ES2301635T3 - Derivados de la cumarina para su utilizacion como anticoagulantes. - Google Patents

Derivados de la cumarina para su utilizacion como anticoagulantes. Download PDF

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Pascal Druzgala
Xiaoming Zhang
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Abstract

Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización como anticoagulante, en la que el compuesto presenta la fórmula I (Ver fórmula) en la que X es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, heteroarilo o arilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con COOR 1, o con 4-hidroxi-2H-1-benzopirano-2-en-3-ilo; y Y es un arilo sustituido con COOR2, siendo R 1 y R 2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilarilo o arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi o alcoxi, o una de sus sales.

Description

Derivados de la cumarina para su utilización como anticoagulantes.
Antecedentes de la invención
La Warfarina (cumarina) es un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Los compuestos basados en la Warfarina son, generalmente, derivados de 4-hidroxicumarina, como en 3-(a-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina (CUMADINA). La CUMADINA y otros anticoagulantes cumarínicos inhiben la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los Factores II, VII, IX y X. Las proteínas anticoagulantes C y S también son inhibidas por los anticoagulantes warfarínicos. Se cree que la warfarina interfiere en la síntesis del factor de coagulación mediante la inhibición de la regeneración del epóxido de la vitamina K1.
Generalmente, el efecto de un anticoagulante se manifiesta aproximadamente 24 horas después de la administración y las dosis únicas de warfarina son efectivas durante un periodo de 2 a 5 días. Mientras que los anticoagulantes no presentan un efecto directo en un trombo establecido y no revierten el daña en el tejido isquémico, con el tratamiento con el anticoagulante se pretende prevenir la extensión de coágulos formados y/o evitar las complicaciones tromboembolicas secundarias. Estas complicaciones pueden dar como resultado unas secuelas serias y posiblemente mortales.
La warfarina se utiliza normalmente para el tratamiento de pacientes que padecen fibrilación atrial. Dicho tratamiento reduce la incidencia de tromboembolismo sistémico y apoplejías. La FDA ha aprobado la warfarina para los siguientes casos: 1) para el tratamiento o profilaxis de la trombosis venosa y el embolismo pulmonar, 2) para las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación atrial y/o la sustitución de válvulas cardíacas, y 3) la disminución de riesgo mortal, el infarto de miocardio recurrente y la apoplejía o el embolismo sistémico después de un infarto de miocardio.
Se asocian varios efectos adversos con la administración de la warfarina. Éstos incluyen hemorragias mortales o no mortales de cualquier tejido u órgano y complicaciones hemorrágicas como la parálisis. Otros efectos adversos incluyen parestesia, cefaleas, dolor de pecho-abdomen, de articulaciones, de músculos u otro dolor, mareos, sensación de ahogo, difiultad para respirar o para deglutir, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión, o colapsos inexplicables. Otras reacciones adversas descritas incluyen reacciones hipersensitivas/alergénicas, colesterol sistémico, microembolización, síndrome de dedos azulados, hepatitis, lesión colestásica hepática, ictericia, enzimas hepàticos elevados, vasculitis, edema, fiebre, erupción, dermatitis, incluyendo erupciones bullosas, urticaria, dolor abdominal incluyendo calambres, flatulencia/hinchazón, fatiga, letargo, malestar, astenia, nauseas, vómitos, diarrea, dolor, cefaleas, mareos, perversión del gusto, pruritos, alopecia, intolerancia al frío, y parestesia incluyendo sensación de frío y escalofríos.
La toxicidad de un fármaco es una consideración importante en el tratamiento de personas y animales. Los efectos secundarios tóxicos consecuencia de una administración de fármacos incluyen una variedad de estados que van desde fiebre baja a la muerte. La terapia con fármacos sólo está justificada cuando el beneficio del protocolo del tratamiento supera a los riesgos potenciales asociados al tratamiento. Los factores valorados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco que se va a utilizar así como el desenlace resultante si no se le proporciona el fármaco al individuo. Otros factores considerados incluyen la condición física del paciente, la fase de la enfermedad y su historial de progresión, y cualquier efecto adverso conocido asociado con un fármaco.
Resulta importante destacar que la toxicidad de un fármaco es una consideración importante en el tratamiento de las personas. Los efectos secundarios tóxicos debidos a la administración de fármacos incluyen varios estados que van desde una fiebre baja a la muerte. La terapia con fármacos sólo está justificada cuando el beneficio del protocolo del tratamiento supera a los riesgos potenciales asociados al tratamiento. Los factores valorados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco que se va a utilizar así como el desenlace resultante si no se le proporciona el fármaco al individuo. Otros factores considerados incluyen el conocimiento clínico del paciente, de la enfermedad y su historial de progresión, y cualquier efecto adverso conocido asociado con un fármaco.
La eliminación de un fármaco es el resultado de la actividad metabólica sobre el fármaco y la excreción posterior del fármaco fuera del cuerpo. La actividad metabólica puede tener lugar durante el suministro vascular y/o dentro de los compartimientos celulares o en los órganos. El hígado es el sitio principal lugar del metabolismo de los fármacos. El proceso metabólico se puede descomponer en reacciones sintéticas y no sintéticas. En las reacciones no sintéticas, el fármaco se altera químicamente mediante oxidación, reducción, hidrólisis o cualquier combinación de los procesos citados anteriormente. Estos procesos se denominan colectivamente reacciones de Fase I.
En las reacciones de Fase II, también conocidas como reacciones sintéticas o conjugaciones, el fármaco original, o sus metabolitos intermediarios, se combinan con sustratos endógenos para producir una adición o un producto de conjugación. Los metabolitos formados en las reacciones sintéticas son, normalmente, más polares y biológicamente inactivos. Como resultado, estos metabolitos se excretan más fácilmente a través de los riñones (en la orina) o del hígado (en la bilis). Las reacciones sintéticas incluyen la glucoronidación, la conjugación con aminoácidos, la acetilación, la sulfoconjugación y la metilación.
Los compuestos basados en la cumarina han demostrado ser inhibidores de la VIH-Integrasa (Zhao, H. et. al., J. Med. Chem. 1997, 40, 242-249). Además, el documento US nº 5.686.486 da a conocer las 4-hidroxi-cicloalquil [B] piran-2-onas que resultan útiles en el tratamiento de las infecciones retrovirales. Además, la utilización de las 4-hidroxi-2-pironas como inhibidores no peptídicos se da a conocer por Thaisrivongs, S. et. al., en J. Med. Chem., 1995, 38, 3624-36937.
Sumario de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización como un anticoagulante, en el que el compuesto presenta la fórmula I
1
en la que
X es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, hidroxilo, alcoxi, heteroarilo o arilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con COOR_{1}, o con 4-hidroxi-2H-1-benzopirano-2-en-3-ilo; y
Y es un arilo sustituido con COOR_{2},
siendo R_{1} y R_{2} cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilarilo o arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi o alcoxi,
o una de sus sales.
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Según un segundo aspecto, la presente invención es un compuesto de la fórmula I, tal como se ha definido anteriormente, excluyendo aquellos en los que
a) X es 4-hidroxi-2H-1-benzopiran -2-en-3-ilo e Y es 4-carboxifenilo;
b) X es CH_{3} e Y es 3-carboxifenilo; y
c) X es CH_{2}CH_{3} e Y es 2-carboxifenilo;
y sus composiciones farmacéuticas.
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Exposición detallada
La presente invención da a conocer unos compuestos para el tratamiento anticoagulante. Ventajosamente, los compuestos terapéuticos de la presente invención son estables durante el almacenamiento pero presentan una vida media más corta en el entorno fisiológico que otros fármacos que están disponibles para el tratamiento anticoagulante; por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar con una incidencia menor de efectos adversos y de toxicidad.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos terapéuticos proporcionados, que son útiles proporcionando un tratamiento anticoagulante y que contienen un grupo éster sobre el que actúa sobre las esterasas descomponiendo de este modo el compuesto y facilitanto eficazmente su eliminación del individuo en tratamiento. En una forma de realización preferida, los compuestos terapéuticos se metabolizan mediante el sistema de desintoxicación de fármacos de Fase I.
Los productos de descomposición se producen cuando actúan las esterasas sobre los compuestos terapéuticos de la presente invención. La presencia de estos productos de descomposición en la orina o el suero se pueden utilizar para monitorizar la tasa de aclaramiento del compuesto terapéutico en un paciente.
Los procedimientos para sintetizar los compuestos terapéuticos únicos y ventajosos de la presente invención se dan a conocer en el presente documento. Particularmente, se dan a conocer los procedimientos para producir agentes terapéuticos menos tóxicos que comprenden la introducción de grupos éster en los agentes terapéuticos (fármacos diana). El enlace del éster se puede introducir en el compuesto en un lugar que resulta conveniente en el proceso de fabricación para el fármaco diana. Adicionalmente, la sensibilidad del enlace éster se puede manipular mediante la adición de grupos laterales para dificultar o para fomentar la actividad hidrolítica de las hidrolasas y estearasas responsables de la partición del fármaco en el locus del éster. Los procedimientos para añadir dichos grupos laterales, así como para los grupos laterales mismos, son bien conocidos por los expertos en la materia y se pueden realizar fácilmente utilizando las indicaciones que se proporcionan en el presente documento.
La presente invención proporciona además un tratamiento anticoagulante que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de análogos de la cumarina esterificados a un individuo que necesita tratamiento. Por consiguiente, la presente invención proporciona unos análogos de la cumarina esterificados y unas composiciones farmacéuticas de estos compuestos esterificados. En una forma de realización preferida, el paciente es una persona; sin embargo, también se puede tratar a animales.
Las interacciones adversas fármaco-fármaco (IFF), la elevación de los valores de las pruebas de la función hepática (LFT), y una prolongación de la QT que conduce a las "torsades de pointes" (TDP) son tres importantes razones por las que los fármacos aspirantes fracasaron al querer obtener la aprobación de la FDA. Todas estas causas están, hasta cierto punto, basadas en el metabolismo. Un fármaco que presenta dos vías metabólicas, una oxidativa y otra no oxidativa, contenidas en su estructura es altamente deseable en la industria farmacéutica. Una vía metabólica no oxidativa alterna proporciona al sujeto en tratamiento una vía alternativa de desintoxicación del fármaco (una ruta de escape) cuando una de las vías metabólicas oxidativas se satura o se vuelve no funcional. Mientras que es necesaria una vía metabólica dual para proporcionar una ruta metabólica de escape, se necesitan otras características para obtener unos fármacos que sean seguros con respecto a las elevaciones de las IFF, las TDP y las LFT.
Además de presentar dos vías metabólicas, el fármaco debería presentar un aclaramiento metabólico rápido (vida media metabólica corta) de manera que los niveles en sangre del fármaco no unido no se eleven a niveles peligrosos en casos de IFF a nivel de proteínas. También, si la vida media metabólica del fármaco es demasiado larga, entonces el sistema CYP450 vuelve a ser de nuevo la vía de eliminación principal, frustrando de este modo el propósito original del diseño. Para evitar unas concentraciones pico elevadas y disminuir rápidamente los niveles en sangre al administrarlo, dicho fármaco debería administrarse utilizando también un sistema de liberación que produzca unos niveles en sangre constantes y controlables durante un periodo de tiempo.
Los compuestos de la presente invención presentan una o más de las características o propiedades siguientes:
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1. Los compuestos de la invención se metabolizan tanto por CYP450 como por un enzima metabólico no oxidativo o un sistema de enzimas;
2. Los compuestos de la invención presentan una vida media metabólica no oxidativa corta (de hasta cuatro (4) horas);
3. La biodisponibilidad oral de los compuestos está en conformidad con la administración oral utilizando formulaciones farmacéuticas orales estándares; sin embargo, los compuestos, y sus composiciones, también se pueden administrar utilizando cualquier sistema de liberación que produzca unos niveles constantes y controlables en sangre durante un periodo de tiempo.
4. Los compuestos según la invención contienen un enlace hidrolizable que se puede romper no oxidativamente mediante enzimas hidrolíticos;
5. Los compuestos de la invención se pueden producir utilizando técnicas estándares de síntesis químicas a pequeña y a gran escala;
6. Los metabolitos primarios de los compuestos de la presente invención son el resultado del metabolismo no oxidativo de los compuestos;
7. Los metabolitos primarios, independientemente de las propiedades de solubilidad del fármaco original, es, o son, solubles en agua a un pH fisiológico y presentan, comparados con el compuesto original, una actividad farmacológica significativamente reducida;
8. Los metabolitos primarios, independientemente de las propiedades electrofisiológicas del fármaco original, presenta, o presentan, una actividad inhibitoria insignificante en el canal IK_{R} (HERG) a una concentración terapéutica normal del fármaco original en plasma (por ejemplo, la concentración del metabolito ha de ser por lo menos cinco veces mayor que la concentración terapéutica normal del compuesto original antes de que se observe actividad en el canal IK_{R});
9. Los compuestos de la invención, así como sus metabolitos, no causan una IFF metabólica cuando se administran conjuntamente con otros fármacos;
10. Los compuestos de la invención, así como sus metabolitos, no elevan los valores de LFT cuando se administra por separado.
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En algunas formas de realización, la presente invención proporciona unos compuestos que presentan alguna de las dos características o propiedades identificadas anteriormente. Otras formas de realización proporcionan unos compuestos que presentan por lo menos alguna de las tres características o propiedades identificadas anteriormente. En otra forma de realización, los compuestos, y sus metabolitos, presentan alguna combinación de por lo menos cuatro de las características o propiedades identificadas anteriormente. Otra forma de realización proporciona unos compuestos que presentan alguna combinación de cinco a 10 de las características o propiedades identificadas anteriormente. En una forma de realización preferida, los compuestos de la invención presentan las 10 características o propie-
dades.
En varias formas de realización, los metabolitos primarios de los compuestos inventados, independientemente de las propiedades electrofisiológicas de los fármacos originales, presenta, o presentan, una actividad inhibitoria insignificante en el canal IK_{R} (HERG) a concentraciones terapéuticamente normales del fármaco en plasma. En otras palabras, la concentración del metabolito puede ser por lo menos cinco veces más elevada que la concentración terapéutica normal del compuesto original antes de que se observe actividad en el canal IK_{R}. Preferentemente, la concentración del metabolito es por lo menos diez veces más elevada que la concentración terapéutica normal del compuesto original antes de que se observe actividad en el canal IK_{R}.
Los compuestos según la invención se metabolizan, principalmente, mediante unos enzimas hidrolíticos endógenos a través de los enlaces hidrolizables formados en sus estructuras. Los metabolitos primarios resultantes de esta vía metabólica son solubles en agua y no presentan, o muestran una incidencia reducida de, IFF cuando se administran junto a otros medicamentos (fármacos). Ejemplos no limitantes de enlaes hidrolizables que se pueden incorporar en los compuestos según la invención incluyen, amida, éster, carbonato, fosfato, sulfato, urea, uretano, glucósido u otros enlaces que se pueden romper por hidrólisis.
Las modificaciones adicionales de los compuestos dados a conocer en el presente documento las pueden realizar fácilmente los expertos en la materia. Por consiguiente, los análogos y las sales de los compuestos ejemplificados están dentro del alcance de la presente invención. Con un conocimiento de los compuestos de la presente invención los químicos expertos pueden utilizar unos procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a partir de sustratos disponibles. Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "análogos" se refiere a los compuestos que son sustancialmente iguales a otro compuesto pero que se ha modificado mediante, por ejemplo, la adición adicional de grupos laterales. El término "análogos" tal como se utiliza en la presente solicitud también se puede referir a unos compuestos que son sustancialmente los mismos que otro compuesto pero que presentan sustituciones atómicas o moleculares en ciertas localizaciones del compuesto.
Los análogos de los compuestos ejemplificados se pueden preparar fácilmente utilizando las reacciones estándares comúnmente conocidas. Estas reacciones estándar incluyen, pero no son limitantes, las reacciones de hidrogenación, metilación, acetilación, y acidificación. Por ejemplo, se pueden realizar dentro del alcance de la invención, las sales nuevas mediante la adición de aceites minerales, por ejemplo, HCl, H_{2}SO_{4}, etc., o ácidos orgánicos fuertes, por ejemplo, fórmico, oxálico, etc., en cantidades adecuadas para formar la sal de adición ácida del compuesto original o de su derivado. También, las reacciones del tipo síntesis se pueden utilizar según los procedimientos conocidos para añadir o modificar varios grupos en los compuestos ejemplificados para producir otros compuestos dentro del alcance de la invención.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en la que X es hidrógeno e Y es un arilo sustituido con COOR_{2} en el que R_{2} es un alquilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la invención presentan la fórmula IV
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2 
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en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo o arilo, cualquiera ellos se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi o alcoxi.
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En otra forma de realización preferida, los compuestos de la invención según la fórmula VI
3
se utilizan para la preparación de un medicamento para su utilización como anticoagulante. La referencia a "alquilo inferior" en el presente documento se refiere a un alquilo C_{1-8}. Tal como se utiliza en el presente documento, "arilo" se refiere a cualquier grupo aromático.
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Los ejemplos de los compuestos de la fórmula IV son los siguientes:
Ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
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Los ejemplos de los compuestos de la fórmula VI son los siguientes:
Ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Metil éster del ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Etil éster del ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-propil éster del ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-butil éster del ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Ácido 3-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Metil éster del ácido 3-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Etil éster del ácido 3-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-propil éster del ácido 3-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-butil éster del ácido 3-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Ácido 2-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Metil éster del ácido 2-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
Etil éster del ácido 2-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-propil éster del ácido 2-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico
n-butil éster del ácido 2-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico.
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La presente invención se refiere asimismo a los compuestos aislados enantioméricamente, y a las composiciones que comprenden los compuestos, para el tratamiento de los trastornos de la coagulación. Las formas enantiómericas aisladas de los compuestos de la invención están sustancialmente libres de otra forma (es decir, en un exceso enantiomérico). En otras palabras, las formas "R" de los compuestos están sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y están, por consiguiente, en un exceso enantiomérico de las formas "S". En cambio, las formas "S" de los compuestos están sustancialmente libres de las formas "R" de los compuestos y están, por consiguiente, en un exceso enantiomérico de las formas "R". En una forma de realización de la invención, los compuestos enantiómeros aislados están por lo menos en un exceso enantiomérico de aproximadamente el 80%. En una forma de realización preferida, los compuestos están por lo menos en un exceso enantiomérico de aproximadamente el 90%. En una forma de realización más preferida, los compuestos están por lo menos en un exceso enantiomérico de aproximadamente el 95%. En una forma de realización incluso más preferida, los compuestos están por lo menos en un exceso enantiomérico de aproximadamente el 97,5%. En una forma de realización más preferida, los compuestos están por lo menos en un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99%.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos de coagulación que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los análogos esterificados de la warfarina de la presente invención a un individuo que necesita el tratamiento. Los análogos de la warfarina de la presente invención son aplicables tanto en contextos clínicos veterinarios como en los humanos. Además, los compuestos de la presente invención presentan unas propiedades terapéuticas similares a los compuestos del compuesto original sin modificar (CUMADINA). Por consiguiente, la tasa de dosificación y las vías de administración de los compuestos dados a conocer son similares a las ya utilizados en la técnica y conocidos por los expertos en la materia (ver, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 54ª Ed. Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000 o la Patente US 5.856.525).
Los compuestos de la presente invención se pueden formular según los procedimientos conocidos para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles. Las formulaciones se describen con detalles en varias fuentes que son bien conocidas y fácilmente disponibles para los expertos en la materia. Por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science de E.W. Martin describe unas formulaciones que se pueden utilizar en relación con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención se formularán de modo que una cantidad eficaz del (los) compuesto(s) bioactivo(s) se combina con un vehículo apropiado para facilitar la administración eficaz de la composición.
Según la invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de uno o más compuestos y uno o más vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptados. Ejemplos de dichos vehículos para la utilización en la invención incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, aluminio, almidón, y vehículos y diluyentes equivalentes.
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Además, los vehículos aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones con formas sólidas incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes solubizantes del sabor, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulado.
Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer se pueden subdividir en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, como unos comprimidos empaquetados, unas cápsulas, y polvos en contenedores de papel o plástico o en viales o ampollas. También, la dosis unitaria puede ser una preparación líquida o formulada para que se incorpore en productos comestibles sólidos, goma de mascar o en unas grageas.
El término "individuo(s)" se define como un mamífero al que se le administra un compuesto de la presente invención. El mamífero puede ser un roedor, por ejemplo, un ratón o una rata, un cerdo, un caballo, un conejo, una cabra, una vaca, un gato, un perro o una persona. En una forma de realización preferida, el individuo es una persona.
A continuación, se presentan unos ejemplos que ilustran los procedimientos para poner en práctica la invención. Estos ejemplos no deberían interpretarse a título limitativo. Todos los porcentajes son en peso y todas las proporciones de los solventes son en volumen excepto que se indique lo contrario.
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Ejemplo 1 Preparación del metil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil)-benzoico
A una solución de 4-hidroxi-3-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-cromeno-2-ona (60 mg) en etanol se le añaden Pd/C al 10% (10 mg) y después se agita en un balón de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de la reacción se filtra a través de una bolsa de Celite y el fitrado se concentró al vacío para proporcionar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico como un sólido blanco (50 mg). MS: 295 [M-H].
Una solución del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico en MeOH con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el metil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico como un sólido blanco. MS: 309 [M-H].
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Ejemplo 2 In vivo ratones- tiempo de sangrado
La sustancia del ensayo se administró por vía oral (30, 10 y 3 mg/kg) a un grupo de 3 ratones consanguíneos ICR macho o hembra que pesan 22 \pm 2 gramos, respectivamente, a las 18, 24 y 30 horas antes de la extracción estandarizada de la punta (0,5 mm) de cada cola. Los ratones, sujetados, se suspendieron inmediatamente de forma vertical dejando los 2 cms distales de cada cola sumergidos en un tubo de ensayo que contiene suero fisiológico salino a una temperatura de 37ºC. Entonces se determina el tiempo necesario para el inicio de un periodo de cese del sangrado de 15 segundos; se utiliza un tiempo de corte máximo de 180 segundos. La prolongación del tiempo de sangrado en un 50 por ciento o más (\geq 50%) relativo al grupo de animales control se consideró como un valor significativo.

Claims (9)

1. Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización como anticoagulante, en la que el compuesto presenta la fórmula I
4
en la que
X es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, heteroarilo o arilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con COOR_{1}, o con 4-hidroxi-2H-1-benzopirano-2-en-3-ilo; y
Y es un arilo sustituido con COOR_{2},
siendo R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilarilo o arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi o alcoxi,
o una de sus sales.
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2. Compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, que excluye aquellos en los que:
\vskip1.000000\baselineskip
a) X es 4-hidroxi-2H-1-benzopirano-2-on-3-il e Y es 4-carboxifenilo;
b) X es CH_{3} e Y es 3-carboxifenilo; y
c) X es CH_{2}CH_{3} e Y es 2-carboxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es hidrógeno e Y es un arilo sustituido por COOR_{2} en el que R_{2} es un alquilo opcionalmente sustituido.
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4. Compuesto según la reivindicación 2, de fórmula IV
5
en la que R_{2} es tal como se define en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 4, que es
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 4-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Metil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
Etil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-propil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico
n-butil éster del ácido 3-(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-ilmetil) benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 y un vehículo farmacéutico.
7. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para la preparación de un medicamento para su utilización como anticoagulante.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto presenta la fórmula VI
6
en la que R_{2} se define en la reivindicación 1.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que el compuesto es el ácido 4-[(4-hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-il)-(4-hidroxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-il)-metil)] benzoico.
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