MXPA06011637A

MXPA06011637A - Materiales y metodos para el tratamiento de trastornos de la coagulacion.

Info

Publication number: MXPA06011637A
Application number: MXPA06011637A
Authority: MX
Inventors: Cyrus Becker; Pascal Druzgala
Original assignee: Aryx Therapeutics
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2007-05-04
Also published as: US7666902B2; RU2335501C2; RU2006139140A; US20050245603A1; US20080027132A1; CN1950353B; CN1950353A; US7253208B2

Abstract

La presente invencion indica compuestos anticoagulantes de formula (I): y sales farmaceuticas aceptables de los mismos, donde R1, R3, n y Ar son como se definen en la presente. Los compuestos de la invencion objeto pueden ser usados para tratar poblaciones en riesgo trayendo, consecuentemente, alivio de sintomas, mejoria de la calidad de vida, prevencion de complicaciones agudas y a largo plazo, reduccion de mortalidad y tratamiento de trastornos complementarios. La invencion, ademas, comprende composiciones farmaceuticas que comprenden los compuesto y sales de la invencion, asi como metodos de uso de los compuestos, sales y composiciones de la invencion.

Description

MATERIALES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La warfarina (cúmarina) es un anticoagulante que actúa a través de la inhibición de los factores de' coagulación dependientes de la vitamina K. Los compuestos basados en Warfarina son, típicamente, derivados de 4-hidroxicumarina, tales como el 3- (a-acetonilbencil) -4-hidroxicumarina (CUMADI?) . CUMADIN y otros anticoagulantes de cumarina inhiben la síntesis de los factores coagulantes dependientes de la vitamina K, que incluyen los Factores II, VII, IX y X. Las proteínas anticoagulantes C y S son también inhibidas por anticoagulantes de warfarina. Se cree que la warfarina interfiere en la síntesis de factores coagulantes inhibiendo la epóxido reductasa de la vitamina K, inhibiendo, por tanto, la regeneración de la vitamina K. Un efecto anticoagulación es generalmente observado cerca de 24 horas después de la administración de una dosis única de warfarina y es efectiva de 2 a 5 días. Al tiempo que los anticoagulantes no tienen efecto directo sobre un trombo establecido y no revierten el daño isquémico a tejidos, el tratamiento anticoagulante es dirigido a evitar la extensión de coágulos' formados y/o evitar complicaciones trombo-embólicas secundarias. Estas complicaciones pueden resultar Ref.175797 en secuelas serias y posiblemente fatales. La FDA ha aprobado la warfarina para las siguientes indicaciones: 1) el tratamiento o profilaxis de trombosis venosa y embolismo pulmonar, 2) complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación atrial y/o sustitución de válvula cardiaca, y 3) reducción del riesgo de muerte, infarto recurrente del miocardio, y apoplejía o embolismo sistémico después de infarto al miocardio. Una serie de efectos adversos están asociados a la administración de warfarina. Estos incluyen hemorragia fatal o no fatal de cualquier tejido u órgano y complicaciones hemorrágicas como la parálisis. Otros efectos adversos incluyen parestesia, incluyendo sensación de frío y escalofríos; cefalea, dolores en el pecho, abdomen, articulaciones, músculos y otros; mareos; falta de aire; dificultad para respirar o deglutir; hinchazón inexplicable, flojera, hipotensión, o choque inexplicado. Otras reacciones adversas reportadas incluyen hipersensibilidad/reacciones alérgicas, microe bolización sistémica por colesterol, síndrome de dedos morados, hepatitis, lesión hepática colestática, ictericia, enzimas hepáticas elevadas, vasculitis, edema, fiebre, salpullido, dermatitis, incluyendo erupciones ampolladas, urticaria, dolor abdominal incluyendo espasmos, flatulencia/hinchazón, fatiga, letargo, malestar, astenia, nausea, vómito, diarrea, dolor, cefalea, mareo, alteración del gusto, prurito, alopecia e intolerancia al frío. La toxicidad del fármaco es una consideración importante en el tratamiento de seres humanos y animales . Efectos tóxicos colaterales resultantes de la administración de fármacos incluyen una variedad de condiciones que van desde fiebre baja hasta la muerte. La terapia por fármacos es justificada solo cuando los beneficios del protocolo de tratamiento superan los riesgos potenciales asociados al tratamiento. Los factores equilibrados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco a ser usado, así como la consecuencia resultante de no administrar el fármaco al individuo. Otros factores considerados incluyen la condición física del paciente, el estado de la enfermedad y su historial de progresión, y cualesquiera efectos adversos conocidos asociados al fármaco . La eliminación del fármaco es el resultado de la actividad metabólica sobre el fármaco y la consecuente excreción del fármaco del cuerpo . La actividad metabólica puede tener lugar dentro del aparato vascular y/o dentro de compartimientos celulares u órganos. El hígado es un sitio principal del metabolismo de fármacos . El proceso metabólico puede ser descompuesto en metabolismo primario y secundario, también llamado de metabolismo fase 1 y metabolismo fase 2. En el metabolismo fase 1, el fármaco es químicamente alterado por oxidación, reducción, hidrólisis, o cualquier combinación de los procesos mencionados antes y usualmente produce un producto más polar que el fármaco de origen. En el metabolismo fase 2 los productos de la reacción de la fase 1 son combinados con sustratos endógenos, por ejemplo, ácido glucurónico, para producir un producto de adición o conjugación que es aún más hidrofílico que el producto de la fase 1, y que es fácilmente eliminado en la bilis o en la orina. En algunos casos, un fármaco puede experimentar solo el metabolismo fase 2 (conjugación), en otros casos el fármaco puede ser eliminado inalterado. El primer paso en tales reacciones sintéticas es frecuentemente una conjugación oxidante realizada por el sistema del citocromo P450 (CYP450) . Los metabolitos formados en reacciones de la fase 2 son típicamente el producto de una reacción de conjugación realizada por una enzima transferasa. Estas reacciones incluyen glucuronidación, conjugación con aminoácidos, acetilación, sulf©conjugación, y metilación. Las enzimas de mamíferos del citocromo P450 (CYP450) , incluyendo el CYP450 humano, son proteínas limitadas por membrana que contienen heme que fueron descubiertas originalmente en microsomas de hígado de ratas. Para funcionar, las enzimas CYP450 necesitan una fuente de electrones. Existen dos tipos diferentes de cadenas de transferencia de electrones para CYP450. Ellas dependen de la localización de la enzima en la célula. Algunos P450s son encontrados en la membrana mitocondrial interna y algunos son encontrados en el retículo endoplasmático (ER) . La proteína que dona electrones a CYP450s en el ER es llamada NADPH citocromo P450 reductasa. La ferredoxina es el donador inmediato de electrones al CYP450s en mitocondria (CYP11Al, CYP11B1, CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1) . La NADPH es la fuente de electrones que fluyen desde la ferredoxin reductasa hacía el ferredoxin y después al CYP450. Algunos P450s también pueden aceptar electrones del citocromo b5. Los polimorfismos (diferencias in secuencia de AD? encontradas en 1% o más en una población) pueden llevar a diferencias en el metabolismo de fármacos, de modo que son aspectos importantes de los genes CYP450 en humanos. CYP2C19 tiene un has a polimorfismo que cambia la capacidad de la enzima de metabolizar mefenitoina (un fármaco marcador) . En caucasianos, el polimorfismo para el fenotipo metabolizador pobre es solo visto en 3% de la población. Sin embargo, es encontrado en 20% de la población asiática. Debido a esta diferencia, es importante tener presente la raza de la persona al administrar fármacos, debido a la metabolización diferente' por diferentes poblaciones . Algunos fármacos que tengan un rango estrecho de dosis efectiva antes de tornarse tóxicos pueden ser dosificados en exceso en un metabolizador pobre.

El CYP2D6 es, posiblemente, el P450 mejor estudiado con un polimorfismo de metabolismo de fármaco. Esta enzima es responsable de más de 70 oxidaciones diferentes de fármacos. Como pueden, no haber otras vías de eliminación de estos fármacos del sistema, metabolizadores pobres pueden encontrarse en riesgo severo de reacciones adversas a fármacos. Los sustratos de CYP2D6 incluyen antiarrítmicos (Flecainida, Mexiletina, Propafenona) , antidepresivos (Amitriptilina, Paroxetina, Venlafaxina, Fluoxetina, Trazadona) , antipsicóticos (Clorpromazina, Haloperidol, Toridazina) , beta-bloqueadores (Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol), analgésicos (Codelna, Fentanyl, Meperidina, Oxycodona, Propoxifeno), y muchos otros fármacos. El CYP2E1 es inducido en alcohólicos. Existe un polimorfismo asociado con este gen que es más común en personas chinas . La subfamilia CYP3A es una de las familias de metabolización de fármacos más importante en humanos . El CYP3A4 es "el CYP450 más abundantemente expresado en el hígado human" . (Arch. Biochem. Biophys. 369, 11-23 1999). Se sabe que el CYP3A4 metaboliza más de 120 fármacos diferentes, p.ej., acetaminofen, codeína, ciclosporina A, diazepam, eritromicina, lidocaína, lovastatin, taxol, cisapride, terfenadina, y warfarina, por mencionar algunos. El número de reacciones adversas a fármacos (ADR, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos ha aumentado dramáticamente en años recientes y actualmente representa un problema crítico de salud nacional . La Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) define una ADR como "una respuesta a un fármaco que es nocivo y no intencionado y ocurre a dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, diagnosis o terapia de enfermedades, o por modificación de función fisiológica" . Para realzar la importancia del error en la génesis de las ADRs y el hecho de que la mayoría (30-80%) de las ADRs son prevenibles, una definición más ' reciente de una ADR es "una reacción apreciablemente dañina o desagradable, que resulta de la intervención relacionada al uso de un producto medicinal, que predice peligro a partir de administración futura y garantiza la prevención o tratamiento específico, o alteración del régimen de dosis, o retirada del producto." Como las ADRs son una mayor fuente de morbilidad y mortalidad en nuestro sistema nacional de salud,- la reducción de la incidencia de las ADRs se ha tornado una prioridad nacional (FDA, Center . for Drug Evaluation and Research) . De acuerdo con estimados formales, más de 2.5 millones de ADRs ocurren todos los años en hospitales, puestos ambulatorios e institutos asistenciales, resultando en más de 106,000 muertes, y costando a la economía de los EE.UU. $136 mil millones anuales en morbilidad y mortalidad asociada a fármacos. Estos gastos son mayores que el costo anual de las enfermedades cardiovasculares y diabetes en los estados Unidos. Además, la tasa estimada de mortalidad asociada con ADRs hace de esta última la cuarta principal causa de muerte en este país. Muchas ADRs surgen del hecho de que la mayoría de los fármacos desarrollados por la industria farmacéutica interactúan significativamente con componentes del sistema CYP, ya sea apoyándose en el mismo para su metabolismo y/o inhibiendo o induciendo varias fracciones de CYP. En otras palabras, como tantas clases de fármacos importantes (p.ej., antihipertensivos, antihistamínicos, antidepresivos, inmunosupresores, estatinas) interactúan con el sistema CYP, este puede actuar como "cuello de botella" "bottleneck" para el metabolismo y eliminación segura de estos agentes y / conducir a efectos tóxicos. Con respecto al metabolismo de fármacos, dos fracciones del sistema CYP merecen mención especial: CYP3A4 y CYP2D6. Aproximadamente una mitad de todos los fármacos conocidos interactúa con el CYP3A4. Asimismo, CYP2D6, una fracción enzimática cuya actividad es altamente dependiente de la genética (polimorfismos genéticos) , metaboliza un tercio de los fármacos en uso clínico. Estas dos enzimas están involucradas en el metabolismo de los compuestos semejantes a la warfarina. La gran mayoría (70-90%) de las ADRs ocurren como extensiones de sus efectos farmacológicos esperados (farmacología exagerada) . Esto es particularmente relevante para el uso de la warfarina, ya que la extensión del efecto farmacológico de la warfarina es la hemorragia. A pesar de muchos factores diferentes puedan contribuir al desarrollo de ADRs, el metabolismo alterado de fármacos que conduce a niveles elevados del fármaco, ya sea debido a las interacciones del fármaco en el nivel enzimático, alteraciones genéticas en la actividad enzimática y/o disfunciones de órganos (hígado, riñon) , juegan un papel particularmente importante en la génesis de las ADRs. Las terapias con fármacos que usan warfarina son particularmente difíciles debido a que el metabolismo de la warfarina es complejo y sujeto a interacciones con un portador de otros fármacos, incluyendo fármacos que son comúnmente prescritos en pacientes que sufren de fibrilación atrial, tales como amiodarona por ejemplo. La warfarina es una mezcla de enantiómeros que poseen diferentes actividades intrínsecas a la enzima epóxido reductasa de la vitamina K (VKER, por sus siglas en inglés) . Estos enantiómeros poseen diferentes caminos metabólicos usando diferentes CYP450 isoenzimas. El sistema metabólico CYP450 es altamente inducible o reprimible por un portador de factores externos tal como dieta y otras medicaciones. También, el sistema CYP450 está sujeto a muchas variaciones genéticas y tiene una baja capacidad y es fácilmente saturable. Por estas, razones, el metabolismo de la warfarina está sujeto a variaciones imprevisibles y cada enantiómero tiene un destino metabólico diferente y diferentes potencias en la enzima VKER. Además, la actividad de la warfarina en la enzima VKER resulta en inhibición de los factores de coagulación II, VII, IX, y X, que tienen diferentes vidas medias de sí mismos, yendo desde horas (factor VII) hasta días (factor X) .

Debido a esta compleja situación, el efecto farmacológico (tiempo alimentado de coagulación) de la warfarina se hace evidente solo de 5 a 10 días después de una dosis. Es, por tanto, fácil entender por qué la terapia con warfarina es extremadamente difícil de predecir y por qué pacientes se encuentran bajo alto riesgo de complicaciones por hemorragias, incluyendo el fallecimiento. En el estado actual de la terapia con warfarina, pacientes bajo warfarina deben reportarse a un laboratorio de coagulación una vez por semana para ser monitoreados y para detectar tempranamente cualquier riesgo de complicaciones por hemorragias . Incluso con este estricto sistema de monitoreo, muchos pacientes bajo warfarina fallecen anualmente por causa de complicaciones hemorrágicas . Los problemas clínicos potenciales y riesgos de negocios asociados al desarrollo de fármacos, que deben someterse al metabolismo de P450, son marcadamente aumentados en los Estados Unidos por los dos hechos siguientes: 1) el número de prescripciones presentadas en este país ha aumentado a cerca de 3 mil millones por año o 10 por persona, y 2) pacientes, particularmente aquellos que viven más y tienen problemas médicos más complejos, tienden a tomar múltiples medicaciones. Esta última cuestión es importante debido a que la incidencia de las ADRs crece exponencialmente cuando las personas toman más de cuatro fármacos. A pesar de que evitar la polifarmacia sea una buena práctica, en muchos casos esto no es posible debido a que los pacientes requieren diferentes clases de fármacos para tratar con efectividad condiciones médicas complejas. El panorama de R&D de fármacos está lleno de fármacos fallidos que fueron retirados por la FDA debido a que causaron ADRs fatales involucrando el metabolismo de CYP. Estos fármacos fueron clínicamente efectivos y en muchos casos comercialmente exitosos. Los fármacos notorios que fueron retirados debido a fallecimientos relacionados con ADR envolviendo el metabolismo del CYP450 incluyen terfenadina (Febrero 1998), astemizol (Julio 1999) y • cisapride (Enero 2000) . En cada uno de estos casos, interacciones de fármacos envolviendo CYP3A4 hicieron que las concentraciones del agente farmacéutico aumentarán hasta un grado, tal, que inhibían significativamente un tipo particular de canal de potasio en el corazón llamado Ikr, lo que, a su vez, prolongaba el intervalo QT y causaba una forma potencialmente fatal de taquiarritmia ventricular llamada torsades de pointes . Un análogo de la warfarina que tiene un destino metabólico controlable y previsible, que no depende el CYP450, es, por tanto, altamente deseable y podría ser una adición importante al arsenal de fármacos disponibles para el tratamiento de pacientes de fibrilación atrial. Ciertos análogos de la warfarina han sido reportados anteriormente. Ver, por ejemplo, WO 02/085882, que se encuentra incorporado a la presente como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención sujeto proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que son útiles como anticoagulantes o útiles en terapias con anticoagulantes. En un aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o isómeros del mismo, donde i es H o - (C?-C4 alquilo) -C02R2; donde R2 es H o Ci-Cß alquilo; R3 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, OH, C?~ Ce alquilo, Ci-Ce alcoxi, C?-C haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi; n es 0, 1, 2, 3, ó 4, p es 0, 1, ó 2; y Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo que es -CO R5, - (Ci-Ce alquilo) -CO R5, - (Co-Ce alquilo) -0-Rs, halógeno, OH, amino, mono o dialquilamino, hidroxialquilo, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C?-C4 alcoxi, heterocicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo, OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-Cß haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH, donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino; ' y Re es Ci-Ce alcanoilo, aril Ci-Cd alcanoilo, aril d- C6 alquilo, (C?-C6 alquil) -O-arilo, o arilo, donde las porciones alquilo de los grupos alcanoilo son opcionalmente sustituidas con uno o más halógenos y donde los grupos arilo son opcionalmente sustituido en cada posición sustituible con un grupo que es C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?~ C4 . haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . Los compuestos de la fórmula I interactúan con VKER y/o son útiles como anticoagulantes y/o en terapia con anticoagulante. La invención también engloba composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la Fórmula I, y métodos que emplean estos compuestos o composiciones en el tratamiento de trastornos de la coagulación. La invención también ofrece un método de tratamiento de pacientes que tienen un trastorno de la coagulación o que se encuentra en riesgo de desarrollar un trastorno de la coagulación y que tiene necesidad de tal tratamiento que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En otro aspecto, la invención ofrece métodos de preparación de los compuestos de interés, así como usos intermedios en la preparación de compuestos de interés.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 muestra la actividad inhibitoria VKER del ácido 3- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-il) -3- (4-trifluorometoxifenil) -propiónico. Figura 2 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propílico del ácido 4- (4-Hidroxi- 2-oxo-2H-cromo-3-ilmetil) -benzoico . Figura 3 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 3,3,3-trifluoro-propílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo- 2H-cromo-3-ilmetil) -benzoico. Figura 4 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 2,2,3,3,3-pentafluoro-l-metil-propílico del ácido 4- (4- Hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-ilmetil) -benzoico . Figura 5 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 4-fluoro-bencílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H- cromen-3-ilmetil) -benzoico . Figura 6 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 2- (4-fluoro-fenoxi) -etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2- oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico . Figura 7 muestra la actividad inhibitoria "VKER del éster 2,2,2-trifluoro-l-metil-etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico . Figura 8 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 2, 2, 2-trifluoro-1-trifluorometil-etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico. Figura 9 muestra la actividad inhibitoria VKER del éster 2, 2, 2-trifluoro-l-metil-l-trifluorometil-etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico. Figura 10 muestra la actividad inhibitoria VKER de warfarina. Figura 11 muestra la actividad inhibitoria VKER del ácido 4-[ (4-hidroxi-2-oxo-2ií-cromen-3-il)metil]benzoico. Figura 12 muestra el efecto de la fluoración en el metabolismo por citocromo P450 y esterasa en microsomas humanos agrupados. Las relaciones de área de pico son mostrados para incubaciones microsomales en presencia (barra sólidas) o ausencia (barras abiertas) de NADPH. Las barras sólidas representan CYP450 + esterasa y las barras abiertas representan solo esterasa. Figura 13 muestra el efecto de la fluoración en el metabolismo por citocromo P450 y esterasa en microsomas humanos agrupados. Las relaciones de área de pico son mostrados para incubaciones microsomales en presencia (barra sólidas) o ausencia (barras abiertas) de NADPH. Las barras sólidas representan CYP450 + esterasa y las barras abiertas representan solo esterasa. Figura 14 muestra la desaparición de un compuesto padre en microsomas humanos agrupados conteniendo NADPH, en la ausencia (barras sólidas) de paraoxon, o en presencia (barras abiertas) de paraoxon, un conocido inhibidor de esterasa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN En un aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I-a, es decir, compuestos de fórmula I, donde n es 0, 1, 2, ó 3.

En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I-b, es decir, compuestos de fórmula I-a, donde Ri es H o -(C1-C4 alquil) -C02R2; donde R2 es H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I-c, es decir, compuestos de fórmula I-b, donde n es 1 y R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I-d, es decir, compuestos de fórmula I-b, donde n es 0. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I-e, es decir, compuestos de las fórmulas I-c o I-d, donde p es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos y sales de fórmula II, es decir, compuestos de fórmula I teniendo la fórmula: Fórmula II donde : n es 0, 1 , ó 2 ; RL es H o CH2C00H; R3 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, OH, Ci- Ce alquilo, C?-C6 alcoxi, Qj -C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi; y lí O ? R30 y R40 son independientemente H, - ( Co-Ce alquil) -CO 5, - (Ci-Ce alquil ) -CO R5, - (C0-C6 alquil) -0-R6, halógeno, OH, amino, mono o dialquilamino, hidroxialquilo, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi , donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo, OH, amino, mono o dialquilamino, o CJ-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH, donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino; y R6 es C1-C6 alcanoilo, fenil Ci-Ce alcanoilo, (Ci-Ce alquil) -O-fenilo, fenil Ci-Cß alquilo, o fenilo, donde las porciones alquilo de los grupos alcanoilo son opcionalmente sustituidas con uno o más halógenos y donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Ci- C4 alcoxi, halógeno, Olí, O.-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-a, es decir, compuestos de fórmula II, donde Ri es H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-b, es decir, compuestos de fórmula Il-a, donde R20 es - (C0-C6 alquil) -CO R5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-c, es decir, compuestos de fórmula Il-b, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C?-C alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C?~C alquilo), -S02- (C?-C haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-d, es decir, compuestos de fórmula II-c, donde R5 es C?-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente CJ-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-e, es decir, compuestos de fórmula II-c, donde Rs es C?~C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C?~C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-f, es decir, compuestos de fórmula II-c, donde RS es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C-C3 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-g, es decir, compuestos de fórmula Il-b, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-Cß haloalcoxi.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-h, es decir, compuestos de fórmula Il-g, donde R5 es amino, o mono o di (Ci-Ce alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-i, es decir, compuestos de fórmula Il-b, donde R5 es Ci-Ce haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II j, es decir, compuestos de fórmula Il-i, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3 donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-k, es decir, compuestos de fórmula II-j, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-l, es decir, compuestos de fórmula Il-i, donde R5 es -CH(CH3)C (halógeno) 2C (halógeno) 3f -CH(CH2halógeno) 2, -CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3)2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula 11-11, es decir, compuestos de fórmula Il-i, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, O -CH(OH)CF3.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-m, es decir, compuestos de fórmula II-l, donde Rs es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención -indica compuestos de fórmula Il-n, es decir, compuestos de fórmula II-l, donde 5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-o, es decir, compuestos de acuerdo . con cualquiera de las fórmulas Il-a, Il-b, II-c, Il-d, Il-e, Il-f, II-g, II-h, II-I, II-j#- H-k, II-l, 11-11, Il-m, o Il-n, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-p, es decir, compuestos de fórmula II-o, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C!-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-C) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-q, es decir, compuestos de fórmula II-o, donde ambos R30 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-ql, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-o, II-p, o Il-q donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q2, es decir, compuestos de fórmula Il-ql, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q3, es decir, compuestos de fórmula II-q2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q4, es decir, compuestos de fórmula II-q3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q5, es decir, compuestos de fórmula II-q3, donde R3 es OH, C?-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q6, es decir, compuestos de fórmula II-q3, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-o, II-p, o Il-q donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-a, donde R20 es (C0-C6 alquilo) -0R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q9, es decir, compuestos de fórmula Il-qd, donde R6 es C?~Ce alcanoilo, donde la porción alguilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Re puede ser -(C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenil son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como 0CF3) , amino, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención índica compuestos de fórmula II-qlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-q9, donde R20 es - (Co-Cß alquil) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-qll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-qlO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-q8, II-q9, II-qlO, o II-qll, donde por lo menos uno de R30 y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql3, es decir, compuestos de fórmula II-ql2, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-C) alquilo, CF3, o 0CF3.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql4, es decir, compuestos de fórmula II-ql2, donde ambos R30 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-q8, II-q9, II-qlO, II-qll, II-ql2, II-ql3, o II-ql4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql6, es decir, compuestos de fórmula II-ql5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql7, es decir, compuestos de fórmula II-qi6, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3/ o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql8, es decir, compuestos de fórmula II-ql7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ql9, es decir, compuestos de fórmula II-ql7, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q20, es decir, compuestos de fórmula II-ql7, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-q21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-q8, II-q9, II-qlO, II-qll, II- ql2, II-ql3, o II-ql4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-r, es decir, compuestos de fórmula II, donde Ri es CH2COOH. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-s, es decir, compuestos de fórmula Il-r, donde R20 es -(C0-C6 alquil) -CORs. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-t, es decir, compuestos de fórmula II-s, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -SO2- (C1-C4 alquilo), -S02- (C?-C haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con " grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-u, es decir, compuestos de fórmula Il-t, donde R5 es C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinil donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-v, es decir, compuestos de fórmula Il-t, donde Rs es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02-(C?-C4 alquilo), ~S02- (C3-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C?~C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-w, es decir, compuestos de fórmula Il-t, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-x, es decir, compuestos de fórmula II-s, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino o Ci-Cß haloalcoxi. • En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-y, es decir, compuestos de fórmula II-x, donde R5 es amino, o mono o di (C?-C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-z, es decir, compuestos de fórmula II-s, donde Rs es C?-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-aa, es decir, compuestos de fórmula II-z, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-bb, es decir, compuestos de fórmula Il-aa, donde Rs es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-cc, es decir, compuestos de fórmula II-z, donde R5 es -CH (CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH (CH2halógeno) 2r -CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH(C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2/ o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-dd, es decir, compuestos de fórmula II-cc, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-ee, es decir, compuestos de fórmula II-cc donde Rs es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-ff, es decir, compuestos de fórmula II-cc, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-gg, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Il-r, II-s, Il-t, II-u, II-v, II-w, II-x, II-y, II-z, Il-aa, Il-bb, II-cc, Il-dd, Il-ee, o Il-ff, donde por lo menos uno de R3o y Ro es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-hh, es decir, compuestos de fórmula Il-gg, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C?~C4) alquilamino, hidroxi (QL-CA alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-ii, es decir, compuestos de fórmula Il-gg, donde ambos R3o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-iil, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Il-gg, Il-hh, o Il-ii donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü2, es decir, compuestos de fórmula Il-iil, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü3, es decir, compuestos de fórmula II-Ü2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?-C alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü4, es decir, compuestos de fórmula II-Ü3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü5, es decir, compuestos de fórmula II-Ü2, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü6, es decir, compuestos de fórmula II-Ü2, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Il-gg, Il-hh, o Il-ii donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü8, es decir, compuesto de acuerdo con la fórmula Il-r, donde R20 es (Co-C6 alquil) -0R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü9, es decir, compuestos de fórmula II-Ü8, donde R6 es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rß puede ser - (C?-C alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C?-C alcoxi, halógeno, OH, C3.-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como 0CF3) , amino, o mono o di Ci-Ce alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-iilO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-Ü9, donde R20 es - (Co-Cß alquilo) -O-Re. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-iill, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula Il-iilO, donde R20 es - (C0-C4 alquilo) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-Ü8, II-Ü9, Il-iilO, o II-iill, donde por lo menos uno de R30 y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü13, es decir, compuestos de fórmula II-Ü12, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü14, es decir, compuestos de fórmula II-Ü12, donde ambos R30 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü15, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-Ü8, II-Ü9, II- iilO, Il-iill, II-Ü12, II-Ü13, o II-Ü14 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü16, es decir, compuestos de fórmula II-Ü15, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 háloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü17, es decir, compuestos de fórmula -II-Ü16, donde R es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü18, es decir, compuestos de fórmula II-Ü17, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü19, es decir, compuestos de fórmula II-Ü17, donde R3 es OH, C!-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü20, es decir, compuestos de fórmula II-Ü17, donde 3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-Ü21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-Ü8, II-Ü9, Il-iilO, II~iill, II-Ü12, II-Ü13, o II-Ü14 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-jj, es decir, compuestos de fórmula II, donde Ri es H y R30 es -(C0-Ce alquilo) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-kk, es decir, compuestos de fórmula II-jj, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C-7 cicloalguilo, -S02- (C3.-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo) , o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C3.-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, OH, C3.-C4 haloalquilo, C?-C haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula 11-11, es decir, compuestos de fórmula Il-kk, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinil donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C3-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C3-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-mm, es decir, compuestos de fórmula Il-kk, donde R5 es CL-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02- fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alguilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-nn, es decir, compuestos de fórmula Il-kk, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con C3~C cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C3-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-oo, es decir, compuestos de fórmula IIjj, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-pp, es decir, compuestos de fórmula II-oo, donde Rs es amino, o mono o di(C?-Ce alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-qq, es decir, compuestos de fórmula II-jj, donde Rs es C?-C3 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-rr, es decir, compuestos de fórmula Il-qq, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ss, es decir, compuestos de fórmula Il-rr, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-tt, es decir, compuestos de fórmula Il-qq, donde R5 es -CH(CH3)C (halógeno) 2C (halógeno) 3- -CH(CH2halógeno) 2, CH(CH3)C (halógeno) 3 -CH (C (halógeno) 3) 2 -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-uu, es decir, compuestos de fórmula Il-tt, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2 -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3) 2, O -CH(0H)CF3.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-w, es decir, compuestos de fórmula Il-tt, donde s es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ww, es decir, compuestos de fórmula II-tt, donde 5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-jj, Il-kk, 11-11, Il-mm, Il-nn, II-oo, II-pp, Il-qq, Il-rr, II-ss, Il-tt, II-uu, II-w, o II-ww, donde por lo menos uno de R20 y R40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Il-yy, es decir, compuestos de fórmula II-xx, donde uno de R20 y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz, es decir, compuestos de fórmula II-xx, donde ambos R20 y R0 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-xx, Il-yy, o II-zz donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz2, es decir, compuestos de fórmula II-zzl, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C3-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz3, es decir, compuestos de fórmula II-zz2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz4, es decir, compuestos de fórmula II-zz3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz5, es decir, compuestos de fórmula II-zz3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz6, es decir, compuestos de fórmula II-zz3, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-xx, Il-yy, ó II-zz donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II, donde Ri es H, y R30 es (C0-C6 alquilo) -ORe.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz9, es decir, compuestos de fórmula II-zz8, donde Re es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o R6 puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1.-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-zz9, donde R30 es - (Co-C6 alquilo) -O-Rß. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-zzlO, donde R30 es - (C0-C4 alquilo) -ORß. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-zz8, II-zz9, II-zzlO, o II-zzll, donde por lo menos uno de R2o y 40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl3, es decir, compuestos de fórmula II-zzl2, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl4, es decir, compuestos de fórmula II-zzl2, donde ambos R20 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-zz8, Il-zz9, II- zlO, II-zzll, II-zzl2, II-zzl3, o II-zzl4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl6, es decir, compuestos de fórmula II-zzl5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl7, es decir, compuestos de fórmula II-zzl6, donde R3 es halógeno, OH, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl8, es decir, compuestos de fórmula II-zzl7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zzl9, es decir, compuestos de fórmula II-zzl7, donde R3 es OH, Q.-C4 alquilo, o C?-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz20, es decir, compuestos de fórmula II~zzl7, donde R3 es CF3 o OCF3.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-zz21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las. fórmulas Il-zzd, II-zz9, II-zzlO, II-zzll, II-zzl2, II-zzl3, o II-zzl4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-aaa, es decir, compuestos de fórmula II, donde Ri es CH2000H y R30 es - (C0-C6 alquilo) -C0R5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-bbb, es decir, compuestos de fórmula II-aaa, donde R5 es C?~C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -SO2- (C1-C4 alquilo), -S02-(C?-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ccc, es decir, compuestos de fórmula II-bbb, donde R5 es Ci-Cg alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinil donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ddd, es decir, compuestos de fórmula II-bbb, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquilo), -S02-(C?-C4 haloalquilo), o -S02- fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-eee, es decir, compuestos de fórmula II-bbb, donde R5 es Ci-C alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-fff, es decir, compuestos de fórmula II-aaa, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o d-Ce haloalcoxi.

En todavía, otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ggg, es decir, compuestos de fórmula II-fff, donde R5 es amino, o mono o di (Ci-Ce alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-hhh, es decir, compuestos de fórmula II-aaa, donde R5 es d-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-iii, es decir, compuestos de fórmula II-hhh, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-jjj, es decir, compuestos de fórmula Il-iii, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-kkk, es decir, compuestos de fórmula II-hhh, donde Rs es -CH (CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH(C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3/ donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula 11-111, es decir, compuestos de fórmula II-kkk, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-mmm, es decir, compuestos de fórmula II—kkk donde R5 es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-nnn, es decir, compuestos de fórmula II— kk, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3- En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ooo, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-aaa, II-bbb, II-ccc, Il-ddd, II-eee, II-fff, II-ggg, Il-hhh, II-iii, II-jjj, II-kkk, II-111, II-mmm, o II-nnn, donde por lo menos uno de R2o y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ppp, es decir, compuestos de fórmula II-ooo, donde uno de R2o y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (Cx-C4) alquilamino, hidroxi (d-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-qqq, es decir, compuestos de fórmula II-ooo, donde ambos R20 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-rrr, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-ooo, II-ppp, o II-qqq donde n es l. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-sss, es decir, compuestos de fórmula II-rrr, donde R3 es halógeno, OH, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-ttt, es decir, compuestos de fórmula II-sss, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-uuu, es decir, compuestos de fórmula Il-ttt, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-vvv, es decir, compuestos de fórmula II-ttt, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-www, es decir, compuestos de fórmula II-ttt, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-ooo, II-ppp, o II-qqq donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxl, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II, donde Ri es CH2C02H, y R30 es (C0-Cd alquilo) -0R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx2, es decir, compuestos de fórmula II-xxxl, donde Rß es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rd puede ser - (d-C alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquil (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di d-Ce alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx3, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-xxx2, donde R30 es -(C0-C6 alquilo) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx4, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula II-xxx3, donde R30 es - (C0-C4 alquilo) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-xxxl, II-xxx2, II-xxx3, o II-xxx4, donde por lo menos uno de R20 y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx6, es decir, compuestos de fórmula II-xxx5, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx7, es decir, compuestos de fórmula II-xxx5, donde ambos R20 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas II-xxxl, II-xxx2, II-xxx3, II-xxxll, II-xxx4, II-xxx5, o II-xxx6 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxx9, es decir, compuestos de fórmula II-xxx8, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, d-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxlO, es decir, compuestos de fórmula II-xxx9, donde R3 es halógeno, OH, C?~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxll, es decir, compuestos de fórmula II-xxxlO, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxl2, es decir, compuestos de fórmula II-xxxlO, donde R3 es OH, d-C alquilo, o C1-C4 alcoxi.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxl3, es decir, compuestos de fórmula II-xxxlO, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xxxl4, es decir, compuestos de acuerdo con cualguiera de las fórmulas II-xxxl, II-xxx2, II-xxx3, II- xxx4, II-xxx5, II-xxx6, o II-xxx7 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III, es decir, compuestos de fórmula I, donde Ar es un grupo naftilo opcionalmente sustituido de fórmula: Fórmula III donde : n es 0, 1, ó 2; Ri es H o CH2COOH; R3 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, OH, Ci- C6 alquilo, -Cß alcoxi, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi; y R20? R30 40? y eo son independientemente H, - (Co-C5 alquil) - COR5, (Co-C6 alquil) -0-R6? halógeno, OH, amino, mono o dialquilamino, hidroxialquilo, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo, OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH, donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, d_C4 haloalquilo, d~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino; y R es Ci-Ce alcanoilo, fenilo C?-C3 alcanoilo, (Ci-Cß alquil) -O-fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C alquilo, C?~ C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-a, es decir, compuestos de fórmula III, donde Rx es H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-b, es decir, compuestos de fórmula Ill-a, donde R2o es - (C0-Ce alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-c, es decir, compuestos de fórmula Ill-b, donde Rs es C?-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C?~C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C cicloalquilo, -SQ2- (d-C4 alquil), -S02- (C?~C haloalquil), o - S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-d, es decir, compuestos de fórmula III-c, donde 5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente d~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-e, es decir, compuestos de fórmula III-c, donde Rs es Ci-Ce alcoxí opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquil), -S02-(d-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C3.-C4 alquilo, C3.-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, Ca~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-f, es decir, compuestos de fórmula III-c, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente -Ce cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropil) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, d_C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-g, es decir, compuestos de fórmula Ill-b, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-h, es decir, compuestos de fórmula Ill-g, donde R5 es amino, o mono o di (C?~C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-i, es decir, compuestos de fórmula Ill-b, donde R5 es Ci-Cß haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-j, es decir, compuestos de fórmula Ill-i, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3/ donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-k, es decir, compuestos de fórmula III-j, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-l, es decir, compuestos de fórmula Ill-i, donde R5 es -CH(CH3)C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH (CH2halógeno) 2, CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2/ -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3/ donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ll, es decir, compuestos de fórmula Ill-i, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-m, es decir, compuestos de fórmula III-l, donde R5 es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-n, es decir, compuestos de fórmula III-l, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-o, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, in-g, III-h, III-I, III-j, Ill-k, III-l, III-ll, Ill-m, o 111-n, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H; y R8o es H, En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-p, es decir, compuestos de fórmula III-o, donde uno de R30 y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci- C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-q, es decir, compuestos de fórmula III-o, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-ql, es decir, compuestos de acuerdo con. cualquiera de las .fórmulas III-o, III-p, o Ill-q donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q2, es decir, compuestos de fórmula 111-q 1, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q3, es decir, compuestos de fórmula III-q2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q4, es decir, compuestos de fórmula III-q3, donde R3 es halógeno . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q5, es decir, compuestos de fórmula III-q3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q6, es decir, compuestos de fórmula III-q3, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-o, III-p, o Ill-q donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-qd, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula Ill-a, donde R20 es -(C0-C6 alquil) -0-R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q9, es decir, compuestos de fórmula III-q8, donde Rd es C?-C6 alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Re puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di C?-C6 alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IlI-qlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-q9, donde R2o es -(Co-Ce alquil) -O-Re. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-qll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-qlO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-R5. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-q8, III-q9, III-qlO, o III-qll, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H; y R8o es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql3, es decir, compuestos de fórmula III-ql2, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql4, es decir, compuestos de fórmula III-ql2, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-qd, III-q9, III- qlO, III-qll, III-ql2, III~ql3, o III-ql4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql6, es decir, compuestos de fórmula III-ql5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql7, es decir, compuestos de fórmula III-ql6, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de -fórmula III-ql8, es decir, compuestos de fórmula III-ql7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ql9, es decir, compuestos de fórmula III-ql7, donde R es OH, Cx-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q20, es decir, compuestos de fórmula III-ql7, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-q21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-q8, III-q9, III-qlO, III-qll, III-ql2, III-ql3, o III-ql4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-r, es decir, compuestos de fórmula III, donde Ri es CH2C0ÓH. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-s, es decir, compuestos de fórmula Ill-r, donde R20 es - (C0-C6 alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-t, es decir, compuestos de fórmula III-s, donde 5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C?-C alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o - S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, d-d haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-u, es decir, compuestos de fórmula Ill-t, donde Rs es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinílo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-v, es decir, compuestos de fórmula Ill-t, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02-(C?-C4 alquil), -S02-(C?-C4 haloalquil), o -S02- fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-w, es decir, compuestos de fórmula Ill-t, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con -d cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-x, es decir, compuestos de fórmula III-s, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-y, es decir, compuestos de fórmula III-x, donde R5 es amino, o mono o di (C?-C6 alquil) amino.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-z, es decir, compuestos de fórmula III-s, donde R5 es Ci-d haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-aa, es decir, compuestos de fórmula III-z, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, —CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-bb, es decir, compuestos de fórmula Ill-aa, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-cc, es decir, compuestos de fórmula III-z, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH (CH2halógeno) 2, -CH (CH3) C (halógeno) 3/ -CH (C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3)2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-dd, es decir, compuestos de fórmula III-cc, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(0H)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-ee, es decir, compuestos de fórmula III-cc donde R5 es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-ff, es decir, compuestos de fórmula III-cc, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3- En un caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-gg, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-r, III-s, Ill-t, III-u, III-v, III-w, III-x, III-y, III-z, Ill-aa, Ill-bb, III-cc, Ill-dd, Ill-ee, o Ill-ff, donde por lo menos uno de R3o y 40 es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-hh, es decir, compuestos de fórmula Ill-gg, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci- C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-ii, es decir, compuestos de fórmula Ill-gg, donde ambos R30 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ül, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-gg, Ill-hh, o III-ii donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü2, es decir, compuestos de fórmula Ill-iil, donde R3 es halógeno, OH, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü3, es decir, compuestos de fórmula III-Ü2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü4, es decir, compuestos de fórmula III-Ü3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü5, es decir, compuestos de fórmula III-Ü2, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C?-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü6, es decir, compuestos de fórmula III-Ü2, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-gg, Ill-hh, o III~ii donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-iid, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III, donde Ri y CH2C02H, y R20 es - (C0-C6 alquil) -0-R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü9, es decir, compuestos de fórmula Ill-iid, donde Re es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o R6 puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Cd alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ii- 10, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-Ü9, donde R2o es - (Co-d alquil) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-iill, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-ülO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-Re. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-ii 12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-iid, III-Ü9, III-ülO, o III-iill, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü13, es decir, compuestos de fórmula III-Ü12, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü14, es decir, compuestos de fórmula III-Ü12, donde ambos R3o y R4o son H. En • todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü15, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-iid, III-Ü9, III- iilO, Ill-iill, III-Ü12, III-Ü13, o III-Ü14 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü16, es decir, compuestos de fórmula III-Ü15, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~ C alcoxi, C?~C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü17, es decir, compuestos de fórmula III-Ü16, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~ C alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-iild, es decir, compuestos de fórmula III-iil7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü19, es decir, compuestos de fórmula III-Ü17, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü20, es decir, compuestos de fórmula III-Ü17, donde R3 es CF3 o- 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-Ü21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas Ill-iid, III-Ü9, IlI-iilO, III- iill, III-Ü12, III-Ü13, o III-Ü14 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-jj, compuestos de fórmula III, donde Ri es H y R30 es -(Co-Ce alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-kk, es decir, compuestos de fórmula III-jj, donde s es Ci- alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,. piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -S02-(d-C haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ll, es decir, compuestos de fórmula Ill-kk, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pírrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-mm, es decir, compuestos de fórmula Ill-kk, donde R5 es d-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (O.-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -SO2- fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente d- alquilo, d-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-nn, es decir, compuestos de fórmula Ill-kk, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropil) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-oo, es decir, compuestos de fórmula III-jj, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-Cß haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-pp, es decir, compuestos de fórmula III-oo, donde R5 es amino, o mono o di (Ci- alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-qq, es decir, compuestos de fórmula III-jj, donde Rs es Ci-Ce haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-rr, es decir, compuestos de fórmula Ill-qq, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3 -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ss, es decir, compuestos de fórmula Ill-rr, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-tt, es decir, compuestos de fórmula Ill-qq, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3 -CH(CH2halógeno) 2, -CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-uu, es decir, compuestos de fórmula Ill-tt, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-vv, es decir, compuestos de fórmula Ill-tt, donde R es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ww, es decir, compuestos de fórmula Ill-tt, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-jj, Ill-kk, III-ll, Ill-mm, Ill-nn, III-oo, III-pp, Ill-qq, Ill-rr, III-ss, Ill-tt, III-uu, III-vv, o III-ww, donde por lo menos uno de R20 y R40 es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-yy, es decir, compuestos de fórmula III-xx, donde uno de R2o y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz, es decir, compuestos de fórmula III-xx, donde ambos R2o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-xx, Ill-yy, o III- zz donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz2, es decir, compuestos' de fórmula III-zzl, donde R3 es halógeno, OH, C?~C alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz3, es decir, compuestos de fórmula III-zz2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz4, es decir, compuestos de fórmula III-zz3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz5, es decir, compuestos de fórmula III-zz3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz6, es decir, compuestos de fórmula III-zz3, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-xx, Ill-yy, o III-zz donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III, donde Rx es H y R30 es - (C0-C6 alquil) -0-R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III~zz9, es decir, compuestos de fórmula III-zz8, donde Re es Ci-Ce alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o R6 puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-zz9, donde R30 es - (Co-C6 alquil) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-zzlO, donde R30 es - (C0-C4 alquil) -OR6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-zz8, III-zz9, III-zzlO, o III-zzll, donde por lo menos uno de R20 y R40 es H; y R8o es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl3, es decir, compuestos de fórmula III-zzl2, donde uno de R20 y Ro es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl4, es decir, compuestos de fórmula III-zzl2, donde ambos R2o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-zz8, III-zz9, III- zlO, III-zzll, III-zzl2, III-zzl3, o III-zzl4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl6, es decir, compuestos de fórmula III-zzl5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, d-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl7, es decir, compuestos de fórmula Ill-zzld, donde R3 es halógeno, OH, C?-C4 alquilo, Cx- C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl8, es decir, compuestos de fórmula III-zzl7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zzl9, es decir, compuestos de fórmula III-zzl7, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz20, es decir, compuestos de fórmula III-zzl7, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-zz21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-zz8, III-zz9, III-zzlO, III- zzll, III-zzl2, III-zzl3, o III-zzl4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-aaa, es decir, compuestos de fórmula III, donde Ri es CH2COOH y R3o es -(C0-C6 alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-bbb, es decir, compuestos de fórmula Ill-aaa, donde R5 es Ci- alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, Ci- C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolínilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C?~C4 alquil), -S02~ (Ci-d haloalquil) , o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ccc, es decir, compuestos de fórmula III-bbb, donde R5 es C?-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, norfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo,- C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ddd, es decir, compuestos de fórmula III-bbb, donde R5 es C ~Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (d-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02- fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-eee, es decir, compuestos de fórmula III-bbb, donde R5 es C?-C6 alcoxí opcíonalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente - cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, d~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-fff, es decir, compuestos de fórmula III-aaa, donde Rs es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-haloalcoxi . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ggg, es decir, compuestos de fórmula III-fff, donde R5 es amino, o mono o di(d-C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-hhh, es decir, compuestos de fórmula III-aaa, donde 5 es Ci- haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-iii, es decir, compuestos de fórmula III-hhh, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III— jj, es decir, compuestos de fórmula III-iii, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-kkk, es decir, compuestos de fórmula III-hhh, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno)2, -CH(CH3) C (halógeno) 3, -CH(C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-lll, es decir, compuestos de fórmula Ill-kkk, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C (CH3) (CF3) 2, o -CH(0H)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Ill-mmm, es decir, compuestos de fórmula III-kkk donde s es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-nnn, es decir, compuestos de fórmula III-kkk, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ooo, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-aaa, III-bbb, III-ccc, III-ddd, III-eee, III-fff, III-ggg, III-hhh, III-iii, iii-jjj, III-kkk, III-lll, Ill-mmm, o III-nnn, donde por lo menos uno de R20 y R4o es H; y R8o es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ppp, es decir, compuestos de fórmula III-ooo, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-qqq, es decir, compuestos de fórmula III-ooo, donde ambos R2o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-rrr, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-ooo, III-ppp, o III-qqq donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-sss, es decir, compuestos de fórmula III-rrr, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-ttt, es decir, compuestos de fórmula III-sss, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-uuu, es decir, compuestos de fórmula III-ttt, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-vw, es decir, compuestos de fórmula III-ttt, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-www, es decir, compuestos de fórmula III-ttt, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-ooo, III-ppp, o III-qqq donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxl, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III, donde Ri es CH2C02H y R30 es - {C0-C3 alquil) -0-R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx2, es decir, compuestos de fórmula HI-xxxl, donde R6 es Ci- alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o R6 puede ser - (C?~C alquil) -fenilo, - (C?~C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Ce alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx3, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-xxx2, donde R0 es - (Co-C6 alquil) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx4, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula III-xxx3, donde R30 es - (C0-C4 alquil) - 0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx5, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-xxxl, III-xxx2, III-xxx3, o III-xxx4, donde por lo menos uno de R20 y R4o es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx6, es decir, compuestos de fórmula III-?xx5, donde uno de R2o y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx7, es decir, compuestos de fórmula III-xxx5, donde ambos R2o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 111-xxxl, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, III-xxx6, o III-xxx7, donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxx9, es decir, compuestos de fórmula III-xxx8, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, Cx- alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o d-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxlO, es decir, compuestos de fórmula III-xxx9, donde R3 es halógeno, OH, C3.-C4 alquilo, C - C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxll, es decir, compuestos de fórmula III- xxxlO, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxl2, es decir, compuestos de fórmula III- xxxlO, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxl3, es decir, compuestos de fórmula III-xxxlO, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula III-xxxlO, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas III-xxxl, III-xxx2, III-xxx3, III-xxx4, III-xxx5, Ill-xxxd, o III-xxx7 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos y sales de fórmula IV, es decir, compuestos de fórmula I teniendo la fórmula: Fórmula IV donde: n es 0, 1, ó 2; p es 1 ó 2 ; Ri es H o CH2COOH; R3 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, OH, Ci- C6 alquilo, d-C6 alcoxi, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi; y R2o - R30 A y R40 son independientemente H, - ( - alquil ) -COR5, -(Ci-Ce alquil)-COR5, (C0-C5 alquil) -O-Re, halógeno, OH, amino, mono o dialguilamino, hidroxialquilo, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, d-d cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -SO2- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo, OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH, donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino; y Re es C?-C6 alcanoilo, fenilo C?-C3 * alcanoilo, (C?-C6 alquil) -O-fenilo, fenilo Ci-Ce alquilo, o fenilo, donde las porciones alquilo de los grupos alcanoilo son opcionalmente sustituidas con uno o más halógenos y donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C?-d alquilo, Cx- C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C?~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-a, es decir, compuestos de fórmula IV, donde Ri es H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-b, es decir, compuestos de fórmula IV-a, donde R20 es -(C0-C6 alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-c, es decir, compuestos de fórmula IV-b, donde R5 es d-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C?-C alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?~C haloalquilo C?~C haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-d, es decir, compuestos de fórmula IV-c, donde R5 es Ci- alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~d alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C.1-C4 haloalquilo, C?~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-e, es decir, compuestos de fórmula IV-c, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquil), -S02-(C?-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dial uilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-f, es decir, compuestos de fórmula IV-c, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente - cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropil) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-g, es decir, compuestos de fórmula IV-b, donde Rs es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-h, es decir, compuestos de fórmula IV-g, donde R5 es amino, o mono o di (Ci-Cs alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-i, es decir, compuestos de fórmula IV-b, donde R5 es C?-C3 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-j, es decir, compuestos de fórmula IV-i, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-k, es decir, compuestos de fórmula IV-j , donde Rs es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-1, es decir, compuestos de fórmula IV-i, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-11, es decir, compuestos de fórmula IV-i, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-m, es decir, compuestos de fórmula IV-1, donde Rs es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-n, es decir, compuestos de fórmula IV-1, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-o, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e, IV-f, IV-g, IV-h, IV-I, IV- , IV-k, IV-1, IV-11, IV-m, o IV-n, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-p, es decir, compuestos de fórmula s IV-o, donde uno de R30 y R0 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q, es decir, compuestos' de fórmula IV-o, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-o, IV-p, o IV-q donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q2, es decir, compuestos de fórmula IV-ql, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~d alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q3, es decir, compuestos de fórmula IV-q2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q4, es decir, compuestos de fórmula IV-q3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q5, es decir, compuestos de fórmula IV-q3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q6, es decir, compuestos de fórmula IV-q3, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-o, IV-p, o IV-q donde n es 0.

En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV- a, donde R2o es (d-d alquil) -ORß. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q9, es decir, compuestos de fórmula IV-q8, donde R6 es C?-C6 alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rß puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como 0CF3) , amíno, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-qlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-q9, donde R2o es - ( - alquil) -O-Re. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-qll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-qlO, donde R2o es - (C0-C4 alquil) -O-Re. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-q8, IV-q9, IV-qlO, o IV-qll, donde por lo menos uno de R3o y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql3, es decir, compuestos de fórmula IV-ql2, donde uno de R30 y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C?~C4) alquilamino, hidroxi (Ci- C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql4, es decir, compuestos de fórmula IV-ql2, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-q8, IV-q9, IV-qlO, IV-qll, IV-qÍ2, IV~ql3, o IV-ql4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql6, es decir, compuestos de fórmula IV-ql5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql7, es decir, compuestos de fórmula IV-ql6, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-qld, es decir, compuestos de fórmula IV-ql7, donde R3 es halógeno . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ql9, es decir, compuestos de fórmula IV-ql7, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q20, es decir, compuestos de fórmula IV-ql7, donde R3 es CF3 o 0CF3. • En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-q21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-q8, IV-q9, IV-qlO, IV-qll, IV- ql2, IV-ql3, o IV-ql4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-r, es decir, compuestos de fórmula IV, donde Ri es CH2CO0H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-s, es decir, compuestos de fórmula IV-r, donde R2o es - (d-d alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-t, es decir, compuestos de fórmula IV-s, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02-(C?-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-u, es decir, compuestos de fórmula IV-1, donde R5 es C?~C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-v, es decir, compuestos de fórmula IV-t, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02-(C?-C4 alquil), ~S02~ (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones- cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C?~C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-w, es decir, compuestos de fórmula IV-t, donde R5 es C?~C6 alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-Cs cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropil) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, Ci-d haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-x, es decir, compuestos de fórmula IV-s, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-Ce haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula I -y, es decir, compuestos de fórmula IV-x, donde R5 es amino, o mono o di (Ci- alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-z, es decir, compuestos de fórmula IV-s, donde R5 es Ci-d haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-aa, es decir, compuestos de fórmula IV-z, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-bb, es decir, compuestos de fórmula IV-aa, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-cc, es decir, compuestos de fórmula IV-z, donde R5 es -CH (CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, -CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-dd, es decir, compuestos de fórmula IV-cc, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ee, es decir, compuestos de fórmula IV-cc donde R5 es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ff, es decir, compuestos de fórmula IV-cc, donde Rs es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-gg, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-r, IV-s, IV-t, IV-u, IV-v, IV-w, IV-x, IV-y, IV-z, IV-aa, IV-bb, IV-cc, IV-dd, IV-ee, o IV-ff, donde por lo menos uno de R3o y R0 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-hh, es decir, compuestos de fórmula IV-gg, donde uno de R30 y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ii, es decir, compuestos de fórmula IV-gg, donde ambos R3o y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-iil, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-gg, IV-hh, o IV-ii donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü2, es decir, compuestos de fórmula IV-iil, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, d-C alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü3, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü2, donde R3 es halógeno, OH, C?~C4 alquilo, C?-C alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV~ii4, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü5, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü2, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C?-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü6, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü2, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-gg, IV-hh, o IV-ii donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV, donde Ri es CH2C02H y R20 es (C0-C5 alquil) ~OR6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula 1V-Ü9, es decir, compuestos de fórmula IV-iid, donde Re es C?-C6 alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rd puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (Cx-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci- alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-iilO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-Ü9, donde R2o es - (d-d alquil) -O-Re. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestas de fórmula IV-iill, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-iilO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-R6- En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-Ü8, IV-Ü9, IV-iilO, o IV- iill, donde por lo menos uno de R3o y R40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü13, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü12, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü14, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü12, donde ambos R3o y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü15, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-iid, IV-Ü9, IV-iilO, IV-iill, IV-Ü12, IV-Ü13, o IV-Ü14 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü16, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü15, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü17, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü16, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~d alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-iild, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü17, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü19, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü17, donde R3 es OH, C?~C alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü20, es decir, compuestos de fórmula IV-Ü17, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-Ü21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-iid, IV-Ü9, IV-iilO, IV-iill, IV-Ü12, IV-Ü13, o IV-Ü14 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-jj, es decir, compuestos de fórmula IV, donde Ri es H y R30 es - (C0-C6 C0-C6 alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-kk, es decir, compuestos de fórmula IV-jj, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, —S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquilo, o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-11, es decir, compuestos de fórmula IV-kk, donde Rs es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-mm, es decir, compuestos de fórmula IV-kk, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-nn, es decir, compuestos de fórmula IV-kk, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con C3-d cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-oo, es decir, compuestos de fórmula IV-jj, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-C6 haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-pp, es decir, compuestos de fórmula IV-oo, donde R5 es amino, o mono o di(C?-C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-qq, es decir, compuestos de fórmula IV-jj, donde R5 es C?~d haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-rr, es decir, compuestos de fórmula IV-qq, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3/ donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ss, es decir, compuestos de fórmula IV-rr, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-tt, es decir, compuestos de fórmula IV-qq, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-uu, es decir, compuestos de fórmula IV-tt, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CHs) (CF3)2, ? -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-vv, es decir, compuestos de fórmula IV-tt, donde R5 es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ww, es decir, compuestos de fórmula IV-tt donde Rs es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en Rs tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xx, es decir, compuestos de acuerdo con cualguiera de las fórmulas IV-jj, IV-kk, IV-11, IV-mm, IV-nn, IV-oo, IV-pp, IV-qq, IV-rr, IV-ss, IV-tt, IV-uu, IV-w, o IV-ww, donde por lo menos uno de R20 y R40 es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-yy, es decir, compuestos de fórmula IV-xx, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C?~ d) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz, es decir, compuestos de fórmula IV-xx, donde ambos R20 y 40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-xx, IV-yy, o IV-zz donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz2, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz3, es decir, compuestos de fórmula IV-zz2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz4, es decir, compuestos de fórmula IV-zz3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz5, es decir, compuestos de fórmula IV-zz3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz6, es decir, compuestos de fórmula IV-zz3, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz7, es decir, compuestos de acuerdo con 9d cualquiera de las fórmulas IV-xx, IV-yy, o IV-zz donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV, donde Ri es H y R30 es (C0-C3 alquil) -0R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz9, es decir, compuestos de fórmula IV-zz8, donde R6 es Ci-d alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rd puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C?-C alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C?~C alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Ce alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-zz9, donde R3o es - (d-d alquil) -0-Rd. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-zzlO, donde R30 es - (d-C alquil) -O-Re- En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-zz8, IV-zz9, IV-zzlO, o IV- zzll, donde por lo menos uno de R2o y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl3, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl2, donde uno de R20 y 40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hídroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl4, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl2, donde ambos R20 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-zzd, IV-zz9, IV-zlO, IV-zzll, IV-zzl2, IV-zzl3, o IV-zzl4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl6, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl7, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl6, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~C alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzld, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl7, donde R3 es halógeno . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zzl9, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl7, donde R es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz20, es decir, compuestos de fórmula IV-zzl7, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-zz21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-zz8, IV-zz9, IV-zzlO, IV-zzll, IV-zzl2, IV-zzl3, o IV-zzl4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-aaa, es decir, compuestos de fórmula IV, donde Ri es CH2OOOH y R30 es - (C0-C6 alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-bbb, es decir, compuestos de fórmula IV-aaa, donde R5 es C?-Cd alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ccc, es decir, compuestos de fórmula IV-bbb, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es pipe-ridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ddd, es decir, compuestos de fórmula IV-bbb, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C?~d haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-eee, es decir, compuestos de fórmula IV-bbb, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-d cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que- son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-fff, es decir, compuestos de fórmula IV-aaa, donde s es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-d haloalcoxi . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ggg, es decir, compuestos de fórmula IV-fff, donde R5 es amino, o mono o di {C?-Cß alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-hhh, es decir, compuestos de fórmula IV-aaa, donde Rs es Ci- haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-iii, es decir, compuestos de fórmula IV-hhh, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-jjj, es decir, compuestos de fórmula IV-iii, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-kkk, es decir, compuestos de fórmula IV-hhh, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, -CH (CH3) C (halógeno) s -CH (C (halógeno) 3) z, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2/ o ~CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-111, es decir, compuestos de fórmula IV-kkk, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, - CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-mm , es decir, compuestos de fórmula IV-kkk donde R5 es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F.. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-nnn, es decir, compuestos de fórmula IV-kkk, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En- otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ooo, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-aaa, IV-bbb, IV-ccc, IV-ddd, IV-eee, IV-fff, IV-ggg, IV-hhh, IV-iii, IV-jjj, IV-kkk, IV-111, IV-mmm, o IV-nnn, donde por lo menos uno de R20 y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ppp, es decir, compuestos de fórmula IV-ooo, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C?~C ) alquilamino, hidroxi (Ci-C4) alquilo, CF3, o 0CF3.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-qqq, es decir, compuestos de fórmula IV-ooo, donde ambos R2o y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-rrr, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-ooo, IV-ppp, o IV-qqq donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-sss, es decir, compuestos de fórmula IV-rrr, donde R3 es halógeno, OH, C?-C alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-ttt, es decir, compuestos de fórmula IV-sss, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-uuu, es decir, compuestos de fórmula IV-ttt, donde R3 es halógeno. En todavía , otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-wv, es decir, compuestos de fórmula IV-ttt, donde R3 es OH, C?-C4 alquilo, o C?~C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-www, es decir, compuestos de fórmula IV-ttt, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-ooo, IV-ppp, o IV-qqq donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxl, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV, donde R es CH2C02H y R30 es (C0-C6 alquil) -OR6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx2, es decir, compuestos de fórmula IV-xxxl, donde Rß es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o R6 puede ser - (C?~C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Ce alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx3, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-xxx2, donde R3o es - (C0-Cd alquil) -0-Rd. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx4, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula IV-xxx3, donde R3o es - (d-C4 alquil) -O-Rß. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-xxxl, IV-xxx2, IV-xxx3, o IV- xxx4, donde por lo menos uno de R20 y R4o es H. En todavía aún otro aspecto, la -invención indica compuestos de fórmula IV-xxx6, es decir, compuestos de fórmula IV-xxx5, donde uno de R2o y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx7, es decir, compuestos de fórmula IV-xxx5, donde ambos R20 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxd, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-xxxl, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxxll, IV-xxx4, IV-xxx5, o IV-xx 6 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxx9, es decir, compuestos de fórmula IV-xxxd, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?~C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxlO, es decir, compuestos de fórmula IV-xxx9, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxll, es decir, compuestos de fórmula IV-xxxlO, donde R3 es halógeno.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxl2, es decir, compuestos de fórmula IV-xxxlO, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi . En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxl3, es decir, compuestos de fórmula IV-xxxlO, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula IV-xxxl4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas IV-xxxl, IV-xxx2, IV-xxx3, IV-xxx4, IV-xxx5, IV-xx 6, o IV-xxx7 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V, es decir, compuestos de fórmula I, donde Ar es un grupo naftilo opcionalmente sustituido de fórmula: Fórmula V donde : n es 0 , l , ó 2 ; p es 1 ó 2 ; Ri es H o CH2COOH; R3 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, OH, Ci- Cs alquilo, Ci- alcoxi, C1-C4 haloalquilo, o C1-C4 haloalcoxi; y R?o/- R30? ior y Rdo son independientemente H, - ( - alquil) - COR5, - (Ci-Ce alquil) -COR5, (C0-C6 alquil) -0-R6, halógeno, OH, amino, mono o dialquilamino, hidroxialquilo, C1-C4 haloalquilo, o C?~C4 haloalcoxi, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -S02- {C?-C haloalquilo), o -S02-fenilo, OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci-Ce haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH, donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino; y Re es Ci- alcanoilo, fenilo Ci- alcanoilo, (C?-C6 alquil) -O-fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, Ci- d alcoxi, halógeno, OH, C1-C haloalquilo, Ci- haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-a, es decir, compuestos de fórmula V, donde Ri es H. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-b, es decir, compuestos de fórmula V-a, donde R20 es -(C0-d alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-c, es decir, compuestos de fórmula V- b, donde R5 es Ci-d alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o - S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-d, es decir, compuestos de fórmula V-c, donde R5 es C?~ alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-e, es decir, compuestos de fórmula V-c, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es - S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-f, es decir, compuestos dé fórmula V-c, donde R5 es Ci-d alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C6 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~d alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-g, es decir, compuestos de fórmula V-b, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-Ce haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-h, es decir, compuestos de fórmula V-g, donde R5 es amino, o mono o di(C?-d alquil) amino-. • En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-i, es decir, compuestos de fórmula V- b, donde R5 es Ci-Cß haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V -j, es decir, compuestos de fórmula V-i, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-k, es decir, compuestos de fórmula V-j , donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-l, es decir, compuestos de fórmula V-i, donde R5 es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3^ -CH (CH2halógeno) 2, CH(CH3)C (halógeno) 3, -CH(C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ll, es decir, compuestos de fórmula V-i, donde R5 es -CH(CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(OH)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-m, es decir, compuestos de fórmula V-l, donde R5 es -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-n, es decir, compuestos de fórmula V- 1, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-o, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-a, V-b, V-c, V-d, V-e, V-f, V-g, V-h, V-I, Y-j , V-k, V-l, V-ll, V-m, o V-n, donde por lo menos uno de R3o y R40 es H; y R80 es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-p, es decir, compuestos de fórmula V-o, donde uno de R3o y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C1-C4) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q, es decir, compuestos de fórmula V-o, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-o, V-p, o V-q donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q2, es decir, compuestos de fórmula V-ql, donde R3 es halógeno, OH, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q3, es decir, compuestos de fórmula V-q2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q4, es decir, compuestos de fórmula V-q3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q5, es decir, compuestos de fórmula V-q3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C?~C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-qd, es decir, compuestos de fórmula V-q3, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql , es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-o, V-p, o V-q donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-a, donde R2o es - ( - alquil) -O-Re- En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q9, es decir, compuestos de fórmula V-qd, donde R6 es Ci- alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Re puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C?-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di C?-C6 alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-qlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-q9, donde R2o es - (C0-Cd alquil) -O-Rß. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-qll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-qlO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-qd, V-q9, V-qlO, o V-qll, donde por lo menos uno de R30 y R4o es H; y R80 es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql3, es decir, compuestos de fórmula V-ql2, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql4, es decir, compuestos de fórmula V-ql2, donde ambos R3o y Ro son H. En todavía otro aspecto, la invención - indica compuestos de fórmula V-ql5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-qd, V-q9, V-qlO, V-qll, V- ql2, V-ql3, o V-ql4 donde n es 1. En. aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql6, es decir, compuestos de fórmula V-ql5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql7, es decir, compuestos de fórmula V-ql6, donde R3 es halógeno, OH, C?~C alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql8, es decir, compuestos de fórmula V-ql7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ql9, es decir, compuestos de fórmula V-ql7, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q20, es decir, compuestos de fórmula V-ql7, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-q21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-q8, V-q9, V-qlO, V-qll, V-ql2, V-ql3, o V-ql4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-r, es decir, compuestos de fórmula V, donde Rx es CH2COOH.

En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-s, es decir, compuestos de fórmula V-r, donde R20 es -(Co-Ce alquil) -C0R5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-t, es decir, compuestos de fórmula V- s, donde R5 es C?-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-u, es decir, compuestos de fórmula V-t, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos - que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-v, es decir, compuestos de fórmula V-t, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es - S02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-w, es decir, compuestos de fórmula V-t, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente d- cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En aún otro aspecto, la invención indica . compuestos de fórmula V-x, es decir, compuestos de fórmula V-s, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?~Cd haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-y, es decir, compuestos de fórmula V-x, donde R5 es amino, o mono o di (C?-C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-z, es decir, compuestos de fórmula V- s, donde Rs es Ci-d haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-aa, es decir, compuestos de fórmula V-z, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-bb, es decir, compuestos de fórmula V-aa, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-cc, es decir, compuestos de fórmula V-z, donde R5 es -CH (CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH (CH2halógeno) 2, -CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2/ o -CH (OH) C (halógeno) 3f donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-dd, es decir, compuestos de fórmula V-cc, donde Rs es -CH (CH3) CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(0H)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ee, es decir, compuestos de fórmula V-cc donde R5 es -C(CHs) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ff, es decir, compuestos de fórmula V-cc, donde Rs es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-gg, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-r, V-s, V-t, V-u, V-v, V-w, V-x, V-y, V-z, V-aa, V-bb, V-cc, V-dd, V-ee, o V-ff, donde por lo menos uno de R30 y R4o es H; y R80 es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-hh, es decir, compuestos de fórmula V-gg, donde uno de R30 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OE, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii, es decir, compuestos de fórmula V-gg, donde ambos R30 y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iil, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-gg, V-hh, o V-ii donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii2, es decir, compuestos de fórmula V-iil, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii3, es decir, compuestos de fórmula V-Ü2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii4, es decir, compuestos de fórmula V-ii3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii5, es decir, compuestos de fórmula V-Ü2, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii6, es decir, compuestos de fórmula V-Ü2, donde R3 es CF3 o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica' compuestos de fórmula V-ii7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-gg, V-hh, o V-ii donde n es '0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V, donde Ri es CH2C02H y R20 es - {C0-C3 alquil) -O-Re- En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ii9, es decir, compuestos de fórmula V-ii8, donde Re es Ci- alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rß puede ser -(C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoilo) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di C?-C5 alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iil0, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-ii9, donde R2o es -(Co-Ce alquil) -O-Re- En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iill, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-iilO, donde R20 es - (C0-C4 alquil) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera" de las fórmulas V-ii8, V-ii9, V-iilO, o V-iill, donde por lo menos uno de R30 y R40 es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü13, es decir, compuestos de fórmula V-Ü12, donde uno de R30 y R40 es 'halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C?~ d ) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iil4, es decir, compuestos de fórmula V-Ü12, donde ambos R3o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü15, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-ii8, V-ii9, V-iilO, V-iill, V-Ü12, V-Ü13, o V-Ü14 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iil6, es decir, compuestos de fórmula V-Ü15, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?~C2 haloalquilo, o Cx-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü17, es decir, compuestos de fórmula V-iil6, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü18, es decir, compuestos de fórmula V-Ü17, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü19, es decir, compuestos de fórmula V-Ü17, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü20, es decir, compuestos de fórmula V-Ü17, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-Ü21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-iid, V-ii9, V-íi 10, V-iill, V-iil2, V-Ü13, o V-Ü14 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-jj, es decir, compuestos de fórmula V, donde i es H y R30 es -(C0-d alquil) -COR5. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fór ula V-kk, es decir, compuestos de fórmula V-jj, donde R5 es C?-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, Ci-Cá alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-d cicloalquilo, -?02- (C1-C4 alquil), -S02- (C1-C4 haloalquil), o - S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ll, es decir, compuestos de fórmula V-kk, donde Rs es C?~d alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo, C?-C alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-mm, es decir, compuestos de fórmula V-kk, donde R5 es Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02-(C?-d alquil), -?02-(C?-C4 haloalquil), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C?~C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-nn, es decir, compuestos de fórmula V-kk, donde R5 es Ci- alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-d cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropil) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C?~C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-oo, es decir, compuestos de fórmula V-jj, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o Ci- haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-pp, es decir, compuestos de fórmula V-oo, donde R5 es amino, o mono o di (C?-C6 alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-qq, es decir, compuestos de fórmula V-jj, donde R5 es C?-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-rr, es decir, compuestos de fórmula V-qq, donde R5 es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) s, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ss, es decir, compuestos de fórmula V-rr, donde Rs es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-tt, es decir, compuestos de fórmula V-qq, donde R5 es -CH (CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH (CH2halógeno) 2, CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl . En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-uu, es decir, compuestos de fórmula V-tt, donde R5 es -CH (CH3) CF2CF3/ -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(0H)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-vv, es decir, compuestos de fórmula V-tt, donde R5 es -C(CH3) (C (halógeno) 3) 2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ww, es decir, compuestos de fórmula V-tt, donde R5 es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula II-xx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-jj, V-kk, V-ll, V-mm, V-nn, V-oo, V-pp, V- qq, V-rr, V-ss, V-tt, V-uu, V-w, o V-ww, donde por lo menos uno de R2o y R40 es H; y R8o es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-yy, es decir, compuestos de fórmula V-xx, donde uno de R2o y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (C?~ d) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz, es decir, compuestos de fórmula V-xx, donde ambos R2o y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-xx, V-yy, o V-zz donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz2, es decir, compuestos de fórmula V-zzl, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz3, es decir, compuestos de fórmula V-zz2, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz4, es decir, compuestos de fórmula V-zz3, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz5, es decir, compuestos de fórmula V-zz3, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz6, es decir, compuestos de fórmula V-zz3, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-xx, V-yy, o V-zz donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz8, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V, donde Ri es H y R3o es - (C0-Cd alquil) -O-Re. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz9, es decir, compuestos de fórmula V-zzd, donde Rß es Ci-Cß alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rß puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C1-C4 alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C 1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como 0CF3) , amino, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzlO, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-zz9, donde R30 es - (C0-C6 alquil) -0-R6. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzll, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-zzlO, donde R3o es - (C0-C4 alquil) -0Rd. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-zz8, V-zz9, V-zzlO, o V-zzll, donde por lo menos uno de R2o y R40 es H; y R8o es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl3, es decir, compuestos de fórmula V-zzl2, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl4, es decir, compuestos de fórmula V-zzl2, donde ambos R20 y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-zz8, V-zz9, V-zlO, V-zzll, V-zzl2, V-zzl3, o V-zzl4 donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl6, es decir, compuestos de fórmula V-zzl5, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C?~d alcoxi, C1-C2 haloalquilo, o C1-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl7, es decir, compuestos de fórmula V-zzld, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzld, es decir, compuestos de fórmula V-zzl7, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zzl9, es decir, compuestos de fórmula V-zzl7, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C?~C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz20, es decir, compuestos de fórmula V-zzl7, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-zz21, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-zz8, V-zz9, V-zzlO, V-zzll, V-zzl2, V-zzl3, o V-zzl4 donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-aaa, es decir, compuestos de fórmula V, donde Rx es CH2COOH y R30 es - (C0-C6 alquil) -COR5.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-bbb, es decir, compuestos de fórmula V-aaa, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, C1-C4 alcoxi, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, C3-C7 cicloalquilo, -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituid s en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino . En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula .V-ccc, es decir, compuestos de fórmula V-bbb, donde R5 es Ci- alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ddd, es decir, compuestos de fórmula V-bbb, donde R5 es Ci-Cß alcoxi opcionalmente sustituido con 1 grupo que es -S02- (C1-C4 alquilo), -S02- (C1-C4 haloalquilo), o -S02-fenilo donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-eee, es decir, compuestos de fórmula V-bbb, donde R5 es Ci-d alcoxi opcionalmente sustituido con C3-C7 cicloalquilo (preferiblemente C3-C3 cicloalquilo, más preferiblemente C3-C5 cicloalquilo, aún más preferiblemente, ciclopropilo) donde las porciones cíclicas de lo anterior son opcionalmente sustituidas en una posición sustituible con grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, amino, o mono o dialquilamino. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-fff, es decir, compuestos de fórmula V-aaa, donde R5 es OH, amino, mono o dialquilamino, o C?-Cß haloalcoxi. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ggg, es decir, compuestos de fórmula V-fff, donde R5 es amino, o mono o di(C?-Cd alquil) amino. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-hhh, es decir, compuestos de fórmula V-aaa, donde R5 es C?-C6 haloalcoxi opcionalmente sustituido con 1 OH.

En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-iii, es decir, compuestos de fórmula V-hhh, donde Rs es -CH2C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH2CH2C (halógeno) 3, donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-jjj, es decir, compuestos de fórmula V-iii, donde R5 es -CH2CF2CF3, -CH2CH2CF3. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-kkk, es decir, compuestos de fórmula V-hhh, donde R es -CH(CH3) C (halógeno) 2C (halógeno) 3, -CH(CH2halógeno) 2, -CH (CH3) C (halógeno) 3, -CH (C (halógeno) 3) 2, -C (CH3) (C (halógeno) 3) 2, o -CH (OH) C (halógeno) 3 donde cada halógeno es independientemente F o Cl. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-lll, es decir, compuestos de fórmula V-kkk, donde R5 es -CH(CH3)CF2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH(CF3)2, -C(CH3) (CF3)2, o -CH(0H)CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-mmm, es decir, compuestos de fórmula V-kkk donde R5 es -C(CHs) (C (halógeno) 3)2 preferiblemente cada halógeno es F. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-nnn, es decir, compuestos de fórmula V-kkk, donde Rs es -CH (OH) C (halógeno) 3. En un caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración S. En otro caso, el centro estereogénico en R5 tiene la configuración R. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ooo, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-aaa, V-bbb, V-ccc, V-ddd, V-eee, V-fff, V- ggg, V-hhh, V-iii, V-jjj, V-kkk, V-lll, V-mmm, o V-nnn, donde por lo menos uno de R2o y R40 es H; y R80 es H, Cl, o 0CF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ppp, es decir, compuestos de fórmula V-ooo, donde uno de R20 y R4o es halógeno (en un aspecto, F o Cl), OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-d) alquilo, CF3, o OCF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-qqq, es decir, compuestos de fórmula V-ooo, donde ambos R2o y R4o son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-rrr, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-ooo, V-ppp, o V-qqq donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-sss, es decir, compuestos de fórmula V-rrr, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?~C2 haloalquilo, o C?~C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-ttt, es decir, compuestos de fórmula V-sss, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-uuu, es decir, compuestos de fórmula V-ttt, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-vvv, es decir, compuestos de fórmula V-ttt, donde R3 es OH, C1-C4 alquilo, o C1-C4 alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-www, es decir, compuestos de fórmula V-ttt, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-ooo, V-ppp, o V-qqq donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxl, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V, donde Rx es CH2C02H y R30 es -(C0-Cd alquil) -0-R6. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx2, es decir, compuestos de fórmula V-xxxl, donde Rß es Ci-Ce alcanoilo, donde la porción alquilo del grupo alcanoilo es sustituida con uno o más halógenos (preferiblemente F o Cl, más preferiblemente, F) o Rd puede ser - (C1-C4 alquil) -fenilo, - (C?~C alcanoil) -fenilo, o fenilo, donde los grupos fenilo son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halógeno, OH, C1-C4 haloalquilo (tal como CF3) , C1-C4 haloalcoxi (tal como OCF3) , amino, o mono o di Ci-Cß alquilamino. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx3, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-xxx2, donde R30 es - (C0-d alquil) -0-Rd. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx4, es decir, compuesto de acuerdo con fórmula V-xxx3, donde R30 es - (C0-C4 alquil) -0-R6. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas , V-xxxl, V-xxx2, V-xxx3, o V-?xx4, donde por lo menos uno de R20 y R40 es H; y R80 es H, Cl, o OCF3. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxd, es decir, compuestos de fórmula V-xxx5, donde uno de R20 y R40 es halógeno (en un aspecto, F o Cl) , OH, amino, mono o di (C1-C4) alquilamino, hidroxi (Ci-C4) alquilo, CF3, o 0CF3. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx7, es decir, compuestos de fórmula V-xxx5, donde ambos R2o y R40 son H. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxx8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-xxxl, V-xxx2, V-xxx3, V- xxx4, V-xxx5, V-xxxd, o V-xxxl , donde n es 1. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xx?9, es decir, compuestos de fórmula V-xxxd, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C?-C2 haloalquilo, o C?-C2 haloalcoxi. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxl0, es decir, compuestos de fórmula V-xxx9, donde R3 es halógeno, OH, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, CF3, o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxl1, es decir, compuestos de fórmula V- xxxlO, donde R3 es halógeno. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V- xxxl2, es decir, compuestos de fórmula V-xxxlO, donde R3 es OH, C?-C4 alquilo, o C?-d alcoxi. En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxl3, es decir, compuestos de fórmula V- xxxlO, donde R3 es CF3 o 0CF3. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula V-xxxl0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas V-xxxl, V-xxx2, V-xxx3, V-xxx4, V-xxx5, V-xxx6, o V-xxxl donde n es 0. En otro aspecto, la invención indica un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos antes mencionados de las formulas I, II, III, IV, o V, donde cuando R2o es - (Co- d alquil) -COR5, es preferiblemente - (C0-C4 alquil) -COR5, más preferiblemente - (d-C2 alquil) -COR5, y aún más preferiblemente -COR5, donde R5 es como se definió antes. En otro aspecto, la invención indica un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos antes mencionados de las fórmulas I, II, III, IV, o V, donde cuando R30 es - (C0- C5 alquil) -COR5, es preferiblemente - (C0-C4 alquil) -COR5, más preferiblemente - (d-C2 alquil) -COR5, y aún más preferiblemente -COR5, donde R5 es como se definió antes. En otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula VI, es decir, compuestos de fórmula I, de la siguiente estructura. y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R5 es C?-C8 alquilo sustituido con por lo menos un halógeno. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-a, es decir, compuestos de" fórmula VI, donde R5 es C2-d alquilo sustituido con por lo menos un halógeno. En todavía aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-b, es decir, compuestos de fórmula Vl-a, donde R5 es C3-C7 alquilo sustituido con por lo menos un halógeno.

En aún todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula VI-c, es decir, compuestos de fórmula Vl-b, donde Rs es C3-d sustituido con por lo menos un halógeno. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-d, es decir, compuestos de fórmula VI-c, donde R5 es C3-d sustituido con por lo menos un grupo fluoro. En todavía otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-e, es decir, compuestos de fórmula Vl-d, donde R5 es R es C3-C6 sustituido con por lo menos dos grupos fluoro . En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-f, es decir, compuestos de fórmula Vi-e, donde R5 es un grupo terc-butilo sustituido con seis grupos fluoro. En aún otro aspecto, la invención indica compuestos de fórmula Vl-g, es decir, compuestos de fórmula VI-f, donde R5 es En aún otro aspecto, la invención indica un compuesto ?e fórmula Vl-h, es decir, un compuesto de fórmula VI, que es 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-il) etil) benzoato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En aún otro aspecto, la invención indica un compuesto de fórmula Vl-i, es decir, un compuesto de fórmula VI, que es 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-il)metil) benzoato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo . En aún otro aspecto, la invención indica un compuesto de fórmula VI-j, es decir, un compuesto de fórmula Vl-h, que es la sal sódica o potásica de, 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-il) etil) benzoato de 1,1,3,3, 3-hexafluoro~2-metilpropan-2-ilo. En aún otro aspecto, la invención indica un compuesto de fórmula Vl-k, es decir, un compuesto de fórmula VI-j , que es la sal sódica. Compuestos donde R5 es H son los metabolitos primarios cuando compuestos de Fórmulas I, II, III, IV, V, y/ó VI son administrados a mamíferos, incluyendo humanos. Son esencialmente desprovistos de actividad en la enzima VKER, pero son útiles en el monitoreo de niveles de fármacos en pacientes. El ácido 4- t (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromo-3-il)metil]benzoico y los otros ácidos (es decir, compuestos donde R5 es H) revelados en la presente son muy útiles para preparar los esteres halogenados deseados de la invención. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: El término "alcoxi" representa un grupo alquilo unido a la mitad molecular padre a través de un puente oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, pentoxi, terc-butiloxi y hexiloxi. Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo recto o ramificado, no cíclico. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-bútilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo y octilo. "C?-Cd alquilo" denota grupos alquilo rectos o ramificados, no cíclicos, con 1-6 átomos de carbono. De igual forma, "C?-d alquilo" denota grupos alquilo rectos o ramificados, no cíclicos, con 1-4 átomos de carbono.

El término "arilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburos aromáticos que contiene por lo menos un anillo aromático. El anillo aromático puede opcionalmente estar fundido o de otra manera unido a otros anillos de hidrocarburos aromáticos o anillos de hidrocarburos no aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno y bifenilo. Ejemplos preferentes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y antracenilo. Grupos arilo más preferidos son fenilo y naftilo. Más preferido es el fenilo. El término "cicloalquilo" se refiere al hidrocarburo cíclico de C3-C8. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Los términos "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo, y iodo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema anular que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, donde el referido heteroátomo está en un anillo no-aromático. El anillo heterocicloalquilo es opcionalmente fundido a o de otra manera unido a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburos no aromáticos y/o anillos fenilo. Grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piridinonilo, y pirazolidinilo. Grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piridinonilo, dihidropirrolidinilo, y pirrolidinonilo. Grupos heterocicloalquilo más preferidos incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. La presente invención indica materiales y métodos para -tratamiento anticoagulante. Ventajosamente, los compuestos terápicos de la presente invención son estables en almacenamiento, pero tienen una corta semi-vida en el medio fisiológico que otros fármacos que son disponibles para tratamiento anticoagulante; por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser usados con una incidencia menor de efectos colaterales y toxicidad. En una modalidad preferente, la presente invención indica compuestos anticoagulantes terapéuticos . Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para tratar poblaciones de riesgo trayendo, consecuentemente, alivio de síntomas, mejoría de la calidad de vida, prevención de complicaciones agudas y a largo plazo, reducción de mortalidad y tratamiento de trastornos complementarios. Ventajosamente, la presente invención indica compuestos que son fácilmente metabolizados por los sistemas fisiológicos metabólicos de desintoxicación de fármacos. Específicamente, en una modalidad preferente, los compuestos terapéuticos de la presente invención contienen un grupo éster halogenado, que no disminuyen la capacidad de estos compuestos de ofrecer un beneficio terapéutico, pero que tornan estos compuestos más susceptibles a degradación por hidrolasas, particularmente suero y/ó esterasas citosólicas. Ventajosamente, se ha determinado que los compuestos inhiben la epóxido reductasa de la enzima de la vitamina K (VKER) . Además de su actividad en la enzima VKER, la presencia de por lo menos un átomo halógeno en la mitad del éster le da a estos compuestos ciertas propiedades ventajosas. Específicamente, la adición de halógeno a estos compuestos reduce grandemente o elimina su metabolismo por CYP450, mientras, al mismo tiempo, aumenta grandemente la hidrólisis mediada por esterasa. Por tanto, la halogenación, inesperadamente, confiere una predilección por el metabolismo de esterasa cuando, en ausencia de esta halogenación, hay una predilección por el metabolismo de CYP450. Esta propiedad confiere a los compuestos halogenados de éster ventajas terapéuticas importantes sobre los análogos no-halogenados . Como los compuestos halogenados de la presente invención no dependen de enzimas CYP450 para el metabolismo, ellos probablemente no interactúan con otros fármacos en el lugar del CYP450 y, por tanto, son seguros para usar en pacientes que ya están tomando otras medicaciones, diferentemente de análogos no-halogenados. La presente invención, además, indica métodos de tratamiento que comprenden la administración de estos compuestos a individuos que necesitan tratamiento anticoagulante. En otra modalidad, la presente invención pertenece a productos de descomposición que son formados cuando los compuestos terapéuticos de la presente invención son influenciados por esterasas . ' Estos productos de descomposición pueden ser usados, por ejemplo, conforme descritos en la presente, para monitorear la eliminación de los compuestos terapéuticos en un paciente. En otra modalidad más, la presente invención indica métodos para la síntesis de los compuestos de la presente invención. La presente invención indica materiales y métodos para el tratamiento de trastornos de la coagulación. Específicamente, la presente invención indica compuestos que son fácilmente metabolizados por los sistemas hidrolíticos de desintoxicación de fármacos, preferentemente al sistema oxidante de desintoxicación de fármacos. Específicamente, esta invención indica compuestos que son susceptible de degradación por hidrolasas, particularmente suero y/ó esterasas citosólicas. Esta invención es también trazada para métodos de tratamiento de trastornos de la coagulación.

Esta invención es trazada para compuestos que son más fácilmente metabolizados por los sistemas hidrolíticos de desintoxicación de fármacos. Esta invención es también trazada para métodos de tratamiento de trastornos de la coagulación. Específicamente, esta invención indica análogos de fármacos que han sido considerados como siendo más susceptibles a degradación por hidrolasas, particularmente suero y/ó esterasas citosólicas y métodos de tratamiento comprendiendo la administración de estos análogos a individuos. Ventajosamente, el uso de los compuestos de la presente invención puede resultar en una reducción de interacciones metabólicas clínicamente significativas envolviendo el sistema CYP (particularmente la fracción CYP3A4) y ayuda a evitar ADRs. Estos compuestos no se apoyan en el Sistema de la enzima CYP450, sino que, en lugar de esto, sacar provecho de las esterasas ampliamente distribuidas por el metabolismo y la generación de un metabolito que es sustancialmente farmacológicamente inactivo. Este abordaje hace más seguros los agentes anticoagulantes, al tiempo que mantiene la eficacia, y también reduce significativamente el riesgo financiero del desarrollo de fármacos . En una modalidad preferente de la presente invención, los compuestos terapéuticos indicados son útiles para tratamiento anticoagulante y contienen un grupo éster halogenado sobre el que actúan enzimas hidrolíticas, descomponiendo, por tanto, el compuesto en un metabolito sus.tancialmente inactivo y soluble en agua, y facilitando su eliminación eficiente del individuo tratado. Según se hace referencia en la presente, un metabolito "sustancialmente inactivo" puede exhibir, p. ej . , menos o igual a cerca de 10% (y más preferiblemente menos o igual a cerca de 5%; incluso más preferiblemente menos que o igual a cerca de 2%; y más preferiblemente menos que o igual a cerca de 1%) de la actividad del compuesto padre. En una modalidad preferente los compuestos terapéuticos son metabolizados por esterasas del plasma, esterasas de los tejidos, y/ó esterasas microsomales no-oxidantess/ hidrolíticas. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los productos de descomposición que son producidos cuando los compuestos terapéuticos de la presente invención son influenciados por esterasas. La presencia de estos productos de descomposición en la orina o suero puede ser usados para monitorear la tasa de eliminación del compuesto terapéutico en un paciente. La presente invención además indica los métodos de síntesis de los compuestos terapéuticos únicos y ventajosos de la presente invención. Particularmente, son explicados métodos de producción de agentes terapéuticos menos tóxicos, comprendiendo la introducción de grupos esteres en agentes terapéuticos (fármacos de destino) . La unión del éster puede ser introducida en el compuesto en el lugar que sea conveniente en el proceso de fabricación para el fármaco de destino. Adicionalmente, la sensibilidad de la unión éster puede ser manipulada mediante la adición de grupos laterales que inhiban o promuevan la actividad hidrolítica de las hidrolasas o esterasas responsables de fijar el fármaco al local del éster. Métodos de adición' de estos grupos laterales, así como los grupos laterales por sí mismos, son bien conocidos por el experto avezado y puede ser fácilmente realizados utilizando las directrices indicadas en la presente. La presente invención además indica tratamiento anticoagulante comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos halogenados de éster a un individuo que necesita tratamiento. Consecuentemente, la presente invención indica esteres halogenados y composiciones farmacéuticas de estos compuestos de éster. En una modalidad preferente el paciente es un humano; sin embargo, animales no-humanos también pueden ser tratados . Interacciones adversas fármaco-fármaco (DDI), elevación de los valores de prueba de la función hepática (LFT) , y la prolongación del QT que lleva a torsades de pointes (TDP) son las tres principales razones por qué candidatos a fármaco fracasan en obtener la aprobación de la FDA. Todas estas causas son, en alguna extensión, basadas en metabolismo. Un fármaco que tenga dos caminos metabólicos, uno oxidante y otro no-oxidante, que formen parte de su estructura, es altamente deseable en la industria farmacéutica. Un camino metabólico alternativo no-oxidante proporciona al sujeto tratado un camino alternativo de desintoxicación del fármaco (una ruta de escape) cuando uno de los caminos metabólicos oxidantes se torne saturado o no-funcional . Al tiempo que un camino metabólico doble es deseable y necesario para proporcionar una ruta metabólica de escape en caso de que la ruta primaria sea bloqueada, en el caso de los inhibidores VKER tal como compuestos mostrados de la presente invención, es muy importante que la ruta de metabolismo primario sea no-oxidante, dado que el metabolismo oxidante es especialmente sensible a interacciones fármaco-fármaco. Los esteres halogenados de esta invención son primariamente, si no solamente, metabolizados por esterasas, un sistema enzimático no-oxidante, y, por tanto, son especialmente útiles al tratar pacientes que están tomando otras medicaciones . Modificaciones adicionales de los compuestos descritos en la presente pueden fácilmente ser efectuadas por los avezados en la técnica. De esta forma, análogos y sales de los compuestos ejemplificados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Con un conocimiento de los compuestos de la presente invención, químicos avezados pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a partir de sustratos disponibles. Conforme usado en esta solicitud, el término "análogos" se refiere a compuestos que son sustancialmente los mismos que otro compuesto, pero que puede haber sido modificado por, por ejemplo, la adición de grupos laterales adicionales. El término "análogos" conforme usado en esta solicitud también puede referirse a compuestos que son sustancialmente los mismos que otro compuesto, pero que tenga sustituciones atómicas o moleculares en ciertos lugares en el compuesto. Análogos de los compuestos ejemplificados puede ser fácilmente preparados usando reacciones estándar comúnmente conocidas. Estas reacciones estándar incluyen, sin limitarse a, reacciones de hidrogenación, metilación, acilación, halogenación y acidificación. Por ejemplo, nuevas sales dentro del alcance de la invención pueden ser elaboradas mediante la adición de bases minerales, p. ej . , NaOH, etc., o bases orgánicas fuertes, p. ej . , trietanolamina, etc., en cantidades apropiadas para formar la sal del compuesto padre o su derivado. También, reacciones de tipo síntesis pueden ser usadas de acuerdo con procedimientos conocidos para añadir o modificar varios grupos en los compuestos ejemplificados para producir otros compuestos dentro del alcance de la invención. Sales no-tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanesulfónico, p-toluenosulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. Similarmente, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Aquellos avezados en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición no-tóxicas farmacéuticamente aceptables . La presente invención también engloba pro-fármacos de los compuestos de fórmula I . En una modalidad preferente, la presente invención indica compuestos que tengan la Fórmula II : Ventajosamente, los compuestos halogenados son sustratos menos favorables para el citocromo CYP450 que sus análogos no-halogenados. Ellos son, por tanto, más propensos a ser metabolizados por esterasas, lo que es deseable para la eliminación de interacciones fármaco-fármaco de acuerdo con la presente invención. La presente invención también indica procesos para la fabricación de los compuestos originales. La síntesis de estos compuestos puede ser alcanzada conforme mostrado en los esquemas de reacción 1 y 2.

Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, 4-hidroxicumarina opcionalmente sustituida y un aldehido aromático opcionalmente sustituido son calentados en una mezcla de trietilamina y ácido fórmico (razón molar 2:5) para dar la 3-bencil-4-hidroxicumarina correspondientemente sustituida, donde Rx es hidrógeno y n, R3, R2o, R3o>- y R40 son definidos conforme anteriormente .

Esquema de reacción 2: El Esquema de reacción 2 describe un camino sintético para preparación de compuestos donde R es CH2COOH. En el esquema de reacción una 2, 4-hidroxicumarina opcionalmente sustituida, un aldehido aromático opcionalmente sustituido, y ácido de Meldru son calentados en etanol en presencia de acetato de amonio para dar cromo-3-il-propionato correspondientemente sustituido, que, a su vez, puede ser hidrolizado usando una base, tal como NaOH, seguido por acidificación para dar el cromo-3-il-ácido propiónico donde n, R3, R2o, R30/- y Ro son definidos conforme anteriormente.

Esquema de reacción 3: El esquema de reacción 3 indica una síntesis alternativa de 4-hidroxicumarinas C-3 sustituidas. Una 4-hiroxicumarina opcionalmente sustituida y un aldehido aromático pueden ser calentados en una mezcla de trietilamina y ácido fórmico (razón molar 2:5) para dar una 3-bencil-4-hidroxicumarina opcionalmente sustituida, que fueron, a su vez, tratados con 2.2 eq. de una base fuerte, tal como BuLi, y apagados con dióxido de carbono para dar un ácido fenil-acético de cumarina sustituida opcionalmente sustituido. Los esteres correspondientes pueden ser obtenidos tratando el ácido con varios alcoholes en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, n, R2, R3, R20, R3o, y R4o son definidos conforme anteriormente.

Esquema de reacción : El Esquema de reacción 4 ilustra un método alternativo para la preparación de compuestos de la invención. Una 4-hidroxicumarina opcionalmente sustituida es sometida a adición de Michael con un trans-cina ato de metilo opcionalmente sustituido en alcohol absoluto, tal como etanol, en la presencia de una base, tal como etóxido de sodio, a temperatura de reflujo por aproximadamente 16 horas. Alguien avezado ordinariamente en la técnica apreciará que otros esteres de cinamatos pueden ser usados y que n, R3, R20, R30, y Ro son conforme definidos anteriormente. La presente invención, además, concierne a compuestos enriquecidos enantioméricamente, y composiciones comprendiendo los compuestos, para el tratamiento de trastornos de la coagulación. Las formas enantioméricas aisladas de los compuestos de la invención son sustancialmente libres unas de otras (es decir, en exceso enantiomérico) . En otras palabras, las formas "R" de los compuestos son sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y están, de esta forma, en exceso enantiomérico de las formas "S". Recíprocamente, formas "S" de los compuestos son sustancialmente libres de formas "R" de los compuestos y están, de esta forma, en exceso enantiomérico de las formas "R". En una modalidad de la invención, los compuestos enantioméricos aislados están, por lo menos, en cerca de 80% en exceso enantiomérico. En una modalidad preferente, los compuestos enantioméricos están en, por lo menos, cerca de 90% en exceso enantiomérico. En una modalidad más preferente, los compuestos enantioméricos están en, por lo menos, cerca de 95% en exceso enantiomérico. En una modalidad aún más preferente, los compuestos enantioméricos están en, por lo menos, cerca de 97.5% en exceso enantiomérico. En la modalidad más preferente, los compuestos enantioméricos están en, por lo menos, cerca de 99% en exceso enantiomérico. La presente invención también indica métodos para el tratamiento de trastornos de la coagulación, comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los esteres halogenados de esta invención a un individuo que necesita tratamiento. Los compuestos terapéuticos de esta invención tienen aplicabilidad en los contextos clínicos veterinario y humano. Además, los compuestos de esta invención tienen propiedades terapéuticas similares a las del compuesto padre no modificado (CUMADIN) . Consecuentemente, tasas de dosificación y rutas de administración de los compuestos revelados son similares a las ya usadas en la técnica y conocidas al experto avezado (ver, por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 o U.S. Patente 5,856,525 incorporarla como referencia a la presente en su totalidad) . Los compuestos de la Fórmula general I pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o spray o rectalmente en formulaciones de unidades de dosificación conteniendo portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no-tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, conforme usado en la presente, incluye inyección percutáneas, subcutáneas, intravascular (p.ej., intravenosa), intramuscular, o intratecal o técnicas de infusión y semejantes.

Adicionalmente, es indicada una formulación farmacéutica comprendiendo un compuesto de Fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de Fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores no-tóxicos farmacéuticamente aceptables y/ó diluyentes y/ó adyuvantes, y, si deseado, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas conteniendo compuestos de Fórmula general I pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o granulos, emulsión, cápsulas duras o blan?as, o jarabes o elíxires. Las formulaciones son descritas en detalle en una serie de fuentes que son bien conocidas . y fácilmente disponibles para aquellos avezados en la técnica. Por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science por E. . Martin describe formulaciones que pueden ser usadas en relación con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención serán formuladas de modo que una cantidad efectiva de los compuestos bioactivos sea combinada con, por lo menos, un portador apropiado, solvente, excipiente, y/ó adyuvante para facilitar la administración efectiva de la composición. De acuerdo con la invención, composiciones farmacéuticas comprendiendo, como un ingrediente activo, una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención y uno o más portador (es) y/o diluyente (s) con base medicamentosa o no-tóxica. Ejemplos de tales portadores para uso en la invención incluyen etanol, dimetiisulfóxido, glicerol, sílica, alúmina, almidón, y portadores y diluyentes equivalentes . Adicionalmente, portadores aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que puedan actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, adhesivos, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o un material de encapsulación. Las composiciones farmacéuticas mostradas pueden ser subdivididas en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación embalada, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en vasijas de papel o plásticas' o en viales o ampollas. También, la dosificación unitaria puede una preparación basada en líquido o formulada para ser incorporada en productos alimenticios sólidos, goma de mascar o grageas. El término "individuos", es definido como un mamífero único al cual es administrado un compuesto de la presente invención. El mamífero puede ser un roedor, por ejemplo un ratón o una rata, o un no-roedor, por ejemplo un cerdo, un caballo, un conejo, una cabra, una vaca, un gato, un perro, o puede ser un humano. En una modalidad preferente, el individuo es un humano. Los siguientes son ejemplos que ilustran procedimientos para practicar la invención. Estos ejemplos no deben ser interpretados como limitadores. Todos los porcentuales son por peso y todas las proporciones de mezcla de solventes son por volumen, a menos que se especifique otra cosa. Las reacciones fueron efectuadas en solventes secos bajo una atmósfera de nitrógeno, a menos que otra cosa se especifique, y fueron seguidas por cromatografía de capa fina (TLC) en placas de gel de sílice revestidas empacadas en vidrio Analtech (0.25 mm) , que fueron visualizadas mediante luz UV de onda corta o en una cámara de iodo. El término "procedimiento estándar " se refiere a la adición de agua a la mezcla de reacción, extracción con EtOAc (3x) , lavado de las capas orgánicas combinadas sucesivamente con agua y salmuera, secado sobre Na2S04 anhidro, filtrado y concentración en un evaporador rotatorio Buchi R-114. Separaciones cromatográficas fueron efectuadas en • columnas de sílica gel (Aldrich Sílica Gel 70-230 malla, 60 A) o en un manipulador líquido Wilson usando una columna de fase reversa Polaris C18 (5µ, 100x212) . Espectros 1HNMR fueron registrados en un espectrómetro ?icolet/GE ?T 300.

Ejemplo 1 - Preparación de éster 2, 2, 2-trifluoro-l-metil-1-trifluorometil-etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -ácido Formiato de Trietilamonio (TEAF) es preparado por adición de TEA (20.0mL) a ácido fórmico (16.5 mL) con enfriamiento por hielo. Al TEAF . es añadido 4- (2,2, 2- trifluoro-1-metil-l-trifluorometil-etoxicarbonil) benzaldehído (3.78 mL) y 4-hidroxicromen-2-ona (6.0g) y la mezcla resultante calentada a 130-140 °C por 3 horas, enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua, y extraída con EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgS04 y conc. al vacío para dar un sólido amarillo ligero. EL sólido crudo es recristalizado a partir de EtOH para dar el éster 2, 2, 2-trifluoro-l-metil-l-trifluorometil- etílico del ácido 4- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico (1.95g).

Ejemplo 2 - Preparación de 4-Hidroxi-3- (3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-1-il) -cromen-2-ona A solución de 4-hidroxi-cromen-2-ona (650mg) y 2-carboxibencilaldehído (300mg) en EtOH es calentada a reflujo por 4 horas, enfriada a temperatura ambiente y después concentrada al vacío para dar un aceite crudo, que es diluido con agua. La 4-hidroxi-cromen-2-ona precipitada es colectada or filtración (490 mg) . Un segundo cultivo de sólido es colectado del licor madre y triturado con EtOAc caliente y filtrado para dar 4-Hidroxi-3- (3-oxo-l, 3-dihidro- isobenzofuran-1-il) -cromen-2-ona como sólido blanco.

Ejemplo 3 - Preparación de éster clorometílico del ácido 2- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico A una solución 4-Hidroxi-3- (3-oxo-l, 3~dihidro- isobenzofuran-1-il) -cromen-2-ona (60mg) en etanol es añadido 10% Pd/C (10 mg) , después mezclado en un balón de hidrógeno por 12 horas. La mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de celita y el filtrado concentrado al vacío para dar el ácido 2- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico como sólido blanco (50 mg) . EM: 295 [M-H]. Una solución del ácido 2- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico en una solución de bicarbonato de sodio al 5% es añadida a una solución de 1.5 equivalentes de clorometilclorosulfato en cloruro de metileno. Sulfato ácido de Tetrabutilamonio (cantidad catalítica) es añadido, y la mezcla agitada vigorosamente por 5 horas. La capa orgánica es secada sobre MgS04 y conc. al vacío para dar éster clorometílico del ácido 2- (4-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-ilmetil) -benzoico como sólido blanco.

Ejemplo 4 - Preparación de 4- ( (4-hidroxi-2-oxo~2H-cromen-3- il) metil) benzoato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-metilpropan-2- ilo Etapa 1 La Preparación de 4-formilbenzoato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo Una mezcla de 41.1 g (274 mmol) de 4- carboxibenzaldehído, 50 g (274 mmol) 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro- 2-metil-2-propanol, y 33.4 g (274 mmol) DMAP en 700 mL DCM fue agitada hasta homogeneidad (aproximadamente 0.5 hr) . La solución fue enfriada sobre un baño de hielo, bajo Ar, y 52.3 g (274 mmol) EDCl fue añadido en porciones. La reacción fue agitada en TA for 4d hr. y concentrada hasta aceite en el rotoevaporador. El aceite fue tomado con EA y lavado con agua, 2X con ácido cítrico dil., 2X con bicarbonato de sodio dil., y salmuera. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio y concentrada a 25.5 g de sólido amarillo pálido. Etapa 2: Preparación del compuesto del título y -ß- ® Os. ° Í Una mezcla de 22 g (70 mmol) del benzaldehído, 11.3 g (70 mmol) de 4-hidroxicumarina, y 70 mL de 1.2:1 (v/v) TEA/ácido fórmico fue calentado a 140 C bajo nitrógeno por 2 hrs. (3 hrs podría haber sido mejor) . El progreso de la reacción fue monitoreado por TLC usando 1:1 (1% HOAc/EA)/ Hexano. La mezcla fue dejada enfriar brevemente y tratada con 50 L THF (para inhibir la cristalización) y vertida en 500 mL de EA. La capa de EA fue lavada 3X con agua, una vez -con salmuera y después secada sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración produjeron un sólido blanco que puede ser recristalizado a partir de EA o acetona. Si se desea, el compuesto del título puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de sodio.

Ejemplo 5 Preparación de 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil) benzoato de 3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo Etapa 1: Preparación 'de 4-formilbenzoato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ilo (3) Una mezcla de 4-carboxibenzaldehído (21.9 g, 145.9 mmol), 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol (24.1 g, 146.9 mmol), EDC (33.5 g, 174.6 mmol) y DMAP (18.1 g, 146.1 mmol) fue disuelta en DMF (60 ml) a ta. La misma fue agitada por 36 h a ta. Hexano fue añadido, fue lavado con HCl 1 N, asentado con ?aHC03 y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas tres veces con hexano. Fue secado sobre Na2S04, filtrado, concentrado, y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:10) para dar el aldehido deseado como un aceite amarillo (67%) . .Etapa 2: Preparación del compuesto del título 4 3 Ácido fórmico (35.6 ml) fue añadido a 4-Hidroxicumarina (15.8 g, 97.5 mmol) y aldehido 3 (28.9 g, 97.6 mmol). Trietilamina (43 ml) fue añadida (exotérmico) a 0°C. Fue calentado a 140°C y agitado por 4 h a esta temperatura. La solución amarilla fue enfriada a ta, acetato de etilo fue añadido, fue lavado con HCl 1 ? y salmuera, fue secado sobre ?a2S04 y el solvente fue retirado. El sólido ligeramente amarillo fue recristalizado a partir de acetato de etilo para dar el compuesto título como un sólido blanco en 98% de pureza (60% rendimiento) .

La sal de sodio fue hecha de la manera siguiente: el ácido libre (21.39 g, 48.35 mmol) y NaHCOs (4.06 g, 48.30 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (400 ml) y agua (100 ml) y liofilizado para dar la sal de Na, como un sólido blanco.

Ejemplo 6: Preparación de 2- (6-metoxinaftalen-2-il) propanoato de (S) - ( (R) -3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo) Etapa 1: Preparación de 2- (d-metoxinaftalen-2- il) propanoato de (2S) -3, 3,4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo (mezcla de diastereómeros) (6) 2 6 Una mezcla de (S) -naproxeno (9.23 g, 40.1 mmol), 3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro-2-butanol racémico (6.58 g, 40.1 mmol), EDC (9.20 g, 48.0 mmol) y DMAP (4.89 g, 40.0 mmol) fue disuelta en CH2C12 (40 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar por 8 h a temperatura ambiente, la mezcla fue disuelta con CH2C12, después lavada sucesivamente con HCl 1 N, NaHC03 sat., y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y concentrar, la mezcla de esteres de naproxeno diastereomérico se obtuvo como un sólido blanco. Etapa 2 : Pequeñas cantidades de los diastereómeros fueron separadas vía fase inversa HPLC (Cis-columna, con 50% a 70% CH3CN/agua.) Ester de (S, S) -Naproxeno (diastereómero simple) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.70 (d, J= d.d Hz, 2H) , 7.65 (d, J= 1.2 Hz, ÍH) , 7.37 (dd J= 1.8, 8.6 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 2.8, 6.6 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J= 2_4 Hz, 1H) , 5.35-5.42 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 1H) , 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.39 (d, J= 6.0 Hz, 3H) ; 19F RMN (CDCI3, 376 MHz) d -62.0 (s, 3F) , -122.7 (dd, J = 7.0, 278.2 Hz, 1F) , -128.6 (dd, J = 16.0, 27d.9 Hz, 1F) . Ester de (S,R) -Naproxeno (diastereómero simple) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J= 1.2 Hz, ÍH) , 7.38 (dd, J= 1.8, 8.6 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 2.4, d.d Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 5.39-5.47 (m, ÍH) , 3.92 (s, 3H) , 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 1H) , 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ; 19F RMN (CDCI3, 376 MHz) d -82.0 (s, 3F) , -122.7 (dd, J= 7.0, 278.2 Hz, IF) , -128.6 (dd, J= 16.0, 279.1 Hz, 1F) . Etapa 3 : El agente de resolución de naproxeno fue retirado hidrolíticamente. 7 (S,S-d¡astereó ero) 6 a Ópticamente enriquecido, S-isómero El éster (S, S) -Naproxeno (3.83 g, 10.18 mmol) de la etapa 2 fue tratado con 1 N KOH (19 ml) y THF (19.5 mL) a temperatura ambiente. La emulsión fue agitada a temperatura ambiente y se tornó una solución clara después de 3 h. Después de agitar por una hora adicional, CH2C12 (50 mL) fue añadido y la solución fue lavada con NaHC03 sat. (cuatro veces) y secada sobre Na2S0 y filtrada para dar una solución del S isómero del alcohol. La solución fue usada directamente en la siguiente etapa, sin purificación. Etapa 4 : El éster es formado . 9 (S-isómero) A una solución del S isómero del alcohol de la etapa 3) fue añadido 4-carboxibenzaldehído (3.35 g, 22.3 mmol), EDC (5.14 g, 26.8 mmol) y DMAP (2.70 g, 22.1 mmol). La reacción mezcla fue agitada por 16 h a temperatura ambiente. Acetato de etilo fue añadido y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con NaHC03 sat. (ac.) y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, filtrar y concentrar, el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice acetato de (etilo:hexano 1:10) para dar éster 2,2, 3, 3, 3-pentafluoro-l-metil-propílico del ácido (S) -4-formii-benzoico como un aceite amarillo (82%) . Etapa 5: El acoplamiento final - Preparación de 4-( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) etil) benzoato de (S)- 3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo 9 (S-isómero) 4-Hidroxicumarina (1.367 g, 8.44 mmol) y éster 2,2,3, 3, 3-pentafluoro-l-metil-propílico del ácido (S)-4- formil-benzoico (2.505 g, 8.46 mmol) fueron disueltos en ácido fórmico (3.0 mL) y Et3N (3.6 L) a 0 °C. Después de agitar a 140 °C por 4 h, la solución amarilla fue enfriada a ta, EtOAc fue añadido, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con 1 N HCl y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y concentrar, el sólido amarillo pálido fue purificado dos veces por cromatografía de gel sílice (DCM:MeOH 100:6 y DCM:MeOH 100:5) para dar el compuesto título en 92.5 % ee como se determinó por HPLC quiral. La sal de sodio fue hecha de la manera siguiente: El ácido libre (1.60 g, 3.62 mmol) y NaHCOs (303 g, 3.62 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (25 ml) y agua (5 ml) y después liofilizado para dar la sal de Na deseada, como un sólido blanco. EM m/e 465 (MNa+) , 441 (M-H); XE RMN (DMSO-de) d 7.76-7.80 (m, 3H) , 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.31 (dt, 1H) , 7.02-7.08 (m, 2H) , 5.71-5.79 (m, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ; 19F RMN (DMSO-d6) d -81.3 (s, 3F) , -121.2 (dd, J = 7.0, 276.7 Hz, 1F) , -128.2 (d, J=17.1, 276.7 Hz, 1F) .

Ejemplo 7 Preparación de 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil) benzoato de (R) -3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo Usando métodos y procedimientos esencialmente análogos a los del Ejemplo 6, el (S,R) diastereómero del Ejemplo 6, etapa 2 fue hidrolizado para dar el (R) -isómero deseado del alcohol, que fue entonces unido con 4- carboxibenzaldehído para dar el 4-formilbenzoato de (R) - 3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutan-2-ilo, que fue después unido con 4-hidroxicoumarina para dar el compuesto del título. La sal de sodio fue hecha de la manera siguiente: El ácido libre (1.60 g, 3.62 mmol) y NaHCOs (303 g, 3.62 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (25 ml) y agua (5 ml) y después liofilizado para dar la sal de Na, como un sólido blanco. EM m/e 465 (MNa+) , 441 (M-H); XH RMN (DMSO-d6) 6 7.81 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, ÍH) , 7.77-7.80 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32-7.36 (m, 1H) , 7.05-7.11 (m, 2H) , 5.71-5.80 (m, ÍH), 3.72 (s, 2H) , 1.49 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ; 19F RMN (DMSO-de) d -81.3 (s, 3F) , -121.2 (dd, J= 6.0, 265.6 Hz, 1F) , -128.2 (dd, J = 16.2, 265.8 Hz, 1F) .

Ejemplo 8 Los siguientes compuestos fueron preparados esencialmente de acuerdo con los métodos y esquemas de reacción descritos en la presente.

Nombre ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoico 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de metilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de etilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanamida 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) 3-fenilpropanoato de 2-hidroxietilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 3, 3, 3-trifluoropropilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2- (fenilsulfonil) etilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2- (metilsulfonil) etilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2- (4-fluorofenil) etilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetiletilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- fenilpropanoato de 2, 2, 2-trifluoro-1-feniletilo ácido 2- [ (4-hidroxi~2~oxo-2H-cromen-3- il) metil] benzoico ácido {4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil] fenil} acético ácido (4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il) etil] fenil}acético 2- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] enzoato de metilo ácido 3- {2- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il) etil] fenil}propanoico 3-{2- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen- 3-il) metil] fenil}propanoato de etilo ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- (4-metoxifenil) propanoico 3- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -3-oxopropíl] -2- oxo-2H-cromen-4-olato de sodio ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il¡ butanoico 3- (4-hidroxi-2-oxo-21rcromen-3-íl) butanoato de etilo ácido 4- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-2-oxo~2H-cromen-3- il) -3-oxopropil] benzoico 4- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-2~oxo-2H-cromen-3 -il) -3- oxopropil] benzoato de etilo ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) hexanoico 3- ( 4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) hexanoato de etilo ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -5-metilhexanoico 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -5-metilhexanoato de etilo ácido 3- (4-clorofenil) -3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoico ácido 3- (3, 4-diclorofenil) -3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoico ácido 3- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-crornen-3-il) propanoico 3- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoato de etilo ácido 4- [bis (4-hidroxi~2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoico ácido 3- (4-hidroxi-2~oxo-2H-cromen-3-il) propanoico 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il propanoato de etilo 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) ropanoato de ciciohexilo 4- [bis (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) etil] benzoato de metilo ácido 5-[ (4-hidroxi-2-oxo-2H~cromen-3-il)metil] 2-metoxibenzoico 5- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen~3-il) metil] 2-metoxibenzoato de metilo ácido 5- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil] -isopropoxibenzoico 5- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil] -isopropoxibenzoato de metilo . 3-{4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil] fenil }propanoato de metilo -hidroxi-3- (4-hidroxibenzil) -2H-cromen-2-ona propionato de 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil] fenilo pivalato de i- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil] fenilo benzoato de 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il) metil] fenilo 2, 6-dimetilbenzoato de 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H- cromen-3~il)metil] fenilo 2-metilbenzoato de 4-[ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen- 3-il)metil] fenilo ácido 6- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil] - 2-naftoico 6- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] -2-naftoato de etilo 3- (bencilamino) -4-hidroxi-2H-cromen-2-ona ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- [4- (trifluorometoxi ) fenil] propanoico 4-hidroxi-3- (3-oxo-l, 3-dihidro-2-benzofuran-l-il) -2H-cromen-2-ona 3-bencil-4-hidroxi-2H-cromen-2-ona 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-l-fenilpropil) -2H-cromen-2-ona ácido 3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -3- [4- (trifluorometoxi ) fenil] propanoico ácido (3S) -3- (3, 4-diclorofenil) -3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoico ácido (3R) -3- (3, 4-diclorofenil) -3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoico ácido 2-bencil-3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoico 2-bencil-3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoato de etilo ácido 3-ciclohexil-3- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il ) propanoico 3-ciclohexil-3- ( 4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) propanoato de etilo 2- (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) butanoato de etilo ácido 4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il ) ( fenil) acético (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) (fenil) acetato de etilo ácido 4- [ ( 4-hidroxi-2-oxo-2H7cromen-3-il) metil] benzoico 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato de metilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-crornen-3-il) metil] benzoato de etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de butilo 3-{ 4- [ (2-hidroxietoxi) carbonil] bencil} -2-oxo- 2H-cromen-4-oleato de sodio 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato de isopropilo 4- [ ( 4-hidroxi-2-oxo-2H-crornen-3-il) metil] benzoato de 2, 2-dimetilpropilo 4- [ ( ~hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2-metoxietilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3ril)metil] benzoato de 2-pirrolidin-l-iletilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil] benzoato de 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo 4- [ (4-hidroxí-2-oxo-2H-cromen-3-íl)metil]benzoato de 2- (metilsulfonil) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 3,3, 3-trifluoropropilo 4- [ ( 4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2,2,3,3, 3-pentafluoro-l-metilpropilo 4-[ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3 il) metil] benzoato de 4-fluorobencilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-crornen-3-il) metil] benzoato de 2- (4-fluorofenoxi) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2- (fenilsulfonil) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen- • 3-il) metil] benzoato de ciclopropilmetilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3~il)metil]benzoato de 2-fluoro-l- (fluorometil) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2, 2, 2-trifluoro-l-metil etilo 4- [ ( 4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il ) metil] benzoato de 2,2, 2-trifluoro-l- (trifluorometil) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) etil]benzoato de fenilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2, 3-dimetilfenilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2-metilfenilo 4- [ (4-hidroxi-2~oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2,2, 2-trifluoro-1-metil-1- (trifluorometil) etilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato de 2, 6-dimetilfenilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3--il) metil] benzoato de 2- (fenilsulfinil) etilo 4- [ ( 4-hid oxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 4-fluoro-2-metilfenilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil]benzoato de 2,2,3,3, 3-pentafluoro-1-metilpropilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] enzoato de 2,2,3,3, 3-pentafluoro-1-metilpropilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H~cromen-3-il)metil]benzoato de (1S) -2, 2,2-trifluoro-1-hidroxietilo 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] enzoato de (IR) -2,2, 2-trifluoro-1-hidroxietilo 4-hidroxi-3- (3-oxo-l-fenilbutil) -2H-cromen-2-ona Ejemplo 9 - Efectos de compuestos, sobre actividad de reductasa epoxídica de vitamina K Compuestos de la presente invención fueron probados contra epóxido reductasa de la vitamina K. Brevemente: concentraciones aumentadas de compuestos fueron incubadas en la presencia de epóxido de vitamina K y en la presencia de una preparación microsomal bovina conteniendo epóxido reductasa de la vitamina K. La cantidad de epóxido de vitamina K residual al final del período de incubación fue directamente proporcional a la actividad inhibitoria de los compuestos de prueba sobre la enzima.

Las pruebas fueron realizadas de la manera siguiente: Microsomas fueron preparados a partir de hígado bovino fresco de acuerdo con el método descrito en: "Purification de gamma-glutamyl carboxilase from bovine hígado Wu SM, Mutucumarana VP, y Stafford DW. Methods in Enzymology (1997) 282:346-57." Diluciones en serie de compuestos de prueba fueron preparadas de la manera siguiente: Disolver los compuestos de prueba a una dilución final de lOmM en agua o en DMSO (caso no soluble en agua) . A partir de esta solución madre, preparar 2 disoluciones adicionales diluyéndola con agua: una solución de 200µM y otra solución de 5mM. Preparar una serie de tubos de la manera siguiente: Tabla 1 Tubo# Sustrato Agua (µL) 30µL de solución de 1 0 200µM 20µL de solución de 2 10 200µM lOµL de solución de 3 20 200µM 45µL de solución de 4 - 5µM 5 30 6 30 7 30 8 30 9 30 Retirar 15µL del tubo 4 y añadir al tubo 5, pasar por vórtice, después retirar 15µ.L del tubo 5 y añadir al tubo 6, pasar por el vórtice, etc... hasta que 15µL sea añadido al tubo 9. Pasar por vórtice y después retirar 15µL del tubo 9. Preparar otro conjunto de 4 tubos y añadir 30µL de agua. Una mezcla de reacción constando de 600µL tampón (2.5M NaCl, 0.125M MOPS, pH7.5), 520µL agua, y 150µL de 10% CHAPS fue preparada. Los tubos fueron mantenidos en hielo por 5 minutos y después 500µL de preparación microsomal fueron añadidos . La mezcla fue agitada en vórtice y mantenida en hielo por 10 min para solubilización suficiente. A esto fue añadido 150µL de solución epoxídica de vitamina K (1.5mg/ml en isopropanol) , después sometida a vórtice nuevamente y mantenida en hielo por 5 minutos. Una alícuota (70µL) de esta mezcla de reacción fue añadida a cada uno de la serie de tubos preparados como antes dicho y conteniendo disoluciones en serie de compuestos de prueba en 30µL de agua. Los tubos fueron entonces sometidos a vórtice y después mantenidos en hielo por 5 minutos. A 2 de los tubos conteniendo agua fue añadido 500µL de un reactivo detenedor consistente en 5 volúmenes de 50mM AgN03 y 5 volúmenes de isopropanol. Estos 2 tubos fueron usados para medir el valor cero. Los tubos fueron colocador en un mezclador a 30 °C por 3 min y 5µL de lOO M DTT solución en agua fue añadido.

Los tubos fueron entonces sometidos a vórtice y mantenidos en la oscuridad sin sacudidas por otros 20 min, al final de los cuales 50µL del reactivo detenedor fueron añadidos. A cada tubo fue entonces añadido 60µ de una solución de lOOµg/ml de vitamina E en hexano, los tubos fueron tapados y después sometidos a vórtice por 1 minuto. Los tubos fueron entonces centrifugados por 5 min a 5,000g, y la capa superior (la capa de hexano) fue transferida a una serie de tubos frescos. El hexano fue evaporado a temperatura ambiente en la oscuridad usando un vacío rápido, y la pelotilla resultante fué resuspendida en lOOµL de metanol. La cantidad de epóxido de vitamina K en cada muestra fue entonces medida usando un método de determinación de HPLC. El epóxido residual de vitamiri'a K fue entonces graficado contra la concentración del compuesto de prueba. Los resultados son mostrados en las Figuras 1-9.

Ejemplo 10-Metabolismo en microsomas humanos agrupados Microsomas hepáticos humanos agrupados fueron usados como modelo in vitro de metabolismo de fármaco. Estos microsomas contienen esterasa y enzimas metabolizadoras de fármaco CYP450. Microsomas humanos agrupados fueron suspendidos en tampón Tris (50 mM, pH 7.4) a una concentración final de 1 mg/mL de proteína microsómica. Compuestos de prueba disueltos en acetonitrilo: DMSO (1:99) fueron añadidos a una concentración final de 2 µM. Las incubaciones fueron realizadas a 37° C y muestras (50 µL) fueron colectadas después de 5, 15, 30, 60 y 90 minutos y después fueron precipitados por la adición de 100 µL de acetonitrilo conteniendo Estándar Interno y centrifugado a 14,000 rpm por 15 min a 4°C. Muestras fueron analizadas por LC/MS/MS para ver el contenido de fármaco de origen. Para determinar el papel del CYP450 en el metabolismo, incubaciones fueron efectuaaas con o sin un sistema de regeneración NADPH - NADPH es un cofactor de obligación para enzimas CYP450. Incubaciones que incluyen cofactor NADPH representan el metabolismo total por CYP450 + esterasa. Incubaciones que no contienen ningún NADPH representan solo el metabolismo de esterasa. De esta forma, cuando la disminución relativa del fármaco padre observada es mayor en la presencia de NADPH, el metabolismo es mediado por CYP450. Cuando la disminución relativa es equivalente en la presencia y ausencia de cofactor, el metabolismo es mediado por esterasa. Un conjunto de incubaciones adicionales fue efectuado como control: Estas incubaciones no contienen microsomas y establecieron la estabilidad del compuesto en el sistema de prueba. Todos los compuestos fueron estables. Los compuestos de prueba tinen la fórmula general: donde R representa un grupo capaz de formar una porción de éster. Las estructuras similares fueron probadas de modo que la única diferencia era la presencia o la ausencia de un átomo de halógeno en el grupo éster. Los resultados son mostrados en las Figuras 12-14. De manera similar, los compuestos fueron probados en los cuales R es CH3, CH2-CH3, (CH2)3CH3, CH2-CH2-OH, CH2- C(CH3)3, CH2-CH2-0-CH3, 1-pirrolidiniletilo, CH2-CH2-S02-CH3, bencilo, CH2-CH2-0-fenilo, CH2-CH2-S02-fenilo, CH2- ciclopropilo, fenilo, fenilo sustituido. En todos los casos CYP450 era el único agente metabólico, o si estaban presentes esterasas, CYP450 era el camino principal. Otros esteres halogenados fueron probados, tales como compuestos en los que R es CH(CH2F)2, C(CH3) (CF3)2, ciciohexilo polifluorado. En todos los casos el metabolismo era principalmente por esterasa. En un conjunto separado de incubaciones los efectos de paraoxon, un conocido inhibidor de esterasa, fueron probados para confirmar que el metabolismo observado era debido a esterasa. Paraoxon, a una concentración final de 320 µg/mL, efectivamente inhibe el metabolismo de los esteres halogenados, como es mostrado en la Figura 15, confirmando que la esterasa es la enzima primaria involucrada en el metabolismo de compuestos halogenados. Adicionalmente, los datos generados esencialmente usando el protocolo de ensayo antes descrito aparecen abajo.

Estabilidad de Varios Compuestos (a concentración final de 2 µM) en Microsomas Humanos Agrupados * es el promedio de 3 experimentos conducidos en 3 días separados .

Los resultados indican que la incorporación de un enlace de éster hace posible desplazar el metabolismo de degradación mediada por CYP para caminos mediados por carboxilesterasa .

Ejemplo 11 - Estudio de Célula HEK-293 Los registros electrofisiológicos de IKr en células HEK-293 establemente transfectadas fueron realizados en la configuración de célula completa de la técnica parche-pinza (patch-clamp) (Hamill et al, 1981) usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA) . Los microelectrodos de parche fueron extraídos de tubos de vidrio de borosilicato de 1.5-mm usando un extractor de pipeta vertical de dos etapas (Narishige, East Meadow, NY) . Cuando se llenaron con solución de registro, los -microelectrodos de parche tenían una resistencia de 3-5 MQ. Las células HEK-293 fueron colocadas en placas de celda plástica de 35 mm y platos de cultivo de tejido por 2-3 días. La aplicación de soluciones conteniendo fármacos para células, fue usado el sistema SF-77B (Warner Instrument Corp, Hamden, CT) . Los intercambios de solución fueron completados en 20 ms . Los Datos actuales fueron digitalizados en línea usando un panel análogo-a-digital DigiData 1200A (Axon Instruments) y almacenado en el disco duro de una computadora IBM compatible Pentium (GP7-600 MHz, Gateway Computer,' Sioux City, ND) . Los protocolos experimentales voltaje-pinza y análisis de datos fuera de línea fueron realizados usando el programa software pCLAMP7 (Axon Instruments) . Los experimentos fueron realizados a temperatura ambiente (22-23°C) . La composición de la solución extracelular de control es descrita en la tabla abajo. Su pH fue ajustado a 7.4 usando NaOH. La solución para el llenado de los electrodos de parche es descrita en la tabla abajo y su pH fue ajustado a 7.4 usando KOH.

El efecto de warfarina, 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoato de 2, 2, 2-trifluoro-l-metil-1- (trifluorometil) etilo y su correspondiente metabolito ácido, ácido 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil] benzoico sobre IKr ue estudiado en una línea celular HEK-293 transfectada con estabilidad, usando un protocolo de dos impulsos. Las células fueron sujetadas a un potencial de retención de -80 mV y despolarizadas a +10 mV por un período de 20 sesgundos para activar Ij y después un paso de repolarización a -50 mV fue aplicado por 5 segundos para provocar una corriente de desactivación externa de cola (IKr de cola) . El protocolo de dos impulsos fue aplicado cada 45 s. La amplitud IKr de cola fue medida como la diferencia entre la corriente pico y la corriente base a -50 mV en control y en la presencia de compuestos ATI cuando se obtenía el bloqueo de estado estacionario. El estudio mostró que el 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H- cromen-3-il) metil] benzoato de 2,2, 2-trifluoro-l-metil-1- (trifluorometil) etilo y su metabolito ácido correspondiente, ácido 4- [ (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) metil] benzoico, no poseen efecto inhibitorio en el Ir humano (IC50 > 100 y >1000 µM, respectivamente.) Ni ningún compuesto exhibe actividad significativa en un ensayo de filtrado amplio de receptores celulares y bioquímicos, en concentraciones hasta 10 µM. Las modificaciones de los compuestos descritos en la presente pueden fácilmente ser efectuadas por los avezados en la técnica. De esta forma, análogos, derivados, enantiómeros y sales de los compuestos ejemplificados están dentro del alcance de la presente invención. Con conocimiento de los compuestos de la presente invención, y sus estructuras, químicos avezados pueden procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a partir de .sustratos disponibles. Todas las patentes, solicitudes de patente, solicitudes provisionales, y publicaciones referenciadas o citadas en la presente son incorporadas por referencia en su integridad, incluyendo todas las figuras y tablas, en la extensión en que no son inconsistentes con las enseñanzas explícitas de esta especificación. Debe entenderse que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son para fines ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos serán sugeridos a personas avezadas en la técnica y son para ser incluidas dentro del espíritu y dominio de esta solicitud. La invención y la manera y proceso de realizarla y usarla están ahora descritos en términos íntegros, claros, concisos y exactos, para permitir que cualquier persona avezada en la técnica a la cual la misma pertenezca, la realice y la use. Debe entenderse que lo precedente describe formas preferentes de realización de la invención y que modificaciones pueden ser hechas a la misma sin desviarse del espíritu o alcance de la invención conforme establecido en las reivindicaciones. Para apuntar particularmente y reivindicar claramente el asunto considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. compuesto de fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R es d-Ca alquilo sustituido con al menos un halógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es C2-C8 alquilo sustituido con por lo menos un halógeno.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es C3-C7 alquilo sustituido con por lo menos un halógeno.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque R es C3-C6 sustituido con al menos un halógeno.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es C3-C6 sustituido con al menos un grupo fluoro .
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R es C3-C6 sustituido con al menos dos grupos fluoro.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R es un grupo terc-butilo sustituido con seis grupos fluoro.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es .
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil)benzoato de 1,1, 1, 3, 3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3- il)metil)benzoato de 1,1,1, 3,3 ,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.
11. Sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es la sal sódica o potásica de 4- ( (4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.
12. Sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es la sal de sodio.
13. Composición, caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un deslizante, solvente, adyuvante, diluyente, lubricante, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables.