PT682663E - 4-hidroxibenzopiran-2-onas e 4-hidroxicicloalquil¬b|piran-2-onas uteis para o tratamento de infeccoes retrovirais - Google Patents

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Description

Φ 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
DESCRIÇÃO “4-Hidroxibenzopiran-2-onas e 4-hidroxicicloalquil[b]piran-2-onas, úteis para Λ tratamontn Ho infarrAoc reffrtwií e* **
Campo da invenção iU‘ A presente invenção refere-se a compostos úteis para inibir um retrovírus rnuma célula humana infectada com o referido retrovírus. Mais particularmente, a presente invenção proporciona 4-hidroxibenzopiran-2-onas e 4-hidroxicicloalquil[b]piran-2-onas e sulfonamidas suas derivadas, como inibidores de proteinase de VIH.
Antecedentes da invenção
Durante a última década o síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) progrediu desde um estatuto de curiosidade médica que afligia apenas um número reduzido de indivíduos, para um problema de grandes proporções, tanto médicas como económicas. John Saunders e Richard Storer, “New Developments in RT Inhibitors”, DN&? 5(3), Abril de 1992, páginas 153-169. Os números da OMS revelam que foram relatados mais do que 360000 casos de SIDA em todo o mundo, incluindo quase 175000 nos EUA. Destes, aproximadamente 100000 em todo o mundo (50000 nos EUA) foram relatados nos últimos 12 meses. Nos EUA, o número de indivíduos seropositivos é estimado em aproximadamente dois milhões e as estimativas sugerem que 5-10 milhões de pessoas em todo o mundo podem ser seropositivas. Saunders e Storer, página 153.
Desde a primeira descrição da doença, na primeira metade desta década, o síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e as suas consequências devastadoras foram alvo de uma cobertura contínua e intensa, tanto na imprensa leiga como médica. De facto, uma edição do Scientific American foi inteiramente dedicada à SIDA {Scientific American, 289, #4 (1988)) e a literatura sobre a doença e o vírus é já de tal forma vasta que impede a sua completa citação.
Em 20 de Março de 1987, a FDA aprovou a utilização do composto zidovudine (AZT) para o tratamento de pacientes com SIDA com um episódio inicial recente de pneumonia por pneumocystiis carinii, de pacientes com SIDA com outras condições que não a pneumonia por pneumocystiis carinii ou de pacientes 2 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ infectados com ο vírus com uma contagem absoluta de linfócitos CD4 inferior a 200/mm3 no sangue periférico. O AZT é um inibidor conhecido da transcriptase inversa virai, uma enzima necessária para a replicação do vírus da imunndefirifinnia humana Δ Patenta l i 5. 4.724.232 roiwinWirO ιιηη r\ tratamento de humanos portadores do síndrome da imunodeficiência adquirida, utilizando 3’-azido-3'-desoxi-timidina (azidotimidina, AZT).
Na sequência da descoberta da actividade anti-VIH do AZT, muito esforço foi focado numa vasta variedade de outros análogos didesoxinucleósido, na pesquisa de agentes superiores. No caso da série 2’,3’-didesoxi, o ddC e ddl demonstraram uma actividade potente contra VIH in vitro e foram avaliados em ensaios clínicos. Saunders e Storer, página 160. O composto ddC está presentemente a ser desenvolvido pela Hoffman-La Roche Co., como uma potencial droga anti-SIDA. A sua toxicidade limitante em humanos é a neuropatia periférica que é reversível em doses reduzidas. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead e Paul M. Feorino, “Insights Into HIV Chemotherapy”, AIDS Research and Human Retroviruses, Vol. 8, Número 6, 1992, páginas 963-990. Foi aprovado pela FDA para terapia de SIDA, em combinação com AZT. O composto ddl também foi avaliado em ensaios clínicos. As suas toxicidades limitantes são a neuropatia periférica e a pancreatite. Revelou também estimular a glicólise hepática, conduzindo a danos irreversíveis no fígado. Schinazi, Mead e Feorino, página 966. Foi aprovado recentemente pela FDA para o tratamento de infecções por VIH-1, em pacientes adultos e pediátricos que sejam intolerantes a, ou cuja saúde se tenha deteriorado significativamente sob tratamento por AZT. Schinazi, Mead e Feorino, página 966.
De entre estas drogas aprovadas, o AZT é presentemente a única droga que demonstrou diminuir a mortalidade e a frequência de infecções oportunistas associadas à SIDA. Schinazi, Mead e Feorino, página 963. O vírus da imunodeficiência humana (VIH) foi reconhecido há já muito tempo como o agente causador da SIDA, apesar de uma opinião minoritária em contrário ter sido expressa (e.g., P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 86:755-764 (1989)). A análise de sequência dos genomas completos de vários isolados de VIH infectivos e não infectivos permitiu obter informação preciosa sobre a caracterização do vírus e dos tipos de moléculas que são essenciais para a sua replicação e maturação para uma espécie infecciosa. A protease de VIH é essencial para o processamento dos polipéptidos gag e gag-pol virais em proteínas de virião maduras. L. Ratner, et ai, Nature, 313:277-284 (1985); L. H. Pearl e W. R.
3
Taylor, Nature, 329:351 (1987). O VIH exibe a mesma organização gag/pol/env encontrada noutros retrovírus. L. Ratner et ai, acima; S. Wain-Hobson, et ai, Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, et ai, Science, 227:484-492 (1985); e Μ. A. Muesing et ai, Nature. 313:450-458 (1985). A transcriptase inversa (RT) é uma enzima única para os retrovírus que catalizam a conversão do ARN virai em ADN de dupla hélice. O bloqueamento em qualquer ponto durante o processo de transcrição, pelo AZT ou qualquer desoxinucleósido trifosfato aberrante, incapaz de elongação, deve ter consequências dramáticas em relação à replicação virai. Está a ser desenvolvido muito trabalho sobre o alvo RT com base, em larga medida, no facto de os nucleósidos como o AZT serem facilmente administrados a células. No entanto, a ineficiência dos passos de fosforilação para o trifosfato e a falta de especificidade e consequente toxicidade, constituem as principais desvantagens da utilização de AZT e de nucleósidos similares, possuindo um grupo 3’-hidroxilo bloqueado ou ausente. O receptor de células T4 para o VIH, a denominada molécula CD4, foi também marcada como alvo, como um ponto de intervenção na terapia da SIDA. R. A. Fisher, ef ai, Nature, 331:76-78 (1988); R. E. Hussey, et ai, Nature, 331:78-81 (1988) e K. C. Deen, et ai, Nature, 331:82-84 (1988). A porção exterior desta proteína trans-membrana, uma molécula de 371 aminoácidos (sCD4) foi expressa em células de ovário de hamster Chinês (CHO) e a Genentech (D. H. Smith, et ai, Science, 238:1704-1707 (1987)) teve um produto em ensaios clínicos desde o Outono de 1987. Foi demonstrado que a CD4 tem um espectro estreito de actividade contra vírus do tipo selvagem e até agora, tem falhado no controlo da infecção por VIH em humanos. Schinazi, Mead e Feorino, página 963. A ideia por detrás da terapia à base de CD4 é a de que as moléculas podem neutralizar o VIH por interferência com a ligação virai a T4 e outras células que expressem CD4 na sua superfície. Uma variante deste tema é a ligação de toxinas de células a CD4 para ligação e administração específicas a células infectadas que exibam glicoproteína gp-120 nas suas superfícies. Μ. A. Till, et ai, Science, 242:1166-1168 (1988); e V. K. Chaudhary, et ai, Nature, 335:369-372 (1988).
Outro alvo terapêutico na SIDA envolve a inibição da protease virai (ou proteinase) que é essencial para o processamento de precursores de polipéptidos de fusão de VIH. No VIH e em vários outros retrovírus, foi demonstrado que a maturação proteolítica dos polipéptidos de fusão gag e gag-pol (um processo 4 4
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ indispensável para a geração de partículas virais infecciosas), é mediada por uma protease que é, ela própria, codificada pela região pol do genoma virai. Y. Yoshinaka, et aí., Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 82:1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka, et ai, 55:870-873 (1985);A. Viml Y Ynshinaka eí a/., J. Vire!., 57:826-332 (1936); e K. von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sei., EUA 74:911-915 (1977). Foi demonstrado que a inibição da protease inibe o processamento do VIH p55 em células de mamíferos e a replicação de VIH em linfócitos T. T. J. McQuade, et al., Science, 247:454(1990). A protease (ou proteinase), que consiste em apenas 99 aminoácidos, está entre as enzimas mais pequenas conhecidas e a sua homologia demonstrada com aspartil-proteases tais como a pepsina e a renina (L. H. Pearl e W. R. Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987); e I. Katoh, et ai, Nature, 329:654-656 (1987), conduz a interferências relativamente à estrutura tridimensional e mecanismo da enzima (L. H. Pearl e W. R. Taylor, acima), que foram desde então evidenciadas experimentalmente. A protease de VIH activa foi expressa em bactérias (ver, e.g. P. L. Darke et ai, J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989) e sintetizada quimicamente (J. Schneider e S. B. Kent, Cell, 54:363-368 (1988); e R. F. Nutt, et al., Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 85:7129-7133 (1988)). A mutagénese dirigida a um local (P. L. Darke, et ai, acima); e N. E. Kohl, et ai, Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 85:4686-4690 (1988) ) e a inibição de pepstatina (P. L. Darke, et ai, J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989) ; S. Seelmeier, et ai, Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 85:6612-6616 (1988); C- Z. Giam e I. Borsos, J. Biol. Chem., 263:14617-14720 (1988); e J. Hansen et ai, EMBO J., 7:1785-1791 (1988), proporcionaram evidência para a função mecanística da protease de VIH como uma aspartil protease. Um estudo demonstrou que a protease diva nos sítios esperados em péptidos modelados após as regiões realmente clivadas pela enzima nos precursores de proteínas gag e pol durante a maturação virai. P. L. Darke, et ai, Biochem. Biophys. Res. Communs., 156:297-303 (1988). A análise cristalográfica por raios-X da protease de VIH (Μ. A. Navia, et ai, Nature, 337:615 -620 (1989)) e uma enzima retroviral relacionada do vírus do sarcoma de Rous (M. Miller, et ai, Nature, 337:576-579 (1989), revelam um sítio activo no dímero de protease que é idêntico ao encontrado noutras aspartil proteases, suportando assim a suposição (L. H. Pearl e W. R. Taylor, acima) de que a enzima do VIH é activa como dímero. Ver também Joseph A. Martin, “Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors”, Antiviral Research, 17 (1992) 265-278. 5 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Até à data, a pesquisa científica de um meio totalmente eficaz e seguro de inibição dos retrovírus num hospedeiro humano desse vírus, e consequentemente de tratar efectivamente as doenças causadas por um tal vírus, tal como o síndrome da imunodeficiência adauirida (SIDA), continua
Divulgação de informação “Synthesis of Heterocycles”, XV, 4-Hidroxi-2-pironociclenos, E. Ziegler, H. Junek e E. Nolken, Monatsh., 89: 678-82 (1958) (CA 53:12283-4) revela compostos tais como os seguintes: 4-hidroxi-3-benzil-5,6-octametileno-2-pirona; 4-hidroxi-3-benzil-5,6-pentametileno-2-pirona; 4-hidroxi-3-benzil-5,6-heptametileno-2-pirona; 4-hidroxi-3-benzil-5,6-hexametileno-2-pirona; e 4-hidroxi-3-benzil-5,6-tridecametileno-2-pirona. R. Effenberberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber 119: 3394-3404 (1986), revelam intermediários de pirona, tais como os de fórmula J-l (em que n é 4; com referência ao Esquema J abaixo).
Monatsh. Chem., 119(6-7): 727-37 (1988) (CA 110(13):114430k) revela os compostos 8H-acenafto[1,2-b]piran-8-ona, 10-hidroxi-9-(fenilmetil)-; e indeno[2,1-b]piran-3(5H)-ona, 1 -hidroxi-2-(fenilmetil)-. CA 54:14239b revela o composto 3-benzil-4-hidroxi-2-oxoindeno-[1,2-bjpirano.
Monatsh. Chem., 113(4): 475-84 (1982) revela compostos tais como: 6,7-di-hidro-4-hidroxi-6-(3-metilfenil)-7-fenil-3-(fenilmetil)-pirano[2,3-c]pirrolo-2,5-diona; e 6,7-di-hidro-4-hidroxi-6,7-difenil-3-(fenilmetil)-pirano[2,3-c]pirrolo-2,5-diona
Monatsh. Chem., 90: 594-9 (1959) (CA 54:14238g,h) revela compostos tais como ácido 5H-benzociclo-hepteno-8-acrílico; a-benzil-6,7-di-hidro-p,9-di-hidroxi-,ô-lactona; e 3-benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-8-isopropii-5-metil-cumarina.
Buli. Soc. Chim. Fr. 5: 1719-23 (1069) (Fr) (CA 71(21): 101655p) revela o composto 3-benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-cumarina. WO 8804652 (equivalente a AU 8810440 (Jap.)) revela o composto 3-(4-cloro-2-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
6
Monatsh. 92: 246-53 (1961) (Gr) (CA 55:27296d) revela o composto 3-(3,5-dimetilsalicil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hiclroxi-cumarina.
U λ·/Ίλ Ο ona; e 6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-3-fenil-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona. J. Org. Chem. 28(11): 3112-14 (1963) (CA 59:15185e) revela o composto ácido hexanodióico, 2-[hidroxi(2-hidroxi-1-ciclopenten-1-il)metileno]-, δ-lactona.
Antimicrobial Patent Fast-Alert, Semana que terminou em 30 de Abril de 1993, revela ureias cíclicas e análogos, úteis como inibidores de protease retroviral. São conhecidos muitos compostos do tipo 4-hidroxicumarina. Por exemplo, estas referências - CA 54:577e,g,h (1960); Patente U.S. 2,872,457 (CA 53:12305e (1959) ; CA 51:14826f,h (1957); Patente U.S. 2,723,276 (CA 52:5480g,h (1958)); CA 51:14827a,b (1957); CA 51:16453a (1957); CA 54:5699d (1960); CA 54:16450f (1960) ; CA 53:22454a (1959); e CA 53:20046a - revelam compostos tais como os seguintes: 4-hidroxi-3-(1-fenilbutil)cumarina (Exemplo 10 abaixo); 4-hidroxi-3-(1-fenilpentil)cumarina (Exemplo 11 abaixo); 3-(ciclo-hexilfenilmetil)-4-hidroxicumarina; 4-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-cumarina (Exemplo 9, abaixo); 4-hidroxi-3-(2-fenilpropil)cumarina (Exemplo 5 abaixo); 4-hidroxi-3-(1,3-difeniipropil)cumarina (Exemplo 16 abaixo); 4-hidroxi-3-(1-(4-metilfenil)-butil)cumarina (Exemplo 18 abaixo); 4-hidroxi-3-(1-(1-naftil)propil)cumarina (Exemplo 20 abaixo); 4-hidroxi-7-metil-3-(1-fenilpropil)cumarina (Exemplo 90 abaixo); 7-cloro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina (Exemplo 92 abaixo); 4-hidroxi-3-[1-(4-metoxifenil)-propiljcumarina (Exemplo 94 abaixo); 3-(a-etil-p-fluorobenzii)-4-hidroxicumarina (Exemplo 36 abaixo); 3-(a-etil-p-metoxibenzil)-4-hidroxi-cumarina; e 3-(1-fenilpropenil)-4-hidroxi-cumarina.
Tanto quanto é do conhecimento dos inventores, da revisão que efectuaram, estas referências não revelam a utilização destes compostos como inibidores da protease de VIH. São descritos como sendo úteis como: rodenticidas, para abaixamento do nível de protrombina no sangue, anti-coagulantes sanguíneos e pesticidas.
Compostos 4-hidroxicumarina adicionais, com utilizações similares, foram descritos nas seguintes referências:
7
Indian J. Chem., Sect. B. 25B: 1167-70 (1986) (CA 107(17):154201 f) e CA 93(23):220546t revela o composto 4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)cumarina (Exemplo 74 abaixo). CA 96(19):157432x; CA 90(1 ):1707f; CA 84(9):55338f; CA 79(13):74969a; e CA 71(15):69677j, revelam o composto 4-hidroxi-3-[1-(1,2,3,4-tetra- hidro)naftil]cumarina (Exemplo 34 abaixo); CA 54:579e revela o composto 4-hidroxi- 3- [1-indanil]cumarina (Exemplo 35 abaixo); CA 63:14743c revela o composto 4-hidroxi-3-(1-naftilmetil)cumarina; CA 63:5589c revela o composto 3-(1’-(2-metoxi-3-metil-5-cloro-fenil)propil)-4-hidroxi-cumarina; CA 64:12969b revela o composto 3-(a-acetonil-a-acetilbenzil)-4-hidroxi-cumarina. CA 79(13):74969a; Chim. Ther. 7(4):300-6 (1972) (Fr) (CA 78(7):38016h); CA 52:5399b; CA 54:5699e; CA 54:579e e CA 72(15):78882v, revelam compostos 4- hidroxicumarina substituídos nas posições 6- ou 7- por, por exemplo, metilo, metoxi e cloro. J. M. Mulder, Patente US N° 3,835,161, 10 de Setembro de 1974, revela o composto 3-[1 -[4-(2-bromoetil)fenil]etil]-4-hidroxi-2H-1 -benzopiran-2-ona.
Merck Index, Décima primeira edição, (1989), Entrada 9950, discute Warfarina, o seu nome químico - 3-a-fenil-p-acetiletil-4-hidroxicumarina - e as suas utilizações como rodenticida e anti-coagulante. J. Med. Chem., 1978, Vol. 21, N° 2:231-234, revela a actividade antivitamina K de warfarina e discute a actividade anti-coagulante de várias 4-hidroxi-cumarina 3-substituídas tais como 4-hidroxi-3-(l-fenilbutil)cumarina; e 4-hidroxi-3-(a-metilbenzil)cumarina (Exemplo 6 abaixo). J. Am. Chem. Soc. 83: 2676-9 (1961) (CA 55:22306e (1961)) discute a resolução e configuração absoluta de warfarina e revela a preparação de compostos tais como 4-hidroxi-3-(1-fenilbutil)cumarina. O Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Vol. XXIII, N° 2:137-148 (1986) revela vários metabolitos de warfarina e fenprocumona marcados com deutério, tais como o análogo marcado com deutério do composto 4-hídroxi-7-metoxi-3-(1-feniipropil)cumarina (Exemplo 88). J48023942 revela compostos tais como 4-hidroxi-3-(a-metilbenzil)cumarina (Exemplo 6 abaixo); 4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenilbutil)cumarina (Exemplo 14 abaixo) e
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2H-1-benzopiran-2-ona, 4-hidroxi-7-metoxi-3-(1 -fenilpropil)- (também citado em referência precedente) e a sua utilização como rodenticidas. \»1»
Russa), revela o composto 4-hidroxi-3-fenetilcumarina (Exemplo 1 abaixo). Esta referência e Helv. Chim. Acta 74(7): 1451-8 (1991) revelam o composto de 4-hidroxi-3-(3-fenilpropil)-cumarina (Exemplo 2 abaixo). J. Org. Chem. 33(1): 437-8 (1968); e Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter. 12(2): 125-30 (1977) revelam compostos tais como 4-hidroxi-3-difenilmetilcumarina (Exemplo 7 abaixo). U.S. 3,764,693 revela o composto 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-1-fenilbutil)-cumarina (Exemplo 8 abaixo) e a sua actividade anti-coagulante e rodenticida. J. Med. Chem. 18(5): 513-19 (1975) (CA 83(5):37913q); J. Chromatogr. 338(2): 325-34 (1985); J. Chromatogr. 562(1-2): 31-8 (1991); J. Labelled Compds. Radiopharm. 23(2): 137-48 (1986) (citado previamente); e J. Chromatogr. 529(2): 479-85 (1990); revelam compostos tais como 4-hidroxi-3-[1-[3- (fenilmetoxi)fenil]propil]-2H-1 -benzopiran-2-ona; 4-hidroxi-8-(fenilmetoxi)-3-(1 -fenilpropil)-2H-1 -benzopiran-2-ona; 4-hidroxi-3-[1 -(4-(hidroxifenil)propil]-cumarina (Exemplo 85 abaixo); 4-hidroxi-6-metoxi-3-(1-fenilpropil)cumarina (Exemplo 89 abaixo); 4,7-di-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina (Exemplo 93 abaixo); 4,6-di-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina (Exemplo 95 abaixo); 4-hidroxi-3-[1-(3- hidroxifenil)propil]cumarina (Exemplo 103 abaixo); e p-clorofenprocumona.
As referências que se seguem revelam a utilização anti-VIH possível de compostos, tais como warfarina e 4-hidroxicumarina, que são muito diferentes dos compostos da presente invenção. JO 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) revela a utilização de cumarinas como agentes terapêuticos para pacientes infectados com VIH; no entanto, a 4-hidroxicumarina não substituída é o único composto especificamente revelado para esta utilização. J. Indian Chem. Soc., 69:397-398 (Julho de 1992) revela que foram avaliados ácidos cumarina-4-acéticos quanto à sua actividade anti-cancro e anti-SIDA e que se verificou serem inactivos.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ AIDS 1993, Vol. 7, Ν° 1, páginas 129-130, discute ο efeito de warfarina sobre a replicação e disseminação de VIH-1. CA Selects: AID & Related Immunodeficiencies, Issue 24, 1993, Abstract 119:195147j revela o efeito inibitório de uma única dose de derivados de cumarina, warfarina, 4-hidroxi-cumarina, umbeliferona, sobre a replicação de VIH-1 e sobre a transmissão virai mediada por células ou isenta de células.
Na First National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, 12-16 de Dezembro, 1993, Washington D. C., foi revelado que as cumarinas, tais como warfarina, e as pironas, tais como 3-(tiofenil)-6-fenil-4-hidroxi-pirona, exibem inibição da protease de VIH num ensaio.
Acta Virol. 37:241-250 (1993) revela a actividade anti-VIH dos derivados de cumarina, warfarina, 4-hidroxi-cumarina e umbeliferona. WO 91/04663 (Univ. of Calif. at Oakland), publicada em 18 de Abril de 1991, revela 6-amino-1,2-benzopironas que são úteis para o tratamento de doenças virais. WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical), publicada em 5 de Setembro de 1991, revela a utilização de N-fenil-N-metil-1,2-di-hidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, também conhecida como Linomide®, para o tratamento de infecções retrovirais. A Publicação Internacional N° WO 89/07939, publicada em 8 de Setembro de 1989, revela compostos específicos de cumarina que são inibidores da transcriptase inversa.
As Patentes U.S. N° 3,489,774 e 3,493,586 revelam produtos 3-{beta-aril-beta-(ariltio) (ou arilseleno)propionil-cumarina e pirona, úteis como parasiticidas.
Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 188, N° 2, 1992, páginas 631-637, revelam cromonas comportando substituintes hidroxilo e um grupo fenólico na posição 2 (flavonas), como possuindo actividade anti-proteinase de VIH-1. 10 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Antimicrobial Patent Fast-Alert, Semana que terminou em 4 de Setembro de 1992, revela gama-pironas, gama-piridonas e gama-tio-pironas, como agentes anti-virais.
As Publicações Internacionais N° WO 92/04326, 92/04327 e 92/04328, todas publicadas em 19 de Março de 1992, revelam derivados heterociclicos anti-virais, tais como quinolinonas e benzopiranonas, como inibidores de replicação para o tratamento de herpes simples 1 e 2, citomegalovírus e vírus de Epstein-Barr. A WO-A-92/06687 revela a preparação de 5-iodo-6-amino-1,2-benzopironas e análogos, como agentes citostáticos e anti-virais. A WO-A-91/06561 e WO-A-92/17490 revelam péptidos úteis como inibidores da protease retroviral. A WO-A-93/07868 revela derivados nitroso-benzopirona, -benzamida e -isoquinolinona, como inibidores de adenosina di-fosforribose transferase, para o tratamento de infecções virais e de cancro. A WO-A-93/07128 refere-se a compostos de carbonilo cíclico substituídos e a seus derivados, úteis como inibidores da protease retroviral. O Journal of Antibiotics, 46(7):1126 (Julho de 1993) revela germicidina, que é 6-(2-butil)-3-etil-4-hidroxi-2-pirona, como inibidor auto-regulador de germinação de Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551. O Derwent Abstract 92-166863/20 revela derivados de 5-iodo-6-amino-1,2-benzopirona opcionalmente substituídos que são inibidores de adenosina difosfo-ribose, para o tratamento e prevenção de vírus e tumores associados à SIDA. A BE-A-0674997 revela 3-[1-(5-alcoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftil]-4-hidroxicumarinas. A US-A-3325515 também revela derivados de cumarina.
Sumário da invenção A presente invenção proporciona compostos de fórmula I tal como definida na reivindicação 1, e também os compostos definidos na reivindicação 25, para a 11 11
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ manufactura de um medicamento para utilização na inibição de uma infecção retroviral num mamífero.
Os novos r.omnostns d? invenção são dsíinid compostos da BE-A-0674997 e US-A-3325315 são excluídos da descrição pela condição expressa na reivindicação 2. Os compostos preferidos são definidos nas reivindicações 3-22.
Um novo processo é definido na reivindicação 26. Neste processo Re é preferivelmente F ou CN.
Descrição da invenção
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção são aqueles de fórmula I em que Rio e R20 tomados em conjunto são a porção de fórmula III, em que R3 é a porção de fórmula IV e em que R5 é uma porção contendo X1 em que Xt é -NHSO2-.
Os compostos da presente invenção são nomeados de acordo com o sistema de nomenclatura da IUPAC ou CAS. O teor em átomos de carbono de várias porções contendo hidrocarbonetos, é indicado por um sufixo que designa o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, i.e., 0 sufixo C,-Cj indica uma porção de átomos de carbono do número inteiro “i” ao número inteiro “j", inclusive. Assim, por exemplo, alquilo C1-C3 refere-se a alquilo de um a três átomos de carbono, inclusive, ou metilo, etilo, propilo e isopropilo, nas suas formas linear e ramificada.
Da mesma forma o teor em átomos de carbono de várias porções contendo hidrocarbonetos da presente invenção é indicado por um inteiro em subscrito que representa 0 número de átomos de carbono e de hidrogénio na porção, por exemplo, “CnH2n” indica uma porção com 0 número inteiro “n” de átomos de carbono, inclusive, e com o número inteiro “2n” de átomos de hidrogénio, inclusive. Assim, por exemplo, “CnFhn” em que n é um a três átomos de carbono, inclusive e dois a seis átomos de hidrogénio, inclusive, ou metilo, etilo, propilo e isopropilo e todas as suas formas isoméricas, lineares e ramificadas. 12 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Exemplos de alquilo de um a nove átomos de carbono, inclusive, são metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e nonilo e todas as suas formas isoméricas e todas as suas formas lineares e ramificadas.
Exemplos de alcenilo de um a cinco átomos de carbono, inclusive, são etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, todas as suas formas isoméricas e as suas formas lineares e ramificadas.
Por “halo” significa-se os átomos de halogéneo típicos, tais como flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos de fórmula I da presente invenção inibem as proteinases retrovirais e inibem assim a replicação do vírus. São úteis para o tratamento de pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) que resulta no síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e doenças relacionadas.
Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis como novos inibidores da protease retroviral humana. Portanto, os compostos inibem as proteases retrovirais e assim inibem a replicação do vírus. São úteis para o tratamento de pacientes humanos infectados com um retrovírus humano, tal como o vírus da imunodeficiência humana (estirpes de VIH-1 ou VIH-2) ou os vírus de leucemia de células T humanas (HTLV-I ou HTLV-II) que resultam no síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e/ou em doenças relacionadas.
As enzimas de cápside e replicativas {i.e., protease, transcriptase inversa, integrase) dos retrovírus são traduzidas a partir dos genes gag e pol virais como poliproteínas que são adicionalmente processadas pela protease virai (PR) em proteínas maduras encontradas na cápside virai e necessárias para as funções e replicação virais. Se a PR estiver ausente ou não funcional, o vírus não se consegue replicar. A PR retroviral, tal como a PR de V1H-1 verificou-se ser uma protease aspártica, com características do sítio activo semelhantes às exibidas pela protease aspártica mais complexa, renina. O termo retrovírus humano (RVH) inclui o vírus da imunodeficiência humana tipo I, o vírus da imunodeficiência humana tipo II, ou as suas estirpes, bem como o vírus 1 e 2 de leucemia das células T humanas (HTLV-1 e HTLV-2) ou as estirpes evidentes para os peritos na arte, que pertencem à mesma ou a famílias virais
V
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aparentadas e que criam efeitos fisiológicos similares em humanos, tal como vários retrovírus humanos.
Os Dacientes a serem fretados Qorãn r\o inHix/íHi · ou mais estirpes de um retrovírus humano tal como determinado pela presença quer de anticorpos virais mensuráveis quer de antigénios mensuráveis no soro e 2) no caso do VIH, possuindo quer uma infecção por VIH assintomática quer uma infecção sintomática definidora de SIDA, tal como i) histoplasmose disseminada, ii) isopsoríase, iii) candidíase brônquica ou pulmonar incluindo pneumonia pneumocistica, iV) linfoma não de Hodgkin ou v) sarcoma de Kaposi e possuindo menos do que sessenta anos de idade; ou possuindo uma contagem absoluta de linfócitos CD4+ inferior a 500/mm3 no sangue periférico. O tratamento consistirá na manutenção permanente de um nível inibitório do composto, utilizado de acordo com esta invenção, no paciente e que continuará até que a ocorrência de uma segunda infecção sintomática indicadora de SIDA revele ser necessária uma terapia alternativa.
Mais especificamente, um exemplo de um tal retrovírus humano é o vírus da imunodeficiência humana (VIH, também conhecido como HTLV-III ou LAV) que foi reconhecido como agente causador no síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sei, EUA, 86:755 (1989). O VIH contém uma protease retroviral codificada, a protease de VIH-1 que cliva os polipéptidos de fusão nas proteínas funcionais da partícula virai madura, E. P. Lillhoj, et ai, J. Virology, 62:3053 (1988); C. Debuck, et al., Proc. Natl. Acad. Sei, 84:8903 (1987). Esta enzima, protease VIH-1, foi classificada como uma aspartil protease e demonstrou uma homologia com outras aspartil proteases tais como a renina. L. H. Pearl, et ai, Nature 329:351 (1987); I. Katoh et al., Nature 329:654 (1987). A inibição da protease VIH-1 bloqueia a replicação do VIH e assim é útil no tratamento da SIDA humana. E. D. Clerq, J. Med. Chem. 29:1561 (1986). Os inibidores da protease VIH-1 são úteis no tratamento de indivíduos infectados por VIH que sejam assintomáticos ou sintomáticos de SIDA. A pepstatina A, um inibidor geral das aspartil proteases, foi revelada como um inibidor da protease VIH-1, S. Seelmeier, et ai, Proc. Natl. Acad. Sei., EUA, 85:6612 (1986). Foram também descritos outros inibidores derivados de substrato contendo isosteres ou estatina ligados, reduzidos na posição “scissle”, M. L. Moore, et ai, Biochem. Biophys, Res. Commun. 159:420 (1989); S. Billich, et ai, J. Biol. Chem. 263:17905 (1988); Sandoz, D. E. 3812-576-A. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 14
Assim, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, tais como o síndrome da imunodeficiência
humana adrii jjrjHa fSIDAV
Os compostos são também úteis para o tratamento de animais não humanos infectados com um retrovírus, tal como gatos infectados com o vírus da leucemia felina. Outros vírus que infectam gatos incluem, por exemplo, o vírus da peritonite infecciosa felina, calicivírus, vírus da raiva, vírus da imunodeficiência felina, parvovírus felino (vírus da panleucopenia) e clamídia felina. As dosagens, formas e modos de administração exactos, dos compostos da presente invenção a animais não humanos, serão evidentes para os peritos na arte, tais como os veterinários.
Os compostos de fórmula I da presente invenção são preparados como descrito nos esquemas. As Preparações e Exemplos abaixo são preparados por métodos análogos a esses, os quais são já conhecidos e disponíveis a qualquer perito na arte da síntese orgânica.
ESQUEMA A
De acordo com procedimentos da literatura (R. B. Silversman, J. Am. Chem. Soc. 103:3910-3915, 1981; Μ. A. Stahmann, I. Wolff, K. P. Link, J. Am. Chem. Soc. 65:2285-2287, 1943), a esterificação mediada por di-isopropilcarbodi-imida e catalizada por dimetilaminopiridina do etil-salicilato de fórmula A-1 comercialmente disponível, por ácidos carboxílicos apropriados, especificamente ácido 4-fenilbutírico e ácido 5-fenilvalérico, proporciona substratos de fórmula A-2 e A-4, respectivamente. O tratamento com hidreto de sódio em benzeno sob refluxo realiza o fecho do anel nas 4-hidroxicumarinas substituídas de fórmula A-3 e A-5.
ESQUEMA B
De acordo com procedimentos da literatura (G. Appendino, G. Cravotto, S. Talgliapietra, S. Ferraro, G. M. Nano, G. Palmisano, HCA 74:1451-1458, 1991), o tratamento de 4-hidroxicumarina de fórmula B-1 comercialmente disponível com aldeídos de fórmula B-2, em que R é naftaleno-2-il, difenilmetilo, ou a-metilbenzilo, preparado como descrito no esquema C abaixo, em etanol com catalisador de diacetato de etilenodiamina (EDDA), proporciona estruturas diméricas de fórmula B-3, em que R é naftaleno-2-il, difenilmetilo, ou α-metilbenzilo. O rendimento desta 15 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ reacção é altamente variável, provavelmente devido à solubilidade diferencial dos produtos que são geralmente isolados por filtração da mistura reaccional. A clivagem redutora dos dímeros B-3 é conseguida por cianoboro-hidreto de sódio em mptannl snh γρΑιιυπ nara fiar ns COmpOSÍOS de fórmula B-4a, 5-4b 9 B~4c. Novamente, os rendimentos e tempos de reacção são altamente variáveis. As reacções são monitorizadas por CCF, com alíquotas suplementares de cianoboro-hidreto de sódio adicionadas ao longo do tempo, conforme necessário.
ESQUEMA C A preparação de aldeídos de fórmula C-3 e C-6 necessários para a via de síntese do Esquema B é ilustrada no Esquema C. O 2-naftaldeído está disponível comercialmente. Os ácidos carboxílicos de fórmulas C-1 e C-4 comercialmente disponíveis podem ser derivatizados nas suas metil(N-metoxi)amidas usando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico como agente de acoplamento. A redução destas com hidreto de alumínio e lítio em éter (J.-A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 676-678, 1983) proporciona suavemente aldeídos de fórmula C-3 e C-6.
ESQUEMA D O Esquema D descreve a alquilação directa de 4-hidroxicumarina com vários brometos benzílicos a temperaturas elevadas de acordo com procedimentos da literatura (C. H. Schroeder, E. D. Titus, K. P. Link, J. Am. Chem. Soc. 79:3291, 1957; L. R. Pohl, R. Haddock, W. A. Garland, W. F. Trager, J. Med. Chem. 18:513, 1975). 0 tratamento da 4-hidroxicumarina de fórmula D-1 comercialmente disponível, com (l-bromoetil)benzeno de fórmula D-2 (em que R é α-metilbenzilo) a 155°C durante 2 horas, origina 4-hidroxi-3-(a-metilbenzil)cumarina de fórmula D-3 (em que R é α-metilbenzilo). Os compostos adicionais que podem ser preparados por este método são 4-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)cumarina e 4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropil)cumarina de fórmula D-3 (em que R é 2-metil-1 -fenilpropilo ou 1,3-difenilpropilo, respectivamente). A alquilação directa parece estar limitada no seu âmbito a grupos que possam suportar as condições de reacção bastante severas. O Esquema D descreve também a utilização de álcoois benzílicos para a ligação de substituintes na posição 3- da 4-hidroxicumarina de acordo com procedimentos da literatura (L. R. Pohl, R. Haddock, W. A. Garland, W. F. Trager, J. Med. Chem. 18:513, 1975; A. C. Jain, A. Kumar, P. C. Ray, Indian J. Chem. 25B:623, 1986). A reacção é catalizada por um ácido de Lewis e emprega
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tipicamente eterato de trifluoreto de boro. A 3-(ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxicumarina de fórmula D-3 (em que R é ciclopropilfenilmetilo) é preparada com 50% de rendimento pela reacção de álcool α-ciclopropilbenzílico de fórmula D-4
dioxano, na presença de um grande excesso de eterato de trifluoreto de boro à temperatura ambiente, durante a noite. O principal produto secundário parece ser derivado da eliminação do álcool benzílico de partida sob as condições de reacção. A maior parte dos compostos da presente invenção podem ser preparados por este método.
ESQUEMA E
Faz-se reagir 3-acetilbenzonitrilo de fórmula E-1 com o anião de metilfosfonato de dimetil-ferc-butoxicarbonilo, usando hidreto de sódio/benzeno, para dar o éster insaturado de fórmula E-2 como uma mistura de isómeros E e Z. Esta mistura diastereomérica é hidrogenada usando paládio sobre carvão como catalisador em acetato de etilo para dar o composto saturado de fórmula E-3. A função nitriio é então hidrolisada com hidróxido de potássio, usando água-etanol, no ácido correspondente tal como no composto de fórmula E-4. As funções ácido livres são protegidas, usando isobutileno e catalisador ácido em cloreto de metileno, como os grupos protectores éster ferc-butílico, tal como no composto de fórmula E-5. O éster enolato do composto de fórmula E-5 que é formado por tratamento com di-isopropilamideto de lítio é feito reagir com salicilato de metilo para dar o produto de condensação de Claisen de fórmula E-6. O tratamento com ácido trifluoroacético proporciona a hidrólise do grupo protector éster ferc-butílico e conduz também ao produto de fecho do anel, de fórmula E-7. O ácido de fórmula E-7 pode ser condensado com uma variedade de aminas, por exemplo, éster terc-butílico de glicina, usando dietilcianofosfonato como agente de condensação, para dar os produtos amina finais correspondentes (por exemplo, 4-hidroxi-3-(1 -(3-((((1,1 -dimetiletoxicarbonil)metil)amino)carbonil)-fenil)etil)cumarina).
ESQUEMA F
Faz-se reagir m-nitropropiofenona com o anião de metilfosfonato de dimetil-ferc-butoxicarbonilo, usando hidreto de sódio/benzeno, para dar o éster insaturado de fórmula F-2 como uma mistura de isómeros E e Z. Esta mistura diastereomérica 17 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ é hidrogenada usando platina sobre carvão como catalisador (50 psi hidrogénio gasoso, metanol), para dar o composto amino saturado correspondente, de fórmula F-3. A função amino livre é protegida por tratamento com clorotrifenilmetano e di- isnnrnniletilflmina nara Har o composíc tritilcdc rr IUIC4 I “ /-\ V-/
&OLGI G1IUICUU UU composto de fórmula F-4 que é formado por tratamento com di-isopropilamideto de lítio é feito reagir com salicilato de metilo para dar o produto de condensação de Claisen de fórmula F-5. O tratamento com ácido trifluoroacético proporciona a hidrólise do grupo éster terc-butílico e do grupo protector tritilo e conduz também ao produto de fecho do anel, de fórmula F-6. A amina de fórmula F-6 pode ser condensada com uma variedade de ácidos carboxílicos, por exemplo, Boc-p-alanina, usando cianofosfonato de dietilo como agente de condensação, para dar os produtos amida finais correspondentes (por exemplo, 4-hidroxi-3-(1-(3-((-3-((1,1-dimetiletoxicarbonil)amino)-1-oxopropil)- amino)fenil)propil)cumarina. O tratamento subsequente com ácido trifluoroacético origina o material amina livre correspondente (por exemplo, 3-(1-(3-((3-amino-1-oxopropil)amino)fenil)propil)-4-hidroxicumarina, trifluoroacetato).
ESQUEMA G A adição de brometo de etiimagnésio a 3-hidroxibenzaldeído origina o composto de fórmula G-2 que pode ser alquilado com brometo de alilo para dar o composto de fórmula G-3. A reacção entre 4-hidroxicumarina e o composto de fórmula G-3 usando eterato de trifluoreto de boro como catalisador ácido dá o composto de fórmula G-4 (por exemplo, 3-(1’-(3-aliloxifenil)propil)-4-hidroxicumarina. O composto de fórmula G-4 pode ser di-hidroxilado usando tetróxido de ósmio para dar o composto de fórmula G-5 (3-(1’-(3-((2,3-di- hidroxi)propiloxi)fenil)propil)-4-hidroxicumarina).
ESQUEMA H O tratamento de 1-(4-hidroxifenil)propanol de fórmula H-1 com anidrido acético em piridina origina o composto de fórmula H-2, o qual por reacção com o sal de césio de 4-hidroxicumarina origina o composto de fórmula H-3 (3-(1’-(4-acetoxifenil)propil)-4-hidroxicumarina). 18 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA I A reacção de 4-hidroxicumarina de 3-fenil-2-propin-1-ol de fórmula 1-1 na presença de dietilazodicarboxilato e trifenilfnsfm?» nrinina 0 composto de formule !-2 que é parcialmente reduzido com hidrogénio gasoso e catalisador de Lindlar para dar o composto de fórmula I-3. O aquecimento do composto de fórmula I-3 em o-xileno a 145°C dá o composto de fórmula I-4 (4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)cumarina).
ESQUEMA J A preparação dos compostos da presente invenção de fórmula J-3 (em que Ri é etilo, R2 é fenilo; R1 é ciclopropilo, R2 é fenilo; Ri é ciclopropilo, R2 é ciclopropilo; R1 é ciclopropilo, R2 é m-(NHC02benzil)fenilo; R1 é benzilo, R2 é benzilo; em que n é 4) foi efectuada por alquilação de intermediários pirona conhecidos de fórmula J-1 (em que n é 4) com álcoois secundários de fórmula j-2 (em que R1 e R2 são os mesmos que para a fórmula J-3), na presença de ácido p-toluenossulfónico, como delineado no esquema J. As pironas de fórmula J-1 (em que n é 4) são preparadas por acilação de trimetilsilil enol éteres com dicloreto de malonilo tal como descrito em R. Effeberger, T. Ziegler, K.-H Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber. 119:3394-3404 (1986). Os álcoois de fórmula J-2 (em que R-ι é etilo, R2 é fenilo; R1 é ciclopropilo, R2 é fenilo; R-ι e R2 são, cada um ciclopropilo) estão comercialmente disponíveis. Os álcoois de fórmula J-2 (em que R1 é ciclopropilo, R2 é m-(NHC02benzil)fenilo; R, e R2 são cada um benzilo, são preparados como descrito nas Preparações abaixo. Na maior parte dos casos é utilizado um excesso do álcool para conduzir a alquilação e a água é removida, quer por refluxo da mistura reaccional através de uma coluna de crivos moleculares, quer pela adição de crivos directamente à mistura reaccional. Num par de casos, 3-(diciclopropilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona e éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]carbâmico, as condições de reacção são ligeiramente alteradas. Para a 3-(diciclopropilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (n é 4, R1 e R2 são ciclopropilo) é utilizado um tempo de reacção mais curto devido à instabilidade do produto sob as condições de reacção. No caso do éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]carbâmico (n é 4, R1 é ciclopropilo, R2 é m-(NHC02benzil)-fenilo) é 19 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ utilizado um ligeiro excesso de pirona uma vez que o álcool não está disponível comercialmente.
ESQUEMA K
Tal como mostrado no Esquema K, o grupo protector benziloxicarbonilo no éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]carbâmico de fórmula K-1 é facilmente removido por meio de hidrogenação catalítica num solvente tal como metanol. O produto desta reacção, a amina livre de fórmula K-2, é utilizado numa reacção de acoplamento com N-í-BOC-p-alanina/di-isopropilcarbodi-imida em cloreto de metileno. O único produto sob estas condições é N-(3-(ciclopropil-(4-hidroxi-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil)-fenil)-N’,N”-di-isopropilguanidina de fórmula K-3, o aducto do composto de fórmula K-2 e o reagente de acoplamento DIC.
ESQUEMA L
Os análogos preparados a partir de 3-(ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona possuem uma variedade de substituintes na posição 6-alfa da pirona. A substituição nesta posição pode ser obtida com rendimentos moderados a bons, por aprisionamento do dianião de 3-(ciclopropílfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula L-1 (em que n é 4, Ri é ciclopropilo) (formado com 2,4 eq de LDA) com um agente de alquilação, uma estratégia que também funciona bem para os análogos com aneis de 6 e 7 membros, 3-(ciclopropilfenilmetil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona de fórmula L-1 (em que n é 3, Ri é ciclopropilo) e 5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-3-(1 -fenilpropil)-2H-1 -benzopiran-2-ona de fórmula L-1 (em que n é 2, é etilo).
Pode ser utilizado um aldeído para aprisionar o anião intermediário do composto de fórmula L-1 (em que Ri é ciclopropilo, n é 4) e formar o análogo com um grupo hidroxilo alfa em relação ao anel ciclo-octilo, 3-(ciclopropil-fenil-metil)- 4-hidroxi-10-(1-hidroxi-propil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula L-2 (em que Ri é ciclopropilo, R2 é -CH(OH)CH2CH3, n é 4). Quando se utiliza 1,4-di-iodobutano como agente de alquilação para o composto de fórmula L-1 (em que Ri é ciclopropilo, n é 3), pode-se isolar 9-but-3-enil-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piran-2-ona de fórmula L-2 (em 20 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ que R1 é ciclopropilo, R2 é -(CH2)2-CH=CH2, n é 3) que tem 3-buteno na posição 6-alfa. Neste caso, são usados 3 equivalentes de LDA e parece que a monoalquilação é seguida de eliminação.
Seguindo procedimentos análogos, 8-ciclopropilmetil-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidro-cromen-2-ona de fórmula L-2 (em que Ri é etilo, R2 é -CH2-ciclopropilo, n é 2) pode ser obtido a partir do composto de fórmula L-1 (em que Ri é etilo, n é 2); e 10-ciclopropilmetil-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-ciclo-octa[b]-piran-2-ona de fórmula L-2 (em que Ri é ciclopropilo, R2 é -CH2-ciclopropílo, n é 4) pode ser obtido a partir do composto de fórmula L-1 (em que R-ι é ciclopropilo, n é 4).
ESQUEMAM O procedimento preferido para a preparação do composto de fórmula M-7 (que é também o composto de fórmula K-2 no esquema K) é descrito no Esquema M. A nitração de ciclopropilfenilcetona de fórmula M-1 com ácido nítrico fumante a -40°C produz uma mistura aproximadamente 2:1 de isómeros. O composto meta-nitro desejado de fórmula M-2 é facilmente separado da mistura bruta por recristalização a partir de metanol. A hidrogenação catalítica de ciclopropil-(3-nitrofenil)metanona de fórmula M-2 com 10% de platina sobre carvão em metanol a 0°C, proporciona a anilina de fórmula M-3. O produto é isolado por filtração e concentração. O grupo amino é então protegido usando cloroformato de benzilo e di-isopropiletilamina em cloreto de metileno, para dar a cetona de fórmula M-4. A cetona é então reduzida com boro-hidreto de sódio em THF e etanol, 5:1, para dar o álcool de fórmula M-5. O composto de fórmula M-5 é então usado para alquilar a ciclo-octilpiranona conhecida de fórmula J-1, em que n é quatro, a qual é preparada no Esquema J, R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonzoalder, T. Kermarsky, B. Bauer, Chem. Ber. 119:3394-3404 (1986), para dar o composto de fórmula M-6 que é também o composto de fórmula K-1 no Esquema K. As condições preferidas para esta reacção de alquilação são ácido p-toluenossulfónico em cloreto de metileno sob refluxo com um extractor de Soxhlet contendo crivos moleculares. Finalmente, o composto de fórmula M-7, que é também o composto de fórmula K-2 do Esquema K, é obtido por clivagem do grupo protector benzilo numa hidrogenação de 21 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ transferência. Obtêm-se melhores resultados para estas reacções com 10% de Pd/C em ciclo-hexeno bruto.
ESQUEMA N O composto de partida de fórmula N-1, que é também o composto de fórmula M-7 no Esquema M, é convertido no composto final de fórmula N-2 em que Ri é, por exemplo, 2-N-f-BOC-etilamina, por acoplamento com N-f-BOC-p-alanina. A utilização de cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, como reagente de acoplamento, com trietilamina em cloreto de metileno à temperatura ambiente, dá compostos de fórmula N-2 com bons rendimentos. Uma série de análogos de fórmula N-2 pode ser preparada usando outros N-f-BOC-aminoácidos comercialmente disponíveis e os compostos de fórmula N-2 em que Ri é um grupo arilo podem ser preparados usando ácidos arilcarboxílicos comercialmente disponíveis. Da mesma forma, o composto de fórmula N-2 em que R-ι é naftaleno, é preparado a partir da amina de fórmula N-1 e de ácido 1-naftóico usando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico como reagente de acoplamento.
ESQUEMA O O grupo protector tosilo do composto de fórmula 0-1, preparado no Esquema N, acima, é removido com hidroxibenzotriazolo em THF, para se obter o composto de fórmula 0-2.
ESQUEMA P
Um par de compostos m-amida de fórmula P-2 em que Ri é 2-N-f-BOC-etilamina ou 2-etilindolo é preparado a partir da cicloalquilpiranona de sete membros de fórmula P-1, preparada como o composto de fórmula CC-4 no esquema CC e do ácido carboxílico apropriado, usando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico e trietilamina em cloreto de metileno. Os compostos de fórmula P-2 são formados com bons rendimentos à temperatura ambiente.
ESQUEMA Q 0 composto de fórmula Q-2, possuindo dois substituintes na m-amina, é preparado a partir do composto de fórmula Q-1, preparado como o composto de fórmula BB-2 em que Re2 é benzilo no Esquema BB. A reacção é efectuada por 22 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ acoplamento da benzilamina de fórmula Q-2 com N-f-BOC-glicina usando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico e trietilamina em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
ESQUEMA R O composto de fórmula R-3 é preparado a partir dos compostos de fórmula R-1, uma ciclo-octilpiranona conhecida (preparada como descrito no Esquema J, ver fórmula J-1 em que n é 4), e de fórmula R-2, que é preparado na Preparação 53, abaixo, a partir de propiofenona da mesma forma que o composto de fórmula M-5 (ver Esquema M). Esta reacção de alquilação tem lugar em tolueno sob refluxo com ácido p-toluenossulfónico e origina o composto de fórmula R-3 com um rendimento moderado. A clivagem do grupo protector benziloxi é conseguida com 10% Pd/C em ciclo-hexeno-etanol 1:1, para dar o composto de fórmula R-4, um análogo do composto de fórmula M-7 no Esquema M. Este composto amina é então levado a reagir com cloretos de aril-sulfonilo para se obterem os compostos de fórmula R-5 em que R-ι é por exemplo um grupo ciano ou cloro. Da mesma forma, o composto de fórmula R-4 é acoplado com N-f-BOC-p-alanina usando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico e trietilamina em cloreto de metileno, para dar o composto de fórmula R-6. por fim, este composto amina é convertido no sal cloridrato de fórmula R-7 com HCI etéreo.
ESQUEMA S O composto de fórmula S-1, que é também o composto de fórmula M-7 no Esquema M, é levado a reagir com isocianato de fenilo ou etilo em acetonitrilo, para se obter o composto de fórmula S-2 em que Ri é fenilo ou etilo.
ESQUEMA T
Os compostos m-carbamato de fórmula T-2 em que R-ι é fenilo ou etilo são preparados a partir do composto de fórmula T-1, que é também o composto de fórmula M-7 no Esquema M, usando cloroformato de fenilo ou etilo em piridina.
ESQUEMA U O composto de fórmula U-1, uma ciclo-octilpiranona conhecida (ver fórmula J-1 em que n é 4), é alquilado com o composto de fórmula U-2 em que Ri é um 23 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ grupo alquilo tal como isopropilo, propilo, isobutilo ou butilo preparado pela redução em boro-hidreto de sódio da cetona comercialmente disponível correspondente, tal como descrito na Preparação 54. A reacção de alquilação, que tem lugar em tolueno sob refluxo com ácido D-toluenossulfónim nrinina compostos ds formule U 3 em que Ri é por exemplo, isopropilo ou propilo.
ESQUEMA V O composto de fórmula V-1, que é também o composto de fórmula M-7 no Esquema M, é levado a reagir com, por exemplo, tio-isocianato de fenilo ou etilo em acetonitrilo, para se obter o composto de fórmula V-2 em que Ri é, por exemplo, fenilo ou etilo.
ESQUEMA W O composto de fórmula W-1, que é também o composto de fórmula N-2 em que Ri é benzilo no Esquema N, é convertido no análogo sulfurado de fórmula W-2, usando reagente de Lawesson em tolueno sob refluxo.
ESQUEMA X O composto de fórmula X-3 é preparado a partir dos compostos de fórmula X-1, uma ciclo-octilpiranona conhecida (ver fórmula J-1 em que n é 4) e de fórmula X-2, que é preparado na Preparação 62, abaixo, a partir de isobutirofenona da mesma forma que o composto de fórmula M-5 (ver Esquema Μ). A reacção de alquilação é efectuada em tolueno sob refluxo com ácido p-toluenossulfónico. O grupo protector benziloxi é então clivado para dar a amina de fórmula X-4, usando 10% Pd/C em ciclo-hexeno-etanol 1:1. Este composto amina é então levado a reagir com cloretos de ariisulfonilo para se obterem os compostos de fórmula X-5 em que Ri é, por exemplo, 4-clorobenzeno, 4-cianobenzeno ou N-metil-imidazolo.
ESQUEMAY A amina de fórmula Y-1, comercialmente disponível, é protegida usando cloroformato de benzilo e bicarbonato de sódio numa solução de THF/água, para dar o composto de fórmula Y-2. O aldeído de fórmula Y-2 é então levado a reagir com um reagente de Grignard para dar o álcool secundário de fórmula Y-3, em que Ri pode ser uma série de grupos alquilo, incluindo propilo, ciclopropilo, isopropilo, 24 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ butilo, isobutilo e alilo. O álcool de fórmula Y-3 é então usado para alquilar a ciclo-octilpiranona conhecida de fórmula Y-4, que é a mesma da fórmula J-1 em que n é 4, em tolueno sob refluxo e ácido p-toluenossulfónico, para se obter o composto de fórmula Y-5. O qrupo orotector benzilnyi <= então clivado uccndc 10% Pd/C em cíclo-hexeno, para dar a amina de fórmula Y-6, que é levada a reagir com cloretos de arilsulfonilo para dar os compostos de fórmula Y-7, em que R-[ é um grupo alquilo e R2 é, por exemplo, 4-clorobenzenilo ou 4-cianobenzenilo.
ESQUEMAZ O tratamento da amina de fórmula Z-1 com cloreto de sulfonilo e uma base tal como piridina em diclorometano dá as sulfonamidas de fórmula Z-2 em que Rso é, por exemplo, 4-nitrofenilo. Estas sulfonamidas são adicionalmente modificadas por procedimentos padrão da literatura, tal como é evidente para os peritos na arte, para dar sulfonamidas de fórmula Z-3 em que R6i é, por exemplo, 4-aminofenilo e outros grupos funcionais que não estão prontamente disponíveis a partir de cloretos de sulfonilo prontamente disponíveis. Por exemplo, 0 grupo nitro de N-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-nitrobenzenossulfonamida é reduzido por hidrogenação catalítica em acetato de etilo com paládio sobre carvão, para dar a amina em 4-amino-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-benzenossulfonamida. Da mesma forma, o ácido carboxílico de ácido 3-[[[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-ii)metil]-fenil]amino]sulfonil]benzóico é esterificado com metanol e ácido sulfúrico catalítico para dar o éster metílico em éster metílico de ácido 3-[[[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico. As sulfonamidas de fórmula Z-3 são também obtidas a partir de compostos de fórmula Z-2 por elaboração adicional de grupos funcionais reactivos. Por exemplo, a amina de 3-amino-N-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]-fenil]benze-nossulfonamida é levada a reagir com cloreto de benzoílo e uma base, tal como piridina, para dar a benzamida em N-[3-[[[3-[ciclopropii-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amíno]sulfonil]fenil]benzamida. Usando cloretos de sulfonilo comummente disponíveis, preparam-se compostos adicionais da presente invenção de fórmula I, em que R10 e R2o são a porção de fórmula III, em que R5 é o substituinte i) a g1) e X, é -NH-S02-.
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ESQUEMA ΑΑ Ο esquema ΑΑ ilustra a separação cromatográfica dos enantiómeros do composto de fórmula AA-1 por HPI C nniraj. o grupo prctsctcr d separados (fórmula AA-2 e AA-5) é removido por hidrogenação catalítica para dar as aminas enantiomericamente puras de fórmula AA-3 e AA-6. AA-3 e AA-6 são então levadas a reagir individualmente com cloretos de sulfonilo e com uma base como piridina, para dar sulfonamidas AA-4 e AA-7, em que R6o é, por exemplo, 4-fluorofenilo. Usando cloretos de sulfonilo comummente disponíveis, preparam-se compostos adicionais da presente invenção de fórmula I, em que R10 e R2o são a porção de fórmula III , em que R5 é i) a g1) e Xi é -NH-SO2-.
ESQUEMA BB A preparação das aminas de fórmula BB-2 é ilustrada no esquema BB. A condensação de uma amina BB-1 com aldeídos, tais como benzaldeído ou fenetilaldeído, seguida por redução da imina resultante com boro-hidreto de sódio, dá N-alquilaminas de fórmula BB-2 em que R50 é, por exemplo, benzilo. O Esquema BB descreve também a sulfonação das N-alquilaminas de fórmula BB-2, por reacção com cloretos de sulfonilo comummente disponíveis, catalizada por uma base tal como piridina, para dar sulfonamidas de fórmula BB-3 em que R6i é, por exemplo, alquilo, arilo ou arilo substituído e R62 é. por exemplo, benzilo ou alquilo.
ESQUEMA CC A preparação das aminas de fórmula CC-5 é ilustrada no Esquema CC. O tratamento do composto de fórmula CC-2 com 0 composto de fórmula CC-1 em tolueno, à temperatura ambiente com ácido p-toluenossulfónico adicionado dá o ciclo-heptapirano Cbz protegido de fórmula CC-3, o qual, após desprotecção por procedimentos padrão da literatura dá a amina de composto de fórmula CC-4. O tratamento da amina com um cloreto de sulfonilo e uma base, tal como piridina, em diclorometano dá as sulfonamidas de fórmula CC-5 em que Reo é, por exemplo, 4-cianofenilo. 26 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA DD Ο Esquema DD ilustra a hidrólise do grupo ciano no composto de fórmula DD-1. A hidrólise deste composto em DMSO com carbonato de pctóccic c pcrcxidc de hidrogénio aquoso dá a amida de fórmula DD-2.
ESQUEMA EE O tratamento do composto de fórmula EE-1 com uma amina, tal como morfolina, em acetonitrilo sob refluxo, com iodeto de sódio adicionado, dá o produto ciclizado de fórmula EE-2 e a morfolinopropilsulfonamida de fórmula EE-3 e o seu sal iodeto de hidrogénio de fórmula EE-4.
ESQUEMA FF
Faz-se reagir ciclopropiltien-2-ilcarbinol de fórmula FF-1, comercialmente disponível, com a pirona de fórmula FF-2 em cloreto de metileno, na presença de ácido trifluoroacético catalítico (TFA) para dar o composto 3-(a-ciclopropiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula FF-3.
ESQUEMA GG
Trata-se tiofeno-2-carbaldeído de fórmula GG-1, comercialmente disponível, com brometo de etilmagnésio em éter, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente para dar o carbinol de fórmula GG-2. O tratamento de uma mistura de fórmula GG-2 e da pirona de fórmula GG-3 em cloreto de metileno com TFA catalítico origina então o composto de fórmula GG-4 3-(a-etiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi- 5.6.7.8.9.10- hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona.
ESQUEMA HH
Trata-se 5-metil-2-carbaldeídotiofeno de fórmula HH-1, comercialmente disponível, com brometo de etilmagnésio em éter, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente para dar o carbinol de fórmula HH-2. O tratamento de uma mistura do carbinol de fórmula HH-2 e da pirona de fórmula HH-3 em cloreto de metileno com TFA catalítico origina então 3-(a-etil-(5-metiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi- 5.6.7.8.9.10- hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona, o composto de fórmula HH-4 27 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA II
Trata-se benzotiofeno de fórmula 11-1, comercialmente disponível, com n-butil-lítio em THF. a uma temperatura infarinr à temperatura ambiente. Adiciona-sc ciclopropanocarbaldeído à solução acima para originar o carbinol de fórmula II-2. O tratamento de uma mistura de fórmula II-2 e da pirona de fórmula II-3 em cloreto de metileno com TFA catalítico origina então 3-(a-etilbenzotien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona, o composto de fórmula II-4.
ESQUEMA JJ
Trata-se álcool furfur-2-ílico de fórmula JJ-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. Adiciona-se ciclopropanocarbaldeído e a reacção é neutralizada com ácido diluído. Isto origina o diol de fórmula JJ-2. O tratamento de uma mistura do diol de fórmula JJ-2 e da pirona de fórmula JJ-3 com TFA catalítico em cloreto de metileno à temperatura ambiente origina o composto 3-(a-ciclopropil-(5- hidroximetilfurfur-2-íl)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula JJ-4.
ESQUEMA KK
Trata-se 2-tiofenometanol de fórmula KK-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. Adiciona-se ciclopropanocarbaldeído e a reacção é neutralizada com ácido diluído. Isto origina o diol de fórmula KK-2. O tratamento de uma mistura do diol de fórmula KK-2 e da pirona de fórmula KK-3 com TFA catalítico, em cloreto de metileno à temperatura ambiente, origina o composto 3-(a-ciclopropil-(5-hidroximetiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula KK-4.
ESQUEMA LL
Trata-se 2-tiofenoetanol de fórmula LL-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. Adiciona-se ciclopropanocarbaldeído e a reacção é neutralizada com ácido diluído. Isto origina o diol de fórmula LL-2. O tratamento de uma mistura do diol de fórmula LL-2 e da pirona de fórmula LL-3 com TFA catalítico, em cloreto de 28 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ metileno à temperatura ambiente, origina o composto 3-(a-ciclopropil-(5-(2-hidroxietil)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula LL-4.
ESQUEMA MM O composto de fórmula MM-2 é preparado a partir de álcool furfurílico de fórmula MM-1, comercialmente disponível, tal como descrito em Buli. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 e Zh. Org. Khim., 25(4), 843-6 (Russ), 1989. O composto de fórmula MM-2 é tratado com n-butil-lítio seguido pela adição de ciclopropanocarbaldeído para originar o composto de fórmula MM-3. Trata-se uma mistura do composto de fórmula MM-3 e da pirona de fórmula MM-4 com TFA catalítico em cloreto de metileno para originar o composto 3-(a-ciclopropil-(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula MM-5.
ESQUEMA NN O composto de fórmula NN-2 é preparado a partir de tiofeno-2-metanol de fórmula NN-1, comercialmente disponível, tal como descrito em Buli. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 e Zh. Org. Khim., 25(4), 843-6 (Russ), 1989. O composto de fórmula NN-2 é tratado com n-butil-lítio seguido pela adição de ciclopropanocarbaldeído para originar o composto de fórmula NN-3. Trata-se uma mistura do composto de fórmula NN-3 e da pirona de fórmula NN-4 com TFA catalítico em cloreto de metileno para originar o composto 3-(a-ciclopropil-(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula NN-5. ESQUEMA 00
Adiciona-se cloreto de carbobenziloxi a uma solução saturada de NaHC03 contendo furfurilamina de fórmula 00-1, com agitação vigorosa. Após extracção com éter o produto de fórmula 00-2 é isolado por remoção do solvente sob vácuo. Trata-se uma mistura do composto de fórmula 00-2 e de cloreto de ciclopropilcarbonilo em cloreto de metileno com excesso de cloreto de alumínio. Isto origina o composto de fórmula 00-3. O composto de fórmula 00-3 é tratado com NaBH4 numa mistura de etanol/THF seguido por um tratamento com ácido para originar o composto de fórmula 00-4. O tratamento de uma mistura do composto
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 29 de fórmula 00-4 e da pirona de fórmula 00-5 com TFA em cloreto de metileno origina o composto 3-(a-ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxifenil)aminometil)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula 00-6.
ESQUEMA PP
Adiciona-se cloreto de carbobenziloxi a uma solução saturada de NaHC03 contendo 2-tienilamina de fórmula PP-1, com agitação vigorosa. Após extracção com éter o produto de fórmula PP-2 é isolado por remoção do solvente sob vácuo. Trata-se uma mistura do composto de fórmula PP-2 e de cloreto de ciclopropilcarbonilo em cloreto de metileno com excesso de cloreto de alumínio. Isto origina o composto de fórmula PP-3. 0 composto de fórmula PP-3 é tratado com NaBH4 numa mistura de etanol/THF seguido por um tratamento com ácido para originar o éter de fórmula PP-4. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula PP-4 e da pirona de fórmula PP-5 com TFA em cloreto de metileno origina o composto 3-(a-ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxifenil)aminometil)tien-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula PP-6.
ESQUEMA QQ
Trata-se furfurilamina de fórmula QQ-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. A essa solução adiciona-se ciclopropanocarbaldeído o que origina o amino-álcool de fórmula QQ-2. O tratamento de uma mistura do álcool de fórmula QQ-2 e de cloreto de 4-fiuorobenzenossulfonilo em cloreto de metileno com trietilamina, origina a sulfonamida de fórmula QQ-3. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula QQ-3 e da pirona de fórmula XX-4 com TFA catalítico, em cloreto de metileno origina o composto 4-fluoro-N-[5-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]-furfur-2-il]benzenossulfonamida de fórmula QQ-5.
ESQUEMA RR O tratamento de uma mistura do composto de fórmula RR-1 e de cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo em cloreto de metileno com trietilamina origina a sulfonamida de fórmula RR-2. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula RR-2 e da pirona de fórmula RR-3 com TFA catalítico, em cloreto de metileno origina o composto 4-ciano-N-[5-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- 30 ι 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ hidroxi-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]furfur-2-il]benzenossulfonamida de fórmula RR-4.
ESQUEMA SS
Trata-se 2-tienilamina de fórmula SS-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. A essa solução adiciona-se ciclopropanocarbaldeído o que origina o amino-álcool de fórmula SS-2. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula SS-2 e de cloreto de 4-fluorobenzenossuifonilo em cloreto de metileno com trietilamina, origina a sulfonamida de fórmula SS-3. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula SS-3 e da pirona de fórmula SS-4 com TFA catalítico, em cloreto de metileno origina o composto 4-fluoro-N-[5-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-ii)metil]tien-2-il]benzenossulfonamida de fórmula SS-5.
ESQUEMA TT O tratamento de uma mistura do composto de fórmula TT-1 e de cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo em cloreto de metileno com trietilamina origina a sulfonamida de fórmula TT-2. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula TT-2 e da pirona de fórmula TT-3 com TFA catalítico, em cloreto de metileno origina o composto N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hídro-4-hidroxi-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]tien-2-ilmetil]-4-cianobenzenossulfonamida de fórmula TT-4.
ESQUEMA UU O tratamento de uma mistura de 2-tieniimetanol de fórmula UU-1, comercialmente disponível, com dois equivalentes de n-butil-lítio em THF, seguido pela adição de iodeto de metilo e depois pela adição de outro equivalente de n-butil-lítio seguido por ciclopropanocarbaldeído, origina o diol de fórmula UU-2. O tratamento de uma mistura do composto de fórmula UU-2 e da pirona de fórmula UU-3 com uma quantidade catalítica de TFA, em cloreto de metileno, origina o composto 3-(a-ciclopropil(5-metil-4-hidroximetiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]-piran-2-ona, de fórmula UU-4.
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ESQUEMA W
Prepara-se 2-carboetoxiciclo-octanona tal como descrito em Organic
Synthesis, Vol 47, páq. 20. O tratamento Hr 2-carboetcxic:c!c cctcncnc hidróxido de sódio origina o β-cetoácido de fórmula VV-1. O tratamento do composto de fórmula W-1 com uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico em anidrido acético e acetona origina o intermediário de fórmula W-2. O tratamento de ácido 3[R]-fenilvalérico de fórmula VV-3 com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno origina o cloreto ácido de fórmula VV-4. A adição de uma mistura do composto de fórmula VV-2 e de trietilamina a uma solução sob refluxo (1,3,5-trimetilbenzeno) de fórmula VV-4, origina o composto, [S] 3-(etiibenzil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula VV-5.
ESQUEMA WW O tratamento de ácido 3[S]-fenilvalérico de fórmula WW-3 com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno origina o cloreto ácido de fórmula WW-4. A adição de uma mistura do composto de fórmula WW-2 e de trietilamina a uma solução sob refluxo (1,3,5-trimetilbenzeno) do composto de fórmula WW-3, origina o composto, [R] 3-(etilbenzil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula WW-5.
ESQUEMA XX A amida insaturada de fórmula XX-1 (Chemistry Letters (1981, 913-16) é tratada com brometo de etilmagnésio em éter dietílico a -40°C para originar o composto de fórmula XX-2. A hidrólise ácida do composto de fórmula XX-2 origina o intermediário de fórmula XX-3. De uma forma similar à acima, o tratamento do composto de fórmula XX-4 com brometo de fenilmagnésio em éter dietílico origina o composto de fórmula XX-5 que por tratamento com ácido origina o intermediário de fórmula XX-6. Os compostos de fórmula XX-3 e XX-6 em que o fenilo está substituído com, por exemplo, halogéneo, trifluorometilo, -NHBOC, -NHCBz-, NHS02Ph ou N-(1,1,4,4-tetrametil-1,4-bisdisiletileno) (por exemplo, ver o composto de fórmula ZZ-5 no Esquema ZZ, ou em que fenilo está substituído com heterociclos opcionalmente substituídos, por exemplo, furano e tiofeno, são preparados seguindo o procedimento acima.
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ESQUEMA ΥΥ A amida insaturada de fórmula YY-1 (Hruby et ai, J. Org. Chem., (1993) 58, 766), é tratada com brometo rle etilmannóciQ ηΞ (Λ «ΛΛ r · 1 γ*-4
cobre em tetra-hidrofurano para originar o composto de fórmula YY-2. A hidrólise do composto de fórmula YY-2 origina o composto de fórmula YY-3 (o mesmo que o composto de fórmula XX-6 no Esquema XX). De uma forma similar, o composto de fórmula YY-4 é convertido no composto de fórmula YY-5 e por fim no composto de fórmula YY-6 (o mesmo que o composto de fórmula XX-3 no Esquema XX). Os compostos de fórmula YY-3 e YY-6 em que o fenilo está substituído com, por exemplo, halogéneo, trifluorometilo, -NHBOC, ou -NHCBz-, ou em que o fenilo é substituído por heterociclos opcionalmente substituídos, por exemplo, furano e tiofeno, são preparados seguindo o procedimento acima. Da mesma forma, começando com compostos de fórmula YY-7 e YY-8, os compostos de fórmula YY-3 e YY-6 em que o grupo etilo é substituído com um ciclopropilo, são preparados pelo procedimento deste Esquema.
ESQUEMA ZZ O ácido 3-nitrocinâmico de fórmula ZZ-1, comercialmente disponível, é tratado com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno ou tolueno para originar um intermediário cloreto de ácido o qual é levado a reagir com o sal de lítio de (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidínona comercialmente disponível (formada por meio de tratamento da oxazolidinona a baixa temperatura em THF com n-butil-lítio), para originar o composto de fórmula ZZ-2a. De uma forma similar, o composto de fórmula ZZ-2b é produzido da mesma maneira usando o sal de lítio de (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona comercialmente disponível (formada por meio de tratamento da oxazolidinona a baixa temperatura em THF com n-butil-lítio), para originar o composto de fórmula ZZ-2b. O tratamento do composto de fórmula ZZ-2a com uma mistura de brometo de vinilmagnésio e CuBr (cuprato de vinilo), origina então o aducto de fórmula ZZ-3. A ciclopropanação do composto de fórmula ZZ-3 usando um par Zn/Cu e di-iodometano, origina então o aducto ciclopropilo de fórmula ZZ-4. A hidrólise do composto de fórmula ZZ-4 com LÍOH/H2O2, origina então 0 ácido de fórmula ZZ-5. Em alternativa, 0 composto de fórmula ZZ-3 é primeiro hidrolizado no ácido correspondente e em seguida ácido olefínico é ciclopropanado para originar o composto de fórmula ZZ-5 O tratamento do composto de fórmula ZZ-5 com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno ou tolueno origina um cloreto ácido que é colocado num vaso reaccional contendo tolueno ou mesitileno e a essa solução, a 33 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 145-165°C é adicionada uma mistura do composto de fórmula ZZ-6 e trietilamina. Isto origina então o produto de fórmula ZZ-7. A redução do grupo nitro usando Pt/H2 origina o composto de fórmula ZZ-8 que é então tratado com cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo para originar o composto de fórmula Zz-9. Os compostos de fórmulas ZZ-14 e ZZ-19 são preparados usando esta mesma estratégia.
ESQUEMA AAA O álcool de fórmula AAA-1 é tratado com ácido de Meldrum de fórmula AAA- 2, comercialmente disponível, na presença de trifenilfosforano e de dietilazodicarboxilato para originar após hidrólid«se básica o ácido de fórmula AAA- 3. O isómero [R] de fórmula AAA-4a e o isómero [S] de fórmula AAA-4b são obtidos por cristalização fraccionada do ácido racémíco de fórmula AAA-3 com o isómero [R] ou [S] de α-metilbenzilamina, efedrina, brucina, estriquinina, quinina, cinchonidina, quinidina ou cinchonina. Seguindo o protocolo descrito no Esquema ZZ, preparam-se os compostos de fórmulas AAA-6 a e b que são também os compostos de fórmula ZZ-18 e ZZ-8, respectivamente, do Esquema ZZ.
ESQUEMA BBB A conversão de cloreto de sulfonilo BBB-1, comercialmente disponível, na sulfonamida BBB-2 é levada a cabo por tratamento com a amina aromática apropriada ArNH2 (comercialmente disponível ou facilmente sintetizada por procedimentos conhecidos). A permuta halogéneo-metal com butil-lítio, seguida por condensação com ciclopropanocarbaldeído comercialmente disponível origina o intermediário BBB-3. A alquilação do intermediário pirona BBB-4 com o álcool benzílico BBB-3 pode ser levada a cabo sob uma diversidade de condições ácidas, várias das quais foram descritas em esquemas anteriores. Isto origina os produtos finais BBB-5.
ESQUEMA CCC
As fosfinamidas CCC-4 são sintetizadas a partir do intermediário amina aromática CCC-1, por reacção com cloretos fosfínicos CCC-2. Estes últimos estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por procedimentos tais como os descritos em Tetrahedron 49:11055 (1993). Os ésteres fosfonamidato CCC-6 são preparados por tratamento do intermediário amina aromática CCC-1 com um excesso do dicloreto fosfínico apropriado. (Os dicloretos estão 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 34 comercialmente disponíveis ou são facilmente sintetizados utilizando os procedimentos em Organic Phosphorous Compounds", G. M. Kosolapoff e L. Naier, ed. Vol. 4, páginas 155-253 (1972). O intermediário resultante CC-5 é convertido no éster fosfonamidato CCC-6 com o álcool apropriado ROH. Vias gerais alternativas para os ésteres fosfonamidato do tipo CCC-6 são relatadas em “Biorganic and Medicinal Chemistry”, Vol. 2, 1047 (1992).
ESQUEMA DDD
Os intermediários amina aromática (DDD-1) são convertidos em sulfonilureias DDD-3 por tratamento com o cloreto de sulfonilo DDD-2, apropriado, comercialmente disponível ou facilmente preparado tal como descrito em J. Org. Chem., 41:4028 (1976) ou J. Med. Chem., 15:538 (1972).
ESQUEMA EEE O procedimento preferido para a preparação das sulfonamidas de fórmula EEE-6, é descrito no Esquema EEE. O grupo amino da ciclopropilarilcetona EEE-1, é protegido usando cloroformato de benzilo para dar a cetona EEE-2. A redução da cetona EEE-2 é levada a cabo com boro-hidreto de sódio para dar o carbinol EEE-3. O carbinol EEE-3 é usado para alquilar a ciclo-octilpirona conhecida de fórmula J-1 em que n é 4, para porporcionar o composto de fórmula EEE-4. A remoção do grupo protector de amino de EEE-4 é levada a cabo por hidrogenólise de transferência com 10% Pd/C e ciclo-hexeno, para dar a amina livre EEE-5. A sulfonação da amina livre EEE-5 com vários cloretos de sulfonilo origina as sulfonamidas EEE-6 em que R é, por exemplo, 4-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-nitrofenilo ou N-metilimidazol-4-ilo.
Tal como é evidente para os peritos na arte, os compostos da presente invenção podem ocorrer em várias formas diastereoméricas, dependendo da configuração em torno dos átomos de carbono assimétricos. Todas essas formas diastereoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção. Da mesma forma, os compostos da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas do anel 4-hidroxipirona, incluindo as formas enol particulares representadas pelas fórmulas I e XVII e a forma ceto particular representada pela fórmula VI e as suas misturas. Todas essas formas tautoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção. 35 Γ 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Os compostos da presente invenção pode apresentar-se quer na forma livre quer em forma protegida num ou mais dos grupos remanescentes (não previamente protegidos) carboxilo, amino, hidroxi, ou outros grupos reactivos. Os grupos protectores podem ser quaisquer dos conhecidos na arte. Exemplos de grupos protectores de azoto e oxigénio são referidos em T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York (1981); J. F. W. McOmie, ed. “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (1973); e J. Fuhrhop e G. Benzlin, Organic Synthesis”, Verlag Chemie (1983). Incluídos nos grupos protectores de azoto encontram-se os grupos t-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo, acetilo, alilo, ftalilo, benzilo, benzoílo, tritilo e semelhantes. A presente invenção porporciona compostos de fórmula I ou sais e/ou hidratos farmacologicamente aceitáveis seus derivados. A expressão sais farmacologicamente aceitáveis refere-se aos sais que serão evidentes para um especialista em quimico-farmacêutica preparativa como sendo equivalentes ao composto parente, em propriedades tais como a formulação, estabilidade, aceitação pelo paciente e biodisponibilidade. Exemplos de tais sais incluem os sais hidro-halogeneto tais como os sais cloridrato e iodidrato, o sal de sódio, o sal de potássio e o sal de cálcio.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH) que resulta no síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e em doenças relacionadas. Para esta indicação, estes compostos podem ser administrados pelas vias oral, intranasal, transdérmica, subcutânea e parentérica (incluindo intramuscular e intravenosa), em doses de 0,1 mg a 100 mg/kg de peso corporal, por dia.
Os peritos na arte saberãoo como formular os compostos desta invenção em formas de dosagem farmacêutica apropriadas. Exemplos de formas de dosagem incluem as formulações orais tais como os comprimidos ou cápsulas ou as formulações parentéricas tais como as soluções estéreis.
Quando os compostos desta invenção são administrados oralmente, uma quantidade eficaz é entre 0,1 mg e 100 mg por kg de peso corporal por dia. Podem ser preparadas formas de dosagem sólidas os fluidas para administração oral. As composições sólidas são preparadas por mistura dos compostos desta invenção com ingredientes convencionais tais como talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, aluminossilicato de magnésio, sulfato de cálcio, amido, lactose, acácia,
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 36 metilcelulose ou diluentes ou veículos farmecêuticos funcionalmente semelhantes. As cápsulas são preparadas por mistura dos compostos desta invenção com um diluente farmacêutico inerte e colocando a mistura numa cápsula de gelatina dura de dimensão adequada. As cápsulas de gelatina macia são preparadas por capsulação, por meio de uma máquina, de uma pasta dos compostos desta invenção com um óleo inerte aceitável tal como óleo vegetal ou petrolato líquido leve. Os xaropes são preparados por dissolução dos compostos desta invenção num veículo aquoso e adição de açúcar, agentes aromatizantes aromáticos e conservantes. Os elixires são preparados usando um veículo hidro-álcoolico tal como etanol, edulcorantes adequados tais como açúcar ou sacarina e um agente aromatizante aromático. As suspensões são preparadas com um veículo aquoso e um agente de suspensão tal como acácia, adraganta ou metilcelulose.
Quando os compostos desta invenção são administrados parentericamente, podem ser administrados por injecção ou por infusão intravenosa. Uma quantidade eficaz é entre 0,1 mg e 100 mg por kg de peso corporal, por dia. As soluções parentéricas são preparadas por dissolução dos compostos desta invenção em veículo aquoso e filtração esterilizante da solução antes desta ser colocada num frasco ou ampola seláveis, adequados. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira com a excepção de se utilizar um veículo de suspensão estéril e de os compostos desta invenção serem esterilizados com óxido de etileno ou com um gás adequado, antes de serem suspensas no veículo. A via exacta de administração, a dose ou frequência de administração serão facilmente determinadas pelos peritos na arte e dependem da idade, peso, condição física geral ou outros sintomas clínicos específicos do paciente a ser tratado.
Os pacientes a serem tratados serão aqueles indivíduos: 1) infectados com uma ou mais do que uma estirpe de um vírus da imunodeficiência humana, tal como determinado pela presença mensurável de anticorpos ou antigénios virais no soro e 2) possuindo uma infecção assintomática por VIH ou uma infecção sintomática definidora de SIDA, tal como i) histoplasmose disseminada, ii) isoporíase, iii) candidíase brônquica e pulmonar incluindo pneumonia pneumocística, iv) linfoma não de Hodgkin ou v) sarcoma de Kaposi e tendo menos do que sessenta anos de idade; ou possuindo uma contagem absoluta de linfócitos CD4+ inferior a 500/mm3 no sangue periférico. O tratamento consistirá na 37 /···——* Α . 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ manutenção, em permanência, de um nível inibitório dos compostos desta invenção no paciente e continuará até que a ocorrência de uma segunda infecção sintomática definidora de SIDA indique a necessidade de terapia alternativa. A utilidade dos compostos representativos da presente invenção foi demonstrada nos testes biológicos descritos abaixo: O ensaio de varrimento da protease do VIH baseia-se num substrato marcado por fluorescência que pode ser resolvido a partir de um produto de clivagem não marcado, usando pérolas especiais revestidas com estreptavidina. O substrato é biotinilado na arginina do terminal amino e marcado por fluorescência com isotiocianato de fluoresceína (FITC) na lisina do terminal carboxilo. Este ensaio tem sido empregue para detectar novos inibidores não peptídicos da protease de VIH-1. Adiciona-se substrato (20 μΙ de 0,2 μΜ), amostra (10 μΙ de concentração desejada), e enzima (10 μΙ de 0,1 μΜ) a uma placa de pandex de 96 cavidades. O ensaio é realizado em tampão de acetato de sódio 0,1 M a pH 5,5 na presença de cloreto de sódio 1,0 M e de 0,05% NP-40 com incubação no escuro durante uma hora à temperatura ambiente. Adicionam-se as pérolas de polistireno revestidas com estreptavidina (40 μΙ de 0,1% (p/v)) e a placa é incubada no escuro durante mais meia hora. O produto de clivagem marcado é separado do substrato não reagido por meio de filtração e é lido no aparelho de varrimento Idexx. Os resultados são analisados por algoritmos de computador, apropriados para estabelecer os valores percentuais de inibição. A determinação dos valores de K, utiliza os mesmos materiais e equipamento empregues para os estudos de percentagem de inibição. São preparadas diluições de duas vezes em série para um dado inibidor a partir de 2, 3 ou 4 concentrações de partida com um total de 24, 36 ou 48 concentrações de inibidor individual. Estas diluições são efectuadas utilizando o sistema robotizado BioMek. O ensaio consiste em 10 μΙ de protease de VIH 40 nM, 10 μΙ das várias concentrações de inibidor e 20 μΙ de substrato 200 μΜ (40 μΙ no total). A reacção é deixada prosseguir durante 90 minutos à temperatura ambiente, terminada com 40 μΙ de pérolas de avidina e processada (supra vide). Um inibidor com um Kj conhecido é processado em paralelo para verificar a validade do ensaio. Os resultados são processados usando um programa de computador empregando uma análise de mínimos quadrados não linear dos resultados para gerar os valores de Ki. 38 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Os valores de % de inibição e, nalguns casos, os valores de IC50 ou valores de Kj de compostos representativos da presente invenção são listados nas Tabelas II e IV de WO-A-94/18188.
Os compostos da presente invenção foram ainda avaliados num ensaio celular CV-1 descrito abaixo, onde foi demonstrado que o efeito inibidor de retrovírus era devido à inibição da protease de VIH-1.
Inibição do processamento de p55 em células CV-1 infectadas por vVk-1. As células CV-1 são semeadas a 2 x 105 células por cavidade em placas Costar de 24 cavidades e infectadas 4 a 6 horas mais tarde com vVk-1 a 5 unidades formadoras de placa (PFU) por cavidade. Cada composto é dissolvido em meio de Eagles modificado da Dulbecco (DMEM) contendo soro fetal de bovino a 2,5% e é adicionado às cavidades em duplicado, na concentração final indicada, 2 horas após a adição do vírus. Após 24 horas, 0 meio de cultura é removido e a monocamada é lavada com 1 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e as células são lisadas pela adição de 0,1 ml de tampão de carga (Tris (hidroximetil)aminometano (Tris) 62,5 mM, pH 6,8, 2,3% de dodecilsulfato de sódio (SDS), 5% de β-mercaptoetanol e 10% de glicerol). Os lisados celulares são recolhidos individualmente, colocados em água ebuliente durante 3 minutos e em seguida 0,025 ml de cada amostra são submetidos a electroforese sobre geles de 12% SDS-poliacrilamida. As proteínas são electrotransferidas para nitrocelulose e analisadas por manchas imuno de proteínas. Os anticorpos primários são anticorpos de ovelha para p24 (International Enzyme Inc., Fallbrook, Califórnia) e 0 anticorpo secundário é anticorpo de coelho conjugado com fosfatase alcalina contra imunoglobulina G de ovelha (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, Maryland). Os níveis de proteínas imunorreactivas são quantificados por densitometria (Bio-Rad, Modelo 260) com o Software 1-D Analyst. A inibição refere-se à diminuição percentual média nos níveis de p24, determinada a partir das amostras em duplicado tratadas com droga em comparação com os controlos não tratados com droga. Em geral, a percentagem de inibição não variou mais do que 10% nos duplicados. A inibição dos níveis de p24 por tratamento de culturas com 1 μΜ de péptido 1-Noa-His-Cha PSI [CFIOHCHOH] Val-lle-Amp (também conhecido como N-[1 -(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-5-metil-4-[[[2-metil-1 -[[(2-piridinilmetil)-amino]carbonil]butil]amino]carbonil]-hexii]-a-[[(1 -naftaleniloxi)acetil]amino]-, [1S-[1 R*(R*),2S*,3S*,4S*(1 R*,2R*)]]-1 H-imidazolo-4-propanamida) (WO-A-87/05302), foi também determinada em cada experiência. 39 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Os valores de % de inibição dos compostos representativos da presente invenção estão listados na Tabela III de WO-A-94/18188. Vários compostos da presente invenção, tais como N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida e 4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa(b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, foram testados em linhas de células humanas conhecidas, tais como linhas de células T humanas, por exemplo, MT4 e H9, as quais foram infectadas com VIH-1 me, e alguns destes compostos foram ainda testados em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) que foram infectadas com VIH-1JRcsf (um isolado clínico). Os compostos revelaram inibira replicação retroviral.
Nas Preparações e Exemplos abaixo e ao longo deste documento: °c é grau Centígrado M é molar (concentração) N é normal (concentração) ml é mililitro mg é miligrama mmHg é milímetro de mercúrio 1H-RMN é espectro de ressonância magnética do protão 13c-rmn é espectro de ressonância magnética do carbono δ é desvio químico (partes por milhão) relativo a TMS CDCIs é deutério-clorofórmio CD3OD é deutério-metanol DMSO FAB MS é é deutério-dimetilsulfóxido espectroscopia de massa de bombardeamento atómico EI MS é rápido espectroscopia de massa de impacto electrónico HRMS é espectroscopia de massa de alta resolução Anal. é resultado analítico Pd/C é paládio sobre carvão THF é tetra-hidrofurano HOBT é 1-hidroxibenzotriazolo hidrato Rf é movimento cromatográfico relativo a frente de solvente cm'1 é recíproco do centímetro TFA é ácido trifluoroacético
PE é ponto de ebulição TMS é tetrametilsilano
As Preparações e Exemplos seguintes ilustram a invenção. PREPARAÇÃO 1 2-(4-Fenilbutanoil)salicilato de etilo (Fórmula A-2). Refere-se ao Esquema A. A uma solução agitada de 1,00 g de ácido 4-fenilbutírico e de 60 mg de N,N-dimetilaminopiridina em 20 ml de diclorometano, adicionam-se 0,75 ml de salicilato de etilo seguidos por 0,95 ml de di-isopropil-carbodi-imida. Após 18 horas, a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é triturado com éter. A fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea (“flash”) sobre sílica com 10% de acetato de etilo em hexano, origina 1,61 g do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 1,32; 2,10; 2,65; 2,76; 4,28; 7,06; 7,25; 7,5; 8,01. EXEMPL01 4-Hidroxi-3-fenetilcumarina (Fórmula A-3). Refere-se ao Esquema A. A uma suspensão de 24 mg de 60% de hidreto de sódio/óleo mineral em 1,0 ml de benzeno num balão seco à chama, a 0°C sob árgon, adiciona-se uma solução de 94 mg de éster da Preparação 1 em 2,0 ml de benzeno. A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, em seguida arrefecida e a reacção é neutralizada com metanol. A mistura é partilhada entre éter e hidróxido de sódio 1N, com duas lavagens adicionais com éter da fase aquosa. A acidificação da fase aquosa dá um precipitado branco que é extractado com 4 porções de diclorometano-metanoi. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia instantânea sobre sílica com 50-70% de acetato de etilo em hexano, para originar 16 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes; 1H-RMN δ 2,87; 3,33; 7,25; 7,51; 7,86. 41 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 13C-RMN δ 25,54; 33,62; 104,54; 115,99; 116,25; 122,75; 123,54; 125,48; 127,85; 128,10; 131,08; 141,41; 151,94; 160,85; 164,84. EI HRMS [m]=266,0936. PREPARAÇÃO 2 2-(5-Fenilvaleril)salicilato de etilo (Fórmula A-4). Refere-se ao Esquema A. A uma solução agitada de 1,07 g de ácido 5-fenilvalérico e de 60 mg de Ν,Ν-dimetilaminopiridina em 20 ml de diclorometano, adicionam-se 0,75 ml de salicilato de etilo seguidos por 0,95 ml de di-isopropil-carbodi-imida. Após 18 horas, a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é triturado com éter. A fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea (“flash”) sobre sílica com 10% de acetato de etilo em hexano, origina 1,60 g do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 1,31; 1,75; 2,65; 4,25; 7,04; 7,2; 7,49; 7,99. IV 2937, 1765, 1723, 1294, 1272, 1261, 1204, 1133, 1121, 1082 cm'1.
Anal. encontrado: C, 73,37; H, 6,72. EXEMPLO 2 4-Hidroxi-3-(3-fenilpropil)cumarina (Fórmula A-5). Refere-se ao Esquema A. A uma suspensão de 80 mg de 60% de hidreto de sódio/óleo minerai em 3,0 ml de benzeno num balão seco à chama, sob árgon, adiciona-se uma solução de 326 mg de éster da Preparação 2 em 6,0 ml de benzeno. A mistura é submetida a refluxo durante a noite, em seguida arrefecida e a reacção é neutralizada com metanol. A mistura é partilhada entre éter e hidróxido de sódio 1N, com duas lavagens adicionais com éter da fase aquosa. A acidificação da fase aquosa dá um precipitado branco que é extractado com 4 porções de diclorometano-metanol. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia instantânea sobre sílica com 50-70% de acetato de etilo em hexano, para originar 108 mg do produto do título como um sólido branco. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 1,87; 2,63; 2,72; 7,2; 7,49; 7,87. 13C-RMN δ 23,35; 29,46; 35,51, 104,94; 116,09; 116,16; 122,81; 123,51; 125,45; 128,02; 128,21; 131,06; 142,11; 151,97; 160,13; 164,55. EI HRMS [m]=280,1102. PREPARAÇÃO 3 Diacetato de etilenodiamina (EDDA). A uma solução agitada fria (0°C) de 0,67 ml de etilenodiamina em 5 ml de éter adiciona-se gota a gota uma solução de 1,3 ml de ácido acético em 5 ml de éter. A mistura, espessa com precipitado, é agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente e em seguida filtrada sobre uma frita de vidro grosseira. O sólido é muito bem lavado com éter e seco até peso constante sob vácuo para originar 1,68 g do sal, produto do título, como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 115-116°C (cf. valor da lit. de 114°C de Fieser & Fieser, vol. 13, pág. 172). PREPARAÇÃO 4 Dímero 2-naftilo (Fórmula B-3: em que R é naftaleno-2-ilo). Refere-se ao Esquema B.
Uma mistura de 778 mg de 4-hidroxicumarina de fórmula B-1, 312 mg de 2-naftaldeído de fórmula B-2, em que R é naftalen-2-ilo e 18 mg de EDDA em 8 ml de etanol absoluto é agitada durante a noite. O sólido precipitado é isolado por filtração numa frita de vidro média, lavado uma vez com etanol frio e seco sob vácuo para proporcionar 722 mg do produto do título como um sólido amarelo pálido. PREPARAÇÃO 5 Dímero difenilmetilo (Fórmula B-3: em que R é difenilmetilo). Refere-se ao Esquema B.
Uma mistura de 1,56 g de 4-hidroxicumarina de fórmula B-1, 0,71 ml de difenilacetaldeído de fórmula B-2, em que R é difenilmetilo e 36 mg de EDDA em 16
ml de etanol absoluto é agitada à temperatura ambiente durante sete dias. O sólido precipitado é isolado por filtração numa frita de vidro média, lavado duas vezes com etanol frio e seco sob vácuo para proporcionar 945 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: FAB HRMS [m+H]=503,1511. PREPARAÇÃO 6 Dímero fenilmetilo (Fórmula B-3: em que R é a-metilbenzilo).
Refere-se ao Esquema B.
Uma mistura de 778 mg de 4-hidroxicumarina de fórmula B-1, 0,27 ml de 2-fenilpropanal de fórmula B-2, em que R é α-metilbenzilo e 18 mg de EDDA em 8 ml de etanol absoluto é agitada à temperatura ambiente durante uma semana. O sólido precipitado é isolado por filtração numa frita de vidro média, lavado uma vez com etanol frio e seco sob vácuo para proporcionar 268 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,43 (EtOAc). FAB MS [m+H]=441.
EXEMPLO 3 4-Hidroxi-3-(naftilmetil)cumarina (Fórmula B-4a). Refere-se ao Esquema B
Uma mistura de 440 mg do produto do título da Preparação 4 e 120 mg de cianoboro-hidreto de sódio em 15 ml de metanol, é submetida a refluxo sob azoto durante 2 dias, após os quais a CCF indica algum material de partida remanescente. Adiciona-se mais cianoboro-hidreto de sódio (100 mg) e o refluxo é continuado durante mais um dia. O metanol é então removido sob uma corrente de azoto, adiciona-se cloreto de amónio aquoso e a mistura é filtrada. O sólido é muito bem lavado com água e seco sob vácuo para proporcionar 267 mg do produto do título como um sólido branco. 44 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (d-6 DMSO) δ 3,82; 7,0-7,9. 13, 3C: δ 31,09; 97,66; 116,35; 122,52; 124,08; 125,33; 125,42; 126,33; 126,41; 127,71; 128,04; 128,17; 129,16; 130,27; 132,22, 133,99, 142,85, 154,44, 165,63, 172,52. FAB MS [m+H]=303,1015.
EXEMPLO 4 4-Hidroxi-3-(2,2-difeniletil)cumarina (Fórmula B-4b). Refere-se ao Esquema B
Uma mistura de 640 mg do produto do título da Preparação 5 e 240 mg de cianoboro-hidreto de sódio em 19 ml de metanol é aquecida a refluxo sob árgon. O refluxo é continuado durante vários dias, com adições periódicas de porções de ca de 250 mg de cianoboro-hidreto de sódio. A mistura é então partilhada entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso e a fase orgânica é seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido de solubilidade extraordinariamente baixa. Este é dissolvido tão bem quanto possível em clorofórmio-metanol e adsorvido sobre sílica para cromatografia instantânea usando 20% de acetato de etilo em diclorometano. A concentração de fracções de produto proporciona 335 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 233-234,5°C. 1H-RMN (d-6 DMSO) δ 3,29; 4,48; 7,1-7,3; 7,42; 7,67. EI MS [m]=342.
EXEMPLO 5 4-Hidroxi-3-(2-fenilpropii)cumarina (Fórmula B-4c). Refere-se ao Esquema B
Uma mistura de 157 mg do produto do título da Preparação 6 e 45 mg de cianoboro-hidreto de sódio em 5 ml de metanol é aquecida a refluxo sob árgon durante dois dias, com uma porção adicional de 60 mg do agente de redução 45 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ adicionada a meio desse período. O metanol é removido e a mistura é partilhada entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea sobre sílica com acetato de etilo em hexano 1:1, proporciona 87,5 mg do produto do título como um sólido cristalino branco.
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,35 (acetato de etilo-hexano 1:1) P.E. 158-159°C. 1H-RMN δ 1,41; 2,78; 3,02; 3,16; 7,2; 7,50; 7,75. FAB HRMS [m+H]=281,1170. PREPARAÇÃO 7 Ácido 3,3-difenilpropanóico, metil(N-metoxi)amida (Fórmula C-2). Refere-se ao esquema C. A uma suspensão fria (0°C) de 1,13 g de ácido difenilpropiónico e 537 mg de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina em 10 ml de diclorometano adicionam-se 2,8 ml de di-isopropiletilamina (a maior parte do sólido dissolve-se), seguido por 1,27 g de cloreto de bis(2-oxo-oxazolidinil)fosfínico. A solução é agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução é então lavada com excesso de ácido clorídrico diluído, com duas extracções adicionais da fase aquosa com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de magnésio) e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea do resíduo sobre sílica com 40-505 de acetato de etilo em hexano, origina 1,31 g do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,35 (acetato de etilo-hexano 1:1) 1H-RMN δ 3,09; 3,18; 3,55; 4,69; 7,2-7,3. IV 3027, 1661, 1495, 1450, 1417, 1385, 994, 752, 739, 701 cm'1.
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EI MS [m]=269.
Anal. Encontrado: C, 75,10; Η, 7,17; N, 5,12. PREPARAÇÃO 8 3,3-Difenilpropanal (Fórmula C-3). Refere-se ao esquema C. A uma solução agitada fria (0°C) de 1,26 g do produto do título da Preparação 7 em 19 ml de tetra-hidrofurano seco adicionam-se 213 mg de hidreto de alumínio e lítio numa porção. Após 45 minutos a 0°C, a pasta cinzento escuro é pipetada para uma pasta agitada de gelo e 25 ml de hidrogenossulfato de potássio 1M. A mistura é filtrada para remover uma pequena quantidade de material inorgânico insolúvel e a fase orgânica é extractada com uma porção adicional de éter. A fase orgânica combinada é seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 980 mg do produto do título como um óleo incolor. O material assim obtido é usado sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,34 (acetato de etilo a 20% em hexano) 1H-RMN δ 3,17; 4,64; 7,1-7,4; 9,74. PREPARAÇÃO 9 Ácido 2-fenilbutanóico, metil(N-metoxi)amida (Fórmula C-5).
Refere-se ao esquema C. A uma suspensão fria (0°C) de 1,64 g de ácido 2-fenilbutanóico e 976 mg de cloridrato de N.O-dimetil-hidroxilamina em 20 ml de diclorometano adicionam-se 5,6 ml de di-isopropiletilamina (a maior parte do sólido dissolveu-se), seguido por 2,55 g de cloridrato bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico. A solução é agitada durante 0,5 horas a 0°C, depois deixada aquecer até à temperatura ambiente e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água contendo 12 ml de ácido clorídrico 1N. A fase orgânica é lavada com bicarbonato aquoso diluído e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea do resíduo sobre sílica com acetato de etilo a 35% em hexano proporciona 2,06 g do produto do título como um líquido incolor. 47 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,30 (acetato de etilo a 30% em hexano) 1H-RMN δ 0,87, 1,7; 2,1; 3,15; 3,47; 3,89; 7,3. IV 2967, 1662, 1461, 1454, 1382, 997, 700 cm'1. EI MS [m]=207. PREPARAÇÃO 10 2-Fenilbutanal (Fórmula C-6). Refere-se ao esquema C. A uma solução fria (0°C), agitada de 1,45 g do produto do título da Preparação 9, em 28 ml de tetra-hidrofurano seco, sob árgon, adicionam-se 350 mg de hidreto de alumínio e lítio em várias porções. Após 45 minutos a 0°C, a pasta cinzento escuro é pipetada para uma pasta agitada de gelo e 35 ml de hidrogenossulfato de potássio 1M. A mistura é filtrada para remover uma pequena quantidade de material inorgânico insolúvel e a fase orgânica é extractada com uma porção adicional de éter. A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida para originar 1,06 g do produto do título como um óleo incolor. O material assim obtido é utilizado sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes:
Rf=0,30 (acetato de etilo a 30% em hexano) 1H-RMN δ 0,90; 1,8; 2,1; 3,4; 7,3. EXEMPLO 6 4-Hidroxi-3-(a-metilbenzil)cumarina (Fórmula D-3: em que R é α-metilbenzilo). Refere-se ao Esquema D.
Uma suspensão de 500 mg de 4-hidroxicumarina de fórmula D-1 em 2,8 ml de (l-bromoetil)benzeno de fórmula D-2 (em que R é α-metilbenzilo) à temperatura ambiente, é aquecida a 155°C ao longo de 0,5 horas. Após 0,5 horas a 155°C a 4-hidroxicumarina dissolve-se e forma-se uma solução cor de laranja escuro. Após um total de 2 horas a 155°C a solução é arrefecida para a temperatura ambiente (mistura reaccional solidificada). O material é partilhado entre 10 ml de éter dietílico
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e 25 ml de hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa é lavada com éter dietílico, acidificada a pH = 1 com ácido clorídrico 6 N; o precipitado resultante é repetidamente extractado com diclorometano/metanol. Os extractos orgânicos combinados são secos (sulfato de magnésio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea usando 50% a 70% de acetato de etilo em hexanos para originar 430 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,84; 7,45, 7,3-7,2, 4,65, 1,71; IV (mull) 3237, 2925, 1671, 1627, 1396, 752 cm'1. EI MS M+=266,0946 encontrado. EXEMPLO 7 4-Hidroxi-3-difenilmetilcumarina. A uma mistura de 324 mg de 4-hidroxicumarina e 368 mg de difenilcarbinol comercialmente disponível em 30 ml de dioxano, adicionam-se 0,37 ml de eterato de trifluoreto de boro. Após 100 horas à temperatura ambiente a solução reaccional é diluída com 40 ml de éter dietílico e lavada com água. A fase orgânica é seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea usando 20% a 80% de acetato de etilo em hexanos para originar 587 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,73; 7,55, 7,42-7,23, 6,25, 5,99; IV (mull) 3237, 2925, 1671, 1627, 1396, 752 cm'1. FAB-MS [m+H]= 329 encontrado EXEMPLO 8 4-Hidroxi-3-(3-hidroxi-1-fenilbutil)cumarina. A uma suspensão branco leitoso de 924 mg de warfarina comercialmente disponível em éter dietílico a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se
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lentamente 125 mg de hidreto de alumínio e lítio em porções. Após 3 horas a 0°C, a reacção é aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura é re-arrefecida para 0°C e tratada lentamente com 5 ml de água, seguidos por 10 ml de hidróxido de sódio 1N. Após cessar o borbulhamento, as camadas são separadas e a fase aquosa é lavada com éter dietílico, acidificada com ácido clorídrico 6 N e extractada repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). As camadas orgânicas combinadas são secas (sulfato de magnésio) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea usando 2% a 20% de metanol em diclorometano para originar 590 mg de uma mistura diastereomérica do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,91; 7,48-7,15, 4,59, 3,76, 2,59, 2,06, 1,25; IV (mull) 3294, 2924, 1677, 1611, 1495, 756 cm'1. EI-MS M+= 310 encontrado PREPARAÇÃO 11 1-Bromo-2-metil-1-fenilpropano (Fórmula D-2: em que R é 2- metil-1 -fenilpropilo). Refere-se ao Esquema D. A um balão seco à chama sob uma atmosfera de árgon, equipado com um condensador de refluxo, adicionam-se 3,0 g de 2-metil-1-fenilpropan-1-ol comercialmente disponível. O álcool é tratado lentamente, gota a gota, com 0,60 ml de tribrometo de fósforo. Aquando da adição, a mistura exotérmica torna-se turva e transforma-se em bifásica. Após 0,25 horas, a mistura reaccional é partilhada entre éter dietílico-hexano e água. A fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído, salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida empregando um banho frio para originar 4,44 g do produto do título bruto como um óleo incolor límpido. O brometo bruto é utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,25; 3,19, 1,74.
EXEMPLO 9 4-Hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)cumarina (Fórmula D-3: em que R é 2-metil-1 -fenilpropilo). Refere-se ao Esquema D. A um tubo de pressão, contendo 250 mg de 4-hidroxicumarina adicionam-se 2,14 g de 1-bromo-2-metil-1-fenilpropano bruto da Preparação 11. A suspensão resultante é selada firmemente e aquecida a 110°C. Após 2 horas, a mistura é aquecida a 150°C durante a noite. A solução vermelha resultante é arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N; a fase aquosa é lavada com éter dietílico, acidificada a pH =1 com ácido clorídrico 6 N e extractada repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são secos (sulfato de magnésio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea usando 30% a 50% de acetato de etilo em hexano para originar 148 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN 5 7,84; 7,59, 7,42, 7,31-7,13, 3,99. 3,14, 0,97, 0,90; IV (mull) 3254, 2925, 1655, 1616, 754 cm*1. EI-MS M+= 294,1249 encontrado. PREPARAÇÃ012 1-Fenil-1-butanol. A uma solução agitada de 890 mg de butirofenona comercialmente disponível em 30 ml de éter dietílico sob uma atmosfera de árgon a 0°C, adicionam-se lentamente 250 mg de hidreto de alumínio e lítio, em porções. Após 2 horas, a solução cinzenta é tratada lentamente com 0,25 ml de água, seguidos por 1,10 ml de hidróxido de sódio 1 N. Após 0,5 horas a precipitado branco resultante é filtrado através de um leito de sulfato de magnésio com lavagens de éter dietílico. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para originar 0,90 g do produto do título como um óleo incolor límpido. Este produto pode ser utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,27; 4,61 e 4,59, 2,27, 1,77-1,57, 1,41-122,0,90;
EXEMPLO 10 4-Hidroxi-3-(1-fenilbutil)cumarina. A uma mistura de 792 mg de 4-hidroxicumarina e 809 mg de 1 -fenil-1 --butanol da Preparação 12 em 25 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2,6 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico, acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% a 50% de acetato de etilo em hexano para originar 183 mg do produto do título como cristais brancos.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN Ô 7,84, 7,47, 7,33-7,17, 4,51 e 4,48, 2,40-2,27, 2,21-2,09, 1,37, 0,95 IV (mull) 3192, 2926, 1674, 1669, 1604, 1202 cm'1. EI-MS M+= 294,1259 encontrado. PREPARAÇÃO 13 1-Fenil-1-pentanol. A uma suspensão agitada de 1,20 g de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de éter dietílico sob uma atmosfera de árgon a 0°C, adiciona-se lentamente uma solução de 4,40 ml de valerofenona comercialmente disponível em 5,0 ml de éter dietílico ao longo de 10 minutos. Após 0,5 horas a suspensão cinzenta é aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura reaccional é re-arrefecida para 0°C e tratada lentamente com 1,25 ml de água seguidos por 5,50 ml de hidróxido de sódio 1 N. Após 1 hora, o precipitado branco resultante é filtrado através de um leito de sulfato de magnésio com lavagens de éter dietílico. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para originar 4,5 g de 1-fenil-1-pentanol como um óleo incolor 52 52
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ límpido. Este produto pode ser utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,31,4,65, 1,95, 1,82-1,68, 1,40-1,18, 0,87. EXEMPLO 11 4-Hidroxi-3-(1-fenilpentil)cumarina. A um balão seco à chama, contendo uma mistura de 911 mg de 4-hidroxicumarina e 985 mg de 1-fenil-1-pentanol em 30 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 3,0 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico, acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-ciorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% a 50% de acetato de etilo em hexano para originar 193 mg do produto do título como cristais brancos.
As características físicas são as seguintes:
IV (mull) 3223, 2925, 1676, 1669, 1605, 1196 cm*1. EI-MS M+= 308,1423 encontrado.
Anál. Element. Encontrado C, 77,52, H, 6,66. PREPARAÇÃ014 1-(4-Bromofenil)-2-metilpropan-1-ol. A um balão seco à chama sob uma atmosfera de árgon adicionam-se 1,85 g de 4-bromobenzaldeído comercialmente disponível e carregam-se com 30 ml de
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 53
tetra-hidrofurano. A solução é arrefecida para 0°C e tratada lentamente com 7,0 ml de brometo de isopropilmagnésio. Após ser agitada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre éter dietílico e cloreto de amónio saturado; a camada aquosa é então extractada com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são secas (sulfato de magnésio) e os voláteis são removidos. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 30% a 60% de éter dietílico em hexano para originar 1,25 g do produto do título como um óleo dourado viscoso.
As características físicas são as seguintes: H-RMN 6 7,42, 7,13, 4,28, 2,27, 1,86, 0,94, 0,76. EXEMPLO 12 3-(1-(4-Bromofenil)-2-metilpropil)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma quase solução de 324 mg de 4-hidroxicumarina e 573 mg de 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol da Preparação 14 em 10 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 1,2 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico, acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 50% a 60% de acetato de etilo em hexanos para originar 28 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,86, 7,50-7,44, 7,35, 7,25, 3,94, 3,10, 0,95, 0,88; EI-MS M+= 374 e 372 encontrados. 54 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃ015 1,2-Difeniletanol. A uma suspensão agitada de 1,20 g de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de éter dietílico sob uma atmosfera de árgon a 0°C, adiciona-se lentamente uma solução de 5,50 g de desoxibenzoína comercialmente disponível em 25,0 ml de éter dietílico. Após 0,5 horas à temperatura ambiente a suspensão cinzenta é aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reaccional é re-arrefecida para 0°C e tratada lentamente com 1,25 ml de água seguidos por 5,50 ml de hidróxido de sódio 1 N. Após 0,5 horas, o precipitado branco resultante é filtrado através de um leito de sulfato de magnésio com lavagens de éter dietílico. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para originar 5,5 g do produto do título como cristais esbranquiçados. Este produto pode ser utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,38-7,12, 4,80 e 4,78, 2,95, 2,17. EXEMPLO 13 3-(1,2-Difeniletil)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma quase solução de 810 mg de 4-hidroxicumarina e 1,20 mg de 1,2-difeniletanol da Preparação 15 em 30 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 3,0 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite; A solução reaccional é então aquecida em refluxo durante 48 horas. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% a 50% de acetato de etilo em hexanos para originar 167 mg do produto do título como um sólido branco
As características físicas são as seguintes:
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H-RMN δ 7,77, 7,55, 7,36, 7,29-7,06, 4,88 e 4,85, 3,80 e 3,74, 3,48 e 3,42; IV (mull) 3172, 2924, 1668, 1607, 1170, 699 cm*1. PREPARAÇÃO 16 3-Metil-1-fenilbutan-1-ol. A um balão seco à chama sob uma atmosfera de árgon adicionam-se 0,50 ml de isovaleraldeído comercialmente disponível e carregam-se com 15 ml de éter dietílico. A solução é arrefecida para 0°C e tratada com 2,0 ml (3,0 M em éter dietílico) de brometo de fenilmagnésio. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e em seguida é partilhada entre éter dietílico e cloreto de amónio saturado. O resíduo é partilhado entre éter dietílico e cloreto de amónio saturado; a camada aquosa é então extractada com éter dietílico. As fases aquosas são extractadas com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas são secas (sulfato de magnésio) e por fim concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 20% de éter dietílico em hexanos para originar 800 mg do produto do título como um óleo incolor límpido.
As características físicas são as seguintes;
EXEMPLO 14 4-Hidroxi-3-(3-metil-1-fenilbutil)cumarina. A um balão seco à chama contendo uma quase solução de 650 mg de 4-hidroxicumarina e 800 mg de 3-metil-1-fenilbutan-1-ol da Preparação 16 em 25 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2,50 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente. Após 3 dias, os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 30% a 40% de
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 56 acetato de etilo em hexanos para originar 248 mg do produto do título como um sólido branco
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,85, 7,52-7,43, 7,31-7,17, 4,62, 2,41-2,31, 2,20-1,90, 1,60-1,51, 0,96; IV (mull) 3221, 2925, 1670, 1624, 1397, 750 cm'1. EI-MS M+=308 encontrado
Anál. Element. Encontrado C, 77,8, H, 6,52. EXEMPLO 15 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxicumarina (Fórmula D-3; em que R é ciclopropilfenilmetilo). Refere-se ao Esquema D. A um balão seco à chama contendo uma mistura de 650 mg de 4-hidroxicumarina de fórmula D-5 e 741 mg de álcool a-ciclopropiibenzílico de fórmula D-4, em que R é ciclopropilfenilmetilo, em 20 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2.5 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente. Após 3 dias, os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% a 60% de acetato de etilo em hexano para originar 580 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,87, 7,52, 7,32-7,20, 3,75, 1,90-1,81, 0,81-0,74, 0,57-0,52, 0,41-0,31;
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IV (mull) 2925, 1671, 1662, 1604, 1560, 761 cm'1. EI-MS Μ+=292 encontrado
Anál. Element. Encontrado C, 77,8, H, 6,52. PREPARAÇÃO 17 1,3-Difenilpropan-2-ol. A uma suspensão agitada de 1,10 g de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de éter dietílico sob uma atmosfera de árgon a 0°C, adiciona-se lentamente uma solução de 5,30 g de 1,3-difenilacetona comercialmente disponível em 10,0 ml de éter dietílico com uma lavagem de 10 ml. Após 0,25 horas a suspensão cinzenta é aquecida até à temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura reaccional é re-arrefecida a 0°C e tratada lentamente com 1,2 ml de água, seguidos por 5,0 ml de hidróxido de sódio 1 N. Após 1 hora, o precipitado branco resultante é filtrado através de um leito de sulfato de magnésio com lavagens de éter dietílico. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para originar 5,2 g do produto do título como um óleo incolor límpido viscoso. Este produto pode ser utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação adicional. As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,35-7,20, 4,05, 2,8,1,64. PREPARAÇÃO 18 2-bromo-1,3-difenilpropano (Fórmula D-2; em que R é dibenziimetilo). Refere-se ao Esquema D. A um balão seco à chama equipado com um condensador de refluxo, adicionam-se 2,12 g de 1,3-difenilpropan-2-ol da Preparação 17. O álcool é tratado lentamente, gota a gota, com 0,32 ml de tribrometo de fósforo. Aquando da adição, a mistura exotérmica torna-se turva e transforma-se em bifásica. Após 1 hora, a mistura reaccional é partilhada entre éter dietílico-hexano e água. A fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído, salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida empregando um banho frio para originar 2,08 g do produto do título bruto como um óleo dourado viscoso. O brometo bruto é utilizado directamente na preparação seguinte sem purificação adicional. 58 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 16 4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropil)cumarina (Fórmula D-3: em que R é 1,3-difenilpropilo). Refere-se ao Esquema D. A um balão, contendo 485 mg de 4-hidroxicumarina de fórmula D-1 adicionam-se 2,08 g de 2-bromo-1,3-difenilpropano bruto da Preparação 18. A suspensão resultante é equipada com um condensador de refluxo e aquecida a 130°C durante a noite. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N; a fase aquosa é lavada com éter dietílico, acidificada a pH =1 com ácido clorídrico 6 N e extractada repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados com bicarbonato de sódio aquoso diluído, salmoura, secos (sulfato de magnésio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e em seguida submetido a cromatografia instantânea usando 40% a 60% de acetato de etilo em hexano para originar 32 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,72; 7,49, 7,39-7,14, 6,73, 4,65, 2,86-2,66, 2,51; EI-MS M+= 356,1410 encontrado. PREPARAÇÃO 19 2-Cicfo-hexil-1 -feniletanol. A um balão seco à chama adicionam-se 5,4 g de clorocromato de piridínio e carregam-se com 20 ml de diclorometano. A suspensão laranja resultante é tratada com 0,70 ml de 2-ciclo-hexiletanol comercialmente disponível. Após 3 horas a mistura castanha é filtrada através de um leito de Celite com lavagens de diclorometano. O filtrado é lavado com ácido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio aquoso diluído, salmoura, seco (sulfato de magnésio) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 15% a 25% de éter dietílico em hexano para originar 1,01 g do produto do título como um óleo dourado límpido viscoso.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 7,40-7,21,4,78, 1,81-0,86;
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EXEMPLO 17 3-(2-Ciclo-hexil-1-feniletii)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma mistura de 650 mg de 4--hidroxicumarina e 1,01 g de 2-ciclo-hexil-1-feniletanol da Preparação 19 em 20 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2,5 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4--hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 30% a 40% de acetato de etilo em hexanos para originar 110 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,71,7,53-7,20, 6,67, 4,75, 2,13-0,93; IV (mull) 3217, 2924, 1673, 1623, 757 cm'1. EI-MS M+=348,1724 encontrado PREPARAÇÃO 20 1-(4-Metilfenil)butan-1-ol. A um balão seco à chama sob uma atmosfera de árgon adicionam-se 0,59 ml de p-tolualdeído comercialmente disponível e carrega-se com 15 ml de tetra-hidrofurano. A solução é arrefecida para 0°C e é tratada com 3,0 ml (2,0 M em éter dietílico) de brometo de propilmagnésio. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e em seguida a reacção é neutralizada pela adição de cloreto de amónio aquoso. Após diluição com éter dietílico as fases são separadas; a camada orgânica é lavada com cloreto de amónio saturado, salmoura, seca (sulfato de magnésio) e por fim concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 20% a 30% de éter
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dietílico em hexano para originar 980 mg do produto do título como um óleo incolor límpido.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,22, 4,62, 2,33, 1,86-1,26, 0,92. EXEMPLO 18 4-Hidroxi-3-(1-(4-metilfenil)butil)cumarina. A um balão seco à chama contendo uma mistura de 650 mg de 4-hidroxicumarina e 980 mg de 1-(4-metilfenil)butan-1-ol da Preparação 20 em 20 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2,5 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4--hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica e submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% a 50% de acetato de etilo em hexano para originar 660 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
IV (mull) 2955, 2925, 2857, 1666, 1607 cm'1. EI-MS M+=308,1400 encontrado PREPARAÇÃO 21 1-(4-Metilfenil)butan-1-ol. A um balão seco à chama sob uma atmosfera de árgon adicionam-se 0,69 ml de 4-etilbenzaldeído comercialmente disponível e carrega-se com 15 ml de éter dietílico. A solução é arrefecida para 0°C e é tratada com 3,0 ml (2,0 M em éter
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dietílico) de brometo de propilmagnésio. A mistura reaccionai é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e em seguida a reacção é neutralizada pela adição de cloreto de amónio aquoso. Após diluição com éter dietílico as fases são separadas; a camada orgânica é lavada com cloreto de amónio saturado, salmoura, seca (sulfato de magnésio) e por fim concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 25% a 30% de éter dietílico em hexano para originar 1,08 g do produto do título como um óleo incolor límpido.
As características físicas são as seguintes:
EXEMPLO 19 3-(1-(4-Etilfenil)butil)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma mistura de 325 mg de 4-hidroxicumarina e 500 mg de 1-(4-etilfenil)butan-1-ol da Preparação 21 em 10 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 1,25 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna com 40% de acetato de etilo em hexano para originar 360 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: Ή-RMN 5 7,85, 7,49,-7,33, 7,26-7,20, 7,12, 4,49 e 4,46, 2,59, 2,36-2,26, 2,19-2,08, 1,42-1,36, 1,20, 0,96. IV (muil) 2956, 2927, 2871, 1663, 1605, 1454, 1378 cm'1. EI-MS M+=322,1561 encontrado
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PREPARAÇÃO 22 1-(1-Naftil)propan-1-ol. A um balão seco à chama contendo 8,0 ml de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de árgon, arrefecido a -78°C, adicionam-se 4,0 ml (3,0 M) de uma solução de brometo de etilmagnésio em tetra-hidrofurano. A mistura agitável é tratada com uma solução de 1,36 g de 1-naftaldeído comercialmente disponível, em 4,0 ml de tetra-hidrofurano, com uma lavagem de 2 ml. A mistura reaccional é agitada a -78°C durante 5 minutos e em seguida é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura é re-arrefecida para 0°C, a reacção é cuidadosamente neutralizada com cloreto de amónio saturado e a mistura é diluída com éter dietílico. As camadas são separadas; a fase orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 25% de éter dietílico em hexano para originar 1,76 g do produto do título como um óleo rosa pálido.
As características físicas são as seguintes:
0,94. EXEMPLO 20 3-(1-(4-Etilfenil)butil)-4-hidroxicumarina. A uma solução turva de 324 mg de 4-hidroxicumarina e 373 mg de 1-(1--naftil)propan-1-ol da Preparação 22 em 7 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 0,85 ml de eterato de trifluoreto de boro. Após ser agitada durante a noite, a solução amarela resultante é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre água e acetato de etilo; a fase orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e em seguida submetido a cromatografia instantânea em coluna usando 40% a 50% de acetato de etilo em hexano para originar 337 mg do produto do título como um sólido amarelo pálido. Uma amostra analítica pode ser preparada por cristalização a partir de acetato de etilo-hexanos.
As características físicas são as seguintes: (P.E. 200-202°C);
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IV (mull) 3234, 2954, 2924, 2855, 1678, 1622, 1610 cm'1. FAB-MS [m+H]=331 encontrado. EXEMPLO 21 3-(1,2-Difeniietenii)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma mistura de 650 mg de 4-hidroxicumarina e 1,0 g de óxido de frans-estilbeno em 20 ml de dioxano sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 2,5 ml de eterato de trifluoreto de boro. A solução amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis são removidos e o resíduo é partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa básica é lavada com éter dietílico e acidificada a pH=1 com ácido clorídrico 6 N. O precipitado resultante é extractado repetidamente com diclorometano (cossolventes metanol-clorofórmio). Os extractos de diclorometano combinados são lavados uma vez com bicarbonato de sódio diluído para remover a maior parte da 4-hidroxicumarina não reagida, em seguida com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia instantânea em coluna com 50% a 66% de acetato de etilo em hexano para originar 880 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 7,48, 7,14 7,06-6,82, 6,31; 13, C-RMN δ 161, 160, 152, 147, 142, 140, 131, 129, 128(2), 127, 123(2), 117, 116(2), 103; IV (mull) 2954, 2925, 2855, 1670, 1611,755, 701 cm'1. EI-MS M+=340 encontrado
PREPARAÇÃO 23 Éster ferc-butílico de ácido 3-(3-cianofenil)but-2-enóico (Fórmula E-2). Refere-se ao Esquema E. A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras e seco à chama, equipado com um condensador de refluxo sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se 880 mg (dispersão a 60% em óleo mineral) de hidreto de sódio e 10 ml de benzeno seco. A suspensão é arrefecida para 0°C e tratada gota a gota com 4,2 ml de terc-butoxicarbonilmetilfosfonato de dimetilo. A adição é efectuada a uma velocidade tal que seja possível controlar a evolução de gás e a exotermia. Após 10 minutos, a solução é aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora, a solução é re-arrefecida para 0°C e tratada com 2,90 g de 3-acetilbenzonitrilo de fórmula E-1 comercialmente disponível como um sólido. As paredes do balão reaccional são lavadas com 5 ml de benzeno seco. À medida que a reacção é aquecida até à temperatura ambiente, a mistura torna-se turva com a formação de um precipitado. Após 1 hora à temperatura ambiente a mistura reaccional é aquecida num banho de óleo a 80°C durante a noite. O resíduo gomoso resultante é arrefecido até à temperatura ambiente e partilhado entre éter dietílico e hidrogenossulfato de potássio aquoso diluído. A camada aquosa é extractada duas vezes com porções adicionais de éter dietílico. Os extractos de éter dietílico combinados são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel, eluindo com 10% a 15% de acetato de etilo em hexano para originar 4,30 g do produto do título diastereomérico (@ 3:1 razão isomérica principal:menor) como um óleo dourado pálido.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (CDCIs) δ 7,74-7,43, 6,06, 5,90, 2,53, 2,13, 1,52, 1,27. PREPARAÇÃO 24 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-cianofenil)butirico (Fórmula E-3). Refere-se ao Esquema E. A uma garrafa de Parr contendo 500 mg de 5% de paládio sobre carvão, adicionam-se 4,30 g de ésteres terc-butílicos de ácido 3-(3-cianofenii)but-2-enóico da Preparação 23, como uma solução em 15 ml de acetato de etilo. A mistura reaccional é agitada a 45 psi de hidrogénio gasoso durante a noite. A pasta preta resultante é filtrada através de Celite com lavagens do bolo de filtração com acetato 65 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ de etilo. Os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzida para originar 4,30 g do produto do título como um óleo incolor, límpido.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (CDCI3) δ 7,54-7,37, 3,28, 2,51, 1,34, 1,30. PREPARAÇÃO 25 Ácido 3-(2-carboxi-1-metiletil)benzóico (Fórmula E-4). Refere-se ao Esquema E. A uma solução agitada de 1,09 g de éster ferc-butílico de ácido 3-(3--cianofenil)butírico da Preparação 24 em 1,0 ml de etanol, adicionam-se 5,0 ml de uma solução de hidróxido de potássio aquoso a 30%. A mistura resultante é aquecida a 70°C durante 3 dias. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e lavada duas vezes com éter dietílico. A camada aquosa é acidificada a pH=2 com ácido clorídrico aquoso 1 N. O precipitado resultante é extractado com clorofórmio contendo metanol até não ser visível nenhum do material desejado na camada aquosa, por cromatografia em camada fina. Os extractos combinados de clorofórmio são secos sobre sulfato de magnésio., filtrados e por fim concentrados sob pressão reduzida para originar 0,67 g do produto do título como um sólido dourado pálido.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (CDCI3-CD3OD) δ 7,92, 7,46, 7,38, 4,88, 3,34, 2,62, 1,34; EI-MS: [M+]=208,0755 encontrado.
Análise elementar, encontrado C, 63,42; H, 5,78. PREPARAÇÃO 26 Éster ferc-butílico de ácido 3-(2-terc-butoxicarbonil-1-metiletil)-benzóico (Fórmula E-5). Refere-se ao Esquema E.
A um balão contendo uma suspensão de 2,71 g de ácido 3-(2-carboxi-1--metiletil)benzóico da Preparação 25 em 40 ml de diclorometano adiciona-se isobutileno gasoso por meio de uma cabeça adaptadora de Claisen. O gás é condensado numa ratoeira tubular de gelo seco-acetona fria num líquido que é gotejado para o vaso reaccional até o volume ter aproximadamente duplicado. A 66 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ introdução de isobutileno é terminada e a solução dourada resultante é deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é adicionada lentamente a um excesso de bicarbonato de sódio saturado e partilhada em acetato de etilo. A camada aquosa é extractada com três porções adicionais de éter dietílico. As camadas de éter dietílico combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e por fim concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel, eluindo com 5% a 10% de acetato de etilo em hexano, para dar 2,38 g do produto do título como um óleo dourado claro, límpido.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (CDCI3) δ 7,82, 7,36, 3,28, 2,51, 1,60, 1,35, 1,28; EI-MS: [M+-15]=305 encontrado. PREPARAÇÃO 27 Éster terc-butílico de ácido 3-[2-terc-butoxicarbonil-3(2-hidroxifenil)-1-metil-3-oxopropil]benzóico (Fórmula E-6). Refere-se ao Esquema E. A um balão seco à chama sob árgon, adicionam-se 1,40 ml de di-isopropilamina e 10 ml de tetra-hidrofurano seco. A solução é arrefecida a -78°C e tratada com 6,20 ml (1,6 M em hexano) de n-butil-lítio. A solução é aquecida até 0°C durante 30 minutos e em seguida re-arrefecida a -78°C. A solução dourada de lítio-di-isopropilamina é tratada com 1,98 g de éster íerc-butílico de ácido 3-(2-terc-butoxicarbonil-1-metiietil)benzóico da Preparação 26 na forma de uma solução em 6.0 ml de tetra-hidrofurano seco (lavagem com 1,0 ml) por meio de uma cânula. A solução de enolato amarelo vivo resultante é agitada durante 45 minutos e em seguida tratada com 0,40 ml de salicilato de metilo na forma de uma solução em 2.0 ml de tetra-hidrofurano (lavagem com 1,0 ml) por meio de uma cânula. A mistura reaccional avermelhada resultante é deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é então concentrada sob pressão reduzida e partilhada entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso diluído frio. A fase aquosa é extractada com duas porções adicionais de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados são lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e por fim concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel, eluindo com 10% a 25% de acetato de etilo em hexano, para dar 0,895 g 67 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ do produto diastereomérico do título (@ razão isomérica principalimenor 3:1), como um óleo pálido.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (CDCh) δ 12,19, 11,88, 8,0-6,9, 4,62, 4,56, 3,86, 1,61, 1,56, 1,43, 1,40, 1,27, 1,07. PREPARAÇÃO 28 Ácido 3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)etil]benzóico (Fórmula E-7). Refere-se ao Esquema E. A um balão contendo 187 mg de éster terc-butílico de ácido 3-[2-terc--butoxicarbonil-3(2-hidroxifenil)-1-metil-3-oxopropil]benzóico da Preparação 27 adicionam-se 2,0 ml de ácido trifluoroacético. A solução dourada resultante é deixada em agitação à temperatura ambiente. Após 14 horas, a solução tem um aspecto leitoso com uma grande quantidade de precipitado branco. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e triturada com tolueno (3x) para remover o ácido trifluoroacético residual para proporcionar 124 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN (d7-DMF) δ 8,05, 7,85, 7,64, 7,30, 4,75, 1,76; EI-MS: [M+]=310,0841 encontrado. EXEMPLO 22 4-Hidroxi-3-[1-[3-[[[(1,1- dimetiletoxicarbonil)metil]amino]carbonil]-fenil]etil]cumarina A uma solução agitada de 46 mg do produto do título da Preparação 28, 30 mg do sal cloridrato de éster terc-butílico de glicina e 60 μΙ de di-isopropiletilamina em 0,5 ml de diclorometano, adicionam-se 30 μΙ de cianofosfonato de dietilo. A mistura é deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é diluída com diclorometano adicional e lavada sequencialmente com ácido clorídrico aquoso diluído, água e por fim salmoura. A camada de diclorometano é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e por fim concentrada sob pressão reduzida . O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna
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sobre sílica gel, eluindo com 5% a 8% de metanol em diclorometano para dar 48 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: H-RMN (CDCI3) δ 7,83, 7,46, 7,20, 4,60, 4,13, 1,64, 1,47; FAB-MS: [M+H]=424,1733 encontrado. PREPARAÇÃO 29 (E e Z) éster terc-butilico de ácido 3-(3-nitrofenil)pent-2-enóico (Fórmula F-2). Refere-se ao Esquema F.
Suspende-se hidreto de sódio (1,0 g de dispersão em óleo a 60%), sob árgon em 25 ml de benzeno num balão de três tubuladuras seco munido de funil de adição, entrada de árgon e sonda de termómetro electrónica. O balão é imerso num banho de gelo e à suspensão agitada magneticamente adicionam-se 4,8 ml de P,P-dimetilfosfonoacetato de terc-butilo (bruto) através do funil de adição. A velocidade de adição é regulada de forma a manter a temperatura entre 10-15°C. Após a adição, o banho de gelo é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos. Ao fim deste tempo, adicionam-se rapidamente 4,48 g de m-nitropropiofenona de Fórmula F-1 em pó fino comercialmente disponível, na forma de sólido adicionado através de uma tubuladura disponível do vaso reaccional. A mistura reaccional torna-se imediatamente escura e liberta calor e a agitação magnética torna-se rapidamente impossível. A goma escura que se forma rapidamente é partida com uma espátula (com exposição mínima à humidade atmosférica) e a reacção é agitada o melhor possível durante a noite.
No dia seguinte, a mistura é partilhada entre éter e hidrogenossulfato de sódio aquoso. A fase orgânica é lavada com salmoura e seca (sulfato de magnésio). O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia instantânea sobre sílica gel 60 (230-400 mesh) com 10% de acetato de etilo em hexano para dar 6,16 g do produto do título como um óleo amarelo. Os isómeros E/Z são separáveis por cromatografia em coluna apesar disto não ser necessário uma vez que ambos são convertidos no mesmo produto no passo químico seguinte.
Para o isómero A as características físicas são as seguintes:
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H-RMN δ 1,08, 1,53, 3,10, 6,00, 7,57, 7,76, 8,21,8,29.
Rf 0,38 (15% de acetato de etilo em hexano).
Para o isómero B as características físicas são as seguintes: H-RMN δ 1,07, 1,24, 2,46, 5,89, 7,5, 8,03, 8,17.
Rf 0,32 (15% de acetato de etilo em hexano).
Para a mistura E/Z do produto do título tal como obtido na reacção:
As características físicas são as seguintes: EI MS 277 IV 2977, 1712,1531, 1349, 1150 cm'1.
Anál. Encontrada: C, 64,95; H, 6,93; N, 5,04. PREPARAÇÃO 30 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-aminofenil)pentanóico (Fórmula F-3). Refere-se ao Esquema F. A uma solução de 4,64 g da olefina de partida da Preparação 29 em 40 ml de metanol, adicionam-se 260 mg de 5% de platina sobre carvão. A mistura é colocada num dispositivo de Parr e agitada sob 50 psi de hidrogénio gasoso durante a noite. No dia seguinte, a análise por CG revela a redução incompleta. Adiciona-se óxido de platina (200 mg) e continua-se a agitação sob 50 psi de hidrogénio gasoso. Após mais algumas horas a CG indica uma redução completa. A mistura é filtrada através de um leito de Celitecom lavagens de acetato de etilo e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4,15 g do produto do título como um óleo dourado.
As características físicas são as seguintes: H-RMN δ 0,79, 1,34, 1,6, 2,5, 2,85, 3,6, 6,5, 7,1. EI MS 249. 70 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃO 31 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-trifenilmetilaminofenil)pent-2-enóico (Fórmula F-4). Refere-se ao Esquema F. A uma solução agitada de 4,15 g da amina de partida da Preparação 30 e 3,5 ml de di-isopropilamina em 40 ml de diclorometano, adicionam-se 5,10 g de clorotrifenilmetano em várias porções no decurso de cerca de 10 minutos. Nota-se uma ligeira evolução exotérmica. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado entre acetato de etilo e água fria. A fase aquosa é extractada com uma porção adicional de acetato de etilo e a fase orgânica combinada é lavada com salmoura e seca (sulfato de magnésio). Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é submetido a cromatografia instantânea sobre sílica gel 60 (230-400 mesh), usando 10% de acetato de etilo em hexano como eluente, para dar 8,75 g do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 0,57, 1,3, 1,36, 2,24, 2,55, 5,01,6,14, 6,25, 6,40, 6,86, 7,2-7,4; EI MS 491. IV 3418, 2958, 2925, 2856, 1729, 1602, 1485, 1446, 1153, 1145, 702, 698 CCF Rf 0,32 (10% de acetato de etilo em hexano)
Anál. Encontrada: C, 83,01; H, 7,70; N, 2,87. PREPARAÇÃO 32 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-trifenilmetilaminofenil)-2-(2-hidroxobenzoil)pentanóico (Fórmula F-5). Refere-se ao Esquema F.
Num balão 250 de fundo redondo seco à chama, sob árgon, introduzem-se 25 ml de tetra-hidrofurano seco e 3,7 ml de di-isopropilamina seca. A solução é arrefecida para -78°C e adicionam-se por meio de uma seringa no decurso de alguns minutos, 16,1 ml de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano. A solução é
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aquecida para 0°C, mantida a esta temperatura durante dez minutos e em seguida re-arrefecida para -78°C.
Nesta solução agitada de di-isopropilamideto de lítio introduz-se por meio de uma cânula uma solução de 8,2 g de éster terc-butílico de tritilo da Preparação 31 em 25 ml de tetra-hidrofurano seco, com uma lavagem de 4 ml do balão de origem. Deixa-se prosseguir a enolização durante 50 minutos a -78°C, originando-se uma solução vermelho alaranjado e em seguida adicionam-se gota a gota por meio de uma seringa 1,1 ml de salicilato de metilo. Após 5 minutos, deixa-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. A cor da solução reaccional muda para vermelho muito escuro e depois aclara substancialmente durante a noite.
No dia seguinte, a mistura reaccional é partilhada entre acetato de etilo e água gelada contendo 100 ml de tampão fosfato de pH 7,0 e 50 ml de hidrogenossulfato de potássio aquoso 1M. O pH da fase aquosa é quase neutro nesta altura e uma extracção adicional com acetato de etilo é suficiente para remover todo o material UV activo. A fase orgânica combinada é seca (sulfato de magnésio). A CCF neste ponto (10% de acetato de etilo em hexano) revela duas manchas: A (mais móvel, Rf 0,36 correspondente ao material de partida recuperado esperado da Preparação 31) e B (menos móvel, Rf 0,24 correspondente ao produto do título). A remoção de solventes sob pressão reduzida proporciona uma mistura bruta do produto desejado e material de partida como uma espuma vermelho alaranjado. A cromatografia instantânea desta mistura sobre sílica gel 60 (230-400 mesh) usando 60-70% de diclorometano em hexano como eluente dá a separação do produto do material de partida. Obtêm-se 944 mg do produto do título desejado como uma espuma desagregada dourada e 869 mg de material de partida da Preparação 31. O material de partida pode ser reciclado.
Para o produto (mistura de diastereómeros) as características físicas são as seguintes:
FAB MS [m+H]=612
Anál. Encontrada: C, 78,91; H, 6,72; N, 2,21.
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PREPARAÇÃO 33 3-[1-(3-Aminofenil)propil]-4-hidroxicumarina (Fórmula F-6).
Refere-se ao Esquema F. A 918 mg do produto do título da Preparação 32 adicionam-se 6 ml de ácido trifluoroacético (TFA). Forma-se imediatamente uma cor laranja amarelado brilhante e o sólido dissolve-se. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O TFA é removido sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado entre diclorometano e tampão fosfato de pH 7 frio e adiciona-se hidróxido de sódio aquoso suficiente para tornar a fase aquosa neutra. A mistura bifásica contendo uma pequena quantidade de sólido não dissolvido é colocada num extractor contínuo e extractada durante a noite com um fluxo rápido de diclorometano. Quando a fase aquosa já não exibe actividade de ninidrina, o extracto orgânico é removido e seco (sulfato de sódio). A remoção do solvente sob pressão reduzida é seguida por cromatografia instantânea sobre sílica gel 60 (230-400 mesh). A coluna instantânea é preparada e eluída inicialmente com 30% de acetato de etilo em diclorometano. A eluição é continuada com 50%-100% de acetato de etilo, seguido por 5% de metanol em acetato de etilo. As fracções de produto são combinadas e concentradas para proporcionar 369 mg do produto do título como um sólido dourado.
As características físicas são as seguintes:
EI MS: 295,1213. CCF Rf 0,24 (30% de acetato de etilo em diclorometano). EXEMPLO 23 4-hidroxi-3-[1-[3-[[3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1- oxopropil]-amino]fenil]propil]cumarina A uma solução fria (0°C) agitada de 22,2 mg da amina da Preparação 33 e 18,5 mg de Boc-p-alanina em 0,5 ml de diclorometano adicionam-se 17 μΙ de di--isopropilamina, seguidos por 14 μΙ de cianofosforato de dietilo. A solução é agitada e deixada aquecer lentamente durante a noite. A cromatografia instantânea da mistura reaccional sobre sílica gel, eluindo com 80% de acetato de etilo em diclorometano e em seguida com 2-4-8-12% de metanol neste solvente, proporciona 26,6 mg do produto do título como um sólido vítreo. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 73
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 0,79, 1,28, 2,0-2,5, 3,25, 4,30, 6,8-7,3, 7,8. EXEMPLO 24 Trifluoroacetato de 3-[1-[3-[3-amino-1- oxopropil)amino]fenil]propii]-4-hidroxi-cumarina (sal)
Uma solução de 10,2 mg do produto do título do Exemplo 23 em 0,5 ml de ácido trifluoroacético é deixada em repouso durante 20 minutos à temperatura ambiente e em seguida é diluída com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 0,5 ml de água e esta solução é liofilizada para dar 11,1 mg do produto do título como um sólido branco fofo.
As características físicas são as seguintes: FAB HRMS [m+H]=367,1644. EXEMPLO 25 4-Hidroxi-3-[1 -[3-[(1 -oxo-3-fenilpropil)amino]fenil]propil]cumarina A uma solução fria (0°C) agitada de 22,2 mg da amina da Preparação 33 e 15 mg de ácido hidrocinâmico em 0,5 ml de diclorometano, adicionam-se 17 ul de di-isopropilamina, seguidos por 14 μΙ de cianofosforato de dietilo. A solução é agitada e deixada aquecer lentamente durante a noite. A cromatografia instantânea da mistura reaccional sobre sílica gel, eluindo com 20% de acetato de etilo em diclorometano e em seguida com 2-5% de metanol neste solvente, proporciona 23,8 mg do produto do título como um sólido vítreo.
As características físicas são as seguintes: 1H-RMN δ 0,95, 2,1-2,4, 2,6, 3,0, 4,32, 7,1-7,3, 7,45, 7,55, 7,84. EI MS 427 PREPARAÇÃO 34 1-(3-Hidroxifenil)propanol (Fórmula G-2). Refere-se ao Esquema G. A uma solução de brometo de etilmagnésio (3,0 M em éter, 5,6 ml) em tetra-hidrofurano seco (5,6 ml) a 0°C sob azoto num balão seco à chama, adiciona-se 74 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ uma solução de 3-hidroxibenzaldeído de fórmula G-1 (1,00 g) em tetra-hidrofurano seco (5 ml), ao longo de 30 minutos. A mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida a reacção é cuidadosamente neutralizada com cloreto de amónio aquoso saturado (15 ml). As camadas são separadas, a fase aquosa é extractada com éter dietilico (25 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um semi-sólido amarelo pálido que é cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 120 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (8/92-30/70). O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,18 por CCF (acetato de etilo/hexano 25/75) e a remoção do solvente sob pressão reduzida dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: RMN (CDCI3) 7,12, 6,77, 6,65, 4,43, 1,79-1,62, 0,87 5 PREPARAÇÃO 35 1-(3-aliloxifenil)propanol (Fórmula G-3). Refere-se ao Esquema G. A uma solução de 1-(3-hidroxifenil)propanol da Preparação 34 e carbonato de potássio anidro (708 mg) em dimetilformamida seca (9,8 ml) sob azoto num balão seco à chama, adiciona-se brometo de alilo (0,44 ml). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 7 horas, diluída com acetato de etilo (65 ml), lavada com água (30 ml) e solução salina (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 100 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (5/95-15/85). O agrupamento das fracções possuindo um Rf = 0,46 por CCF (acetato de etilo/hexano 25/75) e a remoção do solvente sob pressão reduzida dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: CHN: Encontrado: C, 74,60, H, 8,35. EXEMPLO 26 3-(1’-(3-aliioxifenil)propil)-4-hidroxicumarina (Fórmula G-4). Refere-se ao Esquema G. A um balão seco à chama contendo uma quase solução de 4-hidroxicumarina (494 mg) e 1-(3-aliloxifenil)propanol da Preparação 35 em 75 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ dioxano anidro (17 ml) sob azoto, adiciona-se eterato de trifluoreto de boro (1,92 ml). A solução resultante é agitada à TA durante 24 horas, concentrada para remover o solvente, diluída com hidróxido de sódio aquoso (5%, 10 ml) e extractada com cloreto de metileno (2x50 ml). A fase orgânica combinada é lavada com solução salina (20 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 45 g) eluindo com acetato de etilo/hexano (25/75). O agrupamento das fracções possuindo um Rf = 0,22 por CCF (acetato de etilo/hexano 50/50) e a remoção do solvente dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes MS(EI) M+=336,1371. EXEMPLO 27 3-(1 ’-(3-((2,3-Di-hidroxi)propiloxi)fenil)propil)-4-hidroxicumarina (Fórmula G-5). Fazer referência ao Esquema G. A uma mistura de 3-(T-(3-aliloxifenil)propil)-4-hidroxicumarina do Exemplo 26 e N-óxido de 4-metilmorfolina (49 mg) em acetona/água (2,5 ml, 1:1) sob azoto, adiciona-se tetróxido de ósmio (2,5% em peso em f-butanol, 35 ul). A mistura resultante é agitada à TA durante 46 horas, tempo durante o qual o N-óxido de 4-metilmorfolina é adicionado numa porção e em seguida a mistura é concentrada, diluída com ácido clorídrico 3M (1,5 ml) e bissulfito de sódio aquoso saturado (0,2 ml), saturada com cloreto de sódio e extractada com acetato de etilo (4x10 ml). A fase orgânica combinada é seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar uma película oleosa que é então cromatografada sobre duas placas de sílica gel preparativas de 2000μ, eluindo com metanol/clorofórmio (10/90). A extracção da banda com Rf=0,17-0,29 e a remoção do solvente sob pressão reduzida origina uma película que é novamente cromatografada numa placa de sílica gel preparativa de 2000μ, eluindo com metanol/clorofórmio (10/90 e 15/85). A extracção da banda apropriada origina o composto do título.
As características físicas são as seguintes MS(EI) M+=370,1419.
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PREPARAÇÃO 36 1-(2-Aliloxifenil)propanol. A uma solução de 2-hidroxipropiofenona (2,00 g) e carbonato de potássio anidro (5,52 g) em dimetilformamida seca (20 ml) sob azoto, adiciona-se crometo de alilo (1,38 ml). A mistura resultante é agitada à TA durante 8 horas, concentrada para remover o solvente, diluída com cloreto de metileno (30 ml) e água (15 ml) e as camadas são separadas. A fase aquosa é extractada com cloreto de metileno (30 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o éter alílico intermediário (Rf=0,42 por CCF, acetato de etilo/hexano, 10/90). A uma solução deste intermediário alilo (2,54 g) em etanol absoluto (25 ml) a 0°C sob azoto, adiciona-se boro-hidreto de sódio (252 mg). A solução resultante é aquecida até à TA, agitada durante 36 horas, arrefecida para 0°C, a reacção é neutralizada com cloreto de amónio saturado aquoso (15 ml), a solução é concentrada para remover o etanol, re-diluída com água (30 ml) e extractada com cloreto de metileno (2x40 ml). A fase orgânica combinada é lavada com solução salina (15 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes:
0,95 δ. EXEMPLO 28 3-(T-(2-aliloxifenil)propil)-4-hidroxicumarina. A um balão seco à chama contendo uma quase solução de 4-hidroxicumarina (337 mg) e 1-(2-aliloxifenil)propanol da Preparação 36 (500 mg) em dioxano anidro (10 ml) sob azoto, adiciona-se eterato de trifluoreto de boro (1,31 ml). A solução resultante é agitada à TA durante 25 horas, concentrada para remover o solvente, diluída com hidróxido de sódio aquoso (5%, 20 ml) e extractada com cloreto de metileno (2x25 ml). A fase orgânica é rejeitada e a fase aquosa é ajustada a pH 1 usando ácido clorídrico 6M e extractada com cloreto de metileno (2x25 ml). A fase orgânica é lavada com solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo viscoso que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 45 g) eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (5/95-10/90). O agrupamento das fracções possuindo um Rf = 0,44 por CCF (acetato de etilo/hexano, 25/75) e remoção do solvente originam o composto do título.
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As características físicas são as seguintes: P.E. 118-120°C. PREPARAÇÃO 37 1-(2-Metoxifenil)propanol. A um balão seco à chama contendo uma solução de o-anisaldeído (2,00 g) em tetra-hidrofurano seco (9,8 ml) a 0°C sob azoto, adiciona-se uma solução de brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietílico, 5,4 ml) em tetra-hidrofurano seco (5,4 ml) ao longo de 25 minutos. A mistura resultante é agitada a 0°C durante 1 hora, a reacção é neutralizada com cloreto de amónio aquoso saturado (15 ml) e as camadas são separadas. A fase aquosa é extractada com éter dietílico (2x30 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 250 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (5/95-10/90). O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,44 por CCF (acetato de etilo/hexano 25/75) e a remoção do solvente dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS(EI) M+ = 166,0998 EXEMPLO 29 3-( 1 ’-(2-Metoxifenil)propil)-4-hidroxicumarina
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 26 e efectuando variações não críticas, mas substituindo 1-(3-aliloxifenil)propanol por 1-(2-metoxifenil)propanol da Preparação 37 e purificando o produto bruto por recristalização a partir de éter dietílico/clorofórmio, obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 214-217°C. 78 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃO 38 1-(3-Bromofenil)propanol.
Seguindo ο procedimento geral da Preparação 37 e efectuando variações não críticas, mas substituindo o o-anisaldeído por 3-bromobenzaldeído obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: CHN: Encontrado C, 50,20; H, 5,31. PREPARAÇÃO 39 1-Bromo-1-(3-bromofenil)propano. A um balão seco à chama contendo uma solução de 1-(3--bromofenil)propanol da Preparação 38 (3,50 g) e trietilamina (4,54 ml) em cloreto de metileno seco (18 ml) a 0°C sob azoto, adiciona-se cloreto de metanossulfonilo (1,39 ml) ao longo de 1 minuto. A mistura resultante é agitada a 0°C durante 2 horas, diluída com água (8 ml) e as camadas são separadas. A fase aquosa é extractada com cloreto de metileno (25 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (5 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um intermediário oleoso. Uma mistura contendo o intermediário e brometo de lítio (1,42 g) em acetona (50 ml) sob azoto é submetida a refluxo durante 4 horas, arrefecida até à TA, concentrada para remover a acetona, re-diluída com cloreto de metileno (40 ml) e água (20 ml) e as camadas são separadas. A fase aquosa é extractada com cloreto de metileno (40 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (15 ml) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo bruto que é então cromatografado sobre sílica gel (70-230 mesh, 250 g), eluindo com acetato de etilo/hexano (5/95). O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,63 por CCF (acetato de etilo/hexano 25/75) e a remoção do solvente sob pressão reduzida dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS(EI)M+ = 275,9143. 79 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 30 3-(1’-(3-Bromofenil)propil)-4-hidroxicumarina.
Uma mistura de 4-hidroxicumarina (898 mg) e 1-bromo-1-(3--bromofenil)propano da Preparação 39 (3,08 g) sob azoto, é selada num frasco de rolha de rosca e colocada num banho de óleo a 100°C. A mistura é aquecida a 175°C ao longo de aproximadamente 45 minutos e a mistura fundida resultante é agitada a esta temperatura durante 45 minutos, arrefecida até à TA, diluída com cloreto de metileno (45 ml), lavada com água (10 ml) e solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 350 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (15/85-60/40), O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,20 por CCF (acetato de etilo/hexano 50/50) e a remoção do solvente dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 168-172°C. PREPARAÇÃO 40 Acetato de 1-(4-acetoxifenil)propilo (Fórmula H-2). Refere-se ao Esquema H. A uma solução de 1-(4-hidroxifenil)propanol (400 mg) em anidrido acético (2 ml) a 0°C sob azoto adiciona-se piridina (0,45 ml). A solução é agitada a 0°C durante 30 minutos e à TA durante 2,5 horas e em seguida adicionada a ácido clorídrico 1M (10 mi). A mistura é extractada com cloreto de metileno (2x20 ml) e a fase orgânica combinada é lavada com solução salina (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes: CHN: Encontrado C, 65,95; H, 6,75. EXEMPLO 31 3-(T-(4-acetoxifenil)propil)-4-hidroxicumarina (Fórmula H-3). Refere-se ao esquema H.
Uma mistura de 4-hidroxicumarina (125 mg) e carbonato de césio (525 mg) em acetonitrilo seco (2,5 ml) sob azoto, é submetida a refluxo durante 5 minutos e em seguida tratada com uma solução de acetato de 1-(4-acetoxifenil)propilo da
Preparação 40 (400 mg) em acetonitrilo seco (1 ml), em seis porções ao longo de 30 minutos. A mistura resultante é agitada em refluxo durante 3 horas e à TA durante 2,6 dias e em seguida é adicionada a ácido clorídrico 0,1 M (10 ml). A mistura é extractada com acetato de etilo 3x15 ml) e a fase orgânica combinada é seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar um resíduo semi-sólido que é então cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 45 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (20/80-50/50). O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,09 por CCF (acetato de etilo/hexano 50/50) e a remoção do solvente sob pressão reduzida dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS(EI)M+ = 338,1144. PREPARAÇÃO 41 1-(2-Hidroxifenil)propanol.
Uma mistura de óxido de platina (302 mg) em metanol (30 ml) é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 1 hora e em seguida tratada com 2-hidroxipropiofenona (2,00 g). A mistura é agitada sob hidrogénio durante 4 horas, o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso que é cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 200 g), eluindo com um gradiente de acetato de etilo/hexano (5/95-20/80). O agrupamento de fracções possuindo um Rf = 0,41 por CCF (acetato de etilo/hexano 25/75) e a remoção do solvente sob pressão reduzida dão o composto do título.
As características físicas são as seguintes: RMN (CDCI3) 8,04, 7,16, 6,92, 6,83, 4,73, 2,78, 1,86, 0,95 δ. PREPARAÇÃO 42 Acetato de 1-(2-acetoxifenii)propilo.
Seguindo o procedimento geral da Preparação 40 e efectuando variações não críticas, mas substituindo o 1-(4-hidroxifenil)propanol pelo 1-(2--hidroxifenil)propanol da Preparação 41, obtém-se o composto do título. 81 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: MS(EI)M+ = 236,1051. EXEMPLO 32 3-(1’-(2-Acetoxifenil)propil)-4-hidroxicumarina.
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 31 e efectuando variações não críticas, mas substituindo o acetato de 1-(4-acetoxifenil)propilo por acetato de 1-(2--acetoxifenil)propilo, obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: CHN: Encontrado C, 70,69; H, 5,19. PREPARAÇÃO 43 4-(3-fenil-2-propiniloxi)cumarina (Fórmula I-2). Refere-se ao Esquema I.
Num balão seco à chama equipado com admissão de azoto introduz-se tetra-hidrofurano (10 ml), 4-hidroxicumarina (293 mg), 3-fenil-2-propin-1-ol (332 μΙ) e trifenilfosfina (711 mg), sob um fluxo de azoto. O balão é agitado magneticamente e arrefecido a 0°C. Adiciona-se dietilazodicarboxilato (427 ul) em tetra-hidrofurano (5 ml), gota a gota ao balão reaccional. A mistura reaccional é agitada durante 15 horas, enquanto é lentamente aquecida até à temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar um resíduo castanho. O resíduo é partilhado entre cloreto de metileno (50 ml) e água (50 ml). A fase orgânica é separada e lavada com água (3x25 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo forte que é cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 75 g), eluindo com hexano/acetato de etilo (90/10). As fracções apropriadas (Rf = 0,35, CCF, hexano/acetato de etilo 75/25) são combinadas e concentradas para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 142-146°C. 82 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃO 44 4-(Z-3-fenil-2-propeniloxi)cumarina (Fórmula 1-3). Refere-se ao Esquema 1.
Adiciona-se catalisador de Lindlar (8 mg) a uma solução de 4-(3-fenil-2-propiniloxi)-cumarina da Preparação 43 (200 mg), quinolina destilada de fresco (14 μΙ) em acetato de etilo (20 ml). A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 4 horas. A mistura é filtrada através de um leito de Celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido que é cromatografado sobre sílica gel (230-400 mesh, 75 g), eluindo com hexano/acetato de etilo (95/5). As fracções apropriadas (Rf = 0,46, CCF, hexano/acetato de etilo 75/25) são combinadas e concentradas para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 130-132°C.
EXEMPLO 33 4-Hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)cumarina (Fórmula I-4). Refere-se ao Esquema I A um balão seco à chama equipado com um condensador de refluxo adiciona-se 4-(Z-3-fenil-2-propeniloxi)cumarina da Preparação 44 (83 mg) em o-xileno seco. O balão é imerso num banho de óleo que é pré-aquecido a 145°C. A solução é submetida a refluxo durante 36 minutos e em seguida o balão é removido do banho. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar um resíduo sólido amarelo que é cromatografado sobre sílica gel (70/230 mesh, 100 g), eluindo com hexano/acetato de etilo (50/50). As fracções apropriadas são combinadas (Rf = 0,16, CCF, hexano/acetato de etilo 50/50) e concentradas para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 127-133°C.
EXEMPLO 34 4-Hidroxi-3-(5,6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloheptenil)cumarina A um balão seco à chama equipado com admissão de azoto e 6,7,8,9-tetra--hidro-5H-benzociclo-hepten-5-ol (500 g), 4-hidroxicumarina (399 mg) em dioxano anidro (20 ml), adiciona-se eterato de trifluoreto de boro (1,51 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante 4 horas, concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidróxido de sódio (10%, 10 ml) e extractada com cloreto de metileno (3x50 ml). Os extractos orgânicos são combinados, lavados com solução salina (10 ml), secos sobre sulfato de sódio, concentrados sob pressão reduzida e cromatografados sobre sílica gel (70/230 mesh, 75 g), eluindo com clorofórmio/metanol (95/5). As fracções apropriadas são combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 183-185°C. EXEMPLO 35 4-Hidroxi-3-(1-(6-metoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)cumarina
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 34 e efectuando variações não críticas, mas substituindo 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-5-ol por 1,2,3,4--tetra-hidro-6-metoxi-1-naftol (692 mg), obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 90-95°C. EXEMPLO 36 4-Hidroxi-3-(1-(7-metoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)cumarina
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 34 e efectuando variações não críticas, mas substituindo 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-5-ol por 1,2,3,4--tetra-hidro-7-metoxi-1-naftol (692 mg), obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 95-100°C.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 84
EXEMPLO 37 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H- ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula J-3 em que Ri é ciclopropilo, R2 é fenilo, n é 4) (Também Fórmula L-1 em que n é 4, R-ι é ciclopropilo). Refere-se aos Esquemas K e L.
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras, equipado com um funil de adição igualador de pressão de 10 ml, cheio com crivos moleculares activados de 3 Á e munido de um condensador de refluxo e de admissão de azoto, é carregado com ácido ciclo-octeno-1-acrílico,p,2-di-hidroxi-ô-lactona (0,753 g), ácido p-toluenossulfónico (0,184 g) e 10 ml de tolueno. Adiciona-se álcool a-ciclopropilbenzílico (0,55 ml) e a mistura reaccional é aquecida até cerca de 140°C. Adiciona-se mais álcool a-ciclopropilbenzílico (0,37 ml) após 2,5 h e após 5 h. Após um total de 7 horas, a mistura reaccional é diluída com 100 ml de hidróxido de sódio 1 N e lavada com duas porções de 50 ml de éter. O pH da fase aquosa é ajustado de 14 a 1 com ácido clorídrico concentrado. Forma-se um precipitado branco que é extractado com quatro porções de 50 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas (cloreto de metileno) são então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 1,128 g de sólido branco. A ' ^ cromatografia em coluna sobre 50 g de sílica gel (eluição com 20% de acetato de etilo-hexano) origina 0,859 g do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 173,8-175,6°C. Ή RMN (CDCIs) δ 7,51, 7,38, 7,28, 6,26, 3,99, 2,62, 2,44, 1,80-1,72, 1,60-1,32, 0,78-0,70, 0,64-0,56, 0,32-0,26 ppm. Ή RMN (CDCI3) δ 7,44, 2,68, 2,64-2,60, 2,56-2,52, 1,79-1,71, 1,69-1,61, 1,55-1,41, 1,04-0,93, 0,60-0,51,0,48-0,42 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 3,71, 4,81, 13,06, 22,03, 25,75, 26,17, 28,77, 29,13, 30,63, 43,63, 106,19, 110,66, 127,31, 127,84, 129,09, 140,93, 161,21, 163,97, 165,68 ppm. IV (Nujol) 3155, 3080, 2954, 2921, 2852, 1665, 1559, 1407, 1190, 1182, 1172, 706 cm'1. 85 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Análise Elementar, Encontrado : C, 77,90 ; Η 7,68. MS(EI) m/e 324, 296, 295, 283, 233, 207, 131,91. EXEMPLO 38 3-(Diciclopropilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa-[b]piran-2-ona (Fórmula J-3 em que Ri é ciclopropilo, R2 é ciclopropilo, n é 4). Fazer referência ao Esquema J.
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras, equipado com um funil de adição igualador de pressão de 10 ml, cheio com crivos moleculares activados de 3 Á e munido de um condensador de refluxo e de admissão de azoto, é carregado com ácido ciclo-octeno-1 -acrílico,p,2-di-hidroxi-ô-lactona (0,483 g), ácido p-toluenossulfónico (0,118 g) e 2 ml de tolueno. Adiciona-se uma solução de diciclopropilcarbinol (0,418 g) em 8 ml de tolueno e a mistura reaccional é aquecida até cerca de 140°C. Após 1 h, adiciona-se mais carbinol (0,280 g). Após um total de 2 horas, a mistura reaccional é diluída com 100 ml de hidróxido de sódio 1 N e lavada com duas porções de 50 ml de éter. O pH da fase aquosa é ajustado de 14 a 1 com ácido clorídrico concentrado. Forma-se um precipitado branco que é extractado com três porções de 50 ml de cloreto de metiieno. As camadas orgânicas (cloreto de metiieno) são então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 0,483 g de sólido branco. A cromatografia em coluna sobre 50 g de sílica gel (eluição com 20-30% de acetato de etilo-hexano) origina 0,341 g do produto do título como um sólido branco.
As característícas físicas são as seguintes: P.E. 196,9-197,5°C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,44, 2,68, 2,64-2,60, 2,56-2,52, 1,79-1,71, 1,69-1,61, 1,55-1,41, 1,04-0,93, 0,60-0,51,0,48-0,42 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 165,7, 164,3, 160,8, 110,4, 105,4, 39,7, 30,6, 29,2, 28,8, 26,2, 26,0, 22,1, 12,4, 3,6, 2,4 ppm. IV (Nujol) 3078, 3008, 2996, 2954, 2926, 2856, 1658, 1610, 1547, 1413, 1235, 1205, 1176, 1160, 1102, 1179 cm'1. MS(EI) m/z 288, 260, 259, 247, 232, 95. 86 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Para alta resolução, Encontrado: 288,1731. EXEMPLO 39 Éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]carbâmico (Fórmula M-6). Fazer referência ao Esquema M.
Um balão de 12 I, de fundo redondo com três tubuladuras, com um extractor de Soxhlet contendo crivos moleculares de 3 Á (180 g) e com admissão de azoto, é carregado com ácido ciclo-octeno-1 -acrílico,p,2-di-hidroxi-ô-lactona (59,6 g), ácido p-toluenossulfónico (14,9 g) e cloreto de metileno (7,2 I). Adiciona-se ciclopropil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanol (90,0 g), preparado tal como descrito nas Preparações 49-52 e a mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura reaccional é então arrefecida para 20°C e lavada com cloreto de sódio saturado/bicarbonato de sódio saturado 1:1 (3 I), água (3 I) e cloreto de sódio saturado (3 I) fazendo uma retro-lavagem de cada fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 1,5 I). As camadas orgânicas são então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a cerca de 1,5 I. A mistura reaccional é arrefecida a -20°C durante 72 h, filtrada e seca sob pressão reduzida para dar 103,5 g. O produto bruto é então empastado com 12,5 ml/g de hexano, filtrado e seco para dar 102,4 g do composto do título. Obtém-se uma porção adicional de 10,9 g do composto do título por concentração dos licores mãe da cristalização e recristalizando o resíduo em acetato de etilo.
As características físicas para o composto do título são apresentadas no Exemplo 40, abaixo. EXEMPLO 40 Éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicio-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]carbâmico (Fórmula J-3 em que Ri é ciclopropilo, R2 é m-(NHC02-benzii)fenilo, n é 4) (Também Fórmula K-1). Fazer referência aos Esquemas J e K.
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras, com um condensador de refluxo e admissão de azoto, é carregado com ácido ciclo-octeno--1-acrílico,p,2-di-hidroxi-ô-lactona (0,219 g), ácido p-toluenossulfónico (0,053 g) e crivos moleculares de 3 À. Adiciona-se uma solução de ciclopropil-(3--aminocarbobenzoxifenil)metanol (0,300 g), preparada tal como descrito nas 87 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Preparações 45-47 em 5 ml de tolueno e a mistura reaccional é aquecida a 110°C durante 7 h. A mistura reaccional é então diluída com 50 ml de hidróxido de sódio 1 N e lavada com duas porções de 25 ml de éter. O pH da fase aquosa é ajustado de 14 a 1 com ácido clorídrico concentrado. Forma-se um precipitado branco que é extractado com três porções de 50 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas (cloreto de metileno) são então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 0,275 g de sólido beige. A cromatografia em coluna sobre 20 g de sílica gel (eluição com 35-100% de éter-hexano, seguida de 5% de metanol/cloreto de metileno) origina 0,46 g do produto do título como um sólido branco e 0,176 g de uma mistura do produto do título e da pirona de partida.
As características físicas são as seguintes: P.E. 113-115°C (decomposição). 1H RMN (CDCI3) δ 7,48, 7,38-7,26, 7,17, 6,70, 6,29, 5,20, 3,95, 2,64-2,60, 2,47-2,43, 1,76-1,72, 1,61-1,42, 0,88, 0,73-0,72, 0,63-0,55, 0,29-0,26 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 165,6, 164,0, 161,3, 142,2, 138,5, 129,9, 128,5, 128,3, 128,2, 122,9, 118,0, 117,9, 117,6, 110.7, 106,0, 67,0, 43,7, 30,7, 29,1, 28,8, 26,2, 25,8,22,1, 13,0,4,9, 3,8 ppm. IV (Nujol) 3304, 2995, 2953, 2923, 2855, 1734, 1698, 1665, 1666, 1633, 1610, 1595, 1553, 1491, 1463, 1455, 1445, 1406, 1377, 1313, 1222, 1175, 1085, 1068, 740, 696 cm'1. MS(EI) m/z 473, 445, 382, 338, 91.
Para alta resolução, Encontrado: 473,2202. EXEMPLO 41 N-(3-(ciclopropil-(4-hidroxi-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo- octa-[b]piran-3-il)metil)fenil)-N’,N”-di-isopropilguanidina (Fórmula K-3). Refere-se ao Esquema K.
Carrega-se um tubo de hidrogenação de Parr com paládio sobre carvão (0,024 g), o produto do título do Exemplo 40 (Fórmula K-1) (0,133 g) e 2 ml de metanol. O tubo é agitado à temperatura ambiente sob 48 psi de hidrogénio durante 88 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 20 h. A mistura reaccional é então diluída com metanol, filtrada sobre celite e concentrada para dar 0,120 g do composto de fórmula K-2 como um sólido branco, o qual é utilizado sem qualquer purificação (MS (EI) m/z 339, 311, 310, 213, 187, 159). Um balão de 10 ml, em forma de pera com duas tubuladuras com uma admissão de azoto, é carregado com N-f-BOC-p-alanina (0,064 g), o composto de fórmula K-2 (0,120 g) e 1 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se 1,3-di--isopropilcarbodi-imida (0,044 ml) gota a gota e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional é concentrada para dar 0,300 g de um óleo rosa. A cromatografia em coluna sobre 25 g de sílica gel origina 0,080 g do produto do título como um sólido rosa pálido.
As características físicas são as seguintes: P.E. 172-175°C (decomposição). 1H RMN (CDCIs) δ 7,40, 7,23, 7,19, 6,97, 6,74, 3,92-3,85, 3,72, 3,48, 1,76-1,68, 1,42-1,26, 1,21-1,18, 0,91-0,86, 0,62-0,70, 0,42-0,51,0,37-0,36 ppm. 13C RMN (CDCIs) δ 165,7, 160,4, 153,7, 150,5, 146,4, 134,8, 129,6, 129,2, 126,6, 123,7, 121,6, 112,3, 105,7, 45,7, 30,8, 29,3, 28,9, 28,3, 26,2, 25,9, 22,4, 13,9, 12,7, 6,2, 3,9 ppm. IV (Nujol) 3073, 3058. 2952, 2921, 2868, 2854, 1658, 1637, 1619, 1588, 1589, 1488, 1461, 1445, 1425, 1389, 1368, 1353, 1334, 1171, 1128 cm'1. MS(EI) 465, 379, 339, 310, 277, 233, 213, 187, 146, 130, 119, 85, 69, 58, 44 m/z. EXEMPLO 42 10-Ciclopropilmetil-3-(ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10- hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula L-2 em que Ri é ciclopropilo, R2 é -CFL-ciclopropilo, n é 4). Refere-se ao Esquema L.
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras, com admissão de azoto e um funil de adição igualador de pressão de 10 ml, é carregado com di--Isopropilamina (0,25 ml) e 2 ml de tetra-hidrofurano e 0 funil de adição é carregado com uma solução do produto do título do Exemplo 37 (0,229 g) em 4 ml de tetra--hidrofurano. O balão é colocado num banho de gelo e adiciona-se n-butil-lítio (1,10
89 ml), gota a gota ao longo de 2 minutos. Após ser agitada a 0°C durante 20 minutos a mistura reaccional é arrefecida para -40°C num banho de gelo seco/acetona e a solução do produto do título do Exemplo 37 é adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. O funil de adição é lavado com 1 ml adicional de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional laranja vivo é agitada durante 20 minutos a -50 a -30°C. Adiciona-se bromometilciclopropano (0,083 ml) gota a gota, ao longo de 1 minuto e a mistura reaccional é agitada durante mais 2,5 horas à medida que é aquecida para 10°C. A solução amarelo pálido é neutralizada com 10 ml de ácido clorídrico a 10% e adiciona-se uma pequena quantidade de cloreto de sódio. A mistura reaccional é então extractada com duas porções de 30 ml de cloreto de metileno, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 0,271 g de sólido ✓ esbranquiçado. A cromatografia em coluna sobre 25 g de sílica gel origina 0,132 g do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 86-90°C. EXEMPLO 43 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(1-hidroxipropil)-5,6,7,8,9,10- hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula L-2 em que R1 é ciclopropilo, R2 é -CH(OH)CH2CH3, n é 4). Refere-se ao Esquema L.
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras, com admissão de azoto e um funil de adição igualador de pressão de 10 ml, é carregado com di--isopropilamina (0,27 ml) e 2 ml de tetra-hidrofurano e o funil de adição é carregado com uma solução do produto do título do Exemplo 37 (0,249 g) em 4 ml de tetra-hidrofurano. O balão é colocado num banho de gelo e adiciona-se n-butil-lítio (1,15 ml), gota a gota ao longo de 2 minutos. Após ser agitada a 0°C durante 20 minutos a mistura reaccional é arrefecida para -40°C num banho de gelo seco/acetona e a solução do produto do título do Exemplo 37 é adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. O funil de adição é lavado com 1 ml adicional de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional laranja vivo é agitada durante 20 minutos a -50 a -30°C. Adiciona-se propionaldeído (0,17 ml) gota a gota, ao longo de 1 minuto e a mistura reaccional é agitada durante mais 1 hora à medida que é aquecida para 5°C. A solução amarelo pálido é neutralizada com 10 ml de ácido clorídrico a 10% e adiciona-se uma pequena quantidade de cloreto de sódio. A mistura reaccional é então extractada com duas porções de 30 ml de cloreto de metileno, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 0,376 g de sólido claro. A 90 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ cromatografia em coluna sobre 25 g de sílica gel origina 0,047 g do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 115-118°C. 6,29, 4,06-3,97, 3,92-3,83, 1,80-1,50, 1,40-1,22, 1,21- 129.2, 127,9, 127,8, 127,4, 30.2, 30,1, 28,6, 27,5, 27,1, 1H RMN (CDCI3) δ 7,53-7,49, 7,41-7,36, 7,31, 3,79-3,70, 3,40-3,30, 2,99-2,89, 2,79-2,73, 2,22-1,98, 1,08, 0,77-0,71,0,64-0,56, 0,32-0,26 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 165,1, 163,6, 161,2, 140,7, 112,5, 106,2, 106,0, 72,7, 44,4, 44,3, 43,8, 43,6, 30,6, 25,3, 23,3, 23,1, 13,1, 13,0, 9,9, 5,0, 4,6, 3,8 ppm. MS(EI) m/z 382, 354, 324, 131,91.
Para alta resolução, Encontrado: 382,2137. PREPARAÇÃO 45 Ciclopropil-(3-nitrofenii)metanona).
Carrega-se um balão de 250 ml de três tubuladuras equipado com um termómetro e um funil de adição com ácido nítrico fumante (90%, 130 ml) e arrefece-se a -10°C. Adiciona-se ciclopropilfenilcetona (21 ml) gota a gota através do funil de adição ao longo de 15 minutos. Durante a adição da cetona a temperatura reaccional é mantida entre -7 e -13°C. Após ser agitada durante um período adicional de 10 minutos a -10°C, a mistura reaccional é vertida sobre 1 I de gelo esmagado, extractada com 700 ml de tolueno, lavada com duas porções de solução de hidróxido de sódio a 5% e uma porção de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar 28,14 g de óleo amarelo. A recristalização, a partir de 50 ml de metanol origina 14,62 g do produto do título como cristais brancos.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3)ô 8,86; 8,43; 8,34; 7,70; 2,72; 1,33; 1,17 ppm. 91 91 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ &£τ IV (Nujol) 2954, 2925, 1664, 1614, 1529, 1442, 1386, 1352, 1225, 1082, 1047, 852, 720, 689 cm*1.
Análise Elementar, Encontrado : C, 62,89 ; H 4,73 ; N, 7,32. EM (EI) 191, 150, 104, 69 m/z. PREPARAÇÃO 46 Ciclopropil-(3-aminofenil)metanona).
Carrega-se um tubo de hidrogenação de Parr com paládio sobre carvão (0,030 g), ciclopropil-(3-nitrofenil)metanona) da Preparação 45 (0,250 g) e 10 ml de metanol. O tubo é agitado à temperatura ambiente sob 40 psi de hidrogénio durante a noite. A mistura reaccional é então filtrada sobre celite e concentrada para dar o produto do título que é utilizado sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,40, 7,27, 7,22, 6,87, 3,87, 2,62, 1,20, 1,02 ppm. PREPARAÇÃO 47 Ciclopropil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanol (Fórmula J-2 em que R1 é ciclopropiio, R2 é m-(NHC02benzil)fenilo). Refere-se ao Esquema J.
Uma solução de ciclopropil-(3-aminofenil)metanona da Preparação 46 (0,427 g) e di-isopropiletilamina (0,55 ml) em 10 ml de cloreto de metileno é arrefecida para 0°C e adiciona-se cloroformato de benzilo (0,42 ml), gota a gota. A mistura reaccional é agitada durante 15 minutos a 0°C e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. A mistura reaccional é então lavada com ácido clorídrico diluído e a camada aquosa é extractada com 2 porções adicionais de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a 0,861 g de ciclopropil-(3--aminocarbobenzoxifenil)metanona como um sólido dourado, que é utilizado sem purificação adicional.
Dissolve-se ciclopropil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanona (0,861 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de metanol e adiciona-se boro-hidreto de sódio (0,601 g). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida partilhada entre cloreto de metileno e ácido clorídrico diluído frio. A
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camada aquosa é extractada com duas porções adicionais de cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas são então secas sobre sulfato de magnésio. A cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com 40% de acetato de etilo-hexano) origina 0,688 g do produto do título como um sólido amarelo pálido.
As características físicas são as seguintes: P.E. 91-92°C.
1,12, 0,59-0,31 ppm. IV (Nujol) 3414, 3262, 2955, 2924, 2870, 2855, 1694, 1599, 1559, 1449, 1287, 1262, 1250, 1235, 1054, 1035, 789, 769, 748, 697 cm'1.
Análise Elementar, Encontrado: C, 72,57 ; H 6,51 ; N, 4,61. EM (EI) m/z 297, 269, 253, 225, 91. PREPARAÇÃO 48 1,3-Difenil-2-propanol (Fórmula J-2 em que R1 é benzilo, R2 é benzilo). Refere-se ao Esquema J.
Carrega-se um balão de três tubuladuras de 500 ml de fundo redondo, equipado com admissão de azoto e um funil de adição de 60 ml, igualador de pressão, com hidreto de alumínio e lítio (2,27 g) e com 100 ml de éter e o balão é arrefecido a 0°C. O funil de adição é carregado com uma solução de 1,3--difenilacetona (10,23 g) em 20 ml de éter 0 qual é adicionado gota a gota à mistura reaccional ao longo de 30 minutos. Após ser agitada durante 18,5 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional é arrefecida para 0°C e a reacção é neutralizada peia adição de 3 ml de água e 10 ml de hidróxido de sódio 1N, adicionado gota a gota. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante um período adicional de 30 minutos, filtrada através de sulfato de magnésio e concentrada para originar 10,57 g do produto do título como um óleo incolor, o qual é utilizado sem purificação adicional.
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3) δ 7,34-7,30, 7,25-7,22, 4,07, 2,91-2,73 ppm. 93 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 44 Ácido etenossulfónico, (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)-fenil)amida; ou [2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)-propii]fenil]amino]sulfonil]etenil]- A 14,7 mg de 3-[1-(3-aminofenil)propil]-4-hidroxicumarina adiciona-se 1 ml de cloreto de metileno e 8,1 microlitros de piridina. Adicionam-se 5,71 microlitros de cloreto de cloroetilsulfonilo à temperatura ambiente e com protecção contra a humidade. A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionam-se 5 ml de cloreto de metileno e a solução é lavada duas vezes com 5 ml de água. A solução orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e seca para dar o produto do título bruto. A cromatografia sobre 15 g de sílica gel usando 5% de metanol em clorofórmio e recolhendo o material com Rf = 0,3, dá 6,3 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes: HRMS medido: 386,1059. EXEMPLO 45 Ácido etanossulfónico, (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)-fenil)amida; ou [2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)-propil]fenil]amino]sulfonil]etil]-
Dissolvem-se 14,75 mg de 3-[1-(3-aminofenil)propil]-4-hidroxicumarina em 1 ml de cloreto de metileno contendo 8,1 microlitros de piridina. A esta solução, à temperatura ambiente e com protecção contra a humidade, adicionam-se 5,14 microlitros de cloreto de etilsulfurilo. A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionam-se 5 ml de cloreto de metileno à mistura reaccional, a mistura resultante é lavada duas vezes com 1 ml de água e a solução de cloreto de metileno é separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até à secura para originar 28 mg do produto em título bruto. A cromatografia sobre 15 g de sílica gel usando 5% de metanol em clorofórmio como solvente origina 6,8 mg do produto do título puro.
As características físicas são as seguintes:
Rf = 0,4; 5% metanol/clorofórmio.
EXEMPLO 46 Ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)etanossulfónico, (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou [2-([[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)propil]fenil]amino]sulfonil]etil]ftalimido]-
Substituindo o cloreto de cloroetilsulfonilo no Exemplo 44 por 15,7 mg de cloreto de N-ftalimido-2-aminoetilsulfonilo, originam-se 10,1 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes:
Rf = 0,5 em 5% metanol em clorofórmio. HRMS: 533,1384 EXEMPLO 47 Ácido 2-(N-t-butiloxicarbonilamino)etanossulfónico, (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou éster 1,1-dimetiletílico de ácido[2-[[[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)propil]fenil]-amino]sulfonil]etil]-carbâmico A 31 mg do produto do título do Exemplo 46, adicionam-se 6 ml de etanol a 95%. Adicionam-se, à temperatura ambiente, 3,2 ml de uma solução de hidrato de hidrazina a 100 microlitros/100 ml em de etanol a 95%. (3,2 microlitros de hidrato de hidrazina). Após agitação durante 48 horas, adicionam-se mais 3 ml da solução de hidrato de hidrazina e a reacção é deixada com agitação durante mais 96 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é evaporada até à secura sob vácuo e triturada duas vezes com 5 ml de acetato de etilo. O resíduo resultante é cromatografado sobre 15 g de sílica gel usando metanol a 25% em clorofórmio como eluente, para dar 11 mg de aminossulfonamida não protegida.
As características físicas são as seguintes:
Rf = 0,3 em 25% metanol em clorofórmio. MS medido: 403,1319. A 8 mg do composto amino adicionam-se 2 ml de uma solução de dioxano:água 1:1 e quando a solução está completa, adicionam-se 20 mg de BOC-ON + 2 gotas de trietilamina. Após agitação durante 15 minutos, a mistura
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reaccional é evaporada até à secura, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e cromatografado sobre 10 g de sílica gel usando acetato de etilo a 35% em hexano como eluente. Após todo o BOC-ON ter sido recolhido, o eluente é mudado para metanol a 25% em clorofórmio. O material com um Rf = 0,75 (metanol a 25% em clorofórmio) é recolhido, evaporado até à secura, dissolvido em clorofórmio com um traço de metanol, filtrado e evaporado até à secura para dar 10 mg do produto do título puro.
As características físicas são as seguintes: MS medido: 503,1858. EXEMPLO 48 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(2- hidroxi-1-metiletil)-2H-ciclo-oct[b]piran-2-ona (Fórmula L-2 em que n é 4, Ri é ciclopropilo, R2 é -CH(CH3)(CH2OH)). Refere-se ao Esquema L.
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 42 e efectuando variações não críticas, mas substituindo o bromometilciclopropano por óxido de propileno, 0,017 g do composto do título são obtidas como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: HRMS: 382,2139 MS (EI) m/z 382, 354, 337, 291, 166, 131, 91.
Para alta resolução, Encontrado: 382,2144. EXEMPLO 49 3-(Ciclopropilfeniimetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(2- hidroxipropil)-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula L-2 em que n é 4, Ri é ciclopropilo, R2 é -CH2-CH(CH3)(OH)). Refere-se ao Esquema L.
Seguindo o procedimento anterior, são obtidos 0,010 g do composto em título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
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HRMS: 382,2137 MS (EI) m/z 382, 354, 337, 291, 166, 131,91,45.
Para alta resolução, Encontrado: 382,2144. EXEMPLO 50 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(oxiraniimetil)-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 42, e fazendo variações não-críticas, mas substituindo epicloridrina por bromometilciclopropano, obtém-se 0,031 g do composto em título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
Espectroscopia de massa de baixa resolução 380, 352, 337, 322, 289, 171, 131,91. MP 67-71 °C (decomposição). MS (EI) m/z 380, 352, 337, 322, 289, 171,131,91. PREPARAÇÃO 49 Ciclopropil-(3-nitrofenil)metanona (Fórmula M-2). Refere-se ao
Esquema M.
Carregou-se um frasco de fundo redondo de 1 L e três tubuladoras com agitador e funil de adição sob azoto com 580 ml de ácido nítrico fumante e arrefeceu-se a —40°C. Lentamente, durante 1,5 horas, adicionou-se ciclopropilfenilcetona de fórmula M-1 (100 g) mantendo a temperatura abaixo de -35°C. Agitou-se durante 3 horas, monitorizando a reacção por TLC. Verte-se a mistura reaccional em 3 kg de gelo/água. Extractou-se com 3x500 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 2x1,5 I de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até 138 g. Dissolveu-se o resíduo em 270 ml de metanol, arrefeceu-se a -20°C durante 18 horas, filtrou-se e lavou-se o bolo com metanol frio. Secou-se o produto durante 72 horas, obtendo-se 63,86 g. A análise GC (15 m, DB-1, To = 100°C, 10°C/min, RT - 6,0 min) indica que o material é >98% puro. 97 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas para o composto em título estão na Preparação 45 acima. PREPARAÇÃO 50 Ciclopropil-(3-aminofenil)metanona (Fórmula M-3). Refere-se ao Esquema M.
Carregar platina sobre carvão (8,7 g) numa garrafa de Paar. Carregar um balão com ciclopropil(3-nitrofenil)metanona da Preparação 49 (86,7 g) e metanol (1,56 I) e aquecer até dissolver e em seguida arrefecer com banho de gelo até 9°C. Hidrogenar durante 50 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 35°C e monitorizando a reacção por CCF. Filtrar a mistura reaccional através de “solka floc” e concentrar sob pressão reduzida até 70 g.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,99, 7,47-7,19, 6,84, 3,84, 2,60, 1,23-1,15, 1,03-0,96 PPm. 13C RMN (CDCI3) δ 200,9, 146,8, 139,1, 129,4, 119,3, 118,4, 113,9, 17,2, 11,6 ppm PREPARAÇÃO 51 Ciclopropil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanona (Fórmula M- 4). Refere-se ao Esquema M.
Carregar um balão de 3 I de fundo redondo, equipado com agitador mecânico e funil de adição sob azoto com ciclopropil-(3-aminofenii)metanona da Preparação 50 (70,0 g), di-isopropiletilamina (DIPEA, 90,2 ml) e cloreto de metileno (CH2CI2) (1,3 I). Arrefecer a mistura reaccional até 0°C. Diluir o cloroformato de benzilo (67,5 ml) com cloreto de metileno (186 ml) e adicionar à solução de substrato ao longo de uma hora mantendo a temperatura a 0-5°C. Formar-se-á um precipitado pesado. Deixar aquecer com agitação durante 1,5 horas monitorizando a reacção por CCF. Verter a mistura reaccional em 600 ml de HCI 1N/600 g de geio/4,2 I de cloreto de metileno e agitar até dissolver. Separar as fases e secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar até à secura. Empastar os sólidos em 3 ml/g de hexano, filtrar e secar em vácuo para se obterem 125 g. 98 7»r 86 542
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As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 8,01, 7,76-7,69, 7,43-7,33, 7,18, 5,21, 2,64, 1,25-1,20, 1,03-0,97 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 200,6, 153,4, 138,7 138,5, 135,9, 129,3, 128,6, 128,4, 123,1, 122,8, 118,1,67,2, 17,3, 12,0 ppm PREPARAÇÃO 52 Ciclopropil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanol (Fórmula M-5).
Refere-se ao Esquema M.
Carregar um balão de três tubuladuras de 2 I de fundo redondo, equipado com agitador de topo, sob azoto, com ciclopropil-(3-aminocarbo-benzoxifenil)metanona da Preparação 51 (25 g), tetra-hidrofurano (THF) (450 ml) e etanol (90 ml). Arrefecer a mistura reaccional para 0-5°C e adicionar os peletes de boro-hidreto de sódio (12,4 g) em três porções iguais ao longo de 30 minutos. Deixar aquecer para 23°C e agitar durante 20 horas, monitorizando a reacção por CCF. Re-arrefecer a mistura reaccional para 0-5°C e neutralizar lentamente a reacção por adição de 90 ml de ácido clorídrico 1N, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Verter com agitação em cloreto de metileno (600 ml) e ácido clorídrico 1 N (400 ml). Separar as fases e lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (1 I). Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar a 23,7 g.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,41-7,35, 7,33, 7,17, 7,10, 5,17, 3,93, 2,36, 1,16-1,12, 0,60-0,32 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 153,5, 145,0, 137,9, 136,1, 129,0, 128,6, 128,3, 121,2, 117,9, 116,5, 67,9, 67,0, 19,1,3,6, 2,8 ppm EXEMPLO 51 3-[(3-Aminofenil)ciclopropiimetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula M-7). Refere-se ao Esquema M.
Num balão de três tubuladuras de 100 ml de fundo redondo, munido de condensador de refluxo e admissão de azoto, adicionam-se 10% de paládio sobre
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ carvão (1,0 g) a uma mistura do produto do título de fórmula M-6, preparado no Exemplo 119 (1,95 g) em ciclo-hexeno (50 ml) e a mistura é submetida a refluxo durante 4 h. A mistura é então filtrada através de Celite, lavada com cloreto de metileno (CH2CI2) e concentrada para dar 1,25 g do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 75-79°C IV (Nujol) 2995, 2951, 2921, 2868, 1660, 1619, 1605, 1590, 1551, 1491, 1460, 1447, 1428, 1404, 1247, 1226, 1202, 1191, 1172, 1126 cm'1. MS (EI) m/z 339, 310, 213, 187, 159. 1H RMN (CDCI3) Ô 7,16, 6,96, 6,84, 6,63, 5,67, 3,87, 2,61, 2,48-2,37, 1,98, 1,75, 1,63-1,26, 0,74-0,65, 0,61-0,53, 0,28-0,22 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 164,2, 161,1, 142,8, 130,2, 117,7, 117,6, 114,7, 114,6, 114,5, 110,9, 106,2, 43,5, 30,6, 29,1, 28,8, 26,2, 25,8, 22,0, 12,8, 4,7, 3,7 ppm
Para alta resolução, Encontrado: 339,1845. EXEMPLO 52 Éster 1,1 -dimetiletílico de ácido [3-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-ii)metil]fenil]amino]-3-oxopropil]carbâmico (Fórmula N-2 em que R1 é 2-N-f-BOC-etilamina). Refere-se ao Esquema N.
Carrega-se um balão de 25 ml de duas tubuladuras de fundo redondo, com admissão de azoto, com 0 composto de fórmula N-1, preparado no Exemplo 51 (0,050 g), N-t-BOC-p-alaninâ (0,028 g), trietilamina (0,030 g) e cloreto de metileno (1,0 ml). Adiciona-se cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,0375 g) a 0°C e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionam-se água (0,8 ml) e ácido clorídrico 4 N (3 gotas até a solução se tornar ácida) e a mistura é extractada com cloreto de metileno (30 ml). A camada orgânica é concentrada para dar 0,077 g de sólido. A cromatografia em coluna sobre 15 g de sílica gel origina 0,055 g do composto do título como um sólido esbranquiçado. 100 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: P.E. 197-198,5°C (decomposição) 1H RMN (CDCI3) δ 8,01, 7,60, 7,60, 7,55, 7,31, 7,20, 3,90, 3,46, 2,63-2,52, 2,47, 1,73, 1,64-1,56, 1,43, 0,77-0,73, 0,63-0,51,0,29-0,25 ppm. 13C RMN (CDCh, DMSO) δ 169,0, 163,8, 163,3, 159,4, 154,9, 143,5, 137,4, 127,0, 122,0, 118,1, 116,4, 109,5, 105,4, 77,6, 44,0, 39,0, 35,8, 29,9, 28,3, 27,8, 27,4, 25,2, 24,6, 21,3, 11,6, 5,6, 2,9 ppm IV (Nujol) 3445, 3259, 3100, 3086, 2954, 2922, 2868, 2856, 1714, 1679, 1656, 1641, 1614, 1592, 1561, 1452, 1437, 1398, 1377, 1366, 1342, 1254, 1218, 1198, 1182, 1172, 1142, 1054 cm'1.
Análise elementar, Encontrado: C, 67,72; H, 7,54; N, 5,33. MS (EI) m/z 510, 437, 410, 381,339, 310, 57.
Para alta resolução, Encontrado: 510,2731.
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 52 acima (fazer referência ao Esquema N) preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: EXEMPLO 53 Éster 1,1-dimetiletílico de ácido, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-[[1-(S)-[(4-metilfenii)sulfonil]-1H-imidazol-5-il]metil]-2-oxoetil]-carbâmico
Isolaram-se 0,349 g do composto do título como um sólido espumoso branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 120-124°C (decomposição) 101 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1Η RMN (CDCIs) δ 9,85, 8,59, 7,88, 7,51, 7,39, 7,28-7,15, 6,55, 5,92, 4,79, 3,90, 3,43-3,29, 3,02-2,89, 2,59, 2,49-2,40, 2,45, 1,74, 1,61-1,36, 1,32, 0,74, 0,58-0,51,0,27 ppm. 13C RMN (CDCIs) δ 165,6, 161,4, 161,3, 146,3, 142,3, 138,1, 136,0, 130,5, 130,4, 130,1, 129,6, 127,2, 126,9, 123,8, 119,1, 118,7, 115,0, 114,9, 110,7, 105,9, 43,8, 30,7, 30,5, 29,9, 29,1, 28,9, 28,1, 26,2, 25,7, 22,1, 21,6, 14,1, 13,0, 5,0, 3,8 ppm EXEMPLO 54 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]benzacetamida
Isolaram-se 0,144 g do composto do título como um sólido branco. As características físicas são as seguintes:
P.E. 211-212°C 1H RMN (CDCIs, CD3OD) δ 7,53, 7,37, 7,30, 7,20, 3,67, 3,43, 2,61, 2,53, Ί ,75, 1,62, 1,45,0,71,0,51,0,28 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 169,0, 163,9, 163,4, 160,3, 144,5, 138,8, 136,2, 129,2, -128,3, 128,0, 126,5, 122,5, 118,4, 116,6, 110,2, 106,0, 44,6, 43,4, 30,3, 29,2, 28,7, 26,0, 25,4, 21,9, 12,5, 6,6, 3,8 ppm IV (Óleo Mineral) 3255, 3104, 2954, 2923, 2869, 2854, 1676, 1654, 1618, 1594, 1560, 1455, 1440, 1404, 1216 cm'1. MS (EI) m/z 458, 457, 340, 264, 247, 91.
Para alta resolução (FAB M+1), Encontrado: 458,2308. 102 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
EXEMPLO 55 Éster 1,1-dimetiletílico de ácido, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10--hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3--il)metil]fenil]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]--carbâmico (Fórmula 0-2). Refere-se ao Esquema O
Num balão de 25 ml de duas tubuladuras de fundo redondo com admissão de azoto, o produto do título do Exemplo 53 (0,204 g) é dissolvido em 5 ml de tetra--hidrofurano (THF). Adiciona-se hidroxibenzotriazolo (0,207 g) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna sobre 30 g de sílica gel origina 0,255 do composto do título e HOBT. A mistura é partilhada entre clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso e a camada orgânica é concentrada para dar 0,221 g do composto do título como um sólido cristalino branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 160-165°C (decomposição). 1H RMN (DMSO) δ 9,88, 7,58, 7,53-7,48, 7,14, 7,05-6,98, 6,81, 4,31, 3,35, 2,94-2,77, 1,85, 1,63, 1,53, 1,42-1,23, 1,36, 0,67, 0,41-0,37, 0,20, 0,10 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 170,5, 159,7, 155,3, 145,0, 138,5, 134,7, 127,8, 122,6, 118,7, 118,6, 116,9, 116,8, 116,7, 116,6, 110,8, 105,4, 78,2, 55,1,44,7, 30,3, 29,7, 29,3, 28,7, 28,2, 26,0, 25,5, 22,0, 12,6, 6,6, 3,9 ppm IV (Nujol) 3292, 2996, 2952, 2923, 2868, 2855, 1705, 1661, 1660, 1610, 1592, 1553, 1488, 1459, 1442, 1427, 1393, 1375, 1368, 1342, 1336, 1294, 1280, 1269, 1253, 1231, 1170 cm'1. MS (EI) m/z 653, 577, 576, 477, 340, 110, 57.
Para alta resolução, Encontrado: 577,3042.
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 52 acima e o composto de fórmula P-1, preparado na Preparação 58 abaixo (fazer referência ao Esquema P), preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: 103 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
EXEMPLO 56 Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [3-[[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-3-oxopropil]-carbâmico (Fórmula P-2). Refere-se ao Esquema P
Isolaram-se 0,033 g do composto do título como um sólido branco espumoso.
As características físicas são as seguintes: P.E. 116-122°C (decomposição). 1H RMN (DMSO) δ 9,83, 7,52, 7,47, 7,13, 7,05, 6,84, 3,22-3,16, 2,59-2,50, 2,44, 1,84, 1,73, 1,59-1,50, 1,37, 1,25, 0,88-0,80, 0,69-0,63, 0,42-0,38, 0,20-0,08 PPm. 13, 3C RMN (DMSO) δ 169,3, 163,0, 162,8, 155,6, 144,6, 138,7, 131,6, 127,8, 122,5, 118,4, 116,6, 113,1, 105,6, 77,7, 44,8, 36,8, 36,6, 33,2, 30,9, 28,3, 26,1, 24,2, 22,5, 12,4, 6,4, 4,0 ppm IV (Nujol) 3303, 2953, 2919, 2867, 2855, 1666, 1611, 1593, 1552, 1513, 1489, 1456, 1406, 1392, 1376, 1367, 1275, 1251, 1192, 1169, 1138, 1070 cm’1. MS (EI) m/z 519, 497, 496, 397, 326, 146, 57.
Para alta resolução (FAB M+1), Encontrado: 497,2635.
EXEMPLO 57 N-[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta--[b]-piran-3-il)metil]fenil]-1H-indol-1-propanamida, (Fórmula P-2 em que Ri é indolo). Refere-se ao Esquema P
Isolaram-se 0,018 g do composto do título como um sólido beige
As características físicas são as seguintes:
P.E. 173-176°C 1H RMN (CDCI3) δ 7,64, 7,49, 7,39, 7,32-7,09, 6,95, 6,48, 6,28, 4,59, 3,87, 2,83, 2,70, 2,46, 1,78, 1,67, 1,33-1,23, 0,72, 0,65-0,52, 0,23 ppm.
MS (EI) m/z 496, 367, 325, 324, 172, 144, 130.
Para alta resolução, Encontrado: 496,2369.
EXEMPLO 58 Éster 1,1 -dimetiletílico de ácido [2-[[-3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa--hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil](fenilmetil)-amino]-2-oxietil]-carbâmico (Fórmula P-2 em que Ri é indolo). Refere-se ao Esquema P
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 52 acima e o composto de fórmula Q-1 preparado no Exemplo 72, abaixo, prepara-se o composto do título.
Isolaram-se 0,021 g do composto do título como um sólido branco
As características físicas são as seguintes: P.E. 92-96°C. 1H RMN (CDCI3) δ 8,48, 7,33, 7,27, 7,18, 6,87, 5,68, 5,18, 4,71, 4,28-4,14, 3,62, 3,12, 2,59, 2,46, 1,76, 1,65, 1,66-1,48, 1,41,0,87, 0,55-0,38, 0,00 ppm. MS (EI) m/z 586, 486, 429, 338, 234, 92, 57.
Para alta resolução, Encontrado: 586,3044.
PREPARAÇÃO 53 Etil-(3-aminocarbobenzoxifenil)metanol (Fórmula R-2). Refere-se ao Esquema R
Utilizando os procedimentos gerais das Preparações 49-52 e fazendo variações não críticas, mas substituindo a ciclopropilfenilcetona por propiofenona, obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 90-91°C. 105 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1Η RMN (CDCIs) δ 7,39,-7,31, 7,28, 7,27-7,21, 7,02, 6,94, 5,18, 4,52, 2,31, 1,79-1,65, 0,88 ppm. IV (Nujol) 3423, 3252, 3088, 2959, 2925, 2873, 2856, 1694, 1601, 1565, 1449, 1281, 1258, 1233, 1170, 1059, 1044, 1024, 755, 697 cm'1. MS (EI) m/z 241,212, 91.
EXEMPLO 59 Éster fenilmetílico de ácido [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi--2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]-carbâmico (Fórmula R3). Refere-se ao Esquema R
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 37 acima e 0 composto de fórmula R-2 preparado na Preparação 53 acima, prepara-se o composto do título.
Isolaram-se 0,772 g do composto do título como uma espuma amarela.
As características físicas são as seguintes: P.E. 78-83°C (decomposição). 1H RMN (CDCI3) δ 7,38-7,20, 7,12, 6,71, 5,90, 5,20, 4,31, 2,60, 2,43-2,33, 2,15, 2,05, 1,73, 1,70-1,25, 0,98 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 165,4, 163,8, 161,3, 142,9, 138,6, 135,8, 130,0, 129,5, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,2, 122,5, 117,6, 117,4, 110,4, 105,9, 67,0, 41,2, 30,6, 29,0, 28,8, 26,1,25,7, 23,9, 22,0, 12,2 ppm IV (Nujol) 3297, 2954, 2924, 2868, 2854, 1734, 1697, 1667, 1668, 1635, 1611, 1596, 1551, 1493, 1461, 1455, 1447, 1426, 1405, 1377, 1338, 1311, 1279, 1221, 1174, 1106, 1085, 1061, 740, 697 cm'1. MS (EI) m/z 461,417, 370, 194, 91.
Para alta resolução, Encontrado: 461,2210. 106 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 60 3-[1 -(3-Aminofenil)propil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-
-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula R-4). Refere-se ao Esquema R
Num balão de fundo redondo de 100 ml com três tubuladuras, munido de condensador de refluxo e de admissão de azoto, adiciona-se paládio a 10% sobre carvão (0,5 g) a uma mistura do composto do título do Exemplo 59 (0,85 g) em 15 ml de ciclo-hexeno e 15 ml de etanol absoluto e a mistura é submetida a refluxo durante 1 h. A mistura é filtrada sobre Celite, lavada com etanol (EtOH) e concentrada para dar 0,57 g do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 70-77°C (decomposição). 1H RMN (CDCI3) δ 7,20-7,15, 6,82, 6,71, 6,60, 4,27, 2,60, 2,45-2,33, 2,15-2,05, 2,02-1,90, 1,74, 1,67-1,22, 1,00 ppm. 117,6, 13C RMN (DMSO) δ 164,8, 163,0, 160,5, 145,7, 139,4, 128,9, 119,9, 118,1, 110,1, 104,1,40,9, 30,3, 29,2, 28,7, 25,9, 25,4, 23,3, 21,8, 12,6 ppm MS (EI) m/z 327, 312, 298, 284, 270, 134.
Para alta resolução, Encontrado: 327,1843.
EXEMPLO 61 Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4--hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]amino]-3--oxopropil]-carbâmico (Fórmula R-6). Refere-se ao Esquema R
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 52 e o produto do Exemplo 60, prepara-se 0 composto do título.
Isolaram-se 0,35 g do composto do título como um sólido esbranquiçado As características físicas são as seguintes: P.E. 106-111°C (decomposição). 107 86 542
ÊP Ο 682 663/PT 1Η RMN (CDCI3) δ 8,12, 7,54, 7,30-7,14, 4,28, 3,45, 2,58, 2,45, 2,16-2,05, 1,72, 1,58-1,43,0,97 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 169,9, 165,4, 161,3, 156,4, 143,0, 138,4, 129,7, 129,3, 123,4, 118,9, 188,6, 110,5, 105,8, 41,3, 37,4, 36,4, 30,7, 29,0, 28,8, 28,3, 26,1, 25,7, 23,9,22,9, 22,0, 12,7 ppm. IV (Nujol) 3306, 2954, 2925, 2870, 2855, 1673, 1611, 1593, 1555, 1509, 1490, 1461, 1455, 1445, 1404, 1376, 1367, 1280, 1249, 1234, 1197, 1171 cm'1. MS (EI) m/z 498, 425, 398, 381,369, 327, 298, 57.
Para alta resolução, Encontrado: 498,2728.
EXEMPLO 62 Monocloridrato de 3-amino-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4--hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]-propanamida (Fórmula R-7). Refere-se ao Esquema R
Adiciona-se metanol a uma mistura do produto do título do Exemplo 61 (0,208 g) e HCI etéreo (5 ml) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente é removido in vacuo para dar 0,0184 g do composto do título como uma espuma esbranquiçada.
As características físicas são as seguintes: P.E. 125-130°C (decomposição). 1H RMN (DMSO) δ 10,49, 10,11, 7,93, 7,47, 7,34-6,98, 4,23-4.12, 3,07-2,99, 2,70, 2,61-2,51,2,17, 2,00, 1,61, 1,53, 1,43, 1,35, 0,81 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 168,0, 164,5, 162,9, 160,2, 144,5, 138,3, 127,8, 122,8, 118,6, 116,6, 109,9, 104,3, 51,6, 34,8, 33,0, 30,1, 29,0, 28,5, 25,8, 25,2, 23,1, 21,7, 12,4 ppm IV (Nujol) 3235, 3181, 3132, 3050, 2923. 2867, 2855, 2735, 1666, 1631, 1611, 1595, 1552, 1489, 1462, 1445, 1406, 1377, 1260, 1243, 1223, 1200, 1172, 1107 cm'1. 108 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 63
4-cloro-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa-[b]piran-3-il)propil]fenil]-benzenossulfonamida (Fórmula R-5). Refere-se ao Esquema R
Um balão de 10 ml em forma de pera com uma tubuladura, com admissão de azoto é carregado com o composto de fórmula R-4 do Exemplo 60 (0,050 g), cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (0,032 g) e 3 ml de cloreto de metileno (CH2CI2). Adiciona-se piridina (24 ml) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas. A cromatografia em coluna da mistura reaccional bruta sobre 25 g de sílica gel origina 0,057 g do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 108-111°C. 1H RMN (DMSO) δ 10,48, 10,23, 7,70, 7,57, 7,12-7,06, 6,99, 6,81,4,07-4,01, 2,57-2,54, 2,18-2,05, 1,97-1,88, 1,63-1,54, 1,43-1,36, 0,75 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 164,7, 162,9, 160,5, 145,3, 138,4, 137,7, 137,0, 129,3, 128,7, 128,5, 123,8, 119,7, 117,9, 110,0, 104,2, 41,0, 30,6, 29,2, 28,8, 25,9, 25,4, 23,2, 21,8, 12,5 ppm IV (Nujol) 3256, 2954, 2924, 2869, 2854, 1661, 1634, 1559, 1478, 1462, 1407, 1335, 1188, 1167, 1158, 1085, 760 cm'1. MS (EI) m/z 501,486, 472, 444, 326, 307, 284, 153.
Para alta resolução, Encontrado: 501,1377. EXEMPLO 64 4-Ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-
-octa-[b]piran-3-il)propil]fenil]-benzenossulfonamida (Fórmula R-5 em que Ri é CN). Refere-se ao Esquema R
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 63 acima, prepara-se o composto do título.
Isolaram-se 0,050 g do composto do título como um sólido branco 109 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: P.E. 108-111°C. 1H RMN (DMSO) δ 10,46, 10,39, 7,98, 7,84, 7,13-7,08, 7,01, 6,83, 4,05-4,00, 2,56-2,54, 2,11-2,07, 1,99-1,86, 1,63-1,53, 1,43-1,28, 0,74 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 164,7, 162,9, 160,5, 145,4, 143,6, 136,5, 133,4, 128,6, 127.5, 124,2, 120,1, 118,3, 117,7, 115,3, 110,0, 104,1,40,9, 30,4, 29,2, 28,8, 25,9, 25.5, 23,2, 22,2, 21,8, 12,5 ppm IV (Nujoi) 2954, 2924, 2869, 2855, 1667, 1558, 1464, 1405, 1198, 1182, 1167, 1091 cm'1. MS (EI) m/z 492, 477, 463, 435, 326, 166, 153, 102.
Para alta resolução, Encontrado: 492,1719.
EXEMPLO 65 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N’-etilureia (Fórmula S-2 em que Ri é etilo). Refere-se ao Esquema S
Num balão seco à chama de 10 ml com duas tubuladuras, sob azoto, adiciona-se gota a gota isocianato de etilo (0,021 g) ao composto de fórmula S-1 preparado no Exemplo 51 acima (0,021 g) em 1 ml de CH3CN. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida o sólido é recolhido por filtração para dar 0,075 g do composto do título.
As características físicas são as seguintes: P.E. 215°C (decomposição). 1H RMN (CDCI3, CD3OD) δ 7,40, 7,18, 7,10, 3,48, 3,23, 2,62, 2,53, 1,74, 1,63, 1,47, 1,15, 0,72, 0,52, 0,29 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 163,9, 163,4, 160,2, 155,2, 144,3, 140,1, 128,0, 120,3, 116,9, 115,2, 110,1, 106,1,44,7, 34,0, 30,3, 29,2, 28,7, 26,0, 25,4, 21,9, 15,6, 12,6, 6,6, 3,8 ppm 110 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ IV (Nujol) 2954, 2924, 2868, 2853, 1682, 1660, 1631, 1595, 1562, 1535, 1461, 1453, 1448, 1408, 1252, 1220, 1202, 692 cm'1. MS (EI) m/z 365, 337, 336, 324, 233, 207, 172.
Para alta resolução (FAB), Encontrado: 411,2293. EXEMPLO 66 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-
-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N’-fenilureia (Fórmula S-2 em que Ri é fenilo). Refere-se ao Esquema S
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 65 acima, prepara-se o composto do título.
Isolaram-se 0,197 g do composto do título como um sólido branco As características físicas são as seguintes: P.E. 214-215°C. 1H RMN (CDCI3, CD3OD) δ 7,43, 7,31-7,13, 7,03, 3,47, 2,62, 2,55, 1,75, 1,64, 1,48, 0,73, 0,52, 0,29 ppm. 13C RMN (DMSO) δ 163,9, 163,3, 160,2, 152,5, 144,6, 139,8, 139,3, 128,8, 128,1, 121,8, 121,2, 118,1, 117,4, 115,6, 110,1, 106,0, 44,7, 30,3, 29,2, 28,7, 26,0, 25,5, 22,0, 12,6, 6,6, 3,8 ppm IV (óleo mineral) 3360, 2953, 2924, 2855, 1660, 1630, 1596, 1562, 1548, 1446, 1409, 1237, 1220, 1199, 694 cm'1. MS (EI) m/z 459, 458, 366, 340, 265, 247, 94. 111 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
EXEMPLO 67 Éster fenílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4--hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-carbâmico (Fórmula T-2 em que R^ é fenilo). Refere-se ao Esquema T
Num balão seco à chama de 10 ml com duas tubuladuras, sob azoto, a 0°C adiciona-se gota a gota cloroformato de fenilo (0,092 g) ao composto de fórmula T-1 preparado no Exemplo 51 acima (0,200 g) em 2,3 ml de piridina. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 3,5 horas, aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é tomado em 5 ml de tolueno e concentrado 3 vezes. A cromatografia em coluna sobre 25 g de sílica gel origina 0,161 g do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 208-209°C (decomposição). 1H RMN (CDCIs) δ 7,58, 7,43-7,30, 7,28, 6,54, 3,93, 2,60, 2,44, 1,73, 1,58-1,41,0,78-0,69, 0,64-0,52, 0,31-0,24 ppm. 13C RMN (CDCIs) δ 165,6, 164,1, 161,3, 151,5, 150,4, 142,4, 138,0, 129,8, 129,3, 125,6, 123,3, 121,5, 118,1, 117,5, 110,7, 105,9, 43,8, 30,6, 29,1, 28,7, 26,1, 25,7, 22,1, 13,0, 5,0, 3,8 ppm IV (óleo mineral) 3325, 2951, 2925, 2868, 2854, 1742, 1668, 1654, 1614, 1596,1559,1538,1492,1464,1456,1439,1293,1248,1228,1202,1166,691 cm'1. MS (EI) m/z 459, 365, 337, 233, 220, 207, 94.
Para alta resolução, Encontrado: 459,2051.
EXEMPLO 68 Éster etílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4--hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-carbâmico (Fórmula T-2 em que Ri é etilo). Refere-se ao Esquema T
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 67 acima, prepara-se o composto do título. 112 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Isolaram-se 0,186 g do composto do título como uma amostra branca.
As características físicas são as seguintes: P.E. 162°C. 1H RMN (CDCI3) Ô 7,48, 7,38, 7,28, 7,15, 6,71, 6,50, 4,21, 3,91, 2,61, 2,44, 1,73, 1,57-1,35, 1,30, 0,74, 0,58, 0,27 ppm. 3C RMN (CDCI3) δ 165,6, 164,1, 161,2, 153,4, 142,3, 138,6, 129,7, 122,7, 117.9, 117,4, 110,7, 106,0, 61,1,43,8, 30,6, 29,1, 28,8, 26,1, 25,7, 22,0, 14,4, 13,0, 4.9, 3,8 ppm IV (óleo mineral) 3293, 3258, 3219, 3207, 3146, 3099, 3081, 2995, 2954, 2923, 2855, 1679, 1647, 1614, 1598, 1558, 1482, 1464, 1447, 1440, 1405, 1378, 1368, 1359, 1303, 1251, 1214, 1199, 1187, 1172, 1071 cm'1. MS (EI) m/z411,383, 370, 336, 259, 233, 207, 205, 172, 144.
Para alta resolução, Encontrado: 411,2056. EXEMPLO 69 5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-3-(2-metil-1 -fenilpropil)-2H-
cicloocta-[b]piran-2-ona (Fórmula U-3 em que R1 é isopropilo). Refere-se ao Esquema U
Utilizando procedimentos descritos no Exemplo 37 acima e 0 composto da Preparação 54 abaixo, prepara-se o composto do título.
Isolaram-se 0,493 g do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 214-216°C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,46, 7,32, 7,23, 6,02, 3,94, 2,86-2,79, 2,58, 2,47-2,40, 1,73-1,71, 1,59-1,54, 1,48-1,46, 1,41-1,39, 0,98, 0,97 ppm.
13C RMN (CDCI3) δ 165,3, 163,5, 161,3, 142,2, 129,0, 128,2, 126,8, 110,0, 106,4, 48,5, 30,8, 29,2, 28,9, 28,3, 26,3, 25,8, 22,2, 22,1,21,0 ppm IV (Nujol) 2955, 2925, 2867, 2855, 1658, 1632, 1621, 1541, 1454, 1409, 1211, 1185, 1169 cm'1. PREPARAÇÃO 54 2-Metil-1-fenil-1-propanol (Fórmula U-2 em que R1 é
isopropilo). Refere-se ao Esquema U
Um balão de fundo redondo de 500 ml com três tubuladuras, com admissão de azoto, é carregado com isobutirofenona /7,5 ml) e 90 ml de etanol. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (7,6 g) em três porções e a mistura resultante é agitada durante 5 dias a 25°C. A mistura reaccional é então arrefecida num banho de gelo e adicionam-se gota a gota 100 ml de ácido clorídrico (HCI) a 10%, ao longo de 1 hora. Após agitação durante mais uma hora, a mistura reaccional é extractada com três porções de 100 ml de cloreto de metileno (CH2CI2). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio (MgS04), filtradas e concentradas para dar 6,768 g de óleo incolor. A cromatografia em coluna sobre 100 g de sílica gel origina 6,601 g do composto do título como um líquido incolor. 1H RMN (CDCI3) δ 7,35-7,24, 4,32, 1,98, 1,97-1,91,0,98, 0,78 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 143,51, 128,0, 127,2, 126,4, 79,9, 35,1, 18,8, 18,1 ppm IV (bruto) 3404, 2960, 2931,2908, 2894, 2872, 1469, 1453, 1034, 1022, 760, 750, 740, 701 cm'1. MS (EI) m/z 150, 107, 79, 77. EXEMPLO 70 (+)-(R)-3-(ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo[b]piran-2-ona O composto do título do Exemplo 37 é separado por HPLC, como descrito no Exemplo 77, usando Chiralcel OD de 2,0 x 25 cm como fase estacionária e 4% de etanol e 0,1% de ácido acético em hexano como fase móvel (16 ml/minuto).
As características físicas são as seguintes: 114 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ Ο tempo de retenção do composto do título foi de 24,1 minutos.
Análise Elementar, Encontrado: C, 77,74; H, 7,62. EXEMPLO 71 (-)-(S)-3-(ciclopropilfeniimetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo[b]piran-2-ona O composto do título do Exemplo 37 é separado como descrito no Exemplo 70 acima.
As características físicas são as seguintes: O tempo de retenção do composto do título foi de 33,6 minutos. Análise Elementar, Encontrado: C, 77,74; H, 7,62. EXEMPLO 72 3-[Ciclopropil-[3-[(fenilmetil)amino]fenil]metii]-5,6,7,8,9,10-hexa-
-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula BB-2 em que R62 é benzilo). Refere-se ao Esquema BB
Uma solução do produto do título do Exemplo 51 de fórmula 11-1 (100 mg) e benzaldeído em etanol (6 ml) é submetida a refluxo durante 30 minutos, arrefecida e concentrada em vácuo. O óleo resultante é dissolvido em metanol (6 ml) e tratado com cianoboro-hidreto de sódio (15 mg) e agitado à temperatura ambiente durante 18 h. A reacção é neutralizada com água, diluída com acetato de etilo e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto é cromatografado sobre sílica gel para dar 93 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,1-7,4, 6,88, 6,75, 4,3, 3,9, 2,6, 2,4, 1,7, 1,2-1,8, 0,6, 0,2 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 166, 164,2, 160,9, 142,4, 138,8, 130,1, 128,5, 127,3, 127,1, 116,2, 112,0, 111,9, 110,8, 106,2, 48,0, 43,6, 30,54, 29,1, 28,7, 26,1, 25,7, 21,9, 12,8, 4,6, 3,7 ppm
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MS (EI) m/z 429, 338, 303, 277, 236, 222, 209, 144, 132, 91. HRMS: 429,2309. CCF (sílica gel GF): Rf=0,24 40% de acetato de etilo em hexano EXEMPLO 73 3-[Ciclopropil-[3-[(2-feniletil)amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,10-hexa-
-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula BB-2 em que R62 é feniletilo). Refere-se ao Esquema BB
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 72, prepara-se o composto do título a partir do composto do título do Exemplo 51 e de fenilacetaldeído.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco.
0,6, 0,25 ppm MS(EI): 443, 352, 200, 158, 143, 130, 117, 105, 91,55. HRMS: 443,2460. CCF (sílica gel GF): Rf=0,24 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 74 N-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N-(fenilmetil)benzenossulfona-mida (Fórmula BB-3 em que R@i é benzilo). Refere-se ao Esquema
BB
Uma solução do produto do título do Exemplo 72 (30 mg), cloreto de benzenossulfonilo (9 μΙ) e piridina (20 μΙ) em diclorometano (2 ml) agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A solução é então diluída com acetato de etilo, é lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, concentrada em vácuo e cromatografada sobre sílica gel, para dar 32 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
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As características físicas são as seguintes: Ή RMN (CDCI3) δ 7,6, 7,5, 7,2-7,3, 7,0, 6,9, 6,2, 4,7, 3,8, 2,6, 2,4, 1,7, 1,1-1,8, 1,1,0,5, 0,4, 0,04 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 166, 164, 160, 142, 139, 138, 135, 132, 129, 128,8, 128,5, 128,3, 127,9, 127,5, 111, 106, 55, 43, 30,5, 29,0, 28,7, 26,1, 25,7, 21,9, 12,8, 4,6, 3,7 ppm MS (EI) m/z 569, 541,428, 302, 276, 234, 207, 91,44. HRMS: 569,2227. CCF (sílica gel GF): Rf=0,38 40% de acetato de etilo em hexano EXEMPLO 75 N-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-
-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N-(fenilmetil)metanossulfonamida (Fórmula BB-3 em que R6i é metilo e R62 é benzilo). Refere-se ao Esquema BB
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima e começando com o composto do título do Exemplo 73 e cloreto de metanossulfonilo, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 507, 479, 428, 302, 276, 233, 220, 207, 91. HRMS: 507,2070. CCF (sílica gel GF): Rf=0,10 40% de acetato de etilo em hexano.
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EXEMPLO 76 N-[3-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-
-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N-(2-feniletil)benzenos-sulfonamida (Fórmula BB-3 em que R6i é feniletilo e R62 é feniio). Refere-se ao Esquema BB
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima, começando com o composto do título do Exemplo 73 e cloreto de benzenossulfonilo, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 583, 492, 442, 351,322, 158, 143, 91, 77. HRMS: 583,2398. CCF (sílica gel GF): Rf=0,22 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 77 (-)-3-[(3-Aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- -hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula AA-2); e (+)-3-[(3--aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H--ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula AA-5). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução concentrada (“stock”) do composto do título do Exemplo 39 (9 mg/ml) em 35% de isopropanol em hexano é cromatografada sobre uma coluna de 1,0 x 25 cm (R,R) Whelk-0 1 (Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL 60053 a 5 ml por injecção, usando um sistema cromatográfico automatizado. O eluente é monitorizado a 310 nm e as fracções apropriadas de injecções múltiplas são combinadas e concentradas em vácuo para dar sólidos brancos com a consistência de neve. As fracções das injecções múltiplas são analisadas numa coluna de 0,46 x 25 cm (R,R) Whelk-0 1 com o mesmo solvente a 1 ml/minuto. O primeiro pico da coluna de 1,0 cm é (Rf 15,1 minutos, k = 3,03 sobre a coluna de 0,46 cm, [a]=+49° (c=3,6 g/ml metanol), pureza >95%) e o último pico é (Rf 26,5 minutos, k = 5,64, a=1,86 sobre a coluna de 0,46 cm, [a]=-49° (c=3,1 g/ml metanol), pureza >95%).
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EXEMPLO 78 (-)-3-[Ciclopropil-[3-amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,1O-hexa-hidro-4- -hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula AA-3). Refere-se ao Esquema AA.
Uma mistura do primeiro composto do título ([a]=-49°) do Exemplo 77 (650 mg) e paládio a 10% sobre carvão (350 mg) em ciclo-hexeno (25 ml) é aquecida a 100°C durante 4 horas, arrefecida, diluída com acetato de etilo (50 ml) e filtrada através de celite, lavando o bolo de filtração com acetato de etilo. Os filtrados combinados são concentrados em vácuo e cromatografados sobre sílica gel para dar 366 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes:
ppm. CCF (sílica gel GF): Rf=0,16 40% de acetato de etilo em hexano [a]=-65° (c=0,0016 g/ml metanol), pureza >95%. EXEMPLO 79 (+)-3-[Ciclopropil-[3-amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- -hidroxi-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula AA-6). Refere-se ao Esquema AA.
Uma mistura do segundo composto do título ([a]=+49°) do Exemplo 77 (800 mg) e paládio a 10% sobre carvão (400 mg) em ciclo-hexeno (25 ml) é aquecida a 100°C durante 4 horas, arrefecida, diluída com acetato de etilo (50 ml) e filtrada através de celite, lavando o bolo de filtração com acetato de etilo. Os filtrados combinados são concentrados em vácuo e cromatografados sobre sílica gel para dar 460 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes:
ppm. CCF (sílica gel GF): Rf=0,16 40% de acetato de etilo em hexano 119 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ [α]=+67° (c=0,0016 g/ml metanol), pureza >95%. EXEMPLO 80 (-)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2--oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula AA-4 em que R60 é 4-clorofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do composto do título do Exemplo 78 (50 mg), piridina (25 μΙ) e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (33 mg) em diclorometano (3 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 53 mg do composto do título como um sólido amorfo branco. Uma porção do produto foi cristalizada a partir de diclorometano e hexano.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,6, 7,4, 7,2, 7,1, 7,0, 6,5, 3,8, 2,6, 2,5, 1,3-1,8, 0,7, 0,6, 0,4, 0,15 ppm. 13C RMN (CDCI3) 166, 164,4, 161,6, 143,1, 139,4, 138, 136,8, 129,8, 129,2, 128,7, 125,1, 121,1, 120,3, 110,8, 105,9, 44,0, 30,8, 29,2, 28,9, 26,2, 25,8, 22,2, 12,9, 4,6, 3,7 ppm. CCF (sílica gel GF): Rf=0,18 40% de acetato de etilo em hexano EXEMPLO 81 (+)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2--oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula AA-7 em que R60 é 4-clorofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do composto do título do Exemplo 79 (50 mg), piridina (25 μΙ) e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (33 mg) em diclorometano (3 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 63 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: 120 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1Η RMN (CDCIs) δ 7,6, 7,4, 7,2, 7,1, 7,0, 6,5, 3,8, 2,6, 2,5, 1,3-1,8, 0,7, 0,6, 0,4, 0,15 ppm. CCF (sílica gel GF): Rf=0,18 40% de acetato de etilo em hexano [a]=+28° (c=0,0019 g/ml metanol), pureza >95%. EXEMPLO 82 (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida (Fórmula AA-4 em que Reo é 4-fluorofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 78 (50 mg), piridina (25 μΙ) e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (34 mg) em diclorometano (3 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 55 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 204-206°C. 'H RMN (CDCIs) δ 7,7, 6,9-7,3, 3,8, 2,6, 2,4, 1,7, 1,3-1,6, 0,7, 0,6, 0,4, 0,1. CCF (sílica gel GF): Rf=0,19 40% de acetato de etilo em hexano [cc]=-66° (c=0,0019 g/ml metanol), pureza >95%. EXEMPLO 83 (+)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida (Fórmula AA-7 em que Reo é 4-fluorofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 79 (50 mg), piridina (25 μΙ) e cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (35 mg) em diclorometano (3 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 50 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 121
As características físicas são as seguintes:
CCF (sílica gel GF): Rf=0,19 40% de acetato de etilo em hexano [a]=+68° (c=0,0020 g/ml metanol), pureza >95%. EXEMPLO 84 (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfona-mida (Fórmula AA-4 em que Reo é 1-metil-1H-imidazolo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 78 (50 mg), piridina (30 μΙ) e cloreto de 1-metilimidazol-3-sulfonilo (30 mg) em diclorometano (3 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 62 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes:
CCF (sílica gel GF): Rf=0,11 50% de acetato de etilo em hexano EXEMPLO 85 (-)-4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2- -oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-benzenossulfonamida (Fórmula AA-4 em que Reo é 4-cianofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 78 (66 mg), piridina (32 μΙ) e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (45 mg) em diclorometano (4 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel, usando acetato de etilo a 50% em hexano, para dar 75 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes:
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 122
55. MS(EI): 504, 475, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102, 91, HRMS: 504,1715. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (5% de metanol em clorofórmio).
0,15-0,11 ppm.
[a]=-87° (c=0,24 metanol). EXEMPLO 86 (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-8-quinolinossulfonamida (Fórmula AA-4 em que R6o é 8-quinolinilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 78 (66 mg), piridina (32 μΙ) e cloreto de 8-quinolinossulfonilo (50 mg) em diclorometano (4 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel, primeiro com acetato de etilo a 50% em hexano, e depois com 100% de acetato de etilo, para dar 74 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 530, 513, 501,489, 338, 310, 298, 233, 186, 158, 144, 129, 106, 77, 55,41. HRMS: 530,1889. CCF (sílica gel GF): Rf=0,7 em acetato de etilo.
1H RMN (CDCI3) δ 8,31-8,25, 8,02-7,99, 7,62-7,52, 7,10-6,95, 3,71-3,68, 2,61-2,57, 2,42-2,38, 1,73, 1,54-1,43, 1,25-1,12, 0,97-0,85, 0,47-0,44, 0,32-0,29, 0,09-0,11 ppm.
[α]=-18° (c=0,16 metanol).
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 86 e usando 0 cloreto de sulfonilo apropriado, preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: EXEMPLO 87 (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-etenossulfonamida (Fórmula AA-4 em que Reo é 2-fenil-[(E)]-etenilo). Refere-se ao Esquema AA.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 505, 477, 441, 338, 310, 248, 233, 207, 195, 186, 144, 132, 117, 103. HRMS: 505,1924. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (5% de metanol em clorofórmio). EXEMPLO 88 (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzenossulfonamida (Fórmula AA-4 em que R6o é fenilo). Refere-se ao Esquema AA.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. 1H RMN (CDCI3) δ 7,76-7,73, 7,52-7,41, 7,17, 6,99, 3,83, 3,80, 2,61, 2,46, 1,74, 1,58, 1,42, 0,6-0,5, 0,42, 0,2 ppm. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (50% de acetato de etilo em hexano). 124 124 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ âfr EXEMPLO 89 (+)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2- -oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzenossulfonamida (Fórmula AA-7 em que R6o é 4-cianofenilo). Refere-se ao Esquema AA.
Uma solução do produto do título do Exemplo 79 (66 mg), piridina (32 ul) e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (45 mg) em diclorometano (4 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel, com acetato de etilo a 50% em hexano, para dar 72 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 504,170. MS(EI): 504, 476, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102, 55. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (5% de metanol em clorofórmio). 1H RMN (CDCI3) δ 7,85-7,82, 7,75-7,69, 7,35, 7,19-7,11, 6,95-6,93, 3,47-3,43, 2,64-2,59, 2,55-2,51, 1,73-1,62, 1,46-1,26, 0,63-0,61, 0,51-0,48, 0,26-0,23, 0,15-0,11 ppm.
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 89 e usando 0 cloreto de sulfonilo apropriado, preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: EXEMPLO 90 (+)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-8-quinolinossulfonamida (Fórmula AA-7 em que Reo é 8-quinolinilo). Refere-se ao Esquema AA.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. 125 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ CCF (sílica gel GF): Rf=0,7 (100% de acetato de etilo). 1H RMN (CDCI3) δ 8,31-8,25, 8,02-7,99, 7,62-7,52, 7,10-6,95, 3,71-3,68, 2,61-2,57, 2,42-2,38, 1,73, 1,54-1,43, 1,25-1,12, 0,97-0,85, 0,47-0,44, 0,32-0,29, 0,09 a 0,11 ppm. EXEMPLO 91 (+)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -cicio-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-etenossuifonannida (Fórmula AA-4 em que R6o é 2-fenil-[(E)]-etenilo). Refere-se ao Esquema AA.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 505,1914. MS(EI): 505, 477, 441, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186, 144, 130, 117, 103, 77. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (5% de metanol em clorofórmio). EXEMPLO 92 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo--2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzenossulfonamida. Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do produto do título do Exemplo 51 (660 mg), piridina (320 μΙ) e cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (440 mg) em diclorometano (40 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta foi evaporada até um volume de 5 ml e cromatografada sobre sílica gel, usando acetato de etilo a 50% em hexano como eluente para dar o composto do título (641 mg) como um sólido amorfo branco. Este sólido amorfo é, em alternativa, cristalizado a partir de acetona:hexano, para dar 499 mg.
As características físicas são as seguintes:
Sólido branco p.f. 183-183,5°C 126 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Vr* ir
Análise Elementarencontrado, C, 66,76; H, 5,68; N, 5,38; S, 6,30. MS(EI): 504, 476, 338, 309, 233, 220, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102. HRMS: 504,1710. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (50% de acetato de etilo em hexano). EXEMPLO 93 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-8-quinolinossulfonamida. Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do produto do título do Exemplo 51 (32 mg), piridina (16 μΙ) e cloreto de 8-quinolinossulfonilo (25 mg) em diclorometano (2 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel, usando acetato de etilo a 50% em hexano e depois 100% de acetato de etilo como eluente, para dar o composto do título (32 mg) como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 530, 513, 501,338, 310, 298, 233. 212, 186, 176, 158, 144, 129, 91, 55. HRMS: 530,1882. CCF (sílica gel GF): Rf=0,7 em acetato de etilo. EXEMPLO 94 4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que R61 é 4-clorofenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do composto do título do Exemplo 51 (40 mg), piridina (20 μΙ) e cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (25 mg) em diclorometano (2 ml) é agitada à 127 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar o composto do título (50 mg) como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,6, 7,4, 7,2, 7,1, 7,0, 6,5, 3,8, 2,6, 2,5, 1,3-1,8, 0,7, 0,6, 0,4, 0,15 ppm. 13, RMN (CDCI3) 166, 164,4, 161,6, 143,1, 139,4, 138, 136,8, 129,8, 129,2, 128,7, 125,1, 121,1, 120,3, 110,8, 105,9, 44,0, 30,8, 29,2, 28,9, 26,2, 25,8, 22,2, 12,9, 4,6, 3,7 ppm. MS(EI): 513,1371. CCF (sílica gel GF): Rf=0,55 em 50% de acetato de etilo em hexano
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 94 e usando o cloreto de sulfonilo apropriado (fazer referência ao Esquema Z), preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção. EXEMPLO 95 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- -octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-nitrobenzenossulfonamida
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo amarelo pálido. MS(EI): 524, 507, 495, 338, 309, 233, 220, 207, 185, 153, 144, 50. HRMS: 524,1612. CCF (sílica gel GF): Rf=0,18 (40% de acetato de etilo em hexano). EXEMPLO 96 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- -octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-nitrobenzenossulfonamida
As características físicas são as seguintes:
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 128
Sólido amorfo branco. MS(EI): 524, 507, 496, 338, 233, 220, 207, 144, 50. HRMS: 524,1622. CCF (sílica gel GF): Rf=0,17 (40% de acetato de etilo em hexano). EXEMPLO 97 Ácido 3-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- -ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]sulfonil]-benzóico
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 523, 495, 476, 338, 233, 207, 194, 166, 144, 121, 55. HRMS: 523,1671. CCF (sílica gel GF): Rf=0,15 40% de acetato de etilo em hexano com 1% de ácido acético. EXEMPLO 98 3-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- -2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-1--propano-sulfonamida (Fórmula Z-3 em que Rôi é 3-(1-propano-sulfonamida)fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do composto do título do Exemplo 107 (100 mg), cloreto de cloropropilsulfonilo (40 mg) e piridina (50 μΙ) em diclorometano (4 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar o composto do título (75 mg).
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 634, 534, 505, 494, 338, 309, 233, 207, 144. HRMS: 635,1655.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 129
CCF (sílica gel GF): Rf=0,60 50% de acetato de etilo em diclorometano. PREPARAÇÃO 55 Cloreto de 3-piridinossulfonilo. A 1,2 g de ácido 3-piridinossulfónico (Aldrich Chemical Co.), adicionam-se 1,70 g de PCI5 e 5,4 ml de POCI3. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura de refluxo e deixada com agitação em refluxo durante 5 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada à secura sob vácuo. O resíduo sólido é distribuído entre cloreto de metileno e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a fase orgânica é lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódio seguida de secagem sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica é evaporada até à secura para dar 900 mg do composto do título que é utilizado directamente na preparação de sulfonamidas.
As características físicas são as seguintes: Óleo incolor. 1H RMN (CDCI3) δ 8,99-8,92, 8,35-8,31,7,64-7,59 ppm. PREPARAÇÃO 56 Cloreto de 5-metil-3-piridinossulfonilo.
Utilizando procedimentos semelhantes aos descritos acima na Preparação 55, mas substituindo por ácido 5-metil-3-piridinossuifónico (Sigma-Aldrich), prepara-se 0 produto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido cristalino branco 1H RMN (CDCI3) δ 7,85-7,83, 7,56-7,47 ppm. EXEMPLO 99 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-piridinossulfonamida.
Utilizando procedimentos descritos acima no Exemplo 94 e usando o cloreto de sulfonilo do título da Preparação 55, acima, prepara-se 0 composto do título. 130 ί 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 480,1725. MS(EI): 480, 451, 338, 274, 248, 233, 207, 144, 130, 117, 106, 79, 67, 55, CCF (sílica gel GF): Rf=0,8 (acetato de etilo). EXEMPLO 100 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-5-metil-3-piridinossulfonamida.
Utilizando procedimentos descritos acima no Exemplo 94 e usando o cloreto de suifonilo do título da Preparação 56, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 494,1878. MS(EI): 494, 465, 453, 338, 301,288, 262, 233, 207, 186, 144, 130, 92. CCF (sílica gel GF): Rf=0,8 (acetato de etilo).
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 94 e usando o cloreto de suifonilo apropriado, que está comercialmente disponível, preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: EXEMPLO 101 3-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo--2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-1-propanossulfonamida.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. 131 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ HRMS: 479,1544. CCF (sílica gel GF): Rf=0,5 (50% de acetato de etilo em hexano). EXEMPLO 102 4-Amino-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo--2H-ciclo-octa[b]piran-3-ii)metil]fenil]-benzenossulfonamida e N-[3-[ciclo-propil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-(hidroxiamino)benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que R6i é 4-aminoaminofenilo ou 4-hidroxiamonofenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma mistura do composto do título do Exemplo 95 (465 mg) e paládio a 10% sobre carvão (50 mg) em acetato de etilo (30 ml) é hidrogenada com agitação a 20 psi durante 2 horas e em seguida filtrada através de celite e o bolo de filtração é lavado com acetato de etilo. Os filtrados são concentrados em vácuo e cromatografados sobre sílica gel para dar 140 mg do primeiro composto do título e 260 mg do segundo composto do título como sólidos amorfos brancos.
As características físicas do primeiro composto do título são as seguintes: MS(EI): 494, 338, 310, 212, 186, 156, 144, 132, 108, 92. HRMS: 494,1876. CCF (sílica gel GF): Rf=0,26 3% de metanol em diclorometano.
As características físicas do segundo composto do título são as seguintes: MS(FAB): 511,495, 338, 247, 207, 195 HRMS: 494,1876. CCF (sílica gel GF): Rf=0,16 3% de metanol em diclorometano. 132 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 103 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4[(fenilsulfonil)amino]benzeno-sulfona-mida (Fórmula Z-3 em que R6i é 4-[(fenilsulfonil)amino]fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do primeiro composto do título do Exemplo 102 (28 mg), cloreto de benzenossulfonílo (10 μΙ) e piridina (14 μΙ) em diclorometano (2 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto bruto é cromatografado sobre sílica gel para dar 18 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 634, 477, 442, 339, 310. 265, 233, 194, 144, 124, 77. HRMS: 634,1822. CCF (sílica gel GF): Rf=0,21 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 104 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo--octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonii)amino]benzenosulfo-namida (Fórmula Z-3 em que Rei é 3-[(fenilsulfonil)amino]fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Utilizando procedimentos idênticos aos acima no Exemplo 103, começando com o primeiro composto do título do Exemplo 107, obtém-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 634, 605, 493, 338, 233, 207, 144, 77. HRMS: 634,1811. CCF (sílica gel GF): Rf=0,11 40% de acetato de etilo em hexano.
EXEMPLO 105 N-[3-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]sulfonil]fenil]benzamida (Fórmula Z-3 em que R6i é 3-(benzamida)fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Utilizando procedimentos idênticos aos acima no Exemplo 103, começando com o primeiro composto do título do Exemplo 107 e cloreto de benzoílo, obtém-se o composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 598, 493, 338, 212, 186, 144, 132, 105. HRMS: 598,2133. CCF (sílica gel GF): Rf=0,11 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 106 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-(dimetilamino)benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que R6i é 4-dimetilaminofenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do primeiro composto do título do Exemplo 102 (50 mg) em metanol (3 ml) é tratada com paraformaldeído (24 mg) e submetida a refluxo durante 45 minutos, arrefecida até à temperatura ambiente e então tratada com cianoboro-hidreto de sódio (20 mg) e agitada 18 h à temperatura ambiente. A mistura é neutralizada com água, diluída com acetato de etilo e a camada orgânica é lavada com água, salmoura e seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, concentrada e em seguida cromatografada sobre sílica gel para dar 35 mg do composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 522, 338, 184,136,120. HRMS: 522,2190. CCF (sílica gel GF): Rf=0,41 50% de metanol em diclorometano.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 134 i£r EXEMPLO 107 3-Amino-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2- oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzenossulfonamida e N-[3-[ciclo-propil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-(hidroxiamino)benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que R61 é 3-aminofenilo ou 4-hidroxi-aminofenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma mistura do composto do título do Exemplo 95 (600 mg) e paládio a 10% sobre carvão (100 mg) em acetato de etilo (30 ml) é hidrogenada com agitação a 20 psi durante 2 horas e em seguida filtrada através de celite e o bolo de filtração é lavado com acetato de etilo. Os filtrados combinados são concentrados em vácuo e cromatografados sobre sílica gel para dar 380 mg do primeiro produto do título e 260 mg do segundo composto do título como sólidos amorfos brancos.
As características físicas do primeiro composto do título são as seguintes: Sólido amorfo branco MS(EI): 494, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 92. HRMS: 494,1885. CCF (sílica gel GF): Rf=0,28 5% de metanol em diclorometano.
As características físicas do segundo composto do título são as seguintes: Sólido amorfo branco MS(FAB): 510, 495, 371, 340, 247, 207, 144, 118. HRMS: 511,1905. CCF (sílica gel GF): Rf=0,23 5% de metanol em diclorometano.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
135 (fL EXEMPLO 108 Éster metílico do ácido 3-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]sulfonil]-benzóico (Fórmula Z-3 em que R61 é 4-metilbenzoato). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do composto do título do Exemplo 97 (300 mg) e ácido sulfúrico concentrado (300 μΙ) em metanol, é agitada durante dois dias à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, concentrada e cromatografada sobre sílica gel para dar 225 mg do composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco MS(EI): 537, 509, 476, 338, 233, 207,185, 144. HRMS: 537,1821. CCF (sílica gel GF): Rf=0,38 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 109 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[(2-etanol)amino]-benzenossulfonamida e N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]-3-[(bis-(2-etanol))amino]benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que Rôi é 3-[(2-etanol)amino]fenilo ou 3-[(bis-(2-etanol)amino]fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do primeiro composto do título do Exemplo 107 (50 mg) e ácido p-toluenossulfónico (5 mg) em metanol (2 ml) é arrefecida para -70°C num balão equipado com um condensador de gelo seco. Condensa-se óxido de etileno (5 ml) na solução e deixa-se a mistura com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentra-se em vácuo. O produto bruto é cromatografado sobre sílica gel para dar 30 mg do primeiro produto do título como um sólido amorfo branco e 10 mg do segundo produto de título como um sólido amorfo branco.
As características físicas do primeiro composto do título são as seguintes: 136 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ MS(EI): 538, 520, 507, 491,368, 338, 233, 186, 144, 105. HRMS: 538,2126. CCF (sílica gel GF): Rf=0,30 50% de acetato de etilo em diclorometano.
As características físicas do segundo composto do título são as seguintes: MS(EI): 582, 564, 551,521,505, 357, 338, 214, 144, 105. HRMS: 582,2446. CCF (sílica gel GF): Rf=0,11 50% de acetato de etilo em diclorometano. EXEMPLO 110 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[metanol]-benzenossulfonamida (Fórmula Z-3 em que R6i é 3-metanol-fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do produto do título do Exemplo 108 (50 mg) em tetra-hidrofurano seco a 0°C é tratada com hidreto de alumínio e lítio (5 mg). A mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos, neutralizada com água, diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico 1 N, água e salmoura, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, concentrada em vácuo e cromatografada sobre sílica gel para dar 45 mg do composto do título como um sólido amorfo branco.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 509, 491,481,463, 338, 233, 220, 207, 186, 144. HRMS: 509,1883. CCF (sílica gel GF): Rf=0,27 40% de acetato de etilo em diclorometano. 137 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 111 N-[3-[ciclopropil[3-(2-isotiazolidinil)fenil]metil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-S,S’-dioxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula Z-3 em que R6i é 3-(2-isotiazolidinil)fenilo). Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do produto do título do Exemplo 363 (25 mg), iodeto de sódio (7 mg) e morfolina (17 μΙ) em acetonitrilo (2 ml) é aquecida a refluxo durante 24 horas, arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, concentrada em vácuo e cromatografada sobre sílica gel para dar 15 mg do produto do título.
As características físicas do produto do título são as seguintes: Sólido amorfo branco. MS(EI): 598, 569, 534, 505, 338, 309, 233, 207, 186, 144. CCF (sílica gel GF): Rf=0,40 50% de acetato de etilo em diclorometano. PREPARAÇÃO 57 Éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-hepta[b]piran-3-il)metil]fenil]-carbâmico. Refere-se ao Esquema CC. A 175 mg de ácido p-toluenossulfónico adiciona-se tolueno (50 ml) e em seguida aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto e destilam-se 10 ml de tolueno da solução reaccional. A mistura é arrefecida para 20°C e adicionam-se 750 mg de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona juntamente com 1,065 g do produto do título da Preparação 52. A reacção é deixada prosseguir com agitação a 20°C durante 72 horas. A mistura reaccional é vertida em 100 ml de acetato de etilo e a solução de acetato de etilo é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por cloreto de sódio aquoso saturado e é seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica é evaporada até à secura para dar 1,48 g de composto do título bruto. A cromatografia sobre sílica gel usando 50% de acetato de etilo em hexano com 0,5% de ácido acético adicionado dá 1,13 g do produto do título puro, como um sólido amorfo.
As características físicas são as seguintes: 138 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ Sólido amorfo branco. HRMS: 459,2041. MS(EI): 459, 431,415, 368, 350, 340, 324, 280, 230, 219, 186, 158, 144, 91, CCF (sílica gel GF): Rf=0,75 (5% de metanol em clorofórmio).
Rf=0,80 (50% de acetato de etilo em hexano com 0,55 de ácido acético). PREPARAÇÃO 58 3-[(3-aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- hidroxi-2H-ciclo-hepta[b]piran-2-ona. Refere-se ao Esquema CC. A 970 mg do produto do título da Preparação 57 adicionam-se 100 ml de metanol e 240 mg de 10% Pd/C. A mistura reaccional é reduzida sob 48 Ib de hidrogénio durante 18 horas. A mistura reaccional é filtrada, bem lavada com acetato de etilo e evaporada até à secura para dar 652 mg do produto do título bruto. O produto bruto é dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno, filtrada sobre celite e evaporada até à secura para dar 560 mg do produto do título como um sólido amorfo.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 325,1675. MS(EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146, 130, 117, 106, 91, 55. CCF (sílica gel GF): Rf=0,4 (5% de metanol em clorofórmio).
Rf=0,3 (33% de acetona em ciclo-hexano).
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima com o cloreto de sulfonilo apropriado e substituindo o produto do título da Preparação 57, pelo 139 ! 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ produto do título da Preparação 58, preparam-se os seguintes compostos adicionais da presente invenção: Fazer referência ao Esquema CC. EXEMPLO 112 N-[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]-piran-3-il)metil]fenil]etenossulfonamida
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 325,1675. MS(EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146, 130, 117, 106, 91, 55. CCF (sílica gel GF): Rf=0,3 (33% de acetona em ciclo-hexano). EXEMPLO 113 N-[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]-piran-3-il)metil]fenil]metanossulfonamida
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 403,1463. MS(EI): 403, 375, 362, 324, 295, 265, 233, 219, 193, 158, 144. 130, 117, 91, 79. CCF (sílica gel GF): Rf=0,3 (33% de acetona em ciclo-hexano). EXEMPLO 114 N-[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]-piran-3-il)metil]fenil]etanossulfonamida
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco.
HRMS: 417,1607. MS(EI): 417, 389, 376, 324, 306, 295, 279, 219, 193, 158, 144, 130, 117, 91, 55. CCF (sílica gel GF): Rf=0,3 (33% de acetona em ciclo-hexano). EXEMPLO 115 4-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]sulfonil]-benzamida. (Fórmula DD-2). Refere-se ao Esquema DD. A 50 mg do produto do título do Exemplo 92, adicionam-se 0,3 ml de DMSO. A mistura é arrefecida a 0°C e adicionam-se 30 mg de carbonato de potássio e a mistura é deixada agitar durante 30 minutos. A esta mistura em agitação adicionam-se 120 microlitros de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionam-se 5 ml de água e a solução aquosa resultante é lavada três vezes com 10 ml de acetato de etilo. A solução aquosa resultante é acidificada pela adição de HCI 1 N e a solução aquosa ácida resultante é extractada duas vezes com 15 ml de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada até à secura para dar o composto do título como um sólido amorfo.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 522,1853. MS(EI): 522, 507, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 144, 131, 119, 105, 69, 55. CCF (sílica gel GF): Rf=0,3 (50% de acetato de etilo em hexano com 0,5% de ácido acético adicionado). 141 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 116 3-[ciclopropil[3-(2-isotiazolidinil)fenil]metil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-S,S-dioxido--2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (Fórmula EE-2); e N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]-4-morfolinopropanossulfonamida (Fórmula EE-3); sal iodidrato de N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-morfolinopropano-sulfonamida (Fórmula EE-4); Refere-se ao Esquema EE. A 96 mg do produto do título do Exemplo 101, adicionam-se 2 ml de acetonitrilo, 34 mg de iodeto de sódio e 26 microlitros de morfolina. A mistura é aquecida a 100°C durante 24 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura sob vácuo para dar uma espuma bruta. O material bruto é dissolvido numa quantidade mínima de cloreto de metileno e cromatografado sobre sílica gel, primeiro com 50% de acetato de etilo em hexano e depois com 5% de metanol em clorofórmio para dar os três produtos do título.
As características físicas do primeiro produto do título são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 443,1766. MS(EI): 443, 415, 402, 379, 350, 322, 291, 250, 233, 220, 207, 184, 172, 158, 129. CCF (sílica gel GF): Rf=0,15 (50% de acetato de etilo em hexano).
As características físicas do segundo produto do título são as seguintes: Sólido amorfo branco. HRMS: 530,2444. MS(EI): 513, 499, 487, 338, 307, 192, 158, 148, 128, 100, 70, 56, 40. CCF (sílica gel GF): Rf=0,3 (15% de metanol em clorofórmio). 142 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas do terceiro produto do título são as seguintes: Sólido amarelo claro. HRMS: 530,2447. MS(EI): 530, 499, 487, 338, 192, 100, 70. CCF (sílica gel GF): Rf=0,33 (15% de metanol em clorofórmio). EXEMPLO 117 3-lodo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-1-propanossulfonamida A 96 mg (0,2 mmol) do composto do título do Exemplo 101, adicionam-se 34 mg de Nal e 2 ml de cloreto de metileno. A mistura é aquecida em refluxo durante 18 horas. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura sob vácuo. O resíduo é distribuído entre água e cloreto de metileno, a solução orgânica é lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada até à secura para dar o composto do título como um sólido amorfo.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 543, 443, 415, 338, 207, 144. HRMS: 572,0969. CCF (sílica gel GF): Rf=0,5 (50% de acetato de etilo em hexano). EXEMPLO 118 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N’-fenil-tioureia. (Fórmula V-2 em que Ri é fenilo). Refere-se ao Esquema V.
Num balão de 10 ml seco à chama, com duas tubuladuras sob azoto, adiciona-se gota a gota isotiocianato de fenilo (0,039 g) ao composto do título do Exemplo 51 (0,100 g) em 1 ml de CH3CN e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A cromatografia da mistura reaccional bruta sobre 25 g de sílica gel origina 0,118 g do composto do título como um sólido. 143 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: P.E. 120-123°C. IV (Nujol) 3188, 3074, 3060, 3028, 2994, 2953, 2922, 2855, 1664, 1630, 1599, 1591, 1545, 1498, 1492, 1464, 1406, 1376, 1357, 1314, 1295, 1252, 1231, 1201, 1172, 1126, 695 cm'1. MS (FAB) m/z 949, 551,497, 475, 382, 340, 338, 281,247, 94.
Para alta resolução, Encontrado: 475,2064. EXEMPLO 119 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N’-etil-tioureia. (Fórmula V-2 em que Ri é etilo). Refere-se ao Esquema V.
Preparado como descrito acima no Exemplo 118. Isolaram-se 0,200 g do composto do título como um sólido.
As características físicas são as seguintes: P.E. 105-107°C. 13C RMN (DMSO) ò 180,0, 165,1, 163,9, 161,7, 144,0, 136,2, 130,0, 126,4, 124,4, 122,7, 110,3, 105,7, 44,4, 40,3, 30,8, 29,1, 28,8, 26,1, 25,7, 22,2, 14,1, 12,8, 5,6, 4,1 ppm. IV (Nujol) 3217, 3074, 3063, 2995, 2954, 2923, 2868, 1664, 1665, 1631, 1606, 1588, 1542, 1487, 1461, 1453, 1405, 1376, 1336, 1309, 1279, 1248, 1226, 1202, 1172, 1126 cm'1. MS (EI) m/z 426, 381, 353, 352, 340, 233, 220, 207. 144 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 120 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzenoetanotioamida. (Fórmula W-2 em que Rt é etilo). Refere-se ao Esquema W.
Num balão seco à chama, sob azoto, adicionam-se 1,9 ml de tolueno a uma mistura de do produto do título do Exemplo 54 (0,200 g) e reagente de Lawesson (0,177 g). A mistura reaccional é levada a refluxo durante 1,5 horas e em seguida arrefecida num banho de gelo para induzir a precipitação. O sólido é recolhido por filtração e seco sob vácuo a 60°C para dar 0,111 g do composto do título. P.E. 163°C. 13C RMN (DMSO) δ 201,3, 165,6, 164,2, 161,3, 141,9, 138,8, 134,8, 129,5, 129,3, 128,0, 126,5, 123,3, 122,0, 110,8, 105,7, 54,8, 43,7, 30,7, 29,1, 28,8, 26,1, 25,8, 22,1, 13,0, 4,9, 3,8 ppm. IV (Nujol) 3304, 2953, 2925, 2870, 2854, 1660, 1646, 1593, 1559, 1552, 1533, 1482, 1466, 1456, 1437, 1393, 1381, 1237, 1199, 1123,737, 700 cm'1. MS (EI) m/z 473, 440, 281, 280, 227, 226, 134, 128, 91, 55.
PREPARAÇÃO 61 Éster fenilmetílico de ácido (3-benzaldeído)-carbâmico (Fórmula Y-2). Refere-se ao Esquema Y
Um balão com uma admissão de azoto é carregado com bicarbonato de sódio (10,4 g) em 200 ml de THF e 200 ml de água e adicionam-se sequencialmente m-aminobenzaldeído (10,0 g) e cloroformato de benzilo (13,6 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adiciona-se então éter e a camada orgânica é separada, lavada com NaHC03 saturado, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um óleo castanho. A cromatografia em coluna sobre 300 g de sílica gel origina 16,3 g do composto do título como um óleo amarelo pálido. Uma amostra analítica é cristalizada a partir de acetato de etiio-hexano.
As características físicas são as seguintes: P.E. 100-104°C. 145 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ IV (Nujol) 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1445, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048,695 cm'1. MS (EI) m/z 255, 211,91.
Para alta resolução, Encontrado: 255,0900. 1H RMN (CDCI3) δ 9,98, 7,91,7,69, 7,59, 7,47, 7,43-7,35, 6,83, 5,23 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 191,8, 153,0, 138,6, 137,1, 135,6, 129,7, 128,6, 128,4, 128,3, 124,6, 124,2, 119,1,67,2 ppm.
Análise elementar Encontrado: c, 70,74; H, 5,14; N, 5,33.
PREPARAÇÃO 62 Éster fenilmetílico de ácido [3-(1-hidroxibutil)fenil]-carbâmico (Fórmula Y-3 em que R1 é propilo). Refere-se ao Esquema Y
Um balão de 50 ml de fundo redondo com três tubuladuras com admissão de azoto, é carregado com 0 produto do título da Preparação 61 (0,51 g) e 15 ml de THF. Adiciona-se cloreto de propilmagnésio (2,2 ml) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adiciona-se então NH4CI e a mistura é partilhada entre éter e água. A camada orgânica é lavada com NaOH 4N. A lavagem básica é então acidificada com HCI 4N e extractada com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo é evaporada para dar 1,2 g de óleo. A cromatografia em coluna sobre 50 g de sílica gel dá um óleo amarelo pálido que é cristalizado em acetato de etilo-hexano, para dar 0,35 g do composto do título como um sólido cristalino branco.
As características físicas são as seguintes: P.E. 103-106°C. IV (Nujol) 3396, 3249, 3208, 3101, 3082, 3068, 2950, 2927, 2870, 2863, 2857, 1695, 1602, 1568, 1465, 1448, 1306, 1279, 1256, 1244, 1174, 1068, 1037, 772,736, 694 cm'1. 1 H RMN (CDCI3) δ 7,42-7,26, 7,05, 6,68, 5,20, 4,65, 1,79-1,62, 1,44-1,29, 0,92 ppm. 146 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 13C RMN (CDCI3) δ 153,2, 146,1, 137,8, 135,9, 129,0, 128,5, 128,3, 128,2, 120,9, 117,6, 116,1,74,1,66,9,41,1, 18,9, 13,8 ppm.
Análise elementar Encontrado: C, 72,07; H, 6,99; N, 4,68. MS (EI) m/z 255, 213, 166, 91
Para alta resolução, Encontrado: 299,1536. EXEMPLO 121 Éster fenilmetílico de ácido [3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-carbâmico. (Fórmula Y-5 em que R1 é propilo). Refere-se ao Esquema Y.
Seguindo 0 procedimento geral do Exemplo 37 e efectuando variações não críticas, mas substituindo 0 álcool α-ciclopropilbenzílico pelo produto do título da Preparação 62, obtêm-se 0,813 g do composto do título como um sólido beige.
As características físicas são as seguintes: P.E. 64-67°C. 1H RMN (CDCI3) δ 7,40-7,26, 7,12, 6,71, 5,92, 5,20, 4,39, 2,59, 2,41, 2,09-1,94, 1,70, 1-61-1,26, 0,96 ppm. 13C RMN (CDCI3) δ 165,1, 163,8, 161,2, 153,2, 143,2, 138,6, 135,9, 130,0, 128,5, 128,3, 128,2, 122,4, 117,6, 117,4 110,4, 106,2, 67,0, 39,5, 33,1, 30,6, 29,1, 28,8, 26,1,25,7, 22,0, 20,8, 14,1 ppm. IV (Nujol) 3302, 2954, 2926, 2868, 2855, 1734, 1700, 1665, 1633, 1610, 1596, 1552, 1493, 1465, 1455, 1447, 1405, 1377, 1221, 1173, 1085, 1068, 697 cm' 1 MS (EI) m/z 475, 446, 432, 384, 281, 194, 91.
Para alta resolução, Encontrado: 475,2368.
EXEMPLO 122 [3-[1-(3-aminofenil)butil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa[b]piran-2-ona. (Fórmula Y-6 em que Ri é propilo). Refere-se ao Esquema Y.
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 51 e efectuando variações não críticas, mas substituindo o produto do título do Exemplo 39 pelo produto do título do Exemplo 121, obtêm-se 0,51 g do composto do título como um sólido beige.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,17, 6,83, 6,71, 6,59, 4,37, 3,73, 2,59, 2,38, 2,10-1,98, 1,95-1,84, 1,75, 1,60-1,33, 0,97 ppm. P.E. 86-91°C (decomposição). IV (Nujol) 2953, 2925, 2867, 2855, 1663, 1617, 1606, 1551, 1492, 1463, 1404, 1377, 1265, 1240, 1222, 1197, 1171, 1127, 1108 cm'1.
Análise elementar Encontrado: C, 73,88; H, 8,09; N, 3,95. MS (EI) m/z 341,312, 298, 189, 172, 147, 106. EXEMPLO 123 3-(a-ciclopropiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula FF-3). Refere-se ao Esquema FF. A uma solução em cloreto de metileno de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula FF-2 (1,94 g) e a-ciclopropiltien-2-ilcarbinol (1,54 g) adicionam-se cinco gotas de ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura ambiente. A reacção é agitada durante 15 horas. Adiciona-se MgS04 e a mistura reaccional é filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. Esse óleo é dissolvido em 25% EtOAc/hexano e colocado no congelador, para dar após filtração, 2,5 g de produto do título impuro. A cromatografia sobre sílica gel (2% de metanol/cloreto de metileno) origina 830 mg do produto do título puro.
As características físicas são as seguintes: 148 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ IV (mull) 2953, 2923, 1657, 1631, 1552, 1531, 1464, 1223, 1198, 1187 cm'1; Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 330 (99), 313 (13), 302 (13), 301 (15), 207 (27), 204 (15), 137 (25), 97 (18); H RMN (CDCh) 7,3 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,5 (m, 4H); 0,7 (m, 1H); 0,6 (m, 2H); 0,4 (m, 1H). PREPARAÇÃO 63 Etiltien-2-ilcarbinol (Fórmula GG-2). Refere-se ao Esquema GG.
Uma solução 1,0 M de brometo de etilmagnésio em THF (100 ml) é arrefecida a -78°C e adiciona-se 2-tiofenocarbaldeído (9,35 ml). Deixa-se a mistura aquecer para 23°C durante 1 h e em seguida é re-arrefecida a -78°C e neutraliza-se a reacção com cloreto de amónio saturado. Após se deixar aquecer para 23°C, a mistura é extractada com éter (800 ml) e a camada etérea é lavada com água (2 x 150 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O produto é purificado por cromatografia sobre sílica gel (2 kg), eluindo com 30% de éter em pentano para dar 13,4 g do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN, 300 MHz (CDCI3) δ: 7,24 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 2,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 1,83 (s largo, 1H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EXEMPLO 124 3-(a-etiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula GG-4). Refere-se ao Esquema GG.
Dissolve-se 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula GG-3 (388 mg) em cloreto de metileno (2,0 ml) e adiciona-se etiltien-2-ilcarbinol da Preparação 63 (450 mg) em conjunto com ácido trifluoroacético (5 gotas) a 23°C. A reacção é agitada durante 4 horas e em seguida cromatografada sobre sílica gel (300 g), eluindo com éter:pentano 1:1, para dar o produto do título (220 mg) como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
P.E. = 163-5°C 149 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ IV (mull): 3171, 2954, 2923, 2869, 2854, 1662, 1638, 1564, 1448, 1461, 1189, 1171, 1057, 694,4 cm'1. UV (EtOH) λ máx (E): 210 (22,100), 220 sh (15,400), 234 sh (9,700), 296 (9,200); 1H RMN, 300 MHz (CDCI3) δ: 10,6 (largo, 1H); 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 6,88 (m, 2H); 4,36 (dd, J = 6,1 9,3 Hz, 1H); 3,34 (m, 4H); 2,21 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,63 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI) m/e (intensidade relativa): 318 (36), 290 (19), 289 (100), 261 (13), 153 (10), 137 (22), 125 (28), 97 (24), 55 (16), 40 (21);
Análise encontrada: C, 67,72; H, 7,03; S, 10,37. PREPARAÇÃO 64 Etil(5-metiltien-2-il)carbinol (Fórmula HH-2). Refere-se ao
Esquema HH.
Dissolve-se 5-metil-2-tiofenocarbaldeído (10,0 g) em THF e arrefece-se a -78°C. A essa solução adiciona-se brometo de etilmagnésio (1M em hexano; 80 ml), gota a gota, ao longo de vários minutos. O banho de arrefecimento é removido e a reacção deixada equilibrar à temperatura ambiente. A reacção é neutralizada por adição de uma solução saturada de NH4CI. A mistura é extractada com éter, seca e evaporada para dar o produto do título como um óleo quase incolor.
As características físicas são as seguintes: IV (mull): 3374, 2964, 2921,2875, 1462, 1454, 1408, 798 cm'1. H RMN (CDCI3) 6,73 (d, 1H); 6,59 (m, 1H); 4,72 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,05 (s, 1H); 1,80 (m, 2H); 0,94 (t, 3H).
Espectro de massa: iões a m/e (intensidade relativa): 156 (3), 141 (6), 140 (40), 139 (99), 127 (21), 123 (6), 99 (12), 97 (7), 65 (6). 150 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 125 3-(a-etil-(5-metiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula HH-4). Refere-se ao Esquema HH. A uma solução em cloreto de metileno de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula HH-3 (196 mg) e etil-(5-metilltien-2-il)carbinol da Preparação 64 (156 g) adicionam-se várias gotas de TFA. O progresso da reacção é monitorizado por cromatografia em camada fina (CCF, sílica gel; eluindo com 25% EtOAc/hexano). Após várias horas a mistura é evaporada e o produto recolhido num filtro com o auxílio de uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar 225,5 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2950, 2924, 2869, 1660, 1635, 1564, 1413, 1192, 1170, 1157 cm'1; H RMN (CDCI3) 6,86 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,47 (t, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,44 (m, 5H); 2,14 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,45 (m, 4H); 1,04 (t, 3H).
Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 332 (27), 304 (20), 303 (99), 275 (8), 153 (7), 151 (22), 139 (44), 111 (9), 55 (9). PREPARAÇÃO 65 Ciclopropilbenzo[b]tien-2-ilcarbinol (Fórmula II-2). Refere-se ao Esquema II.
Adiciona-se benzo[b]tiofeno de fórmula 11-1 (2,68 g) a THF (70 mi) e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se então n-butil-lítio (1M em hexano, 20 mmol) e a solução resultante é agitada durante 1,5 horas. O banho de arrefecimento é removido durante 30 minutos e em seguida arrefecido de novo a -78°C. Adiciona-se então ciclopropilcarbaldeído (1,4 g) numa só porção e a reacção é neutralizada por adição de uma solução saturada de NH4CI. A mistura é extractada com éter, seca e o solvente é removido em vácuo para dar o produto do título como um óleo claro que solidifica em repouso.
As características físicas são as seguintes: IV (mull): 3296, 3201, 2954, 2925, 2869, 2854, 1459, 1438, 1270, 1258 cm'1.
H RMN (CDCI3) 7,79 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 4,26 (d, 1H); 2,39 (s, 1H); 1,35 (m, 1H); 0,65 (m, 1H); 0,55 (m, 1H); 0,49 (m, 1H).
Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 204 (75), 176 (63), 163 (29), 160 (27), 147 (54), 135 (99). EXEMPLO 126 3-(a-Etilbenzo[b]tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro- 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula II-4). Refere-se ao Esquema A uma solução em cloreto de metileno de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula II-3 (196 mg) e ciclopropilbenzotien-2-ilcarbinol da Preparação 65 (204 g) adicionam-se várias gotas de TFA. A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente sem reacção. Adicionam-se mais gotas de TFA e a mistura é agitada durante mais 30 minutos. O solvente é removido em vácuo e o sólido resultante é dissolvido em 40% EtOAc/hexano quente e colocado no congelador durante a noite. O sólido é recolhido num filtro para dar 257,5 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2952, 2925, 2853, 1670, 1656, 1627, 1550, 1528, 1458, 1436 cm'1; H RMN (CDCI3) 7,74 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 2,64 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,77 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 0,82 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 0,82 (m, 1H); 0,68 (m, 2H); 0,46 (m, 1H); Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 380 (99), 254 (45), 233 (36), 228 (53), 220 (75), 207 (98), 187 (63), 172 (37), 160 (75), 55 (36). PREPARAÇÃO 66 Ciclopropil(5-hidroximetilfuran-2-il)carbinol (Fórmula JJ-2).
Refere-se ao Esquema JJ.
Adiciona-se álcool furfurílico de fórmula JJ-1 (7,0 g) a THF (100 ml) e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (1,6M, 98,6 ml), gota a gota e após a adição estar completa, a solução é agitada a -78°C durante 2 horas. O banho de arrefecimento é removido durante 30 minutos e em seguida arrefecido de novo a -78°C. Adiciona-se então ciclopropanocarbaldeído (5,0 g), gota a gota (em THF). A agitação é continuada durante mais 30 minutos e em seguida a reacção é 152 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ neutralizada com uma solução saturada de NH4CI. A mistura é extractada com éter, seca e evaporada para dar um óleo escuro. A cromatografia de 0,80 g do produto do título bruto sobre sílica gel, origina 0,64 do produto do título.
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3) 6,21 (m, 2H); 4,53' (s, 2H); 3,94 (d, 1H); 3,0 (largo, 2H); 1,75 (m, 1H); 0,50 (m,4H). EXEMPLO 127 3-(a-Ciclopropil(5-hidroximetiifurfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10- hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula JJ-4). Refere-se ao Esquema JJ.
Dispersam-se ciclopropil(5-hidroximetilfuran-2-il)carbinol da Preparação 66 (336 mg) e 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula JJ-3 (427 mg) em cloreto de metileno (25 ml) a 23°C adiciona-se ácido trifluoroacético (4 gotas). A mistura é agitada durante 2,5 horas, em seguida vertida em EtOAc (400 ml) e lavada com água (2 x 50 mi) e salmoura. A secagem sobre MgS04, filtração e concentração em vácuo, originam uma espuma amarela. O produto é isolado por meio de cromatografia em coluna (150 g sílica gel), eluindo com 30% EtOAc em CH2CI2, originando 0 produto do título (275 mg) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2923, 2952, 2854, 1668. 1665, 1557, 1203, 1463, 1456, 1408, 1247, 1237, 1446, 1016, 1636 cm'1; UV (EtOH) λ máx. (E): 215 (23,900), 234 sh (10,800), 292 (8,560); 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,27 (s, 1H); 6,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 4,57 (s, 2H); 3,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 2,62 (t largo, J = 6,1 Hz, 2H); 2,49 (t largo, J = 5,8 Hz, 2H); 1,75 (m, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,47 (m, 4H); 1,26 (m, 1H); 0,57 (m, 3H); 0,29 (m, 1H);
Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 326 (81), 297 (27), 174 (100), 133 (28), 105 (27), 91 (37), 79 (29), 55 (51), 42 (28), 40 (38).
Análise encontrada: C, 70,08; H, 6,97. 153 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃO 67 Ciclopropil(5-hidroximetiltien-2-il)carbinol (Fórmula ΚΚ-2).
Refere-se ao Esquema KK.
Arrefece-se 2-tiofenometanol de fórmula KK-1 (5,2 ml) em THF (50 ml) a -78°C e adiciona-se n-butil-lítio (Aldrich, 1,6 M em hexano, 73,4 ml) e a solução é deixada aquecer para 0°C durante 15 minutos. A solução é re-arrefecida de novo a -78°C e adiciona-se ciclopropanocarbaldeído (4,2 ml) e a solução é deixada aquecer para 0°C durante 30 minutos. A reacção é neutralizada com cloreto de amónio (30 ml) e extractada com éter (400 ml), em seguida lavada com água (120 ml) e com salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (1 kg), eluindo com 70% de éter em pentano (30%) para dar o produto do título (5,35 g) como um óleo amarelo pálido que cristaliza lentamente.
As características físicas são as seguintes: IV (película bruta): 3403, 3004, 2873, 1374, 1289, 1271, 1214, 1160, 1133, 1096, 1026, 965,4, 939,3, 919,1,810,1 cm'1. UV (EtOH) λ máx. (E): 216 sh (2790), 240 (9870); 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 6,89 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 4,20 (d, J = 8,3, 1H); 2,22 (s largo, 1H); 1,28 (m, 1H); 0,64 (m, 2H); 0,52 (m, 1H); 0,40 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa) 157 (30), 149 (37), 139 (37), 137 (32), 97 (81), 69 (91),45(100),43 (36), 41 (53);
Análise encontrada: C, 59,56; H, 6,63, S, 15,80. EXEMPLO 128 3-(a-Ciclopropil(5-hidroximetiitien-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula KK-4). Refere-se ao Esquema KK.
Dissolvem-se 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula KK-3 (200 mg) e ciclopropil(5-hidroximetiltien-2-il)carbinol da Preparação 67 (200 mg) em cloreto de metileno (3,0 ml). Adiciona-se ácido trifluoroacético (4 gotas) e a mistura é agitada a 23°C durante 90 minutos. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre 154 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ sílica gel (150 g), eiuindo com EtOAc para dar o produto do título (100 mg) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2994, 2953, 2923, 2868, 2854, 1664, 1632, 1556, 1463, 1458, 1408, 1377, 1246, 1233, 1202 cm'1; UV (EtOH) λ máx. (E): 210 (18,600), 219 sh (15,800), 239 (9,330), 294 (7,840); 1H RMN (CDCI3), 300 MHz, δ: 6,98 (dd, J = 1,4, 3,4 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 4,74 (s, 2H); 3,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,46 (m, 5H); 0,73 (m, 1H); 0,55 (m, 2H); 0,35 (m, 1H);
Espectro de massa: m/e (intensidade relativa) 342 (100), 247 (50), 207 (66), 190 (57), 167 (41), 137 (71), 135 (39), 97 (47), 55 (61), 40 (53).
Análise encontrada: C, 66,51; H, 7,28. PREPARAÇÃO 68 Ciclopropil(5-(2-hidroxietil)tien-2-il)carbinol (Fórmula LL-2).
Refere-se ao Esquema LL.
Adiciona-se 2-tiofenoetanol de fórmula LL-1 (4,51 g) a THF (75 ml) e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (1,6 M, 46,8 ml), gota a gota e após a adição estar completa a mistura é agitada durante mais uma hora. O banho de arrefecimento é então removido durante 20 minutos e em seguida a temperatura de reacção é levada de novo para -78°C. Adiciona-se ciclopropilcarbaldeído (2,46 g), gota a gota, e a solução é aquecida até à temperatura ambiente e neutralizada por adição de uma solução saturada de NH4CI. A solução é extractada, seca e o solvente é removido em vácuo para dar 0 produto do título como um óleo amarelo pálido.
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3) 6,85 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 0,65 (m, 2H); 0,55 (m, 1H); 0,45 (m, 1H). 155 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 129 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroxietil)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula LL-4). Refere-se ao Esquema LL. A uma solução em cloreto de metileno de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula LL-3 (196 mg) e ciclopropi!(5-(2-hidroxietil)tien-2-il)carbinol da Preparação 68 (198 g) adicionam-se várias gotas de TFA. A mistura é agitada durante 1,5 horas e o solvente é removido em vácuo. O óleo resultante é dissolvido em 40% EtOAc/hexano e colocado no congelador durante a noite. O sólido é recolhido num filtro para dar 136,3 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2951,2922, 2868, 2854, 1670, 1637, 1556, 1448, 1273, 1022 cm·1; H RMN (CDCI3) 7,02 (m, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,85 (t, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,46 (m, 4H); 0,75 (m, 1H); 0,6 (m, 2H); 0,45 (m, 1H);
Espectro de massa iões a m/e (intensidade relativa) 374 (71), 344 (43), 329 (40), 315(13), 303 (11), 248 (80), 233 (41), 220 (58), 181 (66), 163 (65). PREPARAÇÃO 69 Álcool metoximetilfurfurílico. Para a conversão de MM-1 em MM-2, ver Buli. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 e Zh. Org. Khim., 25(4), 843-6 (Russ), 1989. PREPARAÇÃO 70 Ciclopropil(5-hidroximetil(metoximetil)furfur-2-ii)carbinol (Fórmula MM-3). Refere-se ao Esquema MM.
Dissolve-se álcool metoximetilfurfurílico (1.42 g) da Preparação 69 em THF (20 ml) e arrefece-se a -78°C. A reacção é desgaseificada sob uma atmosfera de azoto e tratada com n-butil-lítio (Aldrich, 1,6 M em hexano, 6,6 ml). A solução é agitada durante 30 minutos. Adiciona-se ciclopropanocarbaldeído (0,75 ml) e a solução é deixada aquecer para 23°C ao longo de 20 minutos. A reacção é neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio (3,0 ml) e agitada 15 minutos, em seguida extractada com acetato de etilo (400 ml) e lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. O produto é purificado por cromatografia em coluna (300 g 156 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ de sílica gel), eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano, originando o produto do título (1,0 g) como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: IV (película bruta): 3419, 2937, 2887, 1212, 1199, 1148, 1100, 1041, 1017, 995,3, 973,1 946,1,929,7, 919,1,799,5 cm'1. UV (EtOH) λ máx. (E): 223 (11,200); 1H RMN (CDCI3), 6,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); (s, 3H); 2,40 (s largo, 1H); 1,33 (m, 1H); 0,61 (m, 2H); 0,46 (m, 1H); 0,36 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa) 109 (17), 105 (19), 85 (100), 82 (17), 81 (45), 79 (19), 69 (61), 57 (64), 55 (21), 53 (18).
Análise encontrada: C, 61,65; H, 7,71. EXEMPLO 130 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula MM-5). Refere-se ao Esquema MM.
Dissolve-se ciclopropil(5-hidroximetil(metoximetil))carbinol da Preparação 70 em cloreto de metileno (15 ml) e adiciona-se 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula MM-4 (1,36 g). Adiciona-se ácido trifluoroacético (5 gotas) à mistura reaccional a 23°C e a mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel (300 g) e eluída com 2,55 de metanol em cloreto de metileno para dar o produto do título (1,94 g) como um vidro amarelo pálido
As características físicas são as seguintes: IV (película bruta) 2927, 2855, 1721, 1696, 1666, 1639, 1563, 1257, 1203, 1148, 1126, 1102, 1072, 1040, 1019 cm'1; UV (EtOH) λ máx. (E): 213 (24100), 234 sh (10,600), 292 (8,110); H RMN (CDCI3), δ: 7,37 (s, 1H); 6,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 4,63 (s, 157 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 2H); 4,49 (s, 2H); 3,97 (d, 1H); 3,37 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,37 (m, 4H); 1,26 (m, 1H); 0,58 (m, 3H); 0,26 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa) 327 (28), 326 (69), 298 (12), 175 (15), 174 (100), 149 (41), 57 (12), 55 (15), 45 (12), 43 (14).
Análise encontrada: C, 68,20; H, 7,43. PREPARAÇÃO 71 Metoximetiltiofenometan-2-ol (Fórmula NN-2). Refere-se ao
Esquema NN.
Dissolve-se 2-tiofenometanol de fórmula NN-1 (50 g) em cloreto de metileno (400 ml) e adiciona-se base de Hunig (84 ml). A reacção é arrefecida para 0°C e adiciona-se gota a gota éter clorometilmetílico (36,6 ml). A solução é deixada aquecer para 23°C e agitada durante 2 horas. Não se observa reacção. A mistura reaccional é submetida a refluxo durante mais 2 horas não se observando quase nenhuma reacção por CCF. Adiciona-se um segundo equivalente de éter clorometilmetílico (37 ml) e o álcool de partida é rapidamente convertido no éter desejado. A solução é lavada com água (2 x 500 ml) e seca sobre MgSC>4. A filtração e concentração em vácuo proporcionam um óleo incolor que é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (2 kg), eluindo com 30% de éter/pentano, para dar o produto do título como um óleo incolor (51,78 g).
As características físicas são as seguintes: 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,30 (m, 1H); 7,02 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 3,41 (s, 3H). PREPARAÇÃO 72 Ciclopropil(5-hidroximetil(metoximetil)tien-2-il)carbinol (Fórmula NN-3). Refere-se ao Esquema NN.
Dissolve-se metoximetiltiofenometan-2-ol da Preparação 71 (31,5 g) em THF (150 ml) e arrefece-se a -78°C. A reacção é desgaseificada sob uma atmosfera de azoto e adiciona-se n-butil-lítio (Aldrich, 1,6 M em hexano, 133 ml). A solução é agitada a -78°C durante 1 h e em seguida adiciona-se ciclopropanocarbaldeído (20,9 ml). A cor mudou de amarelo muito escuro para amarelo pálido e a solução é deixada aquecer para 0°C. A reacção é neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio (40 mi) e extractada com éter (1,5 I). O extracto de éter é lavado 158 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ com água (2 χ 400 ml) e salmoura. A solução etérea é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. O produto é purificado por cromatografia em coluna (2 kg de sílica gel), eluindo com éter/pentano 1:1, originando 42,4 g do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: IV (película bruta): 3422, 2944, 2885, 1375, 1212, 1147, 1099, 1042, 1031, 970,2, 939,3 920,0, 826,5, 810,1 cm'1. UV (EtOH) λ máx. (E): 216 sh (2949), 240 (10,300); 1H RMN 300 MHz, (CDCI3), δ 6,89 (m, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 3,41 (s, 3H); 2,20 (s largo, 1H); 1,26 (m, 1H); 0,64 (m, 2H); 0,49 (m, 1H); 0,43 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa) 228 (33), 167 (32), 139 (63), 138 (51), 125 (26), 111 (30), 91 (23), 69 (100), 53 (23).
Análise encontrada: C, 57,54; H, 7,13. EXEMPLO 131 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula NN-5). Refere-se ao Esquema NN.
Dissolve-se 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona (3,0 g) e ciclopropil(5-hidroximetil-(metoximetil)tien-2-il)carbinol da Preparação 72 (3,65 g) em cloreto de metileno (5 ml) e adiciona-se ácido trifluoroacético (13 gotas). A mistura é agitada a 23°C durante 2 horas. Todo o material passa para solução e a mistura reaccional tem uma cor amarelo pálido. A mistura bruta é aplicada a uma coluna de sílica gel (400 g) e eluída com acetato de etilo, dando o produto do título (6,05 g) como uma espuma amarelo pálido
As características físicas são as seguintes: IV (película bruta) 2927, 2855, 1698, 1662, 1632, 1557, 1407, 1247, 1220, 1202, 1171, 1147, 1102, 1071, 1044 cm'1; 159 f 86 542
EP 0 682 663/PT UV (EtOH) λ máx. (E): 208 sh (20,700), 209 (20,800), 220 sh (14,600), 241 (10,400), 249 (9,110); 1H RMN (CDCI3), 300 MHz, δ: 7,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,68 (s, 4H); 3,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 3,40 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,60-1,36 (m, 7H); 0,75 (m, 1H); 0,59 (m, 2H); 0,39 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa) 343 (19), 342 (54), 314 (14), 190 (44), 135 (13), 97 (23), 69 (13), 55 (18), 41 (19).
Análise encontrada: C, 64,89; H, 7,01, S, 7,75. PREPARAÇÃO 73 N-carbobenzoxifurfur-2-ilamina (Fórmula 00-2). Refere-se ao
Esquema 00.
Adiciona-se furfurilamina de fórmula 00-1 (21,97 g) a uma solução saturada de NaHC03. Adiciona-se cloreto de carbobenziloxi (38,5 g) em porções ao longo de 5-10 minutos. Após a adição estar completa, a mistura é agitada durante 30 minutos e em seguida é diluída com éter. O éter é separado, seco e 0 solvente é removido em vácuo. O óleo resultante é cromatografado sobre sílica gel (eluindo com 25-50% de EtOAc/hexano) para dar 30 g de produto do título puro como um óleo incolor. Isola-se uma quantidade adicional de 18 g de produto do título que tem uma cor ligeiramente amarela.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 3331, 1706, 1708, 1525, 1455, 1248, 1220, 698 cm'1. 1H RMN, CDCI3, 7,34 (s, 6H); 6,30 (s, 1H); 6,22 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,36 (s, 2H). MS (EI): iões a m/e (intensidade relativa) 231 (0,3), 140 (99), 96 (81), 91 (87), 81 (18), 69 (22), 65 (17), 53 (12), 41 (12), 38 (13). 160 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ PREPARAÇÃO 74 Ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxifurfurilamina))cetona (Fórmula 00-3). Refere-se ao Esquema 00.
Adiciona-se N-carbobenzoxifurfur-2-ilamina da Preparação 73 (4,54 g) e cloreto de ciclopropanocarbonilo (3,05 g) a cloreto de metileno com agitação. A essa mistura adiciona-se AICI3 (total de 5,28 g) em porções. Após a adição estar completa, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e em seguida é vertida sobre gelo. A solução é extractada com cloreto de metileno e os extractos orgânicos combinados são lavados com HCI 2N para dispersar a emulsão. Os extractos são secos e evaporados para dar um óleo escuro. A cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 25-50% de EtOAc/hexano) origina 3,2 g do produto do título.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 3259, 2953, 2940, 2925, 1707, 1679, 1655, 1550, 1524, 1270 cm'1. 1H RMN, (CDCI3) 7,93 (t, 1H, NH); 7,45 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 6,57 (d, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,28 (d, 2H); 2,68 (m, 1H); 0,95 (m, 4H); MS (EI): iões a m/e (intensidade relativa) 299 (1), 258 (0,7), 246 (0,2), 230 (3), 208 (15), 191 (2), 164 (61), 150 (18), 91 (99).
Análise encontrada: C, 68,16; H, 5,70, N, 4,62. PREPARAÇÃO 75 Etiléter de ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxifurfurilamina))metanol (Fórmula 00-4). Refere-se ao Esquema OO. A ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxifurfurilamina))cetona da Preparação 74 (500 mg) foi adicionada a uma mistura 1/1 de THF e etanol (5 ml). A esta solução foi adicionado NaBH4 (55 mg). A reacção foi agitada durante a noite e depois parada pela adição de HCI 1N. A reacção foi extractada com éter, seca, e 0 solvente removido para dar 500 mg do composto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: H-NMR (CDCI3) 7,3 (m, 5H), 6,18 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,45 (q, 2H), 1,25 (m), 1,17 (t, 3H), 0,64 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,23 (m, 1H). 161 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ MS (EI): iões a m/e (intensidade relativa) 329 (0,7), 283 (9), 238 (11), 222 (3), 210 (5), 194 (4), 179 (7), 166 (8), 148 (45), 132 (21), 107 (45), 91 (99). EXEMPLO 132 3-(a-ciclopropil(5-(N-carbobenzoxi)aminometil)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula 00-6). Refere-se ao Esquema 00. A uma mistura de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula 00-5 (196 mg) e do éter do título da Preparação 75 (300 mg) em cloreto de metileno adicionam-se várias gotas de TFA. A solução é agitada durante 15 minutos, o solvente é removido em vácuo e o óleo resultante é cromatografado sobre sílica gel (40% EtOAc/hexano), para dar 347 mg do produto do título
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3), 7,29 (s, 5H); 6,27 (d, 1H); 6,13 (d, 1H); 5,25 (t, 1H, NH); 5,06 (s, 2H); 4,26 (d, 2H); 3,84 (d, 1H); 2,56 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,35 (m, 4H); 0,54 (m, 3H); 0,22 (m, 1H); PREPARAÇÃO 76 N-carbobenzoxitien-2-ilamina (Fórmula PP-2). Refere-se ao
Esquema PP.
Adiciona-se tienilamina de fórmula PP-1 (22,6 g) a uma solução saturada de NaHC03. Adiciona-se cloreto de carbobenziloxi (34,0 g) em porções ao longo de 5-10 minutos. Após a adição estar completa, a mistura é agitada durante 30 minutos e em seguida é diluída com éter. O éter é separado, seco e o solvente é removido em vácuo. O óleo resultante é cromatografado sobre sílica gel (eluindo com EtOAc/hexano 1/1) para dar 40,2 g de produto do título puro como um óleo incolor que solidifica em repouso.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 3349, 2927, 2955, 2927, 1684, 1539, 1526, 1456, 1269, 701 cm'1. H RMN (CDCI3) 7,3 (s, 5H); 7,19 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,50 (d, 2H); 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 162
Espectro de massa: iões a m/e (intensidade relativa) 247 (0,2), 156 (99), 112 (22), 108 (10), 107 (9), 97 (20), 85 (19), 79 (11), 85 (19), 65 (8), 44 (8). PREPARAÇÃO 77 Ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxitien-2-ilamina))cetona (Fórmula PP-3). Refere-se ao Esquema PP.
Adiciona-se N-carbobenzoxitien-2-ilamina da Preparação 76 (4,94 g) e cloreto de ciclopropanocarbonilo (3,12 g) a cloreto de metileno com agitação. A essa mistura adiciona-se AICI3 (total de 3,12 g) em porções. Após a adição estar completa, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e em seguida é vertida sobre gelo. A solução é extractada com cloreto de metileno e os extractos orgânicos combinados são lavados com HCI 2N para dispersar a emulsão. Os extractos são secos e evaporados para dar um óleo que cristaliza lentamente em repouso. A recristalização em EtOAc/hexano origina 1,47 g do produto do título como um sólido ligeiramente acinzentado..
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3) PREPARAÇÃO 78 Éter etílico de ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxitien-2- ilamina))metanol (Fórmula PP-4). Refere-se ao Esquema PP.
Adiciona-se ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxitien-2-ilamina))cetona da Preparação 77 (500 mg) a uma mistura 1/1 de THF e etanol (5 ml). A essa solução adiciona-se NaBH4 (51 mg). A solução é agitada durante a noite e em seguida a reacção é neutralizada pela adição de HCI 1N. A solução é extractada com éter, seca e o solvente removido para dar 500 mg do produto do título como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3) 7,20 (s, 5H); 6,66 (s, 2H); 5,40 (t, 1H); 4,98 (2H), 4,34 (d, 2H); 3,70 (d, 1H); 3,34 (m, 2H); 1,07 (t, 3H); 0,52 (m, 1H); 0,8 (m, 2H); 0,16 (m, 1H); 163 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 133 3-(a-ciclopropil(5-(N-carbobenzoxi)aminometil)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula PP-6). Refere-se ao Esquema PP. A uma mistura de 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula PP-5 (150 mg) e do éter etílico de ciclopropil-(5-(N-carbobenzoxitien-2-ilamina))metanol da Preparação 78 (500 mg) em cloreto de metileno, adicionam-se várias gotas de TFA. A solução é agitada durante 15 minutos, o solvente é removido em vácuo e o óleo resultante é cromatografado sobre sílica gel (40% EtOAc/hexano), para dar 163,1 mg do produto do título
As características físicas são as seguintes: H RMN (CDCI3), 7,31 (s, 5H); 6,92 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 5,31 (t, 1H); 5,09 (s, 2H); 4,43 (d, 2H); 3,86 (d, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,48 (t, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,3 (m, 6H): 0,70 (m, 1H); 0,53 (m, 2H); 0,37 (m, 1H);
Espectro de massa: iões a m/e (intensidade relativa) 493 (5), 402 (16), 358 (10), 342 (38), 329 (38), 314 (7), 299 (7), 276 (5), 250 (47), 207 (13), 190 (14), 177 (19), 164 (18), 135 (13), 91 (99). PREPARAÇÃO 79 5-(1-ciclopropano-1-hidroxi)-2-furfurilamina (Fórmula QQ-2).
Refere-se ao Esquema QQ. A um balão contendo uma solução de 5,0 g de furfurilamina de fórmula QQ-1 em 150 ml de THF sob uma atmosfera de azoto a -78°C, adicionam-se lentamente 67,6 ml de uma solução de n-butil-lítio 1,6M em hexano. A solução castanho escuro é deixada com agitação a -78°C durante 1 hora e é então tratada com 4,25 ml de ciclopropanocarbaldeído. A agitação a 0°C é continuada durante 2,5 horas. A mistura reaccional é tratada com cloreto de amónio saturado e os voláteis são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e submetido a cromatografia instantânea com 20% de metanol em cloreto de metileno, para dar 240 mg do produto do título como um óleo dourado.
As características físicas são as seguintes:
1H RMN (CDCI3) δ 6,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,09 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 4,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,81 (s, 2H); 1,82 (s largo, 1H); 1,35 (m, 1H); 0,65-0,60 (m, 2H); 0,45 (m, 1H); 0,36 (m, 1H) PREPARAÇÃO 80 N-(5-(a-hidroxiciclopropilmetil)furfur-2-ilmetil)-4- fluorobenzeno-sulfonamida (Fórmula QQ-3). Refere-se ao Esquema QQ. A um balão contendo uma solução de 0,120 g de 5-(1-ciclopropano-1-hidroxi)-2-furfurilamina da Preparação 79 em 4 ml de cloreto de metileno sob uma atmosfera de azoto a 0°C, adicionam-se 0,12 ml de trietilamina. A solução é agitada a 0°C durante 20 minutos e, em seguida tratada com uma solução de 0,14 g de cloreto de 4-fIuorobenzenossulfonilo (em 1 ml de cloreto de metileno) por meio de uma seringa. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente e vertida em 100 ml de acetato de etilo. As partes orgânicas são lavadas com água, salmoura, secas (sulfato de magnésio) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e submetido a cromatografia instantânea com 5% de metanol em cloreto de metileno, para dar 199 mg do produto do título como um óleo dourado.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,80-7,75 (m, 2H); 7,09-7,04 (m, 2H); 6,05-5,89 (m, 2H); 4,10 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 2,94 (s largo, 1H); 1,20-1,12 (m, 1H); 0,57-0,49 (m, 2H);'0,45-0,34 (m, 1H); 0,22-0,18 (m, 1H); EI-MS: 137 (9999), 148 (9839), 95 (7979), 122 (5619), 69 (4939), 96 (4779), 40 (4089), 121 (3829), 136 (3809), 109 (3739). EXEMPL0134 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]furfur-2-ilmetil]-4- fluorobenzenossulfonamida. (Fórmula QQ-5). Refere-se ao Esquema QQ. A uma solução agitada de 0,197 g do carbinol do título da Preparação 80 em 2 ml de cloreto de metileno sob azoto, adicionam-se 0,129 g de ciclo-octanonapirona de fórmula QQ-4, seguidos por 3 gotas de ácido trifluoroacético. A suspensão amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente 165 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ durante 2 horas. A mistura reaccional é vertida em acetato de etilo e lavada com água, salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e submetido a cromatografia instantânea com 30% de hexano em acetato de etilo, para dar 201 mg do produto do título como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2925, 2953, 2855, 1154, 1666, 1166, 1561 cm'1. UV (95% etanol) 217, 31600, 295, 8390; 1H RMN (CDCI3), δ 7,87 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 6,95 (s, 1H); 6,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 5,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 4,15 (d, J = 9,9 Hz, 2H); 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,78-2,43 (m, 4H); 1,75-1,37 (m, 8H); , 1,28 (m, 1H); 0,65-0,44 (m, 3H); 0,23 (m, 1H); EI-MS: 326 (9999), 174 (5999), 95 (2689), 327 (2419), 161 (2299), 55 (2069), 133 (1909), 271 (1829), 298 (1789), 207 (1659).
Anál. Elem. Encontrado: C, 60,92, H, 5,66, N, 2,66, S, 6,28, F, 4,10. PREPARAÇÃO 81 N-(5-(a-hidroxiciclopropilmetil)furfur-2-ilmetil)-4- cianobenzeno-sulfonamida (Fórmula RR-2). Refere-se ao Esquema RR. A um balão contendo uma solução de 0,120 g de 5-(1-ciclopropano-1-hidroxi)-2-furfurilamina de fórmula RR-1 em 4 ml de cloreto de metileno sob uma atmosfera de azoto a 0°C, adicionam-se 0,12 ml de trietilamina. A solução é agitada a 0°C durante 20 minutos e, em seguida tratada com uma solução de 0,15 g de cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (em 1 ml de cloreto de metileno) por meio de uma seringa. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente e vertida em 100 ml de acetato de etilo. As partes orgânicas são lavadas com água, salmoura, secas (sulfato de magnésio) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e submetido a cromatografia instantânea com 5% de metanol em cloreto de metileno, para dar 119 mg do produto do título como um óleo dourado. 166 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) δ 7,87 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 6,05 (m, 1H); 5,95 (m, 1H); 4,19-4,15 (m, 2H); 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 2,87 (s largo, 1H); 1,22-1,10 (m, 1H); 0,63-0,48 (m, 2H); 0,41-0,33 (m, 1H); 0,24-0,17 (m, 1H); EI-MS: 137 (9999), 122 (6039), 148 (4939), 109 (3999), 121 (3959), 40 (3619), 69 (3599), 102 (3499), 136 (2859), 26 (2459). EXEMPLO 135 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metii]fu rfu r-2-ilmetil]-4- cianobenzenossulfonamida. (Fórmula RR-4). Refere-se ao Esquema RR. A uma solução agitada de 0,117 g do carbinol da Preparação 81 em 2 ml de cloreto de metileno sob atmosfera de azoto, adicionam-se 0,075 g de ciclo-octanonapirona de fórmula RR-3, seguidos por 3 gotas de ácido trifluoroacético. A suspensão amarela resultante é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é vertida em acetato de etilo e lavada com água, salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é adsorvido sobre sílica gel e submetido a cromatografia instantânea com 30% de hexano em acetato de etilo, para dar 144 mg do produto do título como uma espuma amarela.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2953, 2922, 2868, 2854, 1667, 1561, 1162 cm'1. UV (95% etanol) 220, 30700, (SH) 235, 21500, (SH) 279, 7840, 286, 8870, (SH) 293, 8310 1H RMN (CDCI3), δ 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,22 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,60 (m, 8H); 1,25 (m, 1H); 0,60 (m, 3H); 0,20 (m, 1H);
Anál. Elem. Encontrado: C, 62,26, H, 5,48, N, 5,38, S, 6,08.
PREPARAÇÃO 82 Ciclopropil(5-aminometiltien-2-il)carbinol (Fórmula SS-2).
Refere-se ao Esquema SS
Dissolve-se tienilamina de fórmula SS-1 (0,95 ml) em THF seco sob uma atmosfera de azoto e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (Aldrich, 1,6 M em hexano, 13,4 ml) e a solução torna-se de cor púrpura carregada. A solução é deixada aquecer até 0°C durante 10 minutos e em seguida é re-arrefecida para -78°C para a adição do aldeído (0,82 ml). Forma-se uma pasta espessa e a agitação torna-se difícil. Deixa-se a solução aquecer para 0°C e a reacção é neutralizada com solução de cloreto de amónio (10 ml). A solução é extractada com EtOAc (200 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia sobre sílica gel (300 g), eluindo com 5% MeOH em CH2CI2 dá 0 produto do título (356 mg) como um óleo incolor.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,69 (d, 1 J = 3,6 Hz, H); 4,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 3,87 (s, 2H); 1,18 (m, 1H); 0,55 (m, 2H); 0,43 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); PREPARAÇÃO 83 N-(5-((a-hidroxi)ciclopropilmetil)tien-2-ilmetii)-4- cianobenzeno-sulfonamida (Fórmula SS-3). Refere-se ao Esquema SS.
Arrefece-se ciclopropil(5-aminometiltien-2-il)carbinol da Preparação 82 (183 mg) em cloreto de metileno (5,0 ml) para 0°C e adiciona-se trietilamina (170 μΙ). Dissolve-se cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (200 mg) em cloreto de metileno (3,5 ml) e esta solução é adicionada lentamente à solução da amina. A mistura é agitada durante 20 minutos a 0°C e em seguida é vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo a um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre sílica gel (300 g), eluição com 5% MeOH em CH2CI2 dá o produto do título como um óleo incolor (284 mg, 82%) que é cristalizado em EtOAc/hexano como um pó branco.
As características físicas são as seguintes: 168 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ IV (mull) 2924, 1162, 2953, 1334, 2854, 1329, 3260, 3308, 2869, 1456, 1435, 1090, 1442, 1069 cm'1. UV (EtOH) λ máx. (E) 239 (23,100), 276 (2080), 285 (1620); 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,92 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 6,77 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 5,20 (m largo, 1H); 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,21 (largo, 1H); 1,72 (m, 1H); 0,66 (m, 2H); 0,48 (m, 1H); 0,37 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa): 320 (30), 153 (100), 152 (31), 140 (26), 138 (33), 137 (52), 125 (24), 112 (46), 97 (25), 69 (65);
Análise Encontrada: C, 54,86, H, 4,62, N, 7,90, S, 18,20 EXEMPLO 136 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]tien-2-ilmetil]-4-cianobenzenossulfonamida. (Fórmula SS-5). Fazer referência ao Esquema SS. N-(5-((a-hidroxi)ciclopropilmetil)tien-2-ilmetil)-4-cianobenzenossulfonamida da Preparação 83 (100 mg) e 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula SS-4 (72 mg) são dissolvidos em cloreto de metileno (25 g) e adiciona-se ácido trifluoroacético (22 ga agulha, 3 gotas). A maior parte dos materiais solubiliza-se imediatamente e por adição de mais 2 gotas de ácido trifluoroacético a mistura reaccional torna-se completamente homogénea. A mistura reaccional é agitada durante 10 minutos e em seguida vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel (100 g) eluindo com 30% de hexano em acetato de etilo, para dar o produto do título (148 mg) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2923, 2952, 2855, 1162, 2868, 1667, 1560, 1338, 1461, 1456, 1183, 1407, 1447, 1201, 1091,634,6, 836,1, 1377 cm'1. UV (EtOH) λ máx 220 (29,300), 239, (23,800), 279 sh (7,790), 287, (8,910), 293 sh (8,590). 1 H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,94 (d, J = 1,8 6,7 Hz, 2H); 7,78 (dd, J = 1,9 6,7 Hz, 2H); 6,85 (dd, J = 1,4 3,5 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,43 (s largo, 169 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1H); 5,42 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,47-1,23 (m, 5H); 0,70 (m, 1H); 0,54 (m, 2H); 0,32 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa): 343 (27), 342 (100), 330 (26), 329 (28), 207 (79), 190 (25), 137 (28), 135 (24), 102 (23), 55 (20);
Análise Encontrada: C, 61,17, H, 5,82, N, 5,23, S, 11,57. PREPARAÇÃO 84 N-(5-((a-hidroxi)ciclopropiimetil)tien-2-ilmetil)-4- fluorobenzeno-sulfonamida (Fórmula TT-3). Refere-se ao Esquema TT.
Dissolve-se ciclopropil(5-aminometiltien-2-il)carbinol de fórmula TT-1 (183 mg) em cloreto de metileno (25 ml) e adiciona-se trietilamina (170 μΙ). A reacção é arrefecida a 0°C e adiciona-se lentamente uma solução do clorossulfonato (194 mg) em cloreto de metileno (2,0 ml). A mistura é agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida a 23°C durante 1,5 horas. A mistura é vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo a um óleo amarelo. O produto é isolado por cromatografia sobre sílica gel (150 g), eluindo com 5% MeOH em CH2CI2. O produto é cristalizado em EtOAc/hexano como cristais brancos (219 mg)
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 1165, 2924, 1156, 1330, 3260, 2954, 3310, 2854, 2870, 1596, 1294, 841,0, 1091, 1496, 1433 cm'1. UV (EtOH) λ máx. (E) 225 (12,300), 236 sh (11,300); 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,87 (dd, J = 5,0, 8,7 Hz, 2H); 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 4,77 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H); 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 2,02 (s largo, 1H); 1,21 (m, 1H); 0,64 (m,2H); 0,48 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa): 182 (82), 181 (32), 153 (100), 152 (36), 140 (28), 138 (29), 137 (48), 112 (70), 95 (27), 69 (59); 170 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Análise Encontrada: C, 52,59, Η, 4,76, Ν, 4,03. EXEMPLO 137 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]tien-2-ilmetil]-4-cianobenzenossulfonamida. (Fórmula TT-4). Refere-se ao Esquema TT. 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula TT-3 (64 mg) e N-(5-((a-hidroxi)ciclopropilmetil)tien-2-ilmetil)-4-fluorobenzenossulfonamida da Preparação 84 (100 mg) são dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml) e adiciona-se ácido trifluoroacético (3 gotas). A mistura reaccional é agitada a 23°C durante 45 minutos e em seguida vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O produto é isolado por cromatografia sobre sílica gel (150 g) eluindo com 30% de EtOAC em hexano, dando o produto do título (143 mg) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2924, 2953, 2855, 1154, 1163, 1559, 1236, 1091, 838,1, 1462, 1456, 1407, 1202, 1494 1377 cm'1. UV (EtOH) λ máx 211 sh (25,600), 216, (26,800), 242 sh (10,200), 295, (8,950). 1H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,87 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 6,87 (dd, J = 1,4, 3,6 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 5,03 (t largo, J = 6,1 Hz, 1H); 4.29 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 3,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,65-1,23 (m, 7H); 0,71 (m, 1H); 0,54 (m, 2H); 0,33 (m, 1H); MS (EI) m/e (intensidade relativa): 343 (25), 342 (100), 330 (19), 329 (22), 207 (43), 190 (26), 137 (23), 136 (17), 95 (23), 55 (21);
Análise Encontrada: C, 57,37, H, 5,32, N, 2,62, S, 11,62. PREPARAÇÃO 85 Ciclopropil(5-metil-4-hidroximetiltien-2-il)carbinol (Fórmula UU-2) Refere-se ao Esquema UU.
Adiciona-se tiofeno-3-metanol de fórmula UU-1 (4,56 g) a THF (100 ml) e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se então n-butil-lítio (55 ml) e a solução é agitada 171 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ durante 2 horas a -78°C e em seguida o banho de arrefecimento é removido durante 30 minutos. A temperatura reaccional é novamente reduzida para -78°C e adiciona-se iodeto de metilo (5,68 g) em THF (5 ml). A solução é agitada durante 1,5-1,0 horas à temperatura ambiente e em seguida re-arrefecida para -78°C. Adiciona-se então ciclopropilcarbaldeído (2,8 g) numa só porção e a agitação é continuada durante mais 30 minutos. A reacção é neutralizada com NH4CI saturado e é extractada com éter. Os extractos de éter são secos e o solvente é evaporado em vácuo para dar um óleo castanho pálido. A cromatografia sobre sílica gel (400 g sílica gel; eluindo com EtOAc/hexano 1/1, origina 1,21 g do produto do título.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 6,82 (s, 1H); 4,43 (s, 2H); 3,99 (d, 1H); 3,34 (largo, OH); 3,03 (largo, OH); 2,36 (s, 3H); 1,24 (m, 1H); 0,49 (m, 2H); 0,34 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); EXEMPLO 138 3-(a-Ciclopropil(5-metíl-4-hidroximetiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi- 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula UU-4). Refere-se ao Esquema UU. O diol (400 mg) da Preparação 85 e a ciclo-octilpirona de fórmula UU-3 (450 mg) são dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml) a 23°C. Adiciona-se ácido trifluoroacético (agulha 22 ga, 3 gotas) e a mistura reaccional é agitada durante 45 minutos. A mistura é vertida em EtOAc (400 ml) e lavada com água (2 x 40 ml) e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel (300 g) eluindo com 30% de EtOAC em CH2CI2, para dar o produto do título (309 mg) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: IV (mull) 2926, 2952, 2854, 1667, 2868, 1555, 1202, 1463, 1456, 1407, 1230, 1633, 1247, 2994 1377 cm'1. 1 H RMN 300 MHz, CDCI3, δ: 7,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 6,53 (s, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,47—1,28 (m, 2H); 0,72 (m, 1H); 0,58 (m, 2H); 0,34 (m, 1H).
PREPARAÇÃO 86 2-Carboxiciclo-octanona (Fórmula VV-1). Refere-se ao
Esquema VV A 2-carboetoxiciclo-octanona, preparada como descrito em “Organic Synthesis” Vol 47, pág. 20 (16,3 g), adiciona-se NaOH 0,5 N (160 ml) a 0°C. Após ser agitada durante 3 horas abaixo da temperatura ambiente , a reacção é aquecida até à temperatura ambiente durante 15,5 horas. A solução é lavada com éter (50 ml) e hexano (50 ml) e a camada aquosa é então acidificada com HCI 12 N a 0°C. O ácido precipitado é recolhido num filtro por sucção e lavado com água (3 x 20 ml) e CCI4 (2 x 20 ml) para dar 16,8 g do produto do título.
As características físicas são as seguintes:
H-RMN PREPARAÇÃO 87 2,2-dimetil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-[4H]-ciclo-octa-1,3-dioxin-
4-ona (Fórmula VV-2). Refere-se ao Esquema W A 2-carboxiciclo-octanona, da Preparação 86 (16,8 g) adiciona-se acetona (15 ml), anidrido acético (20 ml) e ácido sulfúrico (0,8 ml, adicionado gota a gota) a 0°C. Assim que 0 ácido sulfúrico é adicionado o sólido dissolve-se e a agitação é continuada durante 1 hora a 0°C e em seguida a mistura é colocada no frigorífico (4°C) durante a noite. A mistura é vertida em NaHC03 (500 ml) contendo gelo e é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente . O sólido é recolhido num filtro e lavado com água e seco com ar para dar 10,50 g do produto. A recristalização em éter origina 8,9 g do produto do título.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 73,5-4,5°C EXEMPLO 139 3-(a[S]-etilbenzii)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[b]piran-2-ona. (Fórmula VV-5). Refere-se ao Esquema VV.
Adiciona-se ácido 3[R]-fenilvalérico de fórmula VV-3 (400 mg) a cloreto de metileno (5 ml), seguido por cloreto de oxalilo (0,21 ml). Essa mistura é aquecida a refluxo durante 3 horas. O cloreto de metileno é removido e adiciona-se 1,3,5-trimetilbenzeno (10 mi). A solução do cloreto ácido é então aquecida até à 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 173
temperatura de refluxo e o produto do título da Preparação 87 [W-2] (210 mg) e trietilamina (210 mg) (ambos em 1,5 ml de 1,3,5-trimetilbenzeno) são adicionados gota a gota. Após a adição estar completa a solução é aquecida durante mais 3 horas. A solução é arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo resultante é diluído com metanol (35 ml) e NaOH 0,5 N (4 ml) e essa mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O metanol é removido e adiciona-se água (35 ml). A fase aquosa é extractada com éter/hexano (2 x 35 ml) e a fase aquosa é acidificada com HCI 1,6 N a 0°C a pH 3. Essa fase aquosa é extractada com acetato de etilo, seca e o solvente é removido em vácuo para dar 318,5 mg do produto do título VV-5. A cromatografia sobre sílica gel (EtOAc/cloreto de metileno 1:8) origina 249,2 mg do produto do título.
As características físicas são as seguintes:
P.E 201,0-2,0°C H-RMN 7,36 (m, 5H); 5,8 (s, OH), 4,36 (t, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,62 (m, 2H); 1,41 (m, 6H); 1,01 (t, 3H); [a]D=-156° EXEMPLO 140 3-(a[R]-etilbenzil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[b]piran-2-ona. (Fórmula WW-5). Refere-se ao Esquema WW.
Adiciona-se ácido 3[S]-fenilvalérico de fórmula WW-3 (400 mg) a cloreto de metileno (5 ml), seguido por cloreto de oxalilo (0,21 ml). Essa mistura é aquecida a refluxo durante 3 horas. O cloreto de metileno é removido e adiciona-se 1,3,5-trimetilbenzeno (10 ml). A solução do cloreto ácido é então aquecida até à temperatura de refluxo e o WW-2 (o mesmo que VV-2) (210 mg) e trietilamina (210 mg) (ambos em 1,5 ml de 1,3,5-trimetilbenzeno), são adicionados gota a gota. Após a adição estar completa, a solução é aquecida durante mais 7 horas. A solução é arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo resultante é diluído com metanol (35 ml) e NaOH 0,5 N (4 ml) e essa mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O metanol é removido e adiciona-se água (35 ml). A fase aquosa é extractada com éter/hexano (2 x 35 ml) e a fase aquosa é acidificada com HCI 1,6 N a 0°C a pH 3. Essa fase aquosa é extractada com acetato de etilo, seca e o solvente é removido 174 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ em vácuo para dar 287,0 mg do produto do título. A cromatografia sobre sílica gel (EtOAc/cloreto de metileno 1:8) origina 199,4 mg do produto do título WW-5
As características físicas são as seguintes:
P.E 200,5-1,5°C H-RMN 7,36 (m, 5H); 5,8 (s, OH), 4,36 (t, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,62 (m, 2H); 1,41 (m, 6H); 1,01 (t, 3H); [a]D=+149° EXEMPLO 141 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N-fenilsulfamida (Fórmula DDD-3 em que R-ι é H e R2 é fenilo). Refere-se ao Esquema DDD. A uma solução de 52,2 mg de 3-[(3-aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona em 2,0 ml de piridina adiciona-se 36,7 mg de cloreto de N-fenilsulfamoílo (preparado como descrito em J. A. Kloek; K. L. Leschinsky, J. Org. Chem. (1976) 41:4028). A solução é agitada durante 4 dias e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e água e em seguida lavado com duas porções de ácido clorídrico aquoso a 5%. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio (Na2S04) e concentrada para dar 125 mg de um sólido laranja que é cromatografado sobre 9 g de sílica gel de 70-230 mesh (eluída com 5% metanol/diclorometano), para dar 55,9 mg do composto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 90-95°C
Espectro de Massa m/z 495(M++H), 340, 207, 186, 144, 93.
Espectro de Massa de Alta Resolução: Encontrado (m/z) 495,1951 (M++1).
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 142 N’-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-N,N-dimetilsulfamida (Fórmula DDD-3 em que Ri e R2 são metilo). Refere-se ao Esquema DDD.
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 141 acima, mas usando cloreto de Ν,Ν-dimetilsulfamoílo como reagente de sulfonilação, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 190-193°C
Espectro de Massa m/z 446(M’’), 418, 405, 360, 339, 322, 311, 294, 233, 207, 195, 186, 144, 130, 117.
Anál. Encontrada C, 61,46; H, 6,75; N, 6,10 EXEMPLO 143 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-metil-1-piperazinassulfamida (Fórmula DDD-3 em que R1 e R2 combinados formam um anel 4-metilpiperazina). Refere-se ao Esquema DDD.
Seguindo 0 procedimento geral do Exemplo 141 acima, mas usando cloreto de 4-metilpiperazinilsulfamoílo (preparado como descrito em W. L. Matier; W. T. Comer; D. Deitchman, J. Med. Chem. (1972) 15:538) como reagente de sulfonilação, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes:
Espectro de Massa m/z 502(M++1), 391, 338, 324, 241, 177, 163, 149, 99, 71,58.
Espectro de Massa de Alta Resolução: Encontrado (m/z) 502,2398 (M++1).
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PREPARAÇÃO 88 N-fenil-3-(ciclopropil-hidroximetil)benzenossulfonamida
(Fórmula BBB-3). Refere-se ao Esquema BBB A uma solução de 970 mg de N-fenil-3-bromobenzenossulfonamida, preparada de fresco a partir de cloreto de 3-bromo-benzenossulfonilo, comercialmente disponível, e, 55 ml de tetra-hidrofurano anidro sob azoto a -78°C, adicionam-se 1,9 ml de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano. A solução é agitada durante 10 minutos e então adicionam-se mais 1,9 ml de n-butil-lítio (1,6 M em hexano). A solução é agitada durante 10 minutos e em seguida adicionam-se 0,35 ml de ciclopropanocarbaldeído. A solução é agitada durante 1 h 30 minutos e em seguida tratada com água e acetato de etilo. A solução é tratada com ácido clorídrico aquoso a 5% e salmoura. As camadas são separadas e a aquosa é extractada com duas porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio (Na2S04) e concentradas para dar um óleo que é cromatografado sobre sílica (eluída com 5% metanol/diclorometano) e concentrado para dar 517 mg (55%) do produto do título como um óleo límpido.
As características físicas são as seguintes:
Espectro de Massa m/z 303(M++H), 275, 259, 233, 211, 193, 183, 168, 147, 128, 119, 105, 93, 77, 65.
Espectro de Massa de Alta Resolução: Encontrado (m/z) 303,0917 (M+). EXEMPLO 144 N-fenil-3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]benzenosulfonamida (Fórmula BBB-5). Refere-se ao Esquema BBB. A uma solução de 437 mg de N-fenil-3-(ciclopropil-hidroximetil)benzenossulfonamida da Preparação 88 em 100 ml de diclorometano, na presença de crivos moleculares de 3A, adicionam-se 282,5 mg de 4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona de fórmula BBB-4, seguidos por 52,0 mg de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico. A solução é aquecida em refluxo durante 1 h 30 minutos e em seguida concentrada em vácuo. O óleo resultante é dissolvido em acetato de etilo e tratado com água e hidróxido de sódio aquoso 1N. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com uma segunda porção de hidróxido de sódio aquoso 1N. As camadas aquosas combinadas são tratadas com ácido clorídrico aquoso a 5% e extractadas com três 177 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio) (Na2S04) e concentradas para dar um óleo amarelo que é cromatografado sobre 80 g de sílica gel (eluída com 15% hexano/acetato de etilo), para dar 74 mg de material. Este material é novamente cromatografado como acima (eluição com 50% hexano/acetato de etilo) para dar 67,3 mg do produto do título como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 200-203°C
Espectro de Massa m/z 480(M++H), 286, 247, 93.
Espectro de Massa de Alta Resolução: Encontrado (m/z) 480,1850 (M++1). EXEMPLO 145 3-(benziloxiacetilamino)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida. Refere-se ao Esquema Z.
Uma solução do primeiro composto do título do Exemplo 107 (50 mg), cloreto de benziioxiacetilo (18 μΙ) em diclorometano (4 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional bruta é cromatografada sobre sílica gel para dar 50 mg do composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco MS(EI): 642, 551,338, 233, 207, 144, 91. CCF (Sílica gel GF): Rf=0,15, 10% de acetato de etilo em diclorometano. EXEMPLO 146 3-(Hidroxiacetilamino)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida. Refere-se ao Esquema Z.
Uma mistura do produto do título do Exemplo 145 e paládio a 10% sobre carvão em acetato de etilo (5 ml), é hidrogenada a 40 psi com agitação durante 24
h e filtrada através de celite lavando o bolo de filtração com metanol. Os filtrados combinados são concentrados em vácuo e o material resultante é cromatografado sobre sílica gel para dar 20 mg do composto do título.
As características físicas são as seguintes: Sólido amorfo branco MS(EI): 552, 521,494, 338, 233, 207, 186, 144, 132. CCF (Sílica gel GF): Rf=0,15, 5% de metanol em diclorometano. PREPARAÇÃO 95 Ciclopropil-(4-aminocarbobenzoxifenil)metanona (Fórmula
EEE-2). Refere-se ao Esquema EEE A amina de fórmula EEE-1 (0,92 g) e di-isopropiletilamina (0,89 g) são dissolvidas em cloreto de metileno seco (20 ml) e arrefecidas em gelo. Adiciona-se cloroformato de benzilo (1,07 g), gota a gota, e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A mistura reaccional é lavada com HCI 1N, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O sólido resultante é agitado com hexano e filtrado (1,15 g) e recristalizado em clorofórmio-hexano.
As características físicas são as seguintes: MS m/z 295, 251,210, 187, 146, 108, 92, 91,79,65. PREPARAÇÃO 96 Ciclopropil-(4-aminocarbobenzoxifenil)metanol (Fórmula EEE-
3). Refere-se ao Esquema EEE A cetona do título da Preparação 95 (1,10 g) é suspensa numa mistura 1:1 (15 ml) de tetra-hidrofurano-etanol e adiciona-se boro-hidreto de sódio (0,57 g). A mistura reaccional é agitada durante a noite e em seguida evaporada. O resíduo é partilhado entre HCI 1N e clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o composto do título como um óleo incolor (1,12 g).
As características físicas são as seguintes: MS m/z 297, 269, 253, 225, 212, 92, 91,69, 65, 40.
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EXEMPLO 147 Éster fenilmetílico de ácido [4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro- 4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-carbâmico. (Fórmula EEE-4). Refere-se ao Esquema EEE.
Agitam-se ácido ciclo-octeno-1 -acrílico,p,2-di-hidroxi-ô-lactona de fórmula J-1 (1,25 g) e ciclopropil-(4-aminocarbobenzoxifenil)metanol da Preparação 96 (1,10 g), em cloreto de metileno seco (25 ml). Adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (0,175 g) e a mistura é submetida a refluxo numa ratoeira Dean-Stark contendo crivos moleculares de 3A durante 1 hora. Após arrefecimento, a solução é lavada com solução de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo é cromatografado numa coluna instantânea de sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo-hexano. O composto do título é obtido (1,20 g) como uma espuma branca.
As características físicas são as seguintes: MS m/z 473, 383, 382, 347, 280, 207, 144, 92, 91,55. EXEMPLO 148 3-[(4-Aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi- 2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula EEE-5). Refere-se ao Esquema EEE. O derivado CBZ do Exemplo 147 (1,00 g) é suspenso em ciclo-hexeno (50 ml) e adiciona-se boro-hidreto de sódio (0,50 g). A mistura reaccional é aquecida sob azoto em refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura é filtrada através de Celite e bem lavada com acetato de etilo e clorofórmio. O composto do título é obtido (0,7 g), após evaporação, como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: MS m/z 339, 213, 149, 146, 132, 106, 57, 55, 43, 40.
EXEMPLO 149 4-Ciano-N-[4-(ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula EEE-6, R é 4-cianofenilo). Refere-se ao Esquema EEE. O composto amino do Exemplo 148 (0,100 g) é dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e adiciona-se piridina (70 μΙ). Adiciona-se cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (0,059 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução orgânica é lavada com HCI 1N, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para deixar um sólido cor de rosa. A cromatografia instantânea sobre sílica gel (eluição com 33% de acetato de etilo-hexano), dá 0,11 g do composto do título.
As características físicas são as seguintes: MS m/z 504, 338, 207, 194, 186, 166, 144, 117, 55, 40. EXEMPLO 150 4-Cloro-N-[4-(ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula EEE-6, R é 4-clorofenilo). Refere-se ao Esquema EEE.
Usando procedimentos descritos no Exemplo 149, o composto do título (0,11 g) é isolado como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: MS m/z 513, 338, 207, 144, 130, 117, 111,69, 67, 55, 40. EXEMPLO 151 4-Fluoro-N-[4-(ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenii]benzenossulfonamida (Fórmula EEE-6, R é 4-fluorofeniio). Refere-se ao Esquema EEE.
Usando procedimentos descritos no Exemplo 149, o composto do título (0,08 g) é preparado como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: IV (Nujol) 2995, 2926, 1665, 1634, 1592, 1559, 1510, 1495, 1463, 1406, 1377, 1337, 1237, 1167, 1155, 1092, 838 cm'1.
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 152 3-Nitro-N-[4-(ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida (Fórmula EEE-6, R é 3-nitrofenilo). Refere-se ao Esquema EEE.
Usando procedimentos descritos no Exemplo 149, mas começando com 0,21 g do composto amino, o composto do título (0,14 g) é obtido como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes: IV (Nujol) 3268, 2995, 2855, 1670, 1561, 1534, 1509, 1465, 1405, 1377, 1350, 1169, 1126, 1070, 673, 662 cm’1. EXEMPLO 153 N-[4-(ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida. (Fórmula EEE-6, R é N-metilimidazol-4-ilo). Refere-se ao Esquema EEE.
Usando procedimentos descritos no Exemplo 149, o composto do título (0,04 g) é preparado como um sólido branco.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 238-242°C MS m/z 483, 289, 194, 144, 132, 117, 82, 55, 42, 41,39. PREPARAÇÃO 97 N-[(S)-4-fenil-2-oxazolidinona]-3-nitrocinamato amida. (Fórmula ZZ-2a). Refere-se ao Esquema ZZ.
Dissolve-se (S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona (4,44 g) em THF seco desgaseificado (45 ml) e arrefecido a -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (Aldrich, 1,6 M em hexano, 18,1 ml) e a reacção é agitada a -78°C durante 20 minutos. Adiciona-se, lentamente, uma solução do cloreto ácido (29 mmol) de ácido 3-nitrocinâmico de fórmula ZZ-1 (preparado a partir do ácido correspondente comercialmente disponível e de cloreto de oxalilo em cloreto de metileno) em THF (15 ml). A mistura reaccional vermelha é deixada aquecer até 23°C, e em seguida a reacção é 182 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ neutralizada com NH4CI e extractada com EtOAc (600 ml), depois lavada com água (3 x 120 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, tratada com carvão descorante e filtrada através de celite e sílica gel (2 cm). A concentração in vacuo dá um sólido amarelo claro que é recristalizado em EtOAc/hexano e os cristais são lavados com éter dando cristais brancos (6,66 g).
As características físicas são as seguintes:
P.E. 146-8°C 1H RMN (CDCI3, δ) 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 8,23 (ddd, J = 1,0, 2,2 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (m, 5H); 5,57 (dd, J = 3,9, 8,7 Hz, 1H); 4,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 4,36 (dd, J = 3,9, 8,9 Hz, 1H). PREPARAÇÃO 98 N-[(R)-4-fenil-2-oxazolidinona]-3-nitrocinamato amida. (Fórmula ZZ-2b). Refere-se ao Esquema ZZ.
Dissolve-se (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (4,44 g) em THF seco desgaseificado (400 ml) e arrefecido a -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (Aldrich, 1,5 M em hexano, 108 ml) e a reacção é agitada a -78°C durante 45 minutos. Adiciona-se, lentamente, uma solução do cloreto ácido (160 mmol) de ácido 3-nitrocinâmico de fórmula ZZ-1 (preparado a partir de 31,0 g do ácido correspondente comercialmente disponível e de cloreto de oxalilo (14,8 ml) em tolueno (50 ml)) em THF (100 ml). A mistura reaccional vermelha é deixada aquecer até 23°C, e em seguida a reacção é neutralizada com NH4CI e extractada com EtOAc (600 ml), depois lavada com água (3 x 120 ml) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04, tratada com carvão descorante e filtrada através de celite e sílica gel (2 cm). A concentração in vacuo dá um óleo escuro que é cromatografado sobre sílica gel eluindo com 40% de EtOAc/hexano para dar 15,43 g do produto do título após recristalização em EtOAc/hexano.
As características físicas são as seguintes:
P.E. 146-8°C 1H RMN (CDCI3, ò) 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 8,23 (ddd, J = 1,0, 2,2 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,58 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 183
(t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (m, 5H); 5,57 (dd, J = 3,9, 8,7 Hz, 1H); 4,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 4,36 (dd, J = 3,9, 8,9 Hz, 1H). PREPARAÇÃO 99 N-[(S)-4-fenil-2-oxazolidinona] 3(R)-(3-nitrofenil)penten~4-oato amida. (Fórmula ZZ-3). Refere-se ao Esquema ZZ.
Dissolve-se brometo de cobre (217 mg) sulfureto de dimetiio (4,0 ml) e arrefece-se a -78°C e em seguida adiciona-se brometo de viniimagnésio (Aldrich, 1,0 M em THF, 2,0 ml). Essa solução é adicionada por meio de uma seringa a uma solução a -78°C da amida da Preparação 97 (338 mg) em THF (5,0 ml). A solução é deixada aquecer até 23°C, e em seguida a reacção é neutralizada com NH4CI e extractada com EtOAc (200 ml). A fase orgânica é lavada com água (2X) e salmoura. A filtração através de MgS04 e sílica gel (3 cm), seguida de concentração in vacuo dá o produto do título como um óleo amarelo (325 mg).
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCIs, δ) 8,07 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 5,96 (m, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,08 (d, 1H);5,01 (d, 1H); 4,66 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,46 (d, 2H). PREPARAÇÃO 100 N-[(S)-4-fenil-2-oxazolidinona] 3(R)-(3-nitrofenil)pentanoato amida. (Fórmula ZZ-10). Refere-se ao Esquema ZZ. A CuBr (430 mg), adiciona-se sulfureto de dimetiio (3 ml) e THF (10 ml). A solução é arrefecida para —40°C e adiciona-se EtMgBr (4,5 ml). Após 15 minutos, a solução resultante é adicionada a uma solução do produto do título da Preparação 97 (676 mg) em THF (10 ml) a -40°C. A mistura é aquecida até -15°C num período de 40 minutos e em seguida a reacção é neutralizada com solução de HCI 0,5 N (6 ml) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura é diluída com água (20 ml) e extractada com éter (60 ml). A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para dar 1,20 g do produto do título. A cromatografia instantânea sobre sílica gel (hexano-EtOAc 4:1) dá 277,0 mg do produto do título, seguido por mais 51,0 mg do produto do título (pureza 70%).
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 184 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1Η RMN (CDCI3> δ) 8,03-8,00 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,43-7,26 (m, 4H); 7,25-7,23 (m, 2H); 5,31-5,27 (dd, 1H); 4,64-4,49 (t, 1H); 4,26-4,22 (dd, 1H); 3,42-3,26 (m, 1H); 1,77-1,58 (m, 2H); 0,78-0,74 (t, 3H). PREPARAÇÃO 101 Ácido 3(R)-(3-nitrofenil)pentanóico. (Fórmula ZZ-11). Refere-se ao Esquema ZZ. A uma mistura de N-[(S)-4-fenil-2-oxazolidinona] 3(R)-(3-nitrofenil)pentanoato amida da Preparação 100 (277 mg), THF (4 ml), H20 (1 ml) e H202 (0,4 ml, solução a 30% em água), adiciona-se uma solução de LiOH (2 ml, 0,8 M) a 0°C. A mistura é agitada durante 80 minutos a 0°C e a reacção é neutralizada com uma solução de Na2S03 (3 ml, 1,3 Μ). A mistura é diluída com água (15 ml) e lavada com éter (2x15 ml). A fase aquosa é acidificada com solução de HCI 1,6 N a 0°C até pH 3. Essa fase aquosa é extractada com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSC>4 e concentradas in vacuo para dar 159,7 mg (96%) do produto do título que é utilizado sem mais purificação.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 8,11-8,06 (m, 2H); 7,56-7,47 (m, 2H); 3,17-3,08 (m, 1H); 2,79-2,72 (dd, 1H); 2,68-2,57 (dd, 1H); 1,88-1,58 (m, 2H); 0,83-0,78 (t, 3H). PREPARAÇÃO 1023-(a[S]-etil-(3-nitrofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa-[b]piran-2-ona. (Fórmula ZZ-12). Refere-se ao Esquema ZZ.
Ao produto do título da Preparação 101 (159,7 mg) em CH2CI2 (5 ml), adiciona-se cloreto de oxalilo (0,1 ml). A mistura é aquecida em refluxo durante 2 horas. O cloreto de metileno e o excesso de cloreto de oxalilo são removidos e adiciona-se mesitileno (3 ml). A solução de cloreto ácido é aquecida em refluxo e adiciona-se, gota a gota uma solução do produto do título da Preparação 87 (W-2 que é 0 mesmo que ZZ-6) (84 mg). Adiciona-se gota a gota Et3N (90 mg) em mesitileno (2,5 ml). Após a adição estar completa a solução é aquecida em refluxo durante 40 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é diluído com metanol (20 ml) e NaOH 1 N (2 ml). A mistura resultante é agitada à TA durante 40 minutos. O metanol é removido e adiciona-se água (10 ml). A fase aquosa é extractada com éter (2 x 25 ml) e a fase aquosa é acidificada com solução de HCI 1,6 N a 0°C até 185 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ρΗ 3. Essa fase aquosa é extractada com CH2CI2 (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo para dar 101,0 mg do produto do título bruto. A cromatografia instantânea (CH2Cl2-EtOAc 8:1) sobre sílica gel dá 60,0 mg de produto do título puro.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 8,23 (s, 1H); 8,04-8,01 (d, 1H); 7,80-7,77 (d, 1H); 7,43-7,38 (t, 1H); 7,15 (s largo, 1H); 4,33-4,28 (t, 1H); 2,60-2,51 (m, 4H); 2,27-2-17 (m, 2H): 1,72 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,45 (m, 4H); 0,96-0,91 (t, 3H). PREPARAÇÃO 1033-(a[S]-etil-(3-aminofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula ZZ-13). Refere-se ao Esquema ZZ.
Uma mistura do produto do título da Preparação 102 (30 mg), platina a 5% sobre carvão activado (13 mg), CH2CI2 (10 ml) e EtOAc (5 ml) é agitada à temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 4 horas. O catalisador é removido por filtração. O filtrado é seco sobre MgS04 e concentrado in vacuo para dar 28,0 mg do produto do título que é utilizado sem purificação.
As características físicas para 0 produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 7,19-7,14 (t, 1H); 6,83-6,81 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,61-6,58 (d, 1H); 4,30-4,25 (t, 1H); 2,62-2,58 (m, 2H); 2,46-2,34 (m, 2H); 2,15-1,92 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,55-1,39 (m, 6H); 1,02-0,98 (t, 3H). EXEMPLO 154 N-[3-[(R)etil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa-[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida. (Fórmula ZZ-14). Refere-se ao Esquema ZZ..
Ao composto do título da Preparação 103 (18,5 mg) em CH2CI2 (2 ml) a 0°C, adiciona-se trietilamina (6 mg), seguida por cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (11 mg) em CH2CI2 (0,5 ml). Após 30 minutos a 0°C a solução é evaporada em vácuo e purificada por cromatografia instantânea sobre sílica gel (20% de EtOAc/ CH2CI2) para dar 19,2 mg do produto do título.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 186 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 1Η RMN (CDCIa, δ) 7,97 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,06 (t, 1H); 6,76 (m, 2H); 6,54 (d, 1H); 4,02 (t, 1H); 3,65 (singuleto largo, 1H); 2,52 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,12 (m, 2H); 1,62-1,36 (m, 9H); 0,87 (t, 3H). PREPARAÇÃO 104 N-[(R)-4-fenil-2-oxazolidinona] 3(S)-(3-nitrofenil-3-ciclopropil)-propiónico amida. (Fórmula ZZ-15). Refere-se ao Esquema ZZ. A um balão de fundo redondo seco à chama (100 ml) contendo éter (50 ml), adicionam-se fitas de magnésio (5,0 g). Introduz-se lentamente brometo de ciclopropilo (4,8 ml) de forma a manter um refluxo suave. Após a adição estar completa, a solução é agitada durante mais uma hora. Adiciona-se brometo de cobre (1,7 g) e sulfureto de dimetilo (10 ml) a um balão de fundo redondo de 250 ml contendo THF (20 ml). Essa mistura é agitada durante 15 minutos a -10°C. A solução de Grignard é então adicionada por meio de cânula à mistura de CuBr/(CH3)2S e a solução é agitada durante mais 15 minutos. Adiciona-se uma solução da amida da Preparação 98, 4,0 g em THF (20 ml) e a solução é agitada durante 20 minutos e em seguida a reacção é neutralizada com NH4CI. A solução é extractada com EtOAc (1,5 I), lavada com água (3 x 300 ml) e salmoura, seca sobre MgS04 e filtrada. O filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo escuro é cromatografado sobre sílica gel (1 kg) eluindo com 30% de EtOAc/hexano para dar o produto do título como um óleo amarelo pálido (1,52 g).
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3, δ) 8,05 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,23 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H); 4,63 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 3,50 (d, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,07 (m, 1H); 0,52 (m, 1H);0,42 (m, 1H); 0,21 (m, 1H);0,12 (m, 1H). PREPARAÇÃ0 105 3(R)-(3-nitrofenil-3-ciclopropil)propiónico amida. (Fórmula ZZ-16). Refere-se ao Esquema ZZ.
A uma mistura de N-[(R)-4-fenil-2-oxazolidinona] 3(S)-(3-nitrofenil-3-ciclopropil)propiónico amida da Preparação 104 (1,09 g), THF (12 ml), H2O (3,5 ml) e H202 (1,3 ml, solução a 30% em água), adiciona-se uma solução de LiOH (6 ml, 0,8 M) a 0°C. A mistura é agitada durante 2 horas a 0°C e a reacção é neutralizada com uma solução de Na2S03 (8 ml, 1,3 Μ). A mistura é diluída com água (20 ml) e lavada com éter (2 x 25 ml). A fase aquosa é acidificada com solução de HCI 1,6 N 187 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ a 0°C até ρΗ 3. Essa fase aquosa é extractada com CH2CI2 (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSC>4 e concentradas in vacuo para dar 0,63 g do produto do título que é utilizado sem mais purificação.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 8,11-8,09 (m, 2H); 7,58-7,45 (m, 2H); 2,93-2,85 (dd, 1H); 2,83-2,75 (dd, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 1,08 (m, 1H); 0,66 (m, 1H); 0,48 (m, 1H); 0,34 (m, 1H); 0,17 (m, 1H). PREPARAÇÃO 1063-(a[S]-ciclopropil-(3-nitrofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa- hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula ZZ-17). Refere-se ao Esquema ZZ.
Ao produto do título da Preparação 105 (610 mg) em CH2CI2 (8 ml) adiciona-se cloreto de oxalilo (0,3 ml). A mistura é aquecida a refluxo durante 2 horas. O cloreto de metileno e 0 excesso de cloreto de oxalilo são removidos e adiciona-se mesitileno (10 ml). A solução do cloreto ácido é aquecida em refluxo e adiciona-se gota a gota uma solução de ZZ-6 (Preparação 87, fórmula W-2) (273 mg), Et3N (260 mg) em mesitileno (2 ml). Após a adição estar completa a solução é aquecida em refluxo durante 40 minutos. A solução é arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido é removido por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é diluído com metanol (25 ml) e NaOH 1 N (4 ml). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. O metanol é removido e adiciona-se água (20 ml). A fase aquosa é extractada com éter (2 x 25 ml) e a fase aquosa é acidificada com solução de HCI 1,6 N a 0°C até pH 3. Essa fase aquosa é extractada com CH2CI2 (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSCU e concentradas in vacuo para dar 423,1 mg do produto do título bruto. A cromatografia instantânea (CF^Ch/EtOAc 8:1) sobre sílica gel origina 241,0 mg do produto do título puro.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: P.E. 195,0-7,0°C. 1H RMN (CDCI3) 8,24 (s, 1H); 8,08-8,05 (d, 1H); 7,78-7,75 (d, 1H); 7,48-7,42 (t, 1H); 7,03 (s, 1H); 3,81-3,78 (d, 1H); 2,63-2,51 (m, 4H); 1,74-1,61 (m, 5H); 1,48 (m, 4H); 0,79 (m, 1H); 0,63 (m, 1H); 0,41 (m, 1H); 0,28 (m, 1H). 188 t 86 542
EP 0 682 663/PT PREPARAÇÃO 107 3-(a[S]-ciclopropil-(3-aminofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa- hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona. (Fórmula ZZ-18). Refere-se Esquema ZZ.
Uma mistura do produto do título da Preparação 106 (180 mg), platina a 5% sobre carvão activado (45 mg) e EtOAc (25 ml) é agitada à temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 4 horas. O catalisador é removido por filtração. O filtrado é seco sobre MgS04 e concentrado in vacuo para dar 160 mg do produto do título. A cromatografia instantânea (10-50% de EtOAc/CH2Cl2) sobre sílica gel origina 85,0 mg do produto do título.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 7,16-7,11 (t, 1H); 6,93-6,90 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,60-6,57 (d, 1H); 3,84-3,81 (d, 1H); 2,62-2,58 (m, 2H); 2,45-2,40 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,56-1,32 (m, 7H); 0,70-0,66 (m, 1H); 0,59-0,50 (m, 2H); 0,27-0,23 (m, 1H). EXEMPLO 155 N-[3(S)-[ciclopropii-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida. (Fórmula ZZ-19). Refere-se ao Esquema ZZ..
Ao composto do título da Preparação 107 (84 mg) em CH2CI2 (5 ml) adiciona-se trietilamina (25 mg), seguida por cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (48 mg) em CH2CI2 (2 ml) a 0°C. Após 2 horas a 0°C, o solvente é removido e 0 resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-25% de EtOAc/CH2CI2; sílica gel) para dar 24,3 mg do produto do título.
As características físicas para o produto do título são as seguintes: 1H RMN (CDCI3) 7,91 (m, 2H); 7,26 (t, 2H); 7,05 (t, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,53 (d, 1H); 3,65 (s, 1H); 3,29 (d, 1H); 2,50 (m, 4H); 1,70-1,35 (m, 9H); 0,67 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,25 (m, 2H). 189 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ EXEMPLO 156 N-[3(R)-[ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida. (Fórmula ZZ-19). Refere-se ao Esquema 72...
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima, prepara-se o composto do título. EXEMPLO 157 3-(a-ciclopropil-(5-(N-carbo-t-butoxi)aminometilfurfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[b]piran-2-ona.
Utilizando procedimentos análogos aos descritos acima, prepara-se o composto do título.
As características físicas são as seguintes: 1H RMN (CDCIs, 7,39 (s, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 1,75 1,28 (m, 18H); 0,70-0,25 (m, 4H). EXEMPLO 158 3-(Difenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa[b]piran-2-ona (Fórmula U-3 em que Ri é fenilo). Refere-se ao Esquema U.
Uma solução de difenilmetanol (300 mg), ácido p-toluenossulfónico (50 mg) e o composto de Fórmula U-1 (200 mg) em tolueno (5 ml) é submetida a refluxo durante 2 horas. Adiciona-se mais difenilmetanol (150 mg) e o refluxo é continuado durante 4 horas. A mistura reaccional é arrefecida, vertida em solução de hidróxido de sódio 1N e extractada com éter (50 ml). A camada aquosa é acidificada e extractada com diclorometano, seca e concentrada em vácuo e triturada com éter para dar, após filtração e secagem 300 mg do composto do título como um pó branco.
As características físicas são as seguintes: MS(EI): 360, 255, 207, 167, 152. HRMS: 360,1723. τ τ
CCF (silica gel GF): Rf=0,40 20% de acetato de etilo em hexano com 1 % de ácido acético. EXEMPLO 159 3-(1,3-difenil-2-propil)-5,6,7,8,9-penta-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa[b]-piran-2-ona (Fórmula J-3 em que n é 3 Ri e R2 são cada um -CH2-fenilo). Refere-se ao Esquema J.
Uma solução do composto do título da Preparação 48 (1,3-difenii-2-propanol (300 mg)), ácido p-toluenossulfónico (50 mg) e o composto de Fórmula J-1 em que n é 3 (200 mg) em tolueno (5 ml) é submetida a refluxo durante 2 horas. Adiciona-se mais 1,3-difenil-2-propanol (150 mg) e o refluxo é continuado durante 4 horas. A mistura reaccional é arrefecida, vertida em solução de hidróxido de sódio 1N e extractada com éter (50 ml). A camada aquosa é acidificada e extractada com diclorometano, seca, concentrada em vácuo e triturada com éter para dar, após filtração e secagem 10 mg do composto do título como um pó branco.
As características físicas são as seguintes: MS(FAB): 375,361,307, 291,270, 193, 181, 118,91. CCF (silica gel GF): Rf=0,45 40% de acetato de etilo em hexano. EXEMPLO 160 3-(Fenilciclobutil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa[b]-piran-2-ona (Fórmula U-3 em que Ri é ciclobutilo). Refere-se ao Esquema U.
Uma solução do composto de Fórmula U-1 (200 mg) e fenilciclobutanol (500 mg) em dioxano (3 ml) é tratada com trifluoroeterato de boro (500 μΙ) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adiciona-se mais fenilciclobutanol (250 mg) e a agitação é continuada durante 24 horas. A mistura é diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca, filtrada e concentrada em vácuo. O material resultante é cromatografado sobre sílica gel para dar o composto do título como um sólido branco (25 mg).
As características físicas são as seguintes:
P.E. 240-241 °C 191 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ MS(EI): 324, 296, 195, 172, 144, 131, 115, 103, 91. HRMS: 324,1717. (Seguem Esquemas)
— CvH2v
IV
X
197 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA Β
B-4C 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 198
ESQUEMA C
COOH C-4 c-ι Τ Τ
199 199 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA D
R-Br(D-2) τ
A R-OH (D-4)
HO D-5 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA Ε ο
Τ
C : Ν Ϋ
▼ 201 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA Ε (cont.)
Ο ^ , ο^ο-< Υ
Ε-7 202 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA F Ο
▼ 203 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA F (cont.)
--ο Υ
204 rt 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA G
CHO G-1 ΟΗ ▼ ΟΗ
τ Ο Η
Ο
205 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA Η ΗΟ ΟΗ
Η-1 τ ο
Η,ί CH-
Τ
206 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA I ΗΟ
C = C
τ
Τ
ESQUEMA J
OH
208 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA Κ
Τ
Τ
NH-CH(CH3)2 Κ-3
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 210 ESQUEMA Μ
νη2 τ
Τ CH
Μ-6 (Κ-1) NHCbz 211 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA Ν
212 f 86 542 EP 0 682 663/PT ESQUEMA 0
O-i
T
0-2 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 213 ESQUEMA Ρ
γ
ο 214 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMAQ
215 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Jr—
ESQUEMA R
a-5 216 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA R (cont.)
R-7
ESQUEMAΤ
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
219ESQUEMA U
OH
V
OH
U-2
OH
jf 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 220
ESQUEMA V
ESQUEMAW
222 ή 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA X ΟΗ
▼
Λ 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 224 ESQUEMAΖ
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 225 ESQUEMA ΑΑ
227 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA CC
CC-5 228 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA DD
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 230
ESQUEMA FF
FF-1
FF-2
ESQUEMA GG
GG-1
T CH,
GG-2
HO
T
GG-2
ESQUEMA II
I
V
Γ
236 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMALL
OH LL-1 τ
LL-2
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 237 ESQUEMA ΜΜ ΟΗ ΜΜ-1
ΜΜ- 0 ^ Ο 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 238 ESQUEMA ΝΝ // \ ΟΗ ΝΝ-1 ▼ // V ’3 .OCH- ΝΝ-2 Υ
3 ΝΝ-: . C-CH, Υ
ΝΝ-
V
CH
ΝΝ-5 .OCH,
ESQUEMA 00
ο ο
241 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA QQ QQ-1 Τ
242 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA RR
RR-1
243 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
ESQUEMA SS
Ο Ο
ESQUEMA TT
TT-1 NH2
ESQUEMA UU
OH UU-1 ▼
ESQUEMA VV
ZZ-S ^Kch3 ch3
V JÊ 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 251 ESQUEMA ΖΖ (cont.)
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 252 ESQUEMA ΖΖ (cont.)
ο
255 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ESQUEMA ΒΒΒ
SO-NHAr Υ
Υ
S02NHAr
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
256ESQUEMA CCC
86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 257
ESQUEMA DDD
-r Cl-S02N. DDD-2 R. /
N \ R. DDD-3
259 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
Lisboa, 13. JUL 2001
Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -
Eng,° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Utilização de um composto para a manufactura de um medicamento para utilização na inibição de uma infecção retroviral num mamífero, em que o composto tem a fórmula I OH
    em que R10 e R20 tomados em conjunto são
    a) R , ou b)
    III em que Ro é -H; em que R1 é a) -H, b) —'0CnH2n+1. c) -F, d) -NH2-, ou e) -0-CnH2n-Het; em que R2 é a) -H, b) —OCnH2n+l c) -CF3) ν 8ô Õ42 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 2/54
    d) -0-CnH2n-CH=CH2, ou e) -0-CnH2n-Het; ou em que Ri e R2 tomados em conjunto são fenilo; ou em que Ro e R2 tomados em conjunto são fenilo; em que R3 é
    IV A b) difeniletil-, c) difeniletenii-, d) -CH-(cicloalquil C3-C6)2-< e) -5,6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenilo, f) -1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo substituído por um (1) ou dois (2) -O-CnH2n+i OU —CH3 g) —CH(CnH2n+i)-C(0)-0-CnH2n+i, h) -CH(CH2-fenil)2, i) CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het-R5, j) difenilmetil-, k) difenilpropil-, ou l) fenilciclobutil-; em que R4 é 3) *CmH2m+i, b) -CH2-C(0)-0-CnH2n+1, c) cicloalquilo C3-C6, d) -CnH2n-cicloalquilo C3-C6, ou e) alcenilo C2-C6;
    em que cada R5 é independentemente a) -H, b) -NH2i C) C(0)-CnH2n+1. d) (0-) ou (m-) -0-CnH2n-CH=CH2, e) alcoxi C1-C5 substituído em cada átomo de carbono por zero (=) ou um (1) hidroxi, f) 0-C(0)-CnH2n+i>
  2. 9) -Br, h) -CN, Í) —CmH2m-Xl"CtH2t+1, j) -XrCnH2n-halo, k) -XrCnH2n-NH2, l) -XrCnH2n-NH-C(0)-0-CnH2n+1, m) -X1-CnH2n-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+i)C(0)-0-CnH2n+l, n) -X1-CmH2m-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+i)CnH2n-Het, O) -XrCnH2n-CH(NH2)COOH, p) —Xi-CnH2n-C(0)-0-CnH2n+l, q) -XrCnH2n-cicloalquilo C3-C6, r) CmH2rn~Xi-CmH2n-i_anlO, s) — Xi-CmH2m“0_arilo, t) CrnH2m'Xi-CmH2m-0-CnH2n+i, U) CmH2m“Xl-CmH2m_Het, v) -XrCnH2n-C(0)-Het, w) -X1-CnH2n-C(0)-NH-CnH2n*Het, x) -XrCnH2n-S-Het, y) CmH2m-XrO-CnH2n-arilo, z) CmH2m-Xi-0-CnH2n-Het, a1) -XrH b1) -X-|-CH=CH2, c1) -XrCH=CH-arilo, d1) -XrN(R4o)2, e1) -Xi-CnH2n-ftalimido, f1) -Xr(pentafluoro)-fenilo, 1) -Xi-CnH2n-biciclo[2.2.1 ]heptano, h1) -CuH2u-R3o. M) -N=C-(NH-CH(CnH2n+i)2)2, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 4/54 j1) -NH-P(0)(R9)-arilo, k1) -NH-P(0)(0-Ri 1 )-arilo,
  3. 11) -NH-C(S)-NH-R42, ou m1) -NH-C(S)-CH2-R42, em que X, é a) -NH-C(O)-, b) -C(0)-NH-, c) -NH-SO2-, d) -SO2-NH-, e) -nh-so2-nh-, f) -C(0)-0-, g) -O-C(O)-, h) -N(CnH2n-aril)-C(0)-, i) -NH-C(0)-NH-, j) -N(CnH2n-aril)-S02-, ou k) -N(CmH2m-CnH2n+l)-S02-, em que m é zero (0) a cinco (5) inclusive em que n < é um (1) a cinco (5) inclusive; em que p' é um (1) a oito (8) inclusive; em que q é zero (0) a cinco (5) inclusive; em que r i 5 um (1) a oito (8) inclusive; em que s i é um (1) a seis (6) inclusive; em que t € ϊ um (1) a doze (12) inclusive; em que u é dois (2) a seis (6) inclusive; em que w é um (1) a dois (2); em que arilo é a) fenilo substituído por zero (0) a três (3) R6, b) naftilo substituído por zero (0) a três (3) R6, ou c) bifenilo substituído por zero (0) a três (3) R6; em que Het é um anel saturado ou insaturado de 5-, 6- ou 7-membros contendo de um (1) a três (3) heteroátomos, seleccionado de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 5/54 dos aneis heterocíclicos acima esteja fundido a um anel benzeno ou outro heterociclo; e o anel pode estar ligado através de um carbono ou azoto secundário no anel ou de um azoto exocíclico; e se quimicamente possível, os átomos de azoto e de enxofre podem estar nas formas oxidadas; e se quimicamente possível, o átomo de azoto pode estar na forma protegida; e substituído por zero (0) a três (3) R7; em que Re e R7 são independentemente a) alquilo C1-C5, substituído por zero (0) a três (3) halo ou substituído em cada átomo de carbono por zero (0) a um (1) hidroxi, b) -OH, c) alquilo-(Ci-C5)-OH, d) O-alquilo C1-C5, substituído por zero (0) a três (3) halo ou substituído em cada átomo de carbono por zero (0) a um (1) hidroxi, e) O-alcenilo C2-C7 substituído por zero (0) a um (1) hidroxi, f) Halo, g) -NH2, h) -NH2-alquilo C1-C5, i) mono- ou di-alquil(CrC5)amino, j) -NH-OH, k) -N(CnH2n-OH)2, l) -C(0)-NH2, m) -C(0)-alquilo CrC5, n) -CHO, o) -COOH, p) -cox2, q) nitro, r) -CN, s) -SO3H, t) -S02NH2, u) —S02-R42, V) —NR40~SO2-R42, w) —SO2-NR40-R41, X) -0[CnH2nO]qC nH2n+11 y) —C(0 )-0-cn h 2n+i, z) -NR4oC(0)-CnH2n+i, ) ~CnH2n—NR4qC(0)-R4i , 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 6/54 b1) d) d1) e1) f1) gi) h1) M) j1) k1) -N=N-fenil substituído por zero (0) a um (1) -N(CnH2n+i)2. isoxazolilo, piridinilo, -X3-C1JH2U-R30. morfolino, piperidino, piperazino, -NR40R411 -OR40,
    (C"2Ju X
  4. 11) -CnH2n—0-CnH2n~OCnH2n+1. m1) -N-metilpiperazino, n1) -S02-morfolino, o1) -S02-piperazino, p1) -S02-N-metilpiperazino, q1) -S02-piperidino, ou r1) -NR4o-C(0)-CnH2n-0-R4i; em que X2 é -NR40R41; em que X3 é a) -0-, b) -CH2-O-, c) —SO2NR40-, d) —NR40SO2-, e) -C(O)-, f) -C(O)NR40-, g) -NR4oC(0), ou h) —NR40-, em que Re é
    a) -Η, b) -CnH2n-fenilo, substituído por zero (0) a três (3) Fta c) -CnH2n-Het, d) -CnH2n -cicloalquilo C3-C6, e) —CrH2r+1, f) -CnH2n-CH=CH2, g) -CsH2s+i substituído por um (1) a dois (2) hidroxi. h) -CH2-epóxido, i) -CnH2n-oxiranilo, j) —(CnH2n—0)n-CnH2n+i, k) -C(0)-CsH2s+i, ou l) -CH(OH)-cicloalquilo C3-C6, em que R9 é a) alquilo C1-C4, ou b) arilo; em que Rn é a) -H, b) alquilo C-1-C4, c) arilo; ou d) sais farmaceuticamente aceitáveis; em que R12 é a) alquilo C1-C4, b) alcoxi CrC3, c) dimetilamino, d) dietilamino, e) CF3, f) CN, g) halo, h) -NH2, i) -OH, j) -SO2-NH2, ou k) -C(0)-NH2; 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 8/54 em que R3o é a) morfolino, b) piperidino, c) piperazino, d) -NR40R41, e) -OR40, 0 — NH-30, \ / ' (CH2/u g) h) em que R4o a) b) c) d) em que R42 a) b) c) desde que: -N-metiipiperazino, halo; e R41 são independentemente -H, -alquilo C1-C4, fenilo substituído por zero (0) a três (3) R12, ou -CnH2rrfenilo substituído por zero (0) a três (3) R12; é -alquilo C1-C4, fenilo substituído por zero (0) a três (3) R12l ou -CnH2n-fenilo substituído por zero (0) a três (3) R12; 1) quando R10 e R2o tomados em conjunto forem a porção de fórmula II e R1 e R2 foram independentemente -H, -F, ou -OCnH2n+i e R3 for a porção de fórmula IVA e R4 for-CmH2m+i ou ciclo-hexilo, então R5 seja outro que não -H, -Br, ou -OCnH2n+1>
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 2) quando R5 for CmH2m-Xi-0-CnH2n-arilo, CmH2m-Xi-0-CnH2n-Het, ou Xr N(R4o)2, Xi não seja -C(0)-NH-, -NHS02-, -S02-NH-, -NHS02-NH, -C(0)-0-, -NH-C(0)-NH-, -N(CnH2n-aril)*S02-, 3) quando R5 for -XrCmH2m-0-arilo ou CmH2m-Xi-CmH2m-0-CnH2n+i e m for zero (0), então X1 não seja -C(0)-NH-, -NHS02-, -S02-NH-, -NHS02-NH, -C(O)-0-, -NH-C(0)-NH-, -N(CnH2n-aril)-S02- ou N(CmH2m-CnH2n+1)-S02-; 4) R4 na porção de fórmula IVA seja alcenilo C2-C6, apenas quando Rio e R2o tomados em conjunto forem a porção de fórmula III; 5) R3 seja difeniletilo, difenilmetilo, difenilpropilo, difeniletenilo ou fenilciclobutilo, apenas quando R-,ο e R2o tomados em conjunto forem a porção de fórmula III; 6) quando R10 e R2o tomados em conjunto forem a porção de fórmula II, e R1 e R2 forem independentemente -H, -F, -OCnH2n+i, ou -NH2, R3 seja outro que não —CH(CnH2n+i )-C(0)-0-CnH2n+i; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado. 2 - Composto de fórmula 1 tal como definido na reivindicação 1, com a condição adicional de; 7) quando R10 e R2o tomados em conjunto forem uma porção de fórmula II, e Ro, R1 e R2 forem cada um -H, então R3 não seja nem 5-(alcoxi C1.3)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenil nem uma porção de fórmula IVA quando v for zero, w for um, R5 for H ou metoxi e R4 for -CH2-COO(alquilo C1-3). 3 - Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R10 e R2o tomados em conjunto são a porção de fórmula III e R3 é a porção de fórmula IVA.
  5. 4 - Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R10 e R2o tomados em conjunto são a porção de fórmula II em que R0 é H, R1 é H ou -OCnH2n+i e R2 é H OU —OCnH2n+l', 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 10/54
    em que R3 é
    V, ou b) -5,6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenilo; em que R4 é a) -ciclopropilo, ou b) "CmH2m+li em que R5 é a) -H, b) -XrC„H2n-NH2, C) -XrCnH2n-NH-C(0)-0-CnH2n+1, d) -XrCnH2n-CH(NH2)COOH, e) -Xi-CnH2n-arilo, ou f) -XrCmH2m-Het, em que X1 é -NH-C(O)-, em que m é dois (2) a quatro (4) inclusive; em que n é um (1) a quatro (4) inclusive;
  6. 5 - Composto de acordo com a reivindicação 2 seleccionado de entre: 3-(ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxicumarina, 3- (2-ciclohexílfenílmetil)-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-[1-(4-propionilfenil)propil]cumarina, 7-trifIuorometil-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 6-amino-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1-(4-(2,3-di-hidroxi)propoxifenil]propil]cumarina, 3-[1-(3-cianofenil)propil]-4-hidroxicumarina,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 11/54 4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-2H-nafto[1,2-b]piran-2-ona, 3- [1-(3-cianofenil)etil]-4-hidroxicumarina, monocloridrato de 3-[1-(3-aminofenil)propil]-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-[a-íerc-butiloxicarbonilmetil]benzilcumarina, 3-(1’-(3-aliloxifenil)propil)-4-hidroxicumarina, 3-(1’-(3-((2,3-di-hidroxi)propiloxi)fenil)propil)-4-hidroxicumarina, 3-(1’-(4-acetoxifenil)propii)-4-hidroxicumarina, 3-ciclopropilfenilmetil-4-hidroxi-7-metoxicumarina, 3-(1’-(2-acetoxifeníl)propil)-4-hidroxicumarina, 3- (1’-(2-aliloxifenil)propil)-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-(5-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloheptenil)cumarina, 3- [1-[3-[[[(2-benzimidazolil)metil]amino]carbonil]fenil]etil]-4-hidroxi-cumarina, 4- hidroxi-3-[1-[3-[[[(2-piridinil)metii]amino]carbonil]fenil]etil]-cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[(fenilmetil]amino)carbonil]fenil]etil]-cumarina, N-(2,3-di-hidro-2-hidroxi-1 H-inden-1 -il)-3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)etil]-benzamida 3- [1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)etil]-N-[2-metil-1 -[[(2-piridinilmetil)amino]-carbonil]butil]benzamida 4- hidroxi-3-[1 -[3-[[[(1,1 -dimetiletoxicarbonil)metil]amino]carbonil]fenil]etil]cumarina 3- [1-[3-[(butilamino)carbonil]fenil]etil]-4-hidroxi-cumarina 4- hidroxi-3-[1-[3-[[[[(4-morfolino)carbonil]metil]amino]carbonil]fenil] etil]cumarina 3- [1-[3-[[[[[[(2-benzimidazolil)metil]amino]carbonil]metil]amino]carbonil]fenil] etil]-4-hidroxi-cumarina, 4- hidroxi-3-[1-[3-[[(1-naftoximetil)carbonil]amino]fenil]propil]cumarina, éster t, 1 -dimetiletílico de ácido [1-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ii)propil]fenil]amino]carbonii]-2-metiipropil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[[[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]metil]carbonil]amino]fenil]propil]- cumarina, 4-hidroxi-3-[1 -[3-[(1 -oxopentil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[(2-piridinil)carbonii]amino]fenil]propil]cumarina, trifluoroacetato de 3-[1 -[3-[[(aminometil)carbonil]amino]fenil]propil]-4-hidroxi-cumarina (sal), 4-hidroxi-3-[1-[3-[[1-oxo-3-metil-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]butil]fenii]propil]-cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxopropil]amino]fenil]propil]- cumarina,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ trifluoroacetato de 3-[1 -[3-[(3-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino]fenil]propil]-4-hidroxi-cumarina (sal), trifluoroacetato de 3-[1 -[3-[3-amino-1 -oxopropil)amino]fenil]propil]-4-hidroxi-cumarina (sal), 4-hidroxi-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenilpentil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[4-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxobutil]amino]fenil]propil]- cumarina, éster 1,1-dimetiletílico de N2-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)propil]fenil]-L-glutamina, monotrifluoroacetato de N-[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)propil]fenii]-L-glutamina (sal), 4-hidroxi-3-[1-[3-[(1-oxo-4-fenilbutil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[(1-oxo-5-fenilpentil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[(fenilmetil)carbonil]amino]fenil]propil]cumarina, 3- [1-[3-[(3-ciclo-hexil-1-oxopropil)amino]fenil]propil]-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-7-metoxi-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenilpropil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxopropil]amino]fenil]propil]-7-metoxicumarina, éster 1,1-dimetiletílico de ácido 2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3- il)propil]-fenil]amino]carbonil]-1-pirrolidinocarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3- il)propil]-fenil]amino]-1-metil-2-oxoetil]carbâmico, mono(trifluoroacetato) de 2-amino-N-[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)propil]-fenil]propanamida (sal), 4-hidroxi-3-[1-[3-[[3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropil]amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[3-(1H-indol-1-il)-1-oxopropil]amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1 -[3-[[3-(1 -naftil)-1 -oxopropil]amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-(1 -(6-metoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1 -(7-metoxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftii)cumarina, 3-[1-[3-[[3-[(2-benzotiazolil)tio]-1-oxopropil]amino]fenil]propil]-4-hidroxicumarina, 3-(diciclopropil)metil-4-hidroxicumarina, 7-(aliloxi)-3-(a-etilbenzil)-4-hidroxicumarina, 3-[a-etil-[[[2-(indol-3-il)etil]carbonii]amino]benzil]-4-hidroxicumarina, 3-[bis(ciclopropil)metil]-4-hidroxi-7-metoxicumarina, ácido etenossulfónico (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou [2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)propil]fenil]amino]sulfonil]etenil-, ácido etanossulfónico (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou [2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)propil]fenil]amino]sulfonii]etil-,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)etanossulfónico (3-(1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou [2-[[[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-ii)propil]fenil]amino]sulfonil]etil]ftalimido-, e ácido 2-(N-t-butiloxicarbonilamino)etanossulfónico (3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)propil)fenil)amida; ou éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[[3-[1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)propii]fenil]amino]sulfonil]etilcarbâmico.
  7. 6 - Composto de acordo com a reivindicação 4 seleccionado de entre 3- (ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-[1-[3-[[[[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]metil]carbonil]amino]fenil]propil]-cumarina, trifluoroacetato de 3-[1 -[3-[[(aminometil)carbonil]amino]fenii]propii]-4-hidroxi-cumarina (sal), 4-hidroxi-3-(5-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenil)cumarina, 4-hidroxi-3-[1-[3-[[4-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxobutil]amino]fenil]propil]- cumarina, monotrifluoroacetato de N-[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3-il)propil]fenil]-L-glutamina (sal), 3- ciclopropilfenilmetil-4-hidroxi-7-metoxicumarina, 4- hidroxi-7-metoxi-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenilpropil)amino]fenil]propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1 -[3-[[3-(1 H-indol-1 -il)-1 -oxopropil]amino]fenil]propil]cumarina, 3- (a-etilbenzil)-4-hidroxi-7-(1-metiletoxi)cumarina, 4- hidroxi-3-[1-[3-[[3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxopropil]amino]fenil]propil]-cumarina, 4-hidroxi-3-[1 -[3-[[3-(1,1 -dimetiletoxicarbonil)amino]-1 -oxopropil]amino]fenil]propil]-7-metoxicumarina, éster 1,1 -dimetiletílico de ácido [2-[[3-[1-(4-hidroxí-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)propil]-fenil]amino]-1-metil-2-oxoetil]carbâmico, mono(trifluoroacetato) de 2-amino-N-[3-[1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-1 -benzopiran-3- il)propii]-fenil]propanamida (sal), e 7-etoxi-3-(a-etilbenzil)-4-hidroxicumarina,
  8. 7 - Composto seleccionado de entre 4-hidroxi-3-(2-naftilmetil)cumarina, 3- (1-(4-etilfenil)butil)-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-[1-(3-metilfenil)butil]cumarina, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 14/54 4-hidroxi-3-1-(3-metoxi-fenil)propil]cumarina, 7-metoxi-3-(a-propilbenzil)4-hidroxi-cumarina, 3-(1 ’-(2-Metoxifenil)propil)-4-hidroxicumarina, 3- (a,a-Dimetilbenzil)-4-hidroxi-cumarina, 4- Hidroxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-3-(1-fenilpropil)-cromen-2-ona 4-Hidroxi-3-(1-fenil-ciclopropil)-cromen-2-ona, N-(2-Hidroxi-indan-1-il)-3-(1-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-propil)-benzamida, 3-(1-Benzii-propil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, 3-(1-Benzil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, 3-(1-Benzil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, 3-(1-Benzil-butil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, N-( I H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(1 -(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-propil)benzamida, 3- (1-(4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-propil)-N-(2-metil-1-(piridin-2-ilmetilcarbamoíl)-butil)benzamida, Ácido acético 4-(1-(4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-1-metil-etil)-feniléster. 4- Hidroxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-3-(1-fenil-propil)-cromen-2-ona, 3- (2,2-Dimetil-1-fenil-propil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, 4- Hidroxi-6,,8'-Dimetil-3,,4'-di-hidro-2,H-[3',4']bicromenil-2-ona, 4-Hidroxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etoxi)-3-(1-fenil-propil)-cromen-2-ona, 3-(1-Etil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-cromen-2-ona, 3- (1-Etil-4-fenil-butil)4-hidroxi-cromen-2-ona, 2- ((4-Hidroxi-2-oxo-2H -cromen-3-il)-fenil-metil)-ácido malónico, dimetiléster, 4- Hidroxi-3',4'-di-hidro-2'H-[3,4,]bicromenil-2-ona, 3- (1 -Benzil-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-4-ii)-4-hidroxi-cromin-2-ona, 4- Hidroxi-3-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-cromen-2-ona, 3-(1-(4-Bromofenil)-2-metilpropil)-4-hidroxicumarina. Ácido butanóico, 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)- etil éster, 3- (1,2-Difeniletil)-4-hidroxicumarina, 4- H id roxi-3-(2,2-d ifeniletil )-cu marina, 3-(1,2-Difeniletenil)-4-hidroxicumarina, 6- Fluoro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 3-[1-(4-bromofenil)propil]-4-hidroxicumarina, 3-(1'-(3-Bromofenil)propil)-4-hidroxicumarina, 3-(a-etilbenzil)-4-hidroxi-7-(1-metiletoxi)cumarina, e 7- etoxi-3-(a-etilbenzil)-4-hidroxi-cumarina.
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ
  9. 8 - Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R10 e R2o tomados em conjunto são a porção de fórmula III em que R3 é definido como na reivindicação 4; em que R4 é a) -CnH2n+i, ou b) -ciclopropilo; em que R5 é -H; em que Rô é a) -H, b) -CnH2n-CH=CH2, c) -CnH2n+1i d) -CnH2n-ciclopropilo, e) -CH(OH)-CnH2n+i, ou f) -CnH2n-tetra-hidrofuranilo; em que n é um (1) a cinco (5) inclusive; e em que p é três (3) a cinco (5) inclusive
  10. 9 - Composto de acordo com a reivindicação 2 seleccionado de entre 6,7-di-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)ciclopenta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(ciclopropilfenilmetil)-6,7-di-hidro-4-hidroxi-ciclopenta[b]piran-2(5H)-ona, 5.6.7.8- Tetra-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-2H-1-benzopiran-2-ona, 3 -(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-ona, 6.7.8.9- Tetra-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropiifenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2h-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Diciclopropilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(3-(1 -Benziloxi-vinilamino)fenil)ciclopropil-metil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,1O-hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona,
    86 542 EP 0 682 663/PT 16/54 3-(Ciciopropii-fenilmetil)-4-hidroxi-6,7,8,9,10,11 -hexahidro-5H-cicloocta[b]piran-2-ona, S-ÍCiclopropilfenilmetiO-S.GJ.e^.lO.I1,12,-octa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclodeca[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-deca-hidro-4-hidroxi-2H-ciclododeca-[b]piran-2-ona,
  11. 10-Benzil-4-hidroxi-3-(1-fenil-propii-S,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 10-Benzil-3-diciclopropilmetil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2- ona, 8- Ciclopropilmetil-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-5 ,6,7,8-tetra-hidro-cromen-2-ona, 9- Ciclopropilmetil-3-(ciclopropil-fenil-metii)-4-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta-[b]piran-2-ona, N-(3-(ciclopropil-(4-hidroxi-2-oxo-5 6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-cicloocta[b]piraii-3-il)-metil)-fenii)-N’,N"-diisopropil-guanidina, 3- ( 1 -Benzil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-5,6,7, 8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 4- Hidroxi-10-metil-3-(1-fenil-propil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 9- Buí-3-enil-3-(ciclopropil-fenil-metii)-4-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piran-2-ona, 10- Ciclopropilmetil-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-10-etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran- 2-ona, 10-Butil-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran- 2- ona, 3- (Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-10-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-(1-hidroxi-propil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro- cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-isobutil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-feniimetil)-4-hidroxi-10-(3-metilbutil)-5,6,7,8,9,10-hexa- hidrocicloocta[b]-piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa- hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-5,6,7,8,9-penta-hidro-10-(1-metil-2-hidroxietil)(2metil-2- hidroxi-etil)-4-hidroxi-2h-cicloocta[b]piran-2-ona, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ Μ ISA 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9-penta-hidro-10-(2-metil-2-hidroxietil)(2metii-2-hidroxi-etil)-4-hidroxi-2h-cicloocta[b]piran-2-ona, e 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9-penta-hidro-10-(2,3-epoxipropil)-4-hidroxi-2h- cicloocta-[b]piran-2-ona. 10 - Composto de acordo com a reivindicação 8 seleccionado de entre o grupo constituído por 5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2h-cicloocta[b]piran-2- ona, 3>(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Diciclopropilmetil)-5,6,7,8 9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciciopropil-fenilmetii)-4-hidroxi-6,7,8,9,10,11-hexa-hidro-5H-cicloocta[b]piran-2-ona, 9-Ciclopropilmetil-3-(ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo- hepta-[b]piran-2-ona, 9- But-3-enil-3-(ciclopropil-feniimetil)-4-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piran-2-ona, 10- Ciclopropilmetii-3-(ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-10-etil-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran- 2- ona. 10-Butil-3-(ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3- (Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-(1-hidroxi-propil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona. 3-(Ciclopropil-feniimetil)-4-hidroxi-10-isobutil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro- cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-(3-metilbutil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]-piran-2-ona, e 3-(Ciclopropil-fenilmetil)-4-hidroxi-10-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)-5,6,7,8,9,10hexa-hidro-cicloocta[b]piran-2-ona. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 18/54
  12. 11 - Composto de acordo com a reivindicação 2 de fórmula VII em que R4 é 3) -CmH2m+1. b) ciclopropilo; em que R5 é a) -XrCmH2m-arilo b) -XrCmH2m-Het c) -Xi-CH=CH-arilo d) -XrCnH2n-NH-C(0)-0-CnH2n+i, e) —Xi-CfH2t+i, f) -X1-CmH2m-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+i)CnH2n-Het, g) -XTCnH2rrhalo, em que X1 é a) -NH-SOr, b) -NH-C(O)-; em que m é zero (0) a quatro (4) inclusive; em que n é um (1) a quatro (4) inclusive; em que p é três (3) a quatro (4) inclusive; em que t é três (3) a quatro (4) inclusive; em que arilo é a) fenilo substituído por zero (0) a dois (2) R6, ou b) naftilo
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 19/54 em que Het é um anel saturado ou insaturado de 5-, ou 6-membros contendo de um (1) a três (3) heteroátomos, seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos aneis heterocíclicos acima esteja fundido a um anel benzeno ou outro heterociclo; e substituído por zero (0) a dois (2) R7; e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 12 - Composto de acordo com a reivindicação 11 em que arilo é fenilo; em que Het é a) imidazolilo, b) quinolinilo, c) benzotiadiazolilo, d) benzofurazanilo, e) tiofenilo, f) piridinilo, ou g) tiazolilo; em que Rô é a) metilo, b) etilo, c) -Cl, d) -F, e) -Br, f) -I, 9) -no2, h) -och3, i) -cf3, j) -CN, k) -COOH, I) -N=N-fenilo, m) -NH-OH, n) -N(CH3)2, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 20/54 Ο) -ΝΗ2, ρ) -ocf3, q) -CH2-Br, r) . -C(0)NH2, s) -C(0)0CH3i t) -OH, u) — NH-SOo V / (CH2)u v) -CH2OH, w) -NH-(CH2)2-OH, x) -N((CH2)2-OH)2, y) -NHS02-(CH2)3-CI, z) -0[C2H4-0]3-CH3i a1) -NH-C(0)-CH2-0H, b1) -S02-morfolino, c1) -S02-NH-CH2-fenilo, ou d1) -S02-NH-C3H7; em que R7 é a) metilo, b) -S02-feniio, c) -Cl, d) -Br, e) isoxazolilo, ou f) piridinilo; em que R8 é -H; em que u é três (3).
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 21/54
  14. 13 - Composto de acordo com a reivindicação 11 de fórmula VIII OH R4
    VIII em que R4 é 3) CrnH2m+11 OU b) ciclopropilo; em que Rs é a) -Xi-arilo, b) -X-ι- Het, ou c) -XrCH(NH-C(0)-0-CnH2n+i)CH2-Het, em que Xi é a) -NH-S02-, ou b) -NH-C(O)-; em que m é dois (2) a quatro (4) inclusive; em que n é quatro (4); em que arilo é feniio substituído por um (1) a dois (2) Re; em que Het é um anel saturado ou insaturado de 5-, ou 6-membros contendo de um (1) a três (3) heteroátomos, seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos aneis heterocíclicos acima esteja fundido a um anel benzeno ou outro heterociclo; e substituído por zero (0) a um (1) R7; e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 22/54
  15. 14 - Composto de acordo com a reivindicação 13 de fórmula IX
    em que R5 é a) -NH-S02-arilo, ou b) -NH-S02-Het;; em que arilo é fenilo substituído por um (1) R6; em que Het é um anel saturado ou insaturado de 5-, ou 6-membros contendo de um (1) a três (3) heteroátomos, seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos aneis heterocíclicos acima esteja fundido a um anel benzeno ou outro heterociclo; e substituído por zero (0) ou um (1) R7; e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 15 - Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Het é a) quinolinilo, b) benzotiadiazolilo, c) imidazolilo, ou d) tiazolilo; em que Re é a) -CN b) Cl, c) -F, x 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 23/54 d) -ΝΗ-ΟΗ, e) -C(0)NH2, f) -C(0)0CH3, —NH-S02 \ / (Ch2;u h) -NHS02-(CH2)3-CI, i) -CH2-OH, ou, j) -N((CH2)2-OH)2; em que R7 é metilo, em que u é três (3); e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 16 - Composto de acordo com a reivindicação 11, seleccionado de entre o grupo constituído por N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metii]-fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-2-fenii-eteno-sulfonamida, Ácido carbâmico, [3-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-3-oxopropil]-, 1,1 -dimetiletiléster N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-metii-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-1-butano-sulfonamida, 4-Cloro-N-[ 3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2-naftaleno-sulfonamida, : 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 24/54 3,4-Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5 ,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- ** cÍcloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-(R)-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-eteno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-eteno-sulfonamida, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-ii)metil]fenil]amino]-2-oxietil]-, 1,1 -dimetiletiléster, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1 dimetiletiléster N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenii]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, 4-Bromo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3 il)metil]-fenil]-4-nitro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-3-nitro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-metoxi-benzeno-sulfonamida, N- [3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)-metil]fenil]-3-(trifluorometil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2,4-difluoro-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H cicloocta[b]piran-3 -il)metil]fenil]-1 -propano-sulfonamida, 4- Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, Sal de sódio de 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3il)metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, Ácido carbâmico, [2-[[3(R or S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10)-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo 2H- cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]amino]-2-oxoetil]-, 1,1-dimetiletiléster, N-[3-[Ciclopropil(S,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 25/54 metil]fenil]-2,1,3-benzotiadiazolo-4-sulfonamida, S-Cloro-N-fS-IciclopropiKS.GJ.S.Q.IO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-ciclooctabJpiran 3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(S,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]fenil]-4-benzofurazansulfonamida, 3-Bromo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, (+)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (_)_4_Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8 9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (+)4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (-)4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3 il)metil]fenil]-1 -metíl-(S)-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-(fenilsulfonil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-5-(fenilsulfonil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-iodo-benzeno-sulfonamida, 5-Cloro-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, 4.5- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, 4.5- Dibromo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, Benzeno-sulfonamida, 4-cloro-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenii]-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]-, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-etil-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5 ,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 26/54 il)metil]-fenil]-4-(fenilazo)-benzeno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R or S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9;10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-l-(S)-(IH-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1 -dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R or S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]amino]-1 -(S)-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1-dimetiletil éster, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-benzenoetano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5 ,6,7, 8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cilcloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-3-piridino-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenii]-5-(2-piridinil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)metil]-fenil]-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-(dimetilamino)-benzeno-sulfonamida, 3- Amino-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenii]-benzeno-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(trifluorometoxi)-benzeno-sulfonamida, 4- (Bromometil)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenii]-benzeno-sulfonamida, 4-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]amino]sulfonil]benzamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-oxo-2H-cicloocta-3il)metil]fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, ί I 86 542 ΤΓΖ ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ Sr*** 27/54 N-[3-ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidiOxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-5-(fenilsulfonil)-, (S)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(S,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-5-metil-3-piridino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metiléster, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-3-hidroxi-benzeno-sulfonamida, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-ocía[b]piran-3-il)butil]fenil]-, N-[3-[Ciclopropil[3-(2-isotiazolidinil)fenil]metil-(5,6,7I8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi- S,S'-dióxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-CloiO-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2Hcicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicioocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[metanol]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metil]-fenil]-3-[(2-etanol)amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[(bis-(2-etanol))amin]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metiipropil]-fenil]-l-metil-IH-imidazolo-4-sulfonamida, 3-(Hidroxiacetilamino)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metii]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-(3-N-morfolinobenzeno-sulfonil)benzeno-suifonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-(3-N-etilbenzeno-sulfonii)benzeno-sulfonamida, 8-Quínolinosulfonamida, N-[3-[ 1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]4-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)pentil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)butil]fenil]-4-fluoro-,
    Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-4-fluoro-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi- 2- oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 1H-lmidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-1 -metil-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 3- Piridino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 1 H-lmidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-1-metil-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-(3-N-benziibenzeno-sulfonil)benzeno-sulfonamida, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-4-fluoro-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)pentil]fenil]-4-fluoro-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, 3-lodo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3-il)metil]fenil]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[(R)Etil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]- fenil]4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3(S)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3(R)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3- il)metil]fenil]-tiazolo-4-sulfonamida. 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 29/54
  18. 17 - Composto de acordo com a reivindicação 13, seleccionado entre o grupo que consiste em: 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5 ,6,7, 8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenii]-benzeno-sulfonamida, Sal de sódio de 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(S,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-8-quinolino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-2,1,3-benzotiadiazolo-4-sulfonamida, (+)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (-)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (+)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-ii)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (-)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3il)metil]fenil]-1 -metil-(S)-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenii]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R ou S)-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1 -(S)-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1-dimetiletil éster (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, 4-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 30/54 metil]fenil]amino]sulfonil]benzamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidiOxi-2-oxo-2H-cicloocta-3-il)metil]-fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metiléster, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenii]-, N-[3-[Ciclopropil[3-(2-isotiazolidÍnil)fenil]metil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi- S,S'-dióxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2Hcicloocta[b]piran-3-il)metil]fenii]-3-[(feniisulfonii)amino]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[metanol]-benzeno-suifonamida, N-[3-[Ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[(bis-(2-etanol))amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metilpropii]-fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, 1H-lmidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-1-metil-, 1 H-lmidazolo-4-sulfonamida, N-3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-1 -metil-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-4-fluoro-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)pentil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)pentil]fenil]-4-fluoro-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-4-fluoro-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 31/54 cicloocta[b]-piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, Ν-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)butil]fenil]-4-fluoro-, 8-Quinolinosulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 3- Piridino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)butil]fenil]-, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenii]-, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, N-[3-[(R)Etil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]- fenii]-4-fIuorobenzeno-sulfonamida, N-[3(S)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenii]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3(R)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3 il)metil]fenil]-tiazolo-4-sulfonamida.
  19. 18 - Composto de acordo com a reivindicação 14 seleccionado entre o grupo que consiste em 4- Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, Sal de sódio de 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5 ,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicioocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-8-quinolino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2,1,3-benzotiadiazolo-4-sulfonamida, (+)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, (-)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, (+)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, (-)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-
    86 542 EP 0 682 663/PT 32/54 cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5A7A9J0-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3il)metil]fenil]-1 -metil-(S)-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, N-fS^CiclopropiKõ.BJ.S^.IO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-ciclooctatbjpiran-S- il)metil]-fenil]4-fÍuoro-benzeno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicioocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, 4-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]amino]sulfonil]benzamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3-ii)metil]-fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metil éster N-[3-[ciclopropil[3-(2-isotiazolidinil)fenil]metil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-S,S’- dióxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-Cloro-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[metanol]benzeno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[(bis-(2-etanol))amino]benzeno-sulfonamida, N-fSÍSHciclopropiKS.ej.S.â.lO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-ciclo-octatbjpiran-S- il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3(R)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, e N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)metil]-fenii]tiazol-4-sulfonamida.
  20. 19 - Composto de acordo com a reivindicação 2, seleccionado de entre
    86 542 EP 0 682 663/PT 33/54 3-(ciciopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(2-hídroxi-1-metiletil)-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(2-hidroxipropil)-2H- ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(oxiranilmetil)-2H-ciclo- octa[b]piran-2-ona, 3-[(3-aminofenii)ciclopropilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo- octa[b]piran-2-ona, éster 1,1-dimetiletílico de ácido [3-[[3-[ciclopropil(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)-metil]fenil]amino]-3-oxopropilcarbâmico, éster fenilmetílico de ácido [3-[ciclopropil(4-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzopiran- 3- il)-metil]fenil]carbâmico, éster 1,1-dimetiletíiico de ácido [3-[[3-[ciclopropil(4-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2H-1-benzo-piran-3-il)metil]fenil]amino]-3-oxopropilcarbâmico, 4- hidroxi-3-(a-(3-((3-(1H-indol-1-il)-1-oxopropil)amino)fenil)ciclopropiimetil)cumarina, 4-hidroxi-3-( 1 -fenilpropil)-7-propoxicumarina, 3-(ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-[(tetra-hidro-2- furanil)metil]-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(ciclopropiifenilmetii)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-[(tetra-hidro-2- furanil)metil]-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-[2-(2-metoxietoxi)etil]- 2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(hidroximetil)-2H- cicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(1-oxopropil)-2H- cicloocta-[b]piran~2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(1 -hidroxi-1 metiletii)-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 10-(Ciclopropil-hidroximetil)-3-(ciclopropilfenilmetii)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4- hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,110-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(metoximetil)-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-(2-metoxietil)-2H- ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-10-[(tetra-hidro-2H-piran- 3-il)-metil]-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,718,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[2-(2-metoxietoxi)etil]ciclo- hepta-[b]piran-2(5H)-ona, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 34/54 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]- ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfeniimetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(fenilmetil)ciclo-hepta[b]piran- 2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(2-metilpropil)ciclo- hepta[b]piran-2(SH)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(3-metilbutil)ciclo- hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfemlmetil)-9-etil-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)- ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-9-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo- hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[(tetra-hidro-2H-piran- 3il)metil]-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetii)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-propil-ciclo-hepta[b]piran- 2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]- ciclo-hepta[b]piran-2(SH)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[(tetra-hidro-2H-piran-2- il)metil]-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-[(tetra-hidro-3furanil)metil]- ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(2-hidroxipropil)ciclo-hepta[b]- piran-2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(metoxietil)ciclo-hepta[b]piran 2(5H)-ona, 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-9-(2-metoxietil)ciclo- hepta[b]piran-2(5H)-ona, 9-(Ciclopropil-hidroximetil)-3-(ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxiciclo- hepta[b]piran-2(5H)-ona, Ácido carbâmico, [3-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-3-oxopropil]-, 1,1-dimetiletil éster, 1H-indolo-1-propanamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-(S)-metil-2-oxietil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1 -1 [[1 -(S)-[(4-metilfenil)suifonil]-1 H-imidazol
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 35/54 5-il]metil]-2-oxoetil]-, 1,1 -dimetiletil éster, Acido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-2-oxietil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [4-[[3-[ciclopropil(5 ,6,7, 8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-4-oxibutil]-, 1,1 -dimetiletil éster, 1-(S)-Ácido pirrolidinocarboxílico, 2-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2- oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil] amino]carbonil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-(R)-metil-2-oxietil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-ii)metil]fenil]amino]-1-(R)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1.1 dimetiletil éster, 1-Piperidinopropanamida, N-[3-[ciclopropil(5 ,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, Benzamida, 4-cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]-, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]tenzacetamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-fenil-2-propenamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]tenzacetamida, Benzamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-4-fluoro-, Benzamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-, 1 -Naftalenocarboxamida, N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil], Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1.1 dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [3-[[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]-piran-3-il)metil]fenil]amino]-3-oxopropil]-, 1,1-dimetiletil éster, 1H-lndolo-1-propanamida, N-[3-[ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, Ácido carbâmico, [2-[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil](fenilmetil)amino]-2-oxietil]-, 1,1 -dimetiletil éster, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 36/54 Ácido carbâmico, [3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)propil]fenil]-, fenilmetil éster, 2H-Cicloocta[b]piran-2-ona, 3-[1-(3-aminofenil)propil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-, Ácido carbâmico, [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)propil]fenil]amino]-3-oxopropil]-, 1,1-dimetiletil éster, Propanamida, 3-amino-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)propil]fenil]-, monocloridrato de Benzeno-sulfonamida, 4-cloro-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H ciclo-octa[b]piran-3-il)propil]fenil]-, N-[3-Ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-N’-etil-ureia N-[3-Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-N’-fenil-ureia, [3-Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-, fenilésterde ácido carbâmico, [3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]-fenii]-, etiléster de ácido carbâmico, 2H-Cicloocta[b]piran-2-ona, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-, (+)-(R)-3-(Ciclopropilfenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo[b]piran2- ona, (-)-(S)-3-(Ciclopropiifenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo[b]piran2- ona, (R ou S)-3-(Ciclopropilfenilmetil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, (R ou S)-3-(Ciclopropilfenilmetii)-6,7,8,9-tetra-hidro-4-hidroxi-ciclo-hepta[b]piran-2(5H)-ona, 3-(R)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R e S)-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(R)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R ou S)-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-ciclo-octa[b]piran-2-ona, 3-(R)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R ou S)-propii-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(S)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R e S)-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 37/54 3-(S)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R ou S)-propil-5,6,7,8,9,10-hex hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(S)-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-10-(R ou S)-propil-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R ou S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-2-oxoetil]-, 1,1 -dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R ou S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10)-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-ii)metii]fenil]amino]-2-oxotil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R ou S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]-1-(S)-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1-dimetiletil éster, Ácido carbâmico, [2-[[3-(R ou S)-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenii]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-, 1,1-dimetiletil éster, 3-[Ciclopropil-[3-[(fenilmetil)amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H- cicloocta[b]piran-2-ona, 3-[Ciclopropil-[3-[(2-feniletil)amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,IO-hexa-hidro-4-hidroxi-2H- cicloocta[b]piran-2-ona, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-N-(fenilmetil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-N-(fenilmetil)-metano-sulfonamida, N-[3-ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-N-(2-feniletil)-benzeno-sulfonamida, (-)-3[(3-aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b] piran-2-ona; e (+)-3[3-aminofenil)ciclopropiimetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, (-)-3-[Ciclopropil-[3-amino]fenil]metil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H- cicloocta[b]-piran-2-ona, (+)-3-[Ciclopropil-[3-amino]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2 ona, (-)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (+)-4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b] piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b] piran-3 Λ* Λ*
    86 542 EP 0 682 663/PT 38/54 il)-metil]fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (-J-N-P-lCiclopropiKõ.BJ.S^JO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-cicloocta-3il)metil]fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, (-)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8.9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-eteno-sulfonamida, (-)-N-[3-[Ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, (+)-4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeneo-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolino-sulfonamida, (+)-N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8.9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cÍcloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-2-fenil-[(E)]-eteno-sulfonamida, 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7I8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metíl]-fenil]-8-quinolino-sulfonamida, 4-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3- il)-metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(1,1 ,-dimetiletil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2-naftaleno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]pirari'3- il)metil]-fenil]4-(trifluorometil)-benzeno-sulfonamida, 3.4- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-1-naftaleno-sulfonamida, 2.5- Dicioro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 4- Bromo-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-fS-fCiclopropilíõ.ej.S.g.lO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-ciclooctatbjpiran-S-
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 39/54 il)metil]-fenil]-4-nitro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-3-nitro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro^-hidroxi-2<>xo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-metoxi-benzeno-sulfonamida, Ácido 4-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9I10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b] piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, N-[3-[CiclopiOpil(5,6,7,8,9,10-hexa~hidiO-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)metil]-fenil]-2,4,6-trimetil-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil (5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b] piran-3-il)-metil]fenil]-2,4-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b] piran-3-il)-metil]fenil]-3-(trifluorometil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Cic!opropil (5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 4-Butoxi-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metil]-fenil]-5-(dimetilamino)-1-naftaleno-sulfonamida, 3.5- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-i1)metil]]fenil]-2-hidroxil-benzeno-sulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenii]-2-(trifluorometil)-benzeno-sulfonamida, 2- Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxí-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenii]-6-metii-benzeno-suifonamida, 3.5- Dicloro-N-[3-[ciclopropil (5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-benzofurazansulfonamida, 3-Bromo-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-10-hexa-hidro-4-
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 40/54 hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amin]sulfonil]benzóico, 2-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 5-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-sulfonamida, 2.6- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[[5-[[[3-[Ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]amino]sulfonil]-2-tienil]metil]-benzamida, N-[3-[Ciciopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3-il)metil]fenil]-1 -metil-(S)-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-(fenilsulfonil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-5-(fenilsulfonil)-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-iodo-benzeno-sulfonamida, 5-CIoro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, 4.5- Dicloro-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2Hcicloocta[b]piran-3-il)metii]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, 4.5- Dibromo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, 2.5- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-3-tiofeno-sulfonamida, 2,4-Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]- piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 2.4.6- Tricloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[4-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]fenil]amino]sulfonil]fenii]-acetamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)-metil]fenil]-4-(fenilazo)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-[[4-(dimetilamino)fenil]azo]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)- metil]fenil]-5-(2-piridinil)-2-tiofeno-sulfonamida,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 41/54 3-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-2-metil-benzenosulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(trifluorometoxi)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]-3-piridino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metil]-fenil]-5-metil-3-piridino-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8.9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]eteno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-metano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metil]-fenil-etano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2-fenil-eteno-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-benzenometano-sulfonamida, N-[5-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]amino]sulfonil]-4-metil-2-tiazolil]-acetamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexanidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[bjpiran-3- il)metil]-fenil]-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-1-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-metil-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5A7A9J0-hexa-hidro-44nidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-1-butano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindolo-2-etano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2,6-dimetil-benzeno-sulfonamida, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 42/54 N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclooctatbjpiran-S-iOmetilJfenill-l-propano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-3,5-bis(trifluorometil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1 ]heptano-1 -metano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il) metil]fenil]-2,6-dimetoxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)metil]-fenil]-3,4-dimetoxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6JA9J0-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran- 3il)metil]-fenil]-3-metil-benzeno-sulfonamida, 2-Bromo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-6-metoxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3 il)metil]-fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolo-sulfonamida, 2-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-2,1,3-benzotiadiazolo-4-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxÍ-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il) metil]fenil]-4-etil-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il) metil]fenil]-4-propi!-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il) metil]fenil]-1-octano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il) metil]fenil]-1-dodecano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]4-(1-metiletil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-benzeno-etano-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofeno-sulfonamida, 4- Amino-N-[3-[ciclopropil(5,6,7I8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H cicloocta[b]pira-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, e
    86 542 ΛΑ ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 43/54 N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-[(fenilsulfonil)amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]amino]sulfonil]fenil]-benzamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(dímetilamino)-benzeno-sulfonamida, 3-Amino-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-3-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, Ácido 3-[[[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metil éster, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7, 8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metii]fenil]-3-[(2-etanol)amino]-benzeno-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-3-[(bis-(2-etanol))amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi*2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-[metanol]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil[3-(2-isotiazolidinil)fenil]metil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi- S,S’-dióxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- ii)metil]-fenii]-3-(2-metoxietiloximetoxi)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-hidroxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-3-(4-morfolinoetoxi)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)-metil]fenil]-3-(N,N-dietilaminoetoxi)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)-metil]fenil]-4-hidroxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]piran-3-il)metil]- fenil]-eteno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropii(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]piran-3-il)metil]- fenil]-metano-sulfonamida, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 44/54 N-[3-[Ciclopropil(2,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxociclo-hepta[b]piran-3-il)metil] fenil]-etano-sulfonamida, Tioureia, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-N'-fenil-, Tioureia, N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,IO-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-N'-etil-, Benzeno-etanotioamida, N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, 5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-3-(1-fenilbutii)-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, Ácido [3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metilpropii]-fenil]carbâmico, fenilmetil éster, 3- [1-(3-Aminofenil)-2-metilpropil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 4- Ciano-N-[3-[1 -(6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 4-Cloro-N-[3-[1-(6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2- metil-propil]fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, Ácido [3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]carbâmico, fenilmetil éster, 3-[1-(3-Aminofenil)butil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2- ona, Benzeno-sulfonamida, 4-cloro-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 3-(a-Ciclopropiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3-(a-Etiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]pira-2-ona, 3-(a-Etil(5-metiltien-2-ilmetil)4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3-(a-Etilbenzo[b]tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2- ona, 3-(a-Ciclopropil(5-hidroximetilfurfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta- [b]piran-2-ona, 3-(a-Ciclopropil(5-hidroximetiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa- hidrocicloocta-[b]piran-2-ona,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 45/54 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroxietil)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta-[b]piran-2-ona, 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, 3-(a-Ciclopropil(5-(2-hidroximetil(metoximetiléter)tien-2-ilrnetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, 3-(a-Ciclopropil(5-N-carbobenzoxi)aminometil)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10- hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, 3-(a-Ciclopropil(5-(N-carbobenzoxi)aminometil)tien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10- hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-ii)- metil]furfur-2-ilmetil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexhidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-furfur-2-ilmetil]-4-cianobenzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]tien-2-ilmetil]-4-cianobenzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexhidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]tien-2-ilmetil]-4-cianobenzeno-sulfonamida, 3-(a-Ciclopropil(5-metil-4-hidroximetiltien-2-ilmetil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa- hidro-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(a[S]-Etilbenzil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, 3- {a[R]-Etilbenzil)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-metii]fenil]-N-fenil-sulfamida, N’-[3-[ciciopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-N,N-dimetil-sulfamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-metil-1-piperazino-sulfonamida, N-Fenil-3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-(R)-benzeno-sulfonamida, Sal de sódio de 4-Ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-i!)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-4-(dimetilamino)-benzeno-sulfonamida, 4- (Bromometil)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida,
    86 542 EP 0 682 663/PT 46/54 4-[[[3-[Cidopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]amino]sulfonil]-benzamida, N-[3-ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-5-(fenilsulfonil)-, (S)-2-tiofenesulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-3-hidroxi-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]-fenil]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, 4- Butoxi-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 5- Cloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-1,3-dimetil-IH-pirazolo-4-sulfonamida, 2.4- Dicloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]fenil]4-hidroxi-benzeno-sulfonamida, 3-(Benziloxiacetilamino)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-cicloocta[b]piran-3-ii)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 3-(Hidroxiacetilamino)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H- cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, 2.3.4- Tricloro-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)metil]fenil]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-(3-N-morfolinobenzeno-sulfonil)benzeneo-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-(3-N-benzilbenzeno-sulfonil)benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-(3-N,N-dibenzilbenzeno-sulfonil)benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cidoocta[b]piran-3-il)- metil]fenil]-(3-N-etilbenzeno-sulfonil)benzeno-sulfonamida, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-4-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H— cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]-4-fluoro-, 7 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 47/54
    Ácido [3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)pentil]fenil-carbâmico, fenilmetil éster, 3-[1-(3-Aminofenil)pentil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2- ona, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]píran-3-il)pentil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)pentil]fenil]-4-fluoro-, Ácido [3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenilcarbâmico, fenilmetil éster, 3-[1 -(3-Aminofenil)-3-metilbutil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-4-fluoro-, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, 1H-lmidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-1 -metil-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)-3-metilbutil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]-piran-3-il)butil]fenil]-4-fluoro-, IH-lmidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-1 -metil-, 8-Quinolino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 3-Piridino-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenii]-, Ácido (R ou S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)butil]fenil]carbâmico, fenilmetil éster, Ácido (R ou S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)butil]fenil]carbâmico, fenilmetil éster, (R ou S)-3-[1 -(3-Aminofenil)butil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 48/54
    (R ou S)-3-[1-(3-Aminofenil)butil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, (R ou S)-Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[3-[1-(5,6,7,8 ,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-cicloocta[b]piran-3-il)butil]fenil]-, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propiljfenil-benzeno-suifonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil-1-propano-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-rnetil-propii]fenil-2,1,3-bentiadiazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[1-(S ,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil-4(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, 4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2- metilpropii]fenil]amino]sulfonil]-benzamida, Ácido 3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metilpropil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metil éster, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propii]fenil-3-(hidroximetil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil-3-[(bis-(2-etanol)amino]benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-2-metil-propil]fenil-tiazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-butil]fenii-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)- butil]fenil-1-propano-sulfonamida, N-[3-[1-(5f6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil-2,1,3-bentiadiazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8 ,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-butil]fenil-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-butil]fenil-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, 4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil]-amino]sulfonil]-benzamida, Ácido 3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenil]-amino]sulfonil]benzóico, metil éster,
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 49/54 Ν-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-butil]fenil-3-(hidroximetil)-benzeno-sulfonamida, Ν-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)butil]fenii- 3- [(bis-(2-etanol)amino]-benzeno-sulfonamida, Ν-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidrò-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-butil]fenil-tiazolo-4-$ulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metiibutil]-fenil-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]-fenil-1-propano-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-ii)-3-metil]-butil]fenil-2,1,3-bentiadiazolo-4-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]-fenil-2-tiofeno-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hid ro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicioocta-[b]piran-3-il)-3-metilbutil]-fenil-4-(hidroxiamino)-benzeno-sulfonamida, 4- [[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenil]amino]sulfonil]-benzamida, Ácido 3-[[[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenil]amino]sulfonil]benzóico, metil éster, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenil-3-(hidroximetil)-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclocta-[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenil-3-[(bis-(2-etanol))amino]-benzeno-sulfonamida, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-[b]piran-3-il)-3-metil-butil]fenil-tiazolo-4-sulfonamida, Ácido carbâmico, [4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-fenilmetil éster, 3-[(4-Aminofenil)ciclopropilmetil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, Benzeno-sulfonamida, 4-ciano-N-[4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-cicloocta [b]piran-3-il)metil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, 4-cloro-N-[4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo- 2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, 4-fluoro-N-[4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-, Benzeno-sulfonamida, 3-nitro-n-[4-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-
    86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ N-[4-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]-1 -metil-1 H-imidazolo-4-sulfonamida, N-[3-[(R)Etil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]-fenil]4-fluorobenzeno-sulfonamida, N-[3(S)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)metil]fenil]-4-fiuorobenzeno-sulfonamida, N-[3(R)-[Ciclopropil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluorobenzeno-sulfonamida, 3-(a-Ciclopropil(5-(N-carbo-t-butoxi)aminometil)furfur-2-il)-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10- hexa-hidrocicloocta[b]piran-2-ona, 3-(Difenilmetil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-(1,3-Difenil-2-propil)-5,6,7,8,9-penta-hidro-4-hidroxi-2H-ciclo-hepta[b]piran-2-ona, 3-(Fenilciclobutil)-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2H-cicloocta[b]piran-2-ona, 3-[Ciclopropil-(3.5-diamino-fenil)metil]-4-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-cicloocta[b]- piran-2-ona, N-{3-[Ciclopropil-(4-hidroxi-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H-cicloocta[b]piran-3-il)- metil]-5-8-quinolino-sulfonilamino-fenil}-8-quinolino-sulfonamida, N-{3-Amino-5-[ciclopropil]-(4-hidroxi-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2H- cicloocta[b]piran-3-il)-metil]-fenil}-benzeno-sulfonamida, 3-lodo-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta[b]piran-3-il)metil]fenil]-1 -propano-sulfonamida, e N-[3-[Ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-cicloocta-3 il)metil]fenil]-tiazolo-4-sulfonamida.
  21. 20 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 11 e 13 em que R5 é a porção contendo Xi em que Xi é -NHSO2-.
  22. 21 - Composto de acordo com a reivindicação 13, seleccionado de entre N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, Sal de sódio de N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, N-[3(S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, N-[3(R)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fiuorobenzenossulfonamida, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 51/54 4-ciano-N-[3-[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, Sal de sódio de 4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, (+)-4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, (-)-4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]- piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, (+)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- ii)-metil]fenil]-8-quinolinossulfonamida, (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)-metil]fenil]-8-quinolinossulfonamida, (-)-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-metil]fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-2-metilpropil]-fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida, N-[3-[ciclopropil[3-2-isotiazolidinil)fenil]metil-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-S,S’- dióxido)metil]fenil]-3-[(fenilsulfonil)amino]-4-2H-ciclo-octa[b]piran-2-ona, N-[3-[1 -(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida, e N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)butil]fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida.
  23. 22 - Composto de acordo com a reivindicação 14, seleccionado de entre N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)- metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, Sal de sódio de N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, N-[3(S)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)-metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, N-[3(R)-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo-octa[b]piran-3- il)-metil]fenil]-4-fluorobenzenossulfonamida, 4-ciano-N-[3-[ciclopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, Sal de sódio de 4-ciano-N-[3-[ciciopropil(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo 2H-ciclo-octa[b]piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida,
    86 542 EP 0 682 663/PT 52/54 (+)-4-ciano-N-[3'[ciclopropii(5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-ciclo- octa[b]-piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida, (-H-ciano-N-tS-fciclopropiKõ.SJ.S.Q.IO-hexa-hidro^-hidroxi^-oxo^H-ciclo-octafb]- piran-3-il)metil]fenil]benzenossulfonamida.
  24. 23 - Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é tal como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 22.
  25. 24 - Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é tal como definido na reivindicação 19.
  26. 25 - Utilização de um composto seleccionado de entre 4-hidroxi-3-(a-metilbenzil)cumarina, 4-hidroxi-3-fenetilcumarina, 4-hidroxi-3-(3-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi“3-difenilmetilcumarina, 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-1-fenilbutil)cumarina, 4-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1-feni!butil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1-fenilpentil)cumarina, 4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenilbutil)cumarina, 4-hidroxi-3-(2-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropÍI)cumarina, 4-hidroxi-3-(1-(4-metilfenil)butilcumarina, 4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-3-(1-(4-metilfenil)butil)cumarina, 4-hidroxi-3-[1-(4-hidroxifenii)propii]cumarina, 4-hidroxi-3-(1 -(1 -naftil)propil)cumarina, 4-hidroxi-7-metoxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-6-metoxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4,7-di-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4,6-di-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-7-metil-3-(1-fenilpropil)cumarina, 7-cloro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 4-hidroxi-3-[1-(4-metoxifenil)propil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1-(3-hidroxifenil)propil]cumarina, 4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)cumarina, 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 53/54 3- (a-etil-p-fluorobenzil)-4-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3-[1 -(1,2,3,4-tetra-hidro)naftil]cumarina, 4-hidroxi-3-[1 -indaniljcumarina, 4- hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 3- (1-(4-bromofenil)-2-metilpropil)-4-hidroxicumarina, éster etílico de ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)butanóico 5- O^-difeniletil^-hidroxicumarina, 4- hidroxi-3"(2,2-difeniletil)cumarina, 3-(1,2-difeniletenil)-4-hidroxicumarina, 6- fluoro-4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)cumarina, 3-[1-(4-bromofenil)propil]-4-hidroxicumarina, 3-(1’-(3-bromofenil)propil)-4-hidroxicumarina, 3-(a-etilbenzil)-4-hidroxi-7-(1 -metiletoxi)cumarina e 7- etoxi-3-(a-etilbenzil)-4-hidroxicumarina. para a manufactura de um medicamento para inibir uma infecção retroviral num mamífero.
  27. 26 - Processo para a preparação de um composto de fórmula XI
    XI em que Re é tal como definido na reivindicação 1 que compreende a) a reacção de um composto de fórmula XII O
    com um composto de fórmula XIII XII 86 542 ΕΡ Ο 682 663/ΡΤ 54/54
    XIII num solvente hidrocarboneto, na presença de uma trialquilamina a uma temperatura elevada, para dar um composto de fórmula XIV;
    XIV b) a hidrogenação do composto de fórmula XIV com um catalisador num solvente orgânico, para obter um composto de fórmula XV; e
    XV c) a reacção do composto de fórmula XV com um cloreto de benzenossulfonilo de fórmula XVI XVI SO,C; em que R6 é tal como definido acima.
  28. 27 - Processo de acordo com a reivindicação 26 em que Re é F ou CN. Lisboa- 13. JUL 2001 Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -[ÇtfO
    Pr. Ind. Rua das Flores, 74·-4.° 1200-195 LISBOA _ ANTÓNIO JOÃO ^pfiÃ-CUNHA' FERREIRA
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