TWI376374B - Novel coumarin derivatives with antitumor activity - Google Patents

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TWI376374B
TWI376374B TW096104586A TW96104586A TWI376374B TW I376374 B TWI376374 B TW I376374B TW 096104586 A TW096104586 A TW 096104586A TW 96104586 A TW96104586 A TW 96104586A TW I376374 B TWI376374 B TW I376374B
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Toshihiro Aoki
Noriyuki Furuichi
Masayuki Matsushita
Fumio Watanabe
Sawako Ozawa
Masahiro Sakaitani
Pil-Su Ho
Yasushi Tomii
Kenji Takanashi
Naoki Harada
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有抗腫瘤活性之新穎薰草素衍生物，及 以其爲有效成分之醫藥組成物，尤其細胞増殖性疾病之治 療劑。 【先前技術】 薰草素衍生物，也即以薰草素骨髂爲母核令種種位置誘 導化之化合物已知依其化學修飾位置而具有種種相異藥理 作用》例如具有抗血栓作用之殺鼠靈（Warfarin)周知爲具有 薰草素骨體之藥劑（Ansell，J.; Bergqvist, D; Drugs 2004, 64, 1-5)。又因作用於相異種種標的蛋白質而具有抗腫瘤活 性之薰草素衍生物，或抑制與抗腫瘤活性關連之蛋白質之 薰草素衍生物令各母核之相異位置化學修飾而得。 又有由類固醇硫酸酯酶之抑制呈抗腫瘤活性之薰草素衍 生物之報告（Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chander, S. K·; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y.; Grasso, A·; Leese, Μ. P.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003，86，423-432，Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Natesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, B. V. L.; Biochem. J. 2005，3 8 5, 7 1 5-720 > Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; Cancer Research 2000, 60, 3394-3396 > Woo, L. W. L.; Howarth, N. M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1 998，41，1068-1083，及 Woo, L. W. L.; 1376374
Purohit, A.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1 996，39，1349·1351)。現在施行臨床試驗。本化合物於薰 草素骨髂之3位及4位形成環烷基，於7位有胺磺醯基。 由其藥理作用考慮於乳癌之適用。 又作爲經雌激素受體之結合呈抗腫瘤活性之薰草素衍生 物，有於4位具有特徴取代基之化合物群之報告。也即， 於4位有芳烷基，同時於3位及7位有取代基之化合物群（ 國際公開2000/03 9120號小冊），和於4位有苯基直接結合 ，且於3位有苯氧基之化合物群（國際公開2004/069820號 小冊）之報告。 又標的蛋白質雖不明，但呈抗腫瘤活性之報告之薰草素 衍生物也有若干已知。這些包括天然物由來之化合物群 (Lopez-Perez, J. L.; 01 medo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y.; Solis, P. N.; Gupta, Μ. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005，68，369-373，Ito, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003，66，368-37 1，Chen, Y-C.; Cheng, M- J. ; Lee, S - J.; Dixit, A-Κ.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-281 1 1 Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K. ; Tin-Wa, M.; Phytochemistry 2003, 64, 535-541 ， Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972，及 Madari，Η·; Panda, D.;
Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 12 14- 1376374 1220)，及由化學合成所得新穎化合物群（Riveiro, Μ. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters
2004, 210, 179.1 88，Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y.; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246 * Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1 999, 82, 191-197' Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C.; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 9 15-923，Ki mur a, S _; I to，C.; J y oko，N.; Sega w a, H.; Kuroda, J ·; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Cancer 2005, 1 1 3, 158-165 * Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, Μ. V. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097 * Reddy, N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram, P.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, Μ. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3141-3147' Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 1 1 1 1 - 1 1 1 8 > Kim, Η. H.; Bang, S · S.; Ghoi, J . S.; Han, H.; Kim, I-H.; Cancer Letters 2005, 22 3, 191 -201 · Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A·; Cancer Letters 2004， 214， 43-54 ，及 Finn, G. J·; 1376374
Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 48 1, 1 59- 167)之兩方。由化學合成所得新穎化合物可爲例如於 薰草素骨髂之5位、6位及7位有烷氧基之化合物 (Riveiro, Μ. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters 2004, 210，1 79- 1 88)，只於薰草素骨豁之 7位有院氧基之化合物（Baba, Μ.; Πη，Y.; Mizuno，A.; Suzuki, H.; Okada, Y.; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull. 2002，25，244-246)，於 薰草素骨髂之6位或7位有烯酮官能基之化合物（(：1^11,丫-
L. ; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1 999, 82, 191-197)，於薰草素骨髂之4位有甲基，且於7位及8位 有取代基之化合物（Mazzei，M.; Miele，M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C.; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001，36, 9 1 5 -923)，於薰草素骨髂之4位、5位、6位、7 位及8位皆有取代基之化合物（Kimura，S.; Ito，C.; Jyoko, N.; Segawa, H.; Kuroda, J·; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa，T·; Int. J. Cancer 2005，113，1 58- 1 65)，於薰草素 骨髂之3位有醯胺基，酯基或磺醯胺基直接結合，且於6 位或8位有取代基之化合物（Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, Μ. V. R.； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14,. 4093-4097 ’ 及 Reddy，N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, -10- 1376374 M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram, P.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005, 1 3, 3 14 1 -3147)，於薰草素骨髂之3位有醯胺基直接結合，於7位有 取代基之化合物（國際公開 2003/024950號小冊，及 Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S .; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 1 1 1 1 - 1 1 1 8)， 於薰草素骨髂之6位及7位有取代基之化合物（Kim，H. H.; Bang, S . S .; Ghoi, J. S .; Han, H.; Kim, I - H.; Cancer Letters 2005，223，191-201)，於薰草素骨髂之7位有羥基，且於3 位、6位及8位之適當位置有硝基之化合物（Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Cancer Letters 2004，214, 43-54，及 Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 48 1，159-167)，於薰草素骨髂之7位有甲 氧基或羥基，於3位有苯基，更於4位有取代基之化合物 之報告。 又雖非抗腫瘤活性之報告例，但作爲可能具有抗腫瘤活 性之呈標的蛋白質抑制作用之化合物，有呈TNF α抑制作 用（國際公開 2002/008217 號小冊，Cheng, J. F.; Chen, Μ.; Wallace, D.; Tith, S.; Arrhenius, T.; Kashiwagi, H.; Ono, Y.; Ishikawa, A.; Sato, Η.; Kozono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 24 1 1 -24 1 5 ' Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale, S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, M. A·; Cuzzocrea, S.; Campo, G. M.; Caputi, A. P.; Longo, G.; -11- 1376374
Sturniolo, G. C.; Life Sci. 2004, 74, 2749-2756 > Corsini, E.; Lucchi, L.; Binaglia, M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C.; Monastra, G.; Marino vich, M.; Galli, C. L.; Eur. J. Pharmacol. 200 1, 4 1 8, 23 1 -237 > Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevilaqua, C.; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo, G.; De Sarro, A·; Caputi, A. P.; Br. J. Pharmacol. 2000, 1 3 1, 1 399-1 407，及 Tada，Y.; Shikishima，Y.; Takaishi，Y.; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; Takeda, Y.; Kodzhimatov, Ο. K.; Ashurmetov, 0.; Ohmoto, Y.; Phytochemistry 2002, 59, 649-654)，異質同形酶抑制作用（Chen, S.; Cho，M.; Karlsberg, K.; Zhou, D.; Yuan, Y. C.; J. Biol. Chem. 2004, 279，4807 1 -48078)，MEK 抑制作用（Han, S.; Zhou, V·; Pan, S.; Liu, Y.; Hornsby, M.; McMullan, D.; Klock, Η. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，5467-5473)等薰草素衍 生物之報告。於這些報告例言及之化合物，取代基之位置 爲薰草素骨髂之3位、4位、6位或7位。 如此具有抗腫瘤活性之薰草素衍生物雖知若干，但殆無 作爲抗癌劑可實用化之程度之高抗腫瘤活性者》故依然殷 求具有充分高之抗腫瘤活性，而更實用之化合物。 【發明內容】 本發明之目的爲提供具有充分高之抗腫瘤活性，作爲細 胞増殖性疾病，尤其癌之治療藥有用之化合物，及以這些 化合物爲有效成分之醫藥組成物》 -12- 1376374 本發明者以提供對細胞増殖性疾病，尤其癌之治療有效 之新穎化合物爲目的反復致力檢討之結果，發現於薰草素 骨髂之3位、4位及7位有取代基，又於6位也可有取代 基，更有磺醯胺基或α-醯胺亞甲基磺醯胺基之薰草素衍 生物，具有高抗腫瘤活性，或倂有高抗腫瘤活性和對活體 之高暴露性之化合物，終於完成本發明。 也即，本發明提供下述式（1)化合物或其藥學容許鹽。 【化1】
〔式中X爲由雜芳基及R3R4NCO-選擇、 Y1及Y2各自獨立由-N =及CR" =選擇、 Y3及Y4相同或相異爲-CR12=、
A爲由下述式（2)基、及下述式（3)基選擇、 【化2】
R1
(3) 1 -6院基、C2.7燒基 -13- 1376374 胺甲醯基及Cm炔基（該C2.7炔基可有Cm醯基取代）選擇 R2爲可有鹵素原子取代之烷基、 R3、R4、R6、R7、R9及Rie各自獨立由氫原子、Cm烷氧 基、（：3.8環烷基及Cm烷基（該烷基爲可有氰基、鹵素 原子、羥基、Cm烷氧基及NRI3RM選擇之基取代）選擇、 於此R3及R4、R6及R7、R9及R111可與結合之氮原子一起 形成至少含有1個氮原子之4〜6員雜環基、 R5、R8、R13及R14各自獨立由氫原子及Cm烷基選擇、 爲由氫原子、鹵素原子、Cl6烷基、Cm醯基、Cm醯 氧基及NR15R16選擇、 R12爲由氫原子、鹵素原子及Cj.6烷基選擇、 R15及R16各自獨立由氫原子及Cm醯基選擇〕。 上述化合物或其藥學容許鹽爲與以往之化合物比較具有 顯著高之抗腫瘤活性，或與以往之化合物同等之充分高之 抗腫瘤活性，倂有比以往之化合物更高對活體之暴露性， 故比以往之薰草素化合物具有優異抗癌劑之特性。 具有如此特性之上述化合物或其藥學容許鹽可作爲醫藥 組成物之有效成分使用，也即本發明又提供以式（1)化合物 或其藥學容許鹽爲有效成分之醫藥組成物。 又上述化合物或其藥學容許鹽可作爲細胞増殖性疾病， 尤其癌之治療劑之有效成分使用。也即本發明更提供以式 (1)化合物或其藥學容許鹽爲有效成分之細胞増殖性疾病， 尤其癌之治療劑。 -14- 1376374 依本發明提供具有充分高之抗腫瘤活性 性疾病，尤其癌之治療藥有用之化合物， 爲有效成分之醫藥組成物。 適宜實施例之說明 以下說明本發明之適宜實施形態。 本發明之化合物以上述式（1)表示。 式（1)中雜芳基乃指含有由氧原子、氮原 之1以上雜原子之5〜10員芳香族雜環基 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 基、噻唑基、異噻唑基、噚二唑基、噻二 四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒阱 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、 并噚唑基、苯并噚二唑基、苯并咪唑基、 基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、哮啉基 喏啉基、吲阱基、咪唑并吡啶基等。宜噻 吡啶基等，更宜噻唑-2-基、嘧啶-2-基、2-鹵素原子爲氟原子、氯原子、溴原子或碘 Cm烷基爲碳數1〜6之直鏈狀及分岐鏈 例爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 第三丁基、1-甲基丙基、正戊基、丨-甲基 基、3 -甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二 —甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲 戊基、3·甲基戊基、4-甲基戊基、1，1·二甲 甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁 ，作爲細胞増殖 及以這些化合物 子及硫原子選擇 。具體例爲呋喃 噚唑基、異噚唑 唑基、三唑基、 基、三畊基、苯 苯，并噻.挫基、苯 吲哚基、異吲哚 、喹唑啉基、喹 唑基、嘧啶基、 批淀基等。 :原子。 狀之烷基。具體 基、第二丁基、 丁基、2-甲基丁 甲基丙基、1,2-基戊基、2-甲基 基 丁基、1,2-二 基、2,3-二甲基 -15- 1376374 丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等》 C2-7烯基爲碳數2〜7之直鏈狀及分岐鏈狀之烯基。具體 例爲乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯 基、庚三嫌基等。 C2.7炔基爲碳數2〜7之直鏈狀及分岐鏈狀之炔基。具體 例爲乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基 、3·丁炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚 炔基、庚二炔基、庚三炔基等。
Cm醯基爲碳數1〜4之醯基。具體例爲甲醯基、乙醯基 、正丙醯基、異丙醯基、丁醯基、第二丁醯基（異丁醯基） 等。
Cu烷氧基爲烷基部分係碳數1〜6之直鏈或分岐鏈狀之 烷基之烷氧基。具體例爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 己氧基等。
Cm環烷基爲總碳數3〜8之3〜8員環狀烷基（該環狀烷 基更可有碳數1〜3之直鏈狀或分岐鏈狀烷基取代）。具體 例爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 等無取代環烷基、及甲基環丙基、乙基環丙基、二甲基環 丙基、三甲基環丙基、二乙基環丙基、乙基甲基環丙基、 二甲基乙基環丙基、二乙基甲基環丙基、甲基環丁基、乙 基環丁基、二甲基環丁基、三甲基環丁基、四甲基環丁基 、二乙基環丁基、乙基甲基環丁基、二甲基乙基環丁基、 -16- 1376374 甲基環戊基、乙基環戊基、二甲基環戊基、三甲基環戊基 、乙基甲基環戊基、甲基環己基、乙基環己基、二甲基環 己基、甲基庚基等取代環烷基。宜無取代環烷基，更宜環 丙基。 含有至少1個氮原子之4〜6員雜環基爲含有1以上氮原 子，其他也可含有1以上由氧原子及硫原子選擇之雜原子 ，環所含原子數爲4〜6之飽和或不飽和雜環基。具體例 爲吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、吡咯基、二氫 吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉 基、嗒唑啶基、噚唑啉基、曙唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉基 、吡啶基、二氫吡啶基、吡阱基、嘧啶基、嗒畊基等。
Cm醯氧基爲醯基部分係碳數1〜4之醯基之醯氧基。具 體例爲甲醯氧基、乙醯氧基、正丙醯氧基、異丙醯氧基、 丁醯氧基、第二丁醯氧基（異丁醯氧基）等》 有鹵素原子取代之Cu烷基之具體例爲氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基 、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、六氟丙基、氟丁基、二 氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、四氟 戊基、氟庚基、二氟庚基、三氟庚基、四氟庚基、五氟庚 基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、 三氯乙基、五氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、六 氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊 基、三氯戊基、四氯戊基、氯庚基、二氯庚基、三氯庚基 、四氯庚基、五氯庚基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、 -17- 1376374 溴乙基、二溴乙基、三溴乙基、五溴乙基、溴丙基、二溴 丙基、三溴丙基、六溴丙基、溴丁基、二溴丁基、三溴丁 基、溴戊基、二溴戊基、三溴戊基、四溴戊基、溴庚基、 二溴庚基、三溴庚基、四溴庚基、五溴庚基、碘甲基、二 碘甲基、三碘甲基、碘乙基、二碘乙基、三碘乙基、五碘 乙基、碘丙基、二碘丙基、三碘丙基、六碘丙基、碘丁基 、二碘丁基、三碘丁基、碘戊基、二碘戊基、三碘戊基、 四碘戊基、碘庚基、二碘庚基、三碘庚基、四碘庚基、五 碘庚基等。 R1以氫原子、鹵素原子、氰基、Cm烷基、胺甲醯基及 C2-7炔基（該C2.7炔基可有Ci.4醯基取代）較佳。尤其以氫原 子、鹵素原子、氰基、甲基、乙炔基及乙醯乙炔基特佳。 R1更以氫原子、鹵素原子及甲基較佳，以氫原子、氟原子 、氯原子及甲基特佳》 R2以可有氟原子取代之Cm烷基較佳。尤其以甲基、乙 基、正丙基、氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基 、：I-氟-正丙基、2-氟-正丙基、2,2-二氟-正丙基特佳，以-CH3、-CHzF 及 CHaCH;更佳。 R3、R4、R6、R7、R9及R1()各自獨立由以氫原子及Cm烷 基較佳。於此CV6烷基以甲基、乙基、正丙基及異丙基較 佳，以甲基、乙基及異丙基特佳。 R3及R4各自獨立由以烷基較佳。尤其R3及R4皆同 —之Cm烷基較佳，皆爲甲基特佳。 R6及R7各自獨立由以氫原子、Cm烷氧基、C3.8環烷基及 -18- 1376374
Ci-6烷基（該Cl 6烷基可有由氰基、鹵素原子、羥基、Ci-6 烷氧基及NRI3R14選擇之基取代）較佳。於此R6或R7所示 Ci -6烷氧基以甲氧基及乙氧基較佳，以甲氧基特佳。又R6 或R7所示C3.8環烷基以無取代環烷基較佳，以環丙基特佳 。又R6或R7所示Ci — 6烷基以甲基、乙基及正丙基較佳， 有取代時以乙基’無取代時以甲基特佳。作爲烷基之 取代基選擇之鹵素原子以氟原子特佳。又作爲C,.6烷基之 取代基選擇之C! .6烷氧基以甲氧基特佳。 又R6及R7各自獨立由以氫原子、無取代環烷基及無取代 Ci-6院基特佳。R及R之組合以彼此氨原子、氯原子及甲 基、氫原子及環丙基、彼此甲基、氫原子及氰乙基、氫原 子及甲氧基乙基、氫原子及胺乙基、氫原子及三氟乙基、 氫原子及甲氧基、氫原子及羥基乙基 '及氫原子及甲胺基 乙基之組合較佳’以彼此氫原子、氫原子及環丙基、及氫 原子及甲基之組合特佳。 R9及R1()各自獨立由以氫原子、CL6烷基及Cm烷氧基較 佳。於此Cm烷基以甲基、乙基、正丙基及異丙基較佳， 甲基、乙基及異丙基特佳。又Cw烷氧基以甲氧基 '乙氧 基、正丙氧基及異丙氧基較佳，以甲氧基特佳。 又R9及Rl()之組合以彼此氫原子、氫原子及甲基、彼此 甲基、氫原子及乙基、彼此乙基、氫原子及異丙基、甲基 及異丙基、乙基及異丙基、彼此異丙基、氫原子及甲氧基 、甲基及甲氧基、乙基及甲氧基、及異丙基及甲氧基之組 合較佳。尤其以彼此氫原子、氫原子及甲基、彼此甲基、 -19- 1376374 氫原子及乙基、氫原子及異丙基、及氫原子及甲氧基之組 合特佳。 R5及R8以氫原子較佳。 R15及11|6中Cm醯基以甲醯基、乙醯基及丙醯基較佳、 乙醯基特佳。又R15及R16之組合以彼此氫原子、及氫原子 及乙醯基之組合較佳，以氫原子及乙醯基之組合特佳。 R11* 烷基以甲基、乙基及正丙基較佳，以甲基特佳 。又R11中Cm醯基以甲醯基、乙醯基及正丙醯基較佳， 以乙醯基特佳。又Ru* 醯氧基以甲醯氧基、乙醯氧 基及正丙醯氧基較佳，以乙醯氧基特佳》R11以氫原子及 鹵素原子較佳，以氫原子及氟原子特佳。 Y1 以-N=、-CH=、-CF =及 CC1 =較佳，以、-CH =及 CF = 特佳，以-N =及CH =更佳。 Y2中-CRH=之 R11以氫原子、鹵素原子、Cm醯基及 NRI5R16較佳，以氫原子、氟原子、氯原子、乙醯基及 NHC0CH3 特佳》Y2 以·Ν=、-CH=及 CF=較佳，以-CH=及 CF =特佳。 R12以氫原子、氟原子及甲基較佳，以氫原子及氟原子特 佳，氫原子更佳。 R13及R14各自獨立由以氫原子、甲基及乙基較佳，氫原 子及甲基特佳。又R13及R14之組合以彼此氫原子、及氫原 子及甲基之組合較佳。 X以噻唑-2-基、嘧啶-2-基、2-吡啶基及R3R4NCO-(式中 R3及R4與前述同義）較佳。於此R3及R4以同時甲基特佳 -20- 1376374 A以式（2)基較佳。 X爲噻唑-2-基時，以Y1爲-N =或CH=，Y2爲-CH=、-CF = 或CC1=，R1爲氫原子、氯原子或甲基，R2爲甲基、乙基 及氟甲基較佳。A爲式（2)基時，R6及R7之組合以彼此氫 原子、或氫原子及甲基之組合較佳，A爲式（3)基時，R9及 Rie之組合以氫原子及甲基、及氫原子及環丙基之組合較 佳。 X爲嘧啶-2-基時，以Y1爲-N =或CH=，Y2爲-N=、-CH =或 CF二，R1爲氫原子、氟原子、氯原子或甲基，R2爲甲基、 乙基或氟甲基，A爲式（2)基，R6及R7之組合爲彼此氫原 子、彼此甲基、氫原子及甲基、或氫原子及環丙基之組合 較佳。 X 爲（H3C)2NCO-時，以 Y1 爲-N =或 CH=，Y2 爲-CH=、-CF = 或CC1=，R1爲氫原子、氟原子、氯原子、換原子、氰基或 甲基，R2爲甲基或氟甲基較佳。而A爲式（2)基時，R6及 R7之組合以彼此氫原子、氫原子及甲基、及彼此甲基之組 合較佳，A爲式（3)基時，R9及R1(1之組合以氫原子及甲基 、氫原子及甲氧基乙基、及氫原子及氰乙基之組合較佳。 Y1爲-N =時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或（H3C)2NCO-，Y2爲-CH=、-CF =或CC1=，R1爲氫原子、氟原子、氯原 子或甲基，R2爲甲基或乙基，A爲式（2)基，R6及R7之組 合爲彼此氫原子、彼此甲基、氫原子及甲基、或氫原子及 環丙基之組合較佳。 -21- 1376374 Y1爲-CH =時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或（113(：)2?^0-，丫2爲-^、-(：1{=或〇卜’1^爲氫原子、氟原子、氯原子 、碘原子、甲基或氰基’ R2爲甲基或氟甲基較佳。而A爲 式（2)基時，R6及R7之組合以彼此氫原子、彼此甲基、及 氫原子及甲基之組合較佳，A爲式（3)基時，V及r·。之組 合以氫原子及甲基、氫原子及甲氧基乙基、及氫原子及氰 乙基之組合較佳。 Y2爲-CH =時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或（H3C)2NCO-’Y1爲=或CH^R1爲氫原子、氟原子、氯原子、碘原 子、甲基或氰基，R2爲甲基、乙基或氟甲基較佳。而A爲 式（2)基時’R6及R7之組合以彼此氫原子、彼此甲基、及 氫原子及甲基之組合較佳，A爲式（3)基時，R9及Rl()之組 合以氫原子及甲基、氫原子及甲氧基乙基、及氫原子及氰 乙基之組合較佳。 Y2爲-CF =時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或（H3C)2NCO_ ，Y1爲-N =或CH二，R1爲氫原子、氟原子、氯原子或甲基 ，R2爲甲基、乙基或氟甲基，A爲式（2)基，R6及R7之組 合以彼此氫原子、氫原子及甲基、或氫原子及環丙基之組 合較佳。 R1爲氫原子時，以 X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或 (H3ChNCO-，Y1 爲-N =或 CH=，Y2 爲-N=、-CH =或 CF=，R2 爲甲基或氟甲基較佳。而A爲式（2)基時，R6及R7之組合 以彼此氫原子、及氫原子及甲基之組合較佳，A爲式（3)基 時，R9及R111之組合以氫原子及甲基之組合較佳。 -22- 1376374 R1爲氟原子時，以 X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或 (H3C)2NCO-，Y1 爲·Ν =或 CH=，Υ2 爲·Ν=、-CH =或 CF=，R2 爲甲基，A爲式（2)基，R6及R7之組合爲彼此氫原子、彼 此甲基、氫原子及甲基、氫原子及環丙基、氫原子及甲氧 基乙基、或氫原子及氰乙基之組合較佳。 R1爲氯原子時，以 X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或 (H3C)2NCO-，Y1 爲-N =或 CH=，Y2 爲-CH =或 CF=，R2 爲甲 基或三氟甲基較佳。而A爲式（2)基時，R6及R7之組合以 彼此甲基、及氫原子及甲基之組合較佳，A爲式（3)基時， R9及Rl()之組合以氫原子及甲基、氫原子及甲氧基乙基、 及氫原子及氰乙基之組合較佳。 R1爲甲基時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2-基或（H3C)2NCO-，Y1 爲-N =或 CH=, Y2 爲-CH=、-CF =或 CC1=，R2 爲甲基、 乙基或三氟甲基，A爲式（2)基，R6及R7之組合爲氫原子 及甲基之組合較佳。 R2爲甲基時，以X爲噻唑-2-基、嘧啶-2·基或（FhChNCO-，γΐ 爲-N =或 CH=，Y2 爲 _N=、-CH=、-CF =或 CCU，R1 爲 氫原子、氟原子、氯原子、碘原子、甲基或氰基較佳。而 A爲式（2)基時，R6及R7之組合以彼此氫原子、彼此甲基 、氫原子及甲基、及氫原子及環丙基之組合較佳，A爲式 (3)基時’ R9及R1(1之組合以氫原子及甲基、氫原子及甲氧 基乙基、及氫原子及氰乙基之組合較佳。 R2爲乙基時’以X爲噻唑-2-基或嘧啶-2-基，Y1爲·Ν=， Υ2爲-CF=，R1爲甲基’ Α爲式（2)基，R6及R7之組合爲氫 -23- 1376374 2H-1-苯并啦喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并啦喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-碘-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{ 3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-甲基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-氰基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-氟甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟·苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 3-{2-氟- 3-(胺磺醯基）胺苄基卜4·甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 苯并吡喃、 3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧_ -25 - 1376374 2H-1-苯并吡喃、 3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲 基-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2 -氧- 2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸4-甲基-3_{3_(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜 2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-碘-4-甲基-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-甲基-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 -26 - 1376374 }-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4·基 甲基}-2-氧-2H-1·苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基- 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基卜6·氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基}·6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4 -甲基- 3·{6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基·3·{6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-6-氟-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-{6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-6-氯-2-氧-2Η-1-苯并啦喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4·氟甲 基-2-氧-2Η-色嫌-7-基醋、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯基胺苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯基胺苄基）-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氯-4-氟甲基-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基_2-氟-苄基）-4-氟甲 基-2-氧-2H-色烯·7·基酯、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧 -27- 1376374 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3· {2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4·甲基-7-(嘧啶-2-基氧 基）-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醢基）胺苄基}-4·氟甲基-7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4·甲基-7-(嘧 啶-2·基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 2·(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-(嘧 啶·2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3·{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2·氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6 -氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧 基）-2-氧-2H-1 -苯并吡喃、 3_{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6·甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-{3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 3-{2-氟-3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-氰乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧·2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3·(3-(Ν-(2-羥基乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6- -28 - 1376374 氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-甲氧基乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-胺乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鹽酸鹽、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(N’ -甲基-2-胺乙基）甲基胺磺醯基 )胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鹽酸鹽、 二甲基胺甲酸3-(3“N-2,2,2·三氟乙基-胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲氧基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺甲醢甲磺醯胺基·苄基）-6-氯-4-甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 2-{2-氟-3-[4-甲基-2-氧-7-(嘧啶-2-基氧基）-211-色烯-3-基 甲基]苯基胺磺醯基卜N-甲基-乙醯胺、 二甲基胺甲酸3-(3-二甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 2- {2-氟-3-[4-甲基-2-氧-7-(噻唑-2-基氧基）-21^色烯-3-基 甲基]苯基胺磺醯基卜N-甲基-乙醯胺、 3- {2-甲基-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-( -29 - 1376374 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(乙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(異丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4_基甲基卜4-甲基-6-氟-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃' 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6· 甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-乙基- 6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 6- 甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 7- (嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-卜苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6- -30 - 1376374 甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4_甲基- 6- 甲基-7-(噻唑-2-基氧基）·2·氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基_ 7- (噻唑-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基_7-(苯并噻哩_2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶·4-基甲基卜4-甲基-7-( 苯并噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 吡畊-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、及 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3·氟吡啶-4-基甲基}·4·甲基- 7-( 吡啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃。 於式（1)化合物中抗腫瘤活性，以X爲由唾唑·2 -基、1¾ 啶-2-基及H3CH3CNCO-選擇，Y1爲由-CH =及N =選擇，Y2 爲由-CH二、-CF =及CC1 =選擇，Y3及Y4爲-CH= , A爲由 -NHS〇2NR60R70 及 NHS〇2CH2CONCH3R90(於此 R60 及 R90 各自 獨立由氣原子及甲基選擇，R7°爲由氫原子、甲基及乙基（ 該乙基可有由甲氧基及氰基選擇之取代基取代）選擇）選擇 ，R1爲由氫原子、氟原子、氯原子、碘原子、甲基及氰基 選擇，R2爲由-CH;、-CHzF及CFhCHs選擇之化合物較佳。 由抗腫瘤活性而言，適宜化合物可爲例如 -31- 1376374 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2·氟-苄基）·4_甲基-2-氧-2Η-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{ 2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氟-4·甲基-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-碘-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并批喃-7-基酯、 3·{2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4 -甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基-3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺 苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲 基-2·氧-2H·色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-碘-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2 -氧- 2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-甲基-4-甲基-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7_基酯、 二甲基胺甲酸心甲基- 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4·基 甲基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 =甲基胺甲酸4-甲基-3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基}-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 -32- 1376374 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基}-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3·甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氯-4-氟甲基-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-乙基-6-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2·氧-2H-：l-苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧 基）-2-氧-2H-1 -苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{ 2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(唾唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 -33 - 1376374 二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-(3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-氰乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-甲氧基乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基·2-氧-2H-色烯-7-基酯、及 二甲基胺甲酸3-(3 -二甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯。 又由對活體之暴露性而言，以X爲由噻唑-2-基及嘧啶-2-基選擇，Y·爲由-CH =及N =選擇，Y2爲由-CH =及CF =選擇 ，Y3 及 Y4 爲-CH= ， A 爲由-NHSChNHR6。及 NHS〇2CH2CONHCH3(於此R6°爲由氫原子及甲基選擇）選擇 ，R1爲由氫原子、氟原子及甲基選擇，R2爲由-CH3及 CHzF選擇之化合物較佳。 由對活體之暴露性而言，適宜化合物可爲例如 3-{2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶·2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-{6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯、 3-{ 2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4·甲基-7-(嘧啶-2-基氧 -34- 1376374 基）-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3·{ 2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-氟甲基-7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氣-2H-1-苯并批喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4 -甲基-7-(嘧 陡-2·基氧基）-6·氯-2-氧- 2H-1-苯并耻喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7 ·( 嚼陡-2 -基氧基）-2 -氧- 2H-1-苯并卩比喃、 3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6 -甲基-2-氧- 2H-1-苯并卩比喃、及 2·{2-氟-3-[4-甲基-2-氧-7-(噻唑-2-基氧基）-211-色烯-3-基 甲基]苯基胺磺醯基}-Ν·甲基-乙醯胺。 於此說明本發明之化合物或鹽之製造方法之例。於以下 說明之各製造方法，必要時可令工程之順序交換。又若某 工程之反應物質於其工程之反應條件下受非所望化學變換 時，可例如施行官能基之保護及脫保護來實施該製造方法 。保護基之選擇、及保護及脫保護之方法之選擇可參照例 如 T. W. Greene，Ρ. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 6 X、Y1、Y2、YJ、Y4、R1、R5、R6、R7、R8、R9 及 R10 與前 述同義，Hal爲鹵素原子，1^爲Cm烷基（該Cl6烷基可有 由氟原子、可被保護羥基、可被保護氧基、及可被保護羧 -35 - 1376374 基選擇之取代基取代），…爲脫離基（鹵素原子、2-噚唑啶 酮-3-基等），IT爲羧基之保護基（C,〃烷基等），Rd及Re爲 相同或相異爲各獨立或一起爲胺基之保護基，1^爲Cm烷 基，R*爲羥基或鹵素原子，1^爲甲基或ITOOC-，f爲氫 原子或CV5烷基，B爲硝基或NRdRe。 (―般製法·1) 一般製法-1爲式（1)化合物中，R2爲Ra、Υ1及Υ2相同或 相異爲-crh=之化合物之特宜製造方法之一例。 • 【化4】
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工程1-8 Η r9-n-r' 1η
工程1-1: hT I R10
R9 令化合物lb與鹼反應而得之脫質質子體與化合物la縮 合而得化合物1 c。 鹼可爲例如氫化鈉、氫化鉀、六甲基二矽氮烷鋰（本說明 書中也稱「LiHMDS」）等，宜氫化鈉等。 反應溶劑爲四氫呋喃（本說明書中也稱「THF」）、乙醚等 -37 - 1376374 醚系溶劑；及二氯甲烷等氯系溶劑，宜THF。 反應溫度可依反應溶劑之種類等適當選擇，化合物lb與 鹼反應時，通常爲-20°C〜25t，宜0°C〜10°C，脫質子體 與化合物la之縮合時，通常爲0°C〜60°C，宜15°C〜35〇C 。反應時間可依反應溫度等而適當選擇，化合物lb與鹼 反應時，通常爲10分〜3小時，宜20分〜1小時，脫質 子體與化合物la縮合時，通常爲2小時〜20小時，宜5 小時〜1 5小時。 脫質子體及化合物la反應之方法，以含有該脫質子體之 溶液滴下於含有化合物la之溶液之方法較佳》 工程1-2: 可於酸之存在下，令化合物lc與化合物Id反應而得化 合物1 e。 酸可爲例如氯化鉻、氯化釤（II)、氯化鋁等路易士酸·，硫 酸等無機酸；沸石等酸性樹脂等，宜硫酸。溶劑雖可用對反 應惰性之溶劑，但以無溶劑較佳。使用硫酸時，當量數爲 對化合物Id通常1〜5，宜1〜3。 反應溫度爲通常-20°C〜50°C，宜-10°C〜30°C。反應時間 可依反應溫度等而適當選擇，通常爲2小時〜20小時，宜 5小時〜1 6小時。 工程1-3: 可於鹼之存在下，令化合物le與化合物If反應而得化 合物lg。 鹼可爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等弱鹼性無機鹽；氫 -38 - 1376374 化鈉、氫化鉀等金屬氫化物等，宜碳酸鉀、碳酸铯及氫化 納。 反應溶劑爲四氫呋喃、乙醚等醚系溶劑；N，N-二甲基甲醯 胺等，宜四氫呋喃及N，N-二甲基甲醯胺。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，X爲吡啶 基、嘧啶基等電子不足之雜芳基時，通常爲60°C〜150°C ，宜70°C〜100°C，X爲噻唑基等電子豐富之雜芳基時， 通常爲 90°C 〜200°C，宜 10(TC 〜120°C，X 爲 R3R4NCO-所 示基時，通常於0°C〜50°C，宜0°C〜3(TC。反應時間可 依反應溫度等而適當選擇，通常爲30分〜5小時，宜40 分〜2小時® 又X爲噻唑基等電子豐富之雜芳基時，可於碘化銅（I)、 CuPF6、Cu(I)OTf(三氟甲磺酸銅（I))等1價銅鹽，宜碘化銅 (I)等之共存下，照射微波並進行反應。 工程1-4: 可令化合物lg還原而得化合物lh。 還原劑爲氯化錫（Π)、鋅等，宜氯化錫（Π)。 反應溶劑爲甲醇、乙醇等醇系溶劑；乙酸乙酯、乙酸正丙 酯、乙酸正丁酯等乙酸酯系溶劑；及這些混合溶劑，宜乙酸 乙酯、及乙醇及乙酸乙酯之混合溶劑。 反應溫度爲通常50°C〜150°C，宜60°C〜90°C。反應時 間爲通常30分〜5小時，宜1小時〜3小時。 化合物lh可令化合物la予以工程1-4、工程1-1、工程 1-2及工程1-3之順序、或令化合物lc以工程1-4、工程 -39- 1376374 1-2及工程1-3之順序也可得。 又化合物 lh 可參考 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004，14, 24 1 1 -24 1 5 ，以鈀碳等爲觸媒使用接觸加氫，也可由化合 物lg以外之化合物而得。 工程1-5: 令化合物lh與化合物li反應而得化合物lj。 反應溶劑爲二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺等，由 化合物lh之溶解性而言，以乙腈、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等 較佳。 反應溫度爲通常15°C〜120°C，宜20°C〜85°C。反應時 間爲通常1小時〜2日，宜2小時〜24小時。 又反應時令鹼共存也適宜。鹼以吡啶、三乙胺、二異丙 基乙胺等有機胺類較佳。 工程1-6: 令化合物lh於鹼之存在下，與化合物11反應後，脫保 護使Rc變換爲氫原子而得化合物lm。 與化合物11之反應中鹼爲吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺 等有機胺類，宜二異丙基乙胺等。 反應溶劑爲乙醚、THF、二曙烷等醚系溶劑，宜THF等 〇 反應溫度爲通常10°C〜50°C，宜15°C〜40°C。反應時間 爲通常20分〜2小時，宜30分〜1小時。 脫保護之方法以鹼之存在下加水分解之方法較佳。 鹼爲氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，宜氫氧化鈉 -40- 1376374 等。 反應溶劑爲甲醇、乙醇、正丙醇等醇系溶劑；水；及這些混 合溶劑，宜水及甲醇之混合溶劑。 反應溫度及反應時間與化合物11之反應同樣》 工程1-8: 可令化合物lm與化合物In縮合而得化合物1〇。 縮合劑爲二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1-乙基-3_ (3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺等，宜1-乙基-3-(3-二甲胺基 丙基）碳化二亞胺等。又令N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯 并三唑、3-羥基-3,4-二氫-4-氧-1,2,3-苯并三唑等活性酯化 劑（宜3·羥基-3，4-二氫-4-氧-1，2,3-苯并三唑等）共存也適宜 〇 反應溶劑爲乙醚、THF、二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；Ν,Ν-二甲基甲醯胺； 乙腈等，宜Ν，Ν·二甲基甲醯胺。 反應溫度爲通常10°C〜5(TC，宜15°C〜40°C。反應時間 爲通常5小時〜4 0小時，宜1 0小時〜2 5小時。 工程1-7及工程1-9: 令化合物U及化合物1〇，必要時予以Cm烷基化，而得 化合物Ik及化合物lp。
Ci-6 院基化可參考例如 Bioorganic Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-35 1, Journal of Medicinal
Chemistry 2004, 47, 6447-6450 之方法施行。 -4 1 - 1376374 化合物lk可令化合物lh依工程1-7及工程1-5之順序而 得。又化合物1ρ可令化合物lh依工程1-9、工程1·6及工 程1-8之順序而得。 於此化合物lb可以市售品購得，又可參考例如一般有機 化學之教科書（Jerry March 著，WILEY INTERSCIENCE Advanced有機化學第4版等）之方法製造。又化合物id可 以市售品購得，又可參考例如 Journal of Fluorine
Chemistry 2003，120，1 73- 1 83，Journal of 有機化學 1 986,
51，3242-3244等之方法製造。 (―般製法-2) 一般製法-2爲一般製法-1之化合物ia之製法之一例。
工程2-1
Hal
1a N〇2 工程2 —3
工程2-1: 令化合物2a鹵素化，宜溴化，而得化合物1 ^ 鹵素化劑爲溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、N-碘丁 二醯亞胺等，宜N-溴丁二醯亞胺。 反應溶劑以四氯化碳等非極性之惰性溶劑較佳。 -42- 1376374 反應溫度爲通常20°C〜100°C，宜5(TC〜9CTC。反應時 間爲通常3 0分〜1 〇小時，宜1小時〜7小時。 工程2-2: 令化合物2b還原而得化合物2c。 還原劑爲氫化鋰鋁、二異丁基鹵化鋁（本說明書中也稱「 DIBAH」）等，宜 DIBAH。 反應溶劑爲乙醚、THF等醚系溶劑；及苯、甲苯、二甲苯 等苯系溶劑，若還原劑使用DIBAH時，以甲苯等較佳。 反應溫度爲通常-1 00 °C〜1 0°C，宜-8 5 °C〜0°C。反應時間 爲通常10分〜3小時，宜30分〜2小時。 工程2 - 3 : 令化合物2c之羥基變換爲鹵素原子，宜溴原子，可得化 合物1 a。 鹵素化劑爲二乙胺基硫醯三氟（本說明書中也稱「DAST」 )、亞磺醯氯、三溴化磷、及三苯膦及碘之組合、對甲苯磺 醯氯及碘化鈉之組合等，宜三溴化磷。 反應溶劑爲乙醚' THF、二噚烷等醚系溶劑，宜乙醚。 反應溫度爲通常-l〇°C〜1(TC，宜-5°C〜。反應時間爲 通常10分〜1小時，宜20分〜40分。 於此化合物2a及化合物2b可由市售品購得，又可參考 例如一般有機化學之教科書（Jerry March 著，WILEY INTERSCIENCE Advanced有機化學第4版等）之方法製造。 又化合物2b可例如令對應之鹵素化芳基化合物（化合物2b 中-COOIT由鹵素原子取代之化合物）（i)令鹵素原子變換爲 -43- 1376374 殘基、（ii)硫酸中與氰化銅（I)反應（J〇urnal 〇f Antibiotics 1994， 47， 1456-1465 · Liebigs Annalen Chemie 1979， 4, 554-563)及（iii)用餓觸媒，於鹵素原子結合之位置插入一氧化 碳（Journal of有機化學1 999，64，692 1 -6923)之任一施行來 製造。 (―般製法-3) 一般製法-3爲一般製法-2之化合物2a或化合物2b中， Y2爲-CF =之化合物之特宜製造方法之一例。 【化6】
工程3-1: 令化合物3a(Hal宜氯原子）與氟化鈉、氟化鉀、氟化鉋等 氟化劑（宜氟化絶）反應，而得化合物3b。又必要時也可添 加四甲基氯化銨等4級銨鹽。 反應溶劑以二甲亞楓、環丁楓、Ν,Ν -二甲基甲醯胺等較 佳。 反應溫度爲通常100°C〜200°C，宜12CTC〜16CTC。反應 時間爲Rh爲甲基時，通常爲5小時〜20小時，宜7小時 〜15小時’ Rh爲Re〇〇C-時，通常爲20分〜2小時，宜30 分〜1小時》 化合物3b，尤其γ1、γ3及γ4皆爲_CH =之化合物爲新穎 化合物’作爲式（1)化合物之合成中間體有用之化合物。 -44- 1376374 化合物 3a可由市售品購得，又可參考例如藥學雜誌 1955，75, 292-296，或一般有機化學之教科書（Jerry March 著，WILEY INTERSCIENCE Advanced 有機化學第 4 版等） 之方法製造。 (一般製法-4) 一般製法-4爲製造化合物lh之別法。
工程4 -1:
令化合物le還原，可合成化合物4a。此工程可仿工程卜 4施行。 工程4-2: 令化合物4a於鹼之存在下與化合物if反應而得化合物 lh。此工程可仿工程1-3施行。 (―般製法-5) —般製法-5爲製造化合物lh之另一別法。此方法爲製造 Y1及Y2爲各獨立爲-N =或CRn =之化合物lh。 【化8】 -45 - 1376374
工程5-1: 保護化合物5a之胺基，宜令R-及Re作成第三丁氧羰基 ，而得化合物5b。 保護化劑以Boc2〇(二碳酸二第三丁酯）等較佳。 反應溶劑爲乙醚、THF等醚系溶劑，宜THF等。
反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常0°C 〜90°C，宜20°C〜70°C。反應時間爲通常2小時〜2日， 宜3小時〜20小時* 又令N，N-二甲胺基吡啶等反應促進劑共存也適宜。 工程5-2: 令化合物5b鹵素化，宜溴化，而得化合物5c。 鹵素化劑爲氯分子、溴分子、碘分子、N-氯丁二醯亞胺 、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等，宜N-溴丁二醯亞 胺。又令偶氮基異丁腈、過氧化苄醯基等自由基開始劑（宜 過氧化苄醯基等）共存較佳。 -46- 1376374 反應溶劑爲四氯化碳、氯仿等鹵素系溶劑；環己烷、己烷 等烴系非極性溶劑等，宜四氯化碳。 反應溫度爲通常50°C〜100°C，宜70°C〜90°C。反應時 間爲通常1小時〜8小時，宜2小時〜6小時。 工程5-3: 令化合物5c於鹼之存在下與化合物lb反應而得化合物 5t ° 鹼爲例如氫化鈉、氫化鉀、LiHMDS等金屬氫化物，宜氫 化鈉等。 反應溶劑爲THF、乙醚等醚系溶劑；及二氯甲烷等氯系溶 劑，宜THF。 反應溫度爲通常-20°C〜25°C，宜0°C〜10°C。反應時間 爲通常2小時〜24小時，宜6小時〜1 5小時。 又化合物5t可依W02002/082 17號公報記載之縮合反應 ，及其次接觸加氫也可得。 工程5-4: 於酸之存在下，與化合物5t及化合物Id之縮合反應同 時，施行胺基之脫保護而得化合物5d。 酸爲例如氯化锆、氯化釤（II)、氯化鋁等路易士酸；硫酸 等無機酸；沸石等酸性樹脂等，宜硫酸。溶劑雖可用對反應 惰性之溶劑，但以無溶劑較佳。若用硫酸時，當量數爲對 化合物Id通常1〜5，宜1〜3。 反應溫度爲通常-20°C〜50°C，宜-10°C〜30°C。反應時間 可由反應溫度等而適當選擇，通常2小時〜20小時，宜5 -47 - 1376374 小時〜1 6小時。 工程5-5: 化合物5d於鹼之存在下與化合物If反應而得化合物lh 。此工程可仿工程1-3施行。 化合物5a可由市售品購得，又可參考例如歐洲醫藥化學 雜誌 1 999, 34， 1003-1008，Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 2004， 16， 1411-1416 * Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2002，12，2109-2112，Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 81 8-829 等之方法製造 。又化合物5 a及化合物5b可對例如對應之鹵素化芳基化 合物（化合物5a或5b中胺基或NRdRe由鹵素原子取代之化 合物）用鈀觸媒，於鹵素原子結合之位置導入氮原子 (Organic Letters 2002，4, 4689-4692)也可製造。 於一般製法-1、-4、-5及8，就1^爲Cm烷基（該Ci.6烷 基由可被保護羥基、可被保護氧基、及可被保護羧基選擇 之取代基取代）之化合物，令可被保護羥基、可被保護氧基 、或可被保護羧基變換爲鹵素原子，來製造式（1)化合物中 ’R2由鹵素原子取代之C，.6烷基之化合物。變換爲氟原子 時，以 DAST 等爲氟化劑，參考 Synthesis 2002，1 7, 256 1 -2578等’於一般製法-1、·4、_5及8之適當階段施行。變 換爲氯原子及溴原子可參考 Larock著，Comprehensive Organic Transformations等以亞磺醯氯、pBr3等爲鹵素化 劑，使用化合物lj'化合物1〇等施行。 (一般製法-6) -48 - 1376374
一般製法-6爲式（1)化合物中，R2由氟原子取代之Cr6烷 基之化合物之適宜製造方法之一例。
工程6-1: 於化合物6a導入鹵素原子，宜溴原子，而得化合物6b。 鹵素化劑爲例如N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等，宜N-溴丁二醯亞胺。 反應溶劑爲四氯化碳、乙醚、THF等，宜THF等。 反應溫度爲通常-50°C〜1(TC，宜-20°C〜:TC。反應時間 爲通常20分〜2小時，宜30分〜1小時。
工程6-2: 化合物6b之鹵素原子更取代爲氟原子而得化合物6c。 氟化劑爲氟化鉀、氟化鈉等氟化金屬、宜氟化鉀。又以 使18-冠-6等與所用氟化金屬中金屬對應之冠醚共存較佳 反應溶劑以例如乙腈較佳。 反應溫度爲通常20°C〜100°C，宜20°C〜80°C。反應時 間爲通常1小時〜6小時，宜1.5小時〜5小時。 -49- 1376374 所得化合物6c必要時脫保護後，予以一般製法-1之工程 1-4、工程1-5或工程1-6以下之工程，來製造式（1)化合物 中’ R2爲由氟原子取代之C,.6烷基之化合物》 (―般製法-7) 一般製法-7爲式（1)化合物中，R2爲由鹵素原子取代之 Cμ烷基之化合物之適宜製造方法之一例。
【化10】
令化合物lg與鹼反應所得脫質子體與化合物7b反應 而得化合物7c。 鹼爲氫化鈉 '氫化鉀、LiHMDS等，宜LiHMDS。 -50- 1376374 反應溶劑爲THF、乙醚等醚系溶劑；及二氯甲烷等氯系溶 劑，宜THF。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，化合物lg 與鹼反應時，通常爲-l〇〇°C〜10°C，宜-85°C〜5°C，脫質 子體與化合物7b反應時爲通常-5°C〜40°C，宜〇°C〜30°C 。反應時間可依反應溫度等而適當選擇，化合物lg與鹼 反應時爲通常20分〜3小時，宜30分〜1.5小時，脫質子 體與化合物7b反應時爲通常20分〜20小時，宜30分〜 1 5小時。 工程7-3: 令化合物lg與鹼反應所得脫質子體與化合物7e反應， 而得化合物7f。此工程可仿工程7-1施行。 工程7-2及工程7-4: 令化合物7c及化合物7f還原，各得化合物7d及化合物 7g。此工程可仿工程1-4施行。 令化合物7d或化合物7g仿一般製法-1來變瘓，而得式 (1)化合物中，R2爲由鹵素原子取代之Cw烷基之化合物。 R2爲由氟原子取代之0.6烷基之化合物，於令導入之化 合物7c或7f之羥基或氧基變換爲氟原子後，予以一般製 法-1之工程1-4以下之工程也可製造。於此羥基或氧基變 換爲氟原子，可以DAST等爲氟化劑，參考Synthesis 2002, 1 7, 256 1 -2578 等來施行。 (一般製法-8) —般製法-8爲製造化合物5t之別法，式（1)化合物中，Y1 -51- 1376374 爲-N =之化合物之特宜製造方法之一例。
工程8-5
於此Rj爲鹵素原子、Cm烷氧基、二（Cm烷基）胺基等脫 離基、或氫原子，Rk爲乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲磺醯 氧基、對甲苯磺醯氧基、鹵素原子等脫離基。 工程8-1: 令化合物8a與強鹼反應所得脫質子體與式：RjCHO所示化 合物（以下也單稱「RjCHO」）反應，而得化合物8b。 強鹼爲六甲基二矽氮烷鋰、二異丙胺化鋰等胺化金屬；丁 基鋰、乙基鋰等烷基金屬；院基鹵化鎂等，宜六甲基二矽氮 烷鋰、二異丙胺化鋰等。RjCHO爲甲醯氯、甲酸酯等甲酸 衍生物；N，N-二甲基甲醯胺（本說明書中也稱「DMF」）、 -52- 1376374 N，N-二乙基甲醯胺等甲醯胺等，宜DMF。又作爲RiCH〇用 甲醛，則由化合物8a不經化合物8b，也可直接得化合物 8c ° 反應溶劑爲THF、乙醚等醚系溶劑；及二氯甲烷、四氯化 碳等氯系溶劑，宜THF。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，化合物8a 與強鹼反應時爲通常-100°C〜25°C，宜-95°C〜-65°C，脫 質子體與RjCHO反應時爲通常-100°C〜35°C，宜-30°C〜 10°C。反應時間可依反應溫度等而適當選擇，化合物8a 與強鹼反應時爲通常10分〜10小時，宜20分〜5小時， 脫質子體與RjCHO反應時爲通常30分〜40小時，宜30分 〜4小時。 工程8-2: 化合物8b與還原劑反應，可得化合物8c。 還原劑爲金屬氫錯合物（例如硼氫化鈉、硫化硼氫化鈉、 氰硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鋰 、三乙基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鋰、三-第三丁基 硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼氫化鉀、三異丙氧基砸氫化鉀、 三-第二丁基硼氫化鉀、硼氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化鈉等 硼氫化金屬；及氫化鋁鋰、三甲氧基氫化鋁鋰、三-第三丁 氧基氫化鋁鋰、氫化鋁鋰/三氯化鋁、氫化鋁鋰/三氟化硼 、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鎂、氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁 鈉、雙（甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉等氫化鋁金屬），宜硼氫化 鈉等硼氫化金屬。 -53- 1376374 反應溶劑爲THF、乙醚等醚系溶劑；二氯甲烷、四氯化碳 等氯系溶劑；及甲醇、乙醇等醇系溶劑，宜THF。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常-100°C〜100°C ’宜-1(TC〜50°C。反應時間可依反應溫度等 而適當選擇，通常10分〜3 0小時，·宜1小時〜8小時。 工程8-3: 化合物8c與胺基化劑反應，可得化合物8d。 胺基化劑爲氨；氨水；氯化銨、乙酸銨等銨鹽類；六甲基二 矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鉀、六甲基二矽氮烷鈉、胺化 鋰、胺化鈉、胺化鉀等胺化金屬；六甲基二矽氮烷等矽氮烷 等，宜氨及六甲基二矽氮烷鋰等胺化金屬化物。 胺基化劑使用氨時，反應時可與三乙胺等有機胺類、氫 氧化鈉等鹼等共存。又胺基化劑使用六甲基二矽氮烷鋰等 胺化金屬時，反應時可與工程8-5使用同樣之鈀觸媒及膦 配位子共存。 反應溶劑爲甲苯、苯等烴系溶劑；THF、乙醚、二噚烷等 醚系溶劑；二氯甲烷等氯系溶劑；DMF等非質子系極性溶劑 等，特以甲苯、DMF及二噚烷較佳》 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常0°C 〜200°C，宜30°C〜150°C。反應時間可依反應溫度等而適 當選擇，通常1小時〜30小時，宜2小時〜10小時。 化合物8d令化合物8c之羥基預先保護後，實施本工程 ，更令羥基脫保護而得。 保護基之選擇，及保護及脫保護之方法之選擇可參照例 -54- 1376374 如 T. W. Greene, Ρ· G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 199 1"適宜之保護基爲三甲基矽烷基、三乙基 矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基 異丙基矽烷基、二甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷 基、第三丁基二苯基矽烷基、三苄基矽烷基、三-對二甲苯 基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、第三丁基 甲氧基苯基矽烷基等三取代矽烷基；及苄基、三苯基甲基、 2,4,6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝苄基、對硝苄基、對 甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基等取代苄基，尤其第三丁 基二甲基矽烷基（本說明書中也稱「TBS基」）較佳。 保護基爲三取代矽烷基時，羥基之保護可令化合物8c於 鹼之存在下，與三取代矽烷基鹵反應來施行。 鹼爲三乙胺、吡啶、咪唑、三唑、苯并咪唑、苯并三唑 等胺類，宜咪唑。 鹵化物爲氯化物、溴化物及碘化物，宜氯化物》 反應溶劑爲N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基咪唑啶酮（本 說明書中也稱「DMI」）、DMF等醯胺系溶劑，宜DMF。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常0°C 〜150°C，宜15°C〜65°C。反應時間可依反應溫度等而適 當選擇，通常30分〜30小時，宜1小時〜5小時。 保護基爲三取代矽烷基時，被保護化合物8d之羥基之脫 保護可例如與酸及氟系試藥反應來施行。 酸可爲鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無 -55 - 1376374 機酸；及三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、對甲苯甲磺酸、苯 甲磺酸、莰甲磺酸、草酸、檸檬酸等有機酸’更可爲酸性 離子交換樹脂。 氟系試藥可爲四正丁基氟化銨、氟化氫/吡啶、氟化氫/三 乙胺、氟化氫酸、氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀、氟化铯等， 宜四正丁基氟化銨等。 反應溶劑可適當選擇，可用例如醇系溶劑；THF、乙醚等 醚系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲基等酯系溶劑；乙腈、苄腈、 苄基氰等腈系溶劑；N，N-二甲基乙醯胺、DMI、DMF等醯胺 系溶劑等，但宜THF等醚系溶劑》 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常〇°C 〜150°C，宜15°C〜65°C。反應時間可依反應溫度等而適 當選擇，通常5分〜30小時，宜10分〜3小時。 工程8-4: 保護化合物8d之胺基，可得化合物8e。 胺基之保護方法可爲有機化學一般利用可能之種種保護 基之方法、用第三丁氧羰基等而形成胺甲酸酯之方法、用 苯基次甲基、二苯基次甲基等而形成亞胺之方法、由乙醯 基化、三氟乙醯基化等而形成醯胺之方法等較佳，尤其以 用第三丁氧羰基等而形成胺甲酸酯之方法、及用二苯基次 甲基等而形成亞胺之方法較佳。 形成胺甲酸酯之方法可仿工程5-1施行。 形成亞胺之方法可令化合物8d與苄醛等醛、或苯乙酮等 酮一起加熱來施行》 -56- 1376374 反應溶劑以甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇系溶劑較 佳，尤其甲醇較佳。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇’通常i〇°c 〜120°C，宜40°C〜90°C。反應時間可依反應溫度等而適 當選擇，通常30分〜20小時’宜1小時〜5小時。 工程8-5: 化合物8e可令化合物8c與式：HNRdRe所示化合物（以下 也單稱「HNRdRe」）反應而得。 HNRdRe以乙醯胺、雙（三甲基矽烷基）乙醯胺等乙醯胺類； 二苯基亞胺等亞胺類；千胺等芳烷胺等、乙醯胺、雙（三甲 基矽烷基）乙醯胺及二苯基亞胺較佳。 反應時，爲促進反應，令鈀觸媒及膦配位子共存較佳。 鈀觸媒以乙酸鈀、三氟乙酸鈀、氯化鈀、鈀碳、烯丙基 鈀氯化物二聚物、肆（三苯膦）鈀、雙（二亞苄基丙酮）鈀、 參（二亞苄基丙酮）二鈀、參（二亞苄基丙酮）二鈀·氯仿錯合 物、二氯雙（三苯膦）鈀、雙（乙腈）二氯鈀等、雙（二亞苄基 丙酮）鈀、參（二亞苄基丙酮）二鈀等較佳。 膦配位子以三苯膦、三-鄰甲苯膦、三（2-呋喃基）膦、三-第三丁基膦、三環己膦、三-正丁基膦、1,2-雙（二苯膦基） 乙烷、1,3-雙（二苯膦基）丙烷、1,4.雙（二苯膦基）丁烷、 1，1’ -雙（二苯膦基）二茂鐵、2,2’ -雙（二苯膦基）-1，1’ -聯 萘、二環己基[2’ ，4’ ，6’ -參（1-甲基乙基）·1，Γ -聯苯基- 2-基]膦（乂邛11〇〇等、2,2’-雙（二苯膦基）-1,1’-聯萘及二環 己基[2’ ，4’ ，6’ ·參（1-甲基乙基）-1，1_ -聯苯基-2-基]膦 -57 - 1376374 (X-Phos)較佳》 反應溶劑可爲己烷、庚烷、辛烷、甲苯、苯、二甲苯等 烴系溶劑；THF、乙醚、二噚烷等醚系溶劑；DMF、N，N-二甲 基乙醯胺等非質子系極性溶劑，宜甲苯、苯等芳香族烴系 溶劑。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常2(TC 〜140°C，宜45°C〜80°C。反應時間可依反應溫度等而適 當選擇，通常1小時〜30小時，宜5小時〜20小時。 又化合物8e可令化合物8c之羥基預先保護後，實施本 工程，更令羥基脫保護而得。此可與令化合物8c之羥基 預先保護後，實施工程8-3，更令羥基脫保護而得化合物 8d同樣施行。 工程8-6: 令化合物8e之羥基變換爲脫離基，可例如於羥基施行酯 化（乙醯基化、甲磺醯基化、甲苯磺醯基化等）、或羥基以 鹵素原子取代，宜於羥基施行甲磺酸酯化（甲磺醯基化、甲 苯磺醯基化等）而得化合物8f。 化合物8e之甲磺酸酯化可令化合物8e於鹼之存在下， 與甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等反應來施行β 鹼可爲氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；第三丁醇 鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉 、第三戊醇鋰等烷氧化金屬等，宜第三丁醇鋰等烷氧化金 屬。 反應溶劑以THF、乙醚、二噚烷等醚系溶劑較佳，尤其 -58 - 1376374 THF較佳。 反應溫度可依反應溶劑之種類等而適當選擇，通常-90°C 〜30°C，宜-5(TC〜10°C。反應時間可依反應溫度等而適當 選擇，通常5分〜10小時，宜15分〜2小時。 化合物8e之乙酸酯化（乙醯基化、三氟乙醯基化等）易以 有機化學通常使用之方法施行。例如令化合物8e於鹼之 存在下，與對應之醯鹵（乙醯氯、三氟乙醯氯等）或酐（乙酐 、三氟乙酐等）反應來施行。 化合物8e之鹵素化可仿工程2-3來施行。又可依上述甲 磺酸酯化所得甲磺酸酯之與鹵素陽離子之交換反應來施行 工程8-7: 化合物8f於鹼之存在下與化合物lb反應而得化合物5t 。此工程可仿工程5-3來施行。 於此化合物8a可由市售品購得，又可參考例如一般有機 化學之教科書（Jerry March 著 WILEY INTERSCIENCE Advanced有機化學第4版等）之方法製造。化合物8a中 Hal以氯原子較佳。又化合物8b及8c之一部分爲公知化 合物，容易購得。 基於一般製法-1〜8及後述實施例，或參考這些可合成如 下化合物； 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4 _基甲基卜4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-(嘧 -59- 1376374 啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯- 3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-甲基-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4·甲基·7_(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2Η-1·苯并吡喃、 3-{2-甲基-3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基 )-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟-7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}·4-甲基-6-氟-7-(噻 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7·( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7-(噻 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻 唑-2-基氧基）-2·氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4 -甲基-7-(噻 -60- 1376374 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氟-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氟-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 6-氯-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{ 2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-心甲基-6-氯-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7_(噻唑-2-基氧 基）-2-氧-2 H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯- 3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-甲基-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-甲基-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基 )-2-氧-2H-卜苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2·氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟-7-(N-甲 -61 - 1376374 基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯- 7-(N-甲 基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基- 7-(N-甲 基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氟_7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氟-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基M-甲基- 6-氯-7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯-7-(N·甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2H-卜苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(Ν_φ基咪唑-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基- -62 - 1376374 7-(N-甲基咪唑-2-基氧基）·2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(Ν-甲基咪 唑-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃、 3-{2-氯-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(N-甲基咪唑-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-甲基-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基甲基-7-(Ν·甲基咪 唑·2·基氧基）-2-氧-2Η·1-苯并吡喃、
3-{2-甲基-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(Ν-甲基咪唑-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4·甲基-7-(N-甲基咪 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、及 3-{2 -氟- 3- (胺磺醯基）胺节基}-4 -甲基- 7- (N -甲基咪哩-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃。 本發明包括式U)化合物之藥學容許鹽。這些鹽可令該化 合物與醫藥品之製造使用可能之酸或驗接觸來製造。該鹽
可爲例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽 等無機酸鹽：甲磺酸鹽、苯甲磺酸、甲苯甲擴酸鹽等擴酸 鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸 檬酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、葡糖酸鹽、苦 杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、氟乙酸鹽、三氣乙酸鹽、 酒石酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽等羧酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀 鹽、鉋鹽、铷鹽等驗金屬鹽：鎂鹽、耗鹽等驗土類金屬鹽 :錢鹽、烷基敍鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷銨鹽 等銨鹽等。尤以鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鉋鹽、铷鹽等驗金屬 -63 - 1376374 鹽較佳，以鈉鹽及鉀鹽特佳。 本發明之化合物或其藥學容許鹽可就此，或以醫藥組成 物之形’令其藥學上有效量以適當投與方法投與患者，而 用於細胞増殖性疾病，尤其癌之治療β投與方法爲經口投 與、直腸投與、靜脈內投與、肌肉內投與、皮下投與、槽 內投與、陰道內投與、腹腔內投與、膀胱內投與、吸入投 與等全身投與、及軟膏劑、凝膠劑、霜劑等來局部投與皆 可。 • 本發明之化合物或其藥學容許鹽以醫藥組成物之形使用 時，通常製劑化爲一定之製劑（劑形）來使用。如此製劑可 爲例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑 '散劑、細粒劑、九劑、及 水性或非水性之溶液及懸浮液》又上述化合物或鹽也可以 種種制放製劑之形態使用，如此制放製劑適用爲例如埋入 體內使用、及口腔黏膜或鼻黏膜。溶液及懸浮液可各個小 分投與量而於適合之容器充塡來保管。 上述各種製劑可令該化合物或鹽混和藥劑學容許之添加 # 劑，依周知之方法製造。如此添加劑可爲賦形劑、滑澤劑（ 被覆劑）、結合劑、崩壊劑' 安定劑、矯味矯臭劑、基劑、 分散劑、稀釋劑、界面活性劑、乳化劑等。 賦形劑可爲例如澱粉（澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等） 、乳糖、結晶纖維素及磷酸氫鈣。 滑澤劑（被覆劑）可爲例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、棕櫚蠟及石蠟。 結合劑可爲例如聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙二醇之外，與 -64- 1376374 上述賦形劑同樣之化合物。 崩壊劑可爲例如交聯羧甲醚纖維素鈉、羧甲基激粉鈉、 交聯聚乙烯基吡咯啶酮等、化學改質之澱粉類及纖維素類 之外，與上述賦形劑同樣之化合物。 安定劑可爲例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙醋等對 經苯甲酸醋類；节院氯化錢；苯酣、甲酣等酣類；硫柳永 :去氫乙酸；及山梨酸。 矯味矯臭劑可爲例如通常使用之甘味料、酸味料、香料 等。 基劑可爲例如猪脂等脂肪類；橄欖油、芝麻油等植物油 :硬脂醇、鯨蠟醇等高級醇類；動物油；含水羊毛脂酸； 凡土林；石蠟；膨土；甘油：及乙二醇油。 分散劑可爲例如纖維素衍生物（阿拉伯膠、黄蓍膠、甲基 纖維素等）、硬脂酸多酯類、倍半油酸山梨糖酯、單硬脂酸 鋁、藻酸鈉、山梨酸酯類、及山梨糖脂肪酸酯類。 液劑中溶劑或稀釋劑可爲例如苯酚、氯甲酚、精製水及 蒸餾水。 界面活性劑或乳化劑可爲例如山梨酸酯80、硬脂酸聚羥 氧基酯40、及聚十二乙二醇。 製劑中本發明之化合物或其藥學容許鹽之適宜含有量依 劑形而相異，一般爲0.01〜100重量％。 本發明之化合物或其藥學容許鹽作爲細胞増殖性疾病之 治療劑使用時，其投與量可依症狀之輕重、年齢、體重、 相對健康狀態、倂用藥物之存否、投與方法等來適宜決定 -65- 1376374 。例如投與對象爲溫血動物，尤其人時，毎日按體重1 kg 之投與量爲一般於經口投與宜0.00001〜5000mg，尤宜 0.0001〜10mg。又非經口投與也宜0.00001〜5000mg，尤宜 0.0001〜lOmg。上述投與量可1日〜3週投與1回，也可 毎曰分2〜4回投與。 如上所述，本發明之化合物或其藥學容許鹽及本發明之 醫藥組成物可作爲細胞増殖性疾病，尤其癌之治療劑使用 。於此癌可爲白血病（急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血 病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等）、惡性淋巴 腫（何杰金病、非何杰金淋巴腫等）、多發性骨髓腫、骨髓 異形成症候群等血液及淋巴之癌、及腦腫瘤、神經膠腫、 頭頸部癌（咽頭癌、喉頭癌、舌癌等）、食道癌、胃癌、大 腸癌、肺癌（小細胞癌、非小細胞癌等）、甲狀腺癌、乳癌 、膽囊癌、胰癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巢癌、子宮癌、 精巢癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂·尿管癌、惡性黒色腫 、皮膚癌等固形癌。 【實施方式】 以下基於實施例（製造例及試驗例），更具體說明本發明 之態樣。 〔製造例〕 以下之製造例（合成例）中NMR解析爲用JEOL公司製 JNM-EX270(270 MHz)、JEOL 製 JNM-GSX400(400 MHz)、 或 Bruka公司製 ARX-300(300 MHz)施行，NMR數據以 ppm(<5)表示，參照由樣品溶劑之重氫鎖定信號。 -66 - 1376374 又質譜用具備JEOL製JMS-DX303或同公司製JMS-SX/SX102A，或 Agilent Technologies 公司 Agilent 1100 梯 度高速液體層析之micromas(Finningan公司製 Navigator) 而得。 使用市售之試藥時，不施行蒸餾、再結晶等前處理而就 此用於反應。反應溶劑用市售者時，使用無水者。 又全部化學反應於氮大氣下實施。 「蒸除溶劑」乃用回轉蒸發器減壓蒸除溶劑。 (―般製法-1) 首先就前述一般製法-1關連之製造例說明。 化合物lc-2:2-(2-氟-3-硝苄基）-3-氧丁酸乙酯 【化11】
氫化鈉（65%，10.8g)之THF(600mL)懸浮液在0°C添加乙醯 乙酸乙酯（37.4mL，294mmol)，在0°C攪拌30分。將此在 〇°C滴下卜溴甲基-2-氟-3-硝苯（化合物 la-l)(68.7g， 294mmol)之THF(400mL)溶液，將反應混合物在室溫終夜之 攪拌後，反應混合物注入0.5N鹽酸，以乙酸乙酯萃取》 有機萃取物以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮 得粗生成物，以柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:3)精製，得標題 化合物（52.2g，63%)黄色油狀物。
H NMR (DMSO-ch，270 MHz)(酮體）5(ppm): 8.01 (td，J : 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J -67 - 1376374 =7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07(qd, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESIMS m/z: 284 (M + H). 化合物lc-l:2-(3-硝苄基）-3-氧丁酸乙酯 【化1 2】
與化合物lc-2之製造例同樣條件’將1-溴甲基-3-硝苯代 之以1-溴甲基-2-氟-3-硝苯來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270ΜΗζ) δ (PPM): 1.08(3H, t, J = 6.8Hz), 2.25(3H, s), 3.17(2H, m), 4.05(2H, qd, J= 6.8Hz, 2.7Hz), 4.16(1H, m), 7.58(1H, dd, J= 8.1Hz ), 7.71(1H, d, J = 8.1Hz), 8.08C1H, d, J= 8.1Hz), 8.14 (1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 266 (M + H). 化合物lc-3:2-(2-甲基-3-硝苄基）-3-氧丁酸乙酯
與化合物lc-2之製造例同樣條件，1-氯甲基·2-甲基-3-硝 苯代之以1-溴甲基-2-氟-3-硝苯來合成標題化合物。 Ή NMR (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.73 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz). -68 - 1376374 化合物le-0-4:3-(2-氟-3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-2-氧-2H-1 苯并吡喃 【化1 3】
間苯二酚（14.8g，135mmol)及2-(2·氟-3-硝苄基）-.3-氧丁酸 乙酯（38.2g，135mmol)之混合物在0°C添加濃硫酸（21.5mL) ，反應混合物在室溫終夜之攪拌後，反應混合物注入水中 ，濾集固形物，以水及甲醇洗淨，得標題化合物（28.3g， 64%)淡黄色粉末。 Ή NMR (DMSO-da, 270 MHz) δ (ppm): 7.98 (td, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). ESIMS m/z: 330 (M + H). 化合物 4-0-1:3-(3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-2-氧-21{-1-苯并 吡喃 【化1 4】
與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由間苯二酚及化合 物lc-1合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.44(3H, s), 4.08(2H, -69- 1376374 s), 6.72(1H, d, J= 1.9Hz), 6.82(1H, dd, J= 1.9, 8.6Hz), 7.58(1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.66-7.72(2H, m), 8.05- 8.08(2H, m)_ ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 312 (M + H). 化合物le-0-2:3-(3-硝苄基）-7·羥基-4-甲基-6-氟-2·氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 5】
N〇2 與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由4-氟間苯二酚及 化合物lc-Ι合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.43(3H, s), 4.13(2H, s), 6.7K2H, d. J= 7.6Hz), 7.55-7.71 (3H, m), 8.05-8.07(2H, m), 10.5K1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 330 (M + H). 化合物le-0-3:3-(3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-6·氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 6】
與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由4-氯間苯二酚及 化合物lc-Ι合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2·48(3Η，s)，4.09(2H， s), 6.90(1H, s), 7.55(1H, t, J= 7.7Hz), 7.70(1H, d, J = -70- 1376374 7.7Hz),7.81(lH, s), 8.05(1H, d, J= 7.7Hz), 8.06(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 346 (M + H). 化合物le-0-5:3-(2-氟-3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-6-氟-2-氧-2H-1·苯并吡喃 【化1 7】
與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由4-氟間苯二酚及 化合物lc-2合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.42(3H, s), 4.03(2H, s), 6.92(1H, d, J= 7.6Hz), 7.32(1H, dd, J= 7.7, 8.6Hz), 7.57(1H, dd, J= 7.7, 6.3Hz), 7.69(1H, d, J= 12.0Hz), 7.99C1H, dd, J= 6.9, 8.6Hz), 11.07(1H, brs). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 347 (M + H). 化合物 le-0-6:3-(2-甲基-3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由間苯二酚及化合 物lc-3合成標題化合物》 Ή NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.51 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J =2.3, 8.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.95 (2H, s), 2.42 1376374 (3H, s), 2.33 (3H, s). 化合物le· 0-7:3-(3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-6-碘-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 8】
與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由4-碘間苯二酚及 化合物lc-Ι合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.44(3H, s), 4.07(2H, s), 6.82(1H, s), 7.57(1H, dd, J= 5.4, 5.4Hz), 7.69(1H, d, J = 2.7Hz), 8.05-8.10(3H, m), 11.39(1H, s). ESHLC/MS 陽性方式）m/z: 437 (M + H). 化合物le-0-8:3-(3-硝苄基）-7-羥基-4-甲基-6-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 9】
N〇2 與化合物le-0-4之製造例同樣條件，由4-甲基間苯二酚 及化合物lc-Ι合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.19(3H, s), 2.44(3H, s), 4.07(2H, s), 6.74(1H, s), 7.53-7.6 1 (2H, m), 7.69(1H, d, J= 7.9Hz), 8.02-8.09(2H, m), 10.50 (1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 326 (M + H). 化合物lg-1-5:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-氟-3-硝苄基）-4- -72- 1376374 甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯 【化20】
在化合物 le-0-5(364.9mg，1.05mmol)之 THF(4mL)溶液加 氫化鈉（60%，46.2mg，1.16mmol)，在室溫攪拌5分。加 Ν,Ν-二甲基胺甲醯氯（116/zL，1.26mmol)，在室溫1小時 之攪拌後，反應液加飽和氯化銨水溶液（2mL)，濾集析出 之沈澱。以水洗淨，得標題化合物（407.8mg、93%)白色固 體。 'H-NMR (DMSO-cU，270MHz) δ (PPM): 2.42(3H, s), 2.94(3H, s), 3.09(3H, s), 4.07(2H, s), 7.3 1-7.34( 1 H, m), 7.49(1H, d, J= 6.8Hz)，7.59-7.63(lH, m), 7.89(1H, d, J= 11.4Hz), 7.99(1H, dd, J= 6.9, 8.24Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 419 (M + H).
化合物lg-1-1:二甲基胺甲酸4-甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1·苯并吡喃-7-基酯 【化21】
N02 與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物le-0-l來合成標題化合物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.07 -73- 1376374 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.86 (d，J 二 8.7 Hz，1H)，7.72 (d，J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). ESIMS m/z: 383 (M + H). 化合物lg-1-2:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-硝苄基）-4-甲基-6-氟-1-苯并吡喃-7-基酯 【化22】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物le_0-2來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.50(3H, s), 2.94(3H, s), 3.08(3H, s), 4.14(2H, s), 7.49(1H, d, J= 6.8Hz), 7.58(1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.72(1H, d, J= 7.9Hz), 7.86(1H, d, J = 1 1.1Hz), 8.08(1H, m), 8.12(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 419 (M + H). 化合物lg-1-3:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-硝苄基）-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯 【化23】
與化合物U-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 -74 - 1376374 以化合物le-O-3來合成標題化合物。 Ή NMR (DMSO-ds, 270 MHz) <5 (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). ESIMS m/z: 417 (M + H). 化合物lg-1-4:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-氟-3-硝苄基）-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯 φ 【化24】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物ie_〇_5代之 以化合物le-0-4來合成標題化合物。 !H-NMR(270MHz,DMSO- d6)(5(ppm):2.93(3H,s),3.07(3H,s),4.08(2H,s),7.20(lH,dd,J = 8. 7,2.3Hz),7.26(lH,d,J = 2.3Hz),7.31(lH,tcl,J = 8.3,2.3Hz),7.60(l H,ddd，J = 8.3,6.5，1.8Hz)，7.88(lH，d，J = 8.7Hz)，7.99(lH，ddd，J = 8. 3,6.5,1.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:401(M+lH). 化合物lg-1-7:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-硝苄基）-4-甲基-6-碘-1-苯并吡喃-7-基酯 【化25】 -75 -
1376374 與化合物lg-l-5之製造例同樣條件，化合物le-O-5代之 以化合物le-0-7來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-da, 270MHz) <5 (PPM): 2.96(3H, s), 3.13(3H, s), 4.13(2H, s), 7.38(1H, s), 7.57(1H, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.71(1H, d, J= 7.7Hz), 8.08(1H, d, J= 8.1Hz), 8.11(1H, s), 8.24(1H, s). CH3之峰之一與DM SO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 509 (M + H). 化合物lg-1-8:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-硝苄基）-4-甲基-6_甲基-1-苯并吡喃-7-基酯 【化26】
與化合物lg-l-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物le-0-8來合成標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.23(3H, s), 2.94(3H, s), 3.09(3H, s), 4.13(2H, s), 7.22(1H, s), 7.57(1H, dd, J = 7.4, 8.1Hz), 7.7K1H, d, J= 7.4Hz), 7.76(1H, s), 8.08(1H, d, J= 8.1Hz), 8.10(1H, s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 397 (M + H). -76 - 1376374 化合物lg-l-9:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-硝苄基）-4-甲基-6·氰基-1-苯并吡喃-7·基酯 【化27】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物le-0-9來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.99(3H, s), 3.14(3H, s), 4.12(2H, s), 7.38(1H, s), 7.57(1H, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.7K1H, d, J= 7.7Hz), 8.08(1H, d, J= 8.1Hz), 8.1K1H, s), 8.24(1H, s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 408 (M + H), 化合物lg-2-4:4-甲基- 3-(2-氟-3-硝苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基 )-2-氧- 2H-1-苯并吡喃 【化28】
將化合物16-0-4(15£，45.6111111〇1)及2-溴哺陡（72.4£， 455mmol)溶解在 N，N-二甲基甲醯胺（300mL)，加碳酸鉀 (12.6g，91.2mmol)，在氮大氣下，80°C1小時之攪拌後， 反應溶液加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽 水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，更減壓蒸除溶劑。所 得残渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:2)精製，得標題化 -77 - 1376374 合物（10.57g，57%)淡黄色粉末。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)<5 (ppm): 2.52(3Η,s),4.1 0(2H,s), 7.28(1H，dd，J = 8.8,2.4Hz) ,7.30-7.36(2H，m)，7.38(lH， d,J = 2.4Hz),7.59-7.64(lH,m),7.93(lH,d)J = 8.8Hz),7.97-8.03(lH,m))8.69(2H,d,J = 4.4Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:408(M + H).
化合物 lg-2-1:4-甲基-3-(3-硝苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 • 【化29 與化合物lg_2-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物le-0-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.52(3H, s), 4.17(2H, s), 7.12(1H, t, J= 4.8Hz), 7.20(1H, dd, J= 2.1, 8.7Hz), 7.20-7.40(1H, m), 7.46(1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz), 7.64(1H, d, J = 7.7Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.07-8.10(2H, m), 8.59(2H, d, J= 4.8Hz). ESULC/MS 陽性方式）m/z: 390 (M + H). 化合物lg-2-3:4-甲基- 3-(3-硝苄基）-7-(嘧啶-2·基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化30】
-78- 1376374 與化合物lg-2-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物le-0-3來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.51(3H, s), 4.16(2H, s), 7.13(1H, t, J= 4.8Hz), 7.29(1H, s), 7.45(1H, t, J = 7.7Hz), 7.62(1H, d, J= 7.7Hz), 7.75(1H, s), 8.06(1H, d, J = 7.7Hz), 8.07(1H, brs), 8.60(2H, d, J= 4.8Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 424 (M + H). 化合物 lg-3-3:4-甲基-3-(3-硝苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化3 1】
將化合物le-0-3(2.0g，5.78mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯 胺（10mL)，加 2-溴噻唑（2.1mL，23.1mmol)，碳酸鉋（3.8g， 11.6mmol)及碗化銅（I)(220mg，1.16mmol)，在 110°C 邊照射 微波（100W)邊攪拌1小時後，反應溶液加乙酸乙酯，以水 及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，更減壓蒸 除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)精製 ，得標題化合物（496mg，20%)淡黄色粉末。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.50(3H, s), 4.15(2H, s), 6.94(1H, d, J= 3.8Hz), 7.23(1H, d, J= 3.8Hz), 7.44-7.50(2H, m), 7.60-7.63(1H, m), 7.75(1H, s), 8.07-8. l〇(2H, m). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 429 (M + H). •79- 1376374 化合物lg-3-1:4-甲基-3-(3 -硝苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化32】
與化合物lg-3-3之製造例同樣條件，化合物le-0-3代之 以化合物le-0-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.50(3H, s), 4.15(2H, s), 6.93(1H, d, J= 3.8Hz), 7.26-7,34(3H, m), 7.43-7.50( 1 H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.68(1H, d, J= 8.8Hz), 8.05-8.10(2H, m). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 395 (M + H)· 化合物lg-3-8:4-甲基- 3-(3-硝苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲 基-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化3 3】
與化合物lg-3-3之製造例同樣條件，化合物le-0-3代之 以化合物le-0-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.28(3H, s), 4.14(2H, s), 7.29(2H, s), 7.45(1H, s), 7.58(1H, dd, J= 7.4, 8.2Hz), 7.72(1H, d, J= 7.4Hz), 7.87(1H, s), 8.08(1H, d, J= 8.2Hz), 8.1 1(1H, s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 -80 - 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 409 (M + H). 化合物lh-1-5:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-氟-3-胺苄基）-4 甲基-6-氟-1·苯并吡喃-7-基酯 【化34】
在化合物lg-l-5(342.5mg，〇.819mmol)之乙醇-乙酸乙酯（ 體積比 1:1，50mL)溶液加氯化錫（II)二水合物（923mg， 4.09mmol)，在80°C攪拌3小時。在反應液加乙酸乙酯， 有機層以碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物（31 1.3mg，98%)白色 固體。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.41(3H, s), 2.95(3H, s), 3·09(3Η, s), 4.08(2H, s), 6.21-6.26(1H, m), 6.58- 6.75(2H, m), 7.47(1H, d, J= 6.8Hz), 7.83(1H, d, J= 11.2Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 389 (M + H). 化合物lh-1-1:二甲基胺甲酸2-氧-2Η-3·(3-胺苄基）-4-甲基-1-苯并吡喃·7-基酯 【化35】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-1-l來合成標題化合物。 -81* 1376374 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.42(3H, s), 3.03(3H, s), 3.13(3H, s), 3.60(2H, brs), 3.97(2H, s), 6.51(1H, dd, J = 2.0, 7.7Hz), 6.58(1H, s),6.64(lH, d, J= 7.7Hz), 7.02- 7.12(3H, m), 7.59(1H, d, J= 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 352 (M + H). 化合物lh-1-2:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基-6·氟-1-苯并吡喃-7-基酯 【化36】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-1-2來合成標題化合物。 Ή-NMR (CDjOD, 270MHz) <5 (PPM): 2.44(3H, s), 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 3.95(2H, s), 6.54-6.60(2H, m), 7.00(1H, dd, J= 7.6, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J= 6.6Hz), 7.64(1H, d, J = 1 1.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 371 (M + H). 化合物lh-1-3:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4·甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯 【化37】 々:χχ^〇αΝΗ2 與化合物lh-l-5之製造例同樣條件，化合物ig-i_5代之 -82- 1376374 以化合物lg-l-3來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.40(3H, s), 3.04(3H, s), 3.15(3H, s), 3.96(2H, s), 6.45 -6.65(3H, m), 7.05(1H, dd, J= 7.7Hz), 7.25(1H, s), 7.64(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 387 (M + H). 化合物lh-1-4:二甲基胺甲酸2-氧-2Η-3·(2-氟-3-胺苄基）-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯 【化38】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg_l-5代之 以化合物lg-1-4來合成標題化合物。
'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)(5 (ppm):2.93(3H,s),3.06(3H,s), 3.91(2H,s),5.07(2H)brs),6.22(lH)brt,J = 7.3Hz),6.55-6.75(2H, m),7.17(lH,dd,J = 8.7)2.3Hz),7.24(lH,d,J = 2.3Hz),7.83(lH,d,J = 8.7Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:371(M+lH). 化合物lh-1-7:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基· 6·碘-1-苯并吡喃-7-基酯 【化39】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 -83- 1376374 以化合物1 g· 1 ·7來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.43(3H, s), 2.96(3H, s), 3.13(3H, s), 3.83(2H, s), 4.96(2H, brs), 6.35-6.38(3H, m), 6.89(1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.37(1H, s), 8.22(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 479 (M + H). 化合物lh-1-8:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基-6-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯 【化40】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-1-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.22(3H, s), 2.43(3H, s), 2.94(3H, s), 3.10(3H, s), 3.83(2H, s), 4.96(2H, brs), 6.35-6.38(3H, m), 6.90(1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.21(1H, s), 7.73(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 367 (M + H). 化合物lh-1-9:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基-6-氰基-1-苯并吡喃-7-基酯 【化4 1】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 -84 - 1376374 以化合物lg-1-9來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.46(3H, s), 2.97(3H, s), 3.12(3H, s), 3.84(2H, s), 4.96(2H, brs), 6.36-6.38(3H, m), 6.90(1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.59(1H, s), 8.44(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 378 (M + H). 化合物lh-1-10:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-胺基吡啶-4-基 甲基）-4-甲基-1-苯并吡喃-7-基酯 【化42】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物5d-0-10來合成標題化合物。 'H-NMR (300MHz) (DMSO-de) <5 (ppm): 2.42 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J= 1.52, 5.34Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2.28, 8.77Hz), 7.25(1H, d, J= 2.28Hz), 7.76 (1H, d, J= 5.34Hz), 7.84 (1H, d, J= 8.77Hz). 化合物lh-1-11:二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-胺基吡啶-4-基 甲基）-4-甲基-6-氟-1·苯并吡喃-7-基酯 【化43】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 -85- 1376374 以化合物5d-0-11來合成標題化合物。 'H-NMR (300MHz) (DMSO-de) δ (ppm): 2.41 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.37 (1H, d, J= 4.95Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.24Hz), 7.76(1H, d, J= 5.72Hz), 7.85 (1H, d, J= 9.53Hz). 化合物lh-1-13:二甲基胺甲酸3_(6-胺基吡啶-2-基甲基）-4-甲基-2_氧-2H-色烯-7-基酯 【化44】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物5d-0-13來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.42(3H, s), 2.93(3H, s), 3.07(2H, d), 3.88(2H, s), 5.79(2H, brs), 6.23(1H, d, J = 8.1Hz), 6.30(1H, d, J= 8.1Hz), 7.15-7.26(3H, m), 7.83(1H, d, J= 10.8Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 354 (M + H). 化合物lh-1-14:二甲基胺甲酸3-(6-胺基吡啶-2-基甲基）-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化45】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 -86- 1376374 以化合物5d-0· 14來合成標題化合物。 Ή-NMR (CDCh, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.45(3H, s), 3.04(3H, s), 3.09(3H, s), 4.04(2H, s), 6.31(1H, d, J= 7.8Hz), 6.54(1H, d, J= 7.8Hz), 7.15-7.40(3H, m). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 372 (M + H). 化合物lh-1-15:二甲基胺甲酸3-(6-胺基吡啶-2-基甲基）-6-氯_4·甲基-2-氧-2H-色烯-7·基酯 【化46】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-0-5代之 以化合物5d-0-15來合成標題化合物。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM)： 2.46(3H, s), 3.05(3H, s), 3.17(3H, s), 4.04(2H, s), 6.31(1H, d, J= 7.8Hz), 6.55(1H, d, J= 7.8Hz), 7.20-7.35(2H, m), 7.66(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 388 (M + H). 化合物lh-l-4F:二甲基胺甲酸3-(3-胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化47】
烯-7-基酯（20.5mg)(6c-l-4)加乙酸乙酯（2.0mL)，得懸浮液 1376374 後，在室溫邊攪拌邊加氯化錫（II)二水合物（60mg)，加熱回 流1.5小時。反應液冷却至室溫後，加飽和碳酸氫鈉，以 乙酸乙酯萃取。所得有機層萃取液以飽和食鹽水洗淨後， 有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物 (1 9·5mg)。 1H-NMR(27 0MHz,CDCl3)0(ppm):3.03(3H,s),3.13(3H,s),4.09 (2H,s),5.66(2H,d,J = 4 6.8Hz),6.62(lH,brt,7.9Hz),6.65(lH,td,J = 7.9,1.0Hz),6.8 3(lH,dd,J = 7.9,1.0Hz),7.12(lH,dd,J = 8.2,2.3Hz), 7.15(lH,d,J = 2.3Hz),7.76(lH,dd,J = 8.2,2.3Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:389(M + H). 化合物lh-l-lF:二甲基胺甲酸3-(3-胺苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化48】
與化合物lh-l-4F之製造例同樣條件，化合物6c-1-4代 之以化合物6c-bl來合成標題化合物。 'H-NMR(270MHz,DMSO-d6) δ (ppm):2.93(3H,s),3.07(3H,s), 3.91(2H,s),4.9 8(2H,brs),5.81(2H,d,J = 46.3Hz),6.29-6.4 3(3H, m),6.91 (lH,t,J = 8.2Hz),7.21(lH,dd,J = 8.7,2.3Hz),7.3 0(lH,d,J = 2.3Hz),7.89(lH,d,J = 8.7,2.3Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:371(M + H)· 化合物lh-l-2F:二甲基胺甲酸3-(3-胺苄基）6-氟-4-氟甲基· -88- 1376374 2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化49
/ 與化合物lh-l-4F之製造例同樣條件，化合物6〇1-4代 之以化合物6c-1-2來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,CDCl3) 5 (ppm):3.04(3H,s),3.15(3H,s),4.03 (2H,brs),5.59(2H,d,J = 47.0Hz),6.50-6.60(3H,m),7.01-7.10(1H ，m)，7 20-7 30( lH，m)，7.54(2H，lH’dd，J = l 0.5,1.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:389(M + H)· 化合物lh-l-3F:二甲基胺甲酸6-氯-4-氟甲基-3-(3-胺苄基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化50】
與化合物lh-l-4F之製造例同樣條件，化合物6c-l-4代 之以化合物6c-1-3來合成標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,270MHz) (5 (ppm):8.04(s, 1 H),7.54(s, 1 Η), 6.90(t,J = 7.8Hz,lH),6.3 6(m,3H)>5.84(d,J = 46.0Hz,2H),3.92(s,2 H),3.1 l(s,3H),2.95(s,3H). ESIMS m/z:405(M + H). 化合物111-2-1:4-甲基-3-(3-胺苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 -89- 1376374 【化5 1】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-i-5代之 以化合物lg-2-l來合成標題化合物。
'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.45(3H, s), 3.60(1H, brs), 3.99(2H, s), 6.52(1H, dd, J= 2.0, 7.6Hz), 6.57(1H, s), 6.64(1H, d, J= 7.6Hz), 7.06(1H, dd, J= 7.6, 7.6Hz), 7.11(1H, t, J= 4.8Hz), 7.16(1H, dd, J= 2.3, 8.7Hz), 7.23(1H, d, J = 2.3Hz), 7.68(1H, d, J= 8.7Hz), 8.59(2H, d, J= 4.8Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 360 (M + H). 化合物lh-2-3:4 -甲基-3-(3-胺苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化52】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-2-3來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.42(3H, s), 4.00(2H, s), 6.52(1H, d, J= 7.7Hz), 6.55(1H, brs), 6.63(1H, d, J = 7.7Hz), 7.04(1H, t, J= 7.7Hz), 7.10(1H, t, J= 4.8Hz), 7.26(1H, s), 7.72(1H, s), 8.60(2H, d, J= 4.8Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 394 (M + H). 化合物lh-2-4:4-甲基-3-(2-氟-3-胺苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基 -90 - 1376374 卜2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化53】
(合成方法1) 與化合物lh_l-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代 之以化合物lg-2-4來合成標題化合物。
'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) 5 (ppm):2.45(3H,s),3.9 3(2H,s), 5.08(2H,br.s),6.25(lH,ddd,J = 7.2,1.7Hz,jHF = 7.2Hz),6.61(lH,d dd,J = 8.2,1.7Hz,jHF = 8.2Hz),6.73(lH,dd,J = 8.2,7.2Hz),7.26(lH, dd,J = 8.8,2.4Hz),7.34(lH,t,J = 4.8Hz),7.3 7(lH,d,J = 2.4Hz),7.89 (lH,d,J = 8.8Hz),8.68(2H,d,J = 4.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:378(M + H). 化合物lh-2-5:2-氧-2H-3-(2-氟-3-胺苄基）-4-甲基-6-氟-7-( 嘧啶-2-基氧基）-1-苯并吡喃 【化54】
與化合物lg-2-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物4a-0-5來合成標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D, 270MHz) δ (PPM): 2.39(3H, s), 4.03(2H, s), 6.29-6.43(lH, m), 6.69-6.78(2H, m), 7.2 8 - 7.3 9 (3 H, m), 7.68-7.72(lH, m), 7.98(1H, m). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 396 (M + H). -91 · 1376374 化合物1^1-2-6:4-甲基-3-(2-甲基-3-胺苄基）_7_(嘴陡_2_基氧 基）-2·氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化;合物/ 4a-0-4代之以化合物4a-0-6來合成標題化合物。
'H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8.61 (2Η, d J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.32 (1H, d, J =7.6 Hz), 4.02 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, br), 2.35 (3H, s), 2.22 (3H, s). MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 373.97 (M + H). 化合物lh-2-10:4-甲基-3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化55】
nh2 與化合物lg-2-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物5d-0-10來合成標題化合物。 'H-NMR (CDbOD, 270MHz) δ (PPM): 2.36(3H, s), 3.85(2H, s), 6.32(1H, brs), 6.42(1H, d, J= 5.7Hz), 7.10-7.20(3H, m), 7.66(1H, d, J= 4.9Hz), 7.75(1H, d, J= 8.6Hz), 8.52(2H, d, J = 4.9Hz). -92- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 361 (M + H). 化合物lh-2-12:4-甲基- 3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-卜苯并吡喃 【化56】
與化合物lg-2-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物5d-0-1 2來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCb, 270MHz) δ (PPM): 2.42(3H, s), 3.96(2H, s), 6.35(1H, brs), 6.53(1H, d, J= 6.5Hz), 7.13(1H, dd, J = 4.9Hz), 7.31(1H, s), 7.74(1H, s), 7.96(1H, d, J= 6.5Hz), 8.59(2H, d, J= 4.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 395 (M + H). 化合物lh-2-4F:3-(3-胺基-2·氟苄基）-4-氟甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化57】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物6C-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,270MHz) 5 (ppm):8.68(d,J = 4.9Hz,2H), 7.94(dd,J = 8.9,2.4Hz,lH),7.41(d)J = 2.2Hz,lH),7.33(t,J = 4.6Hz, lH)，7.29(dd，J = 8_7,2.2Hz，lH)，6_72(t,J = 7.6Hz，lH)，6.60(td，J = 8· l，1.6Hz，lH)，6.24(t，J = 6.2Hz，lH)’5.83(d，J = 4 6.2Hz，2H)，5.08(s， -93- 1376374 2H),4.00(s,2H). ESIMS m/z:396(M + H). 化合物lh-2-16:3-{3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基卜4·甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
NH2 與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-16來合成標題化合物。
'H NMR (di-DMSO, 270 MHz) 5 (ppm): 2.45-2.55 (3H, m), 3.94 (2H, s), 6.12 (2H, brs), 6.28 (1H, dd, J = 4.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (2H, d, J = 4.7 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 479 (M + H).
化合物 lh-2-17:3-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-6-氟-4-甲 基-7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮
化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-17來合成標題化合物。 'H NMR (di-DMSO, 270 MHz) <5 (ppm): 2.45 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.13 (2H, s), 6.28 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.38 (1H, t, J =4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 11.5 Hz), -94- 1376374 8.70 (2H, d, J = 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 397 (M + H)· 化合物lh-2-19:3-{3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基 基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件’化 4a-0-4代之以化合物5d-0-19來合成標題化合物。
Ή NMR (di-DMSO, 270 MHz) 6 (ppm): 2.15. (3Η, s), 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.10 (2H, brs), 6.27 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 8.66 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 393 (M + H)·
化合物lh-2-19Me:3-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-4-乙基-6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮
NH 與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-19Me來合成標題化合物。 'H NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.06 (3H, brt, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.89 (2H, brq, J = 7.4 Hz), 3.91 (2H, s), 6.12 (2H, s), 6.26 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz). -95 - 1376374 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 407 (Μ + Η). 化合物lh-3-l:4 -甲基-3-(3-胺节基）-7·(唾哩-2 -基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化58】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物ig-i-5代之 以化合物lg-3-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.46(3H, s), 4.00(2H, s), 6.50-6.67(3H, m), 6.92(1H, d, J= 3.8Hz), 7.05(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.21-7.33(3H, m), 7.64(1H, d, J= 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 365 (M + H). 化合物lh-3-3 :4-甲基- 3-(3-胺苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化59】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-3-3來合成標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.45(3H, s), 3.83(2H, s), 4.96(2H, brs), 6.35-6.37(3H, m), 6.86-6.9 2 (1 H, m), 7.28(1H, d, J= 3.6Hz), 7.32(1H, d, J= 3.6Hz), 7.73(1H, s), 8.09(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 399 (M + H). -96 - 1376374 化合物lh-3-4: 4·甲基-3-(2-氟-3-胺苄基）-7-(噻唑·2-基氧基 )-2-氧-2Η-1-苯并吡喃 【化60】 (合成方法1) 與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-3-4來合成標題化合物。
'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.44(3H, s), 3.92(2H, s), 6.24(1H, ddd, J= 1.5, 7.0Hz, Jhf= 7.0Hz), 6.61(1H, ddd, J= 1.5, 8.3Hz, J«f= 8.3Hz), 6.72(1H, dd, J= 7.0, 8.3Hz), 7.34-7.38(4H, m), 7.49(1H, d, J= 2.5Hz), 7.92(1H, d, J = 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 3 83 (M + H)·
化合物lh-3-8:4-甲基- 3-(3-胺苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲 基-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化6 1】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物lg-3-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.27(3H, s), 2.45(3H, s),3.84(2H, s), 4.97(2H, s), 6.33-6.40(3H, m), 6.90(1H, dd, J= 8.2, 8.2Hz), 7.27-7.3K2H, m), 7.44(1H, s), 7.84(1H, s). -97 - 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 379 (M + H). 化合物lh-3-19:3-(2 •胺基-3·氟吡啶-4-基甲基）-4,6-二甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件’化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-19來合成標題化合物。
Ή NMR (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 7.87 (1Η, s), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.35-7.25 (2H, m), 6.27 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 6.10 (2H, brs), 3.93 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 398 (M + H). 化合物lh-3a-4:3-{2-氟-3-胺苄基}-4-甲基-7-(苯并噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-3-4之製造例（合成方法2)同樣條件，2-溴噻 唑代之以2-氯苯并噻唑來合成標題化合物。 Ή NMR (Bruker, 300 MHz) CDCh <5 (ppm): 7.72 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.42 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.82 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.45 (3H, s). MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 433.00 (M + H). 化合物lh-3a-16:4·甲基- 3- (3 -氮-2-fec基啦陡-4 -基甲基）-7-( -98- 1376374 苯并噻唑-2_基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 NH2 與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-16，2-溴嘧啶代之以2-氯苯并噻 唑，合成標題化合物。
Ή NMR (Bruker, 300 MHz) CDCh δ (ppm): 7.73 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.33 (1H, m), 6.51 (1H, m), 4.58 (2H, bs), 4.05 (2H, s), 2.46 (3H, s). MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 433.96 (M + H). 化合物lj-1-5-1:二甲基胺甲酸3-{2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基 }-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1·苯并吡喃·7·基酯 【化62】
在〇°C異氰酸氯磺醯酯（1.74mL，20.0mmol)加甲酸（754 //L ，lO.Ommol)，在室溫攪拌1小時。加二氯甲烷（10mL)，更 攪拌2小時。在此溶液（3.71mL)加化合物lh-l-5(2.88g， 7.42mmol)及 D比陡（1.21mL，15mmol)之二氯甲院（50mL)溶液 ，在室溫16小時之攪拌後，反應液加乙酸乙酯，以碳酸 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥， 更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化 合物（680mg，20%)。 -99- 1376374 'H-NMR (DMSO-cU，270MHz) 6 (PPM): 2.42(3H, s), 2.94(3H, s), 3.08(3H, s), 3.97(2H, s), 6.84(1H, m), 7.00(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.10(2H, brs), 7.33(1H, m), 7.48(1H, d, J = 6.8Hz), 7.86(1H, d, J= 11.4Hz), 9.12(1H, brs). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 468 (M + 2H- Na). 化合物lj-l-5-lNa:二甲基胺甲酸3-{2-氟-3-(胺磺醯基）胺 苄基}-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯鈉鹽 【化63】
甲醇溶液1.0當量在室溫滴下。30分後，蒸除溶劑，得題 化合物。
'H-NMR (DMSO-ds, 270MHz) <5 (PPM): 2.39(3H, s), 2.94(3H, s), 3.09(3H, s), 3.88(2H, s), 5.43(1H, brs), 6.21(1H, m), 6.67(1H, m), 7.19(1H, m), 7.43(1H, d, J= 6.8Hz), 7.83(1H, d, J= 11.2Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 468 (M + 2H- Na). 化合物lj-l-5-ΙΚ:二甲基胺甲酸3-(2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄
基）·6-氟-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽 I
與化合物 -5-lNa之製造例同樣條件，NaOH代之以 -100- 1376374 KOH來合成標題化合物。 Ή NMR (CD3OD) <5 (ppm): 7.67 (1.0H, d, J = 11.0 Hz), 7.40-7.25 (2H, m), 6.88 (1.0H, t, J = 7.9 Hz), 6.64 (1.0H, t, J = 7.9 Hz), 4.04 (2.OH, s), 3.15 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.44 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 468 (M + 2H - K). 化合物lj-1-1-1:二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 • 【化64】
與化合物lj-l-5_l之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270ΝίΗζ) δ (PPM): 2.43(3H, s), 3.02(3H, s), 3.12(3H, s), 3.98(2H, s), 6.87-7.09(5H, m), 7.18(1H, dd, J= 8.1Hz), 7.60(1H, d, J= 8.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 432 (M + H). 化合物lj-1-2-1:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化65】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 -10 1- 1376374 之以化合物lh-1-2來合成標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D, 270MHz) <5 (PPM): 2.46(3H, s), 3.0K3H, s), 3.15(3H, s), 4.02(2H, s), 6.95(1H, d, J= 7.3Hz), 7.06-7.22(3H, m), 7.27(1H, d, J= 6.8Hz), 7.64(1H, d, J= 11.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 450 (M + H). 化合物lj-1-3-1:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化66】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物ih-1-5代 之以化合物lh-N3來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.42(3H, s), 3.05(3H, s), 3.22(3H, s), 3.95(2H, s), 6.80-7.20(4H, m), 7.25(1H, s), 7.60(1H, s).
ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 466 (M + H). 化合物lj-1-4-1:二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟-苄基 )-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化67】
V0 n，s、nh2 Η 2 與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物ih-1-5代 之以化合物lh-1-4來合成標題化合物。 -102- 1376374 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) <5 (ppm):2.44(3H,s),2.93(3H,s), 3.07(3H,s),3.97(2H,s),6.82(lH,brt,J = 8.6Hz),6.99(lH,brt,J = 8. 6Hz),7.19(lH,dd,J = 8.9,2.3Hz),7.25(lH,d,J = 2.3Hz),7.33(lH,br t,J = 8.6Hz),7.86(lH,d,J = 8.9Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:450(M + H). 化合物lj-l-4-lNa:二甲基胺甲酸3-(3·(胺磺醯基）胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2Η·色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物 代之以化合物lj-l-4-l來合成標題化合物。 Ή NMR (DMSO-ds, 270 MHz) δ (ppm): 2.41 (3Η, s), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.18-6.23 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, d, J =2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 450 (M + 2H - Na). 化合物lj-1-7-1:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-碘-4-甲基-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化68】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件’化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-7來合成標題化合物。 -103- 1376374 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.45(3H, s), 2.96(3H, s), 3.13(3H, s), 3.93(2H, s), 6.83(1H, d, J= 8.1Hz), 6.94(1H, s),7.02-7.05(2H, m), 7.16(1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.38(1H, s), 8.24(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 558 (M + H). 化合物lj-l-7-lNa:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯胺基）苄基）· 6-碘-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7·基酯鈉鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件’化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-l-7-l來合成標題化合物。 Ή NMR (DMSO-da, 270 MHz) δ (ppm): 2.44 (3Η, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.35 (1H, s), 8.20 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 558 (M + 2H - Na). 化合物lj-l-7-ΙΚ:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯胺基）苄基）-6-碘-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-7-1，NaOH代之以KOH，合成標題化合 -104- 1376374 Ή NMR (DMS0-d6, 270 MHz) 5 (ppm): 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.36 (1H, s), 8.21 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 558 (M + 2H - K). 化合物lj-1-8-1:二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-甲基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 • 【化69】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.22(3H, s), 2.45(3H, s), 2.94(3H, s), 3.09(3H, s), 3.93(2H, s), 6.83(1H, d, J = 8.1Hz), 6.95(1H, s),7.02-7.05(2H, m), 7.16(1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.2K1H, s), 7.75(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 446 (M + H). 化合物lj-1-9-1:二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-氰基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化70】
105- 1376374 與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-1-9來合成標題化合物。 'H-NMR (DMS0-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.97(3H, s), 3.12(3H, s), 3.94(2H, s), 6.84(1H, d, J= 8.1Hz), 6.97(1H, s), 7.02-7.05(2H, m), 7.16(1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.60(1H, s), 8.46(1H, s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 457 (M + H).
化合物lj-l-4-lF:二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟-苄 基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化7 1】
將異氰酸氯磺醯酯（0.15 0mL)及甲酸（0.065mL)在（TC混合 後，在室溫^拌1小時。此混合物以二氯甲烷（1.2mL)溶解 ，更在室溫攪拌4小時。由此溶液取出0.060mL，在0°C 加二甲基胺甲酸3-(3-胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯（化合物lh-l-4F)(25.2mg)之二氯甲烷（l.OmL)/ 吡啶（0.0065mL)溶液後，在室溫3小時之攪拌後，反應液 加飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取。所得萃取液以飽和食 鹽水洗淨後’有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑， 所得残渣以薄層矽膠層析（胺基膠）（二氯甲烷：甲醇=90:10) 精製，得標題化合物（12.0mg)。 1H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)<5 (ppm): 2.93(3H,s),3.07(3H,s), -1 06 - 1376374 4.06(2H，s)，5.84(2H，d，J = 45.8Hz)，6.84(lH，brt，J = 7.7Hz)，7.01(l H，brt，J = 7.7Hz)，7.12(1 H，brs),7.29-7.40(2H，m)，7.92(1 H，dd， J = 8.9, 2. lHz),9.15(lH,brs). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:468(M + H). 化合物lj-l-3-lF-other:二甲基胺甲酸3-(3-((第三丁氧羰基 )胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-氟甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化72】
在二甲基胺甲酸3-(3-胺苄基）-6·氯-4-氟甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯（化合物 lh-l-3F)(33mg，0.082mmol)之無 水二氯甲烷（l.OmL)溶液順序添加三乙胺（34 e L，0.25mmol) 及N-(第三丁氧羰基）-N-{ 4-(二甲基亞銨基）-1,4-二氫吡啶-1-基}銨（4 9mg，0.16mmol)，在室溫終夜之攪拌後，反應混 合物注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮得粗固體，以分取用 TLC(乙酸乙酯：己烷，1:2)精製，得標題化合物（3 Omg， 63%)白色粉末。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz) 5(ppm):8.07(s,lH),7.56(s,lH), 7.20-6.80(m,6H),5.86(d,J = 46.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.11(s,3H), 2.95(s,3H), 1.29(s,9H). ESIMS m/z:528(M-tBu + 2H). -107- 1376374 化合物lj-l-3-lF:二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-氯-4-氟甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化73】
在二甲基胺甲酸3-(3-((第三丁氧羰氧基）胺磺醯基）胺苄 基}-6-氯-4-氟甲基-2-氧-2H-卜苯并吡喃-7-基酯（化合物lj-l-3-lF-other)(23mg，0.039mmol)之無水二氯甲院（l.OmL)溶 液加三氟乙酸（0.1 mL)，在室溫3小時之攪拌後，反應混合 物注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機萃取 物以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮得粗固體 ，以分取用TLC(乙酸乙酯：己烷=1:1)精製，得標題化合物 (19mg，100%)淡黄色粉末。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz)(5(ppm):9.40(brs,lH),8.07(s,lH), 7.56(s，lH)，7.17(t，J = 8.0Hz，lH)，7.05(s + d，3H)，6.96(s，lH)，6.82( d,J = 7.3Hz,lH),5.86(d,J = 46.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.11(s,3H),2. 95(s,3H). ESIMS m/z:484(M + H). 化合物lj-l-l-lF:二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化74】
-108- 1376374 與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-1-lF來合成標題化合物。 1H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.93(3H,s),3.07(3H,s), 4.02(2H,s),5.83(2H,d,J = 46.0Hz),6.8 1(lH,brd,J = 7.4Hz),6.96(l H,brs),7.05(3H,m),7.15(lH,d,J = 7.6Hz)>7.22(lH,dd,J = 8.7,2.3H z),7.30(lH,d,J = 2.3Hz),7.91(lH,dd,J = 8.7,2.3Hz),9.39(lH,brs). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:450(M + H).
化合物lj-l-2-lF:二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化75】
之以化合物lh-l-2F來合成標題化合物。
1H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.94(3H,s),3.09(3H,s), 4.03(2H,s),5.82(2H)d,J = 4 6.0Hz),6.81(lH,d,J = 8.1Hz),6.96(lH, s)>7.05(2H,m),7.17(lH,t>J = 7.7Hz),7.54(lH,d,J = 6.9Hz),7.89(l H,d>J = 9.7Hz),9.36(lH,brs). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:468(M + H). 化合物lj-2-4-l:3-{2·氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7·(嘧 啶-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃 【化76】 -109- 1376374 V° 户、 N NH, H 2 與化合物lj-1-5-1之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(270MHz,DMSO-d6) 5 (ppm):2.46(3H,s),3.99(2H,s), 6.80-6.88(lH,m),6.97-7.05(lH,m),7.06(2H,br.s),7.28(lH,dd, J = 8.9,2.3Hz),7.30-7.3 8(2H,m),7.3 8(lH,d,J = 2.3Hz),7.60(lH,d, J = 8.9Hz),8.69(2H,d,J = 4.9Hz),9.13(lH,br.s).
ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:457(M + H). 化合物1』-2-4-^3:3-{2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃鈉鹽 【化77】
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-2-4-1來合成標題化合物。 Ή-ΝΜΚ(270ΜΗζ,ΟΜ8Ο-ά6)(5(ρριιι):2.43(3Η,5),3.89(2Η,5), 6.12-6.21(lH,m),6.60-6.70(lH,m),7.13-7.29(2H,m),7.33(lH, t,J = 4.8Hz),7.3 6(lH,d,J = 2.3Hz),7.88(lH,d,J = 8.9Hz),8.69(2H,d ,J = 4.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:457(M + 2H-Na). 化合物lj-2-4-1 K:3-(3-胺磺醯基胺基-2-氟苄基）-4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮鉀鹽 -110-
1376374 與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件’化合物lj-i-5-1 代之以化合物lj-2-4-1，NaOH代之以K〇H ’合成標題化合 物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) <5 (ppm): 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.27-6.32 ( 1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89(1H, d，J = 8.9 Hz)，8.69 (1H，d, J = 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 457 (M + 2H - K). 化合物lj-3-l-l:3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基·7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃 【化78】
與化合物U-1-5-1之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-3-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.49(3H, s), 4.04(2H, s), 6.92(1H, d, J= 3.8Hz), 7.04-7.09(3H, m), 7.1 1-7.14(1 H, m), 7.22-7.3K3H, m), 7.67(1H, d, J= 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 444 (M + H). 化合物lj-3-3-l:3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7·(噻唑-2-基氧基）-6-氯_2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化79】 -111- 1376374
S NH2 與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-3-3來合成標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6，270MHz) δ (PPM): 3.95(2Η, s), 6.84(1Η, d, J= 6.9Hz), 6.97(1H, s), 7.02-7.05(2H, m), 7.17(1H, dd, J = 6.9, 6.9Hz), 7.29(1H, d, J= 3.7Hz), 7.34(1H, d, J= 3.7Hz), 7.75(1H, s), 8.12(1H, s). CH;之峰與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 478 (M + H). 化合物lj-3-4-1:3-{ 2-氟-3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化80】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-3-4來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.46(3H, s), 3.98(2H, s), 6.82-6.87(lH, m), 6.98-7.04(1 H, m), 7.10(1H, brs), 7.31-7.39(4H, m), 7.49(1H, d, J= 2.0Hz), 7.95(1H, d, J= 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 462 (M + H). 化合物lj-3-4-lNa:3-(3-胺磺醯基胺基-2-氟苄基）-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）_色烯-2-酮鈉鹽 -112- 1376374
與化合物lj_ 1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-3-4-1來合成標題化合物。
Ή NMR (DMSO-d«, 270 MHz) <5 (ppm): 2.42 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 8.1 Hz), 7.19 (1H, dd，J = 8.2，8.4 Hz), 7.33-7.37 (3H，m)，7.48 (1H， d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 462 (M + 2H - Na). 化合物1』-3-4-1尺：3-(3-胺磺醯基胺基-2-氟苄基）-4-甲基-7-( 噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鉀鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物1j·1·5·1 代之以化合物lj-3-4-1，NaOH代之以KOH ’合成標題化合 物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.39-6.45 ( 1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 8.1 Hz), 7.34-7.3 8 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 462 (M + 2H - K). 化合物lj-3-8-l:3-{3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(_吨-2-基氧基）-6-甲基-2-氧- 2H-1-苯并吡喃 -113- 1376374 【化8 1】
與化合物lj-l-5-l之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-3-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-da, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.26(3H, s), 2.46(3H, s), 3.93(2H, s), 6.83(1H, d, J= 7.7Hz), 6.93-7.1 0(3H, m), 7.16(1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz), 7.26-7.30(2H, m),7.44(lH, s), 7.85(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 458 (M + H). 化合物lj-3-6-1:3-{2-氯-3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻 唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化82】
化合物lj-3-4-1之合成之際’以副生成物單離標題化合 物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.39(3H, s), 4.03(2H, s), 6.79(1H, d, J= 6.8Hz), 7.1 2-7.20(3H, m), 7.35-7.44(4H, m), 7.52(1H, d, J= 2.5Hz),7.96( 1H, d, J= 9.2Hz), 8.66(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 478 (M + H). 化合物lj-卜5-2:二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基-3-{2-氟-3-(甲 基胺磺醯基）胺苄基卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 -114- 1376374 【化83】
(N-甲基胺磺醯基）-2-噚唑啶酮（27.0mg，0.15mmol)，在 80°C 18小時之攪拌後，反應液加乙酸乙酯，以碳酸鈉水溶 液及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥，更減壓 蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物 (14_7mg，45%)。 'H-NMR (DMS0-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.43(3H, s), 2.53(3H, d, J= 5.1Hz), 2.94(3H, s), 3.09(3H, s), 3.98(2H, s), 6.88(1H, dd, J= 6.3, 7.9Hz), 7.01(1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.22(1H, q, J= 5.1Hz), 7.27(1H, dd, J= 9.6, 8.2Hz), 7.48(1H, d, J = 6.8Hz), 7.86(1H, d, 11.4Hz), 9.38(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 482 (M + H).
化合物lj-1-3-2:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺苄 基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化84】
磺醯氯（2.04mL，24.8mmol)溶解在二氯甲烷（120mL)>在-7 8°C加甲胺之THF溶液（11.64mL，23.3mmol)，及二甲胺基 吡啶（本說明書中也稱「DMAP」）（2.84g，23.3mmol)，在室 -115- 1376374 溫攪拌2小時，調製對應之胺磺醯氯。在反應溶液加二甲 基胺甲酸3-(3-胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯（ 化合物 lh-l-3)(3.0g，7.76mmol)、吡啶（3.2mL)及二氯甲烷 (60mL)，在室溫一晚之攪拌後，在反應溶液加水，以二氯 甲烷萃取。以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，有機層 以無水硫酸鎂乾燥，更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱 層析精製，得標題化合物（540mg)。
'H-NMR (CDCh, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.44(3Η, s), 2.68(3Η, d, J= 5.1Hz), 3.05(3H, s), 3.17(3H, s), 4.02(2H, s), 4.57(1H, m), 6.54(1H, br), 6.90-7.00(2H, m), 7.09(1H, brs), 7.19-7.30(1H, m), 7.66(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 480 (M + H). 化合物lj-l-3-2Na:二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-(3-(甲基胺 磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7·基酯鈉鹽 【化85】
Na+
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-3-2來合成標題化合物。 ’H-NMR (DMSO-cU，270MHz) δ (PPM): 2.28(3H, s), 2.43(3H, s), 2.95(3H, s), 3.1K3H, s), 3.80(2H, s), 4.78(1H, br), 6.29(1H, d, J= 8.1Hz), 6.66(1H, brs), 6.73(1H, d, J= 8.1Hz), 6.82(1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.46(1H, s), 7.97(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 480 (M + 2H- Na). -116- 1376374 化合物lj-l-3-2K:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 苄基）-6·氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-3-2，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物。 Ή NMR (CDjOD) δ (ppm): 7.91 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.14-6.98 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.02 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.48 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 480 (M + 2H - K). 化合物lj-1-1-2:二甲基胺甲酸-4-甲基- 3-{3-(甲基胺磺醯基 )胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化86】
與化合物lj-1-3-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-3代 之以化合物lh-1-l來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.44(3H, s), 2.64(3H, d, J= 5.1Hz), 3.08(3H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, s), 4.55-4.65(1H, m), 6.54-7.30(6H, m), 7.59(1H, d, J= 5.4Hz). -117- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 446 (M + H). 化合物lj-1-2-2:二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺 醯基）胺苄基}-2-氧-2Η·1-苯并吡喃-7-基酯 【化87】
與化合物U-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-2來合成標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D, 270MHz) <5 (PPM): 2.47(3H, s), 2.50(3H, s), 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.03(2H, s), 6.93(1H, d, J = 7.8Hz), 7.03-7.13(2H, m), 7.19(1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.29(1H, d, J= 6.8Hz), 7.66(1H, d, J= 11.0Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 464 (M + H)· 化合物lj-1-4-2:二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化88】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-4來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) 6 (ppm):2.44(3H,s),2.93(3H,s), 3.07(3H,s),3.98(2H,s),6.87(lH,brt,J = 7.6Hz),7.01(lH,t,J = 7.6H z),7.15-7.32(4H,m),7.86(lH,d,J = 8.7Hz),9.37(lH,brs). -118- 1376374 CH3之峰之一與DM SO之峰重疊。 ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:464(M + H)· 化合物lj-l-4-2Na:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 基-2-氟苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物U-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-4-2來合成標題化合物。 Ή NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2.35 (3Η, s), 2.41 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 464 (M + 2H — Na). 化合物lj-1-7-2:二甲基胺甲酸6-碘-4-甲基-3-{3-(甲基胺磺 醯基）胺苄基卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化89】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-7來合成標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.43(3H, d, J = 2.7Hz), 2.45(3H, s), 2.96(3H, s), 3.13(3H, s), 3.93(2H, s), -119- 1376374 6.86(1H, d, J= 8.1Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.14 - 7.2 3 (2H, m), 7.38(1H, s), 8.24(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 572 (M + H). 化合物lj-l-7-2Na:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 基-苄基）-6-碘-4-甲基-2-氧- 2H-色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-1-7-2來合成標題化合物。 'H NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1HV dd, J = 7.7, 7.8 Hz), 7.36 (1H, s), 8.22 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 572 (M + 2H - Na). 化合物lj-l-7-2K:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 基·苄基）-6-碘-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-7-2，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物。 'H NMR (DMSO-ds, 270 MHz) δ (ppm): 2.36 (3H, s), 2.42 -120- 1376374 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 8.1 Hz),7.37 (1H, s), 8.22 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 572 (M + 2H - K). 化合物lj-1-8-2:二甲基胺甲酸6-甲基-4-甲基-3-{3-(甲基胺 磺醯基）胺苄基卜2-氧-2H-卜苯并吡喃-7-基酯 【化90】
0
Ν』、Ν Η Η 與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-8來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-di, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.23(3H, s), 2.42(3H, d, J= 5.4Hz), 2.46(3H, s), 2.94(3H, s), 3.10(3H, s), 3.93(2H, s), 6.86C1H, d, J= 8.1Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7 .1 4 - 7.2 2 (3 H, m), 7.75(1H, s).
ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 460 (M + H). 化合物lj-l-8-2Na:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 基-苄基）-4,6-二甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-8-2來合成標題化合物。 -12 1- 1376374 'H NMR (DMSO-da, 270 MHz) δ (ppm): 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.4, 8.1 Hz), 7.20 (1H, s), 7.72 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 460 (M + 2H - Na). 化合物lj-l-8-2K:二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺 基-苄基）-4,6-二甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-1-8-2，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物。
Ή NMR (DMSO-ds, 270 MHz) <5 (ppm): 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.84 (2H, s)，6.48 (1H, d, J 二 7.5 Hz)，6.78 (1H, s), 6.83 (1H，d，J = 8.3 Hz), 6.93(1H, dd, J = 7.5, 8.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.72 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 460 (M + 2H - K). 化合物lj-1-9-2:二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基-3-{3-(甲基胺 磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化9 1】
1376374 與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-：l-5代 之以化合物lh-1-9來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.42(3H, d, J = 5.4Hz), 2.97(3H, s), 3.12(3H, s), 3.94(2H, s), 6.87(1H, d, J = 8.1Hz), 7.01-7.04(2H, m), 7.1 5-7.2 5 (2H, m), 7.60(1H, s), 8.46(1H, s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 471(M + H). 化合物lj-l-9-2Na:二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基-3-(3-(甲基 胺磺醯基）胺苄基）-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-9-2來合成標題化合物。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6_82 (t，1H，J = 7.5 Hz)，6·74 (d, 1H, J 二 7.9 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ESIMS m/z: 471 (M + 2H - Na). 化合物1 j-l-9-2K:二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基- 3-(3_(甲基 -123- 1376374 胺磺醯基）胺苄基）-2-氧-2H-1·苯并吡喃-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件’化合物1-5-1 代之以化合物lj-1-9-2，Na〇H代之以KOH’合成標題化合 物。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESIMS m/z: 471 (M + 2H - K). 化合物Ij-1-10-2:二甲基胺甲酸4-甲基-3-{ 2-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-4-基甲基}-2-氧-2H-1-苯并毗喃-7-基酯 【化92】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-10來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270MHz) 5 (PPM): 2.40-2.60(6H，m)， 2.93(3H, s), 3.07(3H, s), 3.96(2H, s), 6.75-6.84(2H, m), 6.85-7.10(1H, brs), 7.18(1H, dd, J= 8.9, 2.4Hz), 7.27(1H, d, J= 2.4Hz), 7.87(1H, d, J= 8.6Hz), 8.04-8.10(1 H, m). -124- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 447 (M + H). 化合物lj-1-11-2:二甲基胺甲酸4-甲基-3-(2-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-4-基甲基}-6-氟-2-氧- 2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化93
lh-1-5 代 之以化合物lh-1-ll來合成標題化合物
'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.40-2.60(6H, m), 2.92(3H, s), 3.04(3H, s), 4.02(2H, s), 6.75-6.82(2H, m), 6.82-7.05(lH, brs), 7.48(1H, d, J= 6.2Hz), 7.87(1H, d, J = 10.2Hz), 8.07(1H, m), 1 0.00-1 0.25( 1 H, brs). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 465 (M + H). 化合物lj-1-1 l-2Na:二甲基胺甲酸3-(2-(N-甲基胺磺醯基） 胺基吡啶-4-基甲基）-6-氟-4-甲基色烯-2-酮-7·基酯鈉鹽
ΝΗ I 與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物來合成標題化合物。 Ή NMR (CDjOD, 270 MHz) δ (ppm): 2.45 (3Η, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J =5.1 Hz, J < 1.0 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 11.1Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.1 Hz). -1 25 - 1376374 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 465 (Μ + 2H - Na). 化合物lj-l-ll-2K:二甲基胺甲酸3-(2-(Ν-甲基胺磺醯基）胺 基吡啶-4-基甲基）-6-氟-4-甲基色烯-2-酮-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-l-ll-2，NaOH代之以KOH，合成標題化 合物。 Ή NMR (CDjOD, 270 MHz) δ (ppm): 2.45 (3Η, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J =5.1 Hz, J < 1.0 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.1 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 465 (M + 2H - K). 化合物lj-1-12-2:二甲基胺甲酸4-甲基- 3-(2-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-4-基甲基卜6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化94】
與化合物lg-1-5之製造例同樣條件，化合物le-〇-5代之 以化合物5d-0-12，合成二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-(2-胺基 吡啶-4-基甲基）·4 -甲基-6·氯-1-苯并吡喃-7-基酯（化合物 lh-1-12)，次與化合物ij-l-5-2之製造例同樣條件，化合 -126- 1376374 物lh-1-5代之以化合物lh-1-12來合成標題化合物。 'H-NMR (CDjOD, 270MHz) δ (PPM): 2.5K3H, s), 2.63(3H, s), 3.04(3H, s), 3.18(3H, s), 4.13(2H, s), 7.07(1H, s), 7.08(1H, d, J= 7.8Hz), 7.35(1H, s), 7.97(1H, s), 8.12(1H, d, J= 7.8Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 481 (M + H). 化合物lj-1-13-2:二甲基胺甲酸4-甲基-3-(6-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-2-基甲基}-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 • 【化95】
與化合物lj-卜5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-1-13來合成標題化合物。 'H-NMR (CDbOD, 270MHz) ¢5 (PPM): 2.50(3H, d, J= 8.1Hz), 3.0K3H, s), 3.13(3H, s), 4.15(2H, s), 6.79(1H, d, J= 8.1Hz), 6.99(1H, d, J= 8.1Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.63(1H, dd, J = 8.1Hz), 7.8K1H, d, J= 8.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 447 (M + H). 化合物lj-1-14-2:二甲基胺甲酸4-甲基-3-(6-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-2-基甲基}-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化96】
127- 1376374 與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-1-14來合成標題化合物。 'H-NMR (CDjOD, 270MHz) δ (PPM): 2.25(3H, d, J= 1.9Hz), 3.0K3H, s), 3.15(3H, s), 4.15(2H, s), 6.79(1H, d, J= 8.1Hz), 7.00(1H, d, J= 8.1Hz), 7.31(1H, d, J= 6.5Hz), 7.62(1H, dd, J= 8.1Hz), 7.66(1H, d, J= 11.0Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 465 (M + H). 化合物lj-1-15-2:二甲基胺甲酸4-甲基-3-(6-(甲基胺磺醯 基）胺基吡啶-2-基甲基}-6-氯-2-氧-2H-卜苯并吡喃-7-基酯 【化97】
與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-1-15來合成標題化合物。 'H-NMR (CDjOD, 270MHz) δ (PPM): 2.50(3H, brs), 3.02(3H, s), 3.17(3H, s), 4.14(2H, s), 6.79(1H, d, J= 7.6Hz), 6.99(1H, d, J= 7.6Hz), 7.32(1H, s), 7.62(1H, dd, J= 7.6Hz), 7.89(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 481 (M + H). 化合物1]-1-4-2?:二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化98】 -128- 1376374
色烯·7-基酯（化合物lh-l-4F)(18.5mg)加乙腈（l.OmL)，得懸 浮液後，在室溫邊攪拌，邊加三乙胺（0.022mL)及2-氧-噚 唑啶酮-3-甲磺酸甲基醯胺（19. Omg)，加熱回流11小時。 加三乙胺（0.022mL)及2-氧-噚唑啶酮-3-甲磺酸甲基醯胺 (19.Omg)後，更加熱回流8小時。反應液冷却至室溫後， 以乙酸乙酯及THF之混合溶劑（體積比1:1)稀釋，有機層 以0.5M碳酸鈉溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以薄層矽膠層析（胺基膠）( 二氯甲烷：甲醇=95:5)精製，得標題化合物（9.8mg)。 'H-NMR(270MHz,CDCh)(5 (ppm):2.74(3H,d, J = 5.4Hz), 3.04(3H,s),3.13(3H,s),4.11(2H,s))5.67(2H,d,J = 46.7Hz),6.97-7.05(2H,m),7.10-7.30(2H,m),7.37-7.45(lH,m),7.78(lH,dt,
J = 7.2,1.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:482(M + H). 化合物二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-苄基 )-4-氟甲基-2-氧-2}1-色烯-7-基酯
-129- 1376374 代之以化合物lh-1-lF來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)5 (ppm):2.42(3H,d,J = 5.1Ηζ),2.93 (3H,s),3.07(3H,s),4.02(2H,brs),5.84(2H,d,J = 46.2Hz),6.84(lH, brd，J = 7.7Hz)，7.00(lH，brs)，7.02(lH，d，J = 7.7Hz)，7.10-7.30(3H， m)，7.31(lH,d，J = 2.3Hz)，7.91(lH，dd，J = 8.7,2.3Hz)，9.56 (lH.brs). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:464(M + H). 化合物lj-l-2-2F:二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-苄基 )-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化100】
與化合物lj-l-4-2F之製造例同樣條件，化合物lh-l-4F 代之以化合物lh-l-2F來合成標題化合物。 'H-NMR(270MHz,DMSO*d6) δ (ppm):2.42(lH,d,J = 5.1Hz), 2.94(3H,s),3.09(3H,s),4.03(2H,brs),5.83(2H,d ,J = 46.3Hz),6.84 (lH,d,J = 7.7Hz),7.00(lH,s),7.02(lH,brd,J = 7.7Hz),7.18(lH,t,J = 7.7Hz),7.23(lH,q,J = 5.1Hz),7.54(lH,d,J = 6.8Hz),7.89(lH,dd, J = 11.9,2.3Hz),9.55(lH,brs). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:482(M + H). 化合物lj-l-3-2F:二甲基胺甲酸6-氯-4-氟甲基-3-(3-(甲基 胺磺醯基）胺苄基}-2·氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化101】 -130-
1376374 與化合物lj-l-4-2F之製造例同樣條件，化合物lh-l-4F 代之以化合物lh-l-3F來合成標題化合物。 ,H-NMR(DMSO-d6,270MHz)<5(ppm):9.57(brs,lH),8.07(s,lH), 7.56(s,lH),7.24(m,lH),7.17(d,J = 7.9Hz,lH),7.04(d,J = 9.1Hz,l H),7.00(s,lH),6.84(d,J = 7.3Hz,lH))5.86(d,J = 46.2Hz,2H),4.04( s,2H),3.11(s,3H),2.95(s,3H)(2.42(d,J = 4.8Hz,3H). ESIMS m/z:498(M + H)_ 化合物lj-卜3-2FNa··二甲基胺甲酸3-(3-(甲基胺磺醯基）胺 苄基）·6·氯-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj· 1-5-1 代之以化合物lj-1-3-2F來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.29 (3Η, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 46.2 Hz), 6.31 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 6.65 (1H, brs), 6.76 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, s), 8.02 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 498 (M + 2H — Na). 化合物1L1-3-2FK:二甲基胺甲酸3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄 -131- 1376374 基）-6-氯-4·氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-l-3-2F，NaOH代之以KOH，合成標題化 合物。
Ή NMR (d6-DMS0, 270 MHz) δ (ppm): 2.29 (3Η, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 46.2 Hz), 6.31 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 6.65 (1H, brs), 6.76 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, s), 8.02 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 498 (M + 2H - K). 化合物 1 j-l-2-20H:二甲基胺甲酸6-氯-4-(2-羥基乙基）-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化102】
與化合物lj-l-4_2F之製造例同樣條件，化合物lh-；l-4F 代之以化合物7d-1-3-1來合成標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) δ (ppm): 8.07 (s, 1 Η),7.5 1 (s, 1 Η), 7.23(m，lH)，7_16(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(d，J = 9.1Hz，lH)，6.98(s，l H)，6.84(d，J = 7.3Hz，lH)，4.89(m，lH),3.98(s，2H)，3.60(m,2H)，3.1 -132- 1376374 1 (s，3H) ,3.00( m，2H)，2.95(s，3H)，2_42(d，J = 4.8Hz，3H). ESIMS m/z:510(M + H). 化合物U-1-1-20H:二甲基胺甲酸4-(2-羥基乙基）-3-{3·(甲 基胺磺醯基）胺苄基}-2·氧-211-1_苯并吡喃-7-基酯 【化103】
對化合物lg-1-l，與化合物7C-1-3-1之製造例同樣條件 導入羥甲基後，與化合物lh-1-5之製造例同樣條件還原硝 基。更與化合物lj-l-4-2F之製造例同樣條件施行磺醯胺 化，得標題化合物。 'H-NMR(CDC13,27 0MHz) δ (ppm):7.62(d,J = 8.4Hz, 1Η),7.26 (s,lH),7.20-6.8 0(m,5H),5.25(d,J = 5.3Hz,lH),4.00(s,2H),3.58 (m)2H),3.10(s,3H),3.05(m,2H),3.02(s,3H),2.60(d,J = 4.9Hz,3H) ,1.79(s, 1H). ESIMS m/z:476(M + H)_ 化合物U-1-3-2CO:二甲基胺甲酸6-氯-3-(3-(甲基胺磺醯基 )胺苄基}-2-氧-4-(2-氧丙基）-2^1-苯并吡喃-7-基酯 【化104】
與化合物lj-l-4-2F之製造例同樣條件，化合物1h_i-4F -133- 1376374 代之以化合物7g-l-3-l來合成標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz)5(ppm):9.56(s,lH),7.91(s,lH), 7.51(s,lH),7.22(q,J = 5.1Hz,lH),7.15(t,J = 8.1Hz,lH),7.02(d,J = 8.0Hz,lH),6.9 7(s,lH),6.80(d,J = 8.0Hz,lH),4.30(s,2H),3.91(s,2 H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.4 2(d,J = 4.8Hz,3H)2.22(s,3H). ESIMS m/z:522(M + H).
化合物 lj-l-3-2MeOH:二甲基胺甲酸6·氯-4-(2-羥丙基）-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化105】
對二甲基胺甲酸6-氯-4-(2-羥丙基）-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯（化合物7h-l-3-lMeOH)，與化合物 1 h-1-5之製造例同樣條件施行硝基之還原，次與化合物lj-1-4-2F之製造例同樣條件施行磺醯胺化，得標題化合物。 'Η-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο-ά6,27 0ΜΗζ)5(ρριη):9.54(8,1Η),8.07(5,1Η), 7.49(s,lH),7.24(q,J = 5.1Hz,lH),7.17(t,J = 8.1Hz,lH),7.03(d,J = 8.0Hz，lH)，6.97(s，lH)，6_82(d，J = 8_0Hz，lH),4.87(d，J = 5.4Hz，lH) ，4-02(d，J=14.8Hz，lH),3.98(d，J = 14.8Hz，lH)，3.85(m，lH)，3.10(s ，3H)，3.00(m，2H)，2.95(s，3H)，2.42(d，J = 4.8Hz，3H)1.21(d，J = 5.5H z,3H). ESIMS m/z:524(M + H). 化合物lj-l-3-2COOMe:{3-(3·(甲基胺磺醯基）胺苄基）-7-二 -134- 1376374 甲基胺甲醯氧基-2-氧-2Η·1-苯并吡喃-4-基}乙酸甲基酯 【化106】
對3-(3-硝苄基）-7-二甲基胺甲醯氧基-2-氧-2Η-1-苯并吡 喃-4-基乙酸甲基酯（化合物7i-l-l-lCOOMe) ’與化合物 lh· 1-5之製造例同樣條件施行硝基之還原，次與化合物ll· 1-4-2F之製造例同樣條件施行磺醯胺化，得標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) δ (ppm):7.76(d,J = 8.7Hz,lH), 7.29(d,J = 2.5Hz,lH),7.23-7.13(m,3H),7.03(d,J = 8.1Hz)lH),6.98 (s,lH),6.81(d,J = 7.6Hz,lH),4.10(s,2H),3.95(s,2H),3.52(s,2H), 3.07(s,3H),2.9 3(s,2H),2.4 3(d,J = 4.8Hz,3H). ESIMS m/z:504(M + H).
化合物1〗-2-4-2:3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲 基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 化107
之以化合物lh-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.45(3H,s),3.99(2H,s), 6.83-6.92(lH,m),6.97-7.06(lH,m),7.17(lH,br.s),7.34-7.40 (4H,m),7.91(lH,d,J = 8.4Hz),8.69(2H,dd,J = 4.8,1.2Hz),9.3 8(lH, -135- 1376374 br.s). CH3之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:471(M + H). 化合物lj-2-4-2Na:3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲 基-7-(嘧啶-2-基氧基）·2·氧-2H-1-苯并吡喃鈉鹽 【化108】
與化合物lj-l-5-lNa同樣條件，化合物lj-l-5-l代之以 化合物lj-2-4-2來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) <5 (ppm):2.3 3(3H,d,J = 3.3Hz), 2.43(3H,s),3.89(2H,s),6.10-6.19(lH,m),6.58-6.66(lH,m), 7.17(lH，ddd，J = 8.3，l .5Hz，JHP = 8.3Hz)，7.25(lH，dd，J = 8.7,2.3Hz) ,7.33( lH，t，J = 4.8Hz)，7.37( lH，d，J = 2.3Hz)，7.88(lH，d，J = 8.7Hz)， 8.69(2H，d，J = 4.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:471(M + 2H-Na). 化合物lj-2-4-2K:3-{2-氟(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲 基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃鉀鹽
與化合物lj-l-5-.lNa同樣條件，化合物lj-l-5-l代之以 化合物lj-2-4-2，NaOH代之以K0H，合成標題化合物。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-ds) <5 (ppm): 8.69 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.33 -136- 1376374 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.16 (td, 1H, J = 8.5, 1.4 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.10 (t, 1H, J =6.3 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 5.8 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (d, 3H, J = 5.6 Hz). ESI (LC-MS 陽性方式）m/z: 471 (M + 2H— K). 化合物lj-2-5-2:3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基· 7-(嘧啶-2-基氧基）-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化109】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物1 h - 2 - 5來合成標題化合物。 *H-NMR (CD3〇D, 270MHz) δ (PPM): 2.40(3Η, s), 2.68(3Η, s), 4.09(2Η, s), 6.78-7.04(3Η, m), 7.1 7-7.3 9 (4Η, m), 7.70-7.89(1H, m), 8.6 1 - 8.6 3 (2H, m). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 489 (M + H). 化合物lj-2-6-2:3-{2-甲基- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲 基_7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16代 之以化合物lh-2-6來合成標題化合物。 Ή NMR (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8.61 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), -137- [376374 Ί .21 (1Η, d, J = 3.1 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.17 (1H, s), 4.36 (1H, q), 4.03 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.38 (3H, s). MS (Micromass,Quttromicro, ESI- ) m/z: 465.08 (M~ H). 化合物lj-2-4-2F:3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-氟甲 基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃 【化1 1 0】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-2-4F來合成標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz)5(ppm):9.36(s,lH),8.68(d, J = 4.9Hz,2H),7.96(dd,J = 8.9,2.2Hz,lH),7.42(d,J = 2.4Hz,lH),7.3 6-7.18(m,3H),7.02(t,J = 7.0Hz,lH),6.88(t)J = 7.0Hz)lH),5.86(d, J = 46.2Hz,2H),4.07(s,2H),2.51(d)J = 5.1Hz,3H). ESIMS m/z:489(M + H). 化合物1 j-2-4-2FNa:3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-氟 甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃鈉鹽 【化111】
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-2-4-2F來合成標題化合物。 -138- 1376374 'H-NMR(DMS0-d6,270MHz) δ (ppm):8.68(d,J = 4.9Hz,2H), 7.92(dd,J = 8.9,2.7Hz,lH),7.40(d,J = 2.2Hz,lH),7.32(t,J = 4.7Hz, lH),7.28(dd,J = 8.8,2.3Hz,lH),7.15(t,J = 8.9Hz,lH),6.58(t,J = 7.7 Hz，lH)，6.09(t，J = 7.8Hz，lH)，5.81(d,J = 4 6.2Hz，2H)，4.71(q，J = 5.7 Hz,lH),3.9 4(s,2H),2.30(d,J = 5.7Hz,3H). ESIMS m/z:489(M + 2H-Na). 化合物1』-2-4-2?1^3-(2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基）-4-氟 甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物U-2-4-2F，NaOH代之以KOH，合成標題化 合物。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8.69 (d, 2H, J = 4.8
Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.3
Hz), 7.34 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = B.9 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.13 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.92 (d, 2H, J = 46.2 Hz), 4.80 (q, 1H, J = 5.7 Hz), 3.96 (s, 2H), 2.33 (d, 3H, J = 5.7 Hz). 化合物lj_2-10-2 :3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基 }-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 1 2】 -139-
1376374 與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-2-10來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.53(3H, s), 2.82(3H, s), 4.18(2H, s), 7.10-7.35(4H, m), 7.70-7.80(2H, m), 8.01(1H, d, J= 6.2Hz), 8.61(2H, brs). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 454 (M + H). 化合物lj-2-12-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基 }-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 1 3】
與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-2-12來合成標題化合物。 'H-NMR (CDbOD, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.52(3H, s), 2.64(3H, s), 4.11(2H, s), 7.1K1H, d, J= 6.5Hz), 7.13(1H, s), 7.27(1H, dd, J= 4.9Hz), 7.37(1H, s), 8.00(1H, s), 8.12(1H, d, J = 6.5Hz), 8.62(2H, d, J= 4.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 488 (M + H). 化合物lj-2-16-2:3-{2_(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基}-4-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃
-140- 1376374 磺醯氯（28私L ’ 340 # mol)溶解在二氯甲烷（2mL)，在-78°C 加甲胺（158# L，317// mol)及 DMAP(38.7mg，317 仁 mol) ’在室溫攪拌2小時，調製對應之胺磺醢氯。在反應 溶液加3-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-4-甲基-色稀-2-嗣（60mg，159/zmol)、卩比陡（65//L， 7 95 # mol)及二氯甲烷（2mL)，在室溫攪拌4小時。更在反 應溶液加水’以二氯甲烷萃取。以碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨’有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑 。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物（32mg， 43%)。 'H NMR (CD3〇D, 270 MHz) δ (ppm): 2.54 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.4 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H, d, J = 4.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + H). 化合物1』-2-16-2^:3-(2-(1^-甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽
與化合物1 j-1 -5 -1 Na之製造例同樣條件，化合物1 j-1 -5-1 代之以化合物lj-2-16-2來合成標題化合物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 6.09-6.23 (1 H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.38
(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, d, J -14 1- 1376374 =8.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + 2H - Na). 化合物lj·2·16-2K:3パ2·(N-甲基胺磺醯基）胺基·3-氟吡啶-4- 基甲基）-4-甲基-7_(嘧啶·2-基氧基）-色烯-2·嗣 鉀鹽 + κ N 〇 Η
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件’化合物ij-id-l 代之以化合物lj-2-16-2，NaOH代之以KOH，合成標題化 合物。 Ή NMR (DMSO-d6, 270 MHz) <5 (ppm): 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.26-6.40 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + 2H - K).
Ο 化合物1」-2-16-2&:3-{2-(乙基胺磺醯基）胺基-3-氟卩比|^_4_8 甲基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2Η_1·苯并卩比喃
Γ 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，甲胺件^ n之以乙胺 來合成標題化合物。 'H NMR (CDiOD, 270 MHz) <5 (ppm): 1.11 (3¾ -142-
Hz)，2.54 (3H，s)，3.03 (2H，Q，J = 7·2 Hz)，4.12 (2H，s)’ 6.84 (1H，dd，J = 5.4 Hz)，7.20-7.30 (3H，m)，7.8〇·7 95 (2H， m)，8.63 (2H，d，J = 4.6Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 486 (M + H). 化合物Π·2·16-21):3·{2-(異丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶·4· 基甲基}-4-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）_2-氧苯并吡喃
與化合物lj-2· 16-2之製造例同樣條件’甲胺代之以異丙 胺來合成標題化合物。 Ή NMR (CD3〇D, 270 MHz) δ (ppm)： 0-85-1.3〇 (6Η, m), 2.52 (3Η, s), 3.45-4.20 (1Η, m), 4.11 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 5.4 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H, d, J = 4.6Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z·· 500 (M + H). 化合物lj-2-17-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-6-氟-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
化合物U-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16代 之以化合物lh-2-17來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) <5 (ppm): 2.40-2.70 (3H, m), 4.03 (2H, s), 6.75-6.83 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = -143 - 1376374 11.1Hz), 7.90-7.95 (1 H, m), 8.70 (2H, d, J = 4.5), 10.36 (1H, brs). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 490 (M + H). 化合物1 j-2-17-2c:3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4·甲基-6-氟-7-(嘧啶-2·基氧基）-2-氧-2H-l-苯并吡
喃 化合物lj.2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16代 之以化合物lh-2-17，甲胺代之以環丙胺，合成合成標題 化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 0.40-0.60 (4Η, m), 2.24-2.35 ( 1H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 4.02 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.90-7.95 ( 1 H, m), 8.70 (2H, d,；[二 4.5)· ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 516 (M + H). 化合物lj-2-18-2:3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件’化合物 4&-0-4代之以化合物5〇1-0-18，合成3-{2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4 -甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-卜苯并口比 -144- 1376374 喃（化合物lh-2-18)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-2-18來合成標題化合物。 Ή NMR (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2.47 (3Η, s), 2.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (2H, d, J = 4.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 506 (M + H).
化合物lj-2-1 9-2 :3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-6-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡 喃
化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16代 之以化合物lh_2-19來合成標題化合物。
Ή NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 2.24 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (2H, d, J = 4.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 486 (M + H). 化合物lj-2-19-2Na:3-(2-(N-甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-4,6-二甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽 -145-
1376374 與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物U-2-19-2來合成標題化合物。 Ή NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2.15 (3Η, s), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.07-6.21 (1H, m), 7.29 -7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J = 0.9, 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 486 (M + 2H - Na). 化合物1』-2-19-21^3-(2-(1^-甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）_4,6-二甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）·色烯-2-酮鉀鹽
化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-2-19-2，NaOH代之以KOH，合成標題化 合物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.30-6.42 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.83 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J = 0.8, 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 486 (M + 2H - K). 化合物1 j-2-19-2Me:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-乙基-6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并 -146- 1376374 吡喃
與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-2-19Me來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.13 (1Η, t, J = 7.4 Hz), 2.17 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.92 (1H, brq, J = 7.4 Hz), 4.00 (2H), 6.82 (1H, brt, J = 4.9 Hz), 7.00 (1H, brq, J = 4.8
Hz), 7.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz), 10.36 (1H, s). 甲基之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 500 (Μ + Η). 化合物1 j-2-19-2MeNa:3-(2-(甲胺基胺磺醯基）胺基-3-氟吡 啶-4-基甲基）-4-乙基-6-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮 鈉鹽
與化合物lj-ld-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5_l 代之以化合物lj-2-19_2Me來合成標題化合物。 'H NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.87 (1H, brq, J =7.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.50 (1H, q, J = 5.8 -147- 1376374
Hz), 6.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 500 (M + 2H - Na). 化合物lj-2-19-2MeK:3-(2-(甲胺基胺擴酿基）胺基-3-氟口比 啶-4-基甲基）-4-乙基-6-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-色烯-2-酮 鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-2-19-2Me，NaOH代之以KOH，合成標題 化合物。 Ή NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.12 (1Η, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.87 (1H, brq, J =7.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.50 (1H, q, J = 5.8 • Hz), 6.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 500 (M + 2H - K). 化合物1』’-2-19-2(；:3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4·甲基-6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并 吡喃 -148-
1376374 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-2-19，甲胺代之以環丙胺來合成標題化 合物。 'H NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0.46-0.55 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.76-6.86 (1H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, brs), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz), 10.50 (1H, brs). CH3之峰與DMSO之峰重疊。 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 512 (Μ + Η). 化合物1】-2-16-2〇:3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4· 基甲基}-4-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃
與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，甲胺代之以環丙胺 來合成標題化合物。 Ή NMR (di-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 0.40-0.60 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 4.02 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J =4.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-7.95 ( 1 H, m), 8.69 (2H, d, J = 4.5), 10.49 (1H, brs). -149- 1376374 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 498 (Μ + Η). 化合物lj-2-41-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-7·(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物5b-0-13之製造例同樣條件，以3-氯-4-甲基-2-胺基吡啶合成2-(二-第三丁氧羰基）胺基-3-氯-4-甲基吡啶（ 化合物5b-0-41)。 與化合物5C-0-13之製造例同樣條件，用化合物5b-0-41 合成2-(二-第三丁氧羰基）胺基-3-氯-4-溴甲基吡啶（化合物 5C-0-41)。 與化合物5t-0-10之製造例同樣條件，用化合物5C-0-41 合成2-(2-(二-第三丁氧羰基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基）-3· 氧酪酸乙酯（化合物5t-0-41)。 與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-41 合成3-(3-氯-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-4-甲基色烯-2-酮（化合物5d-0-41)。 與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-41，合成3-(3 -氯-2-胺基卩比旋-4· 基甲基）-7·(嘧啶-2·基氧基）-4-甲基色烯-2-酮（化合物lh-2-41)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-2-4 1來合成標題化合物。 Ή NMR (ds-DMSO, 270 MHz) (5 (ppm): 2.44 (3H, s), 4.04 -150- 1376374 (2H, s), 6.75 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, brd, J = 4.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, m), 8.69 (2H, d, J = 4.8 Hz). 甲基之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 488 (Μ + Η). 化合物lj-3-l-2:3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻 唑-2-基氧基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃 • 【化1 1 4】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-1-5代 之以化合物lh-3-l來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.43(3H, d, J二 3.1Hz), 3.94(2H, s), 6.87(1H, d, J= 7.3Hz), 6.99-7.05(2H, m)，7.13-7.25(2H，m)，7.32-7.40(3H, m), 7.49(1H，d，J = 2.5Hz), 7.94(1H，d，8.9Hz). 甲基之峰之一與DMSO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 45 8 (M + H). 化合物lj-3-l-2Na:3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺基-苄基）-4-甲 基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽
與化合物lj-1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 -15 1- 1376374 代之以化合物lj-3-1-2來合成標題化合物。 Ή NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2.47 (3Η, s), 3.91 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85-7.04 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.3 3-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz). CH3之峰與DMSO之峰重疊。 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 458 (Μ + 2H - Na). 化合物lj-3-l-2K:3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺基-苄基）-4-甲 基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鉀鹽
化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物U-1-5-1 代之以化合物lj-3-1-2，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2.47 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.78-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.2, 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz). CH3之峰與DMSO之峰重疊。 ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 458 (Μ + 2H — K). 化合物1 j-3-3-2:3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻 唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧- 2H-1-苯并吡喃 【化1 1 5】 -152-
1376374 與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件，化合物lh-l-5代 之以化合物lh-3-3來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.42(3H, d, J = 4.9Hz), 3.95(2H, s), 6.87(1H, d, J= 7.9Hz), 7.01-7.04(2H, m), 7.18(1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.25(1H, d, J= 4.9Hz), 7.29(1H, d, J= 3.8Hz), 7.34(1H, d, J= 3.8Hz), 7.75(1H, s), 8.13(1H, s), 9.56(1H, s). CH3之峰之一與DM SO之峰重疊。 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 492 (M + H). 化合物lj-3-4-2:3-{2-氟-3_(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基· 7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化116】
與化合物lj-l-5-2之製造例同樣條件’化合物lh-l-5代 之以化合物lh-3-4來合成標題化合物。 Ή-NMR (DMS0-d6, 270MHz) <5 (PPM): 2.46(3H, s), 3.98(2H, s), 6.85-6.90(lH, m), 6.98-7.04(lH, m), 7.20(1H, d, J = 5.0Hz), 7.29 (1H, ddd, J= 1.5, 7.8Hz, Jhf= 7.8Hz), 7.34-7.39(3H, m), 7.49(1H, d, J= 2.5Hz), 7.95(1H, d, J= 8.9Hz), 9.39(1H, brs). CH3之峰之一爲DM SO之峰重疊。 -153- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 476 (M + H). 化合物1 j-3-4-2Na:3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺基氣1 ·节基）-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件’化合物lj_ _ _ 代之以化合物lj-3-4-2來合成標題化合物。
Ή NMR (DMSO-da, 270 MHz) δ (ppm): 2.37 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.36 (1H, brs), 6.28-6.32 (1 H, m), 6.69 (1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 8.6 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 476 (M + 2H- Na).
化合物1 j-3-4-2K:3-(3-(N-甲基胺磺醯基）-胺基-2-氟苄基）-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鉀鹽
與化合物U-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-3-4-2，NaOH代之以K0H，合成標題化合 物。 Ή NMR (DMSO-de, 270 MHz) <5 (ppm): 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.37-6.42 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 8.4 -154- 1376374
Hz), 7.34-7.3 8 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.3, 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 476 (M + 2H- K). 化合物lj-3-8-2:3-{3-(甲基胺磺醯基）胺节基卜4_甲基- 7-(噻 唑-2-基氧基）-6-甲基-2-氧-2H-1-苯并啦喃 化117】
與化合物lj-1-5-2之製造例同樣條件’化合物lh-i _5代 之以化合物lh-3-8來合成標題化合物° 'H-NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.26(3H, s), 2.41(3H, d, J= 4.1Hz), 2.46(3H, s), 3.93(2H, s), 6.85(1H, d, J = 7.4Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.1 3-7.24 (2H, m), 7.26-7.30(2H, m), 7.44(1H, s), 7.85(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + H).
化合物lj-3-8-2Na: 3-(3-(N-甲基胺磺醢基）胺苄基）-4,6-二甲 基·7_(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物 代之以化合物lj-3-8-2來合成標題化合物。 'H NMR (DMSO-dfi, 270 MHz) δ (ppm): 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6,80-6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.84 -155- 1376374 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + 2H- Na). 化合物1』-3-8-21(：:3-(3-(1^-甲基胺磺醯基）胺苄基）-4,6-二甲 基-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鉀鹽
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物1 j-3-8-2，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物。 Ή NMR (DMSO-da, 270 MHz) δ (ppm): 2.27 (3Η, s), 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.79-6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + 2H - K). 化合物 lj-3-12-2: 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氯-7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-12，合成3-{2-胺基吡啶-4-基甲 基卜4-甲基-6-氯-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃（ 化合物lh-3-12)。 -156- 1376374 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3-12來合成標題化合物。 'H NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.13 (s, 1H). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 493 (M + H). 化合物lj-3-1 9-2:3-( 2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基卜4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡 喃
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件’化合物 43-0-4代之以化合物5(1-0-18，合成3-(3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-(噻唑-2-基甲基）-6-甲基-4-甲基色烯-2-酮（化合 物 lh-3-19)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3-19來合成標題化合物。 Ή NMR (CD3〇D, 270 MHz) δ (ppm): 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s)，2.62 (3H，s)，4.10 (2H, s), 6.81 (1H, dd，J = 5·1 Hz), 7.13 (1H，d，J = 3.8 Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.80 (1H，s)， 7.92 (1H, d, J = 5.1 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 491 (M + H). 化合物1卜3-19-2^:3-(2-(心甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡陡-4-基甲基）-4，6-二甲基(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮鈉鹽 -157- 1376374
與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-3-19-2來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO) δ (ppm): 7.86 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.45 (1H, s)，7.35-7.25 (2H，m)，6.09 (1H, br)，3.87 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.2 7 (3H, s).
ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 491 (M + 2H - Na). 化合物1_|-3-19-2(：:3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4· 基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并 吡喃
與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3-19，甲胺代之以環丙胺來合成標題化 合物。 · Ή NMR (DMSO-ch，270 MHz) δ (ppm): 0.47-0.55 (4H, m), 2.23-2.37 ( 1 H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.76-6.87 (1H, m), 7.29 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.89-7.94 (1H, m), 10.48 (1H, brs). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 517 (M + H). 化合物lj-3-20-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基 卜4-甲基-6-甲基- 7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 -158- 1376374
NTS、N〆 Η H 與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-10 及4-甲基間苯二酚，合成3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥 基-6-甲基-4-甲基色烯-2-酮（化合物5d-0-20)。
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-20，合成3-(2-胺基吡啶-4-基甲 基）-7-(噻唑-2-基甲基）-6-甲基-4-甲基色烯-2_酮（化合物lh-3-20)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3-20來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.28 (3Η, s), 2.45 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.82-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, br), 7.27-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8..07 (1H, d, J = 4..3 Hz), 10.25 (lH,br). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 473 (M + H).
化合物1_)-3-20-4:{4-[4,6-二甲基-2-氧-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯基甲基]吡啶-2-基}胺磺酸
〇Ύ〇 Ν OH Η Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) <5 (ppm): 2.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.90 (2H), 6.50-6.55 (1 H, m), 7.13 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.80-8.00 (3H, m). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 460 (M + H)· -159- 1376374 化合物1』-3-44-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡 喃 k_/S、.〆 與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-41 及4·甲基間苯二酚，合成3-(3-氯·2-胺基吡啶-4-基甲基）-7 -羥基-6·甲基-4-甲基色烯-2-酮（化合物5d-0-44)。
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-44，合成3-(3-氯-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲基-4-甲基色烯-2-酮（化合 物 1h-0-44)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3-44來合成標題化合物。
Ή NMR (DMSO-ds, 270 MHz) <5 (ppm): 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.17 (3H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 4.03 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.95 (1H, brs). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 507 (M + H). 化合物lj-3a-4-2:3-{2-氟-3-(甲基胺磺酿基）胺苄基）-4-甲 基-7-(苯并噻唑-2·基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3a-4來合成標題化合物。 -160- 1376374 'H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7.74 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (4H, m), 7.02 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.62 (1H, bs), 4.44 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.76 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, s). MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 526.0 1 (M + H). 化合物lj-3a-16-2:3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4·基 甲基卜4-甲基-7-(苯并噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-卜苯并吡喃
與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-3a-16來合成標題化合物。 Ή NMR (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.73 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.48 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.76 (3H, d, J =5.3 Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 526.73 (M + H). 化合物lj-4· 16-2 :3-{2·(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基}-4-甲基-7·(吡畊-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物lh-2-4之製造例$成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-(M6，合成2-溴嘧啶代之以溴吡畊 ，合成3-{2·胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4·甲基-7-(吡畊-2-基 -161- 1376374 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃（化合物lh-4-16)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-4-16來合成標題化合物。 Ή NMR (d6-DMS0, 270 MHz) δ (ppm): 2.44 (3Η, s), 2.52 (3H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 1.3, 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz) 8.42 (1H, brs). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 472 (M + H).
化合物lj-6-16-2: 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基 甲基卜4-甲基- 7-(吡啶-2-基氧基）-2-氧 /0'
2H-1-苯并吡喃 V。 、〆、〆 Η Η
與化合物lh-2-4之製造例（合成方法2)同樣條件，化合物 4a-0-4代之以化合物5d-0-16，2-溴嘧啶代之以2-溴吡啶， 合成3-{2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-(吡啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃（化合物lh-6-16)。 與化合物lj-2-16-2之製造例同樣條件，化合物lh-2-16 代之以化合物lh-6-16來合成標題化合物。 'H NMR (CDsOD, 270 MHz) <5 (ppm): 2.52 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.09 (2H), 6.75 (1H, brt, J = 5.3 Hz), 7.07-7.28 (4H, m), 7.73 (1H, m), 7.83-7.95 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 471 (M + H). 化合物lj-1-3-3:二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-{3-(二甲基胺 -162- 1376374 磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化118】
化合物 lh-l-3(50mg，0.129mmol)溶解在二氯甲烷（lmL)， 加吡啶（42#1^，0.516111111〇1)及二甲基胺磺醯氯（41#1^， 0.387mmol)，在室溫攪拌24小時。反應溶液減壓蒸除溶劑 後，所得残渣以胺基膠柱層析（二氯甲烷）精製，得標題化 合物（50mg，79%)白色固體。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.45(3H, s), 2.76(6H, s), 3.05(3H, s), 3.22(3H, s), 4.05(2H, s), 6.80-7.60(5H, m), 7.68(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 494 (M + H). 化合物1 j-l-3-3Na:二甲基胺甲酸3-(3-(N，N-二甲基胺磺醯 基）-胺苄基）·6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鈉鹽
與化合物lj-1-5-INa之製造例同樣條件，化合物lj-1-5-1 代之以化合物lj-1-3-3來合成標題化合物。 Ή NMR (CD3〇D) (5 (ppm): 7.90 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.46 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 494 (M + 2H - Na). -163- · 1376374 化合物lj-l-3-3K:二甲基胺甲酸3-(3-(Ν,Ν·二甲基胺磺醯基 )-胺苄基）·6-氯-4-甲基-2-氧-2Η·色烯-7·基酯鉀鹽
與化合物U· 1-5-1 Na之製造例同樣條件，化合物lj-l-5-l 代之以化合物lj-1-3-3，NaOH代之以KOH，合成標題化合 物β Ή NMR (CDjOD) δ (ppm): 7.90 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.46 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 494 (M + 2H - K). 化合物lj-2-4-3:3-{2·氟-3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲 基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化1 1 9】
與化合物lj-1-3-3之製造例同樣條件，化合物lh-1-3代之 以化合物lh-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) <5 (ppm):2.4 8(3H,s),2.69(6H,s), 4.00(2H)s),6.8 8-6.9 7(lH,m),6.97-7.06(lH,m),7.24-7.40(4H, m),7.91(lH,d,J = 8.9Hz),8.69(2H,d,J = 4.8Hz))9.66(lH,br.s). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:485(M + H). 化合物1』-1·21·2:二甲基胺甲酸3-(3-(NJ2-氰乙基）胺磺醯 -164- 1376374 基）胺苄基）-6-氯-4-甲基·2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化120】
磺醯氯（66.5/z L，872# mol)溶解在二氯甲烷（4mL)，在-78°C 加 2-氰乙胺（57.2//L，776 ;zmol)及 DMAP(94.7mg， 776 μ mol)後，在室溫攪拌2小時，調製對應之胺磺醯氯。 在反應溶液加二甲基胺甲酸3-(3-胺苄基）-6-氯-4-甲基-2· 氧-2H-色烯-7-基酯（100mg，258.5 ymol)、吡啶（0.5mL)及二 氯甲烷（2mL)，在室溫一晚之攪拌後，在反應溶液加水， 以二氯甲烷萃取》以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後 ，有機層以無水硫酸鎂乾燥，更減壓蒸除溶劑。所得残渣 以矽膠柱層析（甲醇：二氯甲烷=1:20)精製，得標題化合物 (1 1 lmg，8 3%) 〇 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.44(3Η, s), 2.44-
2.55(2Η, m), 3.04(3Η, s) 3.17(3Η, s), 3.15-3.30(2Η, m), 3.99(2Η, s), 6.92-7.15(3Η, m), 7.20(1Η, s), 7.1 5 - 7.25 (1 Η, m), 7.66(1Η, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 519 (Μ + Η). 化合物lj-l-21-2Na:二甲基胺甲酸3-(3-(Ν-(2-氰乙基）胺磺 醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鈉鹽
-165- 1376374 與化合物lj-l-5-lNa之製造例同樣條件，化合物 代之以化合物lj-1-21-2來合成標題化合物。 Ή NMR (CDjOD) δ (ppm): 7.89 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.04-6.98 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 519 (M + 2H - Na). 化合物lj-l-21-2K:二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-氰乙基）胺磺醯 基）胺苄基）-6-氯-4·甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鉀鹽
與化合物lj-14-lNa之製造例同樣條件，化合物lj-i-5-l 代之以化合物lj-1-21-2，NaOH代之以Κ0Η，合成標題化 合物。 Ή NMR (CDjOD) δ (ppm): 7.89 (1Η, s), 7.30 (1H, s), 7.04-6.98 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 519 (M + 2H - K). 化合物1 j-1-22-2:二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-羥基乙基）胺磺 醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧- 2H-色烯-7-基酯 【化1 2 1】
-166 1376374 與化合物lj-l-21-2之製造例同樣條件’ 2-氰乙胺代之以 2-胺基乙醇來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.44(3H, s), 3.05(3H, s), 3.12 (2H, m) 3.17(3H, s), 3.52 (2H, br), 4.02(2H, s), 6.92-7.05(2H, m), 7.09(1H, brs), 7.1 9-7.30( 1 H, m), 7.66(1H, s). ESKLC/MS 陽性方式）m/z: 510 (M + H). 化合物lj-1-23-2:二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-甲氧基乙基）胺 磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧- 2H-色烯-7·基酯 【化122】
與化合物1 j -1 - 2 1 _ 2之製造例同樣條件，2 -氰乙胺代之以 2-甲氧基乙胺來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) 5 (PPM): 2.44(3H, s), 3.05(3H, s), 3.17(3H, s), 3.15-3.25(2H, s), 3.41(3H, s), 3.45 - 3.5 5 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.95-7.20(2H, m), 7.09(1H, s), 7.19- 7.30(1H, m), 7.25 (1H, s), 7.66(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 524 (M + H). 化合物1 j-1-24-2:二甲基胺甲酸3-(3·(Ν-(2-胺乙基）胺磺醯 基）胺节基）-6 -氯-4-甲基-2-氧- 2H -色嫌-7 -基酯鹽酸鹽 【化123】 -167- 1376374
τ：ρςχαχ. I Η Η cr ：νη3 與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺代之以 1,2·乙二胺來合成標題化合物。 'H-NMR (CDjOD, 270MHz) δ (PPM): 2.51(3H, s), 2.95- 3.05(2H, m), 3.05(3H, s), 3.14-3.25(2H, m), 3.17(3H, s), 4.05(2H, s), 6.97(1H, d, J= 8.1Hz), 7.08(1H, d, J= 8.1Hz), 7.12(1H, brs), 7.22(1H, dd, J= 8.1Hz), 7.32(1H, s), 7.93(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 509 (M- Cl). 化合物 lj-1-25-2: 二甲基胺甲酸 3-(3-(1^-(2,3-二羥丙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧- 2H-色烯-7-基酯
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺代之以 2,3-二羥丙胺來合成標題化合物。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.38(3H, s), 3.05(3H, s), 3.16(3H, s), 3.30-3.50(2H, m), 3.5 2-3.70( 1H, m), 3.89(2H, s), 6.86(1H, d, J= 7.7Hz), 6.99(1H, d, J= 7.7Hz), 7.05(1H, s), 7.07(1H, d, J= 7.7Hz), 7.13(1H, s), 7.60(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 540 (M + H). -168- 1376374 化合物lj-l-26-2:二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-[3-(4-甲基 哌阱-1-基磺醯胺基）-苄基]-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化125】
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺代之以 1-甲基哌畊來合成標題化合物。 φ 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.22(3H, s), 2.25- 2.36(4H, m), 2.43(3H, s), 3.05(3H, s), 3.18(3H, s), 3.20-3.30(2H, m), 4.01(2H, s), 6.9 5-7.08 (2H, m), 7.1 5-7.30(3H, m), 7.65(1H, s). ESULC/MS 陽性方式）m/z: 549 (M + H). 化合物lj-1-28-2:二甲基胺甲酸3-(3-(N-(N’ -甲基-2-胺乙 基）甲基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2·氧-2H-色烯-7-基 酯鹽酸鹽 % 【化126】
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺代之以 2-甲胺基乙胺來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 2.41(3H, brs), 3.00(6H, s), 3.05(3H, brs), 3.17(3H, brs), 3.50-3.65 (2H, m), 3.65-3.75(2H, m), 3.98(2H, brs), 6.70-7.60(5H, m), 7.60(1H, brs). -169- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 523 (M- Cl). 化合物lj-1-29-2:二甲基胺甲酸6 -氯- 3- [3-(3,4·二氫-1H -異 唾啉-2-基磺醯胺基）-苄基]-4-甲基-2·氧-2H-色烯-7-基酯 【化127】
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺代之以 異喹啉來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.30(3H, s), 2.74(2H, m), 3.10(3H, s), 3.17(3H, s), 3.48(2H, m), 3.95(2H, s) 4.42(2H, s), 6.92-7.27(9H, m), 7.56(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 582 (M + H)· 化合物lj-1-30-2:二甲基胺甲酸3-(3-(N-2,2,2-三氟乙基.胺 磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基醋 【化128】
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件，2-氰乙胺 、 1"^之以 2,2,2-三氟乙胺來合成標題化合物。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) <5 (PPM): 2.45(3H, s) 〇 ，3·〇4(3Η， s)，3.18(3H，s)，3.55-3.70 (2H，m)，4·02(2Η， s)> 7.00- 7.10(3H, m), 7.20-7.30(lH, m), 7.62(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 548 (M + H). -170- 1376374 化合物1 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲氧基胺擴酿基） 胺苄基）-6-氯-4-甲基-2·氧-2H-色烯-7 ·基酯 【化129】
與化合物lj-1-21-2之製造例同樣條件’ 2·氰乙胺代之以 0-甲基羥胺來合成標題化合物。 'H-NMR (CDCh, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.45(3H, s), 3.04(3H, s), 3.18(3H, s), 3.76(3H, s), 4.02(2H, s), 6.78(1H, brs), 7.00-7.30(3H, m), 7.65(1H, s). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 496 (M + H). 化合物lo-2-4-2:2-{2-氟-3-[4-甲基-2-氧-7-(喃啶-2-基氧基 )-2H-色烯-3-基甲基]苯基胺磺醯基}-N-甲基-乙醯胺 【化130】
工程1(化合物II-1之THF溶液之調製）： 在（TC氮大氣下’氯擴酿基乙醯氯（丨丨80#!^’ i.Mmmol) •17 1- 1376374 之 THF(3mL)溶液力 D 2-丙醇（1 30// L，1.69mmol)，在 0°C 20 分之攪拌後，在室溫攪拌2小時，定量得化合物11-1之 THF溶液。 工程2(化合物lm-2-4之合成）： 氮大氣下，在化合物lh-2-4(214.4mg，0.568mmol)及二異 丙基乙胺（228//L，1.306mmol)之THF(8mL)溶液滴下工程1 所得化合物11-1之THF溶液（1.04mL，0.5 85mmol)。在室 溫攪拌40分後，加氫氧化鈉（46.9mg，2.346mmol)溶解在 水（8mL)之溶液及甲醇（0.5mL)，1小時之攪拌後，在反應 溶液加乙酸乙酯（40mL)，以1N鹽酸（20mL)洗淨2回後， 以飽和食鹽水（30mL)洗淨1回。所得有機層以硫酸鈉乾燥 ，更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1)精製，得化合物lm-2-4(65.9mg，23%)淡黄色固體。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)<5 (ppm): 2.47(3H,s),3.67(2H,s), 4.00(2H,s),6.80-6.88( lH,m),6.95-7.04(lH,m),7.22-7.36(3H, m))7.38(lH1d,J = 2.3Hz),7.91(lH,d,J = 8.9Hz),8.69(2H,d,J = 4.8H z). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:500(M + H). 工程3(化合物10-2-4-2之合成）： 在化合物 lm-2-4(32mg，0.064mmol)力卩 1-乙基-3-(3-二甲 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（14.5mg，0.076mmol)及3-羥 基-3,4-二氫-4-氧-1，2,3-苯并三唑（12.411^，0.076111111〇1)加 N，N-二甲基甲醯胺（lmL)後，加 2.0M甲胺之 THF溶液 (96yL，0.192mmol)及二異丙基乙胺（22.3仁 L，0.128mmol) -172- 1376374 ，在氮大氣下，室溫19小時之攪拌後，在反應溶液加乙 酸乙酯（20mL)，以1N鹽酸（20mL)洗淨2回後，以飽和碳 酸氫鈉水溶液（20mL)洗淨3回，更以飽和食鹽水洗淨1回 。所得有機層以硫酸鈉乾燥，更減壓蒸除溶劑。所得残渣 以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=10:1)精製，得標題化合物 (9mg，28%)白色固體。 'H-NMR(270MHz,DMSO- ά&) δ (ppm):2.48(3H,s),2.61(3H,d,J = 4.5Hz),4.00(2H,s),6.95-7.11(2H,m),7.25-7.30(4H,m),7.92(lH,d,J = 8.9Hz),8.15-8.23(lH，m)，8.69(2H，d，J = 4.8Hz)，9.71(lH，s). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:513(M + H). 化合物lo-l-3-l:二甲基胺甲酸3-(3-胺甲醯甲磺醯胺基-苄 基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化1 3 1】
與化合物1 〇 - 2 - 4 - 2之製造例同樣條件，在工程2化合物 lh-2-4代之以化合物lh-1-3，在工程3甲胺代之以氨來合 成標題化合物》 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.47(3H, s), 2.95(3H s), 3.11(3H, s), 3.86(2H, s), 3.96 (2H, s), 6.96(1H, d, J = 5.4Hz), 7.03-7.08(2H, m), 7.21(1H, m), 7.34(1H) br)， 7.50(1H, s), 7.60(1H, br), 8.02(1H, s), 9.78(1H, br). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 508 (M + H)· -173- 1376374 化合物Ιο-1-3-2:二甲基胺甲酸3·(3-甲基胺甲醯甲磺醢胺 基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2Η-色烯-7-基酯 【化132】
與化合物10-2-4-2之製造例同樣條件，在工程2化合物 lh-2-4代之以化合物lh-1-3來合成標題化合物。
Ή-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.47(3H, s), 2.56 (3H, d, J= 5.4Hz ), 2.95(3H, s), 3.11(3H, s), 3.87(2H, s), 3.96 (2H, s), 6.98(1H, d, J= 8.1Hz), 7.03 - 7.09 (2H, m), 7.22(1H, m), 7.50(1H, s), 8.02(1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4Hz), 9.78(1H, br). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 522 (M + H).
化合物10-1-3-3:二甲基胺甲酸3-(3-二甲基胺甲醯甲擴酿 胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化133】
N Η 與化合物10-2-4-2之製造例同樣條件，在工程2化合物 lh-2-4代之以化合物lh-1-3，在工程3甲胺代之以二甲胺 來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270MHz) <5 (PPM): 2.47(3H, s), 2.76(3H, s), 2.9K3H, s), 2.94(3H, s), 3.10(3H, s), 3.96(2H, s), 4.19 (2H, s), 6.98(1H, d, J= 8.1Hz), 7.03-7.09(2H, m), 7.23(1H, -174- 1376374 m), 7.50(1H, s), 8.02(1H, s), 9.85(1H, br). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 537 (M + H). 化合物lo-3-4-2:2-{2 -氣- 3- [4 -甲基-2-氧- 7- (唾哗-2-基氧基 )-2H-色烯-3-基甲基]苯基胺磺醯基}-N-甲基-乙醯胺 【化134】
與化合物10-2-4-2之製造例同樣條件，在工程2化合物 lh-2-4代之以化合物lh-3-4來合成標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.46(3H, s), 2.60(3H, d, J= 4.6Hz), 3.97(2H, s), 3.99(2H, s), 6.92-7.07(2H, m), 7.28-7.39(4H, m), 7.50(1H, d, J= 2.6Hz), 7.95(1H, d, J = 8.7Hz), 8.18(1H, d, J= 4.6Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 518 (M + H). (一般製法-2及3) 次就與前述一般製法-2及3關連之製造例說明。 化合物2a-l:2-氟-1-甲基-3-硝苯 【化1 3 5】
在氮大氣下，2-氯-卜甲基-3 -硝苯（7 3.4g’ 428m mol)之 DMSO(185mL)溶液添力□氟化鉋（97.5g，642mmol) ’ 在 140°C 10小時之攪拌後，反應混合物注入0.5N鹽酸’以乙 酸乙酯萃取2回。有機萃取物以飽和食鹽水洗淨’以硫酸 -175- 1376374 鎂乾燥》減壓濃縮得粗生成物，以減壓蒸餾精製（沸點118 〜122°C/15mmHg)，得標題化合物（54.4g，82%)黄色油狀物 〇 ,H-NMR(DMSO-d6,270MHz)5(ppm):7.96(m,lH),7.73(m,lH), 7.34(t,J = 8.2Hz,lH),2.35(d,J = 2.4Hz,3H). HPLC Rt = 2.03min. HPLC條件： 柱：Combi ODS (ODS，5μιη，4.6mm I.D. x 50mm，和光純藥 工業公司製）、COSMOSIL (ODS，5μιη，4.6mm I_D. x 50mm ，半哄科技公司製）、Intersil C18 (ODS，5μηι，4.6mm I.D. x 50mm，GL 科學公司製）、或 SunFire C18(ODS，5μιη， 4.6mm I.D. x 50mm，Waters 公司製）； 移動相：含有0.05%三氟乙酸之水（A)、及含有0.05%三氟乙 酸之乙腈（B); 溶出法：以逐次溶劑梯度溶出（溶劑組成以3.5分由10%B至 95%B變化後，以1分變化至1〇%Β，更0.5分保持1〇%Β); 流速：4.0mL/分. 化合物la-l:l·溴甲基-2-氟-3-硝苯 【化136】
氮大氣下，2-氟-1-甲基-3-硝苯（化合物 2a-l)(68.2g， 440mmol)及N-溴丁二醯亞胺（95.0g，528mmol)之四氯化碳 ( 1 500mL)溶液在回流下添加過氧化苄醯基（l〇.7g，44mmol) -176- 1376374 ，5小時之回流攪拌後，濾除不溶物，減壓濃縮得粗生成 物。以柱層析（己烷）精製，得標題化合物（68.7g，65%)黄色 〜淡茶色油狀物。 'H-NMR(DMSO-d6,270MHz) <5 (ppm):8.14(dd,J = 7.0,1.6Hz,lH), 7.97(dd J = 6.5,1.6Hz,lH),7.46(td)J = 8.4,1.4Hz)lH),4.81(d,J = l. 4Hz,2H). HPLC Rt = 2.25min. HPLC條件同化合物2a-l之製造例。 化合物3a-l:2-氯-3_硝苯甲酸甲基酯 【化137】
在2-氯-3_硝苯甲酸（10.(^，49.6111111〇1)之甲醇（8〇11^)溶液 添加濃硫酸（2. OmL)，回流攪拌終夜。減壓濃縮除去甲醇後 ，加水，以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水順序洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃 縮，得標題化合物（10.6g，99%)白色固體》 'H-NMR(CDCl3) 5 (ppm):7.95(dd,lH),7.84(dd,lH),7.4 8(t,lH), 3.98(s,3H). HPLC Rt二 11.88min. HPLC條件： 柱：YMC-ODS A (150 x 6.0 mm); 溶離液：0-20 min. MeCN/H20 = 10/90 -100/0 (梯度溶出）； 20-30 min. MeCN/H20 = 100/0 (同度溶出）； -177- 1376374 流速：1 mL/min. 化合物2b-l:2-氟-3-硝苯甲酸甲基酯 【化138】
在2-氯-3-硝苯甲酸甲基醋（10.6g，49.0mmol)之DMSO(49 mL)溶液添加氟化鉋（11.2g)，在140°C 40分之攪拌後，在 反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水及 飽和食鹽水順序洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，得標題 化合物（9.23g，95%)淡黄色固體。 Ή-ΝΜΚ(ΟΟΟΐ3)5(ρριη):8.24-8.11(ιη,2Η),7.37(1,1Η), 3.98(s,3H). HPLC Rt=14.62min. HPLC條件同化合物3a_l之製造例。 化合物2c-l:(2-氟-3-硝苯基）甲醇 【化139】
2·氟-3-硝苯甲酸甲基酯（化合物2b-l)(9.22g> 46.3mmol) 之甲苯（92mL)溶液在-78°C添加DIBAL(115.7mL，甲苯中， 1.0M)，反應混合物在-7 8°C 30分，在0°C 30分之攪拌。所 得反應液再冷却至-78°C，添加甲醇、Rochelle鹽之飽和水 溶液 '及乙酸乙酯，在室溫攪拌1小時，反應混合物以乙 酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 -178- 1376374 燥。減壓濃縮，得標題化合物（7.52g，95%)茶色油狀物。 'H-NMRCCDCh) 5 (ppm):7.95(m,lH),7.84(t,l H),7.31 (t,lH), 4.87(s,2H). HPLC Rt = 7.52min. HPLC條件同化合物3a-l之製造例。 化合物la-l:l-溴甲基-2-氟-3-硝苯 【化140】
(2-氟-3-硝苯基）甲醇（化合物2c-l)(7.52g，46.3mmol)之無 水乙醚（130mL)溶液在0°C添加三溴化磷（4.8mL)之無水乙醚 (lOOmL)溶液，在0°C 30分之攪拌後，在反應混合物注入冰 水，以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液 、水及飽和食鹽水順序洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮， 得標題化合物（7.10g，70%)茶色油狀物。 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) δ (ppm): 8.14(dd, J = 7.0,1.6Hz, 1 Η), 7.9 7(dd,J = 6.5,1.βΗζ,ΙΗ),7.46(td, 1 = 8.4,1.4Ηζ,1Η),4.81 (d,J=l. 4Ηζ,2Η). HPLC Rt = 2.25min. HPLC條件同化合物2a-1之製造例。 (―般製法-4) 次就與前述一般製法-4關連之製造例說明》 , 化合物43-0-4:2-氧-211-3-(2-氟-3-胺苄基）-4-甲基-7-羥基-1-苯并吡喃 -179- 1376374 【化14 1】
氮大氣下，在出發物質le-0-4(150mg，0.46mmol)之乙酸 乙酯（4mL)溶液加氯化錫（II)二水合物（561mg，2.49mmol)， 加熱回流1小時後，反應溶液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥，更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析（二氯甲 烷：甲醇=30:1〜10:1)精製，得標題化合物（91.8mg，88%)白 色固體。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)(5(ppm):2.35(3H,s),3.85(2H,s), 5.06(2H,br.s),6.20(lH,ddd,J = 7.6,1.5Hz,JHF = 7.6Hz),6.59(lH,d dd,J = 8.2,1.5Hz,jHF = 8.2Hz),6.67-6.75(2H,m),6.81(lH,dd, J = 8.7,2.4Hz))7.64(lH,d,J = 2.4Hz),10.47(lH,br.s). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:300(M + H). 化合物4a-0-5:2-氧-2H-3-(2-氟-3-胺苄基）-4-甲基-6-氟-7-羥 基-1-苯并吡喃 【化142】
與化合物4a-0-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物le-0-5來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-ds, 270MHz) <5 (PPM): 2.32(3H, s), 3.84(2H, s), 6.20(1H, dd, J= 7.1, 7.1Hz), 6.58-6.87(3H, m), 7.55(1H, -180- 1376374 d, J= 11.0Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 318 (M + H)· 化合物4a-0-l:2-氧-2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基-7-羥基-1·苯并 吡喃 【化143】
與化合物4a-0-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 • 以化合物le-0-l來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.36(3H, s), 3.32(2H, brs), 3.75(2H, s), 4.96(1H, brs), 6.32-6.43(3H, m), 6.71(1H, d, J= 2.4Hz), 6.8K1H, dd, J= 2.4, 8.7Hz), 6.89(1H, ddd, J = 2.1, 7.3, 7.3Hz), 7.64(1H, d, J= 8.7Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 282 (M + H). 化合物4 a - 0 - 3 : 2-氧- 2H-3-(3-胺苄基）-4-甲基-6-氯-7-羥基-1-苯并吡喃 • 【化144】
與化合物4a-0-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物le-0-3來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.36(3H, s), 3.32(2H, brs), 3.79(2H, s), 4.93(1H, brs), 6.29-6.43(3H, m), 6.82-6.93(2H, m), 7.79(1H, s). -181- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 316 (M + H). 化合物4a-0-6:3-(2-甲基-3-胺苄基）-7-羥基-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃
與化合物4a-0-4之製造例同樣條件，化合物le-0-4代之 以化合物le-0-6來合成標題化合物。 Ή NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-ds) δ (ppm): 10.49 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.72-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.25 (3H, s), 2.07 (3H, s). MS (Micromass, Quttromicro, ESI + ) m/z: 295.95 (M + H). 化合物lh-2-4: 4-甲基- 3-(2-氟-3-胺苄基）-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯 并吡喃 【化145】
(合成方法2) 氮大氣下，在出發物質4a-0-4(90.6mg，0.30mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（2mL)溶液加60%氫化鈉（11.5mg，0.28mmol) ，在室溫攪拌1小時。加2-溴嘧啶（48mg，0.30mmol)，在 100°C 5小時之攪拌後，反應溶液加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉 -182- 1376374 水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥 ，更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲 醇=1:0〜40:1)精製，得標題化合物（60.5mg，56%)白色固體 〇 'H-NMR(270MHz,DMSO-d6) 5 (ppm) :2.45 (3H,s), 3.9 3 (2H,s), 5.08(2H,br.s),6.25(lH,ddd,J = 7.2,1.7Hz)jHF = 7.2Hz))6.61(lH,d dd,J = 8.2,1.7Hz,jHF = 8.2Hz),6.73(lH,dd,J = 8.2,7.2Hz),7.26(lH, dd,J = 8.8,2.4Hz))7.34(lH,t,J = 4.8Hz),7.37(lH,d,J = 2.4Hz)(7.89 (lH,d,J = 8.8Hz),8.68(2H,d)J = 4.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:378(M + H). 化合物lh-3-4:4-甲基-3-(2-氟-3-胺苄基）-7-(噻唑-2-基氧基 )-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化146】
(合成方法2) 出發物質43-0-4(5.(^，16.9111111〇1)溶解在1^，心二甲基甲醯 胺（75mL)，力卩 2-溴噻唑（6.0mL，67.6mmol)及碳酸絶（ll.Og ，33.8mmol)，在100°C 19小時之攪拌後，反應溶液加乙酸 乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥 ，更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲 醇=50:1)精製，得標題化合物（2.4g，38%)淡黄色粉末。 'H-NMR (DMSO-de, 270MHz) <5 (PPM): 2.44(3H, s), 3.92(2H, s), 6.24(1H, ddd, J= 1.5, 7.0Hz, Jhf= 7.0Hz), 6.61(1H, ddd, -183- 1376374 J= 1.5, 8.3Hz, Jhf= 8.3Hz), 6.72(1H, dd, J= 7.0, 8.3Hz), 7.34-7.38(4H, m), 7.49(1H, d, J= 2.5Hz), 7.92(1H, d, J = 8.9Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 383 (M + H). (一般製法-5) 次就與前述一般製法-5關連之製造例說明。 化合物5b-0· 13:2-(二-第三丁氧羰基）胺基-6-甲基吡啶 【化147】
2-胺基-6-甲基吡啶（15g，138.7mmol)及 Boc2〇(41.4mL， 180.3mmol)在60°C攪拌一晚後，在室溫加100mL之THF。 反應溶液滴下在 BoC2〇(95.6mL，416.1mmol)及 DMAP(59.3g ，485.5mmol)之混合溶液中，在室溫4小時之攪伴後，反 應溶液加乙酸乙酯，以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，更減壓蒸除 溶劑。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物（34.8g ，82%)白色固體。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 1.3 1 -1.39( 1 8H, m), 2.42(3H, s), 7.14(1H, d, J= 7.6Hz), 7.17(1H, d, J= 7.6Hz), 7.74(1H, dd, J= 7.6Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 309 (M + H). 化合物5c-0-l 3 :2-(二·第三丁氧羰基）胺基-6-(溴甲基）吡啶 -184- 1376374 【化148】
氮大氣下，6-(二-第三丁氧羰基）胺基甲基吡啶（化合物 5b-0· 13)(6.Og，19.5mmol)、N-溴丁二 _ 亞胺（4.5g ’ 25.3mmol)及過氧化苄醯基（675mg，1.95mmol)在 80°C 4 小 時之攪拌後，將反應溶液過濾’減壓蒸除溶劑。所得残渣 以矽膠柱層析精製，得標題化合物（4.34g)。 Ή-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 1.3 1 -1.39( 1 8Η， m), 4.5K2H, s), 7.20(1H, d, J= 8.1Hz), 7.31(1H, d, J= 8.1Hz), 7.73(1H, dd, J= 8.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 3 88 (M + H). 化合物5t_0.10:2-(2-(二-第三丁氧羰基）胺基吡啶-4-基甲基 )-3-氧丁酸乙酯 【化149】
將乙醯乙酸乙酯（109.6/zL，0.86mmol)溶解在THF(2.0mL) ’力卩依 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004，14, 2227-223 1之方法所得2-(二-第三丁氧羰基）胺基-4-(溴甲基 )耻陡，及NaH(39.0mg，0.97mmol)，在室溫12小時之攪伴 -185- 1376374 後，在反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取。以碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥，更減壓 蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物 (206.2mg » 83%) ° 'H-NMR (CDCh, 270MHz) δ (PPM): 1.22(3H, t, J= 6.7Hz), 1.31-1.39(18H, m), 2.23(3H, s), 3.17(1H, dd, J= 8.1, 5.4Hz), 3.78(1H, dd, J= 8.1Hz), 4.10-4.22(2H, m)，7.02(1H, d，J = 5.4Hz), 7.05(1H, brs), 8.37(1H, d, J= 5.4Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 437 (M + H). 化合物5t-0-13:2-(2-(二-第三丁氧羰基）胺基吡啶-6-基甲基 )-3-氧丁酸乙酯 【化150】
與化合物5t-(M0之製造例同樣條件，2-(二-第三丁氧羰 基）胺基-4-(溴甲基）吡啶代之以化合物5C-0-13來合成標題 化合物。 'H-NMR (CDCb, 270MHz) δ (PPM): 1.22 (3H, t, J= 6.7Hz), 1.31-1.39 (18H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 4.11-4.28 (3H, m), 7.06 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 437 (M + H). 化合物5d-0-12:3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-6-氯-7-羥基-4-甲 -18 6- 1376374 基色烯-2-酮 【化1 5 1】
化合物 5t-0-10(180.9mg，414/z mol)及 4-氯間苯二酣 (71.9mg，497.3 μπιο1)在濃硫酸（66.3从 L，1.24mmol)中，在 室溫24小時之攪拌後，反應溶液加乙酸乙酯，以碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥， 更減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 5:1)精製，得標題化合物（28.Omg)。 'H-NMR (CDjOD, 270MHz) δ (PPM): 2.36(3Η, s), 3.87(2Η, s), 6.41(1Η, brs), 6.51(1H, d, J= 5.4Hz), 6.69(1H, s), 7.66(1H, s), 7.75(1H, d, J= 5.4Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 317 (M + H)· 化合物5d-0-10:3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-4-甲基色 烯-2-酮
【化152】 HO、
"νη2 與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-10 及間苯二酚來合成標題化合物。 'H-NMR (300MHz) (DMSO-de) 5 (ppm): 2.35 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.76 (2H, brs), 6.20 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 5.34Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.29Hz), 6.82(1H, dd, J= 2.67, -187- 好376374 8.77Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.75 (1H, d, J= 5.34Hz), 10.46 (1H, brs).
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI + ) m/z: 282.87 (M + H). 化合物5d-(Ml: 3-(2-胺基吡啶-4-基甲基）-6-氟-7·羥基-4-甲基色烯-2-酮 【化1 5 3】
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-10 及4-氟間苯二酚來合成標題化合物。 'H-NMR (300MHz) (DMSO-ds) δ : 2.35 (3Η, s), 3.76 (2H, s), 5.74 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.34 (1H, d, J= 5.72Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.63Hz), 6.64(1H, d, J= 11.83Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.34Hz), 1 1.02 (1H, brs)· 化合物5d-0-13:3-(2_胺基吡啶-6-基甲基）-7-羥基-4-甲基色 稀· 2 -嗣 【化154】
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件’用化合物5t-0-13 及間苯二酚來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) <5 (PPM)： 2.42(3H, s), 3.B2 (2H, s), 5.75-5.85 (2H, m), 6.10-6.20 (2H, m), 6.70 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.23 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.64 -188- 1376374 (1H, d, J= 8.1Hz). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 283 (M + H). 化合物5d-0-14: 3-(2-胺基吡啶-6-基甲基）-6-氟-7-羥基-4-甲 基色烯-2-酮 【化155】
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-13 及4·氟間苯二酚來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d«, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.38 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.78 (2H, brs),6.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.25 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, d, J= 7.5Hz), 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.62 (1H, d, J= 11.9Hz), 11.0 (1H, brs). ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 301 (M + H). 化合物5d-0-l 5 :3-(2-胺基吡啶-6·基甲基）-6-氯-7-羥基-4-甲 基色烯-2-酮 【化1 5 6】
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5N0-13 及4-氯間苯二酚來合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-de, 270ΜΗζ) δ (PPM): 2.38 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.80 (2H, brs),6.24 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.27 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.78 (1H, -189- 1376374 ESI(LC/MS 陽性方式）m/z: 317 (M + H). 化合物5d-0-16:3-(3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-4-甲 基色嫌-2 ·嗣
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-16a 及間苯二酚來合成標題化合物。 Ή NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.37 (3Η, s), 3.86 (2H, s), 6.16 (2H, brs), 6.23 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.85 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 301 (M + H). 化合物 5d-0-17:3-(3·氟-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-6-氟-4·甲基色烯-2-酮
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-16a 及4-氟間苯二酚來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) <5 (ppm): 2.36 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.10 (2H, br), 6.23 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 12 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 319 (M + H). 化合物 5d-0-18:3-(3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-6- -190- 1376374 氯-4-甲基色烯-2-酮
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-16a 及4-氯間苯二酚來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.40 (3Η, s), 3.86 (2H，s), 6.36 (1H, dd, J 二 5.1 Hz), 6.91 (1H，s)，7.60 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.85 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 3 35 (M + H). 化合物5d-0-19: 3-(3-氟-2-胺基吡啶-4-基甲基）-7-羥基-6-甲 基-4-甲基色烯-2-酮
與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-16a 及4-甲基間苯二酚來合成標題化合物。 Ή NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.09 (2H, brs), 6.21 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 6.71 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 5.1 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 315 (M + H). 化合物5d-0-19Me:3-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-4-乙基-7-羥基6-甲基-色烯-2-酮
-191- 1376374 與化合物5d-0-12之製造例同樣條件，用化合物5t-0-16Meb及4-甲基間苯二酚來合成標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.06 (2Η, t, J = 7.4 Hz), 2.20 (3H, s), 2.79 (2H, brq, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 6.10 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.50 (1H, s). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 329 (M + H). (一般製法_6) 次就與前述一般製法-6關連之製造例說明。 化合物6b-1-4: 二甲基胺甲酸4-溴甲基- 3-(2-氟-3-硝苄基）-2-氧-21^-色烯-7-基酯 【化157】
在二甲基胺甲酸3-(2-氟-3-硝苄基）-4-甲基 -2-氧-2H-色 烯-7-基酯（化合物lg-l-4)(47.6mg)加THF(0.9mL)，得懸浮 液後，在-78°C攪拌20分，作成暗褐色溶液。將此溶液在 0°C加預先在別容器預備之 N-溴丁二醯亞胺（28mg)之 THF(0.8mL)之溶液後，更在0°C攪拌40分。將此反應液注 入以冰水（20mL)稀釋之1N鹽酸（0.119mL)後，以乙酸乙酯 萃取。所得有機層萃取液以飽和食鹽水洗淨後，有機層以 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以薄層矽膠層 -192- 1376374 析（己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得標題化合物（24.3mg)» 'H-NMR(270MHz,CDCl3) <5 (ppm):3.04(3H,s),3.13(3H,s), 4.15(2H,s),4.62(2H,s),7.11-7.35(3H,m),7.62-7.76(lH,m), 7.65(lH)ddd>J = 9.0,8.2,1.8Hz),7.71(lH,d>J = 9.5Hz),7.92(lH,dd d,J = 9.0,8.2,1.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:479(M)，481(M + 2H)· 化合物6b-l-l:二甲基胺甲酸4-溴甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-色烯-7-基酯 • 【化158】
與化合物6b-1·4之製造例同樣條件，化合物lg-1-4代之 以化合物lg-1-l來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) <5 (ppm):2.94(3H,s),3.07(3H,s), 4.20(2H,s),5.07(2H,s),7.25(lH,dd,J = 8.7,2.3Hz),7.3 0(lH,d,J = 2.3Hz),7.5 8(lH,t,J = 8.1Hz),7.77(lH,brd,J = 8.1Hz),7.96(lH,d,J = 8.7Hz),8.05-8.13(lH,m),8.22(lH,t,J=1.9Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:502(M +乙腈），504(M+乙腈 +2H). 化合物6b-l-2:二甲基胺甲酸4-溴甲基-6-氟-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化1 5 9】
-193- 1376374 與化合物6b-1-4之製造例同樣條件，化合物lg-1-4代之 以化合物lg-1-2來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,CDCl3)5(ppm):3.05(3H,s),3.15(3H,s),4.18 (2H,s),4.50(2H,s),7.45-7.5 5(2H,m),7.66(lH,d,J = 8.1Hz),8.05-8.20(2H,m). 苯環上之質子之峰之一與CDCh之峰重疊。 ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:479(M)，481(M + 2H).
化合物6b-h3:二甲基胺甲酸6-氯-4-溴甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化160】
與化合物6b-1-4之製造例同樣條件，化合物lg-1-4代之 以化合物lg· 1-3來合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6>270MHz) δ (ppm):8.22(s, 1 Η),8.1 5(s, 1 Η), 8.09(d,J = 8.1Hz,lH),7.7 7(d,J = 8.2Hz,lH),7.5 8(t,J = 7.9Hz,lH),7 .50(s,lH),5.11 (s,2H),4.21(s,2H),3.1 l(s,3H),2.95(s,3H). ESIMS m/z:497(M + H). 化合物6b-2-4:4-溴甲基-3-(2-氟-3-硝苄基）-7-(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并耻喃 【化161】
-194 1376374 與化合物6b-1-4之製造例同樣條件，化合物lg-l-4代之 以化合物lg-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz)5(ppm):8.70(d,J = 4.9Hz,2H),8.05-8.00(m,2H),7.63(t,J = 6.4Hz,lH),7.45(d,J = 2.4Hz,lH)7.40-7.30(m,3H),5.03(s,2H),4.16(s,2H). ESIMS m/z:486(M + H). 化合物6C-P4:二甲基胺甲酸4-氟甲基-3-(2-氟-3-硝苄基）-2-氧-2H-色烯-7-基酯
在二甲基胺甲酸4-溴甲基- 3·(2-氟-3-硝苄基）-2-氧-2H·色 烯-7-基酯（化合物6b-l-4)(24.0mg)加乙腈（l.OmL)，得懸浮 液後，在室溫邊攪拌，邊加氟化鉀（3.lmg)及18-冠-6(13.2mg)，在 60°C攪拌 4小時》在反應液加氟化鉀 (3.11^)及18-冠-6(13.211^)後，更在60°〇攪拌1.5小時。將 此反應液注入以冰水（20mL)稀釋之1N鹽酸（O.llOmL)後， 以乙酸乙酯萃取。所得有機層萃取液以飽和食鹽水洗淨後 ，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以 薄層矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得標題化合物 (1 4·7mg)。 1H-NMR(27 0MHz,CDCl3)5(ppm):3.03(3H,s),3.13(3H,s), 4.17(2H,s),5.7 5(2H,d,J = 46.8Hz),7.1 l-7.20(2H,m),7.22(lH,td, -195- 1376374 J = 8.2,1.3Hz),7.70(lH,td,J = 8.2,l .4Hz),7.78(lH,dt,J = 7.4,l .8Hz ),7.92(lH,ddd,J = 8.2,6.8,1.4Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:419(M + H). 化合物6c-l-l:二甲基胺甲酸4·氟甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧· 2H-色烯-7-基酯 【化163】
與化合物6c-1-4之製造例同樣條件，化合物6b-1-4代之 以化合物6b-l-l來合成標題化合物。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6)(5 (ppm):2.93(3H,s),3.07(3H,s), 4.07(2H,brs),5.88(2H,d,J = 46.3Hz),7.23(lH,dd,J = 8.7,2.3Hz),7 .30(lH,d,J = 2.3Hz),7.58(lH,t,J = 8.1Hz),7.73(lH,d,J = 8.7Hz),7. 93(lH,dd,J = 8.1,1.8Hz),8.02-8.12(lH,m),8.15(lH,t,J = 1.8Hz). ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:401(M + H). 化合物6c-l-2:二甲基胺甲酸6-氟-4·氟甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-色烯-7-基酯 【化164】
與化合物6c-1-4之製造例同樣條件，化合物6b-1-4代之 以化合物6b-1-2來合成標題化合物。 'H-NMR(270MHz,CDCh) 5 (ppm): 3.05 (3H,s),3.1 5 (3H,s),4.2 1 -196- 1376374 (2H，brs)，5.65 (2H，d，J = 46.8Hz)，7.45-7.65(3H，m)，8.05-8.18 (2H,m). 苯環上之質子之峰之一與CDCU之峰重疊。 ESI(LC-MS 陽性方式）m/z:419(M + H). 化合物6c-1-3:二甲基胺甲酸6·氯-4-氟甲基- 3-(3-硝苄基）· 2-氧- 2H-1·苯并吡喃-7-基酯 【化165】
與化合物6c-1-4之製造例同樣條件，化合物6b-1-4代之 以化合物6b-1-3來合成標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) 5 (ppm): 8.1 2(s, 1 H),8.09(s + d,2H), 7.72(d,J = 7.8Hz,lH),7.58(t,J = 7.8Hz,lH),7.56(s,lH),5.95(d,J = 4 6.0Hz,2H),4.22(s,2H),3.1 l(s,3H),2.9 5(s,3H). ESIMS m/z:43 5 (M + H). 化合物6c-2-4 :4-氟甲基-3-(2-氟-3-硝苄基）-7-(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃 【化166】
與化合物6c-1-4之製造例同樣條件，化合物6b-1-4代之 以化合物6b-2-4來合成標題化合物。 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) <5 (ppm):8.6 8(d,J = 4.9Hz,2H),8.02- -197- 1376374 7_96(m，2H)，7_62(t，J = 6_5Hz，lH)，7.43(d，J = 2.4Hz，l Η)7.35-7.29 (m，3H)，5.91(d,J = 4 6.2Hz，2H)，4.18(s，2H). ESIMS m/z:426(M + H). 化合物 6a-3-4-lP:3-(2-氟-3-{[l-苯基-次甲-(Z)-基]-胺基}-苄基）-4-甲基- 7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮 【化167】
在3-(3-胺基-2-氟·苄基）-4-甲基- 7-(噻唑-2-基氧基）-色烯· 2-酮（化合物lh-3-4)(200mg)加甲醇（4.0mL)，得懸浮液後， 在室溫邊攪拌，邊加苄醛（0.05 3 mL)，加熱回流3小時。反 應液冷却至室溫後，減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠層析（ 胺基膠）（二氯甲烷）精製，得標題化合物（233mg)。 'H-NMR(27 0MHz,DMSO-d6) δ (ppm):4.04(2H,s),6.92-7.20(3H, m),7.3l-7.40(4H,m),7.45-7.60(4H,m),7.91-8.00(3H,m), B.66(1H,s). CH3之峰與DMSO之峰重疊。 化合物6b-3-4-lP:4-溴甲基-3-(2-氟·3·{[苯基-次甲-(Z)-基]-胺基}-苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮 【化16 8】
在3-(2-氟-3-{[1·苯基-次甲-(Z)-基]-胺基}-苄基）-4-甲基- -198- 1376374 7·(噻唑·2-基氧基）-色烯-2-酮（化合物6a-3-4-lP)(226mg)加 THF(4.5mL)後，混合液在-7 8°C攪拌20分，更在0°C攪拌1 小時，作成暗褐色溶液。將此溶液在以10分加預先在 別容器預備之N-溴丁二醯亞胺（178mg)之THF(3.0mL)之溶 液後，更在0°C攪拌1小時。將此反應液加水（5mL)以終結 反應後，以乙酸乙酯萃取。所得有機層萃取液以飽和食鹽 水洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得 含標題化合物之残渣（320mg)。 ^-NMRUTOMHz.CDsOD)中在<5 4.9(ppm)附近觀測到溴甲基 之峰。 化合物6c-3-4-lP:4-氟甲基- 3-(2-氟- 3-{[l-苯基-次甲- (Z)-基 ]-胺基}-苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮 【化169】
基]-胺基卜苄基）-7-(噻唑-2-基氧基）-色烯-2-酮（化合物6b-3-4-1P)残渣（315mg)加THF(5,0mL)，得懸浮液後，將此在 室溫邊攪拌，邊加氟化鉀（84.0mg)及18-冠-6(381mg)，加 熱回流2.5小時。反應液冷却至室溫後，加乙酸乙酯及水 來萃取。所得有機層萃取液以飽和食鹽水洗淨後，有機層 以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，在所得残渣加乙酸乙 酯（3.0mL)及1N鹽酸（3.0mL)，在室溫攪拌10分後，以乙 -199 - 1376374 酸乙酯及飽和碳酸氫鈉萃取。所得有機層萃取液以飽和食 鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑， 所得残澄以砍膠層析（己院：乙酸乙酯=4:1〜1:1)精製，得含 標題化合物之混合物（20.6mg)。 'H-NMRGTOMHz.CDCIO中在 5 5.5(ppm)附近觀測到氟甲基 之峰。 (一般製法-7) 次就與前述一般製法-7關連之製造例說明。 化合物7c-1-3-1:二甲基胺甲酸6-氯-4-(2-羥基乙基）-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化170】
在二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基- 3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1-苯 并吡喃-7-基酯（化合物lg-l-3)(20.0g，48.0mmol)之無水 THF(250mL)懸浮液，在氮大氣下，-78°C添加 LiHMDS (5 7.5mL，THF中，1.0M)，反應混合物在-7 8°C30分，在 0°C 30分之攪拌，更添加三聚甲醛（2.88g，96.0mmol)，在 室溫終夜之攪拌後，反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃 取2回。有機萃取物以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。 減壓濃縮得粗固體，將此以乙酸乙酯洗淨，得標題化合物 (18.5g，86%)白色粉末》 'H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz) 5 (ppm): 8.1 0(m,2H), 8.06(s, 1 Η), 7.65(d,J = 8.1Hz,lH),7.57(t,J = 8.1Hz,lH),7.52(s,lH),4.91(t,J = 5 - 200 - 1376374 ·4Ηζ，1Η)，4· 16(s，2H)，3.63U，J = 5.4Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.12(s，3 H),2.95(s,3H). ESIMS m/z:447(M + H). 化合物7d-l-3-l:二甲基肢甲酸6-氯-4-(2-羥基乙基）-3-(3-胺苄基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯 【化1 7 1】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物7c-1-3-1來合成標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz) <5 (ppm):8.04(s, 1 H),7.49(s, 1 Η), 6.90(t,J = 8.0Hz,lH),6.36(m,3H),4.96(s,2H),4.88(t,J = 5.4Hz,lH ),3.8 7(s,2H),3.60(q,J = 5.4Hz,2H),3.1 l(s,3H),3.04(t,J = 6.0Hz,2 H),2.95(s,3H). ESIMS m/z:417(M + H).
化合物7f-1-3-1:二甲基胺甲酸6-氯- 3-(3-硝苄基）-2-氧-4-(2-氧丙基）-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯 【化172】
在二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-(3-硝苄基）-2-氧-2H-1-苯 并吡喃-7-基酯（化合物 lg-l-3)(4.0g，9.60mmol)之無水 -201 - 1376374 THF(lOOmL)懸浮液，在氮大氣下-78°C添加LiHMDS(11.5mL ，THF中，1.0M)，在-7 8°C30分，在0°C30分之攪拌。更 添加乙醯氯（1.36mL，19.2mmol)，在室溫1小時之攪拌後 ，反應混合物注入水中’以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以 飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮得粗固體，以 柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:3)精製，得標題化合物（1.28g， 29%)白色粉末。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz)5(ppm):8.12(s,lH),8.05(d,
J = 5.4Hz)lH),7.92(s,lH),7.67(d,J = 8.1Hz)lH),7.55(t,J = 8.1Hz,l H)，7.5 1(s，lH),4.44(s，2H),4.07(s，2H),3.10(s,3H)，2.95(s，3H)，2. 27(s，3H)_ ESIMS m/z:459(M + H). 化合物7g-l-3-l:二甲基胺甲酸6·氯-3-(3-胺苄基）-2-氧-4-(2-氧丙基）-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯 【化173】
與化合物lh-1-5之製造例同樣條件，化合物lg-1-5代之 以化合物7f-1-3-1來合成標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6,270MHz)<5(ppm):7.89(s,lH),7.53(s,lH), 6.88(t,J = 8.1Hz,lH),6.37-6.32(m,3H),5.76(s,2H),4.96(s,2H), 3.76(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.23(s,3H). ESIMS m/z:429(M + H). -202 - 1376374 化合物7h-卜3-lMeOH··二甲基胺甲酸6-氯-4-(2-羥丙基）-3· (3-硝苄基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯 【化174】
I °cr Η〇γ
在二甲基胺甲酸6-氯·3-(3-硝苄基）-2-氧-4-(2-氧丙基）-2H-1-苯并吡喃-7-基酯（化合物 7f-l-l-l)(300mg，0.65mmol) 之無水THF(5.0mL)溶液添加硼氫化鈉（49mg，1.30mmol)， 在0°C 2小時之攪拌後，反應混合物注入水中，以乙酸乙 酯萃取。有機萃取物以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。 減壓濃縮，得標題化合物（280mg，93%)淡黄色粉末。 1H-NMR(DMSO-d6,27 0MHz)<5(ppm):8.12-8.05(m,3H),7.71 (d)J = 8.2Hz)lH),7.60-7.50(m,2H),4.88(d,J = 5.4Hz,lH),4.22(d,
J = 14.8Hz,lH),4.11(d,J=14.8Hz,lH),3.86(m,lH),3.11(s,3H),3. 00(m,2H),2.95(s,3H),1.23(d,J = 5.5Hz,3H). ESIMS m/z:461(M + H). 化合物7i-l-l-lCO〇H:{3-(3-硝苄基）-7-二甲基胺甲醯氧基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-4·基}乙酸 【化175】
與化合物7c-l-3_l之製造例同樣條件’化合物12-1-3代 -20 3 - 之以化合物lg-1-l來合成二甲基胺甲酸4-(2-羥基乙基）-3· (3-硝苄基）-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯（化合物7c-1-1-1)。 在化合物 7c-l.l-l(l.l8g，2.86mmol)之丙酮（25mL)溶液將 Jones 試藥（3.2mL，2.67M，8.58mmol)在 0°C 添加，在室溫 攪拌30分。在反應混合物徐徐添加2-丙醇至紅色消失後 ，將此注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水洗淨 ，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，得標題化合物（865mg，71%) 淡黄色粉末。 'H-NMR(CDC13,27 0MHz) δ (ppm):8.1 2(s, 1 Η),8.07(d,J = 8.2Hz, lH),7.86(d,J = 8.6Hz,lH),7.71(d,J = 8.2Hz,lH),7.5 8(t,J = 7.6Hz,l H),7.26(d,J = 2.1Hz,lH),7.19(dd,J = 8.7,2.2Hz,lH),4.14(s,2H),3 .29(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H). ESIMS m/z:427(M + H). 化合物 7i-l-l-lCOOMe:{3-(3-硝苄基）-7-二甲基胺甲醯氧 基-2-氧- 2H-1-苯并吡喃-4-基}乙酸甲基酯 【化176】
在{3-(3-硝苄基）-7-二甲基胺甲醯氧基-2-氧-2H-1-苯并吡 喃-4-基}乙酸（化合物 7i-l-l-lCOOH)(350mg，0.82mmol)之 甲醇（5.0mL)/二氯甲烷（8.0mL)溶液添加三甲基矽烷基重氮 甲烷（0.8 211^，己烷中，2.01^)，在室溫攪拌10分。在反應 混合物添加乙酸（2.OmL)後，減壓濃縮，得標題化合物 - 204 - 1376374 (338mg，94%)淡黄色粉末。 'H-NMR(CDCl3,27 0MHz) δ (ppm):8.12(s,lH),8.07(d,J = 8.2Hz, lH),7.7 6(d)J = 8.7Hz,lH),7.70(d,J = 8.1Hz,lH),7.5 7(t,J = 7.6Hz,l H),7.2 2(s,lH),7.19(d,J = 8.5Hz,lH),4.24(s,2H),4.16(s,2H),3.5 0 (s,3H),3.06(s,3H),2.93(s,3H). ESIMS m/z:441(M + H). (一般製法-8) 次就與前述一般製法-8關連之製造例說明。
化合物8c-l: (2·氯-3-氟吡啶-4-基）-甲醇
在氮大氣下，將2.0M二異丙胺化鋰 THF溶液（7.44mL， 14.9mmol)溶解在THF(24mL)，在-78°C滴下2-氯-3-氟吡啶 (1.51mL，14.9mmol)，攪拌 2 小時》將 DMF(11.4mL， 149mmol)滴下，在0°C攪拌2小時。更加硼氫化鈉（73 1 mg ，19.3mmol)，在0°C攪拌1小時。在反應溶液加水，以乙 酸乙酯萃取。以1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得 残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物（1.4g，58%)。 lH NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 4.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.6 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 162 (M + H). -205 - 1376374 化合物8 c - 2: 4·(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）·2-氯-3-氟吡啶
(2·氯-3 -氟毗啶-4 -基）-甲醇（200mg，1.24 mmol)、咪唑 (253mg，3.72mmol)及第三丁基二甲基氯砂院（373mg， 2.48mmol)在DMF中室溫攪拌2小時。在反應溶液加二氯 甲烷，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓蒸除溶劑。所得残渣以矽膠柱層析精製，得標題化合 物（319mg，93%)。 'H NMR (da-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 0.12 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.87 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J = 4.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 4.9 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 276 (M + H). 化合物8c-3: 苯亞甲基-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-3-氟吡啶-2-基 ]·胺
將4-(第三丁基二甲基矽烷氧甲基）-2·氯-3-氟吡啶（30mg ，108// mol)、苯乙酮亞胺（14仁L，84/z mol)、參（二亞苄基 丙酮）二鈀（〇)(7.7mg，8_4Mmol)、（S)-(- )-2,2’ -雙（二苯膦 基）-1，1’-聯萘（15.71112，25.3从111〇1)及第三丁醇鈉（10.411^ - 206 - 1376374 ，108 y mol)在甲苯（0.5mL)中，在6(TC攪拌一晚。在反應 溶液加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得残渣以 矽膠柱層析精製，得標題化合物（27mg，60%)。 Ή NMR (CDjOD, 270 MHz) δ (ppm): 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.60 (2H, s), 5.42 (1H, s), 7.00-7.80 (1 1H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 421 (M + H). 化合物8c-4: [2-(苯亞甲基-胺基）-3-氟吡啶-4-基]•甲醇
將苯亞甲基-[4-(第三丁基二甲基矽烷氯甲基）-3-氟吡啶-2-基]-胺（14mg，32ymol)及四丁基氟化銨lmol/L THF溶液 (65 ^ L > 65emol)在THF(0.5mL)中，在室溫攪拌30分。在 反應溶液加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得残 渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物。 Ή NMR (de-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.47 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04-7.20 (3H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45-7.75 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 307 (M + H). 化合物5t-0-16a: -207 - 1376374 2-[2-(苯亞甲基-胺基）-3-氟吡啶-4·基甲基]-3-氧丁酸乙酯
將[2-(苯亞甲基-胺基）-3-氟吡啶-4-基卜甲醇（化合物8c· 4)(5g，16.3mmol)、甲磺酸氯（1.52mL，19.6mmol)及第三丁 醇鋰 THF 溶液（18mL，18mmol)在 THF(40mL)中，在 0°C 攪 拌 1小時。反應溶液加在乙醯乙酸乙酯（4.16mL， 32.7mmol)、第三 丁醇鋰 THF 溶液（19.6mL，19.6mmol)及 Nal(2.5g，16.3mmol)之 THF(18mL)溶液。在 50°C 攪拌 3 小 時後，加0.2N氫氧化鋰水溶液及乙酸乙酯，以0.2N氫氧 化鋰水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物（6.98g，quant.)。
Ή NMR (ds-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 3.94 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 4.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.75 (8H, m), 7.93 (1H, d, J = 4.3 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 419 (M + H). 化合物 5t-0-l 6Meb: 2-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基甲基）-3·氧戊酸乙酯
與化合物5t-0-16a之製造例同樣條件，乙醯乙酸乙酯代 - 208- 1376374 之以丙醯乙酸乙酯反應後，以3N HC1施行脫保護，得標 題化合物。 Ή NMR (da-DMSO, 270 MHz) δ (ppm): 0.91 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50-2.61 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.98-4.12 (3H, m), 6.10 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.1 Hz). ESI (LC/MS 陽性方式）m/z: 269 (M + H). 〔試驗例〕 (試驗例1:細胞増殖抑制活性之測定） 將表1-1、1-2及表2所示化合物或鹽之細胞増殖抑制活 性用人大腸癌細胞株 HCT116(American Type Culture Collection，美國巴吉尼阿州）測定如下。將人大腸癌細胞 株 HCT116在96穴培養板每穴種植2000個至3000個， 添加所定濃度（0.00038 /z Μ、0.00076 // Μ、0.0015/z Μ、 0.0031/ζ Μ、0.0061// Μ、0.012α Μ、0.024/ζ Μ ' 0_049y Μ 、0.098 /ζ Μ、 0.195/ζ Μ、0.39/ζ Μ、0.78// Μ、 1.56/ζ Μ、 3.13//Μ、6·25μΜ、12.5/ζΜ、25/ζΜ 及 50/ζΜ)之被驗物 質後’在37°C ’ 5%C〇2環境下培養4日》培養第4日添加 細胞計數套組-8 (同仁化學硏究所公司）之溶液，依套組添 附之說明書測定吸光度（測定波長 450nm，參照波長 615nm)，算出50 %増殖抑制濃度（ic 50)。結果如表1-1、1-2及表2。 (試驗例2:AUC値之算出） 將表2所示化合物或鹽（化合物ij_2· 16-2爲鈉鹽，其他爲 -209 - 1376374 自由體）之AUC(血中濃度-時間曲線下面積），由在動物投 與被驗物質而測定其血漿中濃度來算出。動物由日本查爾 斯河公司購得之 BALB/c (nu/nu)小白鼠（4〜6週齢），以 1週之馴化期間後使用。Comp. 1以外之被驗物質各將 5mg/mL之藥液以0.2mL/10g體重之投與量投與（被驗物質 投與量：100mg/kg體重）。又Comp.l將10mg/mL之藥液以 0.2mL/10g體重之投與量投與（被驗物質投與量：200mg/kg體 重）。在小白鼠之藥液投與以小白鼠用經口導管強制施行。 採血在藥液之投與後15分、2小時、7小時及24小時， 以肝素處理之血球容積計管，由眼窩施行。在採取之血液 作爲安定化劑添加paraoxon(最終ImM)後，以lOOOOrpm離 心3分，分離血漿。血漿在設定-80°C之冰箱保存至測定時 。測定爲在血漿5//L加含有內部標準物質（構造類縁體。 濃度依使用之化合物來適宜調整）之蒸餾水100//L後，以 Oasis HLB β Elution Plate (Waters)施行固相萃取處理， 調製測定用樣品，此以LC/MS/MS分析來施行。血漿中濃 度爲用由小白鼠之對照血漿中標準物質與內部標準物質之 比作成之檢量線算出。AUC爲由藥物之血漿中濃度之數據 ，用 Microsoft Excel 2003 (Microsoft)依合成台形法算出 。結果如表2。 下述表1-1、1-2及表2中本發明之化合物或鹽以本說明 書所用化合物編號表示。又「Comp.l」爲W02002/0082 17 之例編號20·44之化合物，也即下述式（A)化合物。「 Comp.2」爲W02002/008217之例2之化合物，也即下述式 -210- 1376374 (B)化合物（二甲基胺甲酸2-氧-2H-3-苄基-4-甲基-6-氯-1-苯 并吡喃-7-基酯）。
表1-1 化雜 IC50 (μΜ) lj-1-4-1 0.0176 lj-1-4-2 0.0093 lj-l-4-2F 0.0106 lj-1-5-1 0.0083 lj-1-5-2 0.0029 lj-1-3-2 0.0041 lj-1-2-3 0.0120 lj-l-3-2F 0.0195 lj-1-7-1 0.0114 lj-1-7-2 0.0079 lj-1-8-2 0.0217 lj-1-9-2 0.0242 lj-1-21-2 0.0230 lj-1-23-2 0.0360 10-1-3-2 0.0210 10-1-3-3 0.0160 1376374
表1-2 化合物 IC50 (μΜ) lj-1-10-2 0.0319 lj-1-11-2 0.0183 lj-1-12-2 0.0064 lj-2-17-2 0.0211 lj-2-18-2 0.0059 lj-2-19-2 0.0178 lj-2-19-2Me 0.0084 lj-3-4-1 0.0225 lj-3-4-2 0.0109 lj-3-20-2 0.0089 lj-3-12-2 0.0122 lj-3-19-2 0.0015 lj-3-44-2 0.0129 Comp.l 0.1600 Comp.2 1.3000
-212- 1376374 表2 化雜 AUC (μΜ-h) IC50 (μΜ) lj-1-13-2 313.6 0.2711 ' lj-2-4-1 811 0.1496 lj-2-4-2 425 0.0447 lj-2-4-2F 317 0.1654 lj-2-5-2 344 0.0751 lj-2-12-2 252 0.2816 lj-2-16-2 3203 (*) 0.0408 ' lj-3-1-2 199.3 0.1636 lj-3-8-2 148.9 0.0968 10-3-4-2 367 0.3253 Comp.l 97.6 0.1600 (*)使用Na鹽。
由表1-1、1-2及表2得知，本發明之化合物或鹽比以往 之化合物呈顯著小之IC50値，或充分小之IC5〇値，且比 以往之化合物呈大之AUC値。此乃示本發明之化合物或鹽 與以往之化合物相較具有顯著高之抗腫瘤活性，或與以往 之化合物同等之充分高之抗腫瘤活性，倂有比以往之化合 物爲高之對活體之暴露性。 由試驗例1及2得知，本發明之化合物或其藥學容許鹽 作爲細胞増殖性疾病，尤其癌之治療劑有用。 本發明之化合物或其藥學容許鹽及醫藥組成物，及細胞 増殖性疾病之治療劑可用在細胞増殖性疾病，尤其癌之治 療。 【圖式簡單說明】：無。 -213-

Claims (1)

1376374 卜丨年8月q曰絛正本‘ 第 096104586號 專利案 「具有抗腫瘤活性 之新穎薰草素衍生 修正本 物 十、申請專利範圍： （2〇12年8月27曰修正) 1. 一^如下式合物或其藥學容許鹽
出 7^ V 丄 ^ Hu 口 f勿
⑴
〔式中X爲由雜芳基及R3R4Nc〇_選擇， Y1及Y2各自獨立由-N二及CR，i =選擇， Y3及Y4相同或相異爲-CRu=， A爲由如下式（2)基及如下式（3)基選擇
R8 R10 R1爲由氫原子、幽素原子、氰基、Ci.6院基、Cm燃 基、胺甲醯基及Cl7炔基（該C2.7炔基可有Cl.4醯基取代） 選擇， R2爲可有鹵素原子取代之Cm烷基’ R3、R4、R6、R7、R9及R1。各自獨立由氫原子、C,-6烷 氧基、（：3.8環烷基及Ci.6烷基（該〇.6烷基可有由氰基、 鹵素原子' 羥基、Cm烷氧基及NR13R14選擇之基取代）選 1376374 修正本 擇， 於此R3及R4、R6及R7、R9及R·。可與結合之氮原子 —起形成含有至少1個氮原子之4〜6員雜環基， R5、R8、R13及R14各自獨立由氫原子及c,.6烷基選擇， R11爲由氫原子、鹵素原子、C,.6烷基、醯基、Ci-4 醯氧基及N R15 R16選擇， R12爲由氫原子 '鹵素原子及C,.6烷基選擇， R15及各自獨立由氫原子及Cl.4醯基選擇〕。 ^ 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其中 爲由氫原子、鹵素原子及Cl.6烷基選擇。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學容許鹽，其 中R5或R8爲氫原子。 4.如申g靑專利範圍第1或2項之化合物或其藥學容許鹽，其 中R3、R4、R6、R7、R9及R1。爲各獨立由氫原子及C,.6烷 基選擇。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學容許鹽，其 中X由噻唑-2-基、嘧啶-2-基' 2-吡啶基及R3R4NC〇_(式中 R3及R4與前述同義）選擇。 6·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學容許鹽，其中r3 及R4爲同時甲基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學容許鹽，其 中R2爲可有氟原子取代之Cl.6烷基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其藥學容許鹽，其中R2 由-CH3、-(：比？及 CH2CH3 選擇。 1376374 修正本 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其係選 S : 二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并卩比喃（benzopyran)-7-基醋、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基.酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{2-氟- 3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氟-4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-碘-4-甲基-2-氧-2H-卜苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基卜6-甲基-4-甲基- 2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-6-氰基-4-甲基- 2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-苄基）-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3·{3·(胺磺醯基）胺苄基}-6-氯-4-氟甲基- 2-氧-2H-：l-苯并吡喃-7-基酯、 1376374 修正本 二甲基胺甲酸3-(3-胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 3-{2-氟- 3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4 -甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2 Η -1 -苯并吡喃、 3-(3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(胺磺醯基）胺苄基}-4 -甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲 基-2 -氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氯- 3-(胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氟-4-甲基- 3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-碘-4-甲基- 3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 修正本 二甲基胺甲酸6-甲基-4-甲基-3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氰基-4-甲基- 3-(3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基- 3·{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基}-6-氟-2-氧-2Η-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基 甲基}-6-氯-2-氧-2Η·1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基卜2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-(6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7·基酯、 二甲基胺甲酸4-甲基-3-{6-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-2-基 甲基}-6-氯-2-氧-2H-卜苯并吡喃-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯胺基-2-氟-苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯基胺苄基）-4-氟甲基-2-氧-2H·色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺磺醯基胺苄基）-6-氟-4-氟甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸6-氯-4-氟甲基-3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 1376374 修正本 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2Η-1 -苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧 基）-6-氟-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟-3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-氟甲基- 7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 7-(嘧啶- 2- 基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3- {2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-(嘧啶- 2- 基氧基）·-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3- {3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-6-氯-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基卜4-甲基-7-(噻唑-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基- 7-(噻唑-2-基氧基）-6-甲基-2-氧-2H-卜苯并吡喃、 二甲基胺甲酸6-氯-4-甲基-3-(3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基 }-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基酯、 3- {2-氟- 3-(二甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基- 7-(嘧啶-2-基 氧基）-2·氧-2H-1-苯并吡喃、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-氰乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯- 4- 甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 修正本 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-羥基乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(1^-(2-甲氧基乙基）胺磺醯基）胺苄基）· 6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(2-胺乙基）胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯鹽酸鹽、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-(Ν’ -甲基-2-胺乙基）甲基胺磺醯基） 胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2Η-色烯-7-基酯鹽酸鹽、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-2，2,2-三氟乙基-胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-(N-甲氧基胺磺醯基）胺苄基）-6-氯-4-甲 基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 二甲基胺甲酸3-(3-甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 2-{2-氟-3-[4-甲基-2-氧-7-(嘧啶-2-基氧基）-211-色烯-3-基甲 基]苯基胺磺醯基}-N-甲基-乙醯胺、 二甲基胺甲酸3-(3-二甲基胺甲醯甲磺醯胺基-苄基）-6-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基酯、 2- {2-氟- 3-[4-甲基-2-氧- 7-(噻唑-2-基氧基）-2H-色烯-3-基甲 基]苯基胺磺醯基}-N-甲基-乙醯胺、 3- {2-甲基- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基- 7-(嘧啶-2-基 氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 修正本 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基·3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(乙基胺磺醢基）胺基·3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(異丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基-6-氟-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基· 6-氟- 7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基- 6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-乙基- 6-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2·氧- 2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 6- 甲基-7-(嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 7- (嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-(2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-氯- 7-( 噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 1376374 修正本 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4 -甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(環丙基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基卜4-甲基- 6- 甲基- 7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基吡啶-4-基甲基卜4 -甲基-6-甲基- 7- (噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氯吡啶-4-基甲基}-4-甲基-6-甲基-7-(噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 # 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基- 7-(苯并噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 苯并噻唑-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3_氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 吡哜-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃、及 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基-7-( 吡啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃。 • 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其係爲 3-{2-氟- 3-(甲基胺磺醯基）胺苄基}-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧 基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其係爲 3-{2-(甲基胺磺醯基）胺基-3-氟吡啶-4-基甲基}-4-甲基- 7-( 嘧啶-2-基氧基）-2-氧-2H-1-苯并吡喃。 12.—種醫藥組成物，其係以如申請專利範圍第1〜1 1項中任 一項之化合物或其藥學容許鹽爲有效成分。 1376374 修正本 1 3.—種細胞増殖性疾病之治療劑，其係以如申請專利範圍第 1〜11項中任一項之化合物或其藥學容許鹽爲有效成分。 14.如申請專利範圍第13項之細胞増殖性疾病之治療劑，其 中細胞増殖性疾病爲癌。
-10-
TW096104586A 2006-02-09 2007-02-08 Novel coumarin derivatives with antitumor activity TWI376374B (en)

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