösung an 161 mg an Verbindung 18 m und 5 ml an THF wurden 0,56 ml einer einmolaren Lösung an Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung in 100 ml an Wasser gegossen und mit zwei 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen wurden dann über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 149 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 43 mg (37%) des reinen Produktes als ein weißer Schaum erhalten wurden.
    • BEISPIEL 19
  • Herstellung von Schritt 19a
  • Zu einer Lösung an 0,40 ml (3,82 mmol) an t-Butylamin in 10 ml an CH&sub2;Cl&sub2;, auf 0ºC abgekühlt, wurden 3,82 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol tropfenweise über fünf Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 400 mg (1,27 mmol) an Verbindung 17c in 5 ml an CH&sub2;Cl&sub2; wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC für 21 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und vorsichtig durch tropfenweises Zusetzen von 15 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde dreimal mit 25 ml Anteilen an CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit 20 ml an H&sub2;O gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem gelben viskosen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (80 g Silicagel; 20-40% Ethytacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 350 mg (71% Ertrag) eines farblosen glasigen Materials zu ergeben. Schritt 19b
  • Zu einer Lösung an 65 uf (0,65 mmol) an Cyclopentylamin in 2 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,33 ml an einer 2,0 M Lösung (0,65 mmol) an Trimethylaluminium in Toluol tropfenweise über fünf Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 50 mg (0,13 mmol) an Verbindung 19a in 2 ml an Dichlorethan wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden auf 65ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Rohmischung wurde dreimal mit 10 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem gelben viskosen Öl konzentriert, welches durch Flash- Chromotographie (20 g Silica: 25-35% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 25 mg (44% Ertrag) des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 20
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 81 ul (0,93 mmol) an Morpholin in 2 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,47 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium (0,93 mmol) in Toluol tropfenweise über fünf Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 60 mg (0,16 mmol) an Verbindung 17c in 2 ml an Dichlorethan wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für drei Stunden auf 65ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Rohmischung wurde dreimal mit 10 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (15 g Silica; 30-50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 45 mg (65% Ertrag) des Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 21
  • Herstellung von Schritt 21a
  • Zu einer entgasten Lösung aus 0,65 g (4,22 mmol) an 1-Mercaptonitrobenzol in 15 ml an Ethanol wurden tropfenweise 0,28 g (4,2 mmol) an KOH in 1,5 ml H&sub2;O zugesetzt. Die resultierende braune Lösung wurde für 10-15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 1,10 g (4,02 mmol) an Verbindung 17b in 10 ml an THF wurden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt, dann in 70 ml an H&sub2;O gegossen und die Lösung wurde dreimal mit 50 ml Anteilen CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie (125 g Silicagel; 1% Ethylacetat/Chloroform) gereinigt, um 0,58 g (48% Ertrag) an gelbem Feststoff zu ergeben. Schritt 21b
  • Eine Mischung an 200 mg (0,67 mmol) an Verbindung 21a und 368 mg (0,73 mmol) an Fe&sub3;(CO)&sub1;&sub2; in 40 ml an Benzol und 0,15 ml an MeOH wurde unter Rückflußkühlung für 5, 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und durch Celite® filtriert und der Filterkuchen wurde mit 50 ml an Benzol/MeOH gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der orange Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie (40 g Silica: 0,25-0,5% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Das Produkt (149 mg, 81% Ertrag) wurde als ein farbloses viskoses Öl isoliert. Schritt 21c
  • Zu einer Lösung an 149 mg (0,55 mmol) an Anilin 21b in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2;, abgekühlt auf 0ºC, wurden 74 ul (0,61 mmol) an Pivaloylchlorid (engl. pivaloyl chloride), gefolgt von 98 ul (1,21 mmol) an Pyridin zugesetzt. Die Reaktion wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 20 ml an H&sub2;O gegossen. Die Mischung wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde einmal mit einem 20 ml Anteil an CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Anteilen an 5% KHSO&sub4; und gesättigter NaHCO&sub3; Lösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und zu einem leicht gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (30 g Silica; 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 174 mg (89% Ertrag) an Produkt als ein farbloses viskoses Öl zu ergeben. Schritt 21d
  • Zu einer Lösung an 96 ul (0,92 mmol) an t-Butylamin in 2 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,46 ml einer 2.0 M Lösung an Trimethylaluminium (0,92 mmol) in Toluol tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt und die Lösung wurde dann für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung an 65 mg (0,18 mmol) an Verbindung 21c in 2 ml an Dichlorethan wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde auf 65ºC für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit drei 10 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromotographie (15 g Silica; 1,5- 3% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 40 mg (51% Ertrag) des Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 22
  • Herstellung von Schritt 22a
  • Eine Lösung von 3,0 g (0,018 mol) an 1-Mercapto-Methyl-Benzoat und 1,19 g an KOH in 27 ml an 50% wäßrigem Ethanol wurde zu 4,18 ml (0,054 mol) an Epichlorohydrin bei 0ºC zugesetzt. Nach Abschluß des Zusetzens wurde der Reaktionsmischung erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und die Mischung wurde für drei Stunden gerührt, dann in 100 ml an H&sub2;O gegossen. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 50 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Anteilen an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem Gerböl (engl. tan oil) konzentriert, welches durch Kugelrohr-Destillation (155-160ºC, 0,5 Torr) gereinigt wurde. Das Produkt wurde als eine leicht gelbe Flüssigkeit (2,3 g, 57% Ertrag) isoliert, welches im Kühlschrank erhärtete. Schritt 22b
  • Zu einer Suspension an 90 mg (0,79 mmol) an Pipekolinsäure in 2 ml an THF wurde eine Lösung von 83 mg (0,28 mmol) an Triphosgen in 1 ml an THF zugesetzt. Die Mischung wurde für 20 Stunden auf 40ºC erhitzt. Die nun milchige Suspension wurde abgekühlt und filtriert und der Feststoff wurde mit 10 ml an Ether gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff (69 mg, 60% Ertrag) konzentriert. Kein weiteres Aufarbeiten wurden an dem Produkt ausgeführt. Schritt 22c
  • Zu einer Lösung an 69 mg (0,44 mmol) an Verbindung 22b in 1,5 ml an THF, abgekühlt auf 0ºC, wurde eine Lösung von 139 ul (1,33 mmol) an t-Butylamin in 0,5 ml an CHCl3 zugesetzt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei 0ºC und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zu einem bräunlichen Öl unter Vakuum konzentriert. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie (20 g Silica gel, 2,5% MeOH gesättigt mit NH&sub3;/Ch&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 41 mg (51% Ertrag) des Produktes als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Schritt 22d
  • Eine Lösung an 650 mg (2,90 mmol) von Verbindung 22a und 587 mg (3,19 mmol) an Verbindung 22c in 27 ml an Ethanol wurde für 19 Stunden bei 70ºC erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum zu einem viskosen Gerböl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (175 g Silica, 40-50% Ethylacetat/Hexan, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um das Produkt als zwei Diastereomere zu ergeben. Das weniger polare Produkt war 497 mg eines weißen Feststoffes. Das polarere Produkt war 520 mg eines weißen Schaums. Gesamtertrag war 1,017 gm (89% Ertrag). Schritt 22e
  • Zu einer 2 M Lösung an 0,62 ml (1,23 mmol) an Trimethylaluminium in 4 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, wurden 130 Mikroliter (1,23 mmol) an t-Butylamin tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Eine Lösung an 100 mg (0,25 mmol) des weniger polaren Isomers von Verbindung 22d in 2 ml an Dichlorethan wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde für 26 Stunden auf 65ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde dann mit drei 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und per Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (20 g Silica, 10% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um 80 mg (71% Ertrag) des Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Zu 0,47 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in 4 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, wurden tropfenweise 154 Mikroliter (1,47 mmol) an t-Butylamin zugesetzt und die Lösung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung an 100 mg (0,25 mmol) des polareren Isomers von Verbindung 22d in 2 ml an Dichlorethan wurde tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht und dann mit drei 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert, welcher durch Zerreiben mit Ether gereinigt wurde, um 75 mg (67% Ertrag) an Produkt als einen Gerbfeststoff (engl. tan solid) zu ergeben.
    • Beispiel 23
  • Herstellung von Schritt 23a
  • Eine Lösung an 6,0 ml (41,71 mmol) an 1-Brommethylbenzoat und 16 ml (51,61 mmol) an Tributylpropenylzinn in 15 ml an Benzol wurden auf 100ºC erhitzt und ihr erlaubt bei dieser Temperatur über Nacht in einem verschlossenen Reaktionsgefäß zu stehen. Am Morgen wurde die Lösung zweimal mit Hexan durch eine Silicagel-Schicht (engl. silica gel plug) filtriert, dann mit einer gleichen Menge des Produktes eines weiteren Durchlaufs derselben Reaktion vereinigt. Die vereinigten Massen ergaben insgesamt 50,5 g. Ein Anteil dieses Produktes (10 g) wurde bei 2 mm fraktioniert destilliert und 4 Fraktionen wurden gesammelt. Die destillierten Produkte wurden vereinigt und durch Flash- Chromotographie unter Verwendung eines 5% Ether/Hexan- bis 10% Ether/Hexan-Gradienten gereinigt. Ertrag war 5,1 gm. Schritt 23b
  • Zu einer Mischung an 1,1 gm (6,28 mmol) an Verbindung 23a und 20 ml an Acetonitril wurden bei Raumtemperatur 3,0 g (12,13 mmol) an 10d zugesetzt. Die Reaktion war in 45 Minuten abgeschlossen und die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes Natrium NaHSO&sub3; gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, wieder mit Natrium NaHSO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter Vakuum ergab 1,7 g an bernsteinfarbenem Öl (94%). Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 23c
  • Zu einer Lösung an 0,8 ml (5,8 mmol) an 1-Mercapto-Methylbenzoat und 12 ml an Ethanol bei 0ºC wurden 2 ml an 1 N KOH in Wasser zugesetzt. Die Lösung färbte sich gelb. Nach 20 Minuten des Rührens wurde tropfenweise über 15 Minuten eine Lösung von 1,7 g (5,8 mmol) an Verbindung 23b in 6 ml an Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 15 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 2 Stunden zeigte TLC an, daß rückständiges Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Mischung wurde in dem Eisschrank über ein Wochenende gelagert und ihr dann erlaubt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur zu laufen (engl. to run). Als keine weitere Änderung durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung in 0,5 N HCl gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Ertrag war 2,25 g an einem gelben Öl. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromotographie (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 1,14 g eines klebrigen Öls, welches über Nacht in der Vakuumpumpe behandelt wurde, erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 23d
  • Zu einer Lösung an 0,6 ml an Trimethylaluminium und 2 ml an Benzol bei -10ºC wurden 0,13 ml (1,24 mmol) an s-Butylamin zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung an 0,08 g an Verbindung 23c in 1 ml an Benzol wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, dann unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Reaktion war nach ungefähr zwei Stunden und 15 Minuten abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde in 0,5 N HCl gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie (50% Ethylacetat/Methylenchloride) ergab 0,79 g (73%) eines weißen Feststoffes. Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 24
  • Herstellung von Schritt 24a
  • Zu einer Lösung an 150 mg (0,44 mmol) an BOC stabilisiertem Dehydroisochinolin in 3 ml an CH&sub2;Cl&sub2;, abgekühlt auf 0ºC, wurden 0,5 ml an Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 65 Minuten gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; erneut gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 25 ml an gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, die wäßrige Phase wurde mit zwei 10 ml Anteilen an CH&sub2;Cl&sub2; zurückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem farblosen viskosen Öl konzentriert, welches sich langsam zu 100 mg (104% Ertrag) eines weißen Feststoffes verfestigte, welcher so in dem nächsten Schritt benutzt wurde. Schritt 24b
  • Eine Lösung an 100 mg (0,42 mmol) an Verbindung 24a und 104 mg (0,46 mmol) an Verbindung 22a in 4,5 ml Ethanol wurde auf 60ºC für 23 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter Vakuum zu einem Gerböl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (50 g Silica, 30-50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um das Produkt als zwei Diastereomere zu ergeben. Das weniger polare Diastereomer (90 mg) war ein weißer Feststoff, das polarere Diastereomer (100 mg) war ein farbloses Glas. Gesamtertrag war 190 mg (98%). Schritt 24c
  • t-Butylamin (86 ul, 0,76 mmol) wurde tropfenweise zu 0,38 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in 3 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt und eine Lösung an 70 mg (0,15 mmol) des polareren Isomers von Verbindung 24b in 1 ml an Dichlorethan wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde für 25 Stunden auf 65ºC erhitzt, abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit drei 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (20 g Silica, 8-10% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um 28 mg (36%) an Produkt als einen weißen Feststoff zusammen mit 23 mg an wiedergewonnenem Ausgangsmaterial zu ergeben.
  • T-Buylamin (100 ul, 0,91 mmol) wurde tropfenweise zu 0,46 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in 4 ml an Dichlorethan, abgekühlt auf 0ºC, zugesetzt. Die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung an 60 mg (0,13 mmol) des weniger polaren Isomers von Verbindung 24b in 1 ml an Dichlorethan wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde für 17 Stunden bei 65ºC erhitzt, abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit drei 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (20 g Silica, 8-10% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um 30 mg (46%) an Produkt als einen weißen Feststoff nach Zerreiben mit Ethylether zu ergeben.
    • Beispiel 25
  • Herstellung von Schritt 25a
  • Eine Mischung an 4,0 g (18,61 mmol) an 1-Brom-Methylbenzoat, 2,2 ml (22,34 mmol) an 2-Methyl-3- Butyn-2-ol, Palladiumkatalysator (6,1 mg), Kupferiodid (6,2 mg) und Triphenylphosphin (12,3 mg) in 19 ml Triethylamin wurde für 5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, während der die Reaktionsmischung von einer gelben Lösung zu braun mit einem dicken Präzipitat überging. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und der Feststoff wurde mit 50 ml an Ether gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem orangen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (200 g Silica, 25-35% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 2,97 g (73%) an Produkt als eine gelbe viskose Flüssigkeit zu ergeben. Schritt 25b
  • Zu einer Lösung an 2,97 gm (13,62 mmol) an Verbindung 25a in 25 ml an Toluol wurden 0,033 gm (1,10 mol) an einer 80%igen Dispersion an Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, während dessen dem Toluol erlaubt wurde, abzudestillieren. Die Reaktion wurde abgekühlt, als die Temperatur des Destillationsaufsatzes 105ºC erreicht. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff mit 20 ml an Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml an CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die organische Lösung wurde mit 50 ml Anteilen an verdünnter NaHCO&sub3; Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Kugelrohr- Destillation (80-85ºC, 0,5 Torr) isoliert, um 1,10 g (50%) an Produkt als eine gelb-orange Flüssigkeit zu ergeben. Schritt 25c
  • Zu einer Lösung an 2,50 g (14,19 mmol) an 2-Propenyl-Methylbenzoat in 50 ml an Dioxan und 16 ml H&sub2;O wurden 1,44 ml einer 2,5%igen Lösung an Osmiumtetraoxid in t-Butyl-Alkohol zugesetzt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt, während dessen sie sich von farblos zu braun färbte. NalO&sub4; (6,07 g, 28,38 mmol) wurden in kleinen Anteilen über 30 Minuten zugesetzt und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während dessen sich ein dickes weißes Präzipitat bildete. Die Reaktionsmischung wurde in 75 ml an H&sub2;O gegossen, mit drei 60 ml Anteilen an Ethylether extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit 100 ml H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem Gerböl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (100 g Silica, 30% Ethylether/Hexan) gereinigt wurde, um 1,25 g (50%) an Produkt als eine hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Schritt 25d
  • Zu einer Lösung an 146 Mikrolitern an Diisopropylamin (1,04 mmol) in 9 ml an wasserfreiem THF, abgekühlt auf -78ºC, wurden 0,59 ml einer 1,6 M Lösung an n-Butyllithium tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf 0ºC für 20 Minuten aufgewärmt, dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung an 151 mg (0,94 mmol) an Verbindung 25b in 1 ml an THF wurde über 5 Minuten tropfenweise zugesetzt, wobei eine gelbe Lösung hergestellt wurde. Die Mischung wurde bei -78ºC für 45 Minuten gerührt und eine Lösung an 140 mg (0,79 mmol) an Verbindung 25c in 1 ml an THF wurde tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt, auf Raumtemperatur für 1,5 Stunden aufgewärmt und dann mit 10 ml an verdünnter NH&sub4;Cl Lösung gequencht.
  • Die Mischung wurde mit 20 ml an H&sub2;O verdünnt und mit drei 25 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 25 ml Anteilen an 10% Zitronensäure, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie (50 g Silica, 20-30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 52 mg (22%) an Produkt als einen gelbweißen Feststoff zu ergeben. Eine Probe wurde aus Ether/Hexan rekristallisiert. Schritt 25e
  • Eine Suspension aus 120 mg (0,39 mmol) an Verbindung 25d und 5% Palladium auf Kohlenstoff (96 mg) in 12 ml an Ethylacetat wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; für 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch eine Lage an Celite® filtriert, welche mit 25 ml an Ethylacetat gewaschen wurde und die Lösung wurde zu einem gelben viskosen Öl konzentriert. Das Material wurde durch Flash- Chromotographie (50 g an Silica, 25-35% Ethylether/Hexan) gereinigt, um 109 mg (89%) an Produkt als ein farbloses viskoses Öl zu ergeben. Schritt 25f
  • Zu einer Lösung an 0,27 ml (2,58 mmol) an t-Butylamin in 6 ml an Toluol bei 0ºC wurden 1,28 ml einer 2 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung an 85 mg (0,26 mmol) an Verbindung 25e in 0,5 ml Toluol wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 100ºC für 5 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem viskosen gelben Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromotographie (40 g Silica, 20-40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 91 mg (83%) an Produkt als ein farbloses viskoses Öl zu gewinnen.
    • Beispiel 26
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 0,24 ml (2,3 mmol) an t-Butylamin (0,24 ml, 2,3 mmol) in 4 ml Toluol bei 0ºC wurden 1,4 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 70 mg (0,23 mmol) an Verbindung 25d in 2 ml Toluol wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde für 24 Stunden auf 70ºC erhitzt, abgekühlt und mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem viskosen orangen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (20 g Silica, 20-40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 31 mg (32%) an Produkt 26 als ein farbloses Glas zu ergeben.
    • Beispiel 27
  • Herstellung von
  • Eine Suspension von 20 mg (0,0489 mmol) an Verbindung 26, 20 ul an Chinolin und Lindlar Katalysator (6,0 mg) in 3 ml an Ethylacetat wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite® filtriert und der Filterkuchen wurde mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromotographie (15 g Silica, 25-40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 17 mg (84%) des cis-Isomers des Produktes 27 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 28
  • Herstellung von Schritt 28a
  • Eine Suspension an 236 mg (0,77 mmol) und Verbindung 25d, Chinolin (60 ul) und Lindlar Katalysator (55 mg) in 15 ml an Ethylacetat wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und der Filterkuchen wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde zu einem gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (75 g an Silicagel, 15-30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylether/Hexan (um Chinolinspuren zu entfernen) zerrieben wurde, um 208 mg (87%) an Produkt 28a in einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 28b
  • Eine Lösung an 150 mg (0,49 mmol) an Verbindung 28a, 6,5 mg an AlBN und 80 Mikroliter an Thiophenol in 12 ml an Benzol wurden für 4 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach 2,5 Stunden wurde ein weiterer Anteil an AlBN (6 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie (80 g Silica, 10-30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 112 mg (77%) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 28c
  • Zu einer Lösung an 0,17 ml (1,6 mmol) an t-Butylamin in 3 ml an Toluol in 0ºC wurden 0,81 ml einer 2.0 M Lösung an Trimethylaluminium (1,6 mmol) tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 50 mg (0,16 mmol) an Verbindung 28b in 1 ml an Toluol wurden tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde für 5 Stunden auf 70ºC erhitzt, abgekühlt und mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem viskosen orangen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie (15 g an Silica, 20-45% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 33 mg (48%) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 29 Schritt 29a
  • Eine Lösung an 285 mg (0,6 mmol) an Verbindung 1a und 13 Mikroliter an Diisopropylamin in 8,5 ml an wasserfreiem THF wurde auf -78ºC gekühlt und 0,53 ml einer 1,3 M Lösung an s-Butyllithium in THF wurde langsam über 10 Minuten zugesetzt. Die resultierende violette Lösung wurde bei -78ºC für 1 Stunde gerührt und 0,14 ml (1,69 mmol) an Epibromhydrin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt, dann wurde ihr erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die gesamte Reaktionszeit war 4, 5 Stunden, wonach die Reaktionsmischung durch Gießen in 30 ml an verdünnter NH&sub4;Cl Lösung gequencht wurde. Die wäßrige Phase wurde mit drei 20 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 20 ml H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem fast farblosen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (60 g an Silica, 25-50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 180 mg (57%) an Produkt als ein farbloses viskoses Öl zu ergeben. Schritt 29b
  • Eine Lösung an 183 mg (0,35 mmol) an Verbindung 29a und 75 mg (0,32 mmol) an Verbindung 24a (Decahydroisochinolin) in 4 ml an Ethanol wurde für 29 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und unter Vakuum zu einem farblosen Schaum konzentriert. Der Schaum wurde durch Flash-Chromotographie (50 g Silica, 15-40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das Produkt als zwei trennbare Diastereomere zu erhalten. Das weniger polare Produkt (110 mg) war ein farbloses, viskoses Öl. Das polarere Produkt (108 mg) war ebenfalls ein farbloses viskoses Öl. Gesamtertrag war 219 mg (91%). Schritt 29c
  • Zu einer Lösung an 90 mg (0,12 mmol) des weniger polaren Isomers von Verbindung 29b in 3 ml THF wurden 0,23 ml einer 1.0 M Lösung an Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 25 ml an CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die organische Phase wurde mit 15 ml Anteilen an H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Schaum konzentriert, welcher durch Flash-Chromotographie (15 g Silica, 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um 49 mg (79%) des Produktes als einen weißen steifen Schaum zu ergeben.
    • Beispiel 30
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 90 mg (0,12 mmol) des polareren Isomers von Verbindung 29c in 3 ml THF wurden 0,23 ml an 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 35 Minuten gerührt, dann mit 25 ml an CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die organische Phase wurde mit 15 ml Anteilen an H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Schaum konzentriert, welcher durch Flash-Chromotographie (10 g an Silica, 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, welches eine Spur an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt wurde, um 38 mg (61%) des Produktes als einen weißen steifen Schaum zu ergeben.
    • Beispiel 31
  • Herstellung von Schritt 31a
  • Ein flammengetrockneter 100 ml 3-Halskolben wurde mit Argon gereinigt und mit 2,0 gm (10,4 mmol) an N-t-Butyltoluamid, 3,47 ml an TMEDA und 25 ml an THF geladen. Die Mischung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und 14,4 ml einer 1,6 M Lösung an n-Butyllithium in Hexan wurden über eine 20 Minutenperiode zugesetzt, während die Temperatur unter -65ºC gehalten wurde. Nach einer zusätzlichen Stunde an Rühren bei der Trockeneis/Aceton-Temperatur wurde die nun tieforange Lösung durch eine Kannüle innerhalb von für 5 Minuten in eine Lösung von 15 ml an 5,7 gm an Epibromhydrin in 15 ml an THF geleitet. Eine klare hellorange Lösung resultierte. Der Reaktionskolben wurde in ein Glycerol/Trockeneisbad (-12: -15ºC) überführt und für ungefähr 70 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit ungefähr 9 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, dann in 150 ml Salzlösung gegossen, zweimal mit 50 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Filtrieren und Vakuumentfernen von Lösungsmitteln wurden 7,38 gm an wachsartigem orangen Feststoff gewonnen. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 20% THF in Hexan gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und filtriert und Lösungsmittel wurde durch Vakuum entfernt, wobei 685 mg (32%) an Produkt erhalten wurden. Schritt 31b
  • Eine Lösung an 75 mg (0,3 mmol) an Verbindung 31a und 62 mg (0,33 mmol) an Verbindung 22c in 4 ml an Ethanol wurde unter Rückflußkühlung für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter Vakuum zu einem gelben Schaum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromotographie (15 g Silica, 40-50% Ethylacetat/Hexan, welches 1,5% an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt) gereinigt, um das Produkt als 2 Diastereomere zu ergeben. Das weniger polare Isomer, gemäß TLC nicht rein, wurde erneut chromatographiert (10 g Silica, 40-50% Ethylacetat/Hexan, welches 0,5% an mit NH&sub3; gesättigtem MeOH enthielt), um 20 mg als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das polarere Isomer war nach der ersten Chromatographie (35 mg als ein weißer Feststoff) rein. Gesamtertrag 55 mg (43%).
    • Beispiel 32
  • Herstellung von Schritt 32a
  • Zu einer Lösung an 600 gm (2,49 mmol) an Verbindung 3a und 0,75 ml an Tetramethylethylendiamin in 15 ml an wasserfreiem THF, abgekühlt auf -78ºC, wurden 3,11 ml einer 1,6 M Lösung an n-Buli in Hexan tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde bei -78ºC für 45 Minuten gerührt und 0,14 ml (1,25 mmol) an 1,3-Dichlorisobuten wurden tropfenweise zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, sich auf -30ºC aufzuwärmen, dann in 30 ml an verdünnter NH&sub4;Cl Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit drei 25 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 30 ml Anteilen an 10% Zitronensäure Lösung, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem gelblich weißen Feststoff konzentriert, welcher durch Flash- Chromotographie (100 g an Silica, 1,5-10% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um 370 mg (56%) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 32b
  • Zu einer Lösung an 60 mg (0,11 mmol) an Verbindung 32a in 2 ml Dioxan und 0,5 ml H&sub2;O, wurde ein Tropfen an 2,5%iger OsO&sub4; Lösung in t-Butylalkohol zugesetzt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und 48 mg (0,22 mmol) an NalO&sub4; wurden in einem Stück zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, dann in 15 ml an H&sub2;O gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit drei 15 ml Anteilen an Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10 ml Anteilen an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem viskosen gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (10 g Silica, 30- 40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 40 mg (67%) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 32c
  • Zu einer Lösung an 35 mg (0,065 mmol) an Verbindung 32b in 2 ml an MeOH wurden 3 mg (0,078 mmol) an NaBH&sub4; in einem Stück zugesetzt. Die Reaktion wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in 10 ml an gesättigter NaHCO&sub3; Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde mit 10 ml an H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Phase wurde dann filtriert und zu einem weißen Schaum konzentriert, welcher durch Flash-Chromotographie (10 g an Silica, 30-40% ) gereinigt wurde, um 29 mg (83%) an Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 33
  • Herstellung von Schritt 33a
  • Zu einer Lösung an 4,97 gm (0,043 mol) an Hydroxyethyl-t-Butylamin und 18 ml an Trimethylamin in 100 ml an CH&sub2;Cl&sub2;, abgekühlt auf 0ºC, wurden 11 ml (0,085 mol) an o-Toluoylchlorid tropfenweise zugesetzt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde für 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Gießen der Reaktionsmischung in 100 ml an H&sub2;O gequencht und einmal mit 100 ml an CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml Anteilen an H&sub2;O, 10% Zitronensäure, H&sub2;O und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem viskosen gelben Öl konzentriert, welches in 100 ml an 90%igem wäßrigen Methanol gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 5,5 ml an 45% KOH zugesetzt und die Mischung wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Sie wurde dann unter Vakuum konzentriert, mit 100 ml an H&sub2;O verdünnt und dreimal mit 100 ml Anteilen an Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, dann filtriert und unter Vakuum zu einem hellgelben Öl konzentriert. Dieses Öl wurde in einer 30%igen Ethylacetat/Hexan-Mischung gelöst. Das Produkt wurde aus dieser Lösung in zwei Ernten kristallisiert, um 6,5 gm (64% Ertrag) zu ergeben. Schritt 33b
  • Zu einer Lösung an 1,58 gm (7,21 mmol) an Verbindung 33a und 0,15 ml an Diisopropylamin in 30 ml an wasserfreiem THF, abgekühlt auf -78ºC, wurden 14 ml einer 1,3 M Lösung an s-BuLi (1,3 M, 14 ml, 15,5 mmol) in Hexan tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde bei -78ºC für 45 Minuten gerührt und 0,42 ml (3,6 mmol) an 1,3-Dichlorisobuten wurden tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde bei -78ºC für 1,5 Stunden gerührt und die Reaktion wurde dann durch das Zusetzen von 75 ml an verdünnter NH&sub4;Cl Lösung gequencht und die wäßrige Phase wurde mit zwei 60 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 50 ml Anteilen an 10% Zitronensäure, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem farblosen Schaum konzentriert, welcher durch Flash-Chromotographie (200 g Silica, 50-65% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um 0,50 g (28%) an Produkt als ein farbloses viskoses Öl zu gewinnen. Schritt 33c
  • Zu einer Lösung an 250 mg (0,48 mmol) an Verbindung 33b in 10 ml an Dioxan und 5 ml an H&sub2;O wurden zwei Tropfen an 2,5% OsO&sub4; Lösung in t-Butylalkohol zugesetzt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und 308 mg (1,44 mmol) an NalO&sub4; wurden über 30 Minuten zugesetzt und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 30 ml an H&sub2;O gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit drei 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 25 ml Anteilen an H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem viskosen braunen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (50 g Silica, 8-15% Ethylacetat/Ethylether) gereinigt wurde, um 180 mg (71%) an Produkt als ein viskoses Öl zu ergeben. Schritt 33d
  • Zu einer Lösung an 110 mg (0,21 mmol) an Verbindung 33c in 5 ml an Methanol wurden 48 mg (1,26 mmol) an NaBH&sub4; in einem Stück zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 15 ml an gesättigter NaHCO&sub3; Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10 ml an Wasser gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Schaum konzentriert. Dieser Schaum wurde durch Flash- Chromotographie (15 g Silica, 10-25% Ethylacetat/Ether) gereinigt, um 70 mg (35%) an Produkt als einen steifen weißen Schaum zu ergeben.
    • Beispiel 34
  • Herstellung von Schritt 34a
  • Chromtrioxid (14,4 gm, 144 mmol) wurde langsam zu 23,3 ml an Pyridin zugesetzt und die Mischung wurde mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Der Alkohol 13b (6,16 gm, 26,2 mmol) wurde zu der Chromtrioxidlösung bei 25ºC zugesetzt und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnung mit Ether wurde die Reaktion zweimal mit 150 ml an 1 N HCl, 1 N NaOH, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Trocknen über MgSO&sub4; und Konzentrieren ergaben ein gelbes Öl, welches auf Silica chromatographierte (1 : 1 Ether/Hexan), wobei 4 gm (65%) an Aldehyd 34a als ein weißer amorpher Feststoff erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 34b
  • Zu 764 mg (6,42 mmol) an Methylmagnesiumbromid in 10 ml an Trockenetherwurden 500 mg (2,14 mmol) an Verbindung 34a in 15 ml an Trockenether bei 0ºC zugesetzt, wobei eine milchig weiße Lösung resultierte. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur zeigte TLC an, daß etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Ein weiteres Äquivalent (119 mg) an Methyl magnesiumbromid wurde zugesetzt und die Lösung wechselte von milchig weiß zu klar. Die Reaktion wurde mit Eis und 1 N HCl gequencht, mit Ethylacetat und Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter Vakuum ergab 576 mg eines klaren Öls, welches dann durch Flash-Chromotographie (SiO&sub2; : 2/1 Ether-Hexan) gereinigt wurde, wobei 358 mg (76%) an Produkt erhalten wurden. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt. Schritt 34c
  • CrO&sub3; (580 mg - 5,8 mmol) wurde zu 1 ml an Pyridin zugesetzt und ein Brei bildete sich mit Exotherm (eng. with exotherm). Drei ml an CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugesetzt und die Mischung wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Zusätzliche 12 ml an CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugesetzt (insgesamt = 15 ml) und (360 mg, 1,4 mmol) an Verbindung 34b in 3 ml an CH&sub2;Cl&sub2; wurden tropfenweise zugesetzt. Die Lösung färbte sich dunkel. Nach 1 Stunde zeigte TLC an, daß ungefähr 20% des Ausgangsmaterials zurückgeblieben waren. Zusätzliche 2 Äquivalente des CrO&sub3;/Pyridinreagenz in 3 ml an CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugesetzt. Die Reaktion war nach 3 weiteren Stunden im wesentlichen abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether und CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und durch SiO&sub2; filtriert und unter Vakuum konzentriert, um 309 mg eines weißen Feststoffes zu ergeben, welcher durch Flash-Chromotographie (SiO&sub2;, 1 : 1 Ether/Hexan) gereinigt wurde, wobei 228 mg (66%) des Produktes als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Schritt 34d
  • Zu 281 mg (1,47 mmol) an N-t-Butyl Toluamid, welches in einem "Highvac" Gerät abgepumpt worden war, wurden 341 mg (2,93 mmol) an TMEDA und 8 ml an THF zugesetzt. Die Mischung wurde auf -78ºC unter Verwendung eines Trockeneis/Acetonbades abgekühlt und s-Butyllithium (2,7 ml, 2,93 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Farbe wechselte zu tieforange. Die Mischung wurde bei -78ºC für 45 Minuten gerührt, als 165 mg (0,667 mmol) an Verbindung 34c in 5 ml an THF via cannula zugesetzt wurden. Die Farbe wechselte zu hellorange. Der Temperatur wurde erlaubt, auf -30ºC anzusteigen, an welchem Punkt die Farbe verschwand. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl gequencht, mit Salzlösung gewaschen, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter Vakuum ergab 550 mg an klarem Öl. Das Öl wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von anfänglich 1 : 1 Ether/Hexan, welches zu 2 : 1 Ether/Hexan Lösungsmittel wechselnte, gereinigt, wobei 41 mg an Produkt (14% Ertrag) erhalten wurden.
    • Beispiel 35
  • Herstellung von Schritt 35a
  • s-Butyllithium (1,34 ml, 1,34 mmol) wurde zu einer Lösung an 0,158 gm (0,67 mmol) an Verbindung 33a und 28 ul an Diisopropylamin in THF bei -78ºC zugesetzt. Eine rote Farbe begann sich zu entwickeln, nachdem ungefähr 70 ul an s-Butyllithium zugesetzt worden waren. Nachdem das gesamte s-BuLi zugesetzt worden war, wurde die Lösung tiefblau. Die Mischung wurde bei -78ºC für 1 Stunde gerührt, dann wurden 0,117 gm (0,335 mmol) an Verbindung 7e in 1 ml an THF tropfenweise zugesetzt. Nach ungefähr 30 Minuten wurde die Lösung weniger farbig (tiefblau wechselte zu sehr hellblau). Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten später gequencht. Das Produkt wurde durch Flash- Chromotographie gereinigt. Die Chromatographie wurde zweimal durchgeführt; zuerst mit 70 : 30 Methylenchlorid/Ethylacetat, dann mit 80 : 20 Methylenchlorid/Aceton. Der Ertrag war 87 mg (50%) an Produkt. Schritt 35b
  • NaBH&sub4; (13,5 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer Lösung an 0,8 gm (0,15 mmol) an Verbindung 35a in 2 ml an EtOH bei Raumtemperatur zugesetzt und die Lösung wurde für 0,5 Stunden gerührt. TLC Analyse zeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde dann mit H&sub2;O gequencht und mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Entfernen von Lösungsmittel unter Vakuum ergab 0,077 g eines weißen Feststoffes. Reinigung durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von SiO&sub2; mit 70% CH&sub2;Cl&sub2;/30% Ethanol Lösungsmittel ergab 44 mg (78,7%) an reinem Produkt. 'HNMR bestätigte die Struktur.
    • Beispiel 36
  • Herstellung von Schritt 36a
  • Zu einer Lösung an 0,86 g (7,32 mmol) an N-t-Butyl-Ethanolamin in 30 ml an Toluol wurden 3,66 ml einer 2 M Lösung an Trimethylaluminium bei 0ºC zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Eine Lösung an 0,40 g (1,22 mmol) an Verbindung 23c in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde zugesetzt und die Mischung wurde für 18 Stunden auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 20 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde dann dreimal mit 30 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum zu einem gelben viskosen Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie (75 g Silicagel, 5-10% Ethylacetat/- CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um 0,16 g (32% Ertrag) des Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schritt 36b
  • Zu einer Lösung an 170 mg (1,45 mmol) an t-Butylamin in 5 ml an Toluol, abgekühlt auf 0ºC, wurden tropfenweise 0,73 ml an 2 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt und 60 mg (0,5 mmol) an Verbindung 23c in 1 ml an Dichlorethan wurden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde für 5 Stunden bei 110ºC erhitzt, abgekühlt und mit 10 ml an gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht. Die Mischung wurde dreimal mit 15 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem viskosen gelben Öl konzentriert, welches durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 15-30% Ethylacetat/Methylenchlorid und 20 gm an Silicagel gereinigt wurde, um 45 mg (76%) an Produkt als ein viskoses Öl zu ergeben.
    • Beispiel 37
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 0,12 ml (1,09 mmol) an TMEDA in Benzol bei 0ºC wurden 0,53 ml (1,06 mmol) an Trimethylaluminium zugesetzt und die Lösung wurde für 1 Stunde auf Raumtemperatur erhitzt. Eine Lösung an 0,07 g an Verbindung 23c in 1 ml an Benzol wurde zugesetzt. Die Mischung wurde für ungefähr 40 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, erlaubt langsam auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde dann über Nacht gerührt. Reflux wurde dann für 2 weitere Stunden fortgesetzt, als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde in 20 ml an Wasser gegossen, zweimal mit 100 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Ertrag war 0,84 g an Material, welches durch Flash-Chromotographie (8% NH&sub3;-Methanol/Methylenchlorid) gereinigt wurde, wobei 0,65 g (65%) an Produkt erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 38
  • Herstellung von Schritt 38a
  • Eine Suspension an 0,075 g (0,918 mmol) an Ethylaminhydrochlorid in 2 ml an Benzol wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,46 ml (0,92 mmol) an Trimethylaluminium wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 1 Stunde gerührt. Sie wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung an 0,15 g (0,461 mmol) an Verbindung 23c in 2 ml an Benzol wurde zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur aufgewärmt und der Reaktion wurde erlaubt, über Nacht fortzufahren. Die Reaktion war am Morgen beendet. Sie wurde in 0,5 N HCl gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Ertrag war 0,166 g. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie (10% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wobei 0,133 g (77%) eines Öls erhalten wurden. NMR bestätigte die Struktur des Produktes. Schritt 38b
  • Zu einer Lösung an 0,4 ml (0,364 mmol) an N-N-Dimethylethylendiamin in 2 ml an Benzol bei 0ºC wurden 1,8 ml (0,36 mmol) an Trimethylaluminium zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und ihr erlaubt, für 1 Stunde zu rühren, als zu diesem Zeitpunkt 0,066 g (0,177 mmol) an Verbindung 38a in 1 ml an Benzol zugesetzt wurden. Die Mischung wurde unter Rückflußkühlung für 2 Stunden erhitzt, als TLC anzeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde dann in 20 ml an Wasser gegossen, zweimal mit 100 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,058 g an Produkt erhalten wurden, welches dann durch Flash- Chromotographie (5% Methanol/Methylenchlorid, das zu 1% NH&sub3;-Methanol/50% Methanol/Methylenchlorid wechselte) gereinigt wurde. Der Ertrag war 0,04 g (53% eines weißen Feststoffes). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 39
  • Herstellung von Schritt 39a
  • Zu einer Lösung an 0,13 ml (1,237 mmol) an t-Butylamin in 2 ml an Benzol bei 0ºC wurden 0,6 ml (1,2 mmol) an Trimethylaluminium zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 1 Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 0,2 g (0,608 mmol) an Verbindung 23c in 2 ml an Benzol zugesetzt wurden. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion auf 40ºC aufgewärmt; nach 2 weiteren Stunden zeigte TLC an, daß die Reaktion zu ungefähr 90% abgeschlossen war. Der Reaktionsmischung wurde dann erlaubt, auf Raumtemperatur über Nacht abzukühlen und die Reaktion war bis zum Morgen abgeschlossen. Die Mischung wurde dann in 0,5 N HCl gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie (10% Ethylacetat/Methylenchlorid) ergaben 0,165 g (68%) eines gelbweißen Feststoffes. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 39b
  • Zu einer Lösung an 0,05 gm (0,124 mmol) in Verbindung 39a und 0,3 ml (0,273 mmol) an N-N- Dimethylethylendiamin in 2 ml Benzol bei 0ºC wurden 0,125 ml (0,25 mmol) an Trimethylaluminium zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung an 0,05 gm an Verbindung 39a in 1 ml an Benzol wurde zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückflußkühlung für ungefähr 2 Stunden erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde sie in 10 ml an Wasser gegossen und zweimal mit 50 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert, dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Rohgewicht des Produktes war 0,064 gm, welches durch Flash- Chromotographie (10% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt wurde, wobei 0,448 gm (78%) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Struktur des Produktes wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 40
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 0,42 ml (0,251 mmol) an N-N-Dimethyl-Neopentyldiamin in 2 ml an Benzol bei 0ºC wurden 0,125 ml (0,25 mmol) an Trimethylaluminium zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 1 Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 0,05 g (0,124 mmol) an Verbindung 39a in 1 ml an Benzol zugesetzt wurden. Die Mischung wurde für ungefähr 1 Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt und wie für Beispiel 39, Schritt b beschrieben, aufgearbeitet. Reinigung wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von 8% Methanol/Methylenchlorid ausgeführt. Ertrag war 0,058 gm (87%) des Produktes als ein Öl, welches nach Abpumpen erhärtete. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 41
  • Herstellung von
  • Zu einer Lösung an 0,0366 g (0,083 mmol) in Verbindung 23 in 0,5 ml an DMSO bei Raumtemperatur wurden 0,1 g (0,151 mmol) an 85% Kaliumhydroxidlösung und 0,1 ml (1,61 mmol) an Iodmethan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für ungefähr 30 Minuten gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie (40% Ethylacetat/Hexan) ergab 0,33 g (88%) eines weißen Feststoffes. Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 42
  • Herstellung von
  • Eine Lösung wurde aus 0,56 ml (1,12 mmol) an Trimethylaluminium und 0,1 ml (1,15 mmol) an Morpholin in 2 ml an Toluol bei 0ºC hergestellt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 1 Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 0,091 g (0,0225 mmol) an Verbindung 39a in 2 ml an Toluol zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, wonach das gesamte Ausgangsmaterial aufgebraucht worden war. Die Mischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen, dreimal mit einer Gesamtmenge an 100 ml an Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Ertrag war 0,118 g an Rohmaterial. Reinigung durch Flash-Chromotographie (40% Ethylacetat/Hexan) ergaben 49 mg eines ersten Produktes und 35 mg eines zweiten Produktes. Beide waren gelbweiße Schäume. Die Produkte wurden über Nacht in der Vakuumpumpe behandelt und NMR bestätigte, daß das zweite Produkt die gewünschte Verbindung war.
    • Beispiel 43
  • Herstellung von Schritt 43a
  • Eine Mischung an 10 g (50 mmol) an 1-Chlor-4-Nitrobenzoesäure in 100 ml an 3% HCl in Methanol wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann für eine Gesamtzeit von 5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen. Sie wurde abgekühlt und unter Vakuum zu einem gelbweißen Feststoff konzentriert, welcher in Ethylacetat gelöst wurde, nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser und dann Salzlösung gewaschen wurde. Das Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, unter Vakuum zu 9,2 g (45 mmol, 85%) eines weißen Feststoffes konzentriert. Struktur des Feststoffes wurde durch NMR bestätigt. Schritt 43b
  • Eine Lösung an 5 g (23,2 mmol) an Verbindung 43a in 50 ml an DMSO wurde mit NaSH bei 50ºC umgesetzt. Eine große Menge an Feststoff bildete sich. Zusätzliche 20 ml an DMSO wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde auf 80ºC erhitzt. Eine dunkelbraune Mischung wurde gebildet und nach 6 Stunden zeigte TLC an, daß das gesamte Ausgangsmaterial aufgebracht worden war. Der Mischung wurde erlaubt, langsam abzukühlen und wurde über ein Wochenende gerührt. Ein brauner Brei (engl. sludge) wurde langsam unter Rühren in Wasser gegossen, wobei ein gelbes Präzipitat erhalten wurde. Das Präzipitat wurde abfiltriert, in heißem Ethylacetat gelöst, unter Vakuum auf 400 ml Volumen reduziert, dann durch Flash-Chromotographie (10% Ethyiacetat/40% Hexan/Methylenchlorid) gereinigt. Keine Trennung trat auf und das Material wurde erneut unter Verwendung von 20% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert. Ein Ertrag an 1,75 g (36%) des Disulfidproduktes wurde gewonnen. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 43c
  • Eine Lösung wurde von 1,54 g (3,63 mmol) an Verbindung 43b in 40 ml an DMF unter Erhitzen hergestellt. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt. Natriumhydroxid wurde zugesetzt, wonach die Lösung sich dunkelrot färbte. Sie wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und 2,16 g (7,5 mmol) an Verbindung 23b in 5 ml an Ethanol wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach zwei Stunden an Rühren zeigte TLC an, daß die gesamte Verbindung 43b reagiert hatte. Die Mischung wurde in 1 N HCl gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Ein Rohgewicht von 4 g wurde gewonnen und durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt, in 33% Ertrag. NMR bestätigte die Struktur, außer daß ein Ester-Austausch stattgefunden hatte und der Ester nun der Ethylester war. Schritt 43d
  • Zu einer Lösung an 0,63 ml (1,26 mmol) an Trimethylaluminium in 2 ml an Toluol bei 0ºC wurden 0,13 ml (1,24 mmol) an t-Butylamin zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Verbindung 43c (0,94 gm/0,225 mmol) in Toluol wurde zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach 15 Minuten zeigte TLC an, daß die gesamte Verbindung 43c aufgebraucht worden war, wobei zwei Produkte gebildet wurden. Nach weiteren 30 Minuten an Erhitzen war die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie (50% Ethylacetat/Methylenchlorid) ergab 0,63 gm (51%) an Produkt. Die Struktur wurde durch 'HNMR bestätigt.
    • Beispiel 44
  • Herstellung von Schritt 44a
  • Eine Lösung an 0,03 g (0,061 mmol) an Verbindung 43d in 2 ml an Eisessig wurde mit 20 mg an metallischem Zink bei Raumtemperatur behandelt. Keine Reaktion wurde nach einer Stunde bemerkt, so daß zusätzliche 20 mg an Zink zugesetzt wurden. Die Reaktion war nach 1,5 zusätzlichen Stunden abgeschlossen. Das Produkt wurde durch Celite® filtriert, unter Vakuum konzentriert, mit Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan ergab 7,6 mg an Produkt. Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 45
  • Herstellung von
  • Eine Lösung an 0,37 g (0,082 mmol) an Verbindung 44a und 17 Mikroliter an Pyridin in 0,5 ml an Methylenchlorid wurden auf -15ºC gekühlt und mit 0,18 gm (0,103 mmol) an 3-Pyridincarbonsäurechloridhydrochloridsalz umgesetzt. Nach 30 Minuten hatte vollständige Konversion (engl. clean conversion) zu einem polareren Produkt stattgefunden. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, zweimal mit Eethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, dann mit Salzlösung und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Extrakt wurde unter Vakuum konzentriert, um 30 mg eines gelben Feststoffes zu ergeben. Der gelbe Feststoff wurde durch Flash-Chromotographie (5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, wobei 0,27 gm (59%) eines gelbweißen Feststoffes erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 46
  • Herstellung von
  • Eine Lösung an 0,5 g (0,108 mmol) an Verbindung 44a, 10 ul an 4-Pyridin-Carboxaldehyd (0,105 mmol) in 1 ml an Methanol und 0,5 ml an 6% Salzsäure in Methanol wurde bei Raumtemperatur mit NaCNBH&sub3; behandelt und ihr wurde erlaubt, über Nacht gerührt zu werden. Am Morgen hatte sich eine kleine Menge einer polaren Verbindung gebildet, jedoch war die Mischung noch überwiegend Ausgangsmaterial. Zusätzliche 20 ul (2 Äquivalente) des 4-Pyridin-Carboxaldehyds wurden zugesetzt und der Reaktion wurde erlaubt, Rühren bei Raumtemperatur fortzusetzen. Nach 4 zusätzlichen Stunden zeigte TLC an, daß das gesamte Ausgangsmaterial aufgebraucht worden war und zwei polare Produkte gebildet worden waren. Nach mehr als einer Stunde an Rühren wurde die Reaktionsmischung in 1 N NaOH gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Flash-Chromotographie unter Verwendung von Ethylacetat ergab 29 mg einer ersten Fraktion und 14 mg einer zweiten Fraktion. NMR bestätigte, daß die Struktur der größeren Fraktion die gewünschte Verbindung war. Dieses Produkt wurde erneut durch Flash-Chromotographie (3% Methanol/- Methylenchlorid) gereinigt, wobei 7 mg des reinen Produktes erhalten wurden. NMR bestätigte die Struktur.
    • Beispiel 47
  • Herstellung von Schritt 47a
  • Eine Lösung an 10 g (53 mmol) an 2-Hydroxy-Naphthalincarbonsäure in 200 ml an Ethanol wurde tropfenweise zu einer Lösung an Überschuß an Diazomethan in Ether bei -5ºC zugesetzt. Zusätzliches Ausgangsmaterial (7,18 g) wurden zugesetzt, um das überschüssige Diazomethan zu beseitigen. Essigsäure wurde zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit Natriumhydroxidlösung bei einem pH von ungefähr 8 bis 9 extrahiert. Das Extrakt wurde mit Ether und Salzlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter Vakuum ergaben 18 g an rohem hellgelben Feststoff. Struktur dieses Materials wurde durch NMR bestätigt. Das Produkt wurde dann aus Ether/Hexan rekristallisiert, wobei eine Gesamtmenge an 14,94 g (82%) erhalten wurden. Schritt 47b
  • Eine Lösung von 2 g (9,915 mmol) an Verbindung 47a in 15 ml an DMF wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,40 g an Natriumhydrid wurden langsam zugesetzt. Gas wurde entwickelt und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Minuten wurden weitere 5 ml an DMF zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf 0ºC gekühlt und 1,61 gm an N,N-Dimethyl-thio-carbamoylchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer Stunde zeigte TLC an, daß die Reaktion zu ungefähr 90% vollständig war. Die Temperatur wurde auf 50ºC erhöht und die Reaktion war nach einer weiteren Stunde abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde in Ether gegossen, mit 1 N NaOH extrahiert, dann mit Salzlösung. Die wäßrigen Phasen wurden dann wieder extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1 N HCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Masse wurde dann unter Vakuum zu ungefähr 200 ml konzentriert und 1,64 gm eines weißen Feststoffes wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde ebenfalls gesammelt und unter Vakuum zu 1,08 g eines gelben Öls konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromotographie (40% Ethanol/Hexan, auf Methylenchlorid geladen) gereinigt, wobei 0,23 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Die 1,64 gms an weißem Feststoff wurden ebenfalls durch Flash-Chromotographie gereinigt, wobei 1,55 gm erhalten wurden. Die zwei Produkte wurden vereinigt. NNR bestätigte die Struktur. Schritt 47c
  • Eine Mischung an 0,9 gm (3,11 mmol) an Verbindung 47b in 25 ml an Sulfolan wurde 2 Zyklen an Gefrieren-Pumpen-Auftauen unterworfen und dann auf 180ºC erhitzt. Nach ungefähr 2 Stunden und 45 Minuten an Erhitzen zeigte TLC an, daß die Reaktion abgeschlossen war und ihr wurde erlaubt abzukühlen. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, zweimal mit Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Ertrag war 0,901 g, welcher durch Flash-Chromotographie in einem 1 : 1 Ethylacetat/Hexan gereinigt wurden. Einige Verunreinigungen blieben zurück und die Chromatographie wurde wiederholt, wobei eine Gesamtmenge an 0,46 g (51%) erhalten wurde. NMR bestätigte die Struktur des Produktes. Schritt 47d
  • Eine Lösung an 0,206 g (0,711 mmol) an Verbindung 47c in 8 ml an Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 0,35 ml an 10%igen wäßrigem Natriumhydroxid behandelt. Als keine Reaktion nach 20 Minuten beobachtet wurde, wurde das Material für 30 Minuten auf 40ºC aufgewärmt und über Nacht kalt gelagert. Ein weiterer ml des 10%igen Natriumhydroxids wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt die Temperatur auf 40ºC für 3 zusätzliche Stunden erhöht wurde. Die Mischung wurde dann mit 1 N HCl gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Reaktion wurde wiederholt und die Produkte aus den zwei Läufen wurden vereinigt und durch Flash-Chromotographie (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,262 g (83%) erhalten wurden. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 47e
  • Eine Lösung an 0,08 g an Kaliumhydroxid in einer Mischung von 0,8 ml an Wasser und 4 ml an Ethanol wurde auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung an 0,253 g an Verbindung 47d in 1 ml an Ethanol wurde zugesetzt. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt und dann wurden 0,324 g (1,125 mmol) an Verbindung 23b und 1 ml an Ethanol zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, sich über Nacht aufzuwärmen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration unter Vakuum ergab 0,381 g. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,289 g (66%) an Produkt erhalten wurden. NMR bestätigte die Struktur. Schritt 47f
  • Zu einer Lösung an 0,66 ml (1,32 mmol) an Trimethylaluminium in Toluol bei 0ºC wurden 0,14 ml (1,33 mmol) an t-Butylamin zugesetzt. Die Mischung wurde erwärmt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, als zu diesem Zeitpunkt eine Lösung an 0,09 g (0,238 mmol) an Verbindung 47e in 2 ml an Toluol zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückflußkühlung für eine Stunde erhitzt, als zu diesem Zeitpunkt TLC vollständige Konversion zu einem polareren Produkt zeigte. Die Masse wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet, wobei ein Rohgewicht von 0,118 g erhalten wurde. Dieses wurde durch Flash-Chromotographie (40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,089 g (76%) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. NMR bestätigte die Struktur. Schritt 47g
  • Eine Lösung an 2,35 gm (5,2 mmol) an Verbindung 47f in einer Mischung von 60 ml an Methanol und 30 ml an 3 N NaOH wurde auf 60ºC erhitzt und für ungefähr 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der Reaktion wurde erlaubt abzukühlen und wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 50% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1,46 gm (64%) an Verbindung 47g erhalten wurden. Schritt 47h
  • Eine Lösung an 0,0937 gm an Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 4 ml an Ethylacetat wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,1979 gm an Pentafluorphenol in 2 ml an Ethylacetat wurden zugesetzt, gefolgt von 0,1254 gm an Verbindung 47g. Die Reaktion schritt fort, bis ungefähr 80% an Verbindung 47g verestert waren, als zu diesem Zeitpunkt zusätzliche 0,629 gm des Pentafluorphenols in 1 ml an Ethylacetat zugesetzt wurden. Nach einer Stunde hatte nur sehr wenig zusätzliche Reaktion stattgefunden. Die Mischung wurde filtriert, um DCC zu entfernen, 3 mal mit gesättigtem Na&sub2;HCO&sub3; gewaschen über MgSO&sub4; getrocknet, unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan ergab 0,107 gm (59%) des Produktes als einen weißen Feststoff. Schritt 47i
  • Eine Lösung an 0,10 gm (0,168 mmol) an Verbindung 47h in 3 ml an THF wurde auf 0ºC gekühlt und 50 ul (0,476 mmol) an t-Butylamin wurden zugesetzt. Nach zehn Minuten Rühren wurde die Mischung für eine Stunde auf Raumtemperatur aufgewärmt, dann unter Rückflußkühlung für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, 2 ml an DMF wurde zugesetzt und Rühren wurde für 24 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann in Ethylacetat verdünnt, mit H&sub2;O gewaschen, dann mit 1 N HCl, dann mit Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie isoliert, wobei 8 mg (10%) erhalten wurden.
    • Beispiel 48
  • Herstellung von Schritt 48a
  • Eine Lösung an 6,31 g (1,3 mol) des Amidopyridinderivates in 5 ml an THF, welches 0,3 ml an TMEDA enthielt, wurde auf -78ºC abgekühlt und 2,6 mmol an s-Butyllithium wurden zugesetzt. Eine gelbe Farbe resultierte. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,247 gm (0,649 mmol) an Verbindung 9e in 7 ml an THF zugesetzt. Eine rot/braune Lösung resultierte. Diese Lösung wurde bei -78ºC für eine Stunde gerührt, dann mit Wasser gequencht, mit Ethylacett extrahiert und unter Vakuum konzentriert. NMR bestätigte die Struktur des Produktes, welches mit einer kleinen Menge an rückständigem Amidopyridinderivat kontarminiert war. Schritt 48b
  • Zu einer Lösung an 0,39 g (0,69 mmol) und Verbindung 48a in 3 ml an Methanol wurden 30 mg an NaBH&sub4; zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt und Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Die Verbindung wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Flash- Chromotographie (15% Ethylacetat/Methylenchlorid/1% Methanol) gefolgt von Präzipitation mit Ether ergab 0,02 gm des Produktes.
    • Beispiel 49
  • Herstellung von Schritt 49a
  • Ungefähr 2,2 gm (11,82 mmol) an 2-Methyl-1-Naphthoesäure wurde partiell in 30 ml an Benzol gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurden 1134 ml (15,37 mmol) an Oxalylchlorid und ein Tropfen an DMF zugesetzt. Kräftiges Blasenschlagen resultierte, als die Lösung auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde. Dann wurde die Temperatur für eine Gesamtzeit von einer Stunde auf fast Reflux (engl. near to reflux) angehoben. TLC zeigte an, daß eine ansehnliche Menge an rückständigem Ausgangsmaterial verblieben war, so daß ein weiteres Äquivalent an Oxalylchlorid und DMF zugesetzt wurde. Die Temperatur wurde wieder erhöht, um unter Rückflußkühlung zu kochen und erlaubt für 20 Minuten unter Rückflußkühlung zu kochen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum zu einem orangen Feststoff konzentriert. Das Material wurde teilweise wieder in 30 ml an Methylenchlorid gelöst und 2,73 ml an t-Butylamin wurden zugesetzt. Die Reaktion lief sauber weiter, ihr wurde jedoch erlaubt, über Nacht fortzufahren. Die Masse wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 4 : 1 Hexan/Ether-Mischung gereinigt. Ertrag war 2,6 gm (92%). Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 49b
  • Eine Lösung an 1,2 g an Verbindung 49a und 15 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt und 11,7 ml an s-Butyllithium wurden zugesetzt. Die Lösung wurde für 1,5 Stunden gerührt, als zu diesem Zeitpunkt 1,14 g (4,97 mmol) an S-Glycidyltosylat zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde für eine halbe Stunde bei -78ºC gerührt, dann mit NH&sub4;Cl gequencht, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gefolgt von Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Extrakt wurde dann auf 7 ml an Florisil konzentriert und durch Flash-Chromotographie (20% THF/Hexan) gereinigt. Der Ertrag war 0,75 g an Produkt (51%). Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 49c
  • Zu 0,459 g (2,02 mmol) an N-(t-Butyl)Naphthamid bei -12ºC wurden 4 ml an s-Butyllithium zugesetzt und die Mischung wurde auf 0ºC erwärmt und für 45 Minuten gerührt. Eine Lösung an 0,3 g (1,01 mmol) an Verbindung 49b in 10 ml an THF wurde zugesetzt. Die rote Lösung färbte sich zu einem milchig gelbbraun. In ungefähr 18 Minuten nach Zusetzen von Verbindung 49b waren 80% der Verbindung aufgebraucht. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Material wurde durch Flash-Chromotographie in einem 1 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt. Die Masse wurde dann auf 7 ml an Florisil konzentriert und wieder einer Flash-Chromotographie unter Verwendung von THF/Hexan unterworfen. Eine Gesamtmenge von 0,16 g an Produkt wurde gewonnen. NMR bestätigte die Struktur.
    • Beispiel 50
  • Herstellung von Schritt 50a
  • Zu einer Lösung an 1-Naphthol in 100 ml an Aceton wurden 13,7 g an K&sub2;CO&sub3; zugesetzt, dann 6,6 ml (76,29 mmol) an Allylbromid. Die Lösung wurde für vier Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß die Reaktion zu ungefähr 80% abgeschlossen war. Weitere 3,3 ml an Allylbromid wurden zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht mild unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde dann filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 13,7 g (98%) an Produkt erhalten wurden. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 50b
  • Eine Lösung an 16,32 g an Verbindung 50a in 125 ml an N,N-Dimethylanilin wurde unter Rückflußkühlung unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Rückflußkühlung wurde für vier Stunden fortgesetzt, als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, über Nacht bei Raumtemperatur zu stehen, dann wurde sie in 100 ml an 3 N HCl gegossen und dann wurden 200 ml an Ether zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, sechsmal mit 100 ml Anteilen an 3 N HCl, dann viermal mit 200 ml an 1 N HCl gewaschen. Das Exrakt wurde dann mit vier 200 ml Anteilen an Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde durch eine Kurzwegsäule bei 130ºC unter einer Atmosphäre von Argon destilliert. Ertrag war 15,58 gm eines orangen Öls, welches nach Stehen erhärtete. Schritt 50c
  • Eine Lösung an 4,1 gm (22,26 mmol) an Verbindung 50b in 50 ml an Methylenchlorid wurde auf 0ºC abgekühlt und 1,89 ml an Pyridin wurden zugesetzt, gefolgt von tropfenweisem Zusetzen von 6,6 g (23,37 mmol) an dreizähligem (engl. triflic) Anhydrid. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden gerührt, während der Temperatur erlaubt wurde, von 0ºC auf Raumtemperatur zu steigen. Die Masse wurde in 100 ml an 1 N HCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, dann auf 20 ml an Florisil konzentriert. Flash-Chromotographie unter Verwendung eines 20 : 1 Hexan/Ethylacetat ergaben 5,60 gm an Produkt. Schritt 50d
  • Eine Lösung von 5, 6 gm (17,7 mmol) an Verbindung 50c in 60 ml an Methylenchlorid wurde auf 0ºC abgekühlt und 6,11 g an m-Chlor-perbenzoesäure (MCPBA) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann bei Raumtemperatur für 5 Stunden als zu diesem Zeitpunkt weitere 1,3 g an MCPBA zugesetzt wurden und die Lösung auf 35ºC aufgewärmt wurde und ihr erlaubt wurde, über Nacht zu rühren. Die Mischung wurde dann in 0,5 N NaOH gegossen, mit zwei 50 ml Anteilen an Methylenchlorid extrahiert, gewaschen, getrocknet und durch Silicagel filtriert, dann unter Vakuum konzentriert. Flash-Chromotographie in einer 8 : 1 Hexan/Ethylacetat-Mischung ergaben 5,4 g an Produkt. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 50e
  • Eine Mischung, bestehend aus 1,41 gm (4,42 mmol) an Verbindung 50d, 0,068 gm an Palladium (II) acetat, 0,125 gm an 1,3-Bisdiphenylphosphinopropan (DPPP), 1,4 ml an Triethylamin, 15 ml an DMSO und 10 ml an Methanol wurde hergestellt und unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre auf 75ºC erhitzt. Erhitzen wurde für drei Stunden fortgesetzt, als zu diesem Zeitpunkt weitere 17 mg des Palladiumacetates und 35 mg an DPPP zugesetzt wurden. Die Masse wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt, als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Masse wurde in 50 ml an Wasser gegossen, dann in 50 ml an gesättigtem NH&sub4;Cl und mit Ethylacetat extrahiert, gefolgt von Waschen mit NaHCO&sub3; und Salzlösung. Flash-Chromotographie in 4 : 1 Hexan/Ethylacetat ergab 0,25 g (24,3%) an Produkt. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 50f
  • Zu einer Lösung an 0,255 g (1,053 mmol) an Verbindung 50e, 0,353 g an Magnesiumperchlorat in 3,5 ml an Acetonitril wurden 0,204 ml (1,58 mmol) an 2-Aminomethylbenzoat zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, dann in 3 ml an Florisil konzentriert. Flash-Chromotographie in 1 : 1 Hexan/Ether-Lösung ergab 0,25 g eines weißen klebrigen Schaums. Schritt 50g
  • Eine Lösung an 2,34 ml an Trimethylaluminium in 4 ml an Toluol wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,504 ml (4 mmol) an t-Butylamin wurden zugesetzt und die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wurden 0,23 g (0,585 mmol) an Verbindung 50f in 3 ml an Toluol tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde für ungefähr 2,5 Stunden auf 95ºC erhitzt. Temperatur wurde auf 65ºC reduziert und Rühren wurde für 4 weitere Stunden fortgesetzt, als zu diesem Zeitpunkt die Hitze wieder auf 120ºC zurückgestellt wurde und bei dieser Temperatur für eine Gesamtzeit von 22 Stunden fortgesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N HCl gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und auf 3 ml an Florisil konzentriert. Flash-Chromotographie ergab 0,075 gm (80%) an Produkt. Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 51
  • Herstellung von Verbindung 50 durch alternativen Weg. Schritt 51a
  • Eine Lösung an 0,068 g (0,205 mmol) an Verbindung 50d und 0,046 g an Magnesiumperchlorat in 1 ml an Acetonitril wurde hergestellt. Bei Raumtemperatur wurden 26 Mikroliter (0,205 mmol) an 2-Aminomethylbenzoat zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, als weitere 13 ul des 2-Amino-Methylbenzoates und weitere 0,024 g an Magnesiumperchlorat zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung auf 45ºC aufgewärmt wurde und für vier weitere Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Salzlösung gewaschen. Nach Konzentration auf 2 ml an Florisil wurde die Mischung durch Flash-Chromotographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,068 g (68,7%) an Produkt erhalten wurden. NMR bestätigte die Struktur. Schritt 51b
  • Unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre wurde eine Mischung, die aus 0,068 g an Verbindung 51a, 3 mg an Palladium (II) acetat, 4 mg an DPPP, 70 ul an Triethylamin, 1 ml an DMSO, 0,6 ml an Methanol und 250 ul an 1,2-Dichlorethan bestand, auf ungefähr 65ºC für drei Stunden erhitzt und dann für eine weitere Stunde bei 70ºC. Die Reaktionsmischung wurde in verdünnte HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, mit NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, dann durch Celite® filtriert und auf 3 ml an Florisil konzentriert. Flash-Chromotographie in 3 : 2 Hexan/Ether ergab ungefähr 0,06 g eines weißen festen Produktes. NMR bestätigte die Struktur. Schritt 51c
  • Zu 0,44 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol bei 0ºC wurden 95 Mikroliter (0,904 mol) an t-Butylamin zugesetzt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, als zu diesem Zeitpunkt eine Lösung an 0,04 g an Verbindung 51b in 2 ml an Toluol langsam zugesetzt wurde. Die Mischung wurde für 45 Minuten bei 95ºC erhitzt, als als zu diesem Zeitpunkt TLC anzeigte, daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen war. Die Lösung wurde dann für drei Stunden mild unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde die Lösung in verdünnte HCl gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Konzentration auf 2 ml an Florisil wurde das Produkt durch Flash-Chromotographie in einer 3 : 2 Ethyl/Hexan-Lösung gereinigt. Struktur wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 52
  • Herstellung von Schritt 52a
  • Zu einer Lösung an 107 ul (0,776 mmol) an 1-Mercaptomethylbenzoat in 2 ml an THF wurden 23 mg an Natriumhydrid zugesetzt. Blasenbildung trat auf und die Reaktionsmischung färbte sich gelb und wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Eine Lösung an 0,188 g (0,776 mmol) an Verbindung 50e in 1 ml an THF wurde zu der Masse bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach einer Stunde bei 35ºC wurde die Mischung auf 55ºC aufgewärmt. In ungefähr 20 Minuten war die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktionsmasse wurde mit 1 N HCl und Wasser aufgearbeitet und wurde mit einem weiteren Anteil desselben Materials, welches aus einem früheren Experiment unter Verwendung desselben Verfahrens abstammte, vereinigt. Flash-Chromotographie in 3 : 1 Hexan/Ethylacetat Eluent ergab 0,19 gm an Produkt. Struktur wurde durch NMR bestätigt. Schritt 52b
  • Zu 3 ml einer 2,0 M Lösung an Trimethylaluminium in Toluol bei 0ºC wurden 0,293 ul (2,78 mmol) an t- Butylamin zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur belassen, als als zu diesem Zeitpunkt 0,17 g (0,449 mmol) an Verbindung 52a in 2 ml an Toluol tropfenweise zugesetzt wurden. Die Mischung wurde für ungefähr 15 Minuten unter Rückflußkühlung mild erhitzt (75- 80ºC) als als zu diesem Zeitpunkt Erhitzen unter Refluxkühlung auf 100ºC erhöht wurde. Die Mischung wurde dann in 50 ml an Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, unter Vakuum auf 3 ml an Florisil getrocknet, dann durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt. Struktur des Produktes wurde durch NMR bestätigt.
    • Beispiel 53
  • Herstellung von
  • Ein 3-Halskolben, ausgestattet mit einer Scheidewand und einem Stopfen, wurde im Vakuum flammengetrocknet und mit Argon gereinigt, wonach 0,436 gm (3,78 mmol) an 2,2-Dimethylmorpholin in 5 ml an Benzol in ihn geladen wurden. Der Kolben und Inhalt wurden in einem Eisbad abgekühlt und 1,9 ml einer 2 M Lösung an Trimethylaluminium wurden über 2 Minuten zugesetzt, während die Temperatur zwischen 5 und 8ºC gehalten wurde. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 45 Minuten gerührt. 0,195 gm (0,63 mmol) an Verbindung 25e in ein ml an Benzol wurden in einem Stück durch Spritze zugesetzt. Die Spritze wurde mit 0,5 ml an Benzol gespült, welches ebenfalls in den Reaktionskolben geladen wurde. Die Mischung wurde bei 50ºC unter Argon für 5 Stunden gerührt, als zu diesem Zeitpunkt die Temperatur auf 70-75ºC über Nacht angehoben wurde. Die Reaktionsmasse wurde mit 2 ml an 0,5 N NH&sub4;Cl gequencht, in Wasser gegossen und zweimal mit 20 ml Anteilen an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 212 mg einer gelben öligen Masse erhalten wurden. Durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von 30% Hexan/Ethylacetat wurden 26,1 mg eines ersten Produktes und 77 mg eines zweiten Produktes isoliert. Nach Entfernen von Lösungsmittel wurden diese als Verbindung 53, die namensgebende Verbindung und Verbindung 53a, ein Amidester, identifiziert.
    • Beispiel 54
  • 49,1 mg (0,125 mmol) an Verbindung 53a wurden mit t-Butylamin in Toluol umgesetzt, wobei im wesentlichen dem identischen Verfahren, wie in Beispiel 53 benutzt, gefolgt wurde. Dreißig (30) mg (52%) an Produkt wurden gewonnen.
    • Beispiel 55
  • Herstellung von
  • 0,197 gm (0,637 mmol) an Verbindung 25e wurden mit N-Methyl-t-butylamin in Toluolmedium umgesetzt, wobei im wesentlichen dem identischen Verfahren, wie in Beispiel 53 benutzt, gefolgt wurde. Ertrag war 44 mg (19,7%) des gewünschten Produktes.
    • Beispiel 56
  • Herstellung von Schritt 56a
  • In einem 50 ml 3-Halskolben, vorher flammengetrocknet und mit Argon gereinigt, wurden 1 gm (5,23 mmol) an N-t-Butyltoluamid in trockenem THF gelöst. Die Lösung wurde unter Argon gerührt, dann auf - 78ºC in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Tropfenweise wurden 0,85 ml an s-Butyllithium über Spritze über eine 15 Minutenperiode zugesetzt. Die Temperatur blieb unter -65ºC. Die Mischung wurde für eine Stunde bei -78ºC gerührt und 0,92 gm (5,23 mmol) an N,N',-Dimethyl-dimethoxyoxatamid wurden in einem Stück bei -78ºC zugesetzt. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt, dann wurde ihr erlaubt, auf Raumtemperatur über eine zwei Stundenperiode aufzuwärmen. Das resultierende Produkt wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 10% Ethylacetat/Hexan-Lösung gefolgt von einer 25% Ethylacetat-Lösung gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wobei 1,1 gm des Produktes erhalten wurden. Schritt 56b
  • Eine Lösung an 0,7 gm (2,3 mmol) an Verbindung 56a in 15 ml an Alkohol wurde auf 0ºC in einem 50 ml Kolben abgekühlt. 0,086 gm an NaBH&sub4; wurden in einem Stück zugesetzt und die Mischung wurde für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und das Produkt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,51 gm an Produkt erhalten wurden. Schritt 56c
  • Eine Lösung an 1,55 gm (8,1 mmol) an N-t-Butyltoluamid in 30 ml an THF wurden unter einer Argon- Atmosphäre gerührt und auf -78ºC abgekühlt. Tropfenweise über eine 10 Minutenperiode wurden 13,11 ml (17 mmol) an s-Butyllithium zugesetzt und die Reaktion wurde für eine Stunde bei -78ºC gerührt. Nach einer Stunde an Rühren wurden 0,5 gm (1,6 mmol) an Verbindung 56b in THF tropfenweise über eine 10 Minutenperiode zugesetzt. Dis Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden bei -78ºC gerührt, dann wurde ihr erlaubt, langsam auf Raumtemperatur aufzuwärmen und sie wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung einer 10% Ethylacetat/Hexan-Lösung, gefolgt von einer 20%igen Lösung, dann von einer 30%igen Lösung, gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,193 mg an Produkt erhalten wurden. Schritt 56d
  • Eine Lösung an 150 mg (0,3425 mmol) an Verbindung 56c in 3 ml an Alkohol wurde in einem 10 ml Rundbodenkolben auf 0ºC abgekühlt und 0,013 gm an NaBH&sub4; wurden in einem Stück zugesetzt. Die Mischung wurde bei 0ºC für zwei Stunden gerührt, dann in gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 1,5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei das Produkt als eine Mischung an Diastereomeren erhalten wurde.
    • Beispiel 57
  • Herstellung von Schritt 57a
  • Eine Lösung an 500 mg (2,614 mmol) an N-t-Butyltoluamid in 10 ml an THF wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 6,2 ml an s-Butyllithium tropfenweise aus einer Spritze behandelt, während die Temperatur unter -65ºC gehalten wurde. Nach einer Stunde bei der geringen Temperatur wurde eine Lösung an 280 mg (1,307 mmol) an 1,4-Dibrombut-2-en und 5 ml an THF tropfenweise zugesetzt, während der Temperatur nicht erlaubt wurde, -60ºC zu übersteigen. Nach einer Stunde des Rührens wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH&sub4;Cl Lösung gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Schritt 57b
  • Eine Lösung an 9,3 mg an OsO&sub4; in t-Butanol und 43 mg an N-Methylmorpholin in einer 2 : 1 Aceton/Wasser-Mischung wurden gemischt. Dazu wurden 160 mg (0,368 mmol) an Verbindung 57a zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash- Chromotographie unter Verwendung von 50% Ethylalkohol/Hexan gereinigt, wobei 85 mg (50%) eines öligen Produktes erhalten wurden. Beispiel 58 Schritt 58a
  • In einem 100 ml Rundbodenkolben wurden 2,25 gm (9,5 mmol) an Verbindung 33a in 22,5 ml an DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,32 gm (28,7 mmol) an t-Butyl-dimethylsilylchlorid und 2, 3 gm an Imidazol zugesetzt. Diese Reaktionsmischung wurde auf 55ºC erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion abgeschlossen und die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die Produkte wurden konzentriert und unter Vakuum trockengepumpt, wobei 1,6 gm an Produkt erhalten wurden. Schritt 58b
  • Eine Lösung an 1 gm (2,9 mmol) an Verbindung 58a wurde in 10 ml an trockenem THF gelöst, unter einer Argondecke auf -78ºC abgekühlt und gerührt. 43 mg an Diisopropylamin wurden in einem Stück zugesetzt, gefolgt von tropfenweisem Zusetzen von 3,9 ml an s-Butyllithium in einer Rate, so daß die Temperatur unter -65ºC bleibt. Die Reaktionsmasse wurde dann für 2 Stunden bei -78ºC gerührt und eine Lösung an N,N'-Dimethyl- dimethoxyloxalylamid und 2 mf an THF wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur wieder auf nicht höher als -65ºC gehalten wurde. Rühren wurde über 2,5 Stunden fortgesetzt, als zu diesem Zeitpunkt die Reaktion bei -78ºC mit gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht wurde. Die gequenchte Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,5 gm an Produkt erhalten wurden. Schritt 58c
  • Eine Lösung an 0,5 gm (1,1 mmol) an Verbindung 58b in 10 ml an Ethylalkohol wurde gerührt und auf 0ºC abgekühlt. 0,041 gm an NaBH&sub4; wurden auf einmal zugesetzt und Rühren wurde für zwei Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Überschuß an gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,45 gm an Material, welches ohne weitere Reinigung für Verwendung geeignet war, erhalten wurden. Schritt 58d
  • Das Produkt aus Schritt 58c wurde mit 0,45 gm (0,96 mmol) an Verbindung 58a umgesetzt, wobei im wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Schritt 58b benutzt, gefolgt wurde. Flash-Chromotographie mit einer 15% Ethylacetat/Hexan-Lösung ergab 0,17 gm an Produkt. Schritt 58e
  • Eine Lösung an 0,17 gm an Verbindung 58d wurde in 3,4 ml an Ethanol gelöst, gerührt und auf ungefähr 0ºC abgekühlt. 0,01 gm an NaBH&sub4; wurden auf einmal zugesetzt und die Mischung wurde für weitere zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in gesättigte Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, wobei 0,15 gm an Produkt erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung für Gebrauch geeignet war. Schritt 58f
  • Zu einer Lösung an 0,15 gm an Verbindung 58e in 2 ml an THF wurden 2 Äquivalente an Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 0,5 N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann durch Flash-Chromotographie unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,022 gm an Produkt erhalten wurden.
    • Beispiele 59-115
  • Unter Verwendung im wesentlichen derselben Chemie und derselben Reaktionssequenzen, die in Beispielen 1 bis 58 beschrieben sind, wurden ebenfalls die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    • Beispiel 116
  • Unter Verwendung einer Chiralcel OD HPLC Säule (J. T. Baker) und einer mobilen Phase von 90/10 Hexan/Ethanol und einer Flußrate von 1 ml/min. wurde racemisches 18 m in individuelle reine Enantiomere zerlegt, wobei die polarere Verbindung (HPLC Retention = 15,79 min) als Beispiel 116a bezeichnet wurde. Dieses Enantiomer war das aktivere gegen das HIV Proteaseenzym und in dem antiviralen Test (siehe Tabelle 1) im Verhältnis zu Beispiel 116b (das weniger polare und weniger aktive Enantiomer, HPLC Retentionszeit = 11,26 min).
  • Optische Rotation:
  • 116a αD = +9,1º [CHCl&sub3;]
  • 116b αD = 10,9º [CHCl&sub3;]
  • Die Struktur der Verbindung von Beispiel 116a ist in Beispiel 112 gezeigt.
  • Die Ausdrücke "im wesentlichen enantiomerisch rein" oder "im wesentlichen diastereomerisch rein" bedeuten, daß eine Verbindung, die so beschrieben ist, im wesentlichen frei von entweder ihrem Enantiomer oder von anderen Diastereomeren ist. So hat solch eine Verbindung einen wesentlich geringeren Ki als eine Verbindung, die nicht im wesentlichen frei von ihrem Enantiomer oder anderen Diastereomeren ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung (engl. subject invention) schließen ebenfalls Vorfäuferdrogen, d. h. Beispiele 110 und 114 ein.
  • Als eine weitere Ausführungsform schließt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel XII ein
  • wobei:
  • A' und B' einzeln ausgewählt sind aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs-, oder Siebenringen, die weiter substituiert sein können;
  • R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl und substituiertem Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, und R'&sub1; und R'&sub2; oder R'&sub3; und R'&sub4; einen Ring mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können;
  • R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, -NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub7; eine kondensierte Ringstruktur mit A' bilden kann, und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit B' bilden kann;
  • wobei das Verfahren das Ausführen der folgenden Reaktionen umfaßt:
  • wobei:
  • a) die Verbindung der Formel VIII unter Bedingungen oxidiert wird, die ausreichend sind, um die Verbindung der Formel IX zu erhalten;
  • b) die Verbindung der Formel IX mit der Verbindung HN(OR&sub2;&sub4;)R'&sub2;&sub4; unter Bedingungen umgesetzt wird, die ausreichend sind, um die Verbindung der Formel X zu erhalten, wobei R&sub2;&sub4; und R'&sub2;&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Alkylgruppen;
  • c) die Verbindung der Formel X mit der Verbindung der Formel Xa unter Bedingungen umgesetzt wird, die ausreichend sind, die Verbindung der Formel XI zu erhalten; und
  • d) die Verbindung der Formel XI unter Bedingungen reduziert wird, die ausreichend sind, um die Verbindung der Formel XII zu erhalten.
  • Die HIV-Protease inhibitorischen Verbindungen wurden durch eine Anzahl an Tests durchmustert, um ihre biologische Nützlichkeit zu bestimmen. Unter den durchgeführten Tests waren die proteolytischen Inhibitionsraten und antivirale Wirkung auf HIV-infizierte Zell-Linien. Die Verfahren für jedes Experiment sind unten im Detail beschrieben. Die IC50 und Ki Daten wurden von Agouron Wissenschaftlern erzeugt, während die Protease-Aktivität mit den Zellkulturen durch unabhängige außenstehende Laboratorien gemessen wurden. Die Ergebnisse aus diesen Tests für Beispiele 1-115 sind in Tabelle I zusammengefaßt, welche nach den Beschreibungen der experimentellen Verfahren unten dargestellt sind.
    • IC50 und Ki Bestimmung an HIV-Protease Inhibitoren
  • 1. Proteolytische Aktivität von gereinigter HIV-1 Protease wurde routinemäßig unter Verwendung des chromogenen Tests, entwickelt von Richards et al. (J. Biol. Chem. 265: 7733 (1990)) gemessen. Synthetisches Peptide His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe (pNO2)-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2 (American Peptide Company) wurde als Substrat benutzt.
  • 2. Der Test wurde in 0,5 M NaCl, 50 mM MES pH 5,6, 2% DMSO (Dimethylsulfoxid) bei 37ºC durchgeführt. Spaltung der trennbaren Bindung zwischen Leucin und Paranitro-phenylalanin (Phe(pNO&sub2;)) wurde durch spectrophotometrisches Überwachen des Abfalls in Absorption bei 305 nm getestet. Anfängliche Geschwindigkeit wurde als Rate an Abnahme an Absorption während der ersten 100 Sekunden der Reaktion bestimmt. Unter Standardbedingungen ist die Michaelis Konstante (Km) für dieses Substrat 52 ± 16 uM.
  • 3. Zur Bestimmung der Inhibitionsraten an HIV-1 Proteaseinhibitoren wurde gesättigte Konzentration an Substrat (200 uM) benutzt. Zwischen 15-25 Konzentrationen an Inhibitor wurden zugesetzt und Geschwindigkeit an Reaktion wurde bei jeder der Konzentrationen, wie oben beschrieben, gemessen.
  • 4. Inhibitionskonstanten wurden unter Verwendung des Verfahrens von Jackson et al. (Adv. in Enzyme Regulation 22: 187 (1984)) berechnet. In dem oben beschriebenen Test hat Pepstatin A-ein Standard-Inhibitor von Asparagin-Proteasen, einen Ki app = 3.1 ± 0,1 uM und IC&sub5;&sub0; 3,8 ± 0,7 uM.
  • Primäres Durchmustern von Drogen auf Anti-HIV-Verbindungen bei Southern Research Institute (SRI)
    • 1. Prinzip des MTT Tests:
  • SRI hat ein etabliertes Programm für die primäre antivirale Analyse von Verbindungen in Mikrotiter- Tests, welches die Fähigkeit einer ausgewählten Verbindung mißt, HIV-induziertes Zellabtöten zu inhibieren. Dieser Test involviert die Konversion des Tetrazolium-Farbstoffes MTT zu einem farbigen Formazan-Produkt durch mitochondriale Enzyme in metabolisch aktiven Zellen. Dieses Testsystem wird gegenwärtig an dem SRI benutzt, um über 30 000 Verbindungen pro Jahr zu durchmustern. Kurz, der Test involviert die Infektion von CEM oder MT2 Zellen in Rundbodenplatten mit 96 Vertiefungen. Die Verbindung von Interesse wird kurz vor Infektion zugesetzt. Nach 6 Tagen an Inkubation bei 37ºC werden die Platten mit MTT gefärbt. Die Ergebnisse des Testes werden spektrophotometrisch auf einem "Molecular Devices Vmax" Plattenlesegerätes quantifiziert. Die Daten werden durch lineare Regression unter Verwendung eines hauseigenen Software-Programms analysiert, um antivirale Aktivität zu berechnen. (IC&sub2;&sub5;, IC&sub5;&sub0;, IC&sub9;&sub5;) und Toxizität (TC&sub2;&sub5;, TC&sub5;&sub0;, TC&sub9;&sub5;) als auch andere Werte.
  • Primäre antivirale Tests werden routinemäßig in CEM oder MT-2 Zellen durchgeführt. SRI hat herausgefunden, daß alle aktiven Verbindungen in CEM-Zellen identifiziert wurden, während Experimente, die in MT-2 Zell-Linien durchgeführt wurden, einen kleinen Anteil der aktiven Verbindungen übersah.
    • 2. Standard Durchmusterungstests in CEM und MT-2 Zellen a. Verbindungsverdünnung und -auftragung auf die Platten
  • Drogen werden in dem geeigneten Vehikel, wie destilliertem Wasser oder DMSO falls notwendig, solubisiert. Latex-Handschuhe, Laborkittel und Masken werden während jeder Phase des Handhabungsverfahrens benutzt, um Exposition zu potentiell schädlichen Mitteln zu verhindern. Die Droge wird bei der geeigneten Konzentration hergestellt und bei -20ºC gelagert, bis vom Durchmusterungslabor benutzt. Die erste Verdünnung jeder Verbindung wird in einem Verdünnungsgefäß mit Medium gemacht, um eine Konzentration zu erhalten, die zweifach der höchsten Testkonzentration ist. Sterile Titer-Röhrchen werden dann benutzt, um serielle halblogarithmische Verdünnungen jeder Verbindung zu machen. Nach Verdünnung der Droge wird die verdünnte Verbindung zu der geeigneten Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen zugesetzt. Bis zu 12 Verdünnungen können bequem in dreifacher Ausführung auf einer einzigen Platte mit allen geeigneten Kontrollen, einschließlich Zellkontrolle, Viruskontrolle, Toxizitätskontrolle, Drogenfarbkontrolle, Mediumkontrolle und Plastik (Hintergrund) Kontrolle, getestet werden. Wenn das Testen nur sechs Verdünnungen einschließt, können zwei Drogen auf einer einzigen Mikrotiterplatte getestet werden. Die Drogen werden zu der Platte in einem Endvolumen von 100 Mikroliter zugesetzt.
    • b. Zellen und Virus
  • Während der Zeit, in der Drogenverdünnungen hergestellt werden, werden Zellen gewaschen und gezählt. Viabilität wird durch Tryptophan Blau Ausschluß gemessen und Tests werden nicht durchgeführt, falls die Viabilität unter 90% fällt. Zellen werden in einer exponentiellen Wachstumsphase gehalten und 1 : 2 am Tag vor dem Testen geteilt, um eine exponentielle Wachstumsrate zu garantieren.
  • Für das primäre Durchmustern sind die verwendeten Zell-Linien CEM und MT-2. Falls nicht anderweitig angezeigt, ist das benutzte Medium RPMI 1640 mit 10% hitze-inaktiviertem fötalem Kälberserum (FBS), Glutamin und Antibiotika.
  • Zellen werden bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; in Luft propagiert. Das für diese Arbeit verwendete Virus ist HIV-1 Isolat IIIB und/oder RF, welche durch ein akutes Infektionsverfahren hergestellt werden.
  • Kurz, virusinfizierte Zellen werden auf einer täglichen Basis beginnend an drei Tagen post- Infektion sedimentiert, bis das Virus alle die Zellen in der Kultur getötet hat. Reverse Transkriptase Aktivität und p24 ELISA werden benutzt, um Ansammlungen mit der größten Menge an Virus zu identifizieren.
  • Diese 24-Stunden-Ernten werden vereinigt, filtriert und bei -90ºC eingefroren. Vor der Verwendung in dem Test wird der infektiöse Pool an Virus auf allen erhältlichen Zellinien titriert, um die Menge an Virus zu bestimmen, die in dem antiviralen Test benötigt wird.
  • Im allgemeinen benötigen Pools, die durch das akute Infektionsverfahren hergestellt wurden, das Zusetzen von einem Mikroliter an infektiösem Virus pro Vertiefung, was in dem Durchmustern von Drogen bei einer Multiplizität an Infektion von 0,01 resultiert. Auf diese Weise wird genug Virus hergestellt und eingefroren, um über eintausend Mikrotiterplatten fertigzustellen, was das Testen von bis zu zweitausend Verbindungen aus einem einzigen Stamm an infektiösem Virus erlaubt. Die Verwendung eines einzigen Stammes an Virus für eine lange Testperiode hat vorteilhafte Wirkungen auf die Wiederholbarkeit der Testsysteme.
  • Virusinfektion der CEM und MT-2 Zellen für den antiviralen Test wird in einem Großinfektionsverfahren durchgeführt. Die geeignete Anzahl an benötigten Zellen um den Test abzuschließen, wird mit infektiösem Virus in einem konischen Zentrifugenröhrchen in einem kleinen Gesamtvolumen von 1-2 Millilitern gemischt.
  • Nach einer 4 Stunden Inkubation werden die infizierten Zellen auf die geeignete Endkonzentration von 5 · 10&sup4; Zellen pro Milliliter mit frischem Gewebekulturmedium gebracht und 100 Mikroliter werden zu den geeigneten experimentellen und Viruskontrollvertiefungen zugesetzt. Nicht infizierte Zellen werden bei derselben Konzentration für Toxizitätskontrollen und für die Zellkontrollen ausplattiert. Tests können ebenfalls unter Verwendung eines Infektionsverfahrens in den Vertiefungen durchgeführt werden. In diesem Fall werden Drogen, Zellen und Virus einzeln zu der Vertiefung zugesetzt. In jedem Fall wird die MOl angepaßt, um vollständiges Zellabtöten in den Viruskontrollvertiefungen an Tag 6 zu ergeben.
    • c. Bewertung von CPE-Inhibition
  • Nach dem Zusetzen von Zellen und Drogen zu der Mikrotiterplatte wird die Platte für 6 Tage bei 37ºC inkubiert. Erfahrung hat bestimmt, daß Inkubation für längere Zeitperioden (7-8 Tage) oder die Verwendung von höheren Eingabezellzahlen (1 · 10&sup4;) in deutlichem Abfall der Zellkontrollviabilität und einem Einschränken in dem Differential in optischer Dichte zwischen Zell- und Viruskontrollen nach Färben mit MTT resultiert.
  • Das Verfahren des Bewertens des antiviralen Tests involviert das Zusetzen von 20 Mikrolitern des Tetrazoliumsalzes MTT bei 5 mg/ml zu jeder Vertiefung der Platte für 4-8 Stunden. Nach dieser Inkubationsperiode werden die Zellen durch Zusetzen von 50 ul an 20% SDS in 0,01 N HCl aufgebrochen.
  • Die metabolische Aktivität der lebenden Zellen in der Kultur resultiert in einem gefärbten Reaktionsprodukt, welches spektrophotometrisch in einem "Molecular Devices Vmax" Plattenlesegerät bei 570 nm gemessen wird. Der optische Dichtewert (O. D.) ist eine Funktion der Menge an Formazan Produkt, die proportional zu der Anzahl an lebenden Zellen ist.
  • Das Plattenlesegerät ist online mit dem Mikrocomputer des Durchmusterungslabors, welcher die Plattendaten bewertet und Plattendaten berechnet. Der Plattenbericht stellt eine Zusammenfassung (engl. run down) an allen wichtigen Informationen, einschließlich der O. D.- Rohwerte, der berechneten durchschnittlichen O.D.-Werte und der Prozentreduktion an viralem CPE als auch Berechnungen einschließlich TC&sub5;&sub0;, IC&sub5;&sub0; und antiviralen und spezifischen Meßwerten ein. Schließlich schließen die Ergebnisse einen Punkt (engl. plot) ein, welcher visuell die Wirkung der Verbindung auf nicht infizierte Zellen (Toxizität) und die schützende oder nicht schützende Wirkung der Verbindung auf die infizierten Zellen zeigt.
  • Anmerkungen zu der Tabelle:
  • (1) Falls IC&sub5;&sub0;- oder Ki-Werte nicht angezeigt sind, wurde der Test für die betreffende Verbindung nicht durchgeführt.
  • (2) Die antiviralen Daten, die für 2 Zell-Linien angegeben sind, repräsentieren Tests, welche am Southern Research Institute durchgeführt wurden. Die erste Position jeder Zeile stellt Daten dar, die von der CEM-Zell-Linie erhalten wurden und die zweite Position zeigt die virale Inhibition von MT-2-Zellen. Falls keine Daten aufgeführt sind, wurde die Verbindung dann nicht auf ihre antiviralen Wirkungen getestet. Tabelle I

Claims (68)

1. Verbindung, welche die Formel II
hat,
wobei:
f 0,1 oder 2 bedeutet;
A' und B' einzeln ausgewählt sind aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs-, oder Siebenringen
n' 0,1 oder 2 bedeutet:
X' und Z' einzeln ausgewählt sind aus Sauerstoff und Schwefel;
wenn f 2 bedeutet, Y' eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, Sauerstoff, Schwefel oder -CH&sub2;- bedeutet;
wenn f 1 bedeutet, Y' -CH= bedeutet;
wenn f 0 bedeutet, Y' C bedeutet;
R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl; Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl; Cycloalkyl oder Aryl, substituiertem Sauerstoff, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Amino und substituiertem oder nicht substituiertem nicht-Aryl Heterocyclus, wobei R'&sub1; und R'&sub2; oder R'&sub3; und R'&sub4; einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, an welches sie gebunden sind;
R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, -NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub7; eine kondensierte Ringstruktur mit A' bilden kann und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit B' bilden kann; und
R&sub1;&sub9; Wasserstoff oder eine 1 bis 3 Kohlenstoff substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei weitere Substituenten an dem A' und B' einzeln ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether -NR'&sub1; R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Substituenten an der Y' Aminogruppe einzeln ausgewählt sind aus den für R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; aufgezählten.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X' und Z' Sauerstoff bedeuten.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R&sub1;&sub9; Wasserstoff bedeutet.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei einer von R'&sub1; und R'&sub2; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, und einer von R'&sub3; und R'&sub4; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R'&sub3; und R'&sub4; verbunden sind, um einen Ring mit dem Stickstoffatom zu bilden, an welches sie gebunden sind, und R'&sub1; und R'&sub2; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkylgruppen oder substituierten Alkylgruppen.
8. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; beide Wasserstoff bedeuten.
9. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei einer von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
10. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
11. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen.
12. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Mercapto und Thioethergruppen.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei die Thioethergruppe die Formei S-R hat, wobei R substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl oder nicht-Aryl Heterocyclus bedeutet und wobei das substituierte Alkyl die Formel CH&sub2;R hat.
14. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei Y' Schwefel ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus Alky- oder substituierten Alkylgruppen.
16. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei einer von R'&sub1; und R'&sub2; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, und einer von R'&sub3; und R'&sub4; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet.
17. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R'&sub3; und R'&sub4; verbunden sind, um einen Ring mit dem Stickstoffatom zu bilden, an welches sie gebunden sind, und R'&sub1; und R'&sub2; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkylgruppen oder substituierten Alkylgruppen.
18. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; beide Wasserstoff bedeuten.
19. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei einer von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
20. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
21. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Mercapto und Thioethergruppen.
22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei die Thioethergruppe die Formel S-R hat, wobei R substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl oder nicht-Aryl Heterocyclus bedeutet und wobei das substituierte Alkyl die Formel CH&sub2;R hat.
23. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei Y' eine Aminogruppe bedeutet.
24. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus Alky- oder substituierten Alkylgruppen.
25. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei einer von R'&sub1; und R'&sub2; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, und einer von R'&sub3; und R'&sub4; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet.
26. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R'&sub3; und R'&sub4; verbunden sind, um einen Ring mit dem Stickstoffatom zu bilden, an welches sie gebunden sind, und R'&sub1; und R'&sub2; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen.
27. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; beide Wasserstoff bedeuten.
28. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei einer von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
29. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Mercapto und Thioethergruppen.
30. Verbindung gemäß Anspruch 29, wobei die Thioethergruppe die Formel S-R hat, wobei R substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl oder nicht-Aryl Heterocyclus ist und wobei das substituierte Alkyl die Formel CH&sub2;R hat.
31. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an den er gebunden ist, bildet.
32. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei Y' -CH&sub2;, -CH= oder -C bedeutet.
33. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen.
34. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei einer von R'&sub1; und R'&sub2; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, und einer von R'&sub3; und R'&sub4; Wasserstoff bedeutet und einer eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet.
35. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei R'&sub3; und R'&sub4; verbunden sind, um einen Ring mit dem Stickstoffatom zu bilden, an welches sie gebunden sind, und R'&sub1; und R'&sub2; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen.
36. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; beide Wasserstoff bedeuten.
37. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei einer von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
38. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit dem Ring, an welchen er gebunden ist, bildet.
39. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei jeder von R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Mercapto und Thioethergruppen.
40. Verbindung gemäß Anspruch 39, wobei die Thioethergruppe die Formel S-R hat, wobei R substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl oder nicht-Aryl Heterocyclus bedeutet und wobei das substituierte Alkyl die Formel CH&sub2;R hat.
41. Verbindung, welche die Formel
hat.
42. Verbindung, welche die Formel
hat.
43. Verbindung, welche die Formel
hat.
44. Verbindung, welche die Formel
hat.
45. Verbindung, welche die Formel
hat.
46. Verbindung, welche die Formel
hat.
47. Verbindung, welche die Formel
hat.
48. Verbindung, welche die Formel
hat.
49. Verbindung, welche die Formel
hat.
50. Verbindung, welche die Formel
hat.
51. Verbindung, welche die Formel
hat.
52. Verbindung, welche die Formel
hat.
53. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung als Medikament.
54. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 53 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
55. Zusammensetzung gemäß Anspruch 54, weiterhin umfassend mindestens eine weitere Verbindung, die HIV inhibiert.
56. Zusammensetzung gemäß Anspruch 55, wobei die Verbindung HIV Protease inhibiert.
57. Zusammensetzung gemäß Anspruch 54, weiterhin umfassend mindestens eine weitere Verbindung, die eine pharmazeutisch wünschenswerte Funktion ausübt, welche sich vom Inhibieren von HIV unterscheidet.
58. Zusammensetzung gemäß Anspruch 56, wobei die Verbindung, die die Formel II besitzt
ist.
59. Zusammensetzung gemäß Anspruch 57, wobei die Verbindung, die die Formel II besitzt
ist.
60. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 53 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren der Wirkung des HIV Virus.
61. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 60 in Verbindung mit mindestens einer weiteren Verbindung, die HIV inhibiert.
62. Verwendung gemäß Anspruch 61, wobei die Verbindung, die HIV inhibiert, ein HIV Protease-Inhibitor ist.
63. Verwendung gemäß Anspruch 60 in Verbindung mit mindestens einer weiteren Verbindung, die eine pharmazeutisch wünschenswerte Funktion ausübt, die sich vom Inhibieren von HIV unterscheidet.
64. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel XVI
wobei:
A' und B' einzeln ausgewählt sind aus carbocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen, gesättigten oder partiell gesättigten Fünf-, Sechs- oder Siebenringen;
R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, substituiertem Sauerstoff, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Amino und substituiertem oder nicht substituiertem nicht-Aryl Heterocyclus, wobei R'&sub1; und R'&sub2; oder R'&sub3; und R'&sub4; einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, an welches sie gebunden sind;
R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; sind einzeln ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, substituiertem oder nicht substituiertem Alkoxy, Mercapto, Thioether, -NR'&sub1;R'&sub2;, Nitro, Alkyl, Aryl und substituiertem Alkyl oder Aryl, wobei R&sub1;&sub7; eine kondensierte Ringstruktur mit A' bilden kann und R&sub1;&sub8; eine kondensierte Ringstruktur mit B' bilden kann; wobei das Verfahren Durchführen der folgenden Reaktionen umfaßt:
wobei
a) die Verbindung der Formel XIII, wobei R&sub2;&sub4; und R'&sub2;&sub4; einzeln ausgewählt sind aus Alkylgruppen, umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel XIV unter Bedingungen, die ausreichen, um eine Verbindung der Formel XV zu bilden; und
b) die Verbindung der Formel XV sequenziell reduziert wird, gefolgt von Umsetzen der reduzierten Verbindung mit mindestens einem Amin, ausgewählt aus R'&sub1;R'&sub2;NH und R'&sub3;R'&sub4;NH unter Bedingungen, die ausreichen, um eine Verbindung der Formel XVI zu bilden.
65. Verfahren gemäß Anspruch 64, weiterhin umfassend den Schritt des Konvertierens der Verbindung der Formel XVI zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
66. Verfahren gemäß Anspruch 64, wobei in Schritt b) die Reduktion vor der Reaktion von Verbindung XV durchgeführt wird mit dem mindestens einen Amin, um Verbindung XVI zu bilden.
67. Verfahren gemäß Anspruch 64, wobei in Schritt b) die Reduktion von Verbindung XV mit dem mindestens einen Amin, um Verbindung XVI zu bilden, vor der Reduktion durchgeführt wird.
68. Verfahren gemäß Anspruch 64, wobei in Schritt b) die Reduktion fortgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel XVII
zu bilden.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000730A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1999059582A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
WO2001056995A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-09 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
ES2360726T3 (es) 2005-06-28 2011-06-08 MERCK SHARP & DOHME CORP. Agonistas del receptor de niacina, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento.
WO2014082737A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac
EP3472131B1 (de) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- und 6-hydroxamsäureindane als hdac-inhibitoren

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895991A (en) * 1959-07-21 New chloromethylated amlides
DE2337023C3 (de) * 1973-07-20 1979-09-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Aldehyden von 2-Hydroxynaphthalin-3-carbonsäurearylamiden
FR2317922A1 (fr) * 1975-07-15 1977-02-11 Fabre Sa Pierre Isocoumarines de synthese a action anti-allergique utilisables dans le traitement de l'asthme
DE2533960A1 (de) * 1975-07-30 1977-02-17 Hoechst Ag Neue 2-hydroxynaphthalin-1-aldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
US4299845A (en) * 1980-04-14 1981-11-10 Schering Corporation Dermatological compositions and methods of use therefor
US4402729A (en) * 1982-05-07 1983-09-06 Velsicol Chemical Corporation Heterocyclic amides of phenoxyphenoxyalkanoic acids
US4778893A (en) * 1983-03-14 1988-10-18 Miles Inc. Optical indicator 3,4-dihydro-2-quinolones
US4665193A (en) * 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
US4692455A (en) * 1985-01-25 1987-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain acyclic, alicyclic, aromatic or heterocyclic derivatives of 3-benzoylamino-2-oxo- butyl-amino-carbonyl-oxy-3-propanoic acids, esters thereof, pharmaceutical compositions containing same and their enkephalinase inhibiting properties
US4725584A (en) * 1986-02-19 1988-02-16 Abbott Laboratories Peptidyl-1-amino-2,4-diols
DE3611193A1 (de) * 1986-04-04 1987-10-15 Bayer Ag N-substituierte benzamide
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5227511A (en) * 1988-12-23 1993-07-13 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Benzamide derivatives and plant growth regulants containing them
US5175181A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
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