DE60225434T2 - Cumarin derivate und ihre verwendung als antikoagulantien - Google Patents

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    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Warfarin (Cumarin) ist ein Antikoagulans, das durch Hemmung von Vitamin K-abhängigen Koagulationsfaktoren wirkt. Verbindungen auf Warfarin-Basis sind typisch Derivate von 4-Hydroxycumarin, wie 3-(a-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin (COUMADIN). COUMADIN und andere Cumarin-Antikoagulantien hemmen die Synthese von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, welche die Faktoren II, VII, IX und X einschließen. Die Antikoagulans-Proteine C und S werden ebenfalls durch Warfarin-Antikoagulantien gehemmt. Es wird angenommen, dass Warfarin die Gerinnungsfaktor-Synthese durch Hemmen der Vitamin-K1-Epoxid-Regenerierung stört.
  • Eine Antikoagulationswirkung wird im Allgemeinen etwa 24 Stunden nach der Verabreichung gesehen und einzelne Dosen von Warfarin sind zwei bis fünf Tage lang wirksam. Obwohl Antikoagulantien keine direkte Auswirkung auf einen bestehenden Thrombus aufweisen und einen ischämischen Gewebeschaden nicht umkehren, soll die Antikoagulans-Behandlung die Ausdehnung von gebildeten Gerinnseln verhüten und/oder sekundäre thromboembolische Komplikationen verhindern. Diese Komplikationen können ernste und möglicherweise tödliche Folgen zum Ergebnis haben.
  • Warfarin wird typisch für die Behandlung von Patienten verwendet, die an Vorhofflimmern leiden. Eine derartige Behandlung verringert das Auftreten von systemischer Thromboembolie und Schlaganfall. Die FDA hat Warfarin für die folgenden Indikationen zugelassen: 1) die Behandlung oder Prophylaxe von Venenthrombose und Lungenembolie, 2) thromboembolische Komplikationen, die mit Vorhofflimmern und/oder Herzklappenersatz in Verbindung stehen, und 3) Verringerung des Risikos von Tod, rezidivierendem Myokardinfarkt und Schlaganfall oder systemischer Embolie nach Myokardinfarkt.
  • Eine Anzahl von Nebenwirkungen sind mit der Verabreichung von Warfarin verbunden. Diese umfassen eine tödliche oder nicht-tödliche Blutung aus irgendeinem Gewebe oder Organ und hämorrhagische Komplikationen, wie Paralyse. Andere Nebenwirkungen umfassen Parästhesie, Kopfschmerzen, Brust-, Unterleibs-, Gelenk-, Muskel- oder andere Schmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, unerklärliche Schwellungen, Schwäche, niedrigen Blutdruck oder unerklärlichen Schock. Andere Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, umfassen Hypersensibilität/allergische Reaktionen, systemische Cholesterol-Mikroembolisierung, das Purpur-Zehen-Syndrom, Hepatitis, cholestatischen Leberschaden, Gelbsucht, erhöhte Leberenzyme, Vaskulits, Ödem, Fieber, Hautausschlag, Dermatitis, einschließlich bullöser Eruptionen, Urticaria, Unterleibsschmerzen, einschließlich Krämpfen, Flatulenz/Blähungen, Müdigkeit, Lethargie, Unwohlsein, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Schmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksveränderungen, Juckreiz, Haarausfall, Kälteunverträglichkeit und Parästhesie, einschließlich Kältegefühlen und Schüttelfrost.
  • Die Arzneistofftoxizität ist eine wichtige Überlegung bei der Behandlung von Menschen und Tieren. Toxische Nebenwirkungen, die aus der Verabreichung von Arzneistoffen resultieren, umfassen eine Vielfalt von Zuständen, die im Bereich von niedrigem Fieber bis Tod liegen. Eine Arzneistofftherapie ist nur gerechtfertigt, wenn die Vorteile des Behandlungsschemas die potentiellen Risiken überwiegen, die mit der Behandlung verbunden sind. Die Faktoren, die vom Arzt abgewogen werden, umfassen die qualitative und quantitative Auswirkung des zu verwendenden Arzneistoffs sowie das resultierende Ergebnis, wenn der Arzneistoff dem Patienten nicht gegeben wird. Andere zu berücksichtigende Faktoren umfassen den klinischen Zustand des Patienten, das Krankheitsstadium und dessen Progressionsgeschichte und alle bekannten Nebenwirkungen, die mit einem Arzneistoff verbunden sind.
  • Es ist wichtig festzustellen, dass die Arzneistofftoxizität eine wichtige Überlegung bei der Behandlung von Patienten ist. Toxische Nebenwirkungen, die aus der Verabreichung von Arzneistoffen resultieren, umfassen eine Vielfalt von Zuständen, die im Bereich von niedrigem Fieber bis Tod liegen. Eine Arzneistofftherapie ist nur gerechtfertigt, wenn die Vorteile des Behandlungsschemas die potentiellen Risiken überwiegen, die mit der Behandlung verbunden sind. Die Faktoren, die vom Arzt abgewogen werden, umfassen die qualitative und quantitative Auswirkung des zu verwendenden Arzneistoffs sowie das resultierende Ergebnis, wenn der Arzneistoff dem Patienten nicht gegeben wird. Andere zu berücksichtigende Faktoren umfassen den klinischen Zustand des Patienten, das Krankheitsstadium und dessen Progressionsgeschichte und alle bekannten Nebenwirkungen, die mit einem Arzneistoff verbunden sind.
  • Die Arzneistoffelimination ist das Ergebnis einer metabolischen Wirkung auf den Arzneistoff und die anschließende Ausscheidung des Arzneistoffs aus dem Körper. Die metabolische Wirkung kann innerhalb des Gefäßangebots und/oder innerhalb der Zellenkompartimente oder Organe stattfinden. Die Leber ist ein Hauptort des Arzneistoffmetabolismus. Der metabolische Prozess kann in synthetische und nicht-synthetische Reaktionen aufgeteilt werden. Bei nichtsynthetischen Reaktionen wird der Arzneistoff chemisch durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder irgendeine Kombination der vorstehenden Prozesse verändert. Diese Prozesse werden kollektiv als Phase I-Reaktionen bezeichnet.
  • Bei den Phase II-Reaktionen, die auch als synthetische Reaktionen oder Konjugationen bekannt sind, werden der Ausgangsarzneistoff oder Zwischenstufen-Metaboliten desselben mit endogenen Substraten vereinigt, was ein Additions- oder Kondensationsprodukt liefert. Metaboliten, die in synthetischen Reaktionen gebildet werden, sind typisch polarer und biologisch inaktiv. Als Ergebnis werden diese Metaboliten leichter über die Nieren (im Urin) oder die Leber (in der Galle) ausgeschieden. Synthetische Reaktionen umfassen Glucuronidierung, Aminosäure-Konjugation, Acetylierung, Sulfo-Konjugation und Methylierung.
  • Es ist gezeigt worden, dass Verbindungen auf Cumarin-Basis Inhibitoren der HIV-Integrase sind (Zhao H. et. al., J. Med. Chem., 1997, 40, 242–249). Zusätzlich offenbart die US 5686486 4-Hydroxycycloalkyl[B]furan-2-one, die bei der Behandlung von retroviralen Infektionen nützlich sind. Weiter wird die Verwendung von 4-Hydroxy-2-pyronen als Nicht-Peptid-Inhibitoren von Thaisrivongs S. et. al. in J. Med. Chem., 1995, 38, 3624–36937 offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt besteht die vorliegende Erfindung in der Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antikoagulans, wobei die Verbindung die Formel I
    Figure 00040001
    aufweist, in der X Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Heteroaryl oder Aryl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit COOR1 oder 4-Hydroxy-2H-1-benzopyran-2-an-3-yl substituiert ist; und
    Y Aryl ist, das mit COOR2 substituiert ist,
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl oder Aryl sind, von denen jedes gegebenenfalls mit Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist,
    oder eines Salzes derselben.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt besteht die vorliegende Erfindung in einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, ausschließlich jener, in denen
    • a) X für 4-Hydroxy-2H-1-benzopyran-2-an-2-yl steht und Y für 4-Carboxyphenyl steht;
    • b) X für CH3 steht und Y für 3-Carboxyphenyl steht;
    • c) X für CH2CH3 steht und Y für 2-Carboxyphenyl steht;
    und pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben.
  • Detaillierte Offenbarung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen für die Antikoagulans-Behandlung. Vorteilhaft sind die therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Lagerung stabil, weisen aber in physiologischer Umgebung eine kürzere Halbwertszeit auf als andere Arzneistoffe, die für eine Antikoagulans-Behandlung verfügbar sind. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem geringeren Auftreten von Nebenwirkungen und Toxizität verwendet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden therapeutische Verbindungen bereitgestellt, die bei der Bereitstellung einer Antikoagulans-Behandlung nützlich sind und die eine Estergruppe enthalten, auf die Esterasen einwirken, wodurch die Verbindung abgebaut wird und deren wirksame Entfernung aus dem Patienten erleichtert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die therapeutischen Verbindungen durch das Phase I-Detoxifizierungssystem metabolisiert.
  • Abbauprodukte werden erzeugt, wenn Esterase auf die therapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung einwirken. Die Anwesenheit dieser Abbauprodukte im Urin oder Serum kann verwendet werden, um die Clearance-Rate der therapeutischen Verbindung aus einem Patienten zu überwachen.
  • Verfahren zur Synthese der einzigartigen und vorteilhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierin offenbart. Insbesondere werden Verfahren zur Erzeugung weniger toxischer therapeutischer Mittel gelehrt, welche die Einführung von Estergruppen in therapeutische Mittel (Ziel-Arzneistoffe) umfassen. Die Ester verknüpfung kann an einer Stelle in die Verbindung eingeführt werden, die im Herstellungsverfahren für den Ziel-Arzneistoff zweckmäßig ist. Zusätzlich kann die Empfindlichkeit der Esterverknüpfung durch die Addition von Seitengruppen manipuliert werden, welche die hydrolytische Aktivität der Hydrolasen oder Esterasen, die für die Spaltung des Arzneistoffs an der Ester-Stelle verantwortlich sind, behindern oder fördern. Verfahren zur Addition derartiger Seitengruppen sowie die Seitengruppen selbst sind dem Fachmann wohlbekannt und können leicht unter Verwendung des hierin bereitgestellten Leitfadens durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine Antikoagulans-Behandlung bereit, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an veresterten Cumarin-Analoga an einen eine Behandlung benötigenden Patienten umfasst. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung veresterte Cumarin-Analoga und pharmazeutische Zusammensetzungen dieser veresterten Verbindungen bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch, jedoch können Tiere ebenfalls behandelt werden.
  • Schädliche Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen (DDI [Drug-Drug-Interactions]), Erhöhung der Leberfunktionstest (LFT)-Werte und eine QT-Verlängerung, die zu Torsades de Pointes (TDP) führt, sind drei Hauptgründe, warum Arzneistoff-Kandidaten keine FDA-Zulassung erhalten. Alle diese Ursachen basieren in einem gewissen Ausmaß auf dem Metabolismus. Ein Arzneistoffs, der zwei Verstoffwechselungswege in seiner Struktur eingebaut aufweist, einen oxidativen und eine nicht-oxidativen, ist in der pharmazeutischen Industrie hoch wünschenswert. Ein alternativer, nicht-oxidativer Verstoffwechselungsweg stellt für den Patienten einen alternativen Arzneistoff-Detoxifizierungs-Stoffwechselweg (einen Rettungsweg) bereit, wenn einer der oxidativen Verstoffwechselungswege gesättigt oder nicht-funktional wird. Während ein doppelter Verstoffwechselungsweg erforderlich ist, um einen metabolischen Rettungsweg bereitzustellen, werden auch andere Merkmale benötigt, um Arzneistoffe zu erhalten, die im Hinblick auf DDI-, TDP- und LFT-Erhöhung sicher sind.
  • Zusätzlich dazu, dass er zwei Verstoffwechselungswege besitzt, sollte der Arzneistoff eine rasche metabolische Clearance (kurze metabolische Halbwertszeit) aufweisen, damit Blutspiegel von ungebundenem Arzneistoff im Fall von DDI auf der Protein-Ebene nicht auf gefährliche Spiegel ansteigen. Auch wird, wenn die metabolische Halbwertszeit des Arzneistoffs zu lang ist, das CYP450-System wieder der Haupt-Eliminierungsweg, was den ursprünglichen Zweck der Arzneistoffstruktur aufhebt. Um hohe Spitzenkonzentrationen und rasch abfallende Blutspiegel nach der Verabreichung zu vermeiden, sollte eine Arzneistoff auch unter Verwendung eines Zufuhrsystems verabreicht werden, das über die Zeit konstante und steuerbare Blutspiegel erzeugt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen eine(s) oder mehrere der folgenden Merkmale oder Eigenschaften auf:
    • 1. Verbindungen der Erfindung werden sowohl durch CYP450 als auch durch ein nicht-oxidatives metabolisches Enzym oder System von Enzymen metabolisiert;
    • 2. Verbindungen der Erfindung weisen eine kurze (bis zu vier (4) Stunden) nicht-oxidative metabolische Halbwertszeit auf;
    • 3. die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen steht mit einer oralen Verabreichung unter Verwendung von pharmazeutischen oralen Standardformulierungen im Einklang; jedoch können die Verbindungen und deren Zusammensetzungen auch unter Verwendung irgendeines Zufuhrsystems verabreicht werden, das über die Zeit kontrollierte und konstante Blutspiegel erzeugt;
    • 4. Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten eine hydrolysierbare Bindung, die nicht-oxidativ durch hydrolytische Enzyme gespaltet werden kann;
    • 5. Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung von Standardverfahren der chemischen Synthese im großen und kleinen Maßstab hergestellt werden;
    • 6. die primären Metaboliten von Verbindungen dieser Erfindung sind das Ergebnis aus dem nicht-oxidativen Metabolismus der Verbindungen;
    • 7. die primären Metaboliten sind unabhängig von den Löslichkeitseigenschaften des Ausgangsarzneistoffs in Wasser bei physiologischem pH löslich und weisen im Vergleich zur Ausgangsverbindung eine signifikant verringerte pharmakologische Aktivität auf;
    • 8. die primären Metaboliten weisen unabhängig von den elektrophysiologischen Eigenschaften des Ausgangsarzneistoffs bei normaler therapeutischer Konzentration des Ausgangsarzneistoffs im Plasma eine vernachlässigbare Hemmwirkung am IKR (HERG)-Kanal auf (z. B. muss die Konzentration des Metaboliten mindestens fünfmal höher sein als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung, bevor eine Aktivität am IKR-Kanal beobachtet wird);
    • 9. Verbindungen der Erfindung sowie deren Metaboliten verursachen keine metabolische DDI, wenn sie zusammen mit anderen Arzneistoffen verabreicht werden;
    • 10. Verbindungen der Erfindung sowie deren Metaboliten erhöhen nicht die LFT-Werte, wenn sie allein verabreicht werden.
  • In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die beliebige zwei der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften aufweisen. Andere Ausführungsformen stellen Verbindungen bereit, die mindestens beliebige drei der oben aufgeführten Eigenschaften oder Merkmale aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen oder deren Zubereitungen irgendeine Kombination von mindestens vier der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften. Eine weitere Ausführungsform stellt Verbindungen bereit, die eine beliebige Kombination von fünf bis zehn der oben aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Erfindung alle zehn aufgeführten Merkmale oder Eigenschaften.
  • In verschiedenen Ausführungsformen haben die primären Metaboliten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei normalen therapeutischen Arzneistoffkonzentrationen im Plasma eine vernachlässigbare Hemmwirkung am IKR(HERG)-Kanal, unabhängig von den elektrophysiologischen Eigenschaften des Ausgangsarzneistoffs. Mit anderen Worten kann die Konzentration des Metaboliten mindestens fünfmal höher sein als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung, bevor eine Aktivität am IKR-Kanal verzeichnet wird. Vorzugsweise ist die Konzentration des Metaboliten mindestens zehnmal höher als die normale therapeutische Konzentration der Ausgangsverbindung, bevor eine Aktivität am IKR-Kanal verzeichnet wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hauptsächlich durch endogene hydrolytische Enzyme über die hydrolysierbaren Bindungen metabolisiert, die in ihre jeweiligen Strukturen eingefügt worden sind. Die primären Metaboliten, die aus diesem Stoffwechselweg resultieren, sind wasserlöslich und weisen kein oder ein verringertes Maß an DDI auf, wenn sie zusammen mit anderen Medikamenten (Arzneistoffen) verabreicht werden. Nicht beschränkende Beispiele für hydrolysierbare Bindungen, die in die Verbindungen gemäß der Erfindung eingebaut werden können, schließen Amid-, Ester-, Carbonat-, Phosphat-, Sulfat-, Harnstoff-, Urethan-, Glykosid- und andere Bindungen ein, die durch Hydrolasen gespalten werden können.
  • Zusätzliche Modifikationen der hierin offenbarten Verbindungen können vom Fachmann leicht hergestellt werden. So liegen Analoga und Salze der erläuterten Verbindungen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Mit der Kenntnis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erfahrene Chemiker bekannte Verfahren verwenden, um diese Verbindungen aus verfügbaren Substraten zu synthetisieren. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Analoga" Verbindungen, die im Wesentlichen die gleichen wie eine andere Verbindung sind, die aber z. B. durch Addition von zusätzlichen Seitengruppen modifiziert worden sind. Der Ausdruck "Analoga" kann, wie in dieser Anmeldung verwendet, auch Verbindungen bezeichnen, die im Wesentlichen die gleichen wie eine andere Verbindung sind, die aber an gewissen Stellen in der Verbindung atomare oder molekulare Substitutionen aufweisen.
  • Analoga der erläuterten Verbindungen können leicht unter Verwendung allgemein bekannter Standardreaktionen hergestellt werden. Diese Standardreaktionen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hydrierungs-, Methylierungs-, Acetylierungs- und Säurebildungsreaktionen. Zum Beispiel können neue Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung durch die Zugabe von Mineralsäuren, z. B. HCl, H2SO4 usw., oder starken organischen Säuren, z. B. Ameisen-, Oxalsäure usw., in geeigneten Mengen hergestellt werden, um die Säureadditionssalze der Ausgangsverbindung oder ihres Derivats zu bilden. Auch Reaktionen vom Synthese-Typ können gemäß bekannten Verfahren verwendet werden, um verschiedene Gruppen in den erläuterten Verbindungen hinzuzufügen oder zu modifizieren, um andere Verbindungen im Bereich der Erfindung zu erzeugen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung der Formel I, in der X Wasserstoff ist und Y Aryl ist, das mit COOR2 substituiert ist, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen Verbindungen der Erfindung die Formel IV auf
    Figure 00100001
    in der R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkyaryl oder Aryl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Erfindung gemäß Formel VI
    Figure 00110001
    für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antikoagulans verwendet.
  • Die Bezugnahme auf „Niederalkyl" hierin bezeichnet C1-8-Alkyl. Wie hierin verwendet, bezeichnet „Aryl" irgendeine aromatische Gruppe.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind die Folgenden:
    4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure
    4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester
    4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester
    4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester
    4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester
    2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure
    2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester
    2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester
    2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester
    2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester
    3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzosäure
    3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester
    3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester
    3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester
    3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel VI sind die folgenden:
    4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure
    4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäuremethylester
    4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäureethylester
    4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-propylester
    4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-butylester
    3-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure
    3-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäuremethylester
    3-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäureethylester
    3-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-propylester
    3-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-butylester
    2-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure
    2-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäuremethylester
    2-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäureethylester
    2-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-propylester
    2-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-methyl]benzoesäure-n-butylester
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen, die als Enantiomere isoliert worden sind, und Zusammensetzungen, welche die Verbindungen einschließen, zur Behandlung von Koagulationsstörungen. Die isolierten enantiomeren Formen der Verbindungen der Erfindung sind im Wesentlichen frei voneinander (d. h. in enantiomerem Überschuss). Mit anderen Worten sind die "R"-Formen der Verbindungen im Wesentlichen frei von den "S"-Formen der Verbindungen und liegen somit in enantiomerem Überschuss über die "S"-Formen vor. Umgekehrt sind "S"-Formen der Verbindungen im Wesentlichen frei von "R"-Formen der Verbindungen und liegen somit in enantiomerem Überschuss über die "R"-Formen vor. In einer Ausführungsform der Erfindung liegen die isolierten enantiomeren Verbindungen mit etwa 80% enantiomerem Überschuss vor. In einer bevorzugten Ausführungsform sind liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 90% enantiomerem Überschuss vor. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 95% enantiomerem Überschuss vor. In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens etwa 97,5% enantiomerem Überschuss vor. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen mit mindestens 99% enantiomerem Überschuss vor.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Koagulans-Störungen verwendet werden, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der veresterten Warfarin-Analoga dieser Erfindung an einen die Behandlung benötigenden Patienten umfasst. Die Warfarin-Analoga dieser Erfindung sind sowohl im veterinärmedizinischen als auch im menschlichen klinischen Zusammenhang anwendbar. Weiter weisen die Verbindungen dieser Erfindung therapeutische Eigenschaften auf, welche denen der unmodifizierten Stammverbindung (COUMADINE) ähnlich sind. Demgemäß sind die Dosisraten und Verabreichungswege der offenbarten Verbindungen jenen ähnlich, die bereits auf diesem Gebiet verwendet werden und dem Fachmann bekannt sind. Siehe z. B. Physicians' Desk Reference, 54. Aufl., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000, oder das US-Patent 5,856,525 .
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch nützlicher Zubereitungen formuliert werden. Die Rezepturen sind in einer Anzahl Quellen detailliert beschrieben worden, die dem Fachmann geläufig und leicht zugänglich sind. So werden beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science von E. W. Martin Rezepturen beschrieben, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung so formuliert, dass eine wirksame Menge der bioaktiven Verbindung(en) mit einem geeigneten Träger vereinigt wird, um eine wirksame Verabreichung der Zusammensetzung zu erleichtern.
  • Gemäß der Erfindung umfassen pharmazeutische Zubereitungen als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen sowie einen oder mehrere nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Träger oder Verdünnungsmittel. Beispiele für Träger, die bei der Erfindung Verwendung finden können, sind Ethanol, Dimethylsulfoxid, Glycerol, Silicumdioxid, Alumiumoxid, Stärke und gleichwertige Träger und Verdünnungsmittel.
  • Die geeigneten Trägerstoffe können außerdem fest oder flüssig sein. Präparaten in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder Einkapselungsmaterialien dienen.
  • Die offenbarten pharmazeutischen Zubereitungen können in Dosierungseinheiten unterteilt werden, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Form der Dosierungseinheit kann ein abgepacktes Präparat sein, wie z. B. in Karton- oder Kunststoffbehältern oder in Fläschchen oder Ampullen abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver. Die Dosierungseinheit kann auch als ein Präparat auf flüssiger Basis oder zur Einverleibung in feste Lebensmittel, Kaugummi oder Lutschtabletten formuliert sein.
  • Der Ausdruck „Patient(en)" ist als ein einzelner Säuger definiert, dem eine Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird. Bei dem Säuger kann es sich um einen Nager, z. B. eine Maus oder Ratte, um ein Schwein, Pferd, Kaninchen, eine Ziege, ein Schwein, eine Kuh, eine Katze, einen Hund oder einen Menschen handeln. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch.
  • Das folgende sind Beispiele, welche die Verfahren zur Durchführung der Erfindung erläutern. Diese Beispiele sollten nicht als Beschränkung aufgefasst werden. Alle Prozentsätze beziehen sich auf Gewicht und alle Lösungsmittelmischungsanteile beziehen sich auf Volumen, falls nicht anders angemerkt.
  • Beispiel 1 – Herstellung von 2-(4-Hydroxy-3-(3-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-chromen-2-on (60 mg) in Ethanol wurde 10% Pd/C (10 mg) gegeben, dann rührte man 12 Stunden unter einem Wasserstoff-Ballon. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure als weißen Festkörper ergab (50 mg). MS: 295[M-H].
  • Eine Lösung von 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-ylmethyl)benzoesäure in MeOH mit einer katalytischen Menge an konz. Schwefelsäure wurde 5 Stunden am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester als weißen Festkörper ergab. MS: 309[M-H].
  • Beispiel 2 – In-vivo-Mäuse-Blutungszeit
  • Testsubstanz wurde oral (30, 10 und 3 mg/kg) einer Gruppe von 3 von ICR abstammenden männlichen oder weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 22 ± 2 Gramm 18, 24 bzw, 30 Stunden vor einer standardisierten Durchtrennung der Spitze jedes Schwanzes verabreicht. Die Mäuse wurden in ihren Haltern sofort vertikal aufgehängt, wobei die distalen 2 cm jeden Schwanzes in ein Teströhrchen eingetaucht wurden, das Kochsalzlösung bei 37°C enthielt. Die erforderliche Zeit bis zum Beginn einer 15-sekündigen Zeitspanne des Aufhörens der Blutung wird dann bestimmt. Es wird eine maximale Zeitspanne von 180 Sekunden verwendet. Die Verlängerung der Blutungszeit um 50 Prozent oder mehr (≥ 50%) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Tieren wurde als signifikant angesehen.

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antikoagulans, wobei die Verbindung die Formel 1
    Figure 00170001
    aufweist, in der X Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Heteroaryl oder Aryl ist, von denen jedes beliebige gegebenenfalls mit COOR1 oder 4-Hydroxy-2H-1-benzopyran-2-an-3-yl substituiert ist; und Y Aryl ist, das mit COOR2 substituiert ist, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl oder Aryl sind, von denen jedes beliebige gegebenenfalls mit Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist, oder ein Salz davon ist.
  2. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit Ausnahme jener, in denen a) X für 4-Hydroxy-2H-1-benzopyran-2-an-3-yl steht und Y für 4-Carboxyphenyl steht; b) X für CH3 steht und Y für 3-Carboxyphenyl steht; und c) X für CH2CH3 steht und Y für 2-Carboxyphenyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der X für Wasserstoff steht und Y ein mit COOR2 substituiertes Aryl ist, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel IV
    Figure 00180001
    in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, welche ist 4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure 4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester 4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester 4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester 4-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester 2-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester 3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzosäure 3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester 3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäureethylester 3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-propylester 3-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylmethyl)benzoesäure-n-butylester.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger.
  7. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 5 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antikoagulans.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung die Formel VI
    Figure 00190001
    aufweist, in der R2 in Anspruch 1 definiert ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der die Verbindung 4-[(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-(4-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)methyl]benzosäure ist.
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