JP2012513471A - アルツハイマー病および癌の治療のためのクマリン系化合物 - Google Patents

アルツハイマー病および癌の治療のためのクマリン系化合物 Download PDF

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Abstract

神経変性疾患及び癌に対するさらなる治療薬の必要性が存在する。本発明は、クマリン系化合物、それらの医薬組成物、及びそれらを用いた疾患の治療方法に関する。γ−セクレターゼ阻害薬として有用な式Ｉ（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及び添字ｔは、本明細書に定義されている通りである）の化合物を含む化合物を提供し、該化合物を含む組成物、並びに例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療又は予防するための該化合物の使用方法を提供する。

Description

（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／１３９，８３０号および２００９年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２５５，８１９号に対する優先権を主張する。これらの優先する出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
（発明の分野）
本発明は、クマリン系化合物、それらの医薬組成物、及びそれらを用いた疾患の治療方法に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。アルツハイマー病は、記憶力及び全般的認知機能の進行的な低下によって臨床的に特徴づけられ、患者の皮質及び連合脳領域への細胞外タンパク質性プラークの堆積によって病理学的に特徴づけられる神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチドの原線維凝集体（Ａβ）を含む。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。ＡＰＰは、様々なタンパク質分解処理事象を生じる、その３つの主たるイソ型（ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０）が公知である遍在性の膜貫通（１型）糖タンパク質である（非特許文献１）。
ＡＰＰからのＡβの生成は、β−セクレターゼ酵素及びγ−セクレターゼ酵素を必要とする個別の細胞内タンパク質分解事象を介して起こる。β−セクレターゼは、最初に、細胞外ドメイン内のＡＰＰを切断して、可溶性ＡＰＰ−β及びβ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）を生成し、次いでそれをγ−セクレターゼによってさらに処理して、Ａβ及びγ−ＣＴＦを放出する。γ−セクレターゼがβ−ＣＴＦを切断すると仮定して、細胞ベースのアッセイ及びインビトロアッセイにおいてγ−セクレターゼ活性を監視するのにβ−ＣＴＦが広く使用されてきた。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断サイトは、膜貫通ドメイン内に位置するものと思われ、γ−セクレターゼ媒介タンパク質分解のサイトのばらつきは、異種のＣ末端を含む異なる鎖長のＡβ、例えば、Ａβ（１−３８、「Ａβ３８」、Ａβ（１−４０、「Ａβ４０」）及びＡβ（１−４２、「Ａβ４２」）をもたらす。細胞外培地への分泌後、最初に可溶性のＡβは凝集体を形成し、究極的には、不溶性堆積物、及びＡＤの病理学的特徴である高密度の神経炎性プラークをもたらす。Ａβ４２は、Ａβ４０より凝集しやすく、アミロイドプラークの主たる構成要素である（非特許文献２；非特許文献３）。
或いは、ＡＰＰをα−セクレターゼ及びγ−セクレターゼによって順次切断して、可溶性ＡＰＰ−α、Ｐ３及びγ−ＣＴＦを生成することができる。α−セクレターゼ切断は、Ａβペプチドの形成を防止する。
プラーク形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤに対する治療として提案されてきた（例えば、非特許文献４参照）。提案された１つの当該治療方法は、例えば、β−セクレターゼ又はγ−セクレターゼの阻害によってＡβの生成を阻止するか、又は弱める方法である。提案された他の治療方法は、Ａβの凝集を阻止する化合物を投与すること、又はＡβに選択的に結合する抗体を投与することを含む。α−セクレターゼの活性化は、α−セクレターゼ切断の増強がＡβ生成の低減に寄与するという点で、ＡＤ治療薬の開発のための興味深い方法である。
γ−セクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）、ニカストリン（ＮＣＴ）、ＰＥＮ−２及びＡＰＨ−１の少なくとも４つのタンパク質で構成された高分子アスパルチルプロテアーゼである（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、２００３年、Ｎｅｕｒｏｎ ３８巻：９〜１２頁）。最近、ＣＤ１４７及びＴＭＰ２１は、γ−セクレターゼ複合体と結合されることが判明した（非特許文献５；非特許文献６）。これらの公知の構成要素の中で、ＰＳは、γ−セクレターゼの活性サイトを含むと考えられる（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。γ−セクレターゼ基質認識のプロセス及びその触媒機構を理解するために多大な努力がなされてきた。ＰＳ依存性プロテアーゼは、ＴＭタンパク質細胞外ドメインが３００のアミノ酸より小さいのであれば、その一次配列にかかわらず、任意の１回膜貫通（ＴＭ）型タンパク質を処理することができる。さらに、細胞外ドメインの大きさは、基質切断の効率性を決定づけるものと思われる（非特許文献１０）。
２つのプロテアーゼ（β−セクレターゼ又はα−セクレターゼと、それに続くγ−セクレターゼ）によるＡＰＰの順次切断は、制限的膜内切断（ＲＩＰ）として公知の、最近確定されたシグナル伝達パラダイムに類似する（非特許文献１１）。ＲＩＰは、一般に、第２の膜貫通切断を第１の切断に依存させるそのシグナル伝達カスケードを開始する２つのタンパク質分解ステップを必要とする。実際、Ｉ型膜貫通タンパク質であるノッチは、ＲＩＰを使用し、γ−セクレターゼ切断のための基質である。（γ−セクレターゼ依存性である）ノッチの活性化は、癌の発生に関わりがあることが示された。そのように、γ−セクレターゼ活性の阻害は、ＡＤの治療への関わりを有し得るばかりでなく、γ−セクレターゼが役割を果たすあらゆる疾患の治療にも有益であり得る。
癌は、また、極めて多くの人に影響を及ぼす。ノッチシグナル伝達経路は、癌の生態に関わりがあると現在考えられている。ノッチシグナル伝達経路は、細胞間コミュニケーションを必要とし、異常なノッチシグナル伝達が癌細胞に観察された。当該異常なノッチシグナル伝達は、腫瘍形成に関連づけられてきた。γ−セクレターゼ阻害薬は、ノッチ分子の活性ドメインの生成を防止し、それによって、ノッチシグナル伝達を抑制することが判明した。
当該技術分野では、神経変性疾患及び癌に対するさらなる治療薬の必要性が存在する。
Ｓｅｌｋｏｅ、１９９８年、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ８巻：４４７〜４５３頁 Ｊａｒｒｅｔｔら、１９９３年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２巻：４６９３〜４６９７頁 Ｋｕｏら、１９９６年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１巻：４０７７〜４０８１頁 Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ、２００２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻：３５３〜３５６頁 Ｃｈｅｎら、２００６年、Ｎａｔｕｒｅ ４４０巻：１２０８〜１２１２頁 Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１０２巻：７４９９〜７５０４頁 Ｅｓｌｅｒら、２０００年、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２巻４２８頁：４３４頁 Ｌｉら、２０００年、Ｎａｔｕｒｅ ４０５巻：６８９〜６９４頁 Ｗｏｌｆｅら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９８巻：５１３〜５１７頁 Ｓｔｒｕｈｌ ａｎｄ Ａｄａｃｈｉ、２０００年、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ６巻：６２５〜６３６頁 Ｂｒｏｗｎら、２０００年、Ｃｅｌｌ １００巻：３９１〜３９８頁
一実施形態において、本発明は、以下の式Ｉの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
ｔは、２から５の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、４又は５である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｇは、３である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＶの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルである］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｖの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルである］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシであり；
Ｒ１０は、ハロである］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＸの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から５の整数であり；
各ｖは、独立して、３又は４である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｘの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ヨード、シアノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｇは、１から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１又は２である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メタ−（トリハロメチル）フェニル、パラ−エチルフェニル又はパラ−（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）フェニルであり；
ｕは、０又は１であり；
各ｖは、独立して、０から４の整数である］。いくつかの実施形態において、式ＸＩのＲ４は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、水素、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）フェニルであり；
ｕは、０又は１であり；
各ｖは、独立して、０から４の整数である］。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩのＲ４は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、又は
Figure 2012513471
 であり、
各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各ｖは、独立して、０から４の整数であり；
ｗは、１から５の整数である］。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩのＲ７は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＶの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、フルオロ、クロロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、０から４の整数であり；
各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｇは、１又は２であり；
各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、３又は４であり；
各ｇは、独立して、０から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、３から５の整数であり；
ｖは、０から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｑ１は、ＮＨ又はＯであり；
Ｑ２は、
Figure 2012513471
 であり、
各ｔは、独立して、１から５の整数であり；
ｖは、０から４の整数であり；
ｚは、０から５の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＸの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から５の整数であり；
ｖは、０から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、０から２の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、０から２の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｇは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、０又は２である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＩＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、３から５の整数であり；
各ｇは、１である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＶの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＶの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＶＩの化合物、及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｇは、２から５の整数であり；
各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、有効量の式ＩからＸＸＶＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の上記式ＩからＸＸＶＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ａの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ１１は、水素；
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２は、独立して、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である。］；
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１３は、独立して、ヨード、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である。］；
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１４は、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルである。］；
Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。いくつかの実施形態において、式ＡのＲ１１は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｂの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
ｕは、０又は１であり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各ｖは、独立して、１から４の整数であり；
Ｒ１１は、水素；
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である。］；
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である。］；
Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。いくつかの実施形態において、式ＢのＲ１１は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｃの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から４の整数であり；
各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｄの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ９は、水素、又は
Figure 2012513471
 であり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
Ｑ１は、ＮＨ又はＯであり；
Ｑ２は、
Figure 2012513471
 であり、
各ｔは、独立して、１から５の整数であり；
ｖは、０から４の整数であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０から５の整数である］。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｅの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｔは、１から５の整数であり；
各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
ｕは、０又は１である］。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｆの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ１１は、水素；
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１、２、４又は５である。］；或いは
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１３は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、３である。］である。いくつかの実施形態において、式ＦのＲ１１は水素でない。
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の上記式ＩからＸＸＶＩ若しくはＡからＦの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
式ＩからＸＸＶＩ、ＡからＦの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩（「クマリン系化合物」）は、神経変性疾患又は癌（それぞれ「状態である」）を治療又は予防するのに有用である。
図１は、ＡＰＰが安定的に形質移入された細胞を、化合物３７の量を増加させながら化合物３７中でインキュベートしたときに観察されたＡβ４２（三角形）の分泌の減少を示す細胞ベースのアッセイの結果を示す。Ａβ３８（正方形）及びＡβ４０（円）の分泌量は比較的一定していた。 図２は、様々なγ−セクレターゼ切断生成物に対するクマリン−ダイマーアロステリックＧＳＩのインビトロ特徴付けを示す。７つの独特のクマリン系γ−セクレターゼ阻害薬の効力を、Ａβ４０、Ａβ４２、Ａβ３８及びノッチのγ−セクレターゼ媒介生成に対する効果について評価した。また、これらのアッセイにおいて、ｐａｎ−ＧＳＩ化合物Ｅの調査も行った。Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの非線形回帰分析を使用して、用量応答曲線からＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、標準偏差で提示される（各データ点に対してｎ＝３）。抗β−アミロイドビオチン化抗体の必要性を排除するビオチン化基質を使用して、我々が既に報告したアッセイ（２１）から３つのβ−アミロイド検出インビトロアッセイを改造した。−４０、−４２又は−３８切断サイトを検出したルテニル化抗体を組み込んで、γ−セクレターゼ活性を示すタンパク質分解を検出した。インビトロノッチアッセイでは、ルテニル化抗ラビット二次抗体とともに、ノッチペプチドの組換え膜貫通部及び抗ノッチ１ＳＭ３２０抗体を利用した。電気化学発光をアナライザ（ＢｉｏＶｅｒｉｓ）で定量した。Ａβ４０及びノッチに対するＡβ４２阻害の選択比を右側の２つの欄に示す。 図３は、クマリン−ダイマーＣＳ−１及びＡβ４２に対するその選択的阻害の細胞評価を示す。化合物をＡＰＰｓｗ−Ｎ２Ａマウス神経芽腫細胞とともに２４時間にわたってインキュベートし、それぞれの切断生成物に対して特異的なビオチン化４Ｇ８及びルテニル化抗体によって分析した。（ａ）ＣＳ−１は、Ａβ４０又はＡβ３８に影響を及ぼすことなく、Ａβ４２の生成を優先的に抑止する。（ｂ）ＧＳＩ化合物Ｅは、β−アミロイドペプチドの阻害に対して阻害選択性を示さない。（ｃ）ＧＳＭインドメタシンは、Ａβ４２の生成を減少させ、Ａβ３８を大いに増加させ、Ａβ４０にほとんど影響を及ぼさない。（ｄ）分泌β−アミロイド種に対するＣＳ−１の影響についての免疫沈降質量分光分析。４Ｇ８抗体を使用してＡβペプチドを免疫沈降させ、タンパク質Ｇ＋／Ａアガロースビーズを用いて単離した。サンプルをＭＡＬＤＩ−ＭＳによって分析した。示されるサンプルは、代表的なものであり、各データ点を３回実施した。（ｅ）細胞ベースのノッチ切断アッセイ。ＨＥＫ−２９３細胞にΔＥノッチ構築体を形質移入し、次いで化合物Ｅ及びＣＳ−１を、γ−セクレターゼ媒介ノッチ細胞内ドメイン生成を阻害するそれらの能力について評価した。化合物Ｅ阻害薬は、ＮＩＣＤの生成を防止することが可能であったが、ＣＳ−１は、この切断に影響を与えなかった。ウェスタンブロットは、代表的であり、３回実施された。（ｆ）ＡＩＣＤの生成に対するＣＳ−１の影響。Ｎ２Ａ ＡＰＰｓｗ細胞膜を調製し、示される濃度のＣＳ−１とともに３７℃で２時間インキュベートした。生成したＡＩＣＤ及びＡＰＰ−ＣＴＦを、ＡＰＰｃ抗体を使用してウェスタンブロットによって検出した。ウェスタンブロットは、代表的であり、３回実施された。 図４は、アロステリックＧＳＩの動態分析及びγ−セクレターゼ活性サイト構造に対するそれらの影響の評価を示す。（ａ）既に報告されたインビトロγ−セクレターゼ活性アッセイの我々の改変型を使用して、ＣＳ１の動態分析を実施した。ミカエリス・メンテンの式との非線形曲線適合を使用して、阻害動態を分析した。右上挿入図：二重相互変換を実施した後に、阻害薬濃度に対して勾配を再プロットした。 （ｂ）γ−セクレターゼに対するジクマリン化合物のアロステリック結合の概略図。この結合は、究極的には、γ−セクレターゼの活性サイトの変性を引き起こす。黒色の長方形は、クマリン−ダイマー化合物を表す。 （ｃ）γ−セクレターゼの活性サイトに対するＬ４５８の結合及び酵素内の様々なサブポケットにおけるその相互作用。 （ｄ）活性サイト構造に対するＣＳ−１の影響の特徴付けに利用された４つの光親和性プローブの化学構造。ヒドロキシエチルアミン及びベンゾフェノン部分をそれぞれ青及び赤によって標示する。 （ｅ）４つのプローブの光標識に対するＣＳ−１の影響の評価。ＣＳ−１は、それぞれＳ１’及びＳ３’サイトにおける活性サイトを標識するＪＣ−８及びＬ５０５の能力に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない。ＣＳ−１は、それぞれＳ２及びＳ１サブサイトを標識するＬ６４６及びＧＹ−４化合物のベンゾフェノン基の光取り込みを阻止する。 （ｆ）Ｌ５０５及びＧＹ４による活性サイト光標識に対するＣＳ−２の影響の評価。 （ｇ）活性サイト光標識に対する化合物Ｅの影響。２μＭの化合物Ｅは、すべての４つのプローブ光標識を完全に抑制した。ＰＳ１−ＮＴＦについてブロットを実施した。光標識ブロットは、代表的であり、３回実施された。 図５は、ジクマリン結合がγ−セクレターゼの活性サイトを変化させ、好ましくはＡβ４２切断を変化させることを示す。（ａ）γ−セクレターゼ活性サイト結合ポケットに対するＡＧＳＩの影響の概略図。ＣＳ−１の結合は、それぞれＧＹ−４及びＬ６４６によって探索されたγ−セクレターゼの活性サイト内のＳ１及びＳ２サブユニットを変化させ、究極的にはＡβ４２の選択的阻害をもたらす。活性サイトの立体配置変化は、Ｓ２及びＳ２サブサイトにおける形状及び色の変化によって示される。（ｂ）Ａβ３８、Ａβ４０、Ａβ４２及びノッチのＰ２−Ｐ３’残基。Ｓ２及びＳ１サブサイトの変化は、他の切断より有意にＡβ４２の生成に影響を与え得る。
Ｉ．定義
クマリン系化合物に関連して以下の定義を使用する。
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「−Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、炭化水素の水素原子の１つが一重結合に置き換えられた１から８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ８アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチルが挙げられる。代表的な分枝状−Ｃ１〜Ｃ８アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル及び１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」という用語は、炭化水素の水素原子の１つが一重結合に置き換えられた３から８個の炭素原子を有する環式炭化水素を指す。代表的な−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「ハロ」という用語は、―Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「被験体」という用語は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー若しくはヒヒなどのヒト以外の霊長類である。一実施形態において、被験体は、ヒトである。
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「薬学的に受容可能な塩」という用語は、クマリン系化合物上の酸性基又は塩基性基の塩である。塩基性基の例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、それらに限定されない。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、また、カルボン酸などの酸性官能基、フェノール又はエノール官能基、及び塩基を有するクマリン系化合物の塩を指す。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、並びに非置換又はヒドロキシ置換されたモノ、ジ若しくはトリアルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ；ビス若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ、ビス若しくはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びにアルギニン及びリシン等のアミノ酸が挙げられるが、それらに限定されない。
クマリン系化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、状態を治療又は予防するのに有効な量である。
別の抗癌薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はクマリン系化合物と組み合わせて癌を治療又は予防するのに有効な量である。別の抗神経変性疾患薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はクマリン系化合物と組み合わせて神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。「と組み合わせて」は、同一の組成物内での投与、及び個別の組成物を介する投与を含む。後者の場合は、クマリン系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて神経変性疾患を治療又は予防するのに他の抗神経変性疾患薬が有効であり、クマリン系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて癌を治療又は予防するのに他の抗癌薬が有効である。
本明細書に使用されているように、「アミロイド前駆体タンパク質」（「ＡＰＰ」）という用語は、組織に発現され、ニューロンのシナプスに集中する必須の膜タンパク質を指す。本明細書に使用されているように、ＡＰＰという用語は、野生型及び合成のＡＰＰのあらゆるイソ型及び形を包含することを意図する。例示的なＡＰＰイソ型としては、ＡＰＰの６９５アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ６９５（配列番号１）（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｙ００２６４及びＫａｎｇら、１９８７年、Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻：７３３〜７３６頁参照）、ＡＰＰの７５１アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７５１（配列番号２）（Ｐｏｎｔｅら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５２５〜５２７頁参照）、及びＡＰＰの７７０アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７７０（配列番号３）（Ｋｉｔａｇｕｃｈｉら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５３０〜５３２頁参照）が挙げられるが、それらに限定されない。ＡＰＰの他のイソ型としては、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３及びＡＰＰ３６５が挙げられる。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、家族性ＡＤ及び他のアミロイド症状態に見いだされる変異を含むあらゆるイソ型を含むことを意図する。例えば、これらの変異としては、スウェーデン二重変異（Ｌｙｓ６７０Ａｓｎ、Ｍｅｔ６７１ Ｌｅｕ）；ロンドン変異（Ｖａｌ７１７Ｉｌｅ）；インディアナ変異（Ｖａｌ７１７Ｌｅｕ）；Ｖａｌ７１７Ｐｈｅ、Ｖａｌ７１７Ｇｌｙ、Ａｌａ７１３Ｔｈｒ及びＡｌａ７１３Ｖａｌを含む天然変異；オーストリア変異（Ｔｈｒ７１４Ｉｌｅ）；イラン変異（Ｔｈｒ７１４Ａｌａ）；フレンチ変異（Ｖａｌ７１５Ｍｅｔ）；ドイツ変異（Ｖａｌ７１５Ａｌａ）；フロリダ変異（Ｉｌｅ７１６Ｖａｌ）；オーストラリア変異（Ｌｅｕ７２３Ｐｒｏ）；フランドル変異（Ａｌａ６９２Ｇｌｙ）；オランダ変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）；北極変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｙ）；イタリアン変異（Ｇｌｕ６９３Ｌｙｓ）；アイオワ変異（Ａｓｐ６９４Ａｓｎ）；及びアミロイド症−オランダ型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。（本明細書におけるすべての番号付けは、ＡＰＰ７７０形に対するものである）。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、上記イソ型に対する１つ又は複数の付加、削除、挿入又は置換を含むタンパク質、並びにヒト及び他の種からのＡＰＰタンパク質をさらに含む。具体的なイソ型が指定される場合を除いて、本明細書に使用される場合のＡＰＰは、全般的に、変異を有する、又は有さない、任意の種からのＡＰＰのあらゆるイソ型を指す。
本明細書に使用されているように、「アミロイド−ベータ（「Ａβ」）」という用語は、ＡＰＰのタンパク質分解切断に由来するペプチドを指す。β−セクレターゼによるＡβの切断は、本明細書では「β−ＣＴＦ」及び「可溶性β−ＡＰＰ」と称する、二つのＡＰＰ断片を生成する。β−ＣＴＦは、β−ＣＴＦのＮ末端がＡβのＮ末端を画定する約１００アミノ酸の断片である。天然β−ＣＴＦ配列、即ちＡＰＰ６９５のβ−ＣＴＦの例は、配列番号５に示される。配列番号５に示されるＡＰＰのβ−ＣＴＦ部分の誘導体は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒら、１９９７年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６巻：１５３９６〜１５４０３頁；及びＳｅｌｋｏｅ、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９９巻：Ａ２３〜Ａ３１頁参照）。当該誘導体は、自らβ−ＣＴＦドメインを提供することができるか、又はさらなる誘導体を生成するための出発点として役立つことができる。配列番号５の天然誘導体の例は、配列番号１２〜１７に示される。続くβ−ＣＴＦのγ−セクレターゼ切断は、ＡβのＣ末端を生成する。β−ＣＴＦ断片のγ−セクレターゼ切断は、単一ペプチド結合でなく、アミノ酸の短い範囲にわたって生じるため、Ａβは、サイズが例えば３９から４３ペプチドの範囲である。しかし、長さが４０及び４２アミノ酸のＡβペプチド（それぞれ「Ａβ４０」及び「Ａβ４２」）が主流である。
本明細書に使用されているように、「γ−セクレターゼ」という用語は、γ−セクレターゼ切断サイトを有するタンパク質、例えばＡＰＰのγ−セクレターゼサイトで切断する能力を有する酵素を指す。本明細書に使用されているように、γ−セクレターゼは、これらがγ−セクレターゼ切断サイトを保持する分子又は基質の切断を触媒する機能的能力を維持するのであれば、γ−セクレターゼのすべての組換え形、変異及び他のバリアントを含む。
本明細書に使用されているように、数とともに使用される場合の「約」又は「およそ」という用語は、記載される数字の１、５又は１０％以内の任意の数字を指す。
本明細書に使用されているように、「高齢者」という用語は、６５歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「成人」という用語は、１８歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「児童」という用語は、１から１８歳までのヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「幼児」という用語は、１から３歳までのヒトを指す。
本明細書に使用されているように、「乳児」という用語は、新生児から１歳までのヒトを指す。
濃度、量、百分率及び他の数値は、本明細書では範囲形式で示され得る。当該範囲形式は、単に便利及び簡潔さのために使用されており、範囲の限界として明示的に列挙された数値ばかりでなく、各数値及び小範囲が明示的に列挙されているかのようにその範囲内に包含されるすべての個々の数値又は小範囲をも含むものと柔軟に解釈されることを理解すべきである。
ＩＩ．式ＩからＸＸＶＩのクマリン系化合物
一実施形態において、本発明は、以下の式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｔは、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２はＣ２アルキレンである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ２アルキレンである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２はＣ２アルキレンである。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に記載の式Ｉａを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ２はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
式Ｉａの化合物の実例としては、以下の表１に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物１−１１又は１２のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物１−１１又は１２のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１及びｔは、式ＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はフルオロである。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下に記載の式ＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ又はＲ１ｅがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが独立してハロである化合物である。
式ＩＩａの化合物の実例としては、以下の表２に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１及びｇは、式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロ又はヒドロキシである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロ又はヒドロキシである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はクロロ、フルオロ又はヒドロキシである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｒ１はフルオロである。他の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１はフルオロである。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、以下に記載の式ＩＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ１ｂからＲ１ｄが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ１ｂからＲ１ｄがフルオロである化合物である。
式ＩＩＩａの化合物の実例としては、以下の表３に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＶの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ及びＲ１は、式ＩＶの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はフルオロである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下に記載の式ＩＶａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがフルオロである化合物である。
式ＩＶａの化合物の実例としては、以下の表４に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｖの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１は、式Ｖの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メトキシ、シアノ、アミノ又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、シアノ、アミノ又はメチルである。
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、以下に記載の式Ｖａを有する。いくつかの実施形態において、式Ｖａの化合物は、Ｒ１ａ又はＲ１ｂが独立してクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、シアノ、アミノ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｖａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがクロロ、ブロモ又はヨードである化合物である。
式Ｖａの化合物の実例としては、以下の表５に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ１０は、式ＶＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシである。
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、以下に記載の式ＶＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＶＩａの化合物は、Ｒ１ａがメトキシ又はエトキシである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩａの化合物は、Ｒ１ａは、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１０はフルオロである。
式ＶＩａの化合物の実例としては、以下の表６に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＶＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、以下に記載の式ＶＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ２はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄがハロである化合物である。
式ＶＩＩａの化合物の実例としては、以下の表７に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物１〜１４７又は１４８のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物１〜１４７又は１４８のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＶＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＶＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、以下に記載の式ＶＩＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄが独立してハロである化合物である。
式ＶＩＩＩａの化合物の実例としては、以下の表８に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＸの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＩＸの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、以下に記載の式ＩＸａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｅがＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄが独立してハロである化合物である。
式ＩＸａの化合物の実例としては、以下の表９に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式Ｘの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ３、ｇ及びｖは、式Ｘの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、ヨード、シアノ又はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、ヨード、シアノ又はエチルであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式Ｘの化合物は、以下に記載の式Ｘａを有する。いくつかの実施形態において、式Ｘａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｅ及びＲ３ａがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｘａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄがフルオロ又はヨードである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｘａの化合物は、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄがフルオロである化合物である。他の実施形態において、式Ｘａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｅ及びＲ３ｅがＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ又はＲ１ｄがフルオロ又はヨードである化合物である。
式Ｘａの化合物の実例としては、以下の表１０に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｕ及びｖは、式ＸＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＩの化合物は、以下に記載の式ＸＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ２はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−エチルフェニルであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。
式ＸＩａの化合物の実例としては、以下の表１１に記載の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物２１８〜２２６、２３６〜２４３又は２４４のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物２１８〜２２６、２３６〜２４３又は２４４のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｕ及びｖは、式ＸＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルであり、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルであり、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩａの化合物は、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ２はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、式ＸＩＩａの化合物は、Ｒ４がメタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−ブチルフェニルであり、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
式ＸＩＩａの化合物の実例としては、以下の表１２に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物２５１〜２５５又は２５６のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物２５１〜２５５又は２５６のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びｖは、式ＸＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
式ＸＩＩＩの化合物の一部の実施形態において、Ｒ７は、
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり、ｗは、１から５の整数である。］である。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ又はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ８は、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ又はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルであり、Ｒ８は、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ又はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ８は、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ又はエチルであり、ｖは０である。
他の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＩＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ７ａが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、又は
Figure 2012513471
 である化合物である。一実施形態において、
Figure 2012513471
 の基はシスである。別の実施形態において、
Figure 2012513471
 の基はトランスである。別の実施形態において、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３基はシス、シス（即ち、
Figure 2012513471
 ）である。別の実施形態において、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３基はトランス、トランス（即ち、
Figure 2012513471
 ）である。別の実施形態において、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３基は、トランス、シス（即ち、
Figure 2012513471
 ）である。別の実施形態において、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３基は、シス、トランス（即ち、
Figure 2012513471
 ）である。他の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｈ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ７ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、又は
Figure 2012513471
 である。
式ＸＩＩＩａの化合物の実例としては、以下の表１３に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物２５８〜２６１、２６３〜２６６、２６８〜２７１、２７３〜２７６、２７８〜２８１、２８３〜２８６、２８８〜２９１、２９３〜２９６又は２９８〜３０１のＲ７ａはシスである。別の実施形態において、化合物２５８〜２６１、２６３〜２６６、２６８〜２７１、２７３〜２７６、２７８〜２８１、２８３〜２８６、２８８〜２９１、２９３〜２９６又は２９８〜３０１のＲ７ａはトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＶの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＩＶの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロ又はアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、ハロ又はアミノである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３は、フルオロ又はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３は、フルオロ又はエチルであり、Ｒ１は、ハロ又はアミノである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ又はオクトキシである。
他の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＶａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してＨ、ハロ又はアミノである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＶａの化合物は、Ｒ３ａがフルオロ又はエチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してＨ、ハロ又はアミノであり、Ｒ３ａがフルオロ又はエチルである化合物である。
式ＸＩＶａの化合物の実例としては、以下の表１４に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｇ及びｖは、式ＸＶの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、アミノ又はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、フルオロ、アミノ又はエトキシである。いくつかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、フルオロ、アミノ又はエトキシであり、ｖは０である。
他の実施形態において、式ＸＶの化合物は、以下に記載の式ＸＶａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してフルオロ、アミノ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ又はオクトキシである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ１ａがメトキシでない化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ１ｂがメトキシでない化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがフルオロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＶａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してフルオロ、アミノ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ又はオクトキシであり、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。
式ＸＶａの化合物の実例としては、以下の表１５に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｇは、式ＸＶＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、ｖは０である。
他の実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、以下に記載の式ＸＶＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄがフルオロである化合物である。
式ＸＶＩａの化合物の実例としては、以下の表１６に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＶＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３は、フルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＶＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃがフルオロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ、フルオロ又はメチルである化合物である。
式ＸＶＩＩａの化合物の実例としては、以下の表１７に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＶＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２、ｔ、ｖ及びｚは、式ＸＶＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｑ１はＮＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｑ１はＮＨである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｑ１はＮＨであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｑ１はＮＨであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ９はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｑ１はＮＨであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ９はハロであり、ｖは０である。
他の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＶＩＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ９ａ及びＲ９ｂが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ９ａ及びＲ９ｂが独立してフルオロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ又はメチルである化合物である。
式ＸＶＩＩＩａの化合物の実例としては、以下の表１８に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＩＸの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＩＸの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、ｖは０である。
他の実施形態において、式ＸＩＸの化合物は、以下に記載の式ＸＩＸａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがフルオロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＸａの化合物は、Ｒ３ａがＨ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＩＸａの化合物は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがフルオロであり、Ｒ３ａがＨ又はメチルである化合物である。
式ＸＩＸａの化合物の実例としては、以下の表１９に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＸの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
他の実施形態において、式ＸＸの化合物は、以下に記載の式ＸＸａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸａの化合物は、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒ２はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、式ＸＸａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロであり、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
式ＸＸａの化合物の実例としては、以下の表２０に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物５８４〜６１４又は６１５のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物５８４〜６１４又は６１５のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＸＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はエチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＩの化合物は、以下に記載の式ＸＸＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ又はエチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸＩａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロであり、Ｒ３ａがＨ又はエチルである化合物である。
式ＸＸＩａの化合物の実例としては、以下の表２１に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｇ及びｖは、式ＸＸＩＩの化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３はエチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はエチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＸＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロ又はメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロ又はメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがＨ又はエチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸＩＩａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロ又はメチルであり、Ｒ３ａがＨ又はエチルである化合物である。
式ＸＸＩＩａの化合物の実例としては、以下の表２２に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｇは、式ＸＸＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はフルオロ又はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、以下に記載の式ＸＸＩＩＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃがフルオロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ３ａがフルオロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸＩＩＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロであり、Ｒ３ａがフルオロ又はメチルである化合物である。
式ＸＸＩＩＩａの化合物の実例としては、以下の表２３に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＩＶの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＸＩＶの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ２アルキレンである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ２アルキレンであり、Ｒ３はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＩＶの化合物は、以下に記載の式ＸＸＩＶａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ３ａがメチルであり、Ｒ３ｂがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである化合物である。
式ＸＸＩＶａの化合物の実例としては、以下の表２４に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 一実施形態において、化合物６８４〜６９８又は６９９のＲ２はシスである。別の実施形態において、化合物６８４〜６９８又は６９９のＲ２はトランスである。
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＶの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式ＸＸＶの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル又はブチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はエチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＶの化合物は、以下に記載の式ＸＸＶａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶａの化合物は、Ｒ３ａがエチルであり、Ｒ３ｂがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶａの化合物は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがエチルである化合物である。他の実施形態において、式ＸＸＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してハロであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがエチルである化合物である。
式ＸＸＶａの化合物の実例としては、以下の表２５に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 別の実施形態において、本発明は、以下の式ＸＸＶＩの化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ３、ｇ及びｖは、式ＸＸＶＩの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ３はメチルである。
他の実施形態において、式ＸＸＶＩの化合物は、以下に記載の式ＸＸＶＩａを有する。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してフルオロ、ブロモ又はヨードである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶＩａの化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してフルオロ、ブロモ又はヨードである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶＩａの化合物は、Ｒ３ａがメチルであり、Ｒ３ｂがＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＶＩａの化合物は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶａの化合物は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立してフルオロ、ブロモ又はヨードであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである化合物である。
式ＸＸＶＩａの化合物の実例としては、以下の表２６に記載される化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 ＩＩＩ．クマリン系化合物を製造するための方法
本明細書に提供されるクマリン系化合物は、典型的には、当業者に公知の手順の改変型を使用して、商業的に入手可能な出発試薬を使用して調製され得る。例示的な合成を以下の例に示す。式ＩからＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸからＸＩ及びＸＩＩＩの化合物などの化合物を調製するための一般化された合成は、適切に置換された（又は非置換の）４−ヒドロキシクマリン又はキノリン−２−オン誘導体と、適切に置換された（又は非置換の）ベンズアルデヒドとを反応させる以下のスキーム１に示される。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、各Ｒは、独立して、上記の置換基、例えば式ＩからＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸからＸＩ及びＸＩＩＩにおける置換基であり、ｍは０から４の整数であり、ｎは０から５の整数である］。
典型的には、溶媒中式ｉの化合物（２モル当量）の溶液を調製する。次いで、式ｉｉの化合物（１モル当量）を該溶液に添加し、得られた混合物を、式ｉｉｉの化合物を得るのに十分な時間にわたって還流させる。式ｉｉｉの化合物を反応混合物から単離し、精製することができる。
式ｉｉｉの化合物を当業者に公知の任意の方法によって反応混合物から単離することができる。当該方法としては、濾過、クロマトグラフィー又は溶媒抽出が挙げられるが、それらに限定されない。単離された式ｉｉｉの化合物を当業者に公知の任意の方法によって場合により精製することができる。当該方法としては、結晶化が挙げられるが、それに限定されない。
ＩＶ．クマリン系化合物を用いた状態の治療又は予防
本発明によれば、クマリン系化合物は、以下に記載される状態の治療又は予防に有用である。
Ａ．癌の治療又は予防
クマリン系化合物は、癌の治療又は予防に有用である。したがって、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のクマリン系化合物を被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。一実施形態において、該方法は、有効量の別の抗癌薬を投与することをさらに含む。本明細書に開示されているクマリン系化合物が治療又は予防するのに有用である癌の例としては、以下の表２７に開示される癌及びそれらの転移が挙げられるが、それらに限定されない。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 一実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌又は頭頸部癌である。別の実施形態において、癌は転移性癌である。
さらに別の実施形態において、癌は、脳癌又は黒色腫である。一実施形態において、脳癌は、転移性脳癌又は膠腫である。一実施形態において、膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多形膠芽細胞腫である。一実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２欠損などの相同組換え欠損であるか、又はファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の欠損である。一実施形態において、その欠損は、遺伝子変異よって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２タンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。
別の実施形態において、癌は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病及び赤血球白血球性白血病などの急性骨髄球性白血病などの（ただし、それらに限定されない）白血病；慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病などの（ただし、それらに限定されない）慢性白血病；一次性赤血球増加症；ホジキン病、非ホジキン病などの（ただし、それらに限定されない）リンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、単性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫などの（ただし、それらに限定されない）多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性γグロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン血症；Ｈ鎖病：形質細胞様樹状細胞癌、ＮＫ芽細胞性リンパ腫（皮膚ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び無顆粒（ＣＤ４＋／ＣＤ５６＋）皮膚腫瘍としても公知である）を含む樹状細胞癌；好塩基球性白血病；骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの骨及び結合組織の肉腫；膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、希突起神経膠腫、非膠腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などの（ただし、それらに限定されない）脳腫瘍；導管性癌、腺癌、小葉（小細胞）癌、管内癌、延髄性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、ページェット病及び炎症性乳癌を含むが、それらに限定されない乳癌；褐色細胞腫及び副腎皮質癌などの（ただし、それらに限定されない）副腎癌；乳頭状又は濾胞状甲状腺癌、延髄性甲状腺癌及び未分化甲状腺癌などの（ただし、それらに限定されない）甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌性腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）膵臓癌；クッシング病、プロラクチン分泌性腫瘍、巨端症及び尿崩症などの（ただし、それらに限定されない）下垂体癌；光彩黒色腫、脈絡黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並びに網膜芽腫などの（ただし、それらに限定されない）眼癌；扁平上皮細胞癌、腺癌及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びページェット病などの外陰部癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌などの（ただし、それらに限定されない）子宮頸癌；子宮体癌及び子宮肉腫などの（ただし、それらに限定されない）子宮癌；卵巣上皮癌、境界域腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質性腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌及び燕麦細胞（小細胞）癌などの（ただし、それらに限定されない）食道癌；腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表層進展性、拡散進展性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌及び肝芽腫などの（ただし、それらに限定されない）肝臓癌；腺癌などの胆嚢癌；乳頭状、結節状及び拡散性などの（ただし、それらに限定されない）胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌などの肺癌；胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精細胞、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）などの（ただし、それらに限定されない）睾丸癌、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫などの（ただし、それらに限定されない）前立腺癌；陰茎癌；扁平上皮細胞癌などの（ただし、それらに限定されない）口腔癌；鼻腔癌（ｂａｓａｌ ｃａｎｃｅｒ）；腺癌、粘膜表皮癌及び腺様嚢胞癌などの（ただし、それらに限定されない）唾液腺癌；扁平上皮細胞癌及びいぼ状癌などの（ただし、それらに限定されない）咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮細胞癌及び黒色腫、表層進展性黒色腫、結節状黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端性黒子性黒色腫などの（ただし、それらに限定されない）皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盤及び／又は子宮）などの（ただし、それらに限定されない）腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）膀胱癌である。加えて、癌は、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌及び乳頭状腺癌（当該障害の概要については、Ｆｉｓｈｍａｎら、１９８５年、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙら、１９９７年、Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ、Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ、Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．， Ｉｎｃ．、アメリカ合衆国参照）。
本実施形態の具体的な形において、癌は、白血病、小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌又は脳癌を含むが、それらに限定されない、γ−セクレターゼによるノッチの切断に関連する癌である。
さらに別の実施形態において、治療を必要とする被験体は、癌の治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている。治療は、化学治療、放射線治療、外科手術、又は癌ワクチンの投与などの免疫治療を含むが、それらに限定されない。
さらに別の実施形態において、治療を必要とする被験体は、癌の治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている。治療は、化学治療、放射線治療、外科手術、又は癌ワクチンの投与などの免疫治療を含むが、それらに限定されない。
クマリン系化合物は、ウイルスによって引き起こされる癌の治療又は予防にも有用である。当該ウイルスは、子宮頸癌をもたらし得るヒトパピローマウィルス（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ− Ａｖｉｌａら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９７年） ２８巻：２６５〜２７１頁参照）；リンパ腫をもたらし得るエピスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）（例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．（２００３年）１９９（２）巻：１４０〜５頁参照）；肝臓癌をもたらし得るＢ型又はＣ型肝炎ウイルス（例えば、Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． （２００２年）３５巻（第５増刊２号）：Ｓ７２〜８頁参照）；Ｔ細胞白血病をもたらし得るヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えば、Ｍｏｒｔｒｅｕｘら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）巻：２６〜３８頁参照）；カポジ肉腫をもたらし得るヒトヘルペスウイルス−８感染（例えば、Ｋａｄｏｗら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）巻：１５７４〜９頁参照）；及び免疫不全の結果として癌をもたらし得るヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（例えば、Ｄａｌ Ｍａｓｏら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）巻：１１０〜９頁参照）が挙げられる。これらの参考文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれている。
クマリン系化合物は、癌の予防、又は表２７に記載されている癌を含むが、それらに限定されない癌の進行の防止にも有用である。当該予防的用途は、過形成、異形成、又は最も具体的には形成異常などの非腫瘍性細胞成長が生じたものを含む。過形成、異形成又は形成異常として特徴づけられる異常細胞成長の存在の代替として、又はそれに加えて、被験体からの細胞サンプルによってインビボで提示又はインビトロで提示される形質転換表現型又は悪性形質の１つ又は複数の特徴は、クマリン系化合物の予防又は治療投与が望ましいことを示し得る。形質転換表現型の当該特徴としては、形態変化、基層接着の緩み、接触阻害の低下、定着依存性の低下、プロテアーゼ放出、糖輸送の増大、血清需要の減少、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失等が挙げられる。特定の実施形態において、白斑症、上皮の良性過形成若しくは形成異常病変、又はブラウン病、インサイツ癌腫は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
別の実施形態において、線維嚢胞病（嚢胞性過形成、乳房異形成症、具体的には腺腫症（良性上皮過形成））は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
他の実施形態において、以下の悪性腫瘍の素因の１種又は複数種を有する被験体を有効量のクマリン系化合物の投与によって治療することができる。悪性腫瘍に関連する染色体転位（例えば、慢性骨髄性白血病に対するフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫に対するｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシス又はガードナー症候群；良性単クローン性γグロブリン血症；メンデル（遺伝子）遺伝パターンを示す癌又は前癌状態（例えば、結腸の家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝的外骨腫症、多内分泌腺腫症（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅ． ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、アミロイド生成及び褐色細胞腫を伴う髄様甲状腺癌、ポイツ・イェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈体腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細管拡張性運動失調、チェディアック・東症候群、白化症、ファンコニ再生不良性貧血、及びブルーム症候群）の疾患を有する人と一親等；発癌物質への曝露（例えば、喫煙、受動喫煙の曝露、及び特定の化学物質の吸入、又はそれらとの接触）。
１．癌の治療又は予防に有用なクマリン系化合物
一実施形態において、癌を治療又は予防するのに有用なクマリン系化合物は、上記の式ＩからＸＸＶＩの化合物である。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ａの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ２、ｕ及びＲ１１は、式Ａの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について以上に記載されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物は、ｕが０であり、Ｒ１１が、
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である。］である化合物である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して、ブロモ、ヨード、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である。
他の実施形態において、式Ａの化合物は、ｕが０であり、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物である。
他の実施形態において、式Ａの化合物は、ｕが０であり、Ｒ１１が、
Figure 2012513471
 であり、Ｒ１４がブロモ、ヨード又はフルオロである化合物である。
式Ａの化合物の実例としては、以下の化合物、及びそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｂの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ２、ｕ、Ｒ３、ｖ及びＲ１１は、式Ｂの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物は、ｕが０であり；Ｒ３がハロ又はメチルであり；Ｒ１１が
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である。］である化合物である。
他の実施形態において、式Ｂの化合物は、ｕが０であり；Ｒ３がハロ又はメチルであり；Ｒ１１がＣ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物である。
一部の実施形態において、式Ｂの化合物は、
Figure 2012513471
 、又はその薬学的に受容可能な塩である。
他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｃの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、ｔ及びｖは、式Ｃの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について以上に記載されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物は、Ｒ１がハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｃの化合物は、Ｒ１がフルオロである化合物である。他の実施形態において、式Ｃの化合物は、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｃの化合物は、Ｒ１がハロであり、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。
他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｄの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ１、Ｑ２、ｔ、ｖ、ｙ及びｚは、式Ｄの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物は、Ｒ１がハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｄの化合物は、Ｒ１がフルオロである化合物である。他の実施形態において、式Ｄの化合物は、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｄの化合物は、Ｒ１がハロであり、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。
他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｅの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｔ、ｖ及びｕは、式Ｅの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
いくつかの実施形態において、式Ｅの化合物は、Ｒ１がハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｅの化合物は、Ｒ１がフルオロである化合物である。他の実施形態において、式Ｅの化合物は、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｄの化合物は、Ｒ１がハロであり、Ｒ３がハロ又はメチルである化合物である。
他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｆの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩若しくは互変異性体を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ［式中、
Ｒ２、Ｒ３、ｖ、ｕ及びＲ１１は、式Ｆの化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩について上記の発明の概要に示されている通りである］。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。
一部の実施形態において、式Ｆの化合物は、Ｒ１１が、
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは３である。］である化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ｆの化合物は、ｕが０であり；Ｒ３がハロ又はメチルであり；Ｒ１１が
Figure 2012513471
 ［式中、
各Ｒ１２はハロである。］である化合物である。
式Ｆの化合物の実例としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure 2012513471
 他の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
Figure 2012513471
 ２．組合せ治療
一態様において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗癌薬の投与をさらに含むことができる。
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のクマリン系化合物及び別の抗癌薬を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。クマリン系化合物及び別の抗癌薬を同時に投与することができる。この実施形態において、クマリン系化合物及び別の抗癌薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗癌薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてクマリン系化合物が投与されるか、又はクマリン系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗癌薬が投与される。
別の実施形態において、クマリン系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
一実施形態において、クマリン系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
別の実施形態において、クマリン系化合物及び他の抗癌薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるクマリン系化合物又は他の抗癌薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている癌、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。クマリン系化合物を他の抗癌薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗癌薬の投与と同時に、又は他の抗癌薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、それを必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、クマリン系化合物と他の抗癌薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、クマリン系化合物と他の抗癌薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、クマリン系化合物と他の抗癌薬は、１分から２４時間差で投与される。
一実施形態において、有効量のクマリン系化合物及び有効量の他の抗癌薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用であり、別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
一実施形態において、該組成物は、全体として癌を治療又は予防するのに有効な量のクマリン系化合物及び他の抗癌薬を含む。
別の実施形態において、該組成物は、有効量のテモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン−２、イリノテカン又はドキソルビシン、薬学的に受容可能な担体又はビヒクル、及び有効量のクマリン系化合物を含む。
一実施形態において、クマリン系化合物及び他の抗癌薬の量は、組成物の重量に対して合わせた組合せ化学治療薬少なくとも約０．０１重量％である。経口投与を意図するときは、この量は、組成物の約０．１重量％から約８０重量％までの範囲で異なり得る。いくつかの経口組成物は、組成物の重量に対して合計量で約４重量％から約５０重量％のクマリン系化合物及び他の抗癌薬を含むことができる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の約０．０１重量％から約２重量％を含むように調製される。
クマリン系化合物及び他の抗癌薬を投与することによって治療又は予防することができる癌としては、以上の表２７に記載されている癌のリストが挙げられるが、それらに限定されない。
一実施形態において、癌は脳癌である。特定の実施形態において、脳癌は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽細胞腫又は転移性脳腫瘍である。
一実施形態において、癌は黒色腫である。特定の実施形態において、黒色腫は転移性黒色腫である。
クマリン系化合物及び他の抗癌薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。クマリン系化合物及び他の抗癌薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は癌の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。クマリン系化合物及び他の抗癌薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、癌の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
一実施形態において、有効量のクマリン系化合物及び有効量の別の抗癌薬の投与は、他の抗癌薬に対する癌の抵抗を阻害する。一実施形態において、癌は腫瘍である。
本発明の方法及び組成物に有用である好適な他の抗癌薬としては、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害薬、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、デカルバジン、プロカルビン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル及びパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン及びロムスチンなどのニトロソ尿素、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのプラチナ錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害薬、トリホスチンハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンダスチンＡが挙げられるが、それらに限定されない。
一実施形態において、他の抗癌薬は、表２８に列挙される薬物であるが、それに限定されない。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
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 本発明の組成物及び方法に有用である他の更なる抗癌薬としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフムゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキン−２（組換えインターロイキン−２又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α；インターフェロンα−２β；インターフェロンα−ｎｌ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉα；インターフェロンガンマ−Ｉβ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；水酸化メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシー；プロメスタン；ポリフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の方法及び組成物に有用であるさらなる抗癌薬としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリニン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺癌薬；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポプトーシス遺伝子モジュレータ；アポプトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アシュラクリン；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスパーム；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨誘導阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロールン；クロロキノキサリンスルホアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトプリシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムミンＢ；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニーＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エピリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストレシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミド類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ錯体；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルガモスチム；モノクロナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍サプレッサー１系治療薬；マスタード抗癌薬；ミカペロキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン阻害薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミー；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化体阻害薬；プラチナ錯体；複数のプラチナ錯体；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグラジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａ系免疫モジュレータ；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；複数のタンパク質キナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ラボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；セネセン誘導阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレータ；単一鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフム；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロムボポイエチン；トロンボポイエチン擬態；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリルト；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；トチポテント幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソール；ｖｅｒアミン；ベルジン；ベルテポルフム；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
別の実施形態において、他の抗癌薬はインターフェロン−αである。別の実施形態において、他の抗癌薬はインターロイキン−２である。一実施形態において、他の抗癌薬は、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアゼン又はプラチナ含有剤である。一実施形態において、他の抗癌薬はトリアゼンアルキル化剤である。一実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニンである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びテモゾロミドである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。さらに別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びデカルバジンである。
外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない１つ又は複数の追加的な抗癌治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている被験体にクマリン系化合物を投与することができる。
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、癌を治療又は予防するための有効量のクマリン系化合物、及び外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない別の抗癌治療を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、他の抗癌治療は放射線治療である。別の実施形態において、他の抗癌治療は外科手術である。さらに別の実施形態において、他の抗癌治療は免疫治療である。
特定の実施形態において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、有効量のクマリン系化合物及び放射線治療を投与することを含む。放射線治療を、クマリン系化合物と同時に、その前に、又はその後に投与することができ、一実施形態では、クマリン系化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月前又は後に投与することができ、別の実施形態では（例えば３ヶ月までの）数ヵ月前又は後に投与することができる。他の抗癌治療が放射線治療である場合には、治療すべき癌の種類に応じて任意の放射線治療プロトコルを投与することができる。例えば、限定することなく、Ｘ線放射線を投与することができる。具体的には、深在性腫瘍に対しては高エネルギーメガ電圧（例えば、１ＭｅＶエネルギーを超える放射線）を投与することができ、皮膚癌に対しては電子ビーム及び正中電圧Ｘ線放射線を投与することができる。ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位体などのガンマ線を放射する放射線同位体を投与することもできる。
また、本発明は、化学治療又は放射線治療が、治療されている被験体にマイナスの副作用をもたらす場合に、化学治療又は放射線治療の代用としてクマリン系化合物を投与することを含む癌の治療方法を提供する。治療されている被験体を、外科手術、放射線治療又は免疫治療などの別の抗癌治療で場合によって治療することができる。
例えば、白血病及びリンパ腫を含むが、それらに限定されない特定の癌の治療のためにクマリン系化合物をインビトロ又は生体外投与することも可能であり、当該治療は、自己由来幹細胞移植を含む。これは、被験体の自己由来造血幹細胞を採取し、それらからすべての癌細胞を除去し、次いで被験体の残存骨髄細胞集団をクマリン系化合物及び／又は放射線の投与により根絶させ、得られた幹細胞を被験体に再度注入するプロセスを含み得る。続いて、支持的なケアを提供しながら、骨髄機能を取り戻し、被験体を回復させることができる。
Ｂ．神経変性疾患の治療又は予防
クマリン系化合物は、神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のクマリン系化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知である）、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体型認知症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病及び脊髄ろうが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例としては、肥満性レヴィ小体病、多系統変性症（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症、退行性運動失調、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン痴呆症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型及びオリーブ橋小脳変性症を含む運動神経疾患、ギル−ド−ラ−ツレット病、延髄及び擬延髄麻痺、脊髄及び脊髄延髄筋肉麻痺（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙攣疾患、ヴォヒファルト−クーゲルベルグ−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クル及び致命的家族性不眠症を含む）、年齢関連痴呆及び記憶力低下を伴う他の状態、例えば、血管性痴呆、肥満性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌若しくは代謝由来の痴呆、頭部外傷及び肥満性脳傷害の痴呆、ボクサー痴呆及び前頭葉痴呆、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びにあらゆる種類の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内を含むが、それらに限定されない）を含む脳虚血又は梗塞、並びに頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷を含むが、それらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
１．神経変性疾患の治療又は予防に有用なクマリン系化合物
一実施形態において、神経変性疾患を治療又は予防するのに有用であるクマリン系化合物は、上記式ＩからＸＸＶＩの化合物である。
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の上記式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ若しくはＦの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法を包含する。一実施形態において、被験体は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする。
２．組合せ治療
一態様において、神経変性疾患を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗神経変性疾患薬の投与をさらに含むことができる。
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のクマリン系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。クマリン系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同時に投与することができる。この実施形態において、クマリン系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗神経変性疾患薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてクマリン系化合物が投与されるか、又はクマリン系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗神経変性疾患薬が投与される。
別の実施形態において、クマリン系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
一実施形態において、クマリン系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
別の実施形態において、クマリン系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるクマリン系化合物又は他の抗神経変性疾患薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている神経変性疾患、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。クマリン系化合物を他の抗神経変性疾患薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与と同時に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、それを必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、クマリン系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、クマリン系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、クマリン系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分から２４時間差で投与される。
一実施形態において、有効量のクマリン系化合物及び有効量の他の抗神経変性疾患薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用であり、別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
一実施形態において、該組成物は、全体として神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量のクマリン系化合物及び他の抗神経変性疾患薬を含む。
クマリン系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。クマリン系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は神経変性疾患の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。クマリン系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、神経変性疾患の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、神経変性疾患の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
一実施形態において、有効量のクマリン系化合物及び有効量の別の抗神経変性疾患薬の投与は、他の抗神経変性疾患薬に対する神経変性疾患の抵抗を阻害する。
本発明の方法及び組成物に有用である好適な他の抗神経変性疾患薬としては、コリンステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、リバスチグミン若しくはガランタミン）若しくは部分グルタメートアンタゴニスト（例えばメマンチン）などの抗アルツハイマー薬、又はレボドパ、カルビドパ、トルカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン若しくはアマンタジンなどの抗パーキンソン病薬が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｃ．追加的な組合せ治療
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療若しくは予防、又はγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の予防のための、クマリン系化合物を含む組合せ製品に使用できる追加的な薬剤としては、小分子、合成薬、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、ＲＮＡｉ、及び生物活性タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然無機分子、擬態薬、及び合成若しくは天然有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。当該薬剤の具体例としては、免疫調節薬（例えばインターフェロン）、抗炎症薬（例えば、アデノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタソン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、ヒドロコルチソン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びＣＯＸ−２阻害薬）、鎮痛薬、ロイコトレインアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン）、β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモル、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモルテルブタリン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン）、ホスカルネト、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びＡＺＴ）並びに抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられるが、それらに限定されない。
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療又は予防に有用であることが公知である治療薬、又は使用されたことがある治療薬、使用されることになる治療薬若しくは現在使用されている治療薬を、本明細書に記載の本発明によるクマリン系化合物と併用することができる。
Ｖ．治療又は予防投与及び本発明の組成物
それらの活性により、クマリン系化合物は、有利には、獣医薬及びヒトの医薬に有用である。以上に記載されているように、クマリン系化合物は、状態の治療又は予防を必要とする被験体における状態を治療又は予防するのに有用である。理論に束縛されることなく、クマリン系化合物は、γ−セクレターゼを阻害することによってそれらの治療又は予防効果を発揮すると考えられる。
状態の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における状態を治療又は予防するのに有効である量でクマリン系化合物を投与することができる。
被験体に投与するときは、クマリン系化合物を、薬学的に受容可能な担体又はビヒクルを含む組成物の化合物として投与することができる。薬学的に受容可能な「担体又はビヒクル」は、例えば、希釈剤及び賦形剤を含む。クマリン系化合物を含む本発明の組成物を経口投与することができる。クマリン系化合物を任意の他の便利な経路、例えば、注入又はボーラス注射、上皮又は皮膚粘膜内層（例えば、口腔、直腸又は腸粘膜）を介する吸収によって投与することもでき、別の生物活性薬とともに投与することができる。投与は、全身的又は局所的であり得る。様々な送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル及びカプセルによる封入が公知である。
投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、又は特に耳、鼻、眼若しくは皮膚に対する局所投与が挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、投与は、血流へのクマリン系化合物の放出をもたらすことになる。
一実施形態において、クマリン系化合物は、経口投与される。他の実施形態において、クマリン系化合物を局所投与することが望ましい場合がある。これを、例えば、限定することなく、外科手術中の局部注入、例えば手術後の創傷被覆材と併用される局部的施用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬若しくは浣腸を用いて、又はインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シラスチック膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料で構成されている。
一部の実施形態において、心室内、髄腔内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意の好適な経路によってクマリン系化合物を中枢神経系又は胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室内注射を、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取りつけられた心室内カテーテルによって促進することができる。
噴霧器の吸入器の使用及びエアロゾル化剤との配合によって、又はフルオロカーボンオール、合成肺界面活性剤による潅漑を介して、肺投与を使用することもできる。一部の実施形態において、クマリン系化合物を、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及び賦形剤とともに坐薬として配合することができる。
別の実施形態において、クマリン系化合物をベシクル、特にリポソームにて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）及びＬｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁及び３５３〜３６５頁（１９８９年）参照）。
さらに別の実施形態において、クマリン系化合物を制御放出系又は持続放出系にて送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、 １１５〜１３８頁（１９８４年）参照）。Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）による概要に記載されている他の制御又は持続放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）；Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４巻：２０１頁（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７頁（１９８０年）；及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ． ３２１巻：５７４頁（１９８９年）参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ編、１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｄ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２巻：６１頁（１９８３年）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８巻：１９０頁（１９３５年）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒａｌ． ２５巻：３５１頁（１９８９年）；及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１巻：１０５頁（１９８９年）参照）。
さらに他の実施形態において、制御又は持続放出系をクマリン系化合物の目標、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺又は胃腸管の近傍に配置することで、必要な投与量を全身投与量の端数にとどめることができる。
本発明の組成物は、被験体への適正な投与に応じた形を提供するように、好適な量の薬学的に受容可能な賦形剤を場合により含むことができる。
当該医薬賦形剤は、水、並びに石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油及びゴマ油等を含む油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ及び尿素等であり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一実施形態において、薬学的に受容可能な賦形剤は、被験体に投与される場合に無菌である。水は、クマリン系化合物が静脈内投与される場合に有用な賦形剤である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体賦形剤として使用することもできる。好適な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、トウモロコシ、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等をも含む。本発明の組成物は、望まれる場合は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
本発明の組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁液剤の形、又は使用に好適な任意の他の形をとることができる。一実施形態において、該組成物は、カプセル剤の形である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書参照）。好適な医薬賦形剤の他の例は、参照として本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年に記載されている。
一実施形態において、クマリン系化合物は、慣例の手順に従って、人間への経口投与に適応する組成物として配合される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形であり得る。経口投与される組成物は、医薬として美味な製剤を提供するために、１つ又は複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はチェリーなどの香料；着色剤；及び防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤又は丸剤の形の場合には、組成物にコーティングして、崩壊及び胃腸管への吸収を遅延させることによって、長時間にわたって持続作用を確保することができる。クマリン系化合物を誘導する浸透圧的活性体を囲む選択的透過膜も、経口投与される組成物に好適である。これらの後者の構造において、カプセルを囲む環境からの流体は、開口を通じて膨張して薬剤又は薬剤組成物に代わる誘導化合物によって吸収される。これらの送達構造は、即時放出製剤のスパイクドプロファイルと異なり、実質的に０のオーダの送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は、医薬グレードである。
別の実施形態において、クマリン系化合物を静脈内投与のために配合することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含む。必要であれば、該組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射のサイトにおける痛みを軽減するためにリグノカインなどの局部麻酔剤を場合により含むことができる。
一般に、それらの成分は、個別に供給されるか、又は例えば活性薬の量を示すアンプル又はサシェなどの密閉容器内の凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形中で混ぜ合わされる。クマリン系化合物を注入によって投与する場合には、それらを、例えば、無菌の医薬グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。クマリン系化合物を注射によって投与する場合には、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを、成分を投与前に混合できるように提供することができる。
クマリン系化合物を制御放出若しくは持続放出手段、又は当業者に周知である送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第３，９１６，８９９号明細書；同第３，５３６，８０９号明細書；同第３，５９８，１２３号明細書；同第４，００８，７１９号明細書；同第５，６７４，５３３号明細書；同第５，０５９，５９５号明細書；同第５，５９１，７６７号明細書；同第５，１２０，５４８号明細書；同第５，０７３，５４３号明細書；同第５，６３９，４７６号明細書；同第５，３５４，５５６号明細書；及び同第５，７３３，５５６号明細書に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。好適な剤形は、例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微小粒子、又はそれらの組合せを使用して、１つ又は複数の活性成分の制御又は持続放出を提供するのに有用であり得る。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知の好適な制御又は持続放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御又は持続放出に適応する錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの（ただし、それらに限定されない）経口投与に好適な単一単位剤形を提供する。
一実施形態において、制御又は持続放出組成物は、一定の時間にわたって状態を治療又は予防する最小限の量のクマリン系化合物を含む。制御又は持続放出組成物の長所としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び被験体のコンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御又は持続放出組成物は、作用の発生時間、又はクマリン系化合物の血中濃度などの他の特性に有利に影響することができるため、有害な副作用の発生を抑えることができる。制御又は持続放出組成物は、所望の治療又は予防効果を即座にもたらす量のクマリン系化合物を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果を長時間にわたって維持する他の量のクマリン系化合物を徐々に、且つ継続的に放出することができる。体内に一定量のクマリン系化合物を維持するために、代謝され、体内から排泄されるクマリン系化合物の量に代わる量でクマリン系化合物を剤形から放出させることができる。
ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用能、水の濃度若しくは利用能、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって、活性成分の制御又は持続放出を刺激することができる。状態の治療又は予防に有効であるクマリン系化合物の量を標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロ又はインビボアッセイを場合により使用して、最適な投与量範囲の特定に役立てることができる。使用すべき正確な投与量は、投与経路及び治療される状態の重大さにも左右され、例えば、公表された臨床試験に鑑みて、実務者の判断及び各被験体の状況に応じて決定され得る。しかし、好適な有効投与量は、約４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムの範囲であるが、それらは、典型的には４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態において、有効投与量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ及び約５．０ｇである。約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎及び約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない様々な時間にわたって等しい投与量を投与することができる。本明細書に記載の有効な投与量は、全投与量を指す。すなわち、１つを超えるクマリン系化合物が投与される場合は、有効投与量は、全投与量に対応する。
組成物をそれぞれ従来の混合方法、造粒方法又はコーティング方法により製造することができ、本発明の組成物は、一実施形態において約０．１から約９９重量又は容量％、別の実施形態において約１から約７０重量又は容量％のクマリン系化合物を含むことができる。
クマリン系化合物を利用する投与方式を、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；被験体の腎又は肝機能；並びに使用されるクマリン系化合物に従って選択することができる。当業者は、状態を治療又は予防するのに有用な薬物の有効量を容易に決定することができる。クマリン系化合物を単一日用量で投与することができ、又は全日用量を毎日２回、３回若しくは４回の分割投与量で投与することができる。また、クマリン系化合物を、好適な鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内の形で、又は当業者に周知の経皮貼付剤の形を使用する経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、投与は、投与方式全体を通じて断続的でなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤としては、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアロゾル剤、スプレー剤及びゲル剤が挙げられ、クマリン系化合物の濃度は、ｗ／ｗ又はｗ／ｖで約０．１％から約１５％の範囲である。クマリン系化合物をヒトに使用する前に、所望の治療又は予防活性についてインビトロ又はインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性及び効力を実証することができる。
一部の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、約０ヶ月から約６ヶ月、約６から約１２ヶ月、約６から約１８ヶ月、約１８から約３６ヶ月、約１から約５歳、約５から約１０歳、約１０から約１５歳、約１５から約２０歳、約２０から約２５歳、約２５から約３０歳、約３０から約３５歳、約３５から約４０歳、約４０から約４５歳、約４５から約５０歳、約５０から約５５歳、約５５から約６０歳、約６０から約６５歳、約６５から約７０歳、約７０から約７５歳、約７５から約８０歳、約８０から約８５歳、約８５から約９０歳、約９０から約９５歳、又は約９５から約１００歳の範囲の年齢を有するヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、乳児に投与される。他の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、幼児に投与される。他の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、児童に投与される。他の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、成人に投与される。さらに他の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、高齢者に投与される。
一部の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態の被験体、又は免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態になるリスクのある被験体に投与される。一部の実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、免疫抑制治療を受けている被験体、又は当該治療から回復している被験体に投与される。
いくつかの実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物は、従来の抗γ−セクレターゼ治療に対して有害な反応を生じやすい患者に投与される。いくつかの実施形態において、γ−セクレターゼ阻害薬又はその医薬組成物は、γ−セクレターゼ阻害薬以外の抗γ−セクレターゼ治療に対して不応性であることが証明されているが、もうこれらの治療を受けていない患者に投与される。これらの患者の中には、不応性患者、及び若すぎて従来の治療に対応しない患者が存在する。
いくつかの実施形態において、クマリン系化合物又はその医薬組成物が投与される被験体は、クマリン系化合物又はその医薬組成物の投与の前に治療を受けていない。
ＶＩ．クマリン系化合物を含むキット
本発明は、クマリン系化合物の被験体への投与を簡素化することができるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、クマリン系化合物の単位剤形を含む。一実施形態において、単位剤形は、有効量のクマリン系化合物及び薬学的に受容可能な担体又はビヒクルを含む、無菌であり得る容器である。キットは、状態を治療又は予防するためのクマリン系化合物の使用法を説明するラベル又は印刷された説明書をさらに含むことができる。キットは、また、別の予防又は治療薬の単位剤形、例えば、有効量の他の予防又は治療薬を含む容器をさらに含むことができる。一実施形態において、キットは、有効量のクマリン系化合物及び有効量の別の予防又は治療薬を含む容器を含む。他の予防又は治療薬の例としては、以上に列挙したものが挙げられるが、それらに限定されない。
特定の実施形態を参照しながら本発明を説明したが、明細書を検討することにより他の実施形態も当業者に明らかになるであろう。本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに明確になる。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の双方に対して多くの変更を加えることができることが当業者に明らかになるであろう。
（実施例１：式ＩからＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸからＸＩ及びＸＩＩＩのクマリン系化合物の合成のための一般的手順）
４−ヒドロキシクマリン又は４−ヒドロキシ−６−メチルクマリン（３ｍｍｏｌ）を６ｍｌの高温エタノールに溶解する。次いで、対応するアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、得られた混合物を約１８時間にわたって還流させる。次いで、該混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって混合物から回収する。次いで、回収した固体を結晶化させて、所望のクマリン系化合物を得る。
（実施例２：置換クマリンの合成）
この実施例では、本明細書に提供される化合物を調製するための出発原料として使用できる６−フルオロクマリンの合成を示す。以下に示すプロトコルにわずかな変更を加えて、他の置換基を含むクマリンを調製することができる。
４−フルオロフェノール（１．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４ｍｌ）の混合物を、６０℃で４８時間にわたって撹拌しながら加熱した。次いで、混合物を冷却し、氷及び水を混合物に添加した。得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で混合物から抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて残渣を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９：１）を使用して残渣を精製して、６−フルオロクマリン（１５６．２ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
（実施例３：化合物２０３の合成）
Figure 2012513471
 高温エタノール（２．０ｍＬ）中６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物２０３（２８ｍｇ、４０％）を得た。
（実施例４：化合物５３の合成）
Figure 2012513471
 テトラヒドロフラン（３３ｍｌ）中チオサリチル酸（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でメチルリチウム（２６ｍｍｏｌ、１６ｍｌのエーテル中１．６Ｍ溶液）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて油状残渣を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）を使用して油状残渣を精製して、ο−メルカプトアセトフェノン（８８５ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。
水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌの油中６０％分散液）をトルエン（７．０ｍｌ）中ο−メルカプトアセトフェノン（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（０．９ｍｌ）の溶液に徐々に添加した。混合物を４時間還流させ、次いで室温で１８時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４）を使用して粗製物を精製して、４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−２−オン（４５．６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
エタノール（２．０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−２−オン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物５３を得た（６．７ｍｇ、１１％）。
（実施例５：化合物７３５の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３５（５７８．３ｍｇ、９０％）を得た。
（実施例６：化合物７３７の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−６−メチルクマリン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３７（４７８．４ｍｇ、７２％）を得た。
（実施例７：化合物３７の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物３７（５２０．０ｍｇ、７２％）を得た。
化合物３７の調製のための別の合成を以下のように実施した。ギ酸（１．３８ｍｌ、３７．００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリエチルアミン（１．６８ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴加した。該溶液を、蒸気が消えるまでこの温度に維持し、蒸気が消えた時点で３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を１３０℃で４時間還流させ、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をエタノールで再結晶させて製造物３７（４１２．３ｍｇ、４５％）を得た。
（実施例８：化合物４２３の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（３．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（２．０ｍＬ）中ペンタフルオロベンズアルデヒド（０．１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物４２３（２６８．９ｍｇ、３７％）を得た。
（実施例９：化合物３６９の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で４８時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物３６９（１０４ｍｇ、１６％）を得た。
（実施例１０：化合物２０９の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物２０９（５８２．６ｍｇ、７９％）を得た。
（実施例１１：化合物７２８の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（３．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（１．０ｍＬ）中４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７２８（４７４．６ｍｇ、６６％）を得た。
（実施例１２：化合物２５７の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に２，４−ヘキサジエナール（０．１７ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物２５７（１７．６ｍｇ、３％）を得た。
（実施例１３：化合物７３６の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（３．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（６．０ｍＬ）中４−シアノベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３６（３９１．２ｍｇ、６０％）を得た。
（実施例１４：化合物７７の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（３．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（６．０ｍＬ）中３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７７（６５１．２ｍｇ、９４％）を得た。
（実施例１５：化合物７３２の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（３．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（９．０ｍＬ）中４−アセトアミドベンズアルデヒド（２５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３２（２８５．２ｍｇ、４０％）を得た。
（実施例１６：化合物７３３の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキサンカルボキサルデヒド（０．１９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で７２時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３３（７４．６ｍｇ、１２％）を得た。
（実施例１７：化合物４２の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物４２（４２８．５ｍｇ、５９％）を得た。
（実施例１８：化合物３７２の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（５．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３２（４０ｍｇ、３２％）を得た。
（実施例１９：化合物２１０の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（５．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に４−エチルベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物２１０（６２５．１ｍｇ、９５％）を得た。
（実施例２０：化合物１の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（０．５ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロシンナムアルデヒド（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３，４，５−トリフルオロ桂皮酸の還元から調製）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物１（３．８ｍｇ、１０％）を得た。
（実施例２１：化合物４５の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（１９．０ｍＬ）中２，４−キノリンジオール（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物４５（５８８ｍｇ、８２％）を得た。
（実施例２２：化合物６１の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物６１（３９７．６ｍｇ、２９％）を得た。
（実施例２３：化合物７３５の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３５（５７８．３ｍｇ、９０％）を得た。
（実施例２４：化合物１９７の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（６．０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−６−メチルクマリン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物１９７（３２０．４ｍｇ、４６％）を得た。
（実施例２５：化合物７３８の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（５．０ｍＬ）中２，４−ジヒドロキシピリジン（２５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３，４，５−トリフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）ベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３８（２４１．４ｍｇ、５９％）を得た。
（実施例２６：化合物７３４の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）ベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３４（３２９．４ｍｇ、２５％）を得た。
（実施例２７：化合物７３９の合成）
Figure 2012513471
 エタノール（９．０ｍＬ）中４−ヒドロキシクマリン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間還流させ、室温まで冷却した。固体を濾別し、エタノールで洗浄して製造物７３９（５３０ｍｇ、８６％）を得た。
（実施例２８：γ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害）
理論に束縛されることなく、γ−セクレターゼ、特にＡβ４２を生成するγ−セクレターゼを阻害すること、又はＡβ４０／Ａβ４２比を増加させることは、状態、特にアルツハイマー病の治療又は予防に望ましいと考えられる。
上記クマリン系化合物のいくつかは、Ａβ４０を生成するγ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害及びＡβ４２を生成するγ−セクレターゼ活性の阻害を示す。Ａβ４０及びＡβ４２の阻害のＩＣ５０値を測定した。Ａβ４０を生成するγ−セクレターゼ活性の阻害のＩＣ５０値と、Ａβ４２を生成するγ−セクレターゼ活性の阻害のＩＣ５０値との比も計算した。得られた結果を以下の表２９に要約する。
使用したアッセイプロトコルは、参照により本明細書に組み込まれているＬｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁に記載されているものの修正版であった。手短に述べると、組換えペプチド基質を試験化合物の存在又は不在下でγ−セクレターゼ（４０μｇ／ｍｌ）とともにインキュベートした。反応混合物は、０．２５％のＣＨＡＰＳＯ、０．１μｇ／μｌのＢＳＡ、プロテアーゼ阻害薬、５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２及び１５０ｍＭのＫＣｌを含んでいた。反応物を３７℃で２．５時間インキュベートし、ＲＩＰＡ緩衝剤（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０％のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ８．０）を添加することによって停止させた。Ｌｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁；Ｌａｉら、２００３年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７８巻：２２４７５〜２２４８１頁；及びＹｉｎら、２００７年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８２巻：２３６３９〜２３６４４頁に既に記載されている電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）技術を使用して、様々な抗体の組合せにより生成物を検出した。合成ペプチド又は組換え標準を使用して生成物の量を測定した。
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 （実施例２９：Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２ペプチドの生成に対する細胞ベースのアッセイ）
安定的に形質移入された細胞に発現されたＡＰＰに対するγ−セクレターゼ活性に対する試験化合物の阻害活性を評価するために、以下の細胞ベースのアッセイを使用することができる。ＡＰＰを安定的に発現するＨＥＫ２３９又はＮ２Ａ細胞などの細胞を、試験化合物とともに、又試験化合物を含めずにγ−セクレターゼを添加した培地中で２４〜４８時間インキュベートする。調整培地を回収する。分泌されたＡβペプチドを、例えば、Ｌｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁；Ｌａｉら、２００３年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７８巻：２２４７５〜２２４８１頁；及びＹｉｎら、２００７年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８２巻：２３６３９〜２３６４４頁に既に記載されている電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）技術によって検出する。ＥＣＬアッセイを用いて、合成ペプチドを使用して作成した標準曲線からＡβペプチドの濃度を計算することができる。
細胞ベースのアッセイの結果は図１に示しており、ここでは、ＡＰＰが安定的に形質移入された細胞を、γ−セクレターゼ活性及び指示された量の化合物３７を含む培地中でインキュベートした。これらの結果は、培地中の化合物３７の濃度を上昇させると、細胞から分泌されるＡβ４２（三角形）の量が減少することを示している。分泌されたＡβ３８（正方形）及びＡβ４０（円）の量は、異なる濃度の化合物３７で処理された細胞の間で比較的一定である。
（実施例３０：小分子アロステリック阻害薬を使用するγ−セレクターゼ特異性のモジュレーション）
要約
γ−セクレターゼは、アミロイド前駆体タンパク質並びに受容体のノッチファミリーを含む膜貫通ドメイン内の複数の基質を切断する。これらの基質は、アルツハイマー病（ＡＤ）及び癌に関連する。このプロテアーゼの広範な調査にもかかわらず、γ−セクレターゼ特異性の調節に関してほとんど知られていない。薬物の開発、及びγ−セクレターゼ特異性の機序の調査のための選択的阻害薬を見いだすために、化合物ライブラリーをスクリーニングし、結果として、他の切断活性に対してＡβ４２のγ−セクレターゼ媒介生成を優先的に阻害する阻害薬のジクマリンファミリーを開発した。クマリン−ダイマー系化合物は、アロステリックサイトに結合することによってγ−セクレターゼと相互作用することが想定される。多重光親和性探索手法を展開することによって、このアロステリック結合が、Ａβ４２の選択的阻害をもたらすＳ２及びＳ１サブサイトにおけるγ−セクレターゼの活性サイト内の配座変化を引き起こすことを証明する。これらのジクマリン化合物を利用して、γ−セクレターゼ特異性を調節させる新たなメカニズムを明らかにし、家族性のプレセニリン変異がγ−セクレターゼの活性サイト及び特異性に影響を与え得る分子的基礎を洞察する。また、このクラスの選択的阻害薬は、医薬、特にＡＤ治療薬の開発に有用であり得る。
序
γ−セクレターゼは、現在、基礎研究及びトランスレーショナルリサーチの第一線にある多重タンパク質膜結合複合体である。それは、プレセニリン、ニカストリン、Ａｐｈ−１及びＰｅｎ−２を含む少なくとも４つのタンパク質で構成される（１）。プレセニリンは、γ−セクレターゼの活性サイトを含むと考えられる（２−４）。プレセニリンは、膜を貫通する疎水性環境内でペプチド結合の加水分解を触媒し、調節された膜内タンパク質分解として公知である新たに生成されるシグナル伝達経路において重要な役割を果たす新規のクラスのプロテアーゼを表す（５）。γ−セクレターゼは、標的基質に対する一次配列相同性が限定されているにもかかわらず、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びタンパク質のノッチファミリーを含む様々なＩ型膜タンパク質を切断する（６）。これらの基質に対するγ−セクレターゼの特異性を制御するメカニズムの解明は、膜内酵素学に関連する技術的困難さにより妨げられてきた。γ−セクレターゼ特異性に寄与する要因を決定づけることは、この独特のプロテアーゼの生態を理解し、それを治療目的に導くのに不可欠である。
γ−セクレターゼは、アルツハイマー病及び癌に対する興味深い薬物標的である。γ−セクレターゼは、ＡＰＰを切断して、長さが３７から４６個のアミノ酸の範囲である神経毒性Ａβペプチドを生成する（７）。それらの中で、Ａβ４０及びＡβ４２が、それらのＡＤとの関連について広範に調査されている（７）。また、ＡＰＰ、プレセニリン−１（ＰＳ−１）及びプレセニリン−２（ＰＳ−２）タンパク質内の疾患誘発家族性ＡＤ変異（ＦＡＤ）は、Ａβ４２とＡβ４０との比を増大させる（総説（７）参照）。酵素及び基質の両方の変異は、γ−セクレターゼの特異性に影響を与え、病的結果を招き得る。γ−セクレターゼ活性の非選択的阻害が、ＡＤ及び癌治療手法として探求されてきたが、γ−セクレターゼのすべての活性の抑止は、ノッチ１シグナル伝達の阻止により胃腸管内に毒性をもたらす（８）。したがって、γ−セクレターゼ特異性を調査し、薬物開発のための候補を提供するために選択的阻害薬の開発が必要である。
β−アミロイドの全量でなく、Ａβ４２とＡβ４０との比が、マウスモデル（９−１０）における特徴的ＡＤプラークの量、並びに家族性アルツハイマー病の発生の年齢に関連することが最近の研究によって示された（１１）。また、Ａβ４０は、ＡＤ進行に対する神経保護的な役割をさらに果たすことができるのに対して、Ａβ４２は、疎水性がより強く、より容易に凝集して毒性のオリゴマー及び原線維を形成することが新たな証拠によって示唆される（１０）。本明細書に論じられているように、Ａβ４０及びノッチ切断と比較してＡβ４２の生成を特異的に抑止する選択的γ−セクレターゼ阻害薬の発見及び開発は、ＡＤ治療のための魅力的な方針である。
Ｗｅｇｇｅｎらは、γ−セクレターゼモジュレータ（ＧＳＭ）と称する非ステロイド性抗炎症薬の部分集合体が、Ａβ４２のγ−セクレターゼ媒介生成を選択的に低減するとともにＡβ３８を増加させることができ、Ａβ４０又はノッチ１切断に影響を与えないことを発見した（１２）。逆に、他のＧＳＭは、Ａβ４２の生成を刺激しながらＡβ３８切断を低減することが確認された。これらのＧＳＭは、ＡＰＰ基質に直接結合し、γ−セクレターゼに結合しないことによってγ−セクレターゼ切断優先性を変化させることが後の研究により示された（１３）。γ−セクレターゼを標的とし、ノッチ１処理と比較してＡβ４０及びＡβ４２生成を優先的に阻害する他の化合物が報告されたが（１４−１５）、これらの分子の正確な作用機序は確立されていない。したがって、ＡＤ及び他のヒト障害の治療のための選択的γ−セクレターゼ阻害薬（ＧＳＩ）の開発を促進するために、γ−セクレターゼ特異性の分子的基礎のより深い理解を発展させることが不可欠である。
本研究において、ジクマリンコアを含み、Ａβ３８、Ａβ４０及びノッチ切断と比較してＡβ４２生成に対するγ−セクレターゼ特異性をモジュレートする新規のクラスのＧＳＩについて記載する。これらの阻害薬は、γ−セクレターゼ複合体内のアロステリックサイトに結合することによってγ−セクレターゼ活性を調節することを証明した。また、我々がγ−セクレターゼの活性サイトの構造を評価することを可能にする、遷移状態阻害薬を用いた多重光親和性探索手法を開発した。この方法を使用して、ジクマリン化合物のγ−セクレターゼへの結合が、これらの小分子によるプロテアーゼの選択的調節を説明することができるＳ１及びＳ２サブサイトの配座変化を引き起こすことを証明する。この研究は、γ−セクレターゼ特異性が小さい探索子によってモジュレートされる分子メカニズムの新たな証拠を提示し、特定のＰＳ１家族性変異がＡＤにどのように影響するかを潜在的に説明することが可能である。これらの阻害薬は、γ−セクレターゼ特異性及びＡＤに対するその関係に寄与する要因を解明するのに役立つ重要な手段になるとともに、ＡＤ治療に重要な貢献を行う。
結果
ジクマリン化合物は、インビトロで選択的γ−セクレターゼ阻害薬である。
選択的ＧＳＩを見いだすために、Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ （ＨＴＳ） Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙにおける小分子（約２０００００種の化合物）の大規模なコレクションを調べた。我々のＨＴＳアプローチは、いくつかの新規のクラスのＧＳＩ並びに現在確立されている骨格を明らかにした。それらの中で、提示されたクラスは、Ａβ４２生成に対する特異性を示す中心ベンゼン環によって合された対称ジクマリンコアを含む。ＨＴＳスクリーニングは、この構造クラスにおける５つの不活性化合物、並びに２つの活性化合物、すなわちＳＫＩ−２１３２７１及びＳＫＩ−１９０９８６を明らかにした。我々の複数のインビトロアッセイにおいて、両化合物は、Ａβ４０（図２）と比較してＡβ４２生成を選択的に約３．５倍抑止した。また、両リード化合物は、Ａβ３８生成を促進しないことを確認したが、それは、既に報告されたＧＳＭ（１２）と異なる。最後に、クマリン−ダイマー化合物は、また、ノッチ−１処理の阻害のための効力の低下を示した。明らかに、これらの化合物は、Ａβ４２生成を選択的に標的とする新規のクラスの阻害薬になり得る。より強力且つ選択的な阻害薬を開発するために、４０種を超える類似体を合成し、いくつかを、インビトロアッセイ毎にそれぞれのＩＣ５０値を列挙して表１に記載した。このファミリーの化合物についての支配的な傾向は、Ａβ４０、Ａβ３８又はノッチよりＡβ４２に対する効力が強いことである。より効果的な化合物であるＣＳ−１は、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８及びノッチに対してそれぞれ０．０７μＭ、０．３１μＭ、０．７１μＭ及び１．７７μＭのインビトロＩＣ５０値を示した。ＣＳ−４が不活性であることは、クマリン−ダイマー構造が阻害効力に必要であることを示唆する。逆に、強力なｐａｎ―ＧＳＩである化合物Ｅは、アッセイされた切断活性のいずれかに対して有意な選択性を示さない（図２）。予備的な構造活性関係分析は、モノ、ジ及びトリフルオロベンゼン環が化合物の効力及び選択性を段階的に増大させることを示した。フルオロベンゼン部分をシクロヘキサン（ＣＳ−２）又は水素（ＣＳ−５）で置換すると、効力及び選択性が有意に低下した（図２）。また、マウス脳膜からのγ−セクレターゼに対するその選択性を保持するＣＳ−１の能力を試験し、それがＡβ４２阻害に対するその優先性を維持することを見いだした（ＩＣ５０：Ａβ４０＝３８０ｎＭ±３５、Ａβ４２＝１１２ｎＭ±４０）。最後に、ＰＳ１−Ｍ１４６Ｌ家族性変異を安定的に発現する細胞から調製された細胞膜に対するＣＳ−１の阻害効力を測定した（１６）。ＣＳ−１のＩＣ５０値は、Ａβ４０及びＡβ４２に対してそれぞれ１６７±２１ｎＭ及び２０６±５７ｎＭである。
ジクマリン化合物は、細胞における選択的γ−セクレターゼ阻害薬である。
次に、Ａβ４２の選択的阻害がＡＰＰ処理のための細胞ベースの系に維持されるかどうかの判断に着手した。最初に、我々のリード化合物ＣＳ−１（図３ａ）から化合物Ｅ（図３ｂ）とＧＳＭ化合物インドメタシン（図３ｃ）とを比較した。スウェーデン変異ＡＰＰ基質を安定的に発現するＮ２ａマウス神経芽腫細胞を、示された化合物で３７℃にて２４時間にわたって処理した。２４時間のインキュベーション時間の後に、培地を細胞から回収し、分泌されたＡβ４２、Ａβ４０及びＡβ３８についてアッセイした。ＣＳ−１は、我々の細胞ベースのアッセイにおいて約３μＭのＥＣ５０でＡβ４２生成を阻害したが、Ａβ３８又はＡβ４０生成に対しては３０μＭまで実質的に影響を与えなかった（図３ａ）。また、アラマーブルーを使用した細胞毒性試験は、ＣＳ−１が３０μＭまで細胞生存度にほとんど又は全く影響を与えないことを示した（データは示さず）。加えて、ＣＳ−３は、Ａβ４２阻害に対してわずかに大きなＥＣ５０（約５μＭ）で同一の阻害プロファイルを示すことを見いだした。化合物Ｅは、すべての３つのβ−アミロイド種の生成を等しい効力で阻害したのに対して（図３ｂ）、インドメタシンは、Ａβ３８生成を有意に増強し、Ａβ４２を抑止し、Ａβ４０に対して影響を与えなかった（図３ｃ）。インドメタシンについての結果は、Ｋｕｋａｒらによる所見を反映したことによって、異なる細胞ベースの系を利用して（１７）、これらのＡβ種の分析のための我々のアッセイ系をさらに確証した。次に、ＣＳ−１は、Ａβ４２を阻害することが可能であるが、Ａβ３８及びＡβ４０生成を概ね損なわないことを明らかにした免疫沈降質量分光測定（ＩＰ−ＭＳ）を使用してこれらの所見を確認した（図３ｄ）。細胞系において、クマリン−ダイマー系化合物は、それらの選択性を保持し、Ａβ４２生成のためのγ−セクレターゼ活性の阻害に対するさらにより強い特異性を示したが、それは、薬物開発のための有望な所見である。これは、γ−セクレターゼの細胞配座とインビトロ配座とのわずかな差異を反映し得る。しかしながら、ＣＳ−１は、Ａβ４０又はＡβ３８と比較したＡβ４２のγ−セクレターゼ媒介生成の阻害に対する優先性を維持することが細胞ベースの試験により確認されたが、それは、既に報告されたＧＳＭ（１７）及び阻害薬（１４−１５、１８）と異なる。
次に、ノッチ１切断のための細胞γ−セクレターゼ活性を抑制するＣＳ−１の能力を測定した。ΔＥノッチ構築体は、細胞外ドメインの大部分を欠き、リガンド結合又はＳ２切断を必要としない切断ノッチ１タンパク質をコードする（１９）。ΔＥノッチ構築体によって発現される断片は、γ−セクレターゼの直接的な基質であるノッチ−１受容体の膜繋留部分である。ΔＥノッチを、ＤＭＳＯ又はＧＳＩの存在下で２４時間にわたってＨＥＫ−２９３細胞に一時的に発現させた。ΔＥノッチタンパク質の発現を抗Ｍｙｃ抗体によって確認した。化合物Ｅは、抗ＮＩＣＤ１ ＳＭ３２０抗体によって検出されるノッチ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）のあらゆる生成を効果的に阻止することを見いだした。しかし、Ａβ４２生成の実質的にすべてを抑止することが可能である３０μＭまでの濃度のＣＳ−１は、ＮＩＣＤ生成に影響を与えなかった（図３ｅ）。加えて、ＡＩＣＤ生成に対するＣＳＩ−１の効力を調査し、それは、この切断に対してより効力が小さく、ＩＣ５０＞１０μＭであることを確認した（図３ｆ）。この結果は、Ａβ４２阻害に対するこのクラスのクマリン−ダイマー化合物の選択性をさらに強調している。
ジクマリン阻害薬は非競合的阻害薬である。
ＣＳ−１及びその類似体は、他のγ−セクレターゼ切断活性と比較してＡβ４２に対するインビトロ及び細胞ベースの選択性を示していたという認識の後に、それらの作用機序を調べた。ＣＳ−１の阻害動態分析により、それは、Ｖｍａｘに影響を与えるが、Ｋｍに影響を与えず、ＡＰＰ−膜貫通ドメイン基質（ＡＰＰ−ＴＭ）に対する非競合的阻害を示すのに対して（図４ａ）、遷移状態阻害薬であるＬ−６８５，４５８（Ｌ４５８）（２０）は、同じ基質に対する競合的阻害薬として作用することを示した。Ｌ４５８に関する所見は、我々の先の報告（２１）と一致した。また、阻害薬濃度に対して勾配を再プロットすると、直線関係（Ｒ２＝０．９８）が示され（図４ａ、挿入図）、完全に非競合的な阻害及び単一の阻害薬結合サイトを示唆する。Ｌ４５８は、推定上の結合サイト相互作用により、Ｃ１００基質が使用される場合に非競合的阻害薬として作用することを指摘することは注目に値する（２２）。ＡＰＰ−ＴＭに対するこのクラスの阻害薬の非競合的挙動は、クマリンダイマー化合物がアロステリックサイトにおいてγ−セクレターゼに結合することによって、酵素活性を防止していること示唆する。
ジクマリン阻害薬は、γ−セクレターゼ活性サイトのサブサイトを変化させる。
ジクマリン化合物のアロステリック結合は、γ−セクレターゼの活性サイトの配座を変化させることによって、Ａβ４２サイト切断に優先的に影響を与えるという仮説を立てた（図４ｂ）。これは、どのようにして酵素活性サイトの輪郭を探索するかという技術的問題を提起した。γ−セクレターゼの構造は、極低温電子顕微鏡法によって確認されたが（２３）、達成される解像度は、活性サイト内の微妙な変化を調べるのに十分でない。結果として、光反応性ベンゾフェノン構成要素を様々な位置に組み込む一連の活性サイト誘導阻害薬を開発した。これらの光反応性探索子を使用して、γ−セクレターゼの活性サイトに対するジクマリン阻害薬結合の影響を評価した。光注入の効率は探索子の配向性及び活性サイト内の残基の近接性に左右されるため、活性サイトの配座変化は、探索子の配向性及び接触残基を変化させ、架橋効率の変化をもたらし得る。したがって、多重光励起性活性サイト誘導ＧＳＩは、アロステリックジクマリン結合後の活性サイト内の変化を評価するための実用的なアプローチを提供することになる。
Ｌ４５８は、アスパラチルプロテアーゼの四面体中間体に類似するヒドロキシエチルアミン遷移状態同配体を含み、この部分は、γ−セクレターゼの触媒アスパルテート残基と水素結合する（２０）。シェクター及びバーガーの命名法（２４）によれば、Ｌ４５８は、推定上、γ−セクレターゼの活性サイト内でＳ２、Ｓ１、Ｓ１’、Ｓ２’及びＳ３’サブサイトにそれぞれ結合するＰ２、Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２’及びＰ３’残基を含む（図４ｃ）。我々がγ−セクレターゼ活性サイトのサブポケットを探索することを可能にするＬ４５８のコア構造に基づいて一連のビオチニル化光励起性阻害薬を開発した（３、２５−２６）。これらの阻害薬はいずれも、Ｐ２、Ｐ１、Ｐ１’又はＰ３’位においてＬ４５８に組み込まれた個々のベンゾフェノン基を有し、Ｌ６４６、ＧＹ４、ＪＣ８及びＬ５０５と称する（図４ｄ）。これらの阻害薬の各々は、γ−セクレターゼ複合体内で、それぞれＳ２、Ｓ１、Ｓ１’及びＳ３’サブサイトを標識する（図４ｃ〜ｄ）。
ＨｅＬａ膜を過剰のＬ４５８又はＣＳ−１の存在下又は不在下でＣＨＡＰＳＯ洗浄剤及び光親和性探索子とともにインキュベートした。ストレプトアビジンビーズを使用して標識プレセニリンを単離し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、続いて抗ＰＳ１−ＮＴＦ抗体を使用してウェスタンブロットした。ここでも、プレセニリンは、γ−セクレターゼの活性サイトを含むと考えられるため、ＰＳ１光標識を調べた。それらの化合物は、それぞれ、約３４ｋＤａで移動するＰＳ１−ＮＴＦを標識したことが分かった（図４ｅ）。第１に、期待通りに、２μＭの過剰のＬ４５８は、各探索子の光注入を完全に阻止した。これは、活性サイト光標識が特異的であることを実証した（図４ｅ）。第２に、１００μＭまでのＣＳ−１は、ＰＳ１−ＮＴＦのＬ５０５標識を阻止せず、ＪＣ−８をわずかしか阻害しなかった。これは、ＣＳ１結合がＳ１’及びＳ３’サブサイトに対して有意な影響を与えないことを示し、ＣＳ−１及びＬ４５８がγ−セクレターゼ内の同一サイトに結合しないという概念を裏づけるものである（図４ｅ、２つの上方パネル）。第３に、ＣＳ−１は、Ｌ６４６及びＧＹ−４によるＰＳ１−ＮＴＦの標識のすべてを無効にし（図４ｅ、２つの下方パネル）、このクラスの阻害剤がγ−セクレターゼと直接相互作用すること、及びＣＳ−１結合が活性サイト内のＳ２及びＳ１サブポケットを変化させることを確証づけた。さらに、Ａβ４２阻害についての効力がＣＳ−１の１７分の１であるＣＳ−２（図２）は、Ｓ３’サブサイトのＬ５０５光標識を変化させず、１００μＭでＧＹ−４標識を部分的にしか阻止しなかった（図４ｆ）。明らかに、ＧＹ−４の光注入の阻害は、これらのＡＧＳＩ化合物の効力に関連する。最後に、２μＭの化合物Ｅは、すべての４つの探索子の光注入を非選択的に阻止した（図４ｇ）。集約すると、これらの結果は、γ−セクレターゼにおけるアロステリックサイトへのＣＳ−１の結合が活性サイト構造を変化させて、主としてＳ２及びＳ１（非プライム側）サブサイトに影響を与えることを示している（図５ａ）。γ−セクレターゼの活性サイト内のＣＳ−１誘発配座変化は、Ａβ４２（Ｉｌｅ−Ａｌａ）のＰ２及びＰ１残基との酵素相互作用を変化させるが、Ａβ３８、Ａβ４０又はノッチ−１のＰ２及びＰ１側鎖（それぞれＧｌｙ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ｖａｌ及びＣｙｓ−Ｇｌｙ）への影響を最小限にとどめることが見込まれる（図５ｂ）。いずれにせよ、これらのジクマリンアロステリックγ−セクレターゼ阻害薬は、Ａβ３８、Ａβ４０及びノッチ１と比較してＡβ４２切断を選択的に無効にし、この選択性は、酵素活性サイトのＳ２及びＳ１ポケット内の変化による可能性が高い。
考察
γ−セクレターゼは、多様な生物学的プロセスに関与する多くの基質を切断する。γ−セクレターゼの多数の基質は、一次配列相同性をほとんど保有しないと思われるため、切断特異性を支配する要因は未知のままである。γ−セクレターゼ基質の局在化又は分画化が、活性を制御する１つのメカニズムとして提示された（２７−２８）。多数のタンパク質を処理することに加えて、γ−セクレターゼは、多数のサイトにおけるＡＰＰのタンパク質分解を開始する。生じる生成物の中で、Ａβ４２は、他のβ−アミロイド種と比較して、疎水性がより強いため、より凝集しやすく、ＡＤに関連する特徴的な神経毒性オリゴマー及び原線維を形成する（２９）。したがって、Ａβ４２の生成を促進する要因は、ＡＤをもたらす病理的カスケードを促進すると考えられる。ＡＰＰ、ＰＳ−１及びＰＳ−２の変異は、初期発症ＡＤの家族性型に関連づけられる（７）。これらの遺伝子の各遺伝子内の変異の大多数が、生化学、細胞及び動物モデルにおいて、Ａβ４２とＡβ４０との比の増加を引き起こす。γ−セクレターゼ複合体の動態の変化及び／又は変異構成要素を有するγ−セクレターゼ複合体の形成は、酵素切断特異性に影響を与え得ることが最近の研究によって示唆されている（３０−３１）。我々の理解のこのような進歩にかかわらず、Ａβ４０、Ａβ４２又はノッチ１切断箇所においてγ−セクレターゼ媒介切断を制御する分子的メカニズムに関してはほとんど知られていない。我々の研究は、活性サイト構造の変化がγ−セクレターゼ特異性をモジュレートし得るという第１の証拠を提供し、Ｓ２及びＳ１サブサイトを標的とする選択的ＧＳＩの設計に対する理論的根拠を与えている。また、γ−セクレターゼの生体を探索するのに使用することができ、ＡＤ薬開発のための基礎として役立つことができる小分子阻害薬の新規のファミリーを提供する。
第１に、他のＡβ種又は基質と比較してＡβ４２生成を優先的に抑止するＧＳＩを開発することは、ＡＤ治療のための魅力的な方針である。これらの選択的阻害薬を確立すると、現行のＧＳＩに見られるノッチ関連毒性を低減し、ＡＤに対して神経保護すると考えられるＡβ４０生成を維持できる可能性がある（１０）。この研究では、インビトロ並びに細胞ベースの系において、Ａβ４０、Ａβ３８又はノッチと比較してγ−セクレターゼ媒介Ａβ４２生成を優先的に阻害するクマリン−ダイマークラスのアロステリックＧＳＩ（ＡＧＳＩ）を特定した。これらのＡＧＳＩは、ＡＰＰ基質を標的にするのでなく、酵素内のアロステリックサイトに結合することによってγ−セクレターゼを直接標的にする。また、これらのクマリン−ダイマー化合物は、同様に、Ａβ４０及びＡβ３８生成に対するγ−セクレターゼ活性に影響を与え、ＧＳＭに見られる相関効果を欠くため、Ａβ４２の減少がＡβ３８生成の増大をもたらしたか、又はその逆である（１７）。したがって、これらのＡＧＳＩは、ＧＳＭ（１２、１７）並びに既に報告されたＧＳＩ（１４−１５、１８）と異なるクラスの阻害薬になる。クマリン−ダイマー系化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（３２）及びヒトＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キニンオキシドレダクターゼ−１（３３）に対して活性であるとともに、抗凝血活性（３４）を示すことが報告されていることを指摘することは注目すべきことである。しかし、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キニンオキシドレダクターゼ−１に対して最も効力を有する、Ｎｏｌａｎらが報告したクマリン−ダイマー化合物は、中心ベンゼン環（ＣＳ−５）を欠くため、はるかに弱いγ−セクレターゼの阻害を示す（図２）。明らかに、これらの化合物は、γ−セクレターゼと比較して異なる構造、及びＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キニンオキシドレダクターゼ−１に対する活性関係を有する。これらのＡＧＳＩ化合物の治療用途は、さらに調査される必要がある。また、ＡＧＳＩは、γ−セクレターゼ複合体内のアロステリックサイトに結合することによって、γ−セクレターゼと我々の活性サイト誘導阻害薬との相互作用に影響を与えることを証明した。提示したデータは、ＡＧＳＩ結合が、Ｓ２及びＳ１サブサイト内のγ−セクレターゼの触媒コアの配座を変化させることが可能であることを明らかにしている。これらの変化は、Ａβ３８、Ａβ４０及びノッチ切断と比較してＡβ４２がジクマリン化合物により差別的に阻害される原因である可能性が高い。したがって、Ａβ４２に対するγ−セクレターゼ切断特異性に影響を与える他の要因が同様にＳ２及びＳ１ポケットに影響を与えることが考えられる。ＰＳ−１ ＦＡＤ変異は、Ａβ４２生成に有意に影響を与え、Ｓ２及びＳ１サブサイトの突然変異変化が酵素特異性の変化をもたらす１つの有力な病理的例になる。
最後に、光励起性活性サイト誘導探索子を使用して、γ−セクレターゼ活性の配座のわずかな変化を監視するための合理的な方法を開発した。γ−セクレターゼは、１９個の推定的な膜貫通ドメインを有する少なくとも４つのタンパク質で構成される大きな多重タンパク質複合体である。γ−セクレターゼの複雑さが、その結晶構造の把握を極めて困難にし、それは、まだ成功裡に得られていない。我々の方法は、それにより、γ−セクレターゼ複合体、及び構造の十分な解像が利用又は入手可能でない他の酵素に対する阻害薬の作用機序を解明するための実用的な化学的手法を提供する。これらの光反応性化合物は、内在性γ−セクレターゼの活性サイトを調べるための価値ある手段であり、その配座に影響を与える要因を分析するか、又は様々な組織又は細胞系にわたる差異を調査するのに使用し得る。
要約すると、これらの選択的ＡＧＳＩの発見及び我々の多重光親和性小分子手法の開発は、γ−セクレターゼ特異性の機序を解明し、γ−セクレターゼ特異性がどのようにモジュレートされるかを明らかにするのに役立った。また、そのファミリーのジクマリン化合物は、ＡＤ治療薬開発の新規のクラスの薬物候補であり、生理的及び病理的条件下でのこの不可解なプロテアーゼの複雑さを解明するための有用な探索子になる。
材料及び方法
試薬、ＧＳＩ及び光親和性探索子
クマリン系γ−セクレターゼ阻害薬は我々の実験室で合成し、どこかで詳細に公開するが、化合物Ｅを既に記載されているように合成した（３５）。Ｌ４５８、Ｌ６４６、Ｌ５０５（３）、ＧＹ−４（２５）及びＪＣ−８（２６）の合成については、いずれもどこかで既に記載されていた。ペプチド抗原を使用して製造されたポリクロナル抗ＮＩＣＤ−１ ＳＭ３２０抗体を、ペプチド抗原固定樹脂を使用して精製した。
インビトロ及び細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
細胞膜及び可溶化γ−セクレターゼを既に記載されているように調製した（３６）。Ａβ３８、Ａβ４０又はＡβ４２の切断を検出するインビトロ及び細胞γ−セクレターゼアッセイを、既に記載されているのと同様にして実施した（２１、３６）。特定のＡＰＰの切断サイトを認識するルテニル化抗体（Ａβ３８、Ａβ４０又はＡβ４２に対してそれぞれＡβ１−３８＊、Ｇ２−１０＊又はＧ２−１１＊抗体）を使用して、切断生成物を検出した。γ−セクレターゼ阻害薬の存在下又は不在下でのＫｍ及びＶｍａｘを、ミカエリス−メンテン式を用いたソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ ８．０を使用して、非線形曲線適合によって解析した（ｖ＝Ｖｍ［Ｓ］／（Ｋｍ＋［Ｓ］；ｖ：初期速度；Ｖｍ：最大速度；Ｋｍ：ミカエリス−メンテン定数、Ｓ：基質）。
ノッチ切断を検出するインビトロγ−セクレターゼアッセイは、上記アッセイと同様であったが、いくつかの顕著な差異があった。第１に、使用した基質は、直接ビオチニル化されたノッチ膜貫通ドメインペプチド（ノッチ１−ＴＭ、アセチル−ＹＶＡＡＡＡＦＶＬＬＦＦＶＧＣＧＶＬＬＳＲＫＲＲＲＱＨＧＫ−ビオチン）であった。このノッチ基質を３７℃で２．５時間、１Ｘ ＰＩＰＥＳ、ｐＨ７．０緩衝剤の存在下で４０ｎｇ／μｌの可溶化γ−セクレターゼ、０．２５％のＣＨＡＰＳＯ及び１％のＤＭＳＯ又はＧＳＩとともにインキュベートした。切断生成物を認識し、基質を認識しない親和性ポリクロナル抗ＮＩＣＤ−１抗体（ＳＭ３２０）、並びにルテニル化二次抗ウサギ抗体を使用して、切断生成物を検出した。次いで、サンプルを磁気ストレプトアビジンビーズとともに同様にインキュベートし、電気化学ルミネセンスを測定することによって定量した。
細胞培地からのβ−アミロイドペプチドのＩＰ−ＭＳ分析
Ａβペプチドプロファイルを免疫沈降／質量分光測定によって分析した（３７）。ＡＰＰスウェーデン変異を過剰発現するＮ２Ａマウス神経芽腫細胞からの１．０ｍＬの調整培地（ＤＭＥ−ＨＧ、Ｏｐｔｉ−Ｍｅｍ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｇ４１８）のアリコットを内部標準Ａβ１２−２８（１０ｎＭ）の存在下でモノクロナル抗体４Ｇ８及びタンパク質Ｇ＋／Ａアガロースビーズによって免疫沈降させた。Ａβペプチドを、（ギ酸／水／イソプロパノール１：４：４ｖ／ｖ／ｖ溶媒を用いて）α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックスによりビーズから抽出し、薄層法によって調製されたＭＡＬＤＩターゲットプレート上にスポットした。免疫沈降Ａβ種の分子質量を、ボイジャー−ＤＥ ＳＴＲマトリックス支援レーザ脱離電離飛行時間質量分析（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。７５０個のレーザショットを使用して各スペクトルを回収した。ウシインスリンを内部質量検量体として使用して質量スペクトルを較正した。Ａβペプチドに対応するピークを、ヒトＡβペプチドに対してサーチする実測分子質量を使用して特定した。
細胞ベースのノッチ切断アッセイ
製造者の説明書に従って、リポフェクタミン試薬を使用して、６ウェル型にてΔＥノッチ又は空ｐｃＤＮＡ３．１（−）構築体をＨＥＫ−２９３細胞に形質移入した。形質移入混合物を細胞とともに３７℃で５時間インキュベートした。インキュベートに続いて、培地を除去し、１％のＤＭＳＯ又はＧＳＩを含む新鮮培地を再び添加した。これを３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞をリン酸緩衝食塩水で１回洗浄し、プロテアーゼ阻害薬を含む１Ｘ ＲＩＰＡ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０及び０．５％（ｗ／ｖ）デオキシコリン酸）に溶解させた。次いで、サンプルを４℃にて１３０００ｒｐｍで遠心し、上澄みを回収し、１：１０００の希釈率の抗Ｍｙｃ抗体又は１：５００の希釈率の抗ＮＩＣＤ−１ＳＭ３２０を使用するウェスタン分析によって分析した。
ＡＩＣＤ生成アッセイ及びγ−セクレターゼ活性サイトの光標識
ＡＰＰスウェーデン変異を安定的に過剰発現するＮ２Ａマウス神経芽腫細胞（Ｎ２Ａ ＡＰＰｓｗ）を使用して、γ−セクレターゼによるＡＩＣＤの生成を既に記載されているように実施した（３８）。光標識の実験を既に記載されているように実施した（３）。
（参考文献）
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
Figure 2012513471
 これらの結果は、本明細書に提供される化合物が、細胞からのＡβ４２分泌を阻害するのに有用であることを証明するものである。

Claims (164)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    ｔは、２から５の整数である］。
  2. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  3. 有効量の請求項１又は２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  4. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  5. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項４に記載の方法。
  6. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  7. 式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、４又は５である］。
  8. 有効量の請求項７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  9. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  10. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
  11. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  12. 式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｇは、３である］。
  13. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  14. 有効量の請求項１２又は１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  15. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２又は１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  16. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。
  17. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２又は１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  18. 式ＩＶの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルである］。
  19. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  20. 有効量の請求項１８又は１９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  21. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１８又は１９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  22. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２１に記載の方法。
  23. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１８又は１９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  24. 式Ｖの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルである］。
  25. 有効量の請求項２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  26. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  27. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２６に記載の方法。
  28. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  29. 式ＶＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシであり；
    Ｒ１０は、ハロである］。
  30. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  31. 有効量の請求項２９又は３０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  32. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項２９又は３０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  33. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３２に記載の方法。
  34. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項２９又は３０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  35. 式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
  36. 有効量の請求項３５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  37. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  38. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３７に記載の方法。
  39. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  40. 式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
  41. 請求項４０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  42. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項４０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  43. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項４１に記載の方法。
  44. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項４０に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  45. 式ＩＸの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、３又は４である］。
  46. 有効量の請求項４５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  47. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  48. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項４７に記載の方法。
  49. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項４５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  50. 式Ｘの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ヨード、シアノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｇは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１又は２である］。
  51. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項５０に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩。
  52. 有効量の請求項５０又は５１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  53. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項５０又は５１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  54. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項５３に記載の方法。
  55. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項５０又は５１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  56. 式ＸＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル、パラ−エチルフェニル又はパラ−（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）フェニルであり；
    ｕは、０又は１であり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
  57. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項５６に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  58. 有効量の請求項５６又は５７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  59. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項５６又は５７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  60. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項５９に記載の方法。
  61. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項５６又は５７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  62. 式ＸＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４は、メタ−（トリハロメチル）フェニル又はパラ−（Ｃ４〜Ｃ８アルキル）フェニルであり；
    ｕは、０又は１であり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
  63. 有効量の請求項６２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  64. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  65. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項６４に記載の方法。
  66. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  67. 式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ７は、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル又は
    Figure 2012513471
     であり；
    各Ｒ８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数であり；
    ｗは、１から５の整数である］。
  68. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項６７に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  69. 有効量の請求項６７又は６８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  70. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項６７又は６８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  71. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項７０に記載の方法。
  72. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項６７又は６８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  73. 式ＸＩＶの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、フルオロ、クロロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、０から４の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から４の整数である］。
  74. 有効量の請求項７３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  75. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  76. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項７５に記載の方法。
  77. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  78. 式ＸＶの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｇは、１又は２であり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
  79. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項７８に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  80. 有効量の請求項７８又は７９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  81. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７８又は７９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  82. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項８１に記載の方法。
  83. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項７８又は７９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  84. 式ＸＶＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、３又は４であり；
    各ｇは、独立して、０から４の整数である］。
  85. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項８４に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  86. 有効量の請求項８４又は８５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  87. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項８４又は８５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  88. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項８７に記載の方法。
  89. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項８４又は８５に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  90. 式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、３から５の整数であり；
    ｖは、０から４の整数である］。
  91. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項９０に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  92. 有効量の請求項９０又は９１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  93. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項９０又は９１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  94. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項９３に記載の方法。
  95. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項９０又は９１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  96. 式ＸＶＩＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｑ１は、ＮＨ又はＯであり；
    Ｑ２は、
    Figure 2012513471
     であり、
    各ｔは、独立して、１から５の整数であり；
    ｖは、０から４の整数であり；
    ｚは、０から５の整数である］。
  97. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項９６に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  98. 有効量の請求項９６又は９７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  99. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項９６又は９７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  100. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項９９に記載の方法。
  101. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項９６又は９７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  102. 式ＸＩＸの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    ｖは、０から４の整数である］。
  103. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項１０２に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  104. 有効量の請求項１０２又は１０３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  105. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１０２又は１０３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  106. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１０２又は１０３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  108. 式ＸＸの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数である］。
  109. 有効量の請求項１０８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  110. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１０８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  111. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１０８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  113. 式ＸＸＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数である］。
  114. 有効量の請求項１１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  115. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  116. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１１３に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  118. 式ＸＸＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｇは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、０又は２である］。
  119. 有効量の請求項１１８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  120. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１１８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  121. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２０に記載の方法。
  122. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１１８に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  123. 式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、３から５の整数であり；
    各ｇは、１である］。
  124. 前記化合物が構造：
    Figure 2012513471
     を有する、請求項１２３に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
  125. 有効量の請求項１２３又は１２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  126. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２３又は１２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  127. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２３又は１２４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  129. 式ＸＸＩＶの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
  130. 有効量の請求項１２９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  131. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  132. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１３１に記載の方法。
  133. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１２９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  134. 式ＸＸＶの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
  135. 有効量の請求項１３４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  136. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１３４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  137. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１３６に記載の方法。
  138. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１３４に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  139. 式ＸＸＶＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１は、独立して、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、２から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、１から２の整数である］。
  140. 有効量の請求項１３９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体若しくはビヒクルを含む組成物。
  141. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１３９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  142. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４１に記載の方法。
  143. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１３９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
  144. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ａの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    ｕは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、ヨード、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｒ１４は、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルである］；
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
    Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。
  145. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４４に記載の方法。
  146. 式Ａの化合物が構造：
    Figure 2012513471
     又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１４４又は１４５に記載の方法。
  147. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｂの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    ｕは、０又は１であり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各ｖは、独立して、１から４の整数であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である］；
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
    Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。
  148. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４７に記載の方法。
  149. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｃの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から４の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
  150. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４９に記載の方法。
  151. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｄの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ９は、水素、又は
    Figure 2012513471
     であり、
    各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｑ１は、ＮＨ又はＯであり；
    Ｑ２は、
    Figure 2012513471
     であり、
    各ｔは、独立して、１から５の整数であり；
    ｖは、０から４の整数であり；
    ｙは、０又は１であり；
    ｚは、０から５の整数である］。
  152. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５１に記載の方法。
  153. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｅの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
    ｕは、０又は１である］。
  154. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５３に記載の方法。
  155. 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｆの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
    ｕは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１、２、４又は５である］；或いは
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは３である］である］。
  156. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５５に記載の方法。
  157. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｂの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    ｕは、０又は１であり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各ｖは、独立して、１から４の整数であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である］；
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
    Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。
  158. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｃの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から４の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から４の整数である］。
  159. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｄの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ９は、水素又は
    Figure 2012513471
     であり、
    各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ２〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｑ１は、ＮＨ又はＯであり；
    Ｑ２は、
    Figure 2012513471
     であり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    ｖは、０から４の整数であり；
    ｙは、０又は１であり；
    ｚは、０から５の整数である］。
  160. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｅの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    ｔは、１から５の整数であり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
    ｕは、０又は１である］。
  161. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｆの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ１〜Ｃ８アルケニレンであり；
    各Ｒ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    各ｖは、独立して、０から２の整数であり；
    ｕは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１、２、４又は５である］；或いは
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは３である］である］。
  162. 癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ａの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、癌の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法。
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン又はＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり；
    ｕは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１２は、独立して、ブロモ、ヨード、Ｃ４〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｌは１である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    各Ｒ１３は、独立して、ヨード、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルであり、ｍは、２から５の整数である］；
    Figure 2012513471
     ［式中、
    Ｒ１４は、ブロモ、ヨード、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＨＡｃ又はトリハロメチルである］；
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；或いは
    Ｃ２〜Ｃ８アルケニルである］。
  163. 式Ａの化合物が構造：
    Figure 2012513471
     又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１６２に記載の方法。
  164. 神経変性疾患、癌、又は神経変性疾患若しくは癌の症候を治療する方法であって、神経変性疾患、癌、又は神経変性疾患若しくは癌の症候を治療するのに有効な量の、
    Figure 2012513471
    Figure 2012513471
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を、神経変性疾患又は癌を有する被験体に投与することを含む方法。
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