CN110642741A - 作为抗hbv感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为抗hbv感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明的名称是作为抗HBV感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物。本发明提供新型官能化的苯甲酰胺衍生物。还提供与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的、用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的、用作前基因组RNA衣壳化抑制剂的治疗有效量的官能化的苯甲酰胺衍生物的药物组合物。本发明的官能化的苯甲酰胺衍生物包括N‑芳基取代的1‑萘甲酰胺和2‑萘甲酰胺衍生物。

Description

作为抗HBV感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物
本申请为分案申请，原申请的申请日是2013年12月5日，申请号是201380065824.0(PCT/US2013/073319)，发明名称为“作为抗HBV感染的抗病毒剂的官能化苯甲酰胺衍生物”。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年12日06日提交的美国临时申请号61/734，184的权益，其通过引用整体地并入本文。
发明领域
本发明描述了新型化合物以及化合物作为前基因组RNA的衣壳化抑制剂的新型使用方法，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病状。
发明背景
乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个重大的公共卫生问题。目前，全世界估计有3.5亿人，美国有140万人感染有HBV(McMahon，2005)。如果不进行治疗，这些人中的大约三分之一将死于严重的肝脏疾病，例如肝硬化和肝细胞癌(Lee，1997；Lok，2004)。
目前针对慢性乙型肝炎的治疗存在七种药物，包括两种α-干扰素的制剂(标准的和聚乙二醇化的)和五种核苷(酸)类似物(拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦，替比夫定，和替诺福韦)，其抑制HBV DNA聚合酶(Keeffe等人，2008)。目前，优选的第一线治疗选择是恩替卡韦、替诺福韦或钉干扰素α-2a。然而，即使对于第一线的治疗方案，peg-干扰素α-2a也仅仅对三分之一接受治疗的患者获得血清学的某些里程碑意义并经常伴随有严重的副作用(Janssen等人，2005；Lau等人，2005；Perrillo，2009)。恩替卡韦和替诺福韦是高度有效的HBV抑制剂，但需要长期的或可能终身的治疗才持续地抑制HBV的复制，这可能会由于耐药病毒而最终失效(Dienstag，2009)。因此，针对慢性乙型肝炎，迫切需要引进新型、安全和有效的疗法，这已经由国家过敏与传染病研究所(NIAID)作为高度优先利益领域列入日程。
HBV是隶属于肝病毒科的细胞病变的嗜肝DNA病毒。前基因组(pg)RNA是HBV DNA的反转录复制的模板，其衣壳与病毒DNA聚合酶一起进入核衣壳，对于随后的病毒DNA合成是必需的。前基因组RNA(pg)衣壳的抑制会阻断HBV的复制，并向HBV的治疗提供了新型治疗方法。
临床上，前基因组RNA(pg)壳体化的抑制提供以下治疗优势：首先，前基因组RNA(pg)壳体化的抑制将通过向不对当前药物具有耐药性或得益于当前药物的患者的亚群提供附加选项来补充现有药物治疗(Akbar等，2009；Liaw，2009；Peters，2009；Wiegand，van Bommel和Berg)。第二，基于它们独特的抗病毒机制，前基因组RNA(pg)壳体化的抑制将有效地低抗HBV变体，该HBV变体对当前可用的DNA聚合酶抑制剂(Zoulim和Locarnini，2009)有抵抗力。第三，如对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)(Este和Cihlar)，前基因组RNA(pg)壳体化与DNA聚合酶抑制剂的结合治疗应当协同地抑制HBV复制，防止出现耐药性，并因此为治疗慢性乙型肝炎感染提供更安全和更有效的治疗。
存在对新型抗病毒药物的长久渴望的需求，该新型抗病毒药物既调节疾病又有效地治疗感染乙型肝炎病毒的患者。还存在对新型抗病毒药物的明确且现实的需要，该新型抗病毒药物既调节疾病又有效地治疗感染乙型肝炎病毒的患者。本发明满足了对新型抗病毒药物的需求，该新型抗病毒药物既调节疾病又有效地治疗感染乙型肝炎病毒的患者。
发明概述
本发明涉及用作HBV的前基因组RNA的衣壳化抑制剂的具有化学式(I)的官能化的苯甲酰胺衍生物，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病状。
Figure BDA0002212431510000031
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
X选自由CH和S组成的组；
A选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R1选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、CO2R8、CONHR9、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和A与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R2选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，该环原子任选包含氧、硫或氮；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，该环原子包含选自由氧、硫和氮组成的组的两个原子。
R3选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基组成的组；
R2和R3与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R4选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R5选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R6选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R7选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R8选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R9选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R10选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R11选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
m是0或1；
n是0或1。
本发明的化合物包括具有化学式(II)的化合物：
Figure BDA0002212431510000041
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R12a，R12b，R12c和R12d各自独立地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(III)的化合物：
Figure BDA0002212431510000051
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
M选自由O、S和NH组成的组。
本发明的化合物包括具化学式(IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
M选自由O、S和NH组成的组；
本发明的化合物包括具有化学式(V)的化合物：
Figure BDA0002212431510000061
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R15a和R15b各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基组成的组。
R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
Y选自由CH2和O组成的组；
Z选自由CH2和O组成的组；
p是0或1；
r是0或1；
本发明的化合物包括具有化学式(VI)的化合物：
Figure BDA0002212431510000071
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
q是0、1或2；
本发明的化合物包括具有化学式(VIa)的化合物：
Figure BDA0002212431510000072
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
b是0、1或2；
本发明的化合物包括具有化学式(VII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R16a、R16b、R16c和R16d各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(VIIa)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
本发明的化合物包括具有化学式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002212431510000082
包括水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
本发明的化合物包括具有化学式(IX)的化合物：
Figure BDA0002212431510000083
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R17a、R17b、R17c和R17d各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(IXa)的化合物：
Figure BDA0002212431510000091
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
e是0、1或2。
本发明进一步涉及包括以下的组合物：
有效量的根据本发明的一种或多种化合物以及赋形剂。
本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及例如包括HBV感染的前基因组RNA的衣壳化的疾病的方法，该方法包括向受试者施加有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防涉及例如包括HBV感染的前基因组RNA的衣壳化的疾病的方法，其中该方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病或病状以及涉及前基因组RNA的衣壳化的疾病的方法。该方法包括向受试者施加有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明进一步涉及用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病或病状以及涉及前基因组RNA的衣壳化的疾病的方法，其中该方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
通过阅读以下详细说明和所附权利要求书，这些和其它目的、特征和优点对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。除非另有规定，这里所有的百分比、比率和比例均以重量计。除非另有规定，所有的温度均为摄氏度(℃)。引用的所有文件均通过引用以相关部分并入本文；任何文件的引用均不应当被解释为承认其是本发明的现有技术。
附图简述
图1.本发明的化合物的抗病毒机制。AML12HBV10细胞未处理(NT)或使用指定浓度的本公开的化合物化合物6和化合物19分别地处理两天。Bay-4109(3μM)或AT-61(25μM)起阳性对照作用。(A)细胞内的病毒RNA由RNA印迹(Northern blot)杂交确定。核糖体RNA起装载控制的作用。(B)核衣壳的总量由颗粒凝胶测定所测定。(C)壳体化pgRNA通过RNA印迹杂交提取和测量。(D)与核蛋白相关的HBV DNA在颗粒凝胶测定后通过膜上的核衣壳的碱性处理进行定量，并用HBV特异性核糖核酸探针进行杂交。(E)HBV DNA复制中间体通过DNA印迹杂交来提取和测定。
发明详述
本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂能够治疗和预防与前基因组RNA的衣壳化相关的疾病，例如HBV感染。前基因组(pg)RNA是HBV DNA的反转录复制的模板，其衣壳与病毒DNA聚合酶一起进入核衣壳，对于随后的病毒DNA合成是必需的。不希望受到理论的限制，据信前基因组RNA的衣壳化的抑制可以改善、减弱或以其他方式控制与前基因组RNA的衣壳化关联的疾病，例如HBV感染。本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂满足明确且未满足的需要，以确定新型的且安全的抗病毒剂，用于治疗HBV感染，该抗病毒剂与在目前临床中所使用的HBV抗病毒药物在化学性质和物理性质上均不同。
临床上，本发明的前基因组RNA壳体化的抑制剂通过向不对当前药物具有耐药性或得益于当前药物的患者的亚群提供附加选项来补足药物(Akbar等，2009；Liaw，2009；Peters，2009；Wiegand，van Bommel和Berg)。另外，本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂可对抵抗当前可用的DNA聚合酶抑制剂的HBV变体有效(Zoulim和Locarnini，2009)。而且，本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂与DNA聚合酶抑制剂的组合治疗可以协同地抑制HBV的复制并防止耐药性的出现，提供了针对慢性乙型肝炎的更安全和更有效的治疗(Billioud等人，2011)。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或当方法被描述为具有、包括或包含特定方法步骤时，可以设想的是，本教导的组合物也基本上由所引用的组分组成或由所引用的组分组成，并且本教导的方法也基本上由所引用的处理步骤组成或由所引用的处理步骤组成。
在该申请中，当一个元素或组分被说成包括在和/或从该元素或组分的列表中选择时，应当理解的是，该元素或组分可以是所引用的元素或组分中的任何一个，并且可以选自由一种或多种所引用元素或组分组成的组。
除非特别指出，本文所使用的单数包括复数个(反之亦然)。此外，当这里使用的术语“大约”是在定量值前时，本教导自身也包括具体的定量值，除非另外特别说明。
应该理解的是，只要本教导保持可操作，步骤的顺序或执行特定动作的顺序是不重要的。而且，可以同时执行两个或更多个步骤或动作。
如本文所用的那样，术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用的那样，除非另有说明，则无论单独使用或作为取代基的一部分使用的“烷基”和/或“脂族”均指直链和支链的碳链，该碳链具有1至20个碳原子或在该范围内的任何数目，例如1至6个碳原子或1至4个碳原子。碳原子(例如C1-6)的指定数量应分别地指在烷基部中或更大的含烷基的取代基的烷基部分中碳原子的数量。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，等等。烷基可以任选地被取代。取代的烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1，2-二氟乙基、3-羧丙基等。在具有多个例如(C1-6烷基)2氨基的烷基的取代基中，烷基可以是相同或不同的。
如在本文中所使用的那样，术语“烯基”和“炔基”基团，无论单独或作为取代基团的一部分使用，均指具有2个或更多个碳原子，优选地2至20个碳原子的直碳链和支碳链，其中烯基链具有至少一个在该碳链中的双键，炔基链具有至少一个在该碳链中三键。烯基和炔基可以任选地被取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(以及2-甲基乙烯基)、异丙烯基(以及2-甲基乙烯基-2-基)、丁烯-4-基等。取代的链烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基(以及2-氯乙基)、4-羟基丁-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(以及炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所使用的那样，“环烷基”不论是单独使用或作为另一基团的一部分使用，其均指包含非芳烃的环，该环包括环化烷基、烯基和炔基，其例如具有3至14个环碳原子，优选地3至7个或3至6个环碳原子，或甚至3至4个环碳原子，并任选包含一个或多个(例如，1，2或3个)双键或三键。环烷基可以是单环(例如，环己基)或多环(例如包含稠合环体系、桥接环体系和/或螺环体系)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基的任何合适环位置均可以共价结合于所定义的化学结构。环烷基可以任选地被取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基环丙基、环丙烯基、环丁基、2，3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、2，5-二甲基环戊基、3，5-二氯环己基、4-羟基环己基、3，3，5-三甲基-1-基、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁；二环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”也包括碳环，其是二环烃环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”意在包括支链和直链饱和脂族烃基，其具有指定数目的碳原子，由1个或多个卤素取代。卤代烷基包括全卤代基团，其中，烷基的所有氢均被卤素(例如，-CF3，CF2CF3)取代。卤代烷基可以任选地被除了卤素外的一个或多个取代基所取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义的那样。烷氧基可任选地被取代。术语C3-C6环烷氧基是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子(例如，四氢呋喃，四氢-2H-吡喃)的环。C3-C6环烷氧基任选地可被取代。
术语“芳基”，其中其单独使用或作为另一基团的一部分使用，本文中被定义为6个碳成员的不饱和芳族单环的环，或10至14个碳成员的不饱和芳香族的多环。芳基环可以例如是苯基或萘基环，该苯基或萘基环各自任选地由一个或多个能够替换一个或多个氢原子的基团所取代。非限制性的芳基的实例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基-4，5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基还例如包括与一个或多个饱和或部分饱和的碳环(例如，双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基，茚满基)稠合的苯基或萘基环，其可以在芳族和/或饱和的或部分饱和的环中的一个或多个碳原子处被取代。
术语“芳烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中该烷基和芳基如本文所定义的那样。本发明的芳烷基可任选被取代。芳烷基的实例例如包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴等。
术语“杂环的”和/或“杂环”和/或“杂环基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文中均定义为具有3至20个原子的一个或多个环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，其中，进一步地，包括杂原子的环是非芳族。在包含2个或多个稠环的杂环基团中，带有非杂原子的环可以是芳基(例如，二氢吲哚基，四氢喹啉基，二氢吡喃)。示例性的杂环基团具有3个至14个环原子，它们中的1个至5个是分别地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。在杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶、氮丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、恶唑烷基、异噁唑基、异恶唑基、噻唑烷基、异噻唑、异噻唑啉基、氧杂噻唑烧酮基、恶唑烷酮基、乙内酰脲、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢-1H-吲哚和1，2，3，4-四氢喹啉。具有2个环或多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢吡喃基、异色满、二氢吲哚基、异二氢吲哚和十氢-1H-环辛并[b]吡咯基。
术语“杂芳基”，无论是单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文中均定义为具有5至20个原子的一个或多个环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，其中，进一步地，包括杂原子的环是芳族。在包含2个或多个稠环的杂芳基中，带有非杂原子的环可以是碳环(例如，6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基)。示例性的杂芳基具有5至14个环原子并含有1至5个环杂原子，该杂环原子分别地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)。在杂芳基中一个或多个N原子或S原子可以被氧化。杂芳基可以被取代。包含单环的杂环单元的非限制性实例包括：1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、恶唑基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶。含有2个或多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基喹啉基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基团的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1个至5个碳环原子和至少一个另外的环原子，该环原子是分别地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子(优选是杂原子的1至4个另外的环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异恶唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，当两个取代基结合一起以形成一个具有特定数量的环原子的环时(例如，R2和R3连同它们所连接的氮(N)一起以形成具有3至7个环成员的环)，该环可以具有碳原子和任选地一个或多个(例如，1至3个)分别选自氮的氮(N)、氧(O)或硫(S)的另外的杂原子。该环可以是饱和的或部分饱和的并且可以任选地被取代。
对于包括一个单一的杂原子的本发明所意在的稠环单元以及螺环、双环等，其将被认为是属于对应于含有环的杂原子的环族。例如，1，2，3，4-四氢喹啉具有以下化学式：
Figure BDA0002212431510000161
对于本发明的目的，其被认为杂环单元。6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶具有以下化学式：
Figure BDA0002212431510000162
对于本发明的目的，其被认为异芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳环中都包含杂原子时，该芳环占优势并决定该环被分配到何种类别的类型中。例如，1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶具有以下化学式：
对于本发明的目的，其被认为异芳基单元。
每当一个术语或其前缀根的任选一个以取代基的名称出现时，该名称将被解释为包括本文所提供的这些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀根的任选一个以取代基(例如，芳烷基，烷基氨基)的名称出现时，对于“烷基”和“芳基”，该名称将被解释为包括上述给出这些限制。
术语“取代的”被使用在整个说明书中。术语“取代的”在本文中定义为一部分，无论是无环或环状的，其均具有由一个或多个(例如，1至10个)如下文所定义的取代基所取代的一个或多个氢原子。取代基能够一次代替单一部分中的一个或两个氢原子。此外，这些取代基可以取代在两个相邻的碳上的两个氢原子以形成所述的取代基、新部分或单元。例如，需要单一氢原子取代的取代单元包括卤素和羟基等等。两氢原子的取代包括羰基、肟基等。来自相邻的碳原子的两氢原子的取代包括环氧树脂等。术语“取代的”使用在整个本说明书中，以指示该部分可以具有一个或多个被取代基取代的氢原子。当一部分被描述为“取代的”时，任何数量的氢原子均可以被取代。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳环；(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基；3-胍基是取代的C3烷基；2-羧酸吡啶是取代的杂芳基。
本文所定义的可变基团，例如，本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基，无论单独使用或作为另一基团的一部分来使用，其均可任选地被取代。任选取代基团将如此表示。
以下是可取代用于在一部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)，溴(Br)，氟(F)和碘(I))，–CN，–NO2，氧代(＝O)，–OR18，–SR18，–N(R18)2，–NR18C(O)R18，–SO2R18，–SO2OR18，–SO2N(R18)2，–C(O)R18，–C(O)OR18，–C(O)N(R18)2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-14环烷基，芳基，杂环，或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基中的每个均任选地被分别地选自卤素、-CN，、-NO2、氧代和R18的1-10个(例如，1-6个或1-4个)的基团所取代；其中每次出现的R18独立地是氢、-OR19、-SR19、C(O)R19、-C(O)OR19、C(O)N(R19)2、-SO2R19、S(O)2OR19、-N(R19)2、-NR19C(O)R19、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如、C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R18单元与它们结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环，其中该碳环或杂环具有3至7个环原子；其中每次出现的R19独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基(例如、C3-6环烷基)、芳基、杂环、或杂芳基，或者两个R19与它们结合的原子一起以形成任选取代的碳环或杂环，其中该碳环或杂环优选地具有3至7个环原子。
在某些实施方案中，取代基选自：
i)–OR20；例如，–OH，–OCH3，–OCH2CH3，–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R20；例如，–COCH3，–COCH2CH3，–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR20；例如，–CO2CH3，–CO2CH2CH3，–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R20)2；例如，–CONH2，–CONHCH3，–CON(CH3)2；
v)–N(R20)2；例如，–NH2，–NHCH3，–N(CH3)2，–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F，–Cl，–Br，和–I；
vii)–CHeXg；其中X是卤素，m为从0至2，e+g＝3；例如，–CH2F，–CHF2，–CF3，–CCl3，或–CBr3；
viii)–SO2R20；例如，–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状的烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R20)C(O)R20；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；以及
xv)杂芳基。
其中每个R20分别地是氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如，任选取代的C3-C4环烷基)；或两个R20单元可结合在一起，以形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，每个R20独立地是氢、任选被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基。
在本说明书中各个地方，化合物的取代基的基团或范围均被公开。特别指出的是，该说明书包括该基团和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确地意图在于单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、和C5-C6、烷基。
对于本发明的目的，术语“化合物”，“类似物”和“物质组合物”同样适用于在此描述的前基因组RNA的衣壳化抑制剂，包括所有对映体形式、非对映形式、盐等，术语“化合物”，“类似物”和“物质组合物”可在整个本说明书中互换使用。
本文所述的化合物可含有不对称原子(也称作手性中心)，一些化合物可以包含一个或多个不对称原子或中心，其因而可产生光学异构体(对映体)和非对映体。本教导和本文所公开的化合物包括这样的对映体和非对映体、外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体、所述的R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员已知的标准方法以纯的形式获得，其包括但不限于非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。本教导还包括含有烯基部分(例如，烯烃和亚胺)的化合物的反式和顺式异构体。还应当理解的是，本教导包括所有可能的区域异构体以及它们的混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯净形式获得，包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法以及高性能液相色谱法。
可具有酸性部分的本教导的化合物的药学上可接受的盐可以使用有机和无机碱形成。取决于可去质子的酸性氢的数目可以设想单阴离子和多阴离子盐两者。与碱一起形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾或镁的盐；氨盐和有机胺盐，例如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低级烷基胺(例如、乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙胺)一起形成的那些盐；或单-、二-、或三羟基低级烷基胺(例如，单、二或三乙醇胺)。无机碱的特定非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。内盐也可以形成。类似地，当本文所公开的化合物含有碱性部分时，盐可以使用有机和无机酸形成。例如，盐可以由下列酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑以及其它已知的药学上可接受的酸。
如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指的是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或减轻该病人被怀疑患有的病状。
如本文所使用的那样，“治疗有效”和“有效剂量”是指引起期望的生物活性或效果的物质或量。
除了指出的，术语“受试者”或“患者”可互换使用，是指如人类和非人类灵长类动物的哺乳动物，以及如兔子、大鼠和小鼠和其它动物的实验动物。因此，如在此所使用的术语“受试者”或“患者”是指本发明的化合物可以施用的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施方案中，为了根据本发明的方法确定用于治疗的受试者患者，接受筛选方法被使用，以确定与目标或怀疑疾病或病状有关的风险因素，或以便确定受试者的现有疾病或病状的状态。这些筛选方法例如包括传统的工作窗口，以确定可能与目标或怀疑疾病或病状有关的风险因素。这些和其它常规方法使临床医生可根据治疗需要使用本发明的方法和化合物来选择患者。
前基因组RNA衣壳抑制剂
对乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病状的治疗有用的本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂是官能化的苯甲酰胺衍生物，并包括所有的对映体和非对映体形式和其药学上可接受的盐，其具有化学式(I)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
X选自由CH和S组成的组；
A选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R1选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、CO2R8、CONHR9、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和A与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R2选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，该环原子任选包含氧、硫或氮；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，该环原子包含选自由氧、硫和氮组成的组的两个原子；
R3选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基组成的组；
R2和R3与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R4选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R5选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R6选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R7选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R8选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R9选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R10选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R11选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
m是0或1；
n是0或1。
本发明的化合物包括具有化学式(II)的化合物：
Figure BDA0002212431510000231
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(III)的化合物：
Figure BDA0002212431510000232
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
M选自由O、S和NH组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(IV)的化合物：
Figure BDA0002212431510000241
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
M选自由O、S和NH组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(V)的化合物：
Figure BDA0002212431510000242
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R15a和R15b各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基组成的组。
R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
Y选自由CH2和O组成的组；
Z选自由CH2和O组成的组；
p是0或1；
r是0或1；
本发明的化合物包括具有化学式(VI)的化合物：
Figure BDA0002212431510000251
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
q是0、1或2；
本发明的化合物包括具有化学式(VIa)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
b是0、1或2；
本发明的化合物包括具有化学式(VII)的化合物：
Figure BDA0002212431510000261
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R16a、R16b、R16c、和R16d各自独立地地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(VIIa)的化合物：
Figure BDA0002212431510000262
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
本发明的化合物包括具有化学式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002212431510000263
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
本发明的化合物包括具有化学式(IX)的化合物：
Figure BDA0002212431510000264
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R17a、R17b、R17c、和R17d各自独立地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
本发明的化合物包括具有化学式(IXa)的化合物：
Figure BDA0002212431510000271
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
e是0、1或2。
在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-4烯基。
在一些实施方案中，R1是CO2R8。
在一些实施方案中，R1是CONHR9。
在一些实施方案中，R1是NHCOR10。
在一些实施方案中，R1是OR11。
在一些实施方案中，A是氢。
在一些实施方案中，A是C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1和A与它们结合的原子一起形成具有5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和A与它们结合的原子一起形成具有6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和A与它们结合的原子一起形成具有7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-4烯基。
在一些实施方案中，R2是NHCOR10。
在一些实施方案中，R2是OR11。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氧的5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含硫的5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氮的5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氧的6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含硫的6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氮的6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氧的7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含硫的7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R1和R2与它们结合的原子一起形成具有包含氮的7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R3是卤素。
在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3是任选取代的C1-4烯基。
在一些实施方案中，R2和R3与它们结合的原子一起形成具有5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R2和R3与它们结合的原子一起形成具有6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R2和R3与它们结合的原子一起形成具有7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R4是卤素。
在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4是OR11。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是卤素。
在一些实施方案中，R5是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5是OR11。
在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，R6是卤素。
在一些实施方案中，R6是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R6是OR11。
在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，R7是卤素。
在一些实施方案中，R7是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R7是OR11。
在一些实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，R8是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R8是任选取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R9是氢。
在一些实施方案中，R9是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R9是任选取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R10是氢。
在一些实施方案中，R10是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R10是任选取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R11是氢
在一些实施方案中，R11是任选取代的C1-4烷基
在一些实施方案中，R11是任选取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，X是S。
在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，e是0。
在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，e是2。
在一些实施方案中，R12a是氢。
在一些实施方案中，R12a是卤素。
在一些实施方案中，R12a是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R12b是氢。
在一些实施方案中，R12b是卤素。
在一些实施方案中，R12b是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R12c是氢。
在一些实施方案中，R12c是卤素。
在一些实施方案中，R12c是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R12d是氢。
在一些实施方案中，R12d是卤素。
在一些实施方案中，R12d是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R13是氢。
在一些实施方案中，R13是卤素。
在一些实施方案中，R13是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R13是任选取代的C1-4烯基。
在一些实施方案中，R14是氢。
在一些实施方案中，R14是卤素。
在一些实施方案中，R14是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R14是任选取代的C1-4烯基。
在一些实施方案中，R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R14和R13与它们结合的原子一起形成具有6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R14和R13与它们结合的原子一起形成具有7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，M是氧。
在一些实施方案中，M是硫。
在一些实施方案中，M是NH。
在一些实施方案中，R15a为氢。
在一些实施方案中，R15a为卤素。
在一些实施方案中，R15a是任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R15a是任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R15b为氢。
在一些实施方案中，R15b是卤素。
在一些实施方案中，R15b是任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R15b是任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有5个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有6个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有7个环原子的任选取代的环。
在一些实施方案中，Y是CH2。
在一些实施方案中，Y是氧。
在一些实施方案中，Z是CH2。
在一些实施方案中，Z是氧。
在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，r为0。
在一些实施方案中，r是1。
在一些实施方案中，R16a是氢。
在一些实施方案中，R16a是卤素。
在一些实施方案中，R16a是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R16a是OR11。
在一些实施方案中，R16b为氢。
在一些实施方案中，R16b是卤素。
在一些实施方案中，R16b是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R16b是OR11。
在一些实施方案中，R16c是氢。
在一些实施方案中，R16c是卤素。
在一些实施方案中，R16c是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R16c是OR11。
在一些实施方案中，R16d是氢。
在一些实施方案中，R16d是卤素。
在一些实施方案中，R16d是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R16d是OR11。
在一些实施方案中，R17a为氢。
在一些实施方案中，R17a为卤素。
在一些实施方案中，R17a是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R17a是OR11。
在一些实施方案中，R17b为氢。
在一些实施方案中，R17b是卤素。
在一些实施方案中，R17b是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R17b是OR11。
在一些实施方案中，R17c是氢。
在一些实施方案中，R17c是卤素。
在一些实施方案中，R17c是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R17c是OR11。
在一些实施方案中，R17d是氢。
在一些实施方案中，R17d是卤素。
在一些实施方案中，R17d是任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R17d是OR11。
对于本发明的目的，由外消旋的式所描述的化合物同样适用于具有下式或其混合物的两个对映体中的任选一个，或在第二手性中心的存在的情况下，适用于所有的非对映体。
示例性实施方案包括但不限于选自由以下组成的组的化合物：
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸苯基酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺：
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸苯基酰胺；
N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-3-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
2-氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺；
萘-1-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺；
萘-2-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
萘-2-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氯-N-(3，4-二氟-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-(2，4-二氟-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，3，4-三氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，4，6-三氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
2-(3-氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-(2，4，6-三氟苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
N-(3-苯氧基苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3-碘苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
2-氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺；
2，3-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药和其复合物。
在所有本文所提供的实施方案中，适合的任选取代基的实例并不意图限制要求保护的发明的范围。本发明的化合物可含有任何的取代基或在本文所提供的取代基的组合。
由商购的原料、在文献中已知的化合物或易于制备的中间体，通过使用本领域技术人员公知的标准合成方法和程序，本教导的化合物可以根据本文描述的程序来制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操作可以由相关科学文献或由该领域中的标准教科书容易地获得。应当了解，当给出典型或优选的工艺条件(即反应温度,时间,反应物、溶剂、压力的摩尔比等)时，其它工艺条件也可使用，除非另有说明。最佳反应条件可以根据所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。本领域有机合成的技术人员将认识到，所介绍的合成步骤的性质和顺序可以根据优化本文中所述的化合物的形成的目的而变化。
本文描述的方法可以根据本领域已知的任何合适方法进行监测。例如，产物形成可通过光谱手段来检测，该光谱手段例如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)和质谱法，或通过色谱法来检测，该色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱(TLC)。
化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。适当的保护基团的保护、脱保护和选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可以例如参见Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版.(Wiley&Sons，1991)，其全部公开内容通过引用并入本文中，用于所有目的。
在本文中所描述的反应或方法可以在可由有机合成领域的技术人员容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂通常与反应物、中间体和/或产物在该反应进行的温度下基本上是非反应性的，即所述温度的范围可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂中或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的合适的溶剂。
这些教导的化合物可通过有机化学领域中已知的方法制备。在这些教导的化合物的制备中使用的试剂可以是商业获得或可通过文献中描述的标准方法来制备。例如，本发明的化合物可以根据在一般合成方案中所阐述的方法来制备：
化合物的制备的通用合成方案。
在本发明的化合物的制备中所用的试剂可以商购获得或可通过文献中描述的标准方法来制备。根据本发明，该属化合物可以通过以下反应方案中的一种来生产。
本发明的方法的第一方面涉及用于制备具有化学式(I)的苯甲酰胺的方法。化学式(I)的化合物可以根据在方案1中描述的方法来制备。
Figure BDA0002212431510000421
因此，化学式(X)的适当取代的化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)任选地在有机溶剂的存在下与亚硫酰氯反应以提供化学式(XI)的化合物，该有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷和二甲基甲酰胺等。可替代地，化学式(X)的化合物然后任选地在有机溶剂中任选地在二甲基甲酰胺的存在下与草酰氯反应以提供化学式(XI)的化合物，该有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷和二甲基甲酰胺等。化学式(XI)的化合物然后任选地在碱的存在下、任选地在4-N，N-二甲基氨基吡啶的存在下和在有机溶剂中与化学式(XII)的化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)发生反应，以提供化学式(I)的化合物，该碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，该有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、1，4-二恶烷、二甲基甲酰胺等。
Figure BDA0002212431510000431
可替代地，化学式(X)的适当取代化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在偶联剂存在下、在有机溶剂中、任选地在碱存在下和任选地在4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下与化学式(XII)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以提供化学式(I)的化合物，该偶联剂例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、N，N'-二环己基、O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等，该有机溶剂例如四氢呋喃、1，4-二恶烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等，该碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等。
本发明进一步涉及用于制备化合物(IXa))的化合物的方法。
Figure BDA0002212431510000432
化合式(XIII)的化合物(已知化合物或已知方法制备的化合物)在铜盐存在下、在碱的存在下、任选地在催化剂存在下以及在有机溶剂中与式(XIV)的化合物反应，以提供化学式(IXa)的化合物，该铜盐例如CuI、CuBr、CuCl、Cu2SO4等，该碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH、LiOH等，该催化剂例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯碳、双(乙腈)二氯钯(II)等，该有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷等。
实施例
以下的实施例提供了制备本公开的代表性化合物的方法。本领域的技术人员知道如何替换其已知的适当试剂、原料和纯化方法，以制备本发明的其他的化合物。
1H NMR光谱被记录在300MHz的INOVA VARIAN分光计上。化学位移值以ppm给出并作为TMS(四甲基硅烷)的内标。峰值图案被表示为如下：s，单峰；d，双重；t，三峰；q，四峰；m，多峰和dd，双二重峰。偶合常数(J)以赫兹(Hz)报告。质谱在1200Aligent LC-MS谱仪(ES-API，正极)上获得。硅胶柱色谱法在100-200目的硅胶上执行，洗脱剂是乙酸乙酯和己烷的混合物或甲醇和乙酸乙酯混合物。所有被测试的化合物均具有至少95％的纯度。分析HPLC在Agilent 1100HPLC仪器上进行，配备有Agilent，ZORBAX SB-C18柱并以210nm进行UV检测。
实施例1：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺的合成：
Figure BDA0002212431510000441
小瓶(20mL)中加入2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(102.5mg，0.57mmol)、3-氯苯胺(72.6mg，0.57mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(EDCI)(142.1mg，0.74mmol)、羟基苯并三唑(HOBT)(100mg，0.74mmol)和二氯甲烷(2mL)。在25℃下搅拌该混合物5分钟，然后加入三乙基胺(0.16mL，1.14mmol)。在25℃下将混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，并用HCl(2N)两次、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物在硅胶(24克)上纯化，用梯度从1：9至3：7的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到为白色固体(107.7mg，65％)的2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.45(宽单峰，1H，NH)，7.74(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.68(t，J＝2.0Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.2，1.8，0.9Hz，1H)，7.28-7.17(m，1H)，7.06-6.88(m，3H)，4.50-4.40(m，2H)，4.35-4.25(m，2H)；计算值C15H12ClNO3，289.05；实测值MS(ESI)(m/z)290.1(M+1)+。
以下化合物可以通过N-(3-氯苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺的合成的方法来制备。技术人员知道如何替换本领域的技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，以制备本文所提供的化合物。
Figure BDA0002212431510000451
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.47(宽单峰，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.8Hz 1H)，7.57(s，1H)，7.57(s，1H)，7.06-6.89(m，3H)，4.49-4.44(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)；计算值C15H11Cl2NO3，323.01；实测值MS(ESI)(m/z)324.0(M+1)+。
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(宽单峰，1H)，7.70(ddd，J＝12.3，7.2，2.4Hz 1H)，7.22-7.05(m，2H)，6.66(s，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.30-4.25(m，2H)；计算值C13H9F2NO3S，297.03；实测值MS(ESI)(m/z)298.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000462
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.16(宽单峰，1H)，8.66(dd，J＝8.2，1.5Hz 1H)，7.78(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，6.93(t，J＝7.9Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.33-4.27(m，2H)；计算值C16H12F3NO4，339.07；实测值MS(ESI)(m/z)340.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000463
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89(宽单峰，1H)，8.50(td，J＝8.2，1.8Hz 1H)，7.76(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.15-6.88(m，5H)，4.48-4.42(m，2H)，4.34-4.26(m，2H)；计算值C15H12FNO3，273.08；实测值MS(ESI)(m/z)274.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000464
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.97(宽单峰，1H)，8.36(ddd，J＝10.2，6.2，3.2Hz 1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.04-6.90(m，3H)，6.71-6.61(m，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)；计算值C15H11F2NO3，291.07；实测值MS(ESI)(m/z)292.2(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000471
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.40(宽单峰，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.69(ddd，J＝12.4，7.3，2.6Hz1H)，7.18-6.88(m，4H)，4.46-4.42(m，2H)，4.32-4.27(m，2H)；计算值C15H11F2NO3，291.07；MS(ESI)(m/z)实测值292.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000472
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.84(宽单峰，1H)，8.46(ddd，J＝9.7，8.7，5.9Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.03-6.89(m，2H)，6.89-6.78(m，2H)，4.48-4.42(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)；计算值C15H11F2NO3，291.07；实测值MS(ESI)(m/z)292.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000473
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.44(宽单峰，1H)，7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，4.48-4.41(m，2H)，4.32-4.26(m，2H)；计算值C15H11Cl2NO3，323.01；实测值MS(ESI)(m/z)324.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000481
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氯-4-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.13(宽单峰，1H)，8.58(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.04-6.88(m，3H)，4.48-4.43(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)；计算值C15H11ClFNO3，307.04；实测值MS(ESI)(m/z)308.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000482
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.88(宽单峰，1H)，8.48(t，J＝9.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，7.00(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.9Hz，2H)，4.48-4.42(m，2H)，4.33-4.26(m，2H)；计算值C15H11ClFNO3，307.04；实测值MS(ESI)(m/z)308.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000483
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，3，4-三氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.83(宽单峰，1H)，8.26-8.15(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.05-6.86(m，3H)，4.50-4.40(m，2H)，4.34-4.26(m，2H)；计算值C15H10F3NO3，309.06；实测值MS(ESI)(m/z)310.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000491
N-(2，4，6-三氟苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(宽单峰，1H)，7.79-7.68(m，1H)，7.04-6.96(m，1H)，6.96-6.84(m，1H)，6.76-6.60(m，2H)，4.47-4.37(m，2H)，4.33-4.23(m，2H)；计算值C15H10F3NO3，309.06；实测值MS(ESI)(m/z)310.2(M+1)+。
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(宽单峰，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.04-6.89(m，2H)，4.47-4.43(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)；计算值C15H11ClFNO3，307.04；实测值MS(ESI)(m/z)308.1(M+1)+。
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.85(宽单峰，1H)，7.84(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.2，2.0，0.9Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.06-6.98(m，2H)，4.42-4.34(m，2H)，4.24-4.16(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)；计算值C16H14ClNO3，303.07；实测值MS(ESI)(m/z)304.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000494
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89(宽单峰，1H)，7.90(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.79(ddd，J＝12.3，7.0，2.3Hz，1H)，7.25-7.05(m，4H)，4.47-4.41(m，2H)，4.31-4.24(m，2H)，2.37-2.27(m，2H)；计算值C16H13F2NO3，305.09；实测值MS(ESI)(m/z)306.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000501
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.81(宽单峰，1H)，7.80(ddd，J＝14.6，7.6，1.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.8，4.1，2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.9Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，4.24-4.18(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)；计算值C16H13ClFNO3，321.06；实测值MS(ESI)(m/z)322.1(M+1)+。
5，6，7，8-四氢-萘-1-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3-MeOD)：δ7.80-7.72(m，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.20-7.02(m，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.78-1.68(m，4H)；计算值C17H15ClFNO，303.08；实测值MS(ESI)(m/z)304.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000503
5，6，7，8-四氢-萘-1-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3-MeOD)：δ7.72-7.62(m，1H)，7.40(宽单峰，1H)，7.20-6.98(m，5H)，7.20-7.02(m，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.78-1.68(m，4H)；计算值C17H15F2NO，287.11；实测值MS(ESI)(m/z)288.2(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000511
N-(3，4-二氟苄基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(宽单峰，1H)，7.70(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.16-7.84(m，5H)，4.55(d，J＝5.9Hz，1H)，4.36-4.30(m，2H)，4.26-4.22(m，2H)；计算值C16H13F2NO3，305.09；实测值MS(ESI)(m/z)306.2(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000512
N-(3-苯氧基苯基)-1-萘甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.80-6.83(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.26-7.38(m，4H)，7.47-7.58(m，4H)，7.63(bs，1H)，7.72(dd，J＝0.9，7.2Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27-8.29(m，1H)；计算值C23H17NO2，339.13；实测值MS(ESI)(m/z)340(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000513
N-(3，4-二氟苯基)-1-萘甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14-7.21(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.67(bs，1H)，7.72(dd，J＝1.2，7.2Hz 1H)，7.76-7.86(m，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31-8.34(m，1H)。计算值C17H11F2NO，283.08；实测值MS(ESI)(m/z)284(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000514
N-(3-碘苯基)-1-萘甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δd7.09-7.14(m，1H)，7.48-7.61(m，4H)，7.62-7.66(m，2H)，7.72(dd，J＝1.2，7.2Hz 1H)，7.89-7.92(m，1H)，7.98(d，J＝0.9，7.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.32-8.36(m，1H)。计算值C17H12INO，373.00；实测值MS(ESI)(m/z)374(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000521
N-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.26-4.29(m，2H)，4.43-4.46(m，2H)，6.63(s，1H)，6.73-6.77(m，1H)，7.04-7.12(m，3H)，7.26-7.39(m，5H)，8.55(s，1H)。计算值C19H15NO4S，353.07；实测值MS(ESI)(m/z)354(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000522
2-氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.57-7.39(m，5H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.14(m，1H)；MS(ES)m/z：266.1(M+H+)，计算值C13H9Cl2NO，265.01。
Figure BDA0002212431510000523
N-(3-氯苯基)-2-氟苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.36-7.14(m，4H)；MS(ES)m/z：250.1(M+H+)，计算值C13H9ClFNO，249.04。
Figure BDA0002212431510000524
N-(3-氯苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.08(m，3H)；MS(ES)m/z：268.1(M+H+)，计算值C13H8ClF2NO，267.03。
Figure BDA0002212431510000531
2，6-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.53-7.43(m，4H)，7.42-7.31(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)；MS(ES)m/z：300.0(M+H+)，计算值C13H8Cl3NO，298.97。
Figure BDA0002212431510000532
N-(3-氯苯基)-1-萘甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23-8.20(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.63-7.54(m，4H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)；MS(ES)m/z：282.1(M+H+)，计算值C17H12ClNO，281.06。
Figure BDA0002212431510000533
N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，8.04-7.94(m，5H)，7.67-7.59(m，3H)，7.38-7.32(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)；MS(ES)m/z：282.1(M+H+)，计算值C17H12ClNO，281.06。
Figure BDA0002212431510000534
2，3-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.55-7.31(m，4H)，7.18-7.15(m，1H)；MS(ES)m/z：300.0(M+H+)，计算值C13H8Cl3NO，298.97。
Figure BDA0002212431510000541
N-(3-氯苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.57-7.28(m，5H)，7.18-7.14(m，1H)；MS(ES)m/z：268.1(M+H+)，计算值C13H8ClF2NO，267.03。
Figure BDA0002212431510000542
N-(3-氯苯基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.00(bs，1H)，7.76(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝7.9，2.0，1.2Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)；MS(ES)m/z：292.1(M+H+)，计算值C15H14ClNO3，291.07。
Figure BDA0002212431510000543
实施例2：2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺的合成：在小瓶(20mL)中装入2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(198.0mg，1.06mmol)、3-碘苯胺(233.0mg，1.06mmol)、O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)(804.0mg，2.12mmol)、三乙胺(0.45mL，3.18mmol)和DMF(2mL)。在25℃下将混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，并用HCl(2N)两次、饱和NaHCO 3和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物在硅胶(24克)上纯化，用梯度从1：9至3：7的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到为白色固体(51.3mg，12％)的化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(宽单峰，1H，NH)，7.90-7.75(m，1H)，7.60-7.45(m，1H)，7.38-7.20(m，1H)，7.00-6.8(m，1H)，6.55-6.45(m，1H)，4.45-4.30(m，2H)，4.30-4.10(m，2H)；计算值C13H10INO3S，386.94；实测值MS(ESI)(m/z)388.0(M+1)+。
下列化合物可通过2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺的合成的方法来制备。技术人员知道如何替换本领域的技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，以制备本文所提供的化合物。
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸苯基酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(宽单峰，1H，NH)，7.70-7.55(m，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，6.70-6.53(m，1H)，4.56-4.42(m，2H)，4.35-4.25(m，2H)；计算值C13H11NO3S，261.05；实测值MS(ESI)(m/z)262.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000552
苯并[b]噻吩-3-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝8.2Hz1H)，7.99(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(宽单峰，2H)，7.54-7.38(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)；计算值C15H10ClNOS，287.02；实测值MS(ESI)(m/z)288.1(M+1)+。
Figure BDA0002212431510000553
N-(3-氯苯基)苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝8.2Hz 1H)，7.99(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(宽单峰，2H)，7.54-7.38(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)；计算值C15H10ClNOS，287.02；实测值MS(ESI)(m/z)288.1(M+1)+。
实施例3：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺的合成：苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(112.5mg，0.68mmol)在亚硫酰氯(4mL)中回流2小时，然后浓缩。将残余物再溶解于无水二氯甲烷(3mL)中并浓缩。这个过程重复三次。所得澄清油状物然后溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，并滴加到3-氯苯胺(130mg，1.02mmol)和在0℃下的二氯甲烷(6mL)中的三乙胺(0.48mL，3.4mmol)的搅拌溶液中。然后在25℃下将混合物搅拌2小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并用HCl(2N)两次、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物在硅胶(24克)上纯化，用梯度从1：9至3：7的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到为白色固体(80.0mg，43％)的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(宽单峰，1H)，7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.4，3.2Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.2，2.0，0.9Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.05(ddd，J＝7.9，2.0，1.2Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.11(s，2H)；计算值C14H10ClNO3，275.03；MS(ESI)(m/z)实测值276.1(M+1)+。
实施例4：2-(3-氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成：
Figure BDA0002212431510000562
在压力管中装入3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(150mg，1.0mmol)、1-氯-3-碘苯(0.25mL，2.0mmol)、CuI(38.1mg，0.2mmol)、K 2CO 3(152mg，1.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用HCl(2N)、NH 3(10％)两次和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物在硅胶(24克)上纯化，用梯度从1：9至3：7的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到为白色固体(200mg，76％)的2-(3-氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11-8.06(m，1H)，7.45-7.12(m，7H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)；计算值C15H12ClNO，257.06；实测值MS(ESI)(m/z)258.1(M+1)+。
实施例5：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺的合成：
Figure BDA0002212431510000571
N-(3-氯苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺(90.8mg，0.31mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，冷却至0℃，并用锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M于四氢呋喃中，0.47ml，0.47mmol，1.5当量)。将混合物在该温度下搅拌10分钟，随后加入碘代甲烷(0.04ml，0.62mmol，2当量)。一小时后，将混合物浓缩，以乙酸乙酯：己烷(3：7)在制备性薄层色谱板上纯化。2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺被分离为白色固体(89毫克，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14-6.96(m，3H)，6.84(bs，1H)，6.78-6.60(m，3H)，4.00(bs，4H)，3.37(s，3H)；计算值C16H14ClNO3，303.07；实测值MS(ESI)(m/z)304.1(M+1)+。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂的组合物或制剂。在一般情况下，本发明的组合物包含有效量的根据本发明的一种或多种官能苯甲酰胺衍生物及其盐以及一种或多种赋形剂，该苯甲酰胺衍生物及其盐能有效用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病状。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明的整个说明书中是可互换使用的，所述术语在本文中定义为：“用于安全且有效的药物组合物配制实践中的成分”。
配制人员将理解，赋形剂主要用于提供一种安全、稳定和功能性的药物，其不仅用作用于递送的整个运载工具的一部分，而且作为用于通过活性成分的受体实现有效吸收的装置。赋形剂作为惰性填料可以充当简单且直接的角色，或者如本文所用的赋形剂可以是pH值稳定体系或涂层的一部分，以确保安全地将成分运送到胃。配制人员还可以利用这样的事实，即本发明化合物具有改善的细胞效力、药代动力学性质以及改进的口服生物利用度的优势。
本教导还提供包括至少一种本文描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类载体的实施例是本领域技术人员公知的，并且可以按照可接受的药物程序来制备，诸如，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的那些载体，其全部的公开内容通过引用并入本文，用于所有目的。如本文所用，“药学可接受的”是指一种物质，其从毒理学的角度可用于药学应用，并且不与活性成分不利地相互作用。因此，药学上可接受的载体是那些与制剂中的其它成分相容并且生物学上可接受的那些物质。补充性活性成分也可被掺入药物组合物中。
本教导的化合物可以单独或与常见药物载体联合口服或肠胃外施用。适用的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂、或包封材料。该化合物可以常规的方式配制，例如，以类似于用于已知的抗病毒剂的方式。含有本文公开的化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。在粉剂中，载体可以是细粒固体，它是具有细粒化合物的混合物。在片剂中，本文公开的化合物可与具有必要的压制特性的载体以适合的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂可含有高达99％的化合物。
胶囊可含有一种或多种本文所公开的化合物与一种或多种惰性填充剂和/或稀释剂的混合物(诸如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。
有用的片剂制剂可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法来制备，并使用药学上可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准延迟或定时释放制剂以改变化合物的吸收。口服制剂还可以由以水或果汁的形式施用的本文所公开的化合物组成，其根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和用于吸入递送中。本教导的化合物可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(例如水、有机溶剂、或两者的混合物)中，或其药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体实施例包括但不限于水(特别是含有如本文所述的添加剂，例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和它们的衍生物、以及油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于在肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可静脉施用。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
优选地该药物组合物是以单位剂量形式，例如作为片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式中，药物组合物可再分为含有适当量的化合物的单位剂量。单位剂量形式可以是包装组合物，例如，包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。可替代地，单位剂型可以是胶囊剂或片剂本身，或者其可以是合适数量的包装形式的任何这样的组合物。这样的单位剂型可含有约1mg/kg的化合物至约500mg/kg的化合物，并且可以以单剂量或以两个或多个剂量提供。这样的剂量可以任何用于将化合物定位到接受者的血流中的任何有用的方式施用，包括口服、经由植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮。
当施用用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，可以理解的是，有效剂量可以根据所使用的特定化合物、施用模式、治疗的病状的严重程度以及与接受治疗的个体有关的各种身体因素而变化。在治疗应用中，本教导的化合物可以以足够治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状的量提供给已患有某种疾病的病人。在治疗特定病人中所使用的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定病状及其状态以及患者的体型、年龄和应答模式。
在一些情况下，可能需要直接地将化合物施用给患者的气道，所使用的设备例如但不限于定量吸入器、呼吸操纵的吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化型喷雾分配器、喷雾器、和气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入的施用，本教导的化合物可配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。举例来说，该液体组合物可包括一种或多种溶解、部分溶解或悬浮于药学上可接受的溶剂中的一种或多种本发明教导的化合物，并且可以例如通过泵或挤压致动雾化型喷雾分配器施用。该溶剂可以例如是等渗盐水或抑菌水。举例来说，固体组合物可为包括与乳糖或对支气管内使用是可接受的其它惰性粉末混合的本发明教导的一种或多种化合物的粉末制剂，并且可以例如由气溶胶分配器或打破或刺穿包裹固体成分的胶囊并递送供吸入的固体组合物的装置施用。举例来说，气溶胶组合物可以包括一种或多种本发明教导的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂并且可以例如通过计量设备施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或是生理学上和环境上可接受的其它推进剂。
本文所描述的化合物可以胃肠外施用或腹膜内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可以适当混合有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施方案中，该形式可以无菌的，并且其粘度允许其流经注射器。该形式优选地在制造和储存的条件下是稳定的，并且可以保存在防止诸如细菌和真菌的微生物的污染的条件下。载体可以是溶剂或分散介质，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、和植物油。
本文所述的化合物可以经皮施用，即穿过身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道的内衬施用。可使用本教导的化合物(包括药学上可接受的盐、水合物或其酯)在洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)中进行施用。
经皮施用可通过使用含有如本文所公开的化合物的化合物和载体的透皮贴剂来完成，该载体可以对该化合物是惰性的、可以对皮肤是无毒、并且可以允许化合物经由皮肤递送能够全身性吸收进入血流。载体可以采取多种形式，例如乳膏剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和闭塞性装置。该乳膏剂和软膏剂可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳液。由分散在石油或亲水性石油中的含有该化合物的吸收性粉末组成的糊剂也可以是合适的。多种闭塞性装置可用于将化合物释放进入血流，该闭塞性装置例如覆盖含有该化合物(具有或不具有载体)的储库的半渗透膜，或含有该化合物的基质。其它闭塞性装置在文献中是已知的。
本文描述的化合物可以经直肠或阴道以常规栓剂的形式施用。栓剂制剂可以由包括可可脂(加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点)和甘油的传统材料制成。也可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
脂质制剂或纳米胶囊可用于将本教导的化合物体外或体内引入至宿主细胞中。脂质制剂和纳米胶囊可通过本领域中已知的方法来制备。
为了增加本教导的化合物的效力，可能需要将化合物与对治疗靶标疾病有效的其它药剂相结合。例如，有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或试剂)可与本教导的化合物一起施用。其他试剂可与本文公开的化合物同时或在不同的时间点施用。
本教导的化合物可以用于治疗或抑制例如人受试者的哺乳动物的病理状态或病症。本教导因此通过向哺乳动物提供本教导的化合物(包括其药学可接受的盐)或药物组合物而提供治疗或抑制病理状态或病症的方法，该药物组合物包含与药学上可接受的载体联合或结合的一种或多种本教导的化合物。本教导的化合物可以单独施用或与其它治疗上有效的化合物或疗法联合施用，用于治疗或抑制病理状态或病症。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg的一种或多种根据本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂和一种或多种赋形剂；约0.01mg至约100mg的一个或多个根据本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂和一种或多种赋形剂；和从约0.1mg至10mg的一种或多种根据本发明的前基因组RNA的衣壳化抑制剂；和一种或多种赋形剂。
程序
以下程序可用于评估和选择作为HBV的前基因组RNA的衣壳化抑制剂的化合物。
本发明的HBV复制抑制剂能够治疗和预防与HBV感染有关的疾病。在表1中呈现的结果表明，本发明化合物抑制永生化的鼠肝细胞(AML12)衍生的稳定细胞系(AML12HBV10)的HBV复制，该稳定细胞系以一个四环素诱导的方式支持强健的HBV复制，而无需通过使用标准的MTT测定(Promega)而具有最高达50μM的可测量的细胞毒性。
如表1中所呈现的本公开的化合物的抗病毒效力在AML12HBV10细胞中确定。AML12HBV10是永生化的鼠肝细胞(AML12)衍生稳定细胞系，该稳定细胞系以四环素诱导的方式(Xu等人)支持强健的HBV复制。以每孔2×104个细胞的密度将细胞接种到96孔板中，并在DMEM/F12培养基中在不存在四环素下使用10％胎牛血清来培养，以允许pgRNA转录和HBVDNA复制。接种后一天，细胞未处理或者用测试化合物的连续稀释处理48小时，处理范围从50μM到0.39μM。然后通过向每个孔中加入含有10mM的Tris-HCl(pH 7.6)、1mM的EDTA、100mM的NaCl和1％的NP-40的100μl裂解缓冲液进行裂解，并在37℃下孵育30分钟。来自各孔的一半量(50μl)的细胞溶解液与等体积的含有0.5N NaOH和1.5M NaCl的变性溶液混合。经过5分钟培养，100μl的中和溶液(1M的Tris-HCl，pH 7.4，1.5M NaCl)被加入到每个孔中。使用96孔斑点印迹歧管(Biorad)将变性细胞裂解物(总共200μl)施加到尼龙膜上。在细胞裂解物中的HBV DNA通过斑点杂交使用特异于HBV负链DNA的α-32P-UTP标记的核糖核酸探针来确定。本公开的化合物的抗病毒效力被表达为通过50％(EC 50)降低HBV DNA的量的浓度。
在AML12HBV10细胞中本公开的化合物的细胞毒性的测定：为了测定化合物的细胞毒性，以每孔2×104个细胞的密度将AML12HBV10细胞接种到96孔板中，并在DMEM/F12培养基中在不存在四环素下使用10％胎牛血清来培养，以允许pgRNA转录和HBV DNA复制。接种一天后，细胞未处理或者用测试化合物的连续稀释处理48小时，处理范围从50μM到0.39μM。细胞活力由MTT法按照制造商(Promega)提供的方法测定。化合物的细胞毒性表示为降低细胞的生存力50％(CC 50)的化合物的浓度。
如在表1中示出的在人肝癌来源的细胞系中的本公开的化合物的抗病毒活性的测定：为了进一步证实本发明的化合物对在人肝细胞来源的细胞中的HBV具有抗病毒活性，HepDES19细胞，一种以四环素诱导的方式支持HBV复制(Guo等人，2007)的人肝癌细胞系，以每孔5×105个细胞的密度被接种到12孔板中，并在DMEM/F12培养基中用10％胎牛血清和1μg/ml四环素进行培养。接种两天后，将细胞模拟治疗或用本公开的化合物的系列稀释液在不存在四环素下治疗6天，范围从10μM到0.018μM。当完成治疗后，将细胞通过将含有10mM的Tris-HCl(pH 8.0)、1mM的EDTA、1％的NP40和2％的蔗糖的0.5ml的裂解缓冲液加入到12孔板的每个孔中进行裂解和在37℃下孵化10分钟。细胞碎片和细胞核通过离心除去，上清液与含有1.5M的NaCl的130μl的35％聚乙二醇(PEG)8000混合。在冰中孵育1小时后，病毒核衣壳通过离心在4℃下在6000X g下沉淀5分钟，接着在37℃下在含有0.5mg/ml的链霉蛋白酶(Calbiochem)、0.5％SDS、150mM NaCl、25mM Tris-HCl(pH 8.0)和10mM EDTA的400μl的消化缓冲液中消化1小时。该消化混合物用苯酚萃取两次，DNA用乙醇沉淀并溶解于TE缓冲液(10mM的Tris-HCl，pH 8.0；0.1mM的EDTA)中。来自每个孔的DNA样品的一半经电泳解析为1.5％琼脂糖凝胶。然后将该凝胶在含有0.5M的NaOH和1.5M的NaCl的溶液中进行变性，然后在含有1M的Tris-HCl(pH7.4)和1.5M的NaCl的缓冲液中中和。DNA然后在20X SSC缓冲液中被涂抹到Hybond-XL膜(GE Health care)上。胞质HBV核心相关的HBV DNA的量通过DNA印迹杂交确定，化合物的抗病毒效力表示为其浓度，该浓度降低了HBV DNA的量的50％(EC 50)或90％(EC 90)。
在人肝癌来源的细胞系中确定本公开的化合物的细胞毒性，HepDES19细胞接种到在每孔6×104个细胞的密度下的96孔板中，并在缺少四环素下使用10％胎牛血清在DMEM/F12培养基中培养。接种一天后，细胞未处理或者用测试化合物的连续稀释处理6天，处理范围从50μM到0.39μM。细胞活力由MTT法按照制造商(Promega)提供的方法测定。化合物的细胞毒性表示为降低细胞的生存力50％(CC 50)的化合物的浓度。
用于HBV mRNA的分析的方法：在完成治疗后，总的细胞RNA使用TRIzol试剂(Invitrogen)提取。5微克的总RNA溶解在含有2.2M的甲醛的1.5％琼脂糖凝胶中，并转移到在20X SSC缓冲液中的Hybond-XL膜上。HBV的mRNA的量使用特异于HBV基因组的α-32P-UTP标记的核糖探针正链由RNA印迹杂交来确定。
衣壳pgRNA的测定：AML12HBV10细胞通过将600μl的裂解缓冲液(50mM的Tris-HCl[pH为7.5]、1mM EDTA、150mM的NaCl和1％NP-40)加入到在12孔板的各孔中进行裂解。通过离心除去5000克的细胞核10分钟。一半的样品与6U微球菌核酸酶(Pharmacia制)以及15μl的100mMCaCl 2混合，并在37℃下孵育15分钟，以消化游离核酸。用6μl的0.5M EDTA停止反应，通过向反应物中加入在1.75M NaCl中的125μl 35％的聚乙二醇8000以沉淀衣壳，并在冰上孵育30分钟，然后在4℃下以6000克实施离心10分钟。颗粒重悬浮于50μl的TNE缓冲液(10mM的Tris-HCl[pH 8]，100mM NaCl，1mM EDTA)中。pgRNA通过加入1ml Trizol试剂进行提取。壳体化的pgRNA是通过2.2M的甲醛-1％琼脂糖凝胶进行电泳，转移到尼龙膜上，并通过UV交联(Stratagene)固定。用特异于HBV基因组的α-32P-UTP标记的核糖核酸探针正链进行杂交。
病毒衣壳和核衣壳相关的DNA分析的方法：AML12HB10细胞通过将含有10mM的Tris-HCl(pH7.6)、100mM的NaCl、1mM的EDTA和0.1％的NP-40的300μl缓冲液加入到12孔板的每个孔中进行裂解。通过离心在5000g下除去细胞碎片10分钟。将10微升的澄清的细胞裂解物由非变性1％琼脂糖凝胶通过电泳进行分馏和通过使用TNE缓冲液印迹而转移到硝化纤维素过滤器(10mM Tris-HCl、pH7.6；150mM NaCl和1mM EDTA)中。通过使用抗HBV核心蛋白的抗体(DAKO)探测该膜来检测HBV的衣壳。结合的抗体通过IRDye二次抗体暴露并通过Li-COROdyssey系统可视化。为了检测与衣壳相关的HBV DNA，膜被用含有0.5N的NaOH和1.5M的NaCl的缓冲液处理5分钟，随后用含有1M的TRIS-HCl和1.5M的NaCl的缓冲液中和5分钟。病毒DNA使用α-32P-UTP(800Ci/mmol，Perkin Elmer)标记的负链特异性全长HBV核糖核酸探针(Xu等人)通过杂交进行检测。
为了分析HBV DNA复制中间体，将细胞通过将含有10mM的Tris-HCl(pH 8.0)、1mM的EDTA、1％的NP40和2％的蔗糖的0.5ml的裂解缓冲液加入到12孔板的每个孔中进行裂解并在37℃下孵化10分钟。细胞碎片和细胞核通过离心除去，上清液与含有1.5M的NaCl的130μl的35％聚乙二醇(PEG)8000混合。在冰中孵育1小时后，病毒核衣壳通过离心在4℃下在6000X g下沉淀5分钟，接着在37℃下在含有0.5mg/ml的链霉蛋白酶(Calbiochem)、0.5％SDS、150mM NaCl、25mM Tris-HCl(pH 8.0)和10mM EDTA的400μl的消化缓冲液中消化1小时。该消化混合物用苯酚萃取两次，DNA用乙醇沉淀并溶解于TE缓冲液(10mM Tris-HCl，pH8.0；0.1mM EDTA)中。来自每个孔的DNA样品的一半经电泳解析为1.5％琼脂糖凝胶。然后将该凝胶在含有0.5M的NaOH和1.5M的NaCl的溶液中进行变性，然后在含有1M的Tris-HCl(pH7.4)和1.5M的NaCl的缓冲液中中和。DNA然后在20X SSC缓冲液中被涂抹到Hybond-XL膜(GE Health care)上。HBV DNA复制中间体使用特定于HBV基因组的负链的α-32P-UTP标记的核糖核酸探针进行探测。
如图1，化合物6和化合物19并不影响病毒mRNA(图A)的量，但剂量依赖性降低衣壳pgRNA(图C)的水平。然而，与所提出的机制一致，粒子的凝胶测定显示该Bay41-4109治疗完全消除了衣壳形成(图B)，从而pgRNA壳体化和DNA合成(图C，D和E)以及AT-61治疗不影响衣壳形成(图B)，但剂量依赖性降低了衣壳pgRNA(图C)的量和衣壳相关的HBV DNA(图D和E)。类似于AT-61，化合物6和19并没有显著影响衣壳的形成(图B)，但以剂量依赖的方式(图C，D和E)降低了壳体化pgRNA和与衣壳相关的HBV DNA。上述结果意味着表型地相似于AT-61的苯甲酰胺化合物将pgRNA衣壳化抑制成核衣壳，并导致形成空衣壳。因此，就不会发生随后的HBV DNA复制。
表1：本公开的示例性化合物的抗病毒活性(EC 50)和细胞毒性(CC50)
Figure BDA0002212431510000681
Figure BDA0002212431510000691
Figure BDA0002212431510000701
Figure BDA0002212431510000711
Figure BDA0002212431510000721
Figure BDA0002212431510000731

Claims (21)

1.一种化合物，其具有化学式(I)：
Figure FDA0002212431500000011
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
X选自由CH和S组成的组；
A选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R1选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、CO2R8、CONHR9、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和A与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R2选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基、NHCOR10和OR11组成的组；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，所述环原子任选包含氧、硫或氮；
R1和R2与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环，所述环原子任选包含选自由氧、硫和氮组成的组的两个原子；
R3选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烯基组成的组；
R2和R3与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
R4选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R5选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R6选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R7选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组；
R8选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R9选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R10选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
R11选自由氢、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C3-C7环烷基组成的组；
m是0或1；
n是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(II)：
Figure FDA0002212431500000021
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R12a，R12b，R12c和R12d各自独立地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(III)：
Figure FDA0002212431500000031
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物组成，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
M选自由O、S和NH组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(IV)：
Figure FDA0002212431500000032
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R13选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烯基组成的组；
R14和R13与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
以及M选自由O、S和NH组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(V)：
Figure FDA0002212431500000041
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R15a和R15b各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基组成的组；
R15a和R15b与它们结合的原子一起形成具有5-7个环原子的任选取代的环；
Y选自由CH2和O组成的组；
Z选自由CH2和O组成的组；
p是0或1；
以及r是0或1。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(VI)：
Figure FDA0002212431500000051
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
以及q是0、1或2。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(VIa)：
Figure FDA0002212431500000052
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
Y选自由CH2和O组成的组；
b是0、1或2；。
8.根据权利要求1所述的具有化学式(VII)的化合物：
Figure FDA0002212431500000053
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R16a、R16b、R16c和R16d各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(VIIa)：
Figure FDA0002212431500000061
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(VIII)：
Figure FDA0002212431500000062
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(IX)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
R17a，R17b，R17c，和R17d各自独立地选自由氢、卤素和任选取代的C1-4烷基和OR11组成的组。
12.根据权利要求1所述的化合物，具有化学式(IXa)：
Figure FDA0002212431500000071
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药及复合物，其中：
e是0、1或2。
13.根据权利要求1所述的化合物，其是：
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸苯基酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸苯基酰胺；
N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-3-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
2-氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2,6-二氟-苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺；
萘-1-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺；
萘-2-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
萘-2-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氯-N-(3，4-二氟-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-(2，4-二氟-苯基)-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，3，4-三氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(2，4，6-三氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-羧酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺；
2-(3-氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-(2，4，6-三氟苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-萘-1-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
N-(3-苯氧基苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3-碘苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
2-氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-萘甲酰胺；
2，3-二氯-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺；
以及药学上可接受的盐、溶剂化物、前药及其复合物。
14.一种包括有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的至少一种化合物的组合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其进一步包括至少一种赋形剂。
16.一种用于治疗或预防涉及前基因组RNA的衣壳化的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的至少一种化合物，以治疗所述疾病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中涉及前基因组RNA的衣壳化的所述疾病是HBV感染。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种化合物以组合物施用，所述组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中涉及前基因组RNA的衣壳化的所述疾病是HBV感染。
20.一种用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的至少一种化合物，以治疗所述疾病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种化合物以组合物施用，所述组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
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