NO341421B1 - Nye kumarinderivater med antitumoraktivitet - Google Patents

Nye kumarinderivater med antitumoraktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO341421B1
NO341421B1 NO20083542A NO20083542A NO341421B1 NO 341421 B1 NO341421 B1 NO 341421B1 NO 20083542 A NO20083542 A NO 20083542A NO 20083542 A NO20083542 A NO 20083542A NO 341421 B1 NO341421 B1 NO 341421B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxo
benzopyran
compound
aminobenzyl
Prior art date
Application number
NO20083542A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20083542L (no
Inventor
Fumio Watanabe
Sawako Ozawa
Hitoshi Iikura
Ikumi Hyoudoh
Toshihiro Aoki
Noriyuki Furuichi
Masayuki Matsushita
Masahiro Sakaitani
Pil-Su Ho
Yasushi Tomii
Kenji Takanashi
Naoki Harada
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Sakai Toshiyuki
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38345317&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341421(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd, Sakai Toshiyuki filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO20083542L publication Critical patent/NO20083542L/no
Publication of NO341421B1 publication Critical patent/NO341421B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt kumarinderivat som har antitumoraktivitet, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende samme som en aktiv ingrediens, nærmere bestemt et terapeutisk middel for celleproliferasjonsforstyrrelse.
Bakgrunnsteknikk
Det er allerede kjent at kumarinderivater, det vil si forbindelser som har et kumarinskjelett som en kjernestruktur, og hvor skjelettet er derivatisert ved forskjellige posisjoner, har forskjellige farmakologiske effekter avhengig av posisjonen hvorved en kjemisk modifisering forekommer (ikke-patentdokument 31). For eksempel, warfarin, som har antitrombogenisk aktivitet er et kjent medikament som har et kumarinskjelett (ikke-patentdokument 1). Videre, kumarinderivater som oppviser antitumoraktivitet kan virke på forskjellige målproteiner, eller kumarinderivater som inhiberer proteiner assosiert med antitumoraktivitet har blitt oppnådd med kjemisk modifisering ved forskjellige posisjoner av kjernestrukturen.
Et kumarinderivat som oppviser antitumoraktivitet ved å inhibere steroid sulfatase har blitt rapportert (ikke-patentdokumenter 2 til 6). Dette er for tiden under klinisk testing. Denne forbindelse danner en sykloalkylgruppe ved 3- og 4-posisjoner av kumarinskjelettet, og har en sulfamatgruppe ved 7-posisjonen. Forbindelsens appli-sering for brystcancer vurderes ut fra et farmakologisk ståsted.
Videre, som for kumarinderivater som oppviser antitumoraktivitet gjennom binding til østrogenreseptor, har en gruppe forbindelser som har karakteristisk substituent ved 4-posisjonen blitt rapportert. Nærmere bestemt, det er blitt rapportert en gruppe forbindelser som har en arylalkylgruppe ved 4-posisjonen og som har substituenter ved 3- og 7-posisjonen (patentdokument 1) og en gruppe forbindelser hvor en fenylgruppe er direkte bundet til skjelettet ved 4-posisjonen, og som har en fenoksy-gruppe ved 3-posisjonen (patentdokument 2).
Videre, som for et kumarinderivat som oppviser Raf-inhibitorisk aktivitet og som oppviser antitumoraktivitet i celler, har en forbindelse som har en 6-pyrazinyloksy-gruppe ved 7-posisjonen blitt rapportert (patentdokument 5).
I tillegg, det er kjent flere kumarinderivater hvis målproteiner er ukjente, og som er rapportert å oppvise antitumoraktivitet. Disse inkluderer en gruppe forbindelser avledet fra naturlige kilder (ikke-patentdokumenter 7 til 12) og en gruppe nye forbindelser oppnådd med kjemisk syntese (ikke-patentdokumenter 13 til 23, 32 til 34). For de nye forbindelsene oppnådd med kjemisk syntese har det for eksempel blitt rapportert: en forbindelse som har alkoksygrupper ved 5-, 6- og 7-posisjoner av kumarinskjelettet (ikke-patentdokument 13); en forbindelse som har en alkoksygruppe kun ved 7-posisjonen av kumarinskjelettet (ikke-patentdokument 13); en forbindelse som har en enon-funksjonell gruppe ved 6- eller 7-posisjonen av kumarinskjelettet (ikke-patentdokument 15); en forbindelse som haren metylgruppe ved 4-posisjonen av kumarinskjelettet, og substituenter ved 7- og 8-posisjoner (ikke-patentdokument 16); en forbindelse som har substituenter ved alle av 4-, 5-, 6-, 7- og 8-posisjoner av kumarinskjelettet (ikke-patentdokument 17); en forbindelse hvor en amidgruppe, estergruppe eller sulfonamidgruppe er direkte bundet til kumarinskjelettet ved 3-posisjonen, og som har en substituent ved 6- eller 8-posisjonen (ikke-patentdokumenter 18 og 19); en forbindelse hvor en amidgruppe er direkte bundet til kumarinskjelettet ved 3-posisjonen, og som har en substituent ved 7-posisjonen (patentdokument 3 og ikke-patentdokument 20); en forbindelse som har substituenter ved 6- og 7-posisjoner av kumarinskjelettet (ikke-patentdokument 21); en forbindelse som har en hydroksygruppe ved 7-posisjonen av kumarinskjelettet, og en nitrogruppe ved en egnet posisjon av 3-, 6- og 8-posisjoner (ikke-patentdokumenter 22 og 23); og en forbindelse som har en metoksy- eller hydroksygruppe ved 7-posisjonen av kumarinskjelettet, en fenylgruppe ved 3-posisjonen, og en substituent ved 4-posisjonen.
Der er også blitt rapportert: En forbindelse som har en substituent med et nitrogenatom (dietylaminogruppe, etc.) ved 7-posisjonen, en cyanogruppe ved 4-posisjonen, og en heteroarylgruppe ved 3-posisjonen (valgfritt uten substituenter ved 4-posisjonen) (ikke-patentdokument 32); og en forbindelse som har en heteroarylgruppe ved 3-posisjonen, og en metylgruppe, halogengruppe, nitrogruppe, etc. ved 6-, 7-eller 8-posisjonen (ikke-patentdokument 33). Der har også blitt rapportert eksempler på anvendelse av forbindelser med en kumarinstruktur som en ligand for en Pd-forbindelse som har antitumoraktivitet i celler (ikke-patentdokument 34).
Som for forbindelser som oppviser målproteininhibitorisk aktivitet, og som er sann-synlige til å ha antitumoraktivitet til tross for fravær av en rapport som vedrører deres antitumoraktivitet, har der blitt rapportert kumarinderivater som oppviser TN Fa inhibitorisk aktivitet (patentdokument 4 og ikke-patentdokumenter 24 til 28), aromatase-inhibitorisk aktivitet (ikke-patentdokument 29), MEK-inhibitorisk aktivitet (ikke-patentdokument 30), eller lignende. I forbindelsene nevnt i disse rapporter er substituentene lokalisert ved 3-, 4-, 6- eller 7-posisjonen av kumarinskjelettet.
Som beskrevet over, selv om flere kumarinderivater som har antitumoraktivitet er kjent, så oppviser få av forbindelsene en tilstrekkelig høy antitumoraktivitet til at de er kommet i praktisk anvendelse som et anticancermedikament. Derfor, mer praktiske forbindelser som har tilstrekkelig høy antitumoraktivitet er fremdeles sterkt ønsket.
Patentdokument 1: Internasjonal publikasjon WO 2000/039120.
Patentdokument 2: Internasjonal publikasjon WO 2004/069820.
Patentdokument 3: Internasjonal publikasjon WO 2003/024950.
Patentdokument 4: Internasjonal publikasjon WO 2002/008217.
Patentdokument 5: Internasjonal publikasjon WO 2006/067466.
Ikke-patentdokument 1: Ansell, J.; Bergqvist, D; Drugs 2004, 64, 1-5.
Ikke-patentdokument 2: Purohit, A.; Woo, L. W. L; Chander, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C; Ho, Y.; Grasso, A.; Leese, M. P.; Potter, B. V. L; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432.
Ikke-patentdokument 3: Lloyd, M. D.; Pederick, R. L; Natesh, R.; Woo, L. W. L; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, B. V. L; Biochem. J. 2005, 385, 715-720.
Ikke-patentdokument 4: Purohit, A.; Woo, L. W. L; Potter, B. V. L; Reed, M. J.; Cancer Research 2000, 60, 3394-3396.
Ikke-patentdokument 5: Woo, L. W. L; Howarth, N. M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083.
Ikke-patentdokument 6: Woo, L. W. L; Purohit, A.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351.
Ikke-patentdokument 7: Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y; Solis, P. N.; Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373. Ikke-patentdokument 8: Ito, C; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371.
Ikke-patentdokument 9: Chen, Y-C; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-S.; Heiv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811.
Ikke-patentdokument 10: Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistry 2003, 64, 535-541.
Ikke-patentdokument 11: Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J.
Nat. Prod. 2002, 65, 965-972
Ikke-patentdokument 12: Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220.
Ikke-patentdokument 13: Riveiro, M. E.; Shayo, C; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C; Cancer Letters 2004, 210, 179-188.
Ikke-patentdokument 14: Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246
Ikke-patentdokument 15: Chen, Y-L.; Wang, T-C; Tzeng, C-C; Heiv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197.
Ikke-patentdokument 16: Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 915-923.
Ikke-patentdokument 17: Kimura, S.; Ito, C; Jyoko, N.; Segawa, H.; Kuroda, J.; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165.
Ikke-patentdokument 18: Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C; Gumireddy, K.; Bell, S. C; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097.
Ikke-patentdokument 19: Reddy, N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C; Venkatapuram, P.; Bell, S. C; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 3141-3147.
Ikke-patentdokument 20: Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 1111-1118.
Ikke-patentdokument 21: Kim, H. H.; Bang, S. S.; Ghoi, J. S.; Han, H.; Kim, l-H.; Cancer Letters 2005, 223, 191-201.
Ikke-patentdokument 22: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Cancer Letters 2004,214, 43-54.
Ikke-patentdokument 23: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167.
Ikke-patentdokument 24: Cheng, J. F.; Chen, M.; Wallace, D.; Tith, S.; Arrhenius, T.; Kashiwagi, H.; Ono, Y.; Ishikawa, A.; Sato, H.; Kozono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415.
Ikke-patentdokument 25: Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale, S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, M. A.; Cuzzocrea, S.; Campo, G. M.; Caputi, A. P.; Longo, G.; Sturniolo, G. C; Life Sei. 2004, 74, 2749-2756.
Ikke-patentdokument 26: Corsini, E.; Lucchi, L.; Binaglia, M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C; Monastra, G.; Marinovich, M.; Galli, C. L.; Eur. J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237.
Ikke-patentdokument 27: Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevilaqua, C; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo, G.; De Sarra, A.; Caputi, A. P.; Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407.
Ikke-patentdokument 28: Tada, Y.; Shikishima, Y.; Takaishi, Y.; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; Takeda, Y.; Kodzhimatov, O. K.; Ashurmetov, O.; Ohmoto, Y.; Phytochemistry 2002, 59, 649-654.
Ikke-patentdokument 29: Chen, S.; Cho, M.; Karlsberg, K.; Zhou, D.; Yuan, Y. C; J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078.
Ikke-patentdokument 30: Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu, Y.; Hornsby, M.; McMullan, D.; Klock, H. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473.
Ikke-patentdokument 31: Kulkarni, M. V.; Kulkarni, G. M.; Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006,13, 2795-2818.
Ikke-patentdokument 32: Lee, S.; Sivakumar, K.; Shin, W-S.; Xie, F.; Wang, Q.; Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 4596-4599.
Ikke-patentdokument 33: Vijaya, K. P.; Rajeswar, R. V.; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125.
Ikke-patentdokument 34: Budzisz, E.; Malecka, M.; Lorenz, l-P.; Mayer, P.; Kwiecien, R. A.; Paneth, P.; Krajewska, U.; Rozalski, M.; Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbindelse som har tilstrekkelig høy antitumoraktivitet og som er nyttig som et terapeutisk middel for en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer, og en farmasøytisk sammensetning inneholdende forbindelsen som en aktiv ingrediens.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har utført utstrakt forskning for formålet å tilveiebringe en ny forbindelse som er effektiv for behandling av en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer, og funnet at et kumarinderivat som har substituenter ved 3-, 4- og 7-posisjoner av kumarinskjelettet, som kan ha substituent ved 6-posisjonen, og som har en sulfamidgruppe eller a-amidometylensulfonamidgruppe er en forbindelse som har høy antitumoraktivitet, eller som har antitumoraktivitet og oppviser høy systemisk eksponering. Den foreliggende oppfinnelse ble fullført på basis av disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse representert med generell formel (1) nedenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor:
X er en heteroarylgruppe eller R<3>R<4>NCO-;
Y<1>ogY2 er hver uavhengig -N= eller -CR<11>=;
Y<3>og Y<4>kan være de samme eller forskjellige, og er hver -CR<12>=;
A er en gruppe representert med generell formel (2) nedenfor eller en gruppe representert med generell formel (3) nedenfor:
R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci^-alkylgruppe, en C2-7-alkenylgruppe, en karbamoylgruppe eller en C2-7-alkynylgruppe hvor C2-7-alkynylgruppen valgfritt kan være substituert med en Ci-4-acylgruppe;
R<2>er en Ci-6-alkylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom;
R<3>,R<4>, R<6,>R<7,>R9 og R<10>er hver uavhengig et hydrogenatom, en Ci-6-alkoksygruppe, en C3-8 sykloalkylgruppe eller en Ci-6-alkylgruppe hvor Ci-6-alkylgruppen valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant en cyanogruppe, et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-6-alkoksygruppe og -NR13R<14>;
kombinasjonen avR3 ogR<4>, kombinasjonen avR<6>ogR<7>, og kombinasjonen av R<9>og R<10>kan danne, sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet, en 4- til 6-leddet heterosyklisk gruppe som har minst et nitrogenatom;
R<5>, R8,R1<3>og R<14>er hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe;
R<11>er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-4-acylgruppe, en Ci-4-acyloksygruppe eller -NR15R16;
R<12>er et hydrogenatom, et halogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe; og
R15 ogR1<6>er hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-4-acylgruppe.
De ovenfor beskrevne forbindelser eller farmasøytisk akseptable salt derav har flere utmerkete egenskaper som et anticancermedikament enn konvensjonelle kumarin-forbindelser, på grunn av at de har betydelig høyere antitumoraktivitet sammenlignet med konvensjonelle forbindelser, eller på grunn av at de har tilstrekkelig høy antitumoraktivitet som er ekvivalent til konvensjonelle forbindelser, og oppviser høyere systemisk eksponering enn konvensjonelle forbindelser.
Forbindelsene beskrevet over eller farmasøytisk akseptable salt derav som har slike egenskaper kan anvendes som en aktiv ingrediens i en farmasøytisk sammensetning. Derfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse representert med generell formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
Ytterligere, forbindelsene beskrevet over eller farmasøytisk akseptabelt salt derav kan anvendes som en aktiv ingrediens av et terapeutisk middel for en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer. Derfor, foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et terapeutisk middel for en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer, omfattende en forbindelse representert med generell formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse som har tilstrekkelig høy antitumoraktivitet, og som er nyttig i behandling av celleproliferative forstyrrelser, fortrinnsvis cancer, og en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen som en aktiv ingrediens.
Beste utførelsesformer av oppfinnelsen
Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet nedenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er representert med generell formel (1) over.
I den generelle formel (1) angir heteroarylgruppen en 5- til 10-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe som har en eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovelatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl og imidazopyridyl, og blant disse er tiazolyl, pyrimidinyl, pyridyl og lignende foretrukket, og tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl, 2-pyridyl og lignende er ytterligere foretrukket.
Heteroarylgruppen kan være valgfritt substituert med halogen, Ci-6-alkyl, C1-6-alkoksy, cyano, amino, karbamoyl, nitro, karboksy, C2-7-alkenyl, C2-7-alkynyl eller lignende på et atom i ringen, men er fortrinnsvis usubstituert.
Halogenatom angir fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Ci-6-alkylgruppe angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, 1-metylpropyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl og 2-etylbutyl.
C2-7-alkenylgruppen angir en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pentenyl, pentadienyl, heksenyl, heksadienyl, heptenyl, heptadienyl og heptatrienyl.
C2-7-alkynylgruppen angir en rettskjedet eller forgrenet alkynylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, pentynyl, pentadiynyl, heksynyl, heksadiynyl, heptynyl, heptadiynyl og heptatriynyl.
Ci-4-acylgruppen angir en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes formyl, acetyl, n-propionyl, i-propionyl, butyryl og sec-butyryl (isobutyryl).
Ci-6-alkoksygruppen angir en alkoksygruppe som har som en alkylenheten rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, pentoksy og heksoksy.
C3-8-sykloalkylgruppen angir en 3- til 8-leddet syklisk alkylgruppe som har 3 til 8 total karbonatomer (hvor den sykliske alkylgruppe valgfritt kan være substituert med en rettkjedet eller forgrenet kjede alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer). Som spesifikke eksempler kan nevnes: ikke-substituerte sykloalkylgrupper så som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl; og substituerte sykloalkylgrupper så som metylsyklopropyl, etylsyklopropyl, dimetylsyklopropyl, trimetylsyklopropyl, dietylsyklopropyl, etylmetylsyklopropyl, dimetyletylsyklopropyl, dietylmetylsyklopropyl, metylsyklobutyl, etylsyklobutyl, dimetylsyklobutyl, trimetyl-syklobutyl, tetrametylsyklobutyl, dietylsyklobutyl, etylmetylsyklobutyl, dimetyletyl-syklobutyl, metylsyklopentyl, etylsyklopentyl, dimetylsyklopentyl, trimetylsyklopentyl, etylmetylsyklopentyl, metylsykloheksyl, etylsykloheksyl, dimetylsykloheksyl og metylheptyl, og blant disse er ikke-substituerte sykloalkylgrupper foretrukne, og syklopropyl er ytterligere foretrukket.
4- til 6-leddet heterosyklisk gruppe som har mist et nitrogenatom angir en mettet eller ikke-mettet heterosyklisk gruppe som har 4 til 6 ringatomer som kan ha, i tillegg til en eller flere nitrogenatomer, en eller flere heteroatomer valgt blant oksygen og svovelatomer (hvor den heterosykliske gruppe valgfritt kan være fusjonert med en benzen-ring). Som spesifikke eksempler kan nevnes azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, imidazolyl, imidazolynyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolynyl, pyridazolidinyl, oksazolynyl, oksazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, dihydropyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, og pyridazinyl.
4- til 6-leddet heterosyklisk gruppe som har minst et nitrogenatom kan valgfritt være substituert med halogen, Ci^-alkyl, Ci_6-alkoksy, cyano, amino, karbamoyl, nitro, karboksy, C2-7-alkenyl, C2-7-alkynyl og lignende på et atom i ringen.
Ci-4-acyloksygruppe angir en acyloksygruppe som har som en acylenhet en acylgruppe med 1 til 4 karbonatomer. Som spesifikke eksempler kan nevnes formyloksy, acetyloksy, n-propionyloksy, i-propionyloksy, butyryloksy og sec-butyryloksy (isobutyryloksy).
Som spesifikke eksempler på Ci-6-alkylgruppen substituert med et halogenatom, kan nevnes fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, fluoretyl, difluoretyl, trifluoretyl, penta-fluoretyl, fluorpropyl, difluorpropyl, trifluorpropyl, heptafluorpropyl, fluorbutyl, difluor-butyl, trifluorbutyl, fluorpentyl, difluorpentyl, trifluorpentyl, tetrafluorpentyl, fluorheptyl, difluorheptyl, trifluorheptyl, tetrafluorheptyl, pentafluorheptyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, kloretyl, dikloretyl, trikloretyl, pentakloretyl, klorpropyl, diklorpropyl, triklorpropyl, heptaklorpropyl, klorbutyl, diklorbutyl, triklorbutyl, klorpentyl, diklor-pentyl, triklorpentyl, tetraklorpentyl, klorheptyl, diklorheptyl, triklorheptyl, tetraklor-heptyl, pentaklorheptyl, brommetyl, dibrommetyl, tribrommetyl, brometyl, dibrometyl, tribrometyl, pentabrometyl, brompropyl, dibrompropyl, tribrompropyl, heptabrom-propyl, brombutyl, dibrombutyl, tribrombutyl, brompentyl, dibrompentyl, tribrompentyl, tetrabrompentyl, bromheptyl, dibromheptyl, tribromheptyl, tetrabromheptyl, penta-bromheptyl, jodmetyl, dijodmetyl, trijodmetyl, jodetyl, dijodetyl, trijodetyl, pentajodetyl, jodpropyl, dijodpropyl, trijodpropyl, heptajodpropyl, jodbutyl, dijodbutyl, trijodbutyl, jodpentyl, dijodpentyl, trijodpentyl, tetrajodpentyl, jodheptyl, dijodheptyl, trijodheptyl, tetrajodheptyl og pentajodheptyl.
For R<1>er hydrogen, halogen, cyano, Ci^-alkyl, karbamoyl, og C2-7-alkynyl (hvorC2-7-alkynyl valgfritt kan være substituert med Ci-4-acyl) foretrukket; hydrogen, halogen, cyano, metyl, etenyl og acetyletenyl er spesielt foretrukket; hydrogen, halogen og metyl er ytterligere foretrukket; og hydrogen, fluor, klor og metyl er enda mer foretrukket.
For R<2>er Ci-6-alkyl valgfritt substituert med fluor foretrukket; metyl, etyl, n-propyl, fluormetyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 1-fluor-n-propyl, 2-fluor-n-propyl og 2,2-difluor-n-propyl er spesielt foretrukket; og -CH3, -CH2F og -CH2CH3er ytterligere foretrukket.
R<3>,R<4>, R<6,>R<7,>R9 og R<10>er hver fortrinnsvis hydrogen eller Ci.6-alkyl. Som for Ci-6-alkyl er metyl, etyl, n-propyl og i-propyl foretrukket, og metyl, etyl og i-propyl er spesielt foretrukket.
R3 og R4 er hver fortrinnsvis en Ci-6-alkylgruppe. Det er ytterligere foretrukket at både R3 og R<4>er den samme Ci-6-alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe.
R<6>og R7 er hver foretrukket hydrogen, Ci-6-alkoksy, C3_8-sykloalkyl eller Ci-6-alkyl (hvor Ci-6-alkyl valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt blant cyano, halogen, hydroksy, Ci-6-alkoksy og -NR<13>R<14>). Som for Ci-6-alkoksy representert med R6 eller R7 er metoksy og etoksy foretrukket, og metoksy er spesielt foretrukket. Som for C3_8-sykloalkyl representert med R6 eller R7 er ikke-substituert sykloalkyl foretrukket, og syklopropyl er spesielt foretrukket. Som for Ci-6-alkyl representert med R6 eller R7 er metyl, etyl og n-propyl foretrukket, mens etyl er spesielt foretrukket idet Ci-6-alkyl er substituert, og metyl er spesielt foretrukket idet Ci-6-alkyl er ikke-substituert. Halogenatomet som skal utvelges som substituent for Ci-6-alkyl er fortrinnsvis fluor. Ci-6-alkoksy som skal utvelges som substituent for Ci-6-alkyl er fortrinnsvis metoksy.
Som for R<6>og R7 er hver mer foretrukket hydrogen, ikke-substituert sykloalkyl eller ikke-substituert Ci-6-alkyl. Som for kombinasjonen av R6 og R7 er kombinasjonene av: hydrogenatomer; hydrogen og metyl; hydrogen og syklopropyl; metylgrupper; hydrogen og cyanoetyl; hydrogen og metoksyetyl; hydrogen og aminoetyl; hydrogen og trifluoretyl; hydrogen og metoksy; hydrogen og hydroksyetyl; og hydrogen og metylaminoetyl foretrukket, og kombinasjoner av: hydrogenatomer; hydrogen og syklopropyl; og hydrogen og metyl er spesielt foretrukket.
R9 og R<10>er hver foretrukket hydrogen, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy. Som for C1-6-alkyl er metyl, etyl, n-propyl og i-propyl foretrukket, og metyl, etyl og i-propyl er spesielt foretrukket. Som for Ci-6-alkoksy er metoksy, etoksy, n-propoksy og i-propoksy foretrukket, og metoksy er spesielt foretrukket.
Som for kombinasjonen av R<9>og R<10>er kombinasjoner av: hydrogenatomer; hydrogen og metyl; metylgrupper; hydrogen og etyl; etylgrupper; hydrogen og i-propyl; metyl og i-propyl; etyl og i-propyl; i-propylgrupper; hydrogen og metoksy; metyl og metoksy; etyl og metoksy; og i-propyl og metoksy foretrukket, og kombinasjoner av: hydrogenatomer; hydrogen og metyl; metylgrupper; hydrogen og etyl; hydrogen og i-propyl; og hydrogen og metoksy er spesielt foretrukket.
R5 og R<8>er fortrinnsvis et hydrogenatom.
Som for Ci-4-acyl representert med R<15>eller R<16>er formyl, acetyl og propionyl foretrukket, og acetyl er spesielt foretrukket. Som for kombinasjonen av R<15>og R<16>er kombinasjoner av: hydrogenatomer; og hydrogen og acetyl foretrukket, og en kombinasjon av hydrogen og acetyl er spesielt foretrukket.
Som for Ci-6-alkyl representert med R<11>er metyl, etyl og n-propyl foretrukket, og metyl er spesielt foretrukket. Som for Ci-4-acyl representert med R<11>er formyl, acetyl og n-propionyl foretrukket, og acetyl er spesielt foretrukket. Som for C1-4acyloksy representert med R<11>erformyloksy, acetyloksy og n-propionyloksy foretrukket, og acetyloksy er spesielt foretrukket. Som for R<11>er hydrogen og halogen foretrukket, og hydrogen og fluor er spesielt foretrukket.
Som for Y<1>er -N=, -CH=, -CF= og -CCI= foretrukket; -N=, -CH= og -CF= er spesielt foretrukket; og -N= og -CH= er ytterligere foretrukket.
Som for R<11>i -CR<11>= representert medY<2>er hydrogen, halogen, Ci-4-acyl og-NR15R<16>foretrukket, og hydrogen, fluor og klor, acetyl og -NHCOCH3er spesielt foretrukket. Som for Y<2>er -N=, -CH= og -CF= foretrukket, og -CH= og -CF= er spesielt foretrukket.
Som for R<12>er hydrogen, fluor og metyl foretrukket; og hydrogen og fluor er spesielt foretrukket; og hydrogen er ytterligere foretrukket.
R13 ogR<14>er hver fortrinnsvis hydrogen, metyl eller etyl, og mer fortrinnsvis hydrogen eller metyl. Som for kombinasjonen avR13og R14 er kombinasjoner av: hydrogenatomer; og hydrogen og metyl foretrukket.
Som for X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl, 2-pyridyl og R<3>R<4>NCO- (hvor R<3>og R<4>har de samme definisjoner som over) foretrukket. Det er spesielt foretrukket at både R<3>og R4 er en metylgruppe.
A er fortrinnsvis en gruppe representert med generell formel (2).
Idet X er en tiazol-2-yl-gruppe er det foretrukket at: Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er
-CH=, -CF= eller -CCI=; R<1>er hydrogen, klor eller metyl; og R<2>er metyl, etyl eller fluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2), er kombinasjonen av R6 og R<7>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; eller hydrogen og metyl, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3), er
kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; eller hydrogen og syklopropyl.
Idet X er en pyrimidin-2-yl-gruppe, er det foretrukket at: Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N= -CH= eller -CF=; R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl; R2 er metyl, etyl eller fluormetyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R<6>og R<7>er en kombinasjon av hydrogenatomer, en kombinasjon av metylgrupper, en kombinasjon av hydrogen og metyl, eller en kombinasjon av hydrogen og syklopropyl.
Idet X er (H3C)2NCO- er det foretrukket at: Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -CH=, -CF= eller -CCI=; R<1>er hydrogen, fluor, klor, jod, cyano eller metyl; og R2 er metyl eller fluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R<6>og R<7>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; hydrogen og metyl; eller metylgrupper, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3) er kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; hydrogen og metoksyetyl; eller hydrogen og cyanoetyl.
Idet Y<1>er -N= er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<2>er -CH=, -CF= eller -CCI=; R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl; R2 er metyl eller etyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R<6>og R7 er en kombinasjon av hydrogenatomer, en kombinasjon av metylgrupper, en kombinasjon av hydrogen og metyl, eller en kombinasjon av hydrogen og syklopropyl.
Idet Y<1>er -CH= er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<2>er -N=, -CH= eller -CF=; R<1>er hydrogen, fluor, klor, jod, metyl eller cyano; og R<2>er metyl eller fluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R<6>og R7 fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; metylgrupper; eller hydrogen og metyl, og idet A er en gruppe representert med generell formel (3) er kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; hydrogen og metoksyetyl; eller hydrogen og cyanoetyl.
Idet Y<2>er -CH= er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; R<1>er hydrogen, fluor, klor, jod, metyl eller cyano; og R<2>er metyl, etyl eller fluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R<6>og R7 fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; metylgrupper; eller hydrogen og metyl, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3) er kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; hydrogen og metoksyetyl; eller hydrogen og cyanoetyl.
Idet Y<2>er -CF= er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl; R<2>er metyl, etyl eller fluormetyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R6 og R7 er en kombinasjon av hydrogenatomer, en kombinasjon av hydrogen og metyl, eller en kombinasjon av hydrogen og syklopropyl.
Idet R<1>er et hydrogenatom er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N=, -CH= eller -CF=; ogR<2>er metyl eller fluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R6 og R7 fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; eller hydrogen og metyl, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3) er kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av hydrogen og metyl.
Idet R<1>er et fluoratom er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N=, -CH= eller -CF=; R<2>er metyl; A er
en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R<6>og R<7>er en kombinasjon av hydrogenatomer, en kombinasjon av metylgrupper, en kombinasjon av hydrogen og metyl, en kombinasjon av hydrogen og syklopropyl, en kombinasjon av hydrogen og metoksyetyl, eller en kombinasjon av hydrogen og cyanoetyl.
Idet R<1>er et kloratom er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -CH= eller -CF=; og R2 er metyl eller trifluormetyl. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R<6>og R<7>fortrinnsvis en kombinasjon av: metylgrupper; eller hydrogen og metyl, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3) er kombinasjonen av R<9>og R<10>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; hydrogen og metoksyetyl; eller hydrogen og cyanoetyl.
Idet R<1>er en metylgruppe er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -CH=, -CF= eller -CCI=; R<2>er metyl, etyl eller trifluormetyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R6 og R7 er en kombinasjon av hydrogen og metyl.
Idet R<2>er en metylgruppe er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N=, -CH=, -CF= eller -CCI=; og R<1>er hydrogen, fluor, klor, jod, metyl eller cyano. Idet A er en gruppe representert med generell formel (2) er kombinasjonen av R<6>og R<7>fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogenatomer; metylgrupper; hydrogen og metyl; eller hydrogen og syklopropyl, og dersom A er en gruppe representert med generell formel (3), kombinasjonen av R9 og R<10>er fortrinnsvis en kombinasjon av: hydrogen og metyl; hydrogen og metoksyetyl; eller hydrogen og cyanoetyl.
Idet R<2>er en etylgruppe er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl eller pyrimidin-2-yl; Y<1>er -N=; Y<2>er -CF=; R<1>er metyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R<6>og R<7>er en kombinasjon av hydrogen og metyl.
Idet R<2>er en fluormetylgruppe er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=;Y<2>er -N=, -CH= eller -CF=;R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl; A er en gruppe representert med generell formel (2); og kombinasjonen av R<6>og R<7>er en kombinasjon av hydrogen og metyl.
Idet kombinasjonen av R6 og R7 er en kombinasjon av hydrogenatomer er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller
-CH=; Y<2>er -N=, -CH= eller -CF=; R<1>er hydrogen, fluor, klor eller jod; og R<2>er metyl, fluormetyl, eller etyl. Idet kombinasjonen av R6 og R7 er en kombinasjon av metylgrupper er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N=, -CH=, -CF= eller -CCI=; R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl; og R<2>er metyl, fluormetyl eller etyl. Idet kombinasjonen av R6 og R7 er en kombinasjon av hydrogen og metyl er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller -CH=; Y<2>er -N=, -CH=, -CF= eller -CCI=; R<1>er hydrogen, fluor, klor, jod, metyl eller cyano; og R<2>er metyl, etyl eller fluormetyl.
Idet kombinasjonen av R<9>og R<10>er en kombinasjon av hydrogen og metyl er det foretrukket at: X er tiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -N= eller
-CH=; Y<2>er -CH= eller -CF=; R<1>er hydrogen eller klor; og R<2>er metyl.
Som foretrukne eksempler på forbindelsen representert med generell formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan nevnes for eksempel: dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-2-okso-2H-1 - benzopyran-7-yl ester, dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-fluor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-fluor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-jod-4-metyl-2-okso-2H-1 - benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-metyl-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-cyano-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-fluormetyl-2-okso-2H-1 - benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-fluor-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-klor-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
3-{2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-6-klor-2-^ benzopyran,
3-{2-fluor-3-(aminosulfonyl)am benzopyran,
3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-6-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-klor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1 - benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-fluor-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-metylsulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-fluor-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-jod-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-metyl-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-cyano-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-6-fluor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-6-klor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{6-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-2-ylmetyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{6-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-2-ylmetyl}-6-fluor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{6-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-2-ylmetyl}-6-klor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylaminobenzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1- benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylaminobenzyl)-6-fluor-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-fluormetyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-6-fluor-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-fluormetyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amh^ okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin^-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-6-klor-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-6-klor-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1- benzopyran,
3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-6-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-metyl-3-{3-(dimetylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
3-{2-fluor-3-(dimetylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-cyanoetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2- okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-metoksyetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-aminoetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester hydroklorid,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(N'-metyl-2-aminoetyl)metylsulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester hydroklorid,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-2,2,2-trifluoretyl-sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-etyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-metoksysulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-karbamoylmetansulfonylamino-benzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylkarbamoylmetansulfonylamino-benzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
2-{2-fluor-3-[4-metyl-2-okso-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2H-1-benzopyran-3-ylmetyl]-fenylsulfamoyl}-N-metyl-acetamid,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-dimetylkarbamoylmetansulfonylamino-benzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
2- {2-fluor-3-[4-metyl-2-okso-7-(tiazol-2-yloksy)-2H-1-benzopyran-3-ylmetyl]-fenylsulfamoyl}-N-metyl-acetamid,
3- {2-metyl-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(etylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(isopropylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(syklopropylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylme 2- yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-etyl-6-metyl-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(syklopropylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(syklopropylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-klorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin^-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(syklopropylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin^-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-klorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(5-fluorpyrimidin-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(4-klorpyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(2,4-^ yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(benzotiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(5-bromtiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(5-fluorpyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(4-klorpyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(2,4-dimetoksypyrimidin-6-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(benzotiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(5-bromtiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrazin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran og
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyridin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran.
Foretrukne, utfra et antitumoraktivitet ståsted, er forbindelser med generell formel (1) hvor: X er en tiazol-2-yl-gruppe, en pyrimidin-2-yl-gruppe eller (H3C)2NCO-; Y<1>er -CH= eller -N=;Y<2>er -CH=, -CF= eller -CCI=;Y<3>ogY<4>er -CH=; A er -NHSO2NR60R<70>eller -NHSO2CH2CONCH3R<90>(hvorR60ogR9<0>er hver uavhengig et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R<70>er et atom, en metylgruppe eller en etylgruppe (hvor etylgruppen valgfritt kan være substituert med en substituent valgt blant metoksy og cyano)); R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et jodatom, en metylgruppe eller en cyanogruppe; og R2 er -CH3, -CH2F eller
—CH2CH3.
Ut fra antitumoraktivitet er foretrukne eksempler for eksempel:
dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-fluor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-{3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-jod-4-metyl-2-okso-2H-1 - benzopyran-7-yl ester,
3-{2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 6-fluor-4-metyl-3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)amino-benzyl}-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-metylsulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-jod-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-metyl-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-cyano-4-metyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-6-fluor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-6-klor-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylaminosulfonylamino-2-fluor-benzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-fluormetyl-3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-etyl-6-metyl-7-(pyrimidin-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1- benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-klorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-metyl-3-{3-(dimetylaminosulfonyl)aminobenzyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-cyanoetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2- okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-(N-(2-metoksyetyl)sulfamoyl)aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester,
dimetylkarbamisk syre 3-(3-metylkarbamoylmetansulfonylamino-benzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester, og
dimetylkarbamisk syre 3-(3-dimetylkarbamoylmetansulfonylamino-benzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1 -benzopyran-7-yl ester.
Foretrukne forbindelser ut fra systemisk eksponering er forbindelser med generell formel (1) hvor: X er en tiazol-2-yl gruppe eller en pyrimidin-2-yl gruppe; Y<1>er -CH= eller -N=; Y<2>er -CH= eller -CF=;Y3 ogY<4>er -CH=; A er -NHS02NHR<60>eller -NHS02CH2CONHCH3(hvor R<60>er et hydrogenatom eller en metylgruppe); R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom eller en metylgruppe; og R2 er -CH3eller -CH2F.
Som eksempler ut fra et synspunkt med systemisk eksponering kan nevnes for eksempel: 3- {2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1- benzopyran,
dimetylkarbamisk syre 4-metyl-3-{6-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-2-ylmetyl}-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-6-fluor-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-fluormetyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-6-klor-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-^ yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-6-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran, og
2-{2-fluor-3-[4-metyl-2-okso-7-(tiazol-2-yloksy)-2H-1-benzopyran-3-ylmetyl]-fenylsulfamoyl}-N-metyl-acetamid.
Eksempler på fremstillingsprosesser for forbindelsene eller salt i samsvar med foreliggende oppfinnelse vil nå bli forklart. I hver av fremstillingsprosessene forklart nedenfor kan rekkefølgen for trinnene forandres dersom nødvendig. Videre, idet en reaktant i et visst trinn underlegges en uønsket kjemisk omdanning under reaksjons-betingelsene for trinnet kan fremstillingsprosessen utføres for eksempel ved å utføre beskyttelse og avbeskyttelse av en funksjonell gruppe. For seleksjon av en beskyttende gruppe og en fremgangsmåte beskyttelse og avbeskyttelse kan det refereres for eksempel til T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991.
X,Y<1>,Y<2>,Y<3>, Y<4>, R<1>, R<5>,R<6>, R<7,>R<8>, R9 ogR10har den samme betydning som angitt over, mens Hal representerer et halogenatom; Ra representerer en Ci-6-alkylgruppe (hvor Ci-6-alkygruppen kan være substituert med en substituent valgt blant gruppen omfattende etfluoratom, en valgfritt beskyttet hydroksygruppe, en valgfritt beskyttet oksogruppe og en valgfritt beskyttet karboksygruppe); Rb representerer en avgangsgruppe, så som et halogenatom eller 2-oksazolidinon-3-yl-gruppe; R<c>representerer en beskyttende gruppe for karboksygruppen så som en Ci-4-alkylgruppe; R<d>og Re er de samme eller forskjellige, og hver uavhengig eller sammen representerer en beskyttende gruppe for aminogruppen; Rf representerer en Ci-4-alkylgruppe; R<9>representerer en hydroksygruppe eller halogenatom; Rh representerer en metylgruppe eller R<c>OCO-; R' representerer et hydrogenatom eller Ci-5-alkylgruppe; og B representerer en nitrogruppe eller -NR<d>R<e>.
Generell prosess 1
Generell prosess 1 er et eksempel på en spesielt foretrukket framstillingsprosess for en forbindelse med generell formel (1) hvor R2 er Ra, og Y<1>og Y<2>er de samme eller forskjellige og er hver -CR<11>=.
Trinn 1- 1:
Forbindelse 1c kan oppnås ved kondensering mellom en deprotonert form av forbindelse 1b, som oppnås ved omdanning av forbindelse 1b med en base, og forbindelse 1a.
Representative eksempler for basen er natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumheksametyldisilazid (også benevnt som "LiHMDS" heri) og lignende, og blant disse er natriumhydrid foretrukket.
Som for reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som tetrahydrofuran (også benevnt som "THF" heri) og dietyleter; og kloroppløsnings-midler så som metylenklorid, hvorTHF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reak-sjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er idet reaksjonen mellom forbindelse 1b og en base generelt -20 °C til 25 °C, fortrinnsvis 0 °C til 10 °C, og for kondensering mellom den avprotonerte form og forbindelse 1a generelt 0 °C til 60 °C, fortrinnsvis 15 °C til 35 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende, og er for reaksjonen mellom forbindelse 1b og en base generelt 10 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 20 minutter til 1 time, og for kondenseringen mellom den avprotonerte form og forbindelse 1a generelt 2 timer til 20 timer, fortrinnsvis 5 timer til 15 timer.
Som for fremgangsmåten for å underlegge den deprotonerte form og forbindelse 1a til reaksjonen er det foretrukket å tilsette dråpevis en løsning inneholdende den deprotonerte form til en løsning inneholdende forbindelse 1a.
Trinn 1- 2:
Forbindelse 1e kan oppnås med omdanning mellom forbindelse 1c og forbindelse 1d i nærvær av syre.
Representative syrer: Lewis-syrer så som zirkoniumklorid, samarium(ll) klorid og aluminiumklorid; uorganiske syrer så som svovelsyre og syre resinerså som zeolitt, blant hvilke svovelsyre er foretrukket.
Som for reaksjonsoppløsningsmiddel kan oppløsningsmidler som ikke-aktive for reaksjonen anvendes, mens solventfrie betingelser er foretrukket. Idet svovelsyre anvendes kan antallet ekvivalenter generelt være 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3, i forhold til forbindelse 1d.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis -10 °C til 30 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende, og er generelt 2 timer til 20 timer, fortrinnsvis 5 timer til 16 timer.
Trinn 1- 3:
Forbindelse 1g kan oppnås med reaksjon mellom forbindelse 1e og forbindelse 1f i nærvær av en base.
Som representativ base kan nevnes: svake basiske uorganiske salter så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og cesiumkarbonat. Og metallhydrider så som natriumhydrid og kaliumhydrid, blant hvilke kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og natriumhydrid er foretrukne.
Som for reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som tetrahydrofuran og dietyleter, og N,N-dimetylformamid og lignende, blant hvilke tetrahydrofuran og N,N-dimetylformamid er foretrukne.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reak-sjonsoppløsningsmiddel og lignende, og for tilfeller hvor X er en elektron-manglende heteroarylgruppe så som pyridyl eller pyrimidinylgruppe er den generelt 60 °C til 150 °C, fortrinnsvis 70 °C til 100 °C; for tilfeller hvor X er en elektronrik heteroarylgruppe så som en tiazolylgruppe er den generelt 90 °C til 200 °C, fortrinnsvis 100 °C til 120 °C; og for tilfeller hvor X er en gruppe representert med R<3>R<4>NCO- er den generelt 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis 0 °C til 30 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende, og er generelt 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis 40 minutter til 2 timer.
Videre, idet X er en elektronrik heteroarylgruppe så som en tiazolylgruppe er det foretrukket å utføre reaksjonen ved bestråling av mikrobølge i sameksistens av et monovalent koppersalt så som kopper(l) jodid, CuPF6 eller CU(l)OTf (kopper(l)tri-fluormetansulfonat), fortrinnsvis kopper(l)jodid eller lignende.
Trinn 1 - 4:
Forbindelse 1h kan oppnås ved reduksjon av forbindelse 1g.
Som reduserende middel kan nevnes tinn(ll)klorid, sink og lignende, blant hvilke tinn(ll)klorid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: alkoholoppløsningsmidler så som metanol og etanol; eddiksyreesteroppløsningsmidler så som etylacetat, n-propyl-acetat og n-butylacetat; og blandinger derav, blant hvilke etylacetat, og en blanding av etanol og etylacetat er foretrukne.
Reaksjonstemperaturen er generelt 50 °C til 150 °C, fortrinnsvis 60 °C til 90 °C.
Reaksjonstiden er generelt 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis 1 time til 3 timer.
Forbindelse 1h kan oppnås ved å underlegge forbindelse 1a til trinn 1-4, trinn 1-1, trinn 1-2 og trinn 1-3 i denne rekkefølge, eller ved å underlegge forbindelse 1c til trinn 1-4, trinn 1-2 og trinn 1-3 i denne rekkefølge.
Videre, forbindelse 1 h kan også oppnås fra en forbindelse andre enn forbindelse 1g med katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladiumkarbon eller lignende som katalysator, med referanse til Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 2411-2415.
Trinn 1- 5:
Forbindelse 1j kan oppnås ved omdanning mellom forbindelse 1h og forbindelse 1i.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes metylenklorid, acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende, blant hvilke, ut fra et synspunkt av løselighet av forbindelse 1h, acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende er foretrukne.
Reaksjonstemperaturen er generelt 15 °C til 120 °C, fortrinnsvis 20 °C til 85 °C.
Reaksjonstiden er generelt 1 time til 2 dager, fortrinnsvis 2 timer til 24 timer.
Videre, det er foretrukket å utføre reaksjonen i koeksistens med base. Som eksempler på base kan organiske aminer så som pyridin, trietylamin og diisopropyletylamin er foretrukne.
Trinn 1 - 6:
Forbindelse 1m kan oppnås ved å underlegge forbindelse 1 h til en reaksjon med forbindelse 11 i nærvær av base, og deretter omdanne Rc til et hydrogenatom med avbeskyttelse.
I reaksjonen med forbindelse 11, kan som base anvendes de nevnte organiske aminer så som pyridin, trietylamin og diisopropyletylamin, blant hvilke diisopropyletylamin og lignende er foretrukne.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes eteroppløsningsmidler så som dietyleter, THF og dioksan, blant hvilke THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 10 °C til 50 °C, fortrinnsvis 15 °C til 40 °C.
Reaksjonstiden er generelt 20 minutter til 2 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1 time.
Som fremgangsmåte for avbeskyttelse av hydrolyse i nærvær av base foretrukket.
Som base kan nevnes metallhydroksider så som natriumhydroksid og kalium-hydroksid, blant hvilke natriumhydroksid og lignende er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: alkoholoppløsningsmidlerså som metanol, etanol og n-propanol; vann; og blandinger derav, blant hvilke en blanding av vann og metanol er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen og reaksjonstid er de samme som forbindelse 11.
Trinn 1- 8:
Forbindelse 1o kan oppnås ved kondensering mellom forbindelse 1m og forbindelse 1n.
Som kondenserende middel kan nevnes disykloheksylkarbodiimid, karbonyl-diimidazol, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid og lignende, blant hvilke 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid og lignende er foretrukket. Videre, det er foretrukket å utføre kondensering i koeksistens med et aktivt esterifiserende middel så som N-hydroksysuccinimid, N-hydroksybenzotriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazol (fortrinnsvis 3-hydroksy-3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazol eller lignende).
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som dietyleter, THF og dimetoksyetan; halogenoppløsningsmidlerså som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; og N,N-dimetylformamid, acetonitril og lignende, blant hvilke N,N-dimetylformamid er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 10 °C til 50 °C, fortrinnsvis 15 °C til 40 °C.
Reaksjonstiden er generelt 5 timer til 40 timer, fortrinnsvis 10 timer til 25 timer.
Trinn 1- 7 og trinn 1- 9:
Forbindelse 1k og forbindelse 1p kan oppnås ved å introdusere en Ci-6-alkylgruppe inn i forbindelse 1j og forbindelse 1o som nødvendig.
Introduseringen av Ci-6-alkyl kan utføres med referanse til for eksempel metoder beskrevet i Bioorganic and Medicinal Chemistry 2005,13,1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-351, og Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450.
Forbindelse 1k kan også oppnås ved å underlegge forbindelse 1h til trinn 1-7 og trinn 1-5 i denne rekkefølge. Forbindelse 1p kan også oppnås ved å underlegge forbindelse 1h til trinn 1-9, trinn 1-6 og trinn 1-8, i denne rekkefølge.
Forbindelse 1b er kommersielt tilgjengelig, og kan produseres for eksempel med referanse til fremgangsmåter beskrevet i vanlige lærebøker i organisk kjemi (for eksempel Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4. utgave). Forbindelse 1d er kommersielt tilgjengelig og kan produseres for eksempel med metoder beskrevet for eksempel i Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 178-183, and Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 3242-3244.
Generell prosess 2
Generell prosess 2 er et eksempel på en fremstillingsprosess for forbindelse 1a i generell prosess 1.
Trinn 2- 1:
Forbindelse 1a kan oppnås ved halogenering, fortrinnsvis brominering av forbindelse 2a.
Som halogenerende middel kan nevnes N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, N-jodsuccinimid og lignende, blant hvilke N-bromsuccinimid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan inaktive ikke-polare oppløsningsmidler så som karbontetraklorid være foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis 50 °C til 90 °C.
Reaksjonstiden er generelt 30 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 1 time til 7 timer.
Trinn 2- 2:
Forbindelse 2c kan oppnås ved reduksjon av forbindelse 2b.
Som reduserende middel kan blant annet nevnes litiumaluminiumhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid (også benevnt som "DIBAH" heri) og lignende, blant hvilke DIBAH er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som dietyleter, og THF; og benzenoppløsningsmidler så som benzen, toluen og xylen, blant hvilke, idet DIBAH anvendes som reduserende middel, toluen og lignende er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt -100 °C til 10 °C, fortrinnsvis -85 °C til 0 °C.
Reaksjonstiden er generelt 10 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 2 timer.
Forbindelse 2c kan også oppnås ved å omdanne R<c>OCO- av forbindelse 2b til en formylgruppe og underlegge den oppnådde forbindelse til trinn 2-2.
Trinn 2- 3:
Forbindelse 1a kan oppnås ved å omdanne hydroksygruppen av forbindelse 2c til et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom.
Som halogenerende middel kan nevnes dietylaminosvoveltrifluorid (også benevnt "DAST" heri) tionylklorid, fosforisk tribromid, en kombinasjon av trifenylfosfin og jod, og en kombinasjon av paratoluensulfonisk syreklorid og natriumjodid, blant hvilke fosforisk tribromid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes eteroppløsningsmidler så som dietyleter, THF og dioksan, blant hvilke dietyleter er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt -10 °C til 10 °C, fortrinnsvis -5 °C til 5 °C.
Reaksjonstiden er 10 minutter til 1 time, fortrinnsvis 20 minutter til 40 minutter.
Forbindelse 2a og forbindelse 2b er kommersielt tilgjengelige, og kan produseres for eksempel med referanse til fremgangsmåter beskrevet i vanlige lærebøker i organisk kjemi (foreksempel Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4. utgave). Forbindelse 2b kan også produseres for eksempel ved å utføre enhver av følgende (i) til (iii) med hensyn til den korresponderende halogenerte arylforbindelse (det vil si en forbindelse oppnådd ved å erstatte -COOR<c>i forbindelse 2b med et halogenatom): (i) omdanne halogenatomet til en karboksygruppe; (ii) underlegge den halogenerte forbindelse til reaksjon med kopper(l) cyanid i svovelsyre (Journal of Antibiotics 1994, 47,1456-1465; og (iii) innsette karbon-monooksid ved posisjonen ved hvilken halogenatomet er bundet, ved anvendelse av palladiumkatalysator (Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 6921-6923).
Generell prosess 3
Generell prosess 3 er et eksempel på en spesielt foretrukket fremstillingsprosess for en forbindelse 2a eller 2b av generell prosess 2 hvor Y2 er -CF=.
Trinn 3- 1:
Forbindelse 3b kan oppnås ved å underlegge forbindelse 3a (hvor Hal fortrinnsvis er et kloratom) til reaksjon med et fluorinerende middel så som natriumfluorid, kaliumfluorid og ceciumfluorid). Et kvaternært ammoniumsalt så som tetrametylammonium-klorid kan tilsettes dersom nødvendig.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel erdimetylsulfoksid, sulforan og N,N-dimetyl-formamid og lignende foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 100 °C til 200 °C, fortrinnsvis 120 °C til 160 °C.
I tilfeller hvor Rh er en metylgruppe er reaksjonstiden generelt 5 timer til 20 timer, fortrinnsvis 7 timer til 15 timer; og i tilfeller hvor Rh er R<c>OCO- er reaksjonstiden generelt 20 minutter til 2 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1 time.
Forbindelse 3b, fortrinnsvis en forbindelse hvor Y<1>, Y<3>og Y<4>er hver-CH=, er en ny forbindelse, og er nyttig som et syntetisk mellomprodukt for en forbindelse representert med generell formel (1).
Forbindelse 3a er kommersielt tilgjengelig, og kan produseres med referanse for eksempel til metoder beskrevet i Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296 og vanlige lærebøker i organisk kjemi (foreksempel, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4. utgave).
Generell prosess 4
Generell prosess 4 er en annen fremstillingsprosess for forbindelse 1h.
Trinn 4- 1:
Forbindelse 4a kan syntetiseres med reduksjon av forbindelse 1e. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 1-4.
Trinn 4- 2:
Forbindelse 1h kan oppnås ved reaksjon mellom forbindelse 4a og forbindelse 1f i nærvære av base. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 1 -3.
Generell prosess 5
Generell prosess 5 er en ytterligere fremstillingsprosess for forbindelse 1h. Med denne prosess kan en forbindelse 1h hvor Y<1>og Y<2>er hver uavhengig -N= eller
-CR<11>= produseres.
Trinn 5- 1:
Forbindelse 5b kan oppnås ved å beskytte aminogruppen i forbindelse 5a, fortrinnsvis ved å omdanne Rd og Re til en t-butoksykarbonylgruppe.
Som beskyttende middel er B0C2O (di-t-butylkarbonat) og lignende foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes eteroppløsningsmidler så som dietyleter og THF, blant hvilke THF og lignende er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 0 °C til 90 °C, fortrinnsvis 20 °C til 70 °C.
Reaksjonstiden er generelt 2 timer til 2 dager, fortrinnsvis 3 timer til 20 timer.
Videre, det er foretrukket å utføre reaksjonen i koeksistens med en reaksjons-akselerator så som N,N-dimetylaminopyridin.
Trinn 5- 2:
Forbindelse 5c kan oppnås med halogenering, fortrinnsvis brominering, av forbindelse 5b.
Som halogeneringsmiddel kan nevnes klormolekyl, brommolekyl, jodmolekyl, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid og lignende, blant hvilke N-bromsuccinimid er foretrukket. Videre er det foretrukket å utføre halogeneringen i koeksistens med en radial initiator så som azoisobutylnitril eller benzoylperoksid (fortrinnsvis benzoylperoksid eller lignende).
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes halogenoppløsningsmidler så som karbontetraklorid og kloroform; ikke-polare hydrokarbonoppløsningsmidlerså som sykloheksan og heksan, blant hvilke karbontetraklorid er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 50 °C til 100 °C, fortrinnsvis 70 °C til 90 °C.
Reaksjonstiden er generelt 1 time til 8 timer, fortrinnsvis 2 timer til 6 timer.
Trinn 5- 3:
Forbindelse 5t kan oppnås ved å underlegge forbindelse 5c en reaksjon med forbindelse 1 b i nærvær av base.
Som base kan for eksempel nevnes metallhydrider så som natriumhydrid, kaliumhydrid og LiHMDS, blant hvilke natriumhydrid og lignende er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som THF og dietyleter; og kloroppløsningsmidler så som metylenklorid, blant hvilke THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 °C til 25 °C, fortrinnsvis 0 °C til 10 °C.
Reaksjonstiden er generelt 2 timer til 24 timer, fortrinnsvis 6 timer til 15 timer.
Videre kan forbindelse 5t oppnås med kondenseringsreaksjon beskrevet i internasjonal publikasjon WO 2002/08217 etterfulgt av katalytisk hydrogenering.
Trinn 5- 4:
Forbindelse 5d kan oppnås ved å utføre avbeskyttelse av aminogruppen samtidig med kondenseringsreaksjonen av forbindelse 5t og forbindelse 1d i nærvær av syre. Som syre kan anvendes: Lewis-syrer så som zirkoniumklorid, samarium(ll) klorid og aluminiumklorid; uorganiske syrer så som svovelsyre; og sure resiner så som zeolitt, blant hvilke svovelsyre er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan oppløsningsmidlersom er inaktive for reaksjonen anvendes, mens solventfrie betingelser er foretrukket. Idet svovelsyre anvendes er antallet ekvivalenter generelt 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3, relativ til forbindelse 1d.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis -10 °C til 30 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 2 timer til 20 timer, fortrinnsvis 5 timer til 16 timer.
Trinn 5- 5:
Forbindelse 1h kan oppnås ved å underlegge forbindelse 5d til reaksjon med forbindelse 1f i nærvær av base. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 1 -3.
Forbindelse 5a er kommersielt tilgjengelig og kan produseres med hensyn til for eksempel referanse beskrevet i European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 16, 1411-1416, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002,12, 2109-2112, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 818-829, og lignende. Videre, forbindelse 5a og forbindelse 5b kan også produseres for eksempel ved å introdusere et nitrogenatom inn i den korresponderende halogenerte arylforbindelse (det vil si en forbindelse oppnådd ved å erstatte aminogruppen eller -NR<d>R<e>av forbindelse 5a eller 5b med et halogenatom) ved posisjonen ved hvilken halogenatomet er bundet, ved anvendelse av palladiumkatalysator (Organic Letters 2002, 4, 4689-4692).
Fra de generelle prosesser 1, 4, 5 og 8, fra en forbindelse hvor Ra er en Ci-6-alkylgruppe (Ci-6-alkylgruppen er substituert med en substituent valgt blant gruppen omfattende en valgfritt beskyttet hydroksygruppe, en valgfritt beskyttet oksogruppe, og en valgfritt beskyttet karboksygruppe), er det mulig å produsere en forbindelse med generell formel (1) hvor R2 er en Ci-6-alkylgruppe substituert med et halogenatom, ved omdanning av den valgfrie beskyttete hydroksygruppe, den valgfrie beskyttete oksogruppe eller den valgfrie beskyttete karboksygruppe til et halogenatom. Omdanning til et fluoratom kan utføres ved et egnet trinn i generelle prosesser 1, 4, 5 og 8 ved anvendelse av DAST eller lignende som erfluorinerende middel, med referanse til Synthesis 2002, 17, 2561-2578 eller lignende. Omdanning til et kloratom eller bromatom kan utføres ved anvendelse av forbindelse 1j, forbindelse 1o eller lignende og ved anvendelse av tionylklorid., PBr3eller lignende som halogenerende middel, med referanse til Larock, Comprehensive Organic Transformations eller lignende.
Generell prosess 6
Generell prosess 6 er et eksempel på en foretrukket fremstillingsprosess fra en forbindelse med generell formel (1) hvor R<2>er en Ci-6-alkylgruppe substituert med et fluoratom.
Trinn 6- 1:
Forbindelse 6b kan oppnås ved å introdusere et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, inn i forbindelse 6a.
Som halogenerende middel kan nevnes for eksempel N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid og lignende, blant hvilke N-bromsuccinimid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes karbontetraklorid, dietyleter, THF og lignende, blant hvilke THF og lignende er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt -50 °C til 10 °C, fortrinnsvis -20 °C til 5 °C.
Reaksjonstiden er generelt 20 minutter til 2 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1 time.
Trinn 6- 2:
Forbindelse 6c kan oppnås med ytterligere å erstatte halogenatomet i forbindelse 6b med etfluoratom.
Som fluorinerende middel kan nevnes fluorinerende metaller så som kaliumfluorid og natriumfluorid, blant hvilke kaliumfluorid er foretrukket. Det er foretrukket å utføre fluorineringen i koeksistens med en crown-eter (for eksempel 18-crown-6) korresponderende til metall i det fluorinerte metall som skal anvendes.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan for eksempel acetonitril være foretrukket.
Reaksjonstemperaturen er generelt 20 °C til 100 °C, fortrinnsvis 20 °C til 80 °C.
Reaksjonstiden er generelt 1 time til 6 timer, fortrinnsvis 1,5 time til 5 timer.
Det er mulig å produsere en forbindelse med generell formel (1) hvor R2er en C1-6-alkylgruppe substituert med et fluoratom ved å avbeskytte forbindelse 6c som nødvendig, og deretter underlegge denne til trinn 1-4, trinn 1-5 eller trinn 1-6, og de påfølgende trinn i generell prosess 1.
Generell prosess 7
Generell prosess 7 er et eksempel på en foretrukket fremstillingsprosess for en forbindelse med generell formel (1) hvor R<2>er en Ci_6-alkylgruppe substituert med et halogenatom.
Trinn 7- 1:
Forbindelse 7c kan oppnås ved å underlegge en deprotonert form av forbindelse 1g, som er oppnådd ved reaksjon mellom forbindelse 1g og en base, til reaksjon med forbindelse 7b.
Som base kan nevnes natriumhydrid, kaliumhydrid, LiHMDS og lignende, blant hvilke LiHMDS er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som THF og dietyleter; kloroppløsningsmidler så som metylenklorid, blant hvilke THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og foren reaksjon mellom forbindelse 1g og en base er den generelt -100 °C til 10 °C, fortrinnsvis -85 °C til 5 °C, og for reaksjonen mellom den avprotonerte form og forbindelse 7b er den generelt -5 °C til 40 °C, fortrinnsvis 0 °C til 30 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og for reaksjon mellom forbindelse 1g og en base er den generelt 20 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1,5 time, og for reaksjon mellom den deprotonerte form og forbindelse 7b er den generelt 20 minutter til 20 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 15 timer.
Trinn 7- 3:
Forbindelse 7f kan oppnås ved å underlegge en deprotonert form av forbindelse 1g, som oppnås ved reaksjon mellom forbindelse 1g og en base, til reaksjon med forbindelse 7e. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 7-1.
Trinn 7- 2 og trinn 7- 4:
Forbindelse 7d og forbindelse 7g kan oppnås med reduksjon av forbindelse 7c og forbindelse 7f, respektivt. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 1 -4.
Det er mulig å produsere en forbindelse med generell formel (1) hvor R2 er en C1-6-alkylgruppe substituert med et halogenatom, ved å omdanne forbindelse 7d eller forbindelse 7g med samme metode som i generell prosess 1.
En forbindelse hvor R2 er en Ci-6-alkylgruppe substituert med etfluoratom kan produseres ved å omdanne den introduserte hydroksy- eller oksogruppe av forbindelse 7c eller 7f til et fluoratom, og deretter underlegge det til trinn 1 -4 og de påfølgende trinn i generell prosess 1. Denne omdanning av hydroksy- eller oksogruppe til et fluoratom kan utføres ved anvendelse av DAST eller lignende som et fluorinerende middel, med referanse til Synthesis 2002,17, 2561-2578 eller lignende.
Generell prosess 8
Generell prosess 8 er en ytterligere fremstillingsprosess for forbindelse 5t, og er et eksempel på en spesielt foretrukket fremstillingsprosess for en forbindelse med generell formel (1) hvor Y<1>er-N=.
[hvor Rj representerer en avgangsgruppe, så som et halogenatom, Ci-4-alkoksy-gryppe eller di(Ci-4-alkyl)aminogruppe, eller et hydrogenatom; og R<k>representerer en avgangsgruppe, så som en acetyloksygruppe, trifluoracetyloksygruppe, metan-sulfonyloksygruppe, paratoluensulfonyloksygruppe eller halogenatom].
Trinn 8- 1:
Forbindelse 8b kan fremstilles ved å underlegge en deprotonert form av forbindelse 8a, som er oppnådd ved reaksjon mellom forbindelse 8a og en sterk base, til reaksjon med en forbindelse representert med formel: R<j>CHO (heretter også benevnt enkelt som "R<j>CHO").
Som eksempler på sterk base kan nevnes: metallamider så som litiumheksametyldisilazid og litiumdiisopropylamid; alkylmetaller så som butyllitium og etyllitium; og alkylmagnesiumhalid og lignende, blant hvilke litiumheksametyldisilazid, litiumdiisopropylamid og lignende er foretrukket. Som R<j>CHO kan nevnes: maursyre-derivater så som formylklorid og maursyreestere; formamider så som N,N-dimetyl-formamid (også benevnt som "DMF" heri) og N,N-dimetylformamid, blant hvilke DMF er foretrukket. Ved anvendelse av formaldehyd som R<j>CHO er det mulig å oppnå forbindelse 8c direkte fra forbindelse 8a uten å produsere forbindelse 8b.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som THF eller dietyleter; kloroppløsningsmidler så som metylenklorid og karbontetraklorid, blant hvilke THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og for en reaksjon mellom forbindelse 8a og en sterk base er den generelt -100 °C til 25 °C, fortrinnsvis -95 °C til -65 °C, og for reaksjon mellom deprotonert form og R<j>CHO er den generelt -100 °C til 35 °C, fortrinnsvis-30 °C til 10 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og for reaksjonen mellom forbindelse 8a og en sterk base er den generelt 10 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 20 minutter til 5 timer, og for reaksjon mellom deprotonert form og R<j>CHO er den generelt 30 minutter til 40 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 4 timer.
Trinn 8- 2:
Forbindelse 8c kan oppnås med reaksjon mellom forbindelse 8b og et reduserende middel.
Som reduserende middel kan nevnes metallhydrogenkompleksforbindelser (for eksempel, metallborhydrider, så som natriumborhydrid, sulfurerte natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid, litiumborhydrid, litiumcyano-borhydrid, litiumtrietylborhydrid, litium tri-s-butylborhydrid, litium tri-t-butylborhydrid, kalsiumborhydrid, kaliumborhydrid, kaliumtriisopropoksyborhydrid, kalium tri-s-butylborhydrid, sinkborhydrid, og natriumtriacetoksyborhydrid; og metallaluminium-hydrider, så som litiumaluminumhydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid, litium tri-t-butoksyaluminiumhydrid, litiumaluminiumhydrid/ trikloraluminium, litiumaluminiumhydrid/ bortrifluorid, klormagnesiumaluminiumhydrid, magnesiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natriumtrietoksyaluminiumhydrid, og natrium-bis(metoksy-etoksy)aluminiumhydrid), blant hvilke metallborhydrider så som natriumborhydrid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: eteroppløsningsmidler så som THF og dietyleter; kloroppløsningsmidler så som metylenklorid og karbontetraklorid; og alkoholoppløsningsmidlerså som metanol og etanol, blant hvilke THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, men er generelt -100 °C til 100 °C, fortrinnsvis-10°C til 50 °C.
Reaksjonstid kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 10 minutter til 30 timer, fortrinnsvis 1 time til 8 timer.
Trinn 8- 3:
Forbindelse 8d kan oppnås ved omdanning av forbindelse 8c og et aminerende middel.
Som aminerende middel kan nevnes: ammoniakk; vandig ammoniakk; ammoniumsalter så som ammoniumklorid og ammoniumacetat; metallamider så som litiumheksametyldisilazid, kaliumheksametyldisilazid, natriumheksametyldisilazid, litium-amider, natriumamiderog kaliumamider; og silazanerså som heksametyldisilazan, blant hvilke ammoniakk og metallamider så som litiumheksametyldisilazid er foretrukne.
Idet ammoniakk anvendes som aminerende middel kan reaksjonen utføres i koeksistens med et organisk amin så som trietylamin, en base så som natriumhydroksid, eller lignende. Idet et metallamid så som litiumheksametyldisilazid anvendes som aminerende middel kan reaksjonen utføres i koeksistens med palladiumkatalysator og fosfinligand som kan anvendes i trinn 8-5.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: hydrokarbonoppløsningsmidler så som toluen og benzen; eteroppløsningsmidler så som THF, dietyleter og dioksan; kloroppløsningsmidler så som metylenklorid; og ikke-protonpolare oppløsningsmidler så som DMF, blant hvilke toluen, DMF og dioksan er spesielt foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 0 °C til 200 °C, fortrinnsvis 30 °C til 150 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 1 time til 30 timer, fortrinnsvis 2 timer til 10 timer.
Forbindelse 8d kan også oppnås ved å beskytte hydroksygruppen i forbindelse 8c, og deretter underlegge forbindelsen til dette trinn, og deretter avbeskytte hydroksygruppen.
For seleksjon av en beskyttende gruppe og en fremgangsmåte for beskyttelse og avbeskyttelse kan refereres for eksempel til T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Grupper in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. Foretrukne eksempler på beskyttende grupper, kan nevnes: trisubstituerte silylgrupper, så som trimetylsilylgruppe, trietylsilylgruppe, triisopropyl-silylgruppe, dimetylisopropylsilylgruppe, dietylisopropylsilylgruppe, dimetylteksyl-silylgruppe, tert-butyldimetylsilylgruppe, tert-butyldifenylsilylgruppe, tribenzylsilyl-gruppe, tri-p-xylylsilylgruppe, trifenylsilylgruppe, difenylmetylsilylgruppe og tert-butylmetoksyfenylsilylgruppe; og substituerte benzylgrupper, så som en benzyl-gruppe, trifenylmetylgruppe, 2,4,6-trimetylbenzylgruppe, p-brombenzylgruppe, o-nitrobenzylgruppe, p-nitrobenzylgruppe, p-metoksybenzylgruppe og 2,6-dimet-oksybenzylgruppe, blant hvilke en tert-butyldimetylsilylgruppe (også benevnt som "TBS gruppe" heri) er foretrukket.
Idet den beskyttende gruppe er en trisubstituert silylgruppe kan beskyttelse av hydroksygruppen utføres ved å underlegge forbindelse 8c til reaksjon med et trisubstituert silylhalid i nærvær av en base.
Som base kan benyttes aminer så som trietylamin, pyridin, imidazol, triazol, benzimidazol og benzotriazol, blant hvilke imidazol er foretrukket.
Som halid kan benyttes klor, brom, jod, blant hvilke klor er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes amidoppløsningsmidler så som N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylimidazolidinon (også benevnt som "DMI" heri) og DMF, blant hvilke DMF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis 15 °C til 65 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende, og er generelt 30 minutter til 30 timer, fortrinnsvis 1 time til 5 timer.
Idet den beskyttende gruppe er en trisubstituert silylgruppe kan avbeskyttelse av den beskyttete hydroksygruppe av forbindelse 8d utføres for eksempel ved å underlegge forbindelsen til reaksjon med en syre og et fluoridreagens.
Som syre kan anvendes: uorganiske syrer så som hydroklorisk syre, hydrobromisk syre, svovelsyre, nitrogensyre, fosforsyre og perklorsyre; og organiske syrer så som trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, metansulfonisk syre, p-toluensulfonisk syre, benzensulfonisk syre, kamforsulfonisk syre, oksalisk syre og sitronsyre; og sure ionebytteresiner kan ytterligere nevnes.
Som fluoridreagens kan nevnes tetra-n-butylammoniumfluorid, hydrogenfluorid/ pyridin, hydrogenfluorid/trietylamin, hydrogenfluorisk syre, litiumfluorid, natriumfluorid, kaliumfluorid, cesiumfluorid og lignende, blant hvilke tetra-n-butylammoniumfluorid og lignende er foretrukket.
Reaksjonsoppløsningsmiddel kan hensiktsmessig bestemmes, og det kan for eksempel anvendes alkoholoppløsningsmidler; eteroppløsningsmidler så som THF og dietyleter; esteroppløsningsmidler så som etylacetat og metylacetat; nitril-oppløsningsmidler så som acetonitril, benzonitril og benzylcyanid; og amid-oppløsningsmidler så som N,N-dimetylacetamid; DMI og DMF, blant hvilke eteroppløsningsmidler så som THF er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis 15 °C til 65 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 5 minutter til 30 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 3 timer.
Trinn 8- 4:
Forbindelse 8c kan oppnås ved beskyttelse av aminogruppen fra forbindelse 8d.
Som fremgangsmåte for beskyttelse av aminogruppen kan fremgangsmåter som anvender forskjellige beskyttende grupper som generelt anvendes innen organisk kjemi nevnes, og foretrukket er for eksempel en fremgangsmåte for å danne en karbamat ved anvendelse av en t-butoksykarbonylgruppe eller lignende, en fremgangsmåte for å danne et imin ved anvendelse av en fenylmetylidenylgruppe, difenylmetylidenylgruppe eller lignende, og en fremgangsmåte for å danne et amid ved acetylering, trifluoracetylering eller lignende, og spesielt foretrukket er en fremgangsmåte for å danne et karbamat ved anvendelse av en t-butoksykarbonylgruppe eller lignende, og en fremgangsmåte for å danne et imin ved anvendelsen av difenylmetylidengruppe eller lignende.
Fremgangsmåten for å danne et karbamat kan utføres som beskrevet i trinn 5-1.
Fremgangsmåten for å danne et imin kan utføres ved å oppvarme forbindelse 8d sammen med et aldehyd så som benzaldehyd, eller et keton så som benzofenon.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan alkoholoppløsningsmidlerså som metanol, etanol, n-propanol og i-propanol benyttes, og metanol er spesielt foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 10 °C til 120 °C, fortrinnsvis 40 °C til 90 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 30 minutter til 20 timer, fortrinnsvis 1 time til 5 timer.
Trinn 8- 5:
Forbindelse 8e kan også oppnås ved å underlegge forbindelse 8c til reaksjon med en forbindelse representert med formel: HNR<d>R<e>(heretter også benevnt enkelt som "HNR<d>R<e>").
Som HNR<d>R<e>kan nevnes for eksempel: acetamider så som acetamid og bis(trimetylsilyl)acetamid; iminerså som difenylimin; og aralkylaminer så som benzylamin, blant hvilke acetamid, bis(trimetylsilyl)acetamid og difenylamin er foretrukne.
Det er foretrukket å utføre reaksjonen i sameksistens med en palladiumkatalysator og fosfinligand for å akselerere den.
Som palladiumkatalysator kan nevnes palladiumacetat, palladiumtrifluoracetat, palladiumklorid, palladiumkarbon, allylpalladiumkloriddimer, tetrakis(trifenylfosfin)- palladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroform addukt, diklorbis(trifenylfosfin)-palladium, bis(acetonitril)diklorpalladium og lignende, blant hvilke bis(dibenzyliden-aceton)palladium, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium og lignende er foretrukne.
Som fosfinligand kan nevnes trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, tri (2 -fu ry I )fo sf i n, tri -t-butylfosfin, trisykloheksylfosfin, tri-n-butylfosfin, 1,2-bis(difenylfosfino)etan, 1,3-bis(difenyl-fosfino)propan, 1,4-bis(difenylfosfino)butan, 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen, 2,2'-bis-(difenylfosfino)-l ,1'-binaftyl, disykloheksyl ^'^'^'-trisCI-metyletylH ,1'-bifenyl-2-yl]-fosfin (X-Phos) og lignende, blant hvilke 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl og disykloheksyl [2',4',6'-tris(1-metylehyl)-1,1'-biphenyl-2-yl]fosfin (X-Phos) er foretrukne.
Som for reaksjonsoppløsningsmiddel kan nevnes: hydrokarbonoppløsningsmidler så som heksan, heptan, oktan, toluen, benzen og xylen; eteroppløsningsmidler så som THF, dietyleter og dioksan, og ikke-proton polare oppløsningsmidlerså som DMF og N,N-dimetylacetamid, blant hvilke aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler så som toluen og benzen er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reak-sjonsoppløsningsmiddel og lignende, og er generelt 20 °C til 140 °C, fortrinnsvis 45 °C til 80 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, og er generelt 1 time til 30 timer, fortrinnsvis 5 timer til 20 timer.
Forbindelse 8e kan også oppnås ved å beskytte hydroksygruppen av forbindelse 8c, og deretter underlegge forbindelsen til dette trinn, og deretter avbeskytte hydroksygruppen. Dette kan utføres på samme måte som prosessen for å beskytte hydroksygruppen i forbindelse 8c, og deretter underlegge forbindelsen til trinn 8-3, og deretter avbeskytte hydroksygruppen for å gi forbindelse 8d.
Trinn 8- 6:
Forbindelse 8f kan oppnås ved å omdanne hydroksygruppen av forbindelse 8e til en avgangsgruppe, foreksempel ved esterifisering (acetylering, mesylering, tosylering eller lignende) av hydroksygruppen, eller erstatning av hydroksygruppen med et halogenatom, fortrinnsvis med sulfonatesterifisering (mesylering, tosylering eller lignende) av hydroksygruppen.
Sulfonatesterifiseringen av forbindelse 8e kan utføres ved å underlegge forbindelse 8e til reaksjon med metansulfonylklorid, para-toluensulfonylklorid og lignende i nærvær av base.
Som base kan nevnes for eksempel: metallhydrider så som natriumhydrid, kaliumhydrid og litiumhydrid; og metallalkoksider så som kalium-t-butoksid, natrium-t-butoksid, litium-t-butoksid, kalium-t-pentoksid, natrium-t-pentoksid og litium-t-pentoksid, blant hvilke metallalkoksider så som litium-t-butoksid er foretrukket.
Som reaksjonsoppløsningsmiddel er eteroppløsningsmidler så som THF, dietyleter og dioksan foretrukket, og THF er spesielt foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av type reaksjonsoppløsningsmiddel og lignende, men er generelt -90 °C til 30 °C, fortrinnsvis-50 °C til 10 °C.
Reaksjonstiden kan hensiktsmessig bestemmes avhengig av reaksjonstemperatur og lignende, men er generelt 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 15 minutter til 2 timer.
Acetatesterifiseringen (acetylering, trifluoracetylering eller lignende) av forbindelse 8e kan enkelt utføres med en metode som generelt anvendes innen organisk kjemi. For eksempel kan den utføres ved å underlegge forbindelse 8e til omdanning med det korresponderende syrehalid (acetylklorid, trifIuoracetyIklorid eller lignende), eller syreanhydrid (eddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid eller lignende) i nærvær av base.
Halogenering av forbindelse 8e kan utføres på samme måte som trinn 2-3. Videre, det kan også utføres ved å utføre en utbyggingsreaksjon mellom sulfonatesteren oppnådd med ovenfor nevnte sulfonatesterifisering og et halogenanion.
Trinn 8- 7:
Forbindelse 5t kan oppnås ved å underlegge forbindelse 8f til en reaksjon med forbindelse 1 b i nærvær av base. Dette trinn kan utføres på samme måte som trinn 5-3.
Forbindelse 8a er kommersielt tilgjengelig og kan produseres for eksempel med referanse til metoder som er beskrevet i vanlige lærebøker i organisk kjemi (for eksempel, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry, 4. utgave). Som for Hal i forbindelse 8a er kloratom foretrukket. Noen eksempler på forbindelse 8b og 8c er kjente forbindelser som er enkelt tilgjengelig.
Basert på de generelle prosesser 1 til 8 og eksemplene som vil bli beskrevet senere, eller med referanse dertil, kan påfølgende forbindelser, foreksempel, også syntetiseres: 3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-klor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-klor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-metyl-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-metyl-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1- benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl^ 2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-klor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-klor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-metyl-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-metyl-3-(aminosulfonyl)am benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(N-metylimidazol-2- yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(N-metylimidazol-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)aminopyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2- yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-fluor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-klor-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran,
3-{2-(metylaminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-^ metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-(aminosulfonyl)amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-klor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran,
3- {2-klor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-metyl-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-metyl-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran,
3-{2-fluor-3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2- okso-2H-1-benzopyran, og
3- {2-fluor-3-(aminosulfonyl)aminobenzyl}-4-metyl-7-(N-metylimidazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1 -benzopyran.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene representert med generell formel (1). Disse salter produseres ved å sette i forbindelse forbindelsen med en syre eller base som er nyttig for produksjon av farmasøytiske produkter. Eksempler på salter inkluderer: uorganiske syresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater og fosfater; sulfonater så som metansulfonater, benzensulfonater og toluensulfonater; karboksylater så som formater, acetater, oksalater, maleater, fumarater, sitrater, malater, succinater, malonater, glukonater, mandelater, benzoater, salicylater, fluoracetater, trifluoracetater, tartrater, propionater og glutarater; alkalimetallsalter så som litiumsalter, natriumsalter, kaliumsalter, cesiumsalter og rubidiumsalter; alkaliske jordmetallsalter så som magnesiumsalter og cesiumsalter; og ammoniumsalter så som ammoniumsalter, alkylammoniumsalter, dialkylammoniumsalter, trialkyl-ammoniumsalter og tetraalkylammoniumsalter. Blant disse er alkalimetallsalter så som litiumsalter, natriumsalter, kaliumsalter, cesiumsalter og rubidiumsalter foretrukket, og natriumsalter og kaliumsalter er spesielt foretrukket.
Forbindelsen eller farmasøytisk akseptable salt derav i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer, ved hensiktsmessig administrering til pasienten av en farmasøytisk effektiv mengde derav i seg selv eller i form av en farmasøytisk sammensetning. Som administrasjonsrute kan anvendes: systemisk administrering så som oral administrering, rektal administrering, intravenøs administrering, intra-muskulær administrering, subkutanøs administrering, intrasisternal administrering, vaginal administrering, intraperitoneal administrering, intravesikal administrering eller administrering ved inhalering; eller topikal administrering i form av en salve, gel, krem eller lignende.
Idet forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med foreliggende oppfinnelse anvendes i form av en farmasøytisk sammensetning er den generelt fremstilt som en viss formulering (doseringsform). Som formulering kan nevnes foreksempel en tablett, kapsel, granule, pulver, finfordelt granule, pille, en vandig eller ikke-vandig løsning og suspensjon. Videre, forbindelsen eller saltet kan anvendes i form av forskjellige formuleringer for kontrollert frigivelse, og som formuleringer for kontrollert frigivelse kan nevnes for eksempel en formulering anvendt for implantering inni kroppen, og en formulering applisert til oral eller nasal mukose. Løsningen eller suspensjonen kan lagres fylt i en beholder egnet for fremstilling av en enkelt dosering.
Forskjellige formuleringer kan produseres med kjente metoder, ved å blande forbindelsen eller saltet med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel. Som tilsetningsmiddel kan nevnes en eksipient, et smøremiddel (beleggingsmiddel) en binder, et desintegrerende middel, et stabiliserende middel, et smaksmiddel, en base, et dispergerende middel, et fortynningsmiddel, en surfaktant, en emulsifiserer og lignende.
Som eksipient kan for eksempel nevnes stivelser (stivelse, potetstivelse, mais-stivelse og lignende), laktose, krystallinsk cellulose og kalsiumhydrogenfosfat.
Som smøremiddel (beleggingsmiddel) kan nevnes for eksempel etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, lakk, talg, carnaubavoks og parafin.
Som binder kan nevnes for eksempel polyvinylpyrrolidon og makrogol, og likeledes de samme forbindelser nevnt over som eksipient.
Som desintegrerende middel kan for eksempel nevnes kjemisk modifiserte stivelser og celluloserså som kroskarmellosenatrium, natriumkarboksymetylstivelse og kryssbundet polyvinylpyrrolidon, og likeledes de samme forbindelser som er nevnt for eksipient.
Som stabiliserende middel kan for eksempel nevnes paraoksybenzosyreestere så som metylparaben og propylparaben; benzalkoniumklorid; fenoler så som fenol og kresol; timerosal; dihydroeddiksyre; og sorbisk syre.
Som smaksmiddel kan foreksempel nevnes søtningsmidler, asidulanter og parfymer som vanligvis anvendes.
Som base kan nevnes for eksempel fett så som smult; vegetabilske oljer så som olivenolje og sesamolje; høyere alkoholer så som stearylalkohol og cetanol; animalske oljer; lanolinsyre; vaselin; parafiner; bentonitt; glyserin og glykololjer.
Som dispergerende middel kan for eksempel nevnes cellulosederivater (gummi-arabikum, tragakant, metylcellulose og lignende), stearinsyrepolyestere, sorbitan sesquioleat, aluminiummonostearat, natriumalginat, polysorbater og sorbitanfettsyre-estere.
Som oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel i en væskeformulering kan nevnes for eksempel fenol, klorkresol, renset vann og destillert vann.
Som surfaktant eller emulgerende middel kan for eksempel nevnes polysorbat 80, polyoksyl 40 stearat og lauromakrogol.
Det foretrukne innhold av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med foreliggende oppfinnelse i formuleringen varierer avhengig av doseringsform, og er generelt 0,01 % til 100 % basert på vekt.
Idet forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med foreliggende oppfinnelse anvendes som et terapeutisk middel for celleproliferasjonsforstyrrelse kan doseringen hensiktsmessig bestemmes avhengig av alvorligheten av symptom, alder, kroppsvekt, relativ helsetilstand, nærvær eller fravær av ledsagende medikamenter, administrasjonsrute og lignende. For eksempel, idet individet er et varmblodet dyr, fortrinnsvis et menneske, kan dosering pr kg kroppsvekt pr dag for oral administrering fortrinnsvis være 0,00001 til 5 000 mg, mer foretrukket 0,0001 til 10 mg. Dosering for parenteral administrering er også fortrinnsvis 0,00001 til 5 000 mg, mer foretrukket 0,0001 til 10 mg. Doseringen som nevnt over kan gis en gang hver dag til en gang hver tredje uke, eller daglig i 2 til 4 oppdelte doseringer.
Som beskrevet over må forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav og farmasøytisk sammensetning i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et terapeutisk middel for en celleproliferativ forstyrrelse, fortrinnsvis cancer. Som typer på cancer kan for eksempel nevnes blodcancere og lymfoide cancere så som leukemier (akutt myelosytisk leukemi, akutt lymfosytisk leukemi, kronisk myelosytisk leukemi, kronisk lymfosytisk leukemi og lignende), maligne lymfomaer (Hodgkin's sykdom, ikke-Hodgkins lymfom og lignende), multiple myelom, og myelodysplastisk syndrom; og faste cancere så som hjernetumor, gliom, hode- og halscancere (cancer i svelg og spiserør, tungecancer og lignende), øsofagal cancer, gastrisk cancer, kolorektal cancer, lungecancer (småcelle lungecancer, ikke-småcelle lungecancer og lignende), tyroid cancer, brystcancer, galleblærecancer, pankreatisk cancer, levercancer, prostatacancer, eggstokkcancer, livmorcancer, testikkelcancer, renal cellekarsinom, blærecancer, renal pelvis og ureteral cancer, malign melanom og hudcancer.
Som et eksempel på en forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med oppfinnelsen kan nevnes en forbindelse representert med følgende formel og dens farmasøytisk akseptable salter:
hvor kombinasjonene av G<9>, Y<1>, Y2,Y3,Y4, G<1>, G<2>,G<3>,Z<1>9,G<7>og R<2>er som angitt i
tabellen nedenfor.
Representative utførelser av foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet mer spesifikt basert på eksempler (fremstillingseksemplerog uttestingseksempler).
Fremstillingseksempler
I de påfølgende fremstillingseksempler (synteseeksempler) ble NMR-analyse utført ved anvendelse av JNM-EX270 (270 MHz) tilgjengelig fra JEOL, JNM-GSX400 (400 MHz) tilgjengelig fra samme, eller ARX-300 (300 MHz) tilgjengelig fra Bruker, NMR-data er vist i ppm (deler per million, 6) og deuterium låsesignal fra prøver oppløsningsmiddel ble anvendt som en referanse.
Videre, massespektraldata ble opptatt ved anvendelse av JMS-DX303 tilgjengelig fra JEOL, eller JMS-SX/SX102A tilgjengelig fra samme, eller ved anvendelse av Micromass (Navigator fremstilt av Finningan) utstyrt med gradient høyytelsesvæske-kromatografi Agilent 1100 tilgjengelig fra Agilent Technologies.
Dersom reagenser som er tilgjengelig på markedet ble anvendt ble de anvendt direkte i reaksjonen uten forbehandling så som destillering eller rekrystallisering. De anvendte reaksjonsoppløsningsmidler var vannfrie dersom disse er tilgjengelige på markedet.
Alle kjemiske reaksjoner ble utført under nitrogenatmosfære.
Som anvendt heri "oppløsningsmiddel ble destillert bort" betyr at oppløsningsmiddel ble destillert under redusert trykk ved anvendelse av en rotavapor.
Idet en forbindelse av tilstrekkelig høy renhet ikke kan oppnås med standard synteseprotokoller kan separering og rensing med silikagelkromatografi, alumina-gelkromatografi eller lignende utføres som nødvendig for å oppnå en forbindelse av høyere renhet.
Generell prosess 1
Først ved fremstillingseksempler tilhørende generell prosess 1 tidligere nevnt bli forklart.
Forbindelse 1c- 2:
2-( 2- fluor- 3- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Etylacetoacetat (37,4 m, 294 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en suspensjon av natriumhydrid (65 %, 10,8 g) i THF (600 ml), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Den ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen (forbindelse 1a-1) (68,7 g, 294 mmol) i THF (400 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 0,5N hydroklorisk syre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ubearbeidete produkt ble oppnådd med vakuumkonsentrering, og renset med kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:3) og ga tittelforbindelsen (52,2 g, 63 %) som en gul olje.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) (ketonlegeme) 5 (ppm): 8,01 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07(qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 284 (M + H).
Forbindelse 1c- 1:
2-( 3- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at 1-brommetyl-3-nitrobenzen ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,08 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,25 (3H, s), 3,17 (2H, m), 4,05 (2H, qd, J = 6,8, 2,7 Hz), 4,16 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,14 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 266 (M + H).
Forbindelse 1c- 3:
2-( 2- metvl- 3- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under samme betingelser som for fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at 1-klormetyl-2-metyl-3-nitrobenzen ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,28 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H,s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Forbindelse 1c- 46:
2-( 4- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at 1-brommetyl-4-nitrobenzen ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, m), 3,79 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,25 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,22 (3H, m).
Forbindelse 1c- 45:
2-( 2- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under samme betingelser som fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at 1-brommetyl-2-nitrobenzen ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52-7,42 (3H, m), 4,22-4,09 (2H, m), 4,01 (1H, q), 3,54-3,32 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Forbindelse 1c- 36:
2-( 4- fluor- 3- nitrobenzyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under samme betingelser som for fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at 1-brommetyl-3-nitro-4-fluorbenzen ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,07 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESIMS m/z: 284 (M + H).
Forbindelse 1c- 51a:
3-( metoksvkarbonvlhvdrazono)- 2-( 3- nitrofenylamino) butanoisk syre etylester
3-nitroanilin (2,92 g, 21,27 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl 3-karbometoksy-azokrotonat (4,2 g, 21,13 mmol) (som er kjent i litteraturen) i THF (40 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i en dag og en natt. Etter avkjøling til romtemperatur, ble heksan tilsatt dertil, og deponert presipitat ble filtrert ut og ga tittelforbindelsen (5,08 g, 71 %).
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
ESIMS m/z: 339 (M + H).
Forbindelse 1c- 51:
2-( 3- nitrofenylamino)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Titantriklorid (10 % løsning i 20-30 % HCI) ble tilsatt til en løsning av 3-(metoksy-karbonylhydrazono)-2-(3-nitrofenylamino)smørsyre etylester (forbindelse 1c-51a)
(5,0 g, 14,78 mmol) i aceton (50 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstrahering ble utført med etylacetat, og det organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble den konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (3,75 g, 95 %) som en gul olje.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) (2:1 blanding av keto- og enolformer) 5 (ppm): 12,37 (s, 1/3H), 7,53 (t, 2/3H, J = 2,2 Hz), 7,47-7,37 (m, 10/3H), 7,27 (t, 1/3H, J = 2,2 Hz),
7,13 (m, 2/3H), 7,05 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1/3H, J = 9,1 Hz), 5,35 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 4,25-4,11 (m, 6/3H), 2,31 (s, 6/3H), 1,99 (s, 3/3H), 1,21 (t, 6/3H, J = 7,1 Hz), 1,08 (t, 3/3H, J = 7,1 Hz).
ESIMS m/z: 267 (M + H).
Forbindelse 1c- 59:
2-( 2- nitrobenzovlamino)- 3- oksobutanoisk syre etylester ( kjent forbindelse)
Rh2(OAc)4(30 mg, 0,063 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyldiazoacetoacetat (1,0 g, 6,32 mmol) og 2-nitrobenzamid (1,05 g, 6,32 mmol) i metylenklorid (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 40 °C i en dag og en natt. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstrahering ble utført med etylacetat, og det organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble den konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,42 g, 77 %) som en gul olje.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 7,5, 0,5 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,4, 1,5 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESIMS m/z: 295 (M + H).
Forbindelse 1c- 73:
2-( 5- nitro- tiofen- 2- vlmetyl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Etylacetoacetat (0,64 ml, 5,06 mmol) ble tilsatt til en blanding av natriumjodid (379 mg, 2,53 mmol) med tetrahydrofuran. En løsning av 1 M LiOtBu i THF (3,03 ml, 3,03 mmol) ble tilsatt dertil ved 4 °C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av forbindelse 1a-73 (600 mg, 2,53 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) ble deretter tilsatt ved 4 °C, og blandingen ble øket til romtemperatur og omrørt i 22 timer. Vann
(20 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble ekstrahert med etylacetat. Det ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 6:1) og ga tittelforbindelsen (623 mg, 91 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,79 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,27 (2H, q), 3,84 (1H, t, J = 6,87 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 6,87, 7,25 Hz), 2,34 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 6,87 Hz).
Forbindelse 1e- 0- 4:
3-( 2- fluor- 3- nitrobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Konsentrert svovelsyre (21,5 ml) ble tilsatt ved 0 °C til en blanding av resorcinol (14,8 g, 135 mmol) og 2-(2-fluor-3-nitrobenzyl)-3-oksobutanoisk syre etylester (38,2 g, 135 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og faststoffene ble filtrert av. Det ble vasket med vann og metanol og ga tittelforbindelsen (28,3 g, 64 %) som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 7,98 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 6,2, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
ESIMS m/z: 330 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 1:
3-( 3- nitrobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av resorcinol og forbindelse 1c-1 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,66-7,72 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 312 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 2:
3-( 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 6- fluor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 4-fluorresorcinol og forbindelse 1c-1 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,55-7,71 (3H, m), 8,05-8,07 (2H, m), 10,51 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 330 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 3:
3-( 3- nitrobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 4-klorresorcinol og forbindelse 1c-1 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,48 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,06 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 346 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 5:
3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 6- fluor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 4-fluorresorcinol og forbindelse 1c-2 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 6,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,6 Hz), 11,07 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 347 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 6:
3-( 2- metvl- 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av resorcinol og forbindelse 1c-3 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,51 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,95 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Forbindelse 1e- 0- 7:
3-( 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 6- iod- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 4-jodresorcinol og forbindelse 1c-1 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05-8,10 (3H, m), 11,39 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 437 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 8:
3-( 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 6- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 4-metylresorcinol og forbindelse 1c-1 under samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,19 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,53-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02-8,09 (2H, m), 10,50 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 326 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 36:
3-( 4- fluor- 3- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4, med unntak av at forbindelse 1c-36 ble anvendt i stedet for forbindelse 1c-2.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,98 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 371 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 46:
3-( 4- nitrobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av resorcinol og forbindelse 1c-46 under samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,48 (1H, s), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,06 (2H, s), 2,41 (3H, s).
Forbindelse 1e- 0- 45:
3-( 2- nitrobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av resorcinol og forbindelse 1c-45 under samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,55 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,17 (2H, s), 2,37 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311.76 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 47:
4, 7- dihvdroksv- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
4,7-Dihydroksy-2-okso-2H-1-benzopyran (500 mg, 2,81 mmol) og 3-nitrobenz-aldehyd (424 mg, 2,81 mmol) ble tilsatt til en blanding av trietylamin (1,57 ml, 11,23 mmol) og maursyre (1,07 ml, 28,07 mmol), og den oppnådde blanding ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. En 5N hydroklorisk syre vandig løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (300 mg, 34 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,95 (s, 2H).
ESIMS m/z: 314 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 51:
7- hvdroksv- 4- metvl- 3-( 3- nitrofenvlamino)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4, med unntak av at 2-(3-nitrofenylamino)-3-oksobutanoisk syre etylester (forbindelse 1c-51) ble anvendt i stedet for forbindelse 1c-2.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,29 (s, 3H).
ESIMS m/z: 313 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 59:
2- nitro- N-( 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 3- vl) benzamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4, med unntak av at forbindelse 1c-59 ble anvendt i stedet for forbindelse 1c-2.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 341 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 72:
7- hvdroksv- 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- pvranor2, 3- blpyridin- 2- on
Zn(OTf)2(669 mg, 1,84 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av pyridin-2,6-diol (204 mg, 1,84 mmol) og 2-(3-nitrobenzyl)-3-oksosmørsyre etylester (488 mg, 1,84 mmol) i metanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ble deretter konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (330 mg, 57 %).
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05-8,14 (3H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 313 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- 73:
3-( 5- nitro- tiofen- 2- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 1c-73 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1e-0-4.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,58 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 4,20), 7,68 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,77 Hz), J = 1,91 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 4,17 (2H, s), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 315.83 (M - 1).
Forbindelse 1g- 1- 5:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 4- metvl- 6- fluor- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Natriumhydrid (60 %, 46,2 mg, 1,16 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1e-0-5 (364,9 mg, 1,05 mmol) i THF (4 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. N,N-dimetylkarbamoylklorid (116 ul, 1,26 mmol) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vandig mettet ammoniumkloridløsning (2 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og presipitatene ble gjenvunnet ved filtrering. Presipitatene ble deretter vasket med vann og ga tittelforbindelsen (407,8 mg, 93 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,31-7,34 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,24 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 419 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1 - 1:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 383 (M + H).
Forbindelse 1g- 1- 2:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- metvl- 6- fluor- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1e-0-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,50 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,08 (1H, m), 8,12 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 419 (M + H).
Forbindelse 1q- 1- 3:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- metyl- 6- klor- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1e-0-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
ESIMS m/z:417(M + H).
Forbindelse 1g- 1- 4:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 4- metyl- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1e-0-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, td, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 8,3, 6,5, 1,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, ddd, J =8,3, 6,5, 1,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 401 (M + 1H)
Forbindelse 1g- 1- 7:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- metvl- 6- iod- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-7 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H,s), 8,24 (1H,s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 509 (M + H).
Forbindelse 1g- 1- 8:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- nitrobenzyl)- 4- metyl- 6- metyl- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 397 (M + H).
Forbindelse 1g- 1- 9:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- metvl- 6- cvano- 1 - benzopyran-7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-9 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,99 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H,s), 8,24 (1H,s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 408 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1- 38:
Dimetylkarbamisk syre 6- karbamovl- 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Eddiksyre (5 ml) og konsentrert svovelsyre (5 ml) ble tilsatt til forbindelse 1g-1-9 (1,2 g, 2,95 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ble deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,1 g, 90 %).
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,90 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,55-7,61 (2H, m), 7,70-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 8,01 (1H, s).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 426 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1- 39:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- metvl- 2- okso- 6- trimetvlsilanvletvnvl- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Forbindelse 1g-1-7 (1,45 g, 2,85 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll) diklorid (100 mg, 0,143 mmol), kopper (I) jodid (55 mg, 0,29 mmol), trimetylsilylacetylen (1,4 g, 14,3 mmol) og diisopropyletylamin (550 ul, 3,2 mmol) ble blandet med 10 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 45 til 55 °C i 10 timer. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (eluert med metylenklorid) og ga 1,06 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,21 (9H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, s).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 449 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1- 59:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2- nitrobenzovlamino)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-59 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,44 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 412 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1- 72:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- pvranor2, 3- blpvridin- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-72 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) 5 (ppm): 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05-8,14 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8,4 Hz).
CH3-toppen overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 384 (M + H).
Forbindelse 1g- 1b- 1:
7- isobutoksv- 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1e-0-4, og at isopropylbromid ble anvendt i stedet for brompyrimidin.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95-2,11 (1H, m), 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, s), 6,93-7,06 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64-7,79 (2H, m), 8,00-8,11 (2H, m).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 368 (M + H).
p- toluensulfonisk syre 2- fluoretylester
1 g (15,6 mmol) 2-fluoretanol ble oppløst i pyridin (15 ml), og 6,5 g (34,1 mmol) av p-toluensulfonisk syre ble tilsatt dertil over en periode på 30 minutter under omrøring på is. Blandingen ble omrørt ved 0 °C under nitrogenatmosfære i 3 timer, og etter tilsetning av 35 ml isvann til reaksjonsblandingen ble ekstrahering utført med 30 ml etylacetat. Det oppnådde organiske sjikt ble vasket tre ganger med 30 ml 1N hydroklorisk syre, og deretter ytterligere vasket med natriumkarbonatløsning og mettet saltløsning.
Det oppnådde organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, og oppløsnings-middel ble destillert bort under redusert trykk og for å gi tittelforbindelsen (3,19 g, 94 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 4,14-4,25 (1H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 4,43-4,36 (1H, m), 4,61-4,71 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Forbindelse 1g- 1c- 1:
7-( 2- fluoretoksy)- 4- metyl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1e-0-4, og at p-toluensulfonisk syre 2-fluoretylester ble anvendt i stedet for brompyrimidin.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,29-4,36 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 4,64-4,71 (1H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 6,96-7,07 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01-8,11 (2H, m).
Forbindelse 1g- 1c- 3:
6- klor- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1e-0-4, og at p-toluensulfonisk syre 2-fluoretylester ble anvendt i stedet for brompyrimidin.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 4,68-4,73 (1H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04-8,11 (2H, m).
Forbindelse 1g- 1d- 1:
Pyrrolidin- 1 - karboksylisk syre 4- metyl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5, og at pyrrolidin-1-karbonylklorid ble anvendt i stedet for N,N-karbamisk syreklorid.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 1,93-2,02 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 8,06-8,10 (2H, m)
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 409 (M + H).
Forbindelse 1g- 2- 4:
4- metvl- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelse 1e-0-4 (15 g, 45,6 mmol) og 2-brompyrimidin (72,4 g, 455 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (300 ml), og kaliumkarbonat (12,6 g, 91,2 mmol) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 80 °C under nitrogenatmosfære i 1 time. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:2) og ga tittelforbindelsen (10,57 g, 57 %) som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,52 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97-8,03 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 408 (M + H).
Forbindelse 1g- 2- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,52 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,20-7,40 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07-8,10 (2H, m), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 390 (M + H).
Forbindelse 1g- 2- 3:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,51 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,13 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 424 (M + H).
Forbindelse 1g- 2- 47:
4- hvdroksv- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-47 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,12 (m, 1H), 8,09-8,03 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,00 (s, 2H).
ESIMS m/z: 392 (M + H).
Forbindelse 1g- 3- 3:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelse 1e-0-3 (2,0 g, 5,78 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), og 2-bromtiazol (2,1 ml, 23,1 mmol), cesiumkarbonat (3,8 g, 11.6 mmol) og kopper(l) jodid (220 mg, 1,16 mmol) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 110 °C i 1 time under bestråling i mikrobølgeovn (100 W). Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan:metanol = 20:1) og ga tittelforbindelsen (496 mg, 20 %) som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,07-8,10 (2H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 429 (M + H).
Forbindelse 1g- 3- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( tiazol- 2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-3-3, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-3.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,26-7,34 (3H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05-8,10 (2H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 395 (M + H).
Forbindelse 1g- 3- 8:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-3-3, med unntak av at forbindelse 1e-0-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-3.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 409 (M + H).
Forbindelse 1 g- 11- 3:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( tiofen- 3- yl)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen trifluorsulfonisk syre 2-okso-2H-3-(3-nitrobenzyl)-4-metyl-6-klor-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1g-1e-3) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1 e-0-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5, og at trifluoreddiksyreanhydrid ble anvendt i stedet for dimetylkarbamoylklorid.
Forbindelse 1g-1e-3 (200 mg, 0,419 mmol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (6 ml), tiofen-3- boronisk syre (160 mg, 1,25 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg, 0,084 mmol) og K3PO4(412 mg, 2,51 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 12 timer. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 4:1) og ga tittelforbindelsen (121 mg).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,50-7,42 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 5,34, 1,53 Hz), 4,17 (2H, s), 2,51 (3H, s).
Forbindelse 1g- 12- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7-( pvridin- 4- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen trifluorsulfonisk syre 2-okso-2H-3-(3-nitrobenzyl)-4-metyl-6-klor-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1g-1e-1) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5, og at trifluoreddiksyreanhydrid ble anvendt i stedet for dimetylkarbamoylklorid.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-1 e-3, og at pyridin-4-borsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3- borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,73 (2H, d, J = 6,49 Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,71-7,44 (6H, m), 4,19 (2H,s), 2,56 (3H, s).
Forbindelse 1 g- 13- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( dibenzhvdrvliden- amino)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelse 1g-1e-1 (88 mg, 0,2 mmol), BINAP (11 mg, 0,02 mmol), palladium(ll) acetat (3 mg, 0,013 mmol), cesiumkarbonat (164 mg, 0,5 mmol) og benzofenonimin (154 mg, 0,24 mmol) ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under refluks under nitrogenatmosfære i 3,5 timer. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (etylacetat:heksan = 8:1 til 4:1) og ga tittelforbindelsen (49 mg, 52 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,08 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,54 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,25 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,55-7,41 (5H, m), 7,29 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 4,96 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,39, 2,29 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,91 Hz), 4,10 (2H, s), 2,42 (3H, s).
Forbindelse 1 g- 14- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7- amino- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
2,5 ml 2N hydroklorisk syre ble tilsatt til en blanding av forbindelse 1 g-13-1 (6,2 g) i THF (50 ml), og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. EN 1N natriumhydroksid vandig løsning ble ytterligere tilsatt, og ekstrahering ble utført med metylenklorid. Etter destillering av oppløsningsmiddel ble et produkt (3,9 g, 96 %) oppnådd med solidifisering ved anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat (2:1).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,05 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,78 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,42 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,02 (2H, s), 2,36 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,35 (M + 1).
Forbindelse 1 g- 15- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7- iod- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Til en blanding av forbindelse 1 g-14-1 (620 mg, 0,064 mmol), 0,013 ml konsentrert svovelsyre og 0,13 ml vann, ble det tilsatt en vandig løsning (0,013 ml) av NaNC>2(4,6 mg, 0,068 mmol) ved 0 °C over en periode på 1 time. En vandig løsning (0,09 ml) av kaliumjodid (32 mg, 0,192 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis ved 0 °C over en periode på 30 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 2:1) og ga tittelforbindelsen (25 mg, 92 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,08 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,72 (1H, d, J = .53 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,14 (2H, s), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 420,43 (M - 1).
5- tributylstannyltiazol
En heksanløsning av n-BuLi (4,14 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis til en vannfri tetrahydrofuranløsning av 5-bromtiazol (0,46 ml, 5,0 mmol) ved -78 °C under nitrogenatmosfære over en periode på 30 minutter, og blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av n-Bu3SnCI (1,41 ml, 5,0 mmol) i THF ble deretter tilsatt dråpevis over en periode på 30 minutter ved -78 °C, og etter omrøring i 2 timer ble blandingens temperatur øket til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Tre dråper 1N HCI-løsning ble tilsatt, og det organiske sjikt ble ekstrahert fra det vandige sjikt to ganger med 10 ml eter. Oppløsningsmiddel ble destillert bort og ga tittelforbindelsen (650 mg, 35 ml).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 9,09 (1H, s), 7,88 (1H, s), 1,61-0,87(27H, m).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 376,07 (M + 1).
Forbindelse 1q- 16- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7-( tiazol- 5- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelse 1 g-15-1 (150 mg, 0,36 mmol), 5-tributylstannyltiazol (173 mg, 0,46 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium diklorid (6,5 mg, 0,009 mmol), tri(2-furyl)fosfin (4,3 mg, 0,02 mmol) og acetonitril (4,5 ml) ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under refluks under argonatmosfære natten over. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 2:1; metylenklorid:heksan: etylacetat = 1:1:1) og ga tittelforbindelsen (126 mg, 70 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,68 (2H, t, J = 6,87 Hz), 7,54 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 Hz (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1).
2- tributvlstannvltiazol
Til en blanding av 2-bromtiazol (4,6 ml, 50 mmol) og vannfri eter (50 ml), ble det tilsatt en n-BuLi heksan løsning (22 ml, 55 mmol) dråpevis ved -70 °C under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av n-Bu3SnCI (14 ml, 50 mmol) i eter (20 ml) ble deretter tilsatt ved -70 °C, og etter omrøring i 4 timer ble blandingens temperatur øket til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Etter tilsetning av vann (50 ml) ble det organiske sjikt ekstrahert tre ganger med eter (50 ml), og oppløsningsmiddel ble destillert bort. Det ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 20:1) som ga tittelforbindelsen (17 g, 90 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,17 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,05 Hz), 1,65-1,55 (6H, m), 1,38-1,19(12H, m), 0,89 (9H, t, J = 7,25 Hz).
Forbindelse 1 g- 17- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( tiazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-16-1, med unntak av at 2-tributylstannyltiazol ble anvendt i stedet for 5-tributylstannyltiazol.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,12 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,94 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,43 Hz), 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1).
Forbindelse 1 g- 18- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7-( pvridin- 3- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelsen trifluorsulfonisk syre 2-okso-2H-3-(3-nitrobenzyl)-4-metyl-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1g-1e-1) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1 e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5, og at trifluorsulfonisk anhydrid ble anvendt i stedet for dimetylkarbamoylklorid.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at pyridin-3-boronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,91 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,58, 1,53 Hz), 8,11 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 2,29 Hz), 7,78-7,42 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56 (3H, s).
Forbindelse 1 g- 19- 3:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 6- klor- 7-( 3- metoksvfenvl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at 3-fenoksyboronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,09 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,77 Hz), 7,35 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 7,63, 1,14 Hz), 6,99-6,97 (2H, m), 4,18 (2H,s), 3,86 (3H,s), 2,52 (3H, s).
1 - metyl- 2- tributylstannyl- 1 H- imidazol
n-BuLi (7,6 ml, 18,9 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C under nitrogenatmosfære over en periode på 30 minutter til en vannfri tetrahydrofuranløsning (20 ml) av 1-metyl-1 H-imidazol (1,6 ml, 18,8 mmol), og blandingen ble omrørt i 2,5 timer. Deretter ble en tetrahydrofuranløsning (12 ml) av Bu3SnCI (5,1 ml, 18,8 mmol) tilsatt dråpevis over en periode på en time ved -78 °C, og deretter ble blandingens temperatur hevet til romtemperatur og omrørt natten over. Tittelforbindelsen (5,48 g, 79 %) ble oppnådd med vakuumdestillasjon (140-142°C, 0,5 mm Hg).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, s), 3,68 (3H, s), 1,56 (6H, m), 1,37-1,15(12H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,2 Hz).
Forbindelse 1g- 20- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( 1- metvl- 1H- imidazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-16-1, med unntak av at 1-metyl-2-tributylstannyl-1H-imidazol ble anvendt i stedet for 5-tributylstannyltiazol.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,25 Hz), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,76 Hz), 4,19 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,55 (3H, s).
Forbindelse 1g- 21- 3:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 6- klor- 7-( 5- acetyltiofen- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at 5-acetyltiofen-2-boronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,15-8,05 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 4,19 Hz), 7,83 (1H, s), 7,72 (2H, dd,), 7,60 (1H, t), 4,16 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,54 (3H, s).
Forbindelse 1g- 22- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( 3- acetvlfenvl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 3-acetylfenylboronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,75 (1H, d=1,49 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,61 (3H, m), 7,45 (1H, t), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1).
Forbindelse 1g- 23- 1:
4- metyl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 7-( 4- acetylfenyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 4-acetylfenylboronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,01 (4H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,64 (4H, m), 7,45 (1H, t), 6,85 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1).
Forbindelse 1g- 28- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( 4- N, N- dimetvlaminofenvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at4-N,N-dimetylaminofenylboronisk syre ble anvendt i stedet for tiofen-3-boronisk syre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,11 (2H, t, d, J = 8,77 Hz), 7,53 (7H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,77 Hz), 4,22 (2H, s), 3,10 (6H, s), 2,52 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 415,25 (M + 1).
1 - metvl- 5- tributvlstannvl- 1 H- imidazol
Til en dehydrert tetrahydrofuranløsning (10 ml) av 1-metylimidazol (1,6 ml, 18,8 mmol), ble det dråpevis tilsatt en blanding av n-BuLi (18 ml, 45 mmol) og TMEDA (6,7 ml, 44,6 mmol) ved -20 °C under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingens temperatur hevet til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Etter avkjøling igjen til -20 °C ble en løsning av n-Bu3SnCI (12,5 ml, 46,4 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis dertil, og blandingens temperatur ble hevet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (15 ml), og deretter ble ekstrahering utført to ganger med etylacetat (20 ml). Blandingen ble deretter renset med silikagelkromatografi (etylacetat:metanol = 96:4) og ga tittelforbindelsen (2,2 g, 32 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,61 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,67 (3H, s), 1,48-1,56 (6H, m), 1,29-1,37 (6H, m), 1,09 (6H, t, J = 8,4 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7,2 Hz).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 372,99 (M + 2).
Forbindelse 1g- 32- 1:
4- metvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 7-( 3- metyl- 3H- imidazol- 4- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-16-1, med unntak av at 1-metyl-5-tributylstannyl-1H-imidazol ble anvendt i stedet for 5-tributylstannyltiazol.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,08 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,70 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,18 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Forbindelse 1h- 1- 5: Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 6- fluor- 1-benzopyran- 7- yl ester
Tinn(ll)kloriddihydrat (923 mg, 4,09 mmol) ble tilsatt til en etanol/ etylacetatløsning (volumforhold 1:1, 50 ml) av forbindelse 1g-1-5 (342,5 mg, 0,819 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og det organiske sjikt ble vasket med natriumkarbonatløsning og mettet saltløsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (311,3 mg, 98 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,21-6,26 (1H, m), 6,58-6,75 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 389 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1 - 1:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,60 (2H, brs), 3,97 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 7,7 Hz), 6,58 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 352 (M + H).
Forbindelse 1h- 1- 2:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 6- fluor- 1 - benzopyran-7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,64 (1H,d,J = 11,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 371 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1 - 3:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 6- klor- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,45-6,65 (3H, m), 7,05 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,64 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 387 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 4:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 1 - benzopyran-7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,07 (2H, brs), 6,22 (1H, brt, J = 7,3 Hz), 6,55-6,75 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 371 (M + 1H).
Forbindelse 1 h- 1 - 7:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 6- iod- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-7 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35-6,38 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 479 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 8:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 6- metyl- 1 - benzopyran-7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H,s), 7,73 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 367 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 9:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 6- cyano- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1-9 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,36-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,59 (1H, s), 8,44 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 378 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 10:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- aminopyridin- 4- ylmetyl)- 4- metyl- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-10 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (300 MHz) (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, dd, J = 1,52, 5,34 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,28, 8,77 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,34 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,77 Hz).
Forbindelse 1 h- 1- 11:
Dimetylkarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- fluor- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-11 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5-
<1>H NMR (300 MHz) (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,24 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,72 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,53 Hz).
Forbindelse 1 h- 1- 13:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 6- aminopyridin- 2- ylmetyl)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-13 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (2H, d), 3,88 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 6,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 10,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 354 (M + H).
Forbindelse 1h- 1- 14:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 6- aminopvridin- 2- vlmetvl)- 6- fluor- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-14 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,40 (3H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 372 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 15:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 6- aminopvridin- 2- vlmetvl)- 6- klor- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-15 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,35 (2H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 388 (M + H).
Forbindelse 1h- 1- 4F:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- amino- 2- fluorbenzvl)- 4- fluormetyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Etylacetat (2,0 ml) ble tilsatt til dimetylkarbamisk syre 4-fluormetyl-3-(2-fluor-3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (20,5 mg) (6c-1-4), og tinn(ll) kloriddihydrat (60 mg) ble tilsatt til den resulterende suspensjon ved omrøring ved romtemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet under refluks i 1,5 timer, og etter avkjøling til romtemperatur ble mettet natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ekstraksjonsvæske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble deretter destillert bort under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (19,5 mg).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,66 (2H, d, J = 46,8 Hz), 6,62 (1H, brt, 7,9 Hz), 6,65 (1H, td, J = 7,9, 1,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 389 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1 - 1 F:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 4- fluormetyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-4F, med unntak av at forbindelse 6c-1-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 6c-1 -4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, brs), 5,81 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,29-6,43 (3H, m), 6,91 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7, 2,3 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 371 (M + H).
Forbindelse 1h- 1- 2F:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 6- fluor- 4- fluormetyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-4F, med unntak av at forbindelse 6c-1-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 6c-1 -4.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, brs), 5,59 (2H, d, J = 47,0 Hz), 6,50-6,60 (3H, m), 7,01-7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,54 (2H, 1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 389 (M + H).
Forbindelse 1h- 1- 3F:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- fluormetvl- 3-( 3- aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-4F, med unntak av at forbindelse 6c-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 6c-1 -4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,84 (d, J = 46,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 405 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 38:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 6- karbamovl- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1 g-1-38 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,35-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s),7,80 (1H,s), 7,98 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 396 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 39:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 2- okso- 6- trimetvlsilanvletvnyl- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1 g-1-39 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 0,23 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,12-6,15 (3H, m), 6,66 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, s),7,68 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 449 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 40:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 6- etvnvl- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran-7- yl ester
TBAF (1,0 M i 0,245 ml THF) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 g-1-39 (100 mg, 0,223 mmol) i THF (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (77 mg, 92 %).
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, brs), 6,35-6,38 (3H, m), 6,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,97 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 377 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 59:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2- aminobenzovlamino)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran-7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1 g-1-59 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,63 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,75 (d, 1H. J = 8,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,50 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
ESIMS m/z: 382 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1 d- 1:
Pyrrolidin- 1 - karboksylisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7-yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1d-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,90-2,04 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56-3,61 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,49-6,66 (3H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 379 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2- 1
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1g-2-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,60 (1H, brs), 3,99 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 360 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2- 3:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-2-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,55 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 394 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2- 4:
4- metvl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, br.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF= 7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,7 Hz, JHF= 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 378 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 4S2:
3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzotiopvran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-4S2 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4,02 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J = 7,0 Hz, Jhf= 7,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,5 Hz, JHF= 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,9,2,3 Hz), 7,31-7,42 (2H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m).
CH3-toppen overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 394 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2- 5: 2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzyl)- 4- metyl- 6- fluor- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 4a-0-5 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,29-6,43 (1H, m), 6,69-6,78 (2H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,98 (1H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 396 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2- 6:
4- metvl- 3-( 2- metvl- 3- aminobenzyl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 4a-0-6 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,73-3,63 (2H, br), 2,35 (3H, s), 2,22 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 373,97 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 10:
4- metvl- 3-( 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 5d-0-10 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,32 (1H, brs), 6,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 361 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 12:
4- metyl- 3-( 2- aminopyridin- 4- ylmetyl)- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at forbindelse 5d-0-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,35 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 395 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 4F: 3-( 3- amino- 2- fluorbenzvl)- 4- fluormetvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 6c-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
ESIMS m/z: 396 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 16:
3-( 3- fluor- 2- aminopyridin- 4- ylmetyl)- 4- metyl- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,45-2,55 (3H, m), 3,94 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 6,28 (1H, dd, J = 4,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,7 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 479 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 17: 3-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 6- fluor- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-17 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,13 (2H, s), 6,28 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 397 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 19:
3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,10 (2H, brs), 6,27 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,31 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,66 (2H, d, J = 8,66 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 393 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 19Me: 3-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- etvl- 6- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-19Me ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,06 (3H, brt, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,89 (2H, brq, J = 7,4 Hz), 3,91 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,26 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,28-7,37 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 407 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 45:
4- metvl- 3-( 2- aminobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 4a-0-45 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, s), 2,49 (3H, s).
Forbindelse 1h- 2- 46:
4- metvl- 3-( 4- aminobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 4a-0-46 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,45 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 359,99 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 47:
3-( 3- aminobenzvl)- 4- hvdroksv- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-2-47 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 8,54 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 3,89 (s, 2H).
ESIMS m/z: 362 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 51:
3-( 3- aminofenylamino)- 4- metyl- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 4a-0-51 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,00 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 361 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 52:
3-( 3- aminofenoksv)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-52 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,33 (2H, m), 3,69 (2H, s), 2,40 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 361,99 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 53:
3-( 3- aminofenvltioksv)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-53 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,13 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, bs), 2,76 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 377,98 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 74:
3-( 2- aminotiazol- 4- vlmetvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5d-0-74 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) 5 (ppm): 8,68 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35-7,31 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,83 (2H, s), 6,10 (1H,s), 3,79 (2H,s), 2,47 (3H, s).
Forbindelse 1 h- 3- 1:
4- metyl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,50-6,67 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,21-7,33 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 365 (M + H).
Forbindelse 1 h- 3- 3:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-3-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35-6,37 (3H, m), 6,86-6,92 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H,s), 8,09 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 399 (M + H).
Forbindelse 1 h- 3- 4:
4- metvl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-3-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF= 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF= 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34-7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 383 (M + H).
Forbindelse 1 h- 3- 8:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-3-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,33-6,40 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 379 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- 19: 3-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
<1>H NMR (CDCb, 270 MHz) 6 (ppm): 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35-7,25 (2H, m), 6,27 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6,10 (2H, brs), 3,93 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,28 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 398 (M + H).
Forbindelse 1h- 2a- 4: 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( 5- fluorpvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at 2-klor-5-fluorpyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,06 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,44 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 395,85 (M + H).
Forbindelse 1 h- 2b- 4: 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( 4- klorpvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at 2,4-diklorpyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 411,75 (M), 413,80 (M + 2).
Forbindelse 1 h- 5- 4: 3-{ 2- fluor- 3- aminobenzyl}- 4- nrietvl- 7-( 2, 4- dimetoksvpvrimidin- 6- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at 6-klor-2,4-dimetoksypyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 5,86 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 2,44 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 438,06 (M + H).
Forbindelse 1h- 3a- 4:
3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( benzotiazol- 2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-3-4 (synteseskjema 2), med unntak av at 2-klorbenzotiazol ble anvendt i stedet for 2-bromtiazol.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz) CDCI36 (ppm): 7,72 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,42 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,45 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,00 (M + H).
Forbindelse 1h- 1a- 4:
Dimetvltiokarbamisk syre 4- metvl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-3-4 (synteseskjema 2), med unntak av at dimetyltiokarbamoylklorid ble anvendt i stedet for 2-bromtiazol.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 387,04 (M + H).
Forbindelse 1 h- 3b- 4: 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metyl- 7-( 5- bromtiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-3-4 (synteseskjema 2), med unntak av at 2,5-dibromtiazol ble anvendt i stedet for 2-bromtiazol.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,7, 9,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 460,67 (M), 462,75 (M + 2).
Forbindelse 1h- 2a- 16: 4- metvl- 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7-( 5- fluorpvrimidin- 2- vloksy)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2-klor-5-fluorpyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, brs), 4,05 (2H, s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 396,98 (M + H).
Forbindelse 1h- 2b- 16: 4- metvl- 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7-( 4- klorpyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2,4-diklorpyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,53 (1H, m), 4,57 (2H, brs), 4,06 (2H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 412,98 (M), 414,95 (M + 2).
Forbindelse 1h- 5- 16: 4- metyl- 3-( 3- fluor- 2- aminopyridin- 4- ylmetyl)- 7-( 2. 4- dimetoksypyrimidin- 6- yloksy)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2,4-dimetoksy-6-klorpyrimidin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,52 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,57 (2H, brs), 4,04 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,44 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,02 (M + H).
Forbindelse 1h- 3a- 16: 4- metvl- 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetyl)- 7-( benzotiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2-klorbenzotiazol ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz) CDCI35 (ppm): 7,73 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 6,51 (1H, m), 4,58 (2H, bs), 4,05 (2H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,96 (M + H).
Forbindelse 1h- 3b- 16:
4- metvl- 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetyl)- 7-( 5- bromtiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2,5-dibromtiazol ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 6,50 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,44 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 461,90 (M), 463,90 (M + 2).
Forbindelse 1h- 1a- 16:
Dimetyltiokarbamisk syre 2- okso- 2H- 3-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metyl- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at dimetyltiokarbamoylklorid ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, brs), 4,04 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 388,00 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1 b- 1:
3-( 3- aminobenzvl)- 7- isobutoksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1b-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95-2,12 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,96 (2H, br.s), 6,32-6,41 (3H, m), 6,82-7,00 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 338 (M + H).
Forbindelse 1h- 1c- 1:
3-( 3- aminobenzvl)- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1c-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,27-4,32 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,66-4,71 (1H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 4,96 (2H, br.s), 6,32-6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,96-7,07 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 328 (M + H).
Forbindelse 1h- 1c- 3:
3-( 3- aminobenzvl)- 6- klor- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-1c-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,41 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 4,86-4,93 (1H, m), 4,96 (2H, br.s), 6,32-6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,90 (1H, s).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 362 (M + H).
Forbindelse 1 h- 11- 3:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( tiofen- 3- vl)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-11-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,68 (1H, s), 7,57( (1H, dd, J = 3,05, 1,14 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,82, 1,14 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,60 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 1,53 Hz), 3,99 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,27 (2H, br).
Forbindelse 1h- 12- 1:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( pvridin- 4- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
2 ml av en blanding av MeOH og H2O (9:1), metallisk sink (81 mg, 1,2 mmol) og ammoniumklorid (20 mg, 1,6 mmol) ble tilsatt til forbindelse 1g-12-1 (23 mg, 0,062 mmol), og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (metylenklorid:metanol = 30:1) og ga tittelforbindelsen (15 mg, 73 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,72 (2H, d, J = 6,10 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59-7,53 (4H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 2,29 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,40 (M + 1).
Forbindelse 1 h- 16- 1:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( tiazol- 5- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-16-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,82 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,52 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,99 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Forbindelse 1 h- 17- 1:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-17-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5,
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,94 (2H, s), 7,91 (1H, d, J = 3,43 Hz), 7,90 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,40-6,36 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s).
Forbindelse 1 h- 18- 1:
4- metyl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( pyridin- 3- yl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-12-1, med unntak av at forbindelse 1 g-18-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-12-1.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,89 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 1,91 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,63, 0,30 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,62 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,27 (M + 1).
Forbindelse 1 h- 19- 3:
4- metyl- 3-( 3- aminobenzyl)- 6- klor- 7-( 3- metoksyfenyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1 g-19-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,69 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,32 (1H, s), 7,09-6,96 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,60 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 2,29 Hz), 3,99 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,62 (2H, bs), 2,46 (3H, s).
Forbindelse 1h- 21- 3:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 6- klor- 7-( 5- acetyltiofen- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 1g-21-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5,
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,79 (2H, d, J = 4,96 Hz), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,13 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,06 (2H, s),2,60 (3H,s), 2,41 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,09 (M + H).
Forbindelse 1h- 22- 1:
4- metyl- 3-( 3- aminobenzyl)- 7-( 3- acetylfenyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-12-1, med unntak av at forbindelse 1g-22-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-12-1.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,53 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,01 Hz), 7,65 (2H, t), 6,91 (1H, t), 6,43 (3H, m), 4,98 (2H, s), 3,85 (2H, s), 2,71 (3H, s), 2,50 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 384,35 (M + 1).
Forbindelse 1h- 23- 1:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( 4- acetvlfenyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-12-1, med unntak av at forbindelse 1g-23-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-12-1.
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 413,27 (M + Na).
Forbindelse 1h- 1e- 1:
Trifluormetansulfonisk syre 4- metyl- 3-( 3- aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-12-1, med unntak av at forbindelse 1g-1e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-12-1.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,67 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,59 (3H, t, d, J = 8,39 Hz), 5,29 (1H, s), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,10 (M + 1).
Forbindelse 1g- 28- 1:
4- metvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 7-( 4- N, N- dimetvlaminofenyl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-12-1, med unntak av at forbindelse 1g-28-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 g-12-1.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,65 (5H, m), 6,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,65 (2H, s, d, J = 8,39 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 8,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,64 (2H, bs), 3,15 (6H,s), 2,43 (3H, s).
Forbindelse 1H- 5- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Maursyre (754 ul, 10,0 mmol) ble tilsatt til klorsulfonyl isocyanat (1,74 ml, 20,0 mmol) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Diklormetan (10 ml)
ble deretter tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer. Denne løsning (3,71 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 h-1-5 (2,88 g, 7,42 mmol) og pyridin (1,21 ml, 15 mmol) i diklormetan (50 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (680 mg, 20 %).
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,10 (2H, brs), 7,33 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,12 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 468 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 1 - 5- 1 Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester natriumsalt
En ekvivalent av metanol løsning av natriumhydroksid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 1j-1-5-1 og metylenklorid. 30 minutter senere ble oppløsningsmiddel destillert bort for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,43 (1H, brs), 6,21 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 468 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 1 - 5- 1K:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (CD3OD) 5 (ppm): 7,67 (1,0H, d, J = 11,0 Hz), 7,40-7,25 (2H, m), 6,88 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 6,64 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 4,04 (2,0H, s), 3,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,44 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 468 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 1- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87-7,09 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 432 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 2- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- metvl- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1 -5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 450 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 3- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metvl- 2- okso- 2H-1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,80-7,20 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 466 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 4- 1: Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminosulfonvlamino- 2- fluor- benzvl)- 4- metvl- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,82 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 450 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 4- 1 Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonyl) amino- 2- fluor- benzyl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-4-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,18-6,23 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 450 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 1- 7- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- iod- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-7 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz), 7,38 (1H,s), 8,24 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 558 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 7- 1 Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( sulfamovlamino) benzvl>- 6- iod- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-7-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,68 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,35 (1H, s), 8,20 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 558 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 1- 7- 1K:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( sulfamovlamino) benzvl>- 6- iod- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-7-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s), 8,21 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 558 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 8- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- metvl- 4- metvl- 2- okso-2H- 1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,75 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 446 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 9- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- cvano- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -9 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,60 (1H,s), 8,46 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 457 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 4- 1 F:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminosulfonvlamino- 2- fluor- benzvl)- 4- fluormetyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Klorsulfonylisocyanat (0,150 ml) og maursyre (0,065 ml) ble blandet ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Diklormetan (1,2 ml) ble tilsatt til denne blanding og oppløst, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 0,060 ml ble tatt fra denne løsning, og tilsatt ved 0 °C til en løsning av dimetylkarbamisk syre 3-(3-amino-2-fluorbenzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1h-1-4F) (25,2 mg) i diklormetan (1,0 ml)/ pyridin (0,0065 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Mettet natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den ekstraherte væske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med tynnsjikts silikagelkromatografi (aminogel) (diklormetan:metanol = 90:10) og ga tittelforbindelsen (12,0 mg).
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,84 (2H, d, J = 45,8 Hz), 6,84 (1H, brt, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, brt, J = 7,7 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,29-7,40 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 9,15 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 468 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 1F- andre:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-(( tert- butoksvkarbonvl) aminosulfonvl) aminobenzyl)- 6-klor- 4- fluormetyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Trietylamin (34 jxl, 0,25 mmol) og N-(tert-butoksykarbonyl)-N-{4-(dimetylazanium-yliden)-1,4-dihydropyridin-1-ylsulfonyl}azanid (49 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt i serier til en løsning av dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-6-klor-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1h-1-3F) (33 mg, 0,082 mmol) i vannfri diklormetan (1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ubearbeidete faststoff ble deretter oppnådd med vakuumkonsentrering, og renset med preparativ TLC (etylacetat:heksan = 1:2) og ga tittelforbindelsen (30 mg, 63 %) som et hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20-6,80 (m, 6H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
ESIMS m/z: 528 (M-tBu + 2H).
Forbindelse 1 i- 1- 3- 1 F: Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonyl) aminobenzyl)- 6- klor- 4- fluormetyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Trifluoreddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt til en løsning av dimetylkarbamisk syre 3-{3-((tert-butoksykarbonyloksy)aminosulfonyl)aminobenzyl}-6-klor-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1j-1-3-1F-andre) (23 mg, 0,039 mmol) i vannfri diklormetan (1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i mettet natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ubearbeidete faststoff ble deretter oppnådd med vakuumkonsentrering, og renset med preparativ TLC (etylacetatheksan = 1:1) og ga tittelforbindelsen (19 mg, 100 %) som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 9,40(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s + d, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 484 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 1- 1 F:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- fluormetvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -1F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,83 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, brs), 7,05 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,39 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 450 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 2- 1 F:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- fluormetvl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,82 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 468 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 1QMe:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metoksvmetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 7d-1-30Me ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06-6,95 (m, 4H), 6,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 496 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 36- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{( 3- aminosulfonvl) amino- 4- fluorbenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester
Forbindelse 1 j-1 -1 -1 (300 mg, 0,70 mmol) og N,N-difluor-2,2'-bipyridinium bis(tetra-fluorborat) (256 mg, 0,70 mmol) ble omrørt i acetonitril ved 50 °C i 10 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd med silikagelkromatografi med et blandet oppløsnings-middel av etylacetat og heksan.
<1>H-NMR (270 MHz, THF-d8) 5 (ppm): 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,29 (2H, br), 6,96 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, br).
En av metyltoppene var overlappende med toppen for oppløsningsmiddel.
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 450 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 37- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-{( 3- aminosulfonyl) amino- 6- fluorbenzyl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en separat fraksjon fra kolonnekromatografi av reaksjonsblandingen for forbindelse 1j-1 -36-1.
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 0,7 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 450 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 38- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- karbamovl- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-38 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95-7,08 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 8,00 (1H, s), 9,37 (1H, brs).
CH3-toppen overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 475 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 39- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 2- okso- 6- trimetyl-silanvletynyl- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-39 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 0,23 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93-7,09 (4H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,13 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 528 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 40- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- etvnvl- 4- metvl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1-40 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,96-7,12 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 456 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 72- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H- pvranor2, 3- blpvridin- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-4-metyl-2-okso-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-7-yl ester (forbindelse 1 h-1-72) ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90-7,22 (1H, brs), 6,97 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 433 (M + H).
Forbindelse 1i- 1d- 1- 1:
Pyrrolidin- 1 - karboksylisk syre 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-1 d-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,94-7,08 (4H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 458 (M + H).
Forbindelse 1 j- 2- 4- 1: 3-( 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,80-6,88 (1H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,06 (2H, br.s), 7,28 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,9 Hz), 9,13 (1H, br.s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 457 (M + H).
Forbindelse 1j- 2- 4- 1Na: 3-( 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvlM- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-4-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,12-6,21 (1H, m), 6,60-6,70 (1H, m), 7,13-7,29 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 457 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 2- 4- 1K: 3-( 3- sulfamoylamino- 2- fluorbenzyl)- 4- metyl- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-2-4-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,27-6,32 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,18-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89(1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 457 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 3- 1 - 1: 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,49 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,04-7,09 (3H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 444 (M + H).
Forbindelse 1 i- 3- 3- 1: 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1h-3-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 3,95 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 478 (M + H).
Forbindelse 1 i- 3- 4- 1: 3-( 2- fluor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1h-3-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,82-6,87 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,10 (1H, brs), 7,31-7,39 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 462 (M + H).
Forbindelse 1 i- 3- 4- 1 Na: 3-( 3- sulfamovlamino- 2- fluorbenzvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-3-4-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,20-6,25 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2, 8,4 Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 462 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 3- 4- 1 K: 3-( 3- sulfamovlamino- 2- fluorbenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-3-4-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,39-6,45 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,34-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 462 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 3- 8- 1: 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- metvl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1h-3-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,26 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,93-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 458 (M + H).
Forbindelse 1 i- 3- 6- 1: 3-( 2- klor- 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Med syntese av forbindelse 1 j-3-4-1 ble tittelforbindelsen isolert som et biprodukt derav.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,35-7,44 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,66 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 478 (M + H).
Forbindelse 1 i- 16- 1- 1:
4- metvl- 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzyl)- 7-( tiazol- 5- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-16-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 9,17 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,79 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,54 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,95 (2H, s), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,02 (M + Na).
Forbindelse 1 i- 17- 1- 1:
4- metvl- 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-17-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,03 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, s), 7,17 (1H, t, J = 6,87 Hz), 7,06-6,99 (3H, m), 6,86 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 3,95 (2H, s), 2,50 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 449,88 (M + Na).
Forbindelse 1 i- 20- 1 - 1: 4- metvl- 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 1- metyl- 1H- imidazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Forbindelse 1 h-20-1 (4-metyl-3-(3-aminobenzyl)-7-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-okso-2H-1-benzopyran) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1g-20-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1h-20-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,70 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,05 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 6,10 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,50 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,95 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 32- 1 - 1: 4- metvl- 3-( 3-( aminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 3- metyl- 3H- imidazol- 4- vl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Forbindelse 1 h-32-1 (4-metyl-3-(3-aminobenzyl)-7-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-2-okso-2H-1-benzopyran) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1g-32-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-1, med unntak av at forbindelse 1 h-32-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,34 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,54 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,02 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,95 (2H, s), 3,78 (2H, s), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 425,01 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 1- 5- 2: Dimetylkarbamisk syre 6- fluor- 4- rnetvl- 3-{ 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) amino-benzyl>- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
N-(N-metylsulfamoyl)-2-oksazolidinon (27,0 mg, 0,15 mmol) ble tilsatt til en acetonitrilløsning (4 ml) av forbindelse 1 h-1-5 (26 mg, 0,07 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 18 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (14,7 mg, 45 %).
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 6,3, 7,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,6, 8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,38 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 482 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 3- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Sulfurylklorid (2,04 ml, 24,8 mmol) ble oppløst i diklormetan (120 ml), og en metylamin THF-løsning (11,64 ml, 23,3 mmol) og dimetylaminopyridin (også benevnt som "DMAP" heri) (2,84 g, 23,3 mmol) ble tilsatt dertil ved -78 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ga det korresponderende sulfamoylklorid. Dimetyl karbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1 h-1-3) (3,0 g, 7,76 mmol), pyridin (3,2 ml) og diklormetan (60 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble ekstrahert med diklormetan. Etter vasking med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet salt-løsning ble det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (540 mg).
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,68 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,57 (1H, m), 6,54 (1H, br), 6,90-7,00 (2H, m), 7,09 (1H, brs), 7,19-7,30 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 480 (M + H).
Forbindelse 1j- 1- 3- 2Na: Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metvl- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopvran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-3-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,78 (1H, br), 6,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, brs), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,97 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 480 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 3- 2K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metvl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-3-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (CD3OD) 5 (ppm): 7,91 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14-6,98 (3H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,02 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 480 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 j- 1- 1- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,55-4,65 (1H, m), 6,54-7,30 (6H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 446 (M + H).
Forbindelse 1j- 1 - 1S3- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2- tiokso- 2H-1- benzopvran- 7- vl ester 50 mg (0,11 mmol) av forbindelse 1 j-1 -1 -2 ble oppløst i 1,4-dioksan, og 30 mg (0,07 mmol) av Lawsons reagens ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet under refluks under nitrogenatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med HPLC og ga 5 mg (10 %) av forbindelse 1j-1 -1S3-2 som et gult pulver.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,42 (6H, s), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,22 (1H, brs), 7,30 (1H, dd, J = 9,0,2,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 462 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 2- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- fluor- 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 464 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 4- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- metvlaminosulfonvlamino- 2- fluor- benzvl)- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87 (1H, brt, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15-7,32 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, brs).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 464 (M + H).
Forbindelse 1j- 1- 4- 2Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) amino- 2- fluorbenzvl)- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-4-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,20-6,25 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,14-7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 464 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1 i- 1- 7- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- iod- 4- metvl- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -7 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5,
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,43 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,14-7,23 (2H, m), 7,38(1 H,s), 8,24 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 572 (M + H).
Forbindelse 1j- 1- 7- 2Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 6- iod- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-7-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,79 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s), 8,22 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 572 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 1 - 7- 2K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 6- iod- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-7-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,36 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz), 7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 572 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 8- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- metyl- 4- metyl- 3-{ 3-( metylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,75 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 460 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 8- 2Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4, 6- dimetyl- 2- okso- 2H-1- benzopyran- 7- yl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-8-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 7,72 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 460 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 8- 2K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4. 6- dimetvl- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-8-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93(1H, dd, J = 7,5, 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,72 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 460 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 9- 2: Dimetylkarbamisk syre 6- cvano- 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-9 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,60 (1H,s), 8,46 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 471 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 9- 2Na: Dimetylkarbamisk syre 6- cvano- 4- metvl- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-9-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 9- 2K: Dimetylkarbamisk syre 6- cvano- 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-9-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 10- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetyl>- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-10 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40-2,60 (6H, m), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,75-6,84 (2H, m), 6,85-7,10 (1H, brs), 7,18 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04-8,10 (1H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 11- 2: Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetyl>- 6-fluor- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -11 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40-2,60 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,75-6,82 (2H, m), 6,82-7,05 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,07 (1H, m), 10,00-10,25 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 465 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 11- 2Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) aminopvridin- 4- vlmetyl)- 6- fluor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1 -11 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 465 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 11- 2K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) aminopvridin- 4- vlmetyl)- 6- fluor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1 -11 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 465 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 12- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetyl>- 6-klor- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Dimetylkarbamisk syre 2-okso-2H-3-(2-aminopyridin-4-ylmetyl)-4-metyl-6-klor-1 - benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1 h-1-12) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 5d-0-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,51 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 481 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 13- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 6-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 2- vlmetyl>- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-13 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,50 (3H, d, J = 8,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 14- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 6-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 2- vlmetyl>- 6-fluor- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-14 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 465 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 15- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- metvl- 3-( 6-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 2- vlmetyl>- 6-klor- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-15 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,50 (3H, brs), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 481 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1 - 4- 2F:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- metvlaminosulfonvlamino- 2- fluor- benzvl)- 4- fluormetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Acetonitril (1,0 ml) ble tilsatt til dimetylkarbamisk syre 3-(3-amino-2-fluorbenzyl)-4-fluormetyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1h-1-4F) (18,5 mg), og trietylamin (0,022 ml) og 2-okso-oksazolidinon-3-sulfonisk syre metylamid (19,0 mg) ble tilsatt til den resulterende suspensjon ved omrøring ved romtemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet under refluks i 11 timer, trietylamin (0,022 ml) og 2-okso-oksazolidinon-3-sulfonisk syre metylamid (19,0 mg) ble tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere oppvarmet under refluks i 8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsløsningen fortynnet med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og THF (volumforhold 1:1). Det organiske sjikt ble vasket med 0,5 M natriumkarbonat-løsning og mettet saltløsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med tynnsjikts silikagelkromatografi (aminogel) (diklormetan:metanol = 95:5) og ga tittelforbindelsen (9,8 mg).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,74 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,67 (2H, d, J = 46,7 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,10-7,30 (2H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,78 (1H, dt, J = 7,2, 1,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 482 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1 - 1- 2F:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- fluormetvl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -1F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-4F.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 5,84 (2H, d, J = 46,2 Hz), 6,84 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-7,30 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,56 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 464 (M + H).
Forbindelse 1i- 1 - 2- 2F:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- fluor- 4- fluormetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F, med unntak av at forbindelse 1h-1-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-4F.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, brs), 5,83 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 9,55 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 482 (M + H).
Forbindelse 1i- 1 - 3- 2F:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- fluormetvl- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F, med unntak av at forbindelse 1h-1-3F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-4F.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 9,57(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 498 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 2FNa:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- fluormetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-1 -3-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 498 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 3- 2FK:
Dimetylkarbamisk syre 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- fluormetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-1 -3-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 498 (M + 2H - K).
Forbindelse 1H- 3- 2QH:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-{ 3-( metvlaminosulfonyl) amino-benzvl>- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F, med unntak av at forbindelse 7d-1-30H ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-4F.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 510 (M + H).
Forbindelse 1H- 1- 2QH: Dimetylkarbamisk syre 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl}- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Introdusering av hydroksymetylgruppe ble utført for forbindelse 1 g-1 -1 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 7c-1-30H (for å gi forbindelse 7c-1-10H), og reduksjon av nitrogruppen ble utført under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1-5 (for å gi forbindelse 7d-1-10H). Ytterligere sulfamidering ble utført under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20-6,80 (m, 5H), 5,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,79 (s, 1H).
ESIMS m/z: 476 (M + H).
Forbindelse 1H- 3- 2CO:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2- okso- 4-( 2-oksopropyl)- 2H- 1 - benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-4-2F, med unntak av at forbindelse 7g-1-3CO ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-4F.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,22 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H).
ESIMS m/z: 522 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 2MeOH:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4-( 2- hvdroksvpropyl)- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) amino-benzyl>- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Reduksjon av nitrogruppe ble utført for dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-(2-hydroksy-propyl)-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 7c-1-3MeOH) under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5 (for å gi forbindelse 7d-1-3MeOH), og sulfamidering ble deretter utført under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -4-2F for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 524 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 2COOMe: { 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7- dimetvlkarbamoyloksv- 2- okso- 2H- 1-benzopyran- 4- yl) eddiksyre metylester
Reduksjon av nitrogruppe ble utført for {3-(3-nitrobenzyl)-7-dimetylkarbamoyloksy-2-okso-2H-1-benzopyran-4-yl}eddiksyre metylester (forbindelse 7f-1-1COOMe) under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5 (for å gi forbindelse 7g-1-1COOMe), og sulfamidering ble deretter utført under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -4-2F for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 504 (M + H).
Forbindelse 1H- 3- 2CONH2:
Dimetylkarbamisk syre 4- karbamovlmetvl- 6- klor- 3-( 3-( metvlaminosulfonyl) amino-benzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -5-2, med unntak av at forbindelse 7g-1-3CONH2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6+ CD3OD (1:4)) 5 (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).
ESIMS m/z: 523 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 2CONMe2:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- dimetvlkarbamovlmetyl- 3-( 3-( metylaminosulfonyl)-aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -5-2, med unntak av at forbindelse 7g-1-3CONMe2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7,32 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
ESIMS m/z: 551 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 37- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metylaminosulfonyl) amino- 6- fluorbenzyl)- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-36-1, med unntak av at forbindelse 1 j-1 -1 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -1 -1.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,87 (1H, m), 7,04-7,22 (4H, m), 7,27 (1H, br), 7,88 (1H, d, J = 10,8 Hz), 9,40 (1H, br).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 464 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 65- 2: Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metylaminosulfonvl) amino- 6- fluorbenzvl)- 4, 6- dimetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-36-1, med unntak av at forbindelse 1 j-1-8-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -1 -1.
<1>H-NMR (CD3OD 270 MHz) 5 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,99-7,04 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 478 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 39- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 6-trimetylsilanyletynyl- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-39 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,24 (9H, s), 2,43 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,74-6,82 (3H, m), 6,89-7,03 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 542 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 40- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- etvnvl- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-40 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93-7,10 (2H, m), 7,07-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,54 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 470 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 72- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-pvrano[ 2. 3- blpyridin- 7- vl ester
Forbindelsen dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-4-metyl-2-okso-2H-pyrano-[2,3-b]pyridin-7-yl ester (forbindelse 1 h-1-72) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at forbindelse 1 g-1-72 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-72 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 1j- 1 c- 1- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl>- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-1c-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,41 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,28-4,33 (1H, m), 4,39-4,44 (1H, m), 4,67-4,71 (1H, m), 4,84-4,88 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99-7,06 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,7,8 Hz), 7,21 (1H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,51 (1H, br.s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 421 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1 d- 1 - 2:
Pvrrolidin- 1 - karboksvlisk syre 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 d-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2: 3-{ 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl}- 4- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,83-6,92 (1H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,17 (1H, br.s), 7,34-7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 9,38 (1H, br.s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 471 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2Na: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-4-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,33 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,10-6,19 (1H, m), 6,58-6,66 (1H, m), 7,17 (1H, ddd, J = 8,3, 1,5 Hz, JHF= 8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 471 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2K: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-4-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,16 (td, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 6,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,10 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 471 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 2- 4S1- 2: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vltio)- 2- okso-2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Forbindelse 1h-2-4S1 ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-2-4S1 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-4S1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-2-16,
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,48 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,83-6,92 (1H, m), 6,98-7,05 (1H, m), 7,16 (1H, brs), 7,25-7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,64 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 487 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 4S2- 2:
3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzotiopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-4S2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-2-16.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,54 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 7,3 Hz, Jhf= 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9 Hz, JHF= 7,9 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 9,44 (1H, brs).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 487 (M + H).
Forbindelse li- 2- 5- 2: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 6- fluor-2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-5 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,78-7,04 (3H, m), 7,17-7,39 (4H, m), 7,70-7,89 (1H, m), 8,61-8,63 (2H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 489 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 6- 2: 3-( 2- metvl- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvlM- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-6 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-2-16.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, s), 4,36 (1H, q), 4,03 (2H, s), 2,79 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,38 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 465,08 (M - H).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2F: 3-{ 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl}- 4- fluormetyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-4F ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,18 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,51 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 489 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2FNa: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- fluormetyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-4-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,71 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,30 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 489 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 2- 4- 2FK: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- fluormetyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-4-2F ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 46,2 Hz), 4,80 (q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,96 (s, 2H), 2,33 (d, 3H, J = 5,7 Hz).
Forbindelse 1i- 2- 10- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-10 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,53 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,10-7,35 (4H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,61 (2H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 454 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 12- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 6-klor- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,52 (3H, s), 2,64 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,37 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,62 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 488 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 16- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Metylamin (158 ul, 317 umol) og DMAP (38,7 mg, 317 umol) ble tilsatt ved -78 °C til en løsning av sulfurylklorid (28 ul, 340 umol) i diklormetan (2 ml), og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer for å gi det korresponderende sulfamoylklorid. 3-(2-amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl)-7-(pyrimidin-2-yloksy)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-2-16) (60 mg, 159 umol), pyridin (65 ul, 795 umol) og diklormetan (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av vann ble det organiske sjikt ekstrahert med diklormetan. Etter vasking med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning ble det organiske sjikt tørket over vannfri magnesiumsulfat, og opp-løsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (32 mg, 43 %).
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,9 Hz). ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + H).
Forbindelse 1j- 2- 16- 2Na:
3-( 2-( N- metvlsulfamovl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metyl- 7-( pvrimidin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-16-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,68 (1H, brs), 6,09-6,23 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 2- 16- 2K: 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2-vloksv)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-16-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,26-6,40 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 2- 16- 2a: 3-( 2-( Etvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvlM- metvl- 7-( pvrimidin- 2-vloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at etylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 16- 2b: 3-( 2-( lsopropvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at isopropylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85-1,30 (6H, m), 2,52 (3H, s), 3,45-4,20 (1H, m), 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 17- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvlM- metvl- 6- fluor- 7-( pyrimidin-2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-17 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40-2,70 (3H, m), 4,03 (2H, s), 6,75-6,83 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5), 10,36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 490 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 17- 2c: 3-( 2-( Syklopropvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- fluor- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-17 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16, og at syklopropylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,40-0,60 (4H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,40-2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 516 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 18- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvlM- metvl- 6- klor- 7-( pyrimidin-2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen 3-(2-amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl)-4-metyl-6-klor-7-(pyrimidin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1 h-2-18) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-18 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-18 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (CDCb, 270 MHz) 6 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 506 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metvl- 7-( Pvrimidin- 2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2Na: 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( pvrimidin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-19-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,66 (1H, brs), 6,07-6,21 (1H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2K: 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( pvrimidin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-19-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,30-6,42 (1H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2Me: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- etvl- 6- metyl- 7-( pvrimidin-2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-19Me ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 1,13 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,17 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,92 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 4,00 (2H), 6,82 (1H, brt, J = 4,9 Hz), 7,00 (1H, brq, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,36 (1H, s).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2MeNa:
3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- etvl- 6- metyl- 7-( pvrimidin-2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-19-2Me ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1j- 2- 19- 2MeK: 3-{ 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl}- 4- etvl- 6- metyl- 7-( pvrimidin-2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-2-19-2Me ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 2- 19- 2c: 3-( 2-( Syklopropvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16, og at syklopropylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,46-0,55 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,26-2,37 (1H, m), 4,03 (2H, s), 6,76-6,86 (1H, m), 7,30-7,33 (2H, m), 7,54 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,50 (1H, brs).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 512 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 16- 2c: 3-( 2-( Syklopropylaminosulfonyl) amino- 3- fluorpyridin- 4- ylmetyl)- 4- metyl- 7-( pyrimidin-2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at syklopropylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 0,40-0,60 (4H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,40-2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,5), 10,49 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 498 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 41- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- klorpvridin- 4- vlmetvlM- metvl- 7-( pvrimidin- 2-vloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen 2-(di-tetr-butyloksykarbonyl)amino-3-klor-4-metylpyridin (forbindelse 5b-0-41) ble syntetisert ved anvendelse av 3-klor-4-metyl-2-aminopyridin under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5b-0-13.
Forbindelsen 2-(di-tert-butyloksykarbonyl)amino-3-klor-4-brommetylpyridin (forbindelse 5c-0-41) ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5b-0-41 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5c-0-13.
Forbindelsen 2-{2-(di-tert-butyloksykarbonyl)amino-3-klorpyridin-4-ylmetyl}-3-okso-smørsyre etylester (forbindelse 5t-0-41) ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5c-0-41 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5t-0-10.
Tittelforbindelsen 3-(3-klor-2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-hydroksy-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 5d-0-41) ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-41 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
Forbindelsen 3-(3-klor-2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-(pyrimidin-2-yloksy)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-2-41) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-41 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-2-41 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,75 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, brd, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 488 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 45- 2: 3-( 2-( metylaminosulfonyl) aminobenzyl>- 4- metyl- 7-( pyrimidin- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-45 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,94 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,23-7,04 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,09 (2H, s), 2,61 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,37 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 452,97 (M + H).
Forbindelse 1j- 2- 46- 2:
3-( 4-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-46 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13-7,09 (3H, m), 6,43 (1H, s), 4,40 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,71 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 451,03 (M - H).
Forbindelse 1i- 2- 52- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) amino- fenoksv)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-52 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,67 (1H, bs), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (3H, m), 7,19 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 2,45 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,37 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 455,09 (M + H).
Forbindelse 1j- 2- 53- 2:
3-( 3-( metvlaminosulfonvl) amino- tiofenoksv)- 4- metvl- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-53 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,65 (1H, bs), 8,70 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,85 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 471,03 (M + H).
Forbindelse 1 i- 3- 1 - 2: 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl}- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,43 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 458 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 1- 2Na: 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-3-1 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85-7,04 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 458 (M + 2H - Na).
Forbindelse H- 3- 1- 2K: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-3-1-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,78-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32-7,38 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 1,2, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 458 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 3- 3- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- klor- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,95 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,75 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,56 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 492 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 4- 2:
3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1,5, 7,8 Hz, JHF= 7,8 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,39 (1H, brs).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 476 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 4- 2Na: 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) amino- 2- fluorbenzvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-3-4-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,36 (1H, brs), 6,28-6,32 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 7,8, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 8,6 Hz), 7,31-7,40 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 476 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 3- 4- 2K:
3-( 3-( N- metvlsulfamovl) amino- 2- fluorbenzvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1j-3-4-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,66 (1H, brs), 6,37-6,42 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 7,9, 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,34-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 1,3, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 476 (M + 2H - K).
Forbindelse li- 3- 8- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl>- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 6- metvl- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,26 (3H, s), 2,41 (3H, d, J = 4,1 Hz), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,13-7,24 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 8- 2Na:
3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-3-8-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,80-6,99 (4H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 3- 8- 2K: 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1j-3-8-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,79-6,99 (4H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 3- 12- 2:
3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- klor- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Forbindelsen 3-(2-aminopyridin-4-ylmetyl)-4-metyl-6-klor-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-3-12) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-12 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,74-6,77 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,13 (s, 1H). ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 493 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 19- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metvl- 7-( tiazol- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen 3-{2-amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-6-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-3-19) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-18 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,20-7,30(2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 491 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 19- 2Na: 3-( 2-( N- metvlsulfamovl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4, 6- dimetyl- 7-( tiazol- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-3-19-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 7,86 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35-7,25 (2H, m), 6,09 (1H, br), 3,87 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 491 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1i- 3- 19- 2c: 3-( 2-( Syklopropvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-19 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16, og at syklopropylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,47-0,55 (4H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,76-6,87 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,55 (1H, brs), 7,89 (1H, s), 7,89-7,94 (1H, m), 10,48 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 517 (M + H).
Forbindelse 1j- 3- 20- 2: 3-{ 2-( metvlaminosulfonvl) aminopvridin- 4- vlmetvl}- 4- metvl- 6- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)-2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Forbindelsen 3-(2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-hydroksy-6-metyl-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 5d-0-20) ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-10 og 4-metylresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
Forbindelsen 3-(2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-(tiazol-2-ylmetyl)-6-metyl-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-3-20) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-20 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-20 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,82-6,84 (2H, m), 6,96 (1H, br), 7,27-7,31 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,25 (1H,br).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 473 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 20- 4: { 4- r4, 6- Dimetvl- 2- okso- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvllPvridin- 2-yllsulfamisk syre
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,90 (2H), 6,50-6,55 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,80-8,00 (3H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 460 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 44- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- klorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 6- metvl- 7-( tiazol- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Forbindelsen 3-(3-klor-2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-hydroksy-6-metyl-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 5d-0-44) ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-41 og 4-metylresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
Forbindelsen 3-(3-klor-2-aminopyridin-4-ylmetyl)-7-(tiazol-yloksy)-6-metyl-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-0-44) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-44 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-44 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,17 (3H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 4,03 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,95 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 507 (M + H).
Forbindelse 1j- 2a- 4- 2: 3-{ 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl}- 4- nrietvl- 7-( 5- fluorpvrimidin- 2- vloksv)-2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2a-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0 (2H, m), 6,58 (1H, brs), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M + H).
Forbindelse 1i- 2b- 4- 2: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metvl- 7-( 4- klorpvrimidin- 2- vloksv)-2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2b-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,01 (2H,
m), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,58 (1H, brs), 4,39 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 504,63 (M + H).
Forbindelse 1 i- 5- 4- 2: 3-{ 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl}- 4- nrietvl- 7-( 2, 4- dimetoksvpvrimidin- 6-vloksv)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-5-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 5,88 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,07 (M + H).
Forbindelse 1j- 3a- 4- 2: 3-( 2- fluor- 3-( metylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 4- metyl- 7-( benzotiazol- 2- yloksy)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3a-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,74 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (4H, m), 7,02 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,62 (1H, bs), 4,44 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,01 (M + H).
Forbindelse 1i- 3b- 4- 2: 3-( 2- fluor- 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- metyl- 7-( 5- bromtiazol- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3b-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 4,43 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 553,79 (M), 555,78 (M + 2).
Forbindelse 1i- 1a- 4- 2: Dimetyltiokarbamisk syre 4- metvl- 3-{ 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2- okso- 2H-l- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-1a-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,66 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,45 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 480,09 (M + H).
Forbindelse 1j- 2a- 16- 2: 3-{ 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl}- 4- metvl- 7-( 5- fluorpvrimidin-2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2a-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0 (2H, m), 6,58 (1H, brs), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M + H).
Forbindelse 1i- 2b- 16- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( 4- klorpvrimidin-2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-2b-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,96 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,49 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 505,87 (M), 507,86 (M + 2).
Forbindelse 1j- 5- 16- 2: 3-{ 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl}- 4- metvl- 7-( 2, 4- dimetoksv-pyrimidin- 6- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-5-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,94 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 5,47 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,91 (M + H).
Forbindelse 1i- 3a- 16- 2:
3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( benzotiazol- 2-vloksv)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3a-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,48 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,73 (M + H).
Forbindelse 1j- 3b- 16- 2: 3-{ 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl}- 4- metvl- 7-( 5- bromtiazol- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-3b-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,94 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (1H, m), 6,89 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 554,62 (M), 556,54 (M + 2).
Forbindelse 1i- 4- 16- 2:
3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvrazin- 2-yloksy)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Forbindelsen 3-{2-amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyrazin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-4-16) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at brompyrazin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1h-4-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,01 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,78-7,85 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz) 8,42 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + H).
Forbindelse li- 6- 16- 2: 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- metvl- 7-( pvridin- 2- vloksv)-2- okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen 3-{2-amino-3-fluorpyridin-4-ylmetyl}-4-metyl-7-(pyridin-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1 h-6-16) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-2-4 (synteseskjema 2), med unntak av at forbindelse 5d-0-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 4a-0-4, og at 2-brompyridin ble anvendt i stedet for 2-brompyrimidin.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-6-16 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,52 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,09 (2H), 6,75 (1H, brt, J = 5,3 Hz), 7,07-7,28 (4H, m), 7,73 (1H, m), 7,83-7,95 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 471 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 47- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 4- hvdroksv- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-47 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 2,43 (d, 3H, J = 4,9 Hz).
ESIMS m/z: 455 (M + H).
Forbindelse li- 2- 51- 2: 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminofenvlamino)- 4- metyl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso-2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1h-2-51 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 9,42 (s, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 2H), 2,42 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 2,26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 454 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 59- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminobenzovlamino)- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-59 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,67 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,69 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 7,62-6,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,48 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (M + H).
Forbindelse 1i- 20- 1- 2: 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 1- metyl- 1H- imidazol- 2- vl)- 2- okso-2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1h-20-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,57 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,71 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,21-7,16 (2H, m), 7,05 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,00 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 30- 1 - 2: N- metvl- N- 2- hvdroksvetvlkarbamisk syre 4- metyl- 3-( 3-( metylaminosulfonyl) amino-benzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Forbindelse 1j-0-1 -2 (7-hydroksy-4-metyl-3-(3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 4a-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-31 -1 -2, med unntak av at N-metyl-N-2-hydroksyetylamin ble anvendt i stedet for N-metyl-N-karbamoylmetylamin.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4) 5 (ppm): 7,83 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,25-7,09 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,25 Hz), 4,06 (2H, s), 3,78 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,22-3,10 (3H, bs), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 498,35 (M + Na).
Forbindelse 1i- 31- 1- 2:
N- metvl- N- karbamoylmetylkarbamisk syre 4- metyl- 3-( 3-( metvlaminosulfonyl) amino-benzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Forbindelse 1j-0-1 -2 (7-hydroksy-4-metyl-3-(3-(metylaminosulfonyl)aminobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -5-2, med unntak av at forbindelse 4a-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
Deretter ble trietylamin (86 ul, 0,62 mmol) og p-N02PhCOCI (27 ul, 0,13 mmol) tilsatt til en dimetylformamidløsning (1 ml) av forbindelse 1 j-0-1 -2 (33,4 mg, 0,09 mmol) ved romtemperatur, og etter omrøring i 30 minutter ble N-metyl-N-karbamoylmetylamin (33 ul, 0,27 mmol) ytterligere tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Vann ble deretter tilsatt, og det organiske sjikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og renset med silikagelkromatografi (metylenklorid:metanol = 20:1) og ga tittelforbindelsen (18 mg, 41 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4)d (ppm): 7,85 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,27-7,10 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,09 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,30-3,21 (3H, bs), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 511,42 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 1- 3- 3: Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Forbindelse 1h-1-3 (50 mg, 0,129 mmol) ble oppløst i diklormetan (1 ml), og pyridin (42 ul, 0,516 mmol) og dimetylsulfamoylklorid (41 ul, 0,387 mmol) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddel i reaksjons-løsningen ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med aminogel kolonnekromatografi (diklormetan) og ga tittelforbindelsen (50 mg, 79 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,80-7,60 (5H, m), 7,68 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 494 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 3Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N. N- dimetvlsulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-3-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (CD3OD) 6 (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03-6,90 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,46 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 494 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 3- 3K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N, N- dimetylsulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1-3-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (CD3OD) 5 (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03-6,90 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,46 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 494 (M + 2H - K).
Forbindelse 1i- 2- 4- 3: 3-{ 2- fluor- 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzyl}- 4- nrietvl- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,48 (3H, s), 2,69 (6H, s), 4,00 (2H, s), 6,88-6,97 (1H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,24-7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,66 (1H, br.s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 485 (M + H).
Forbindelse 1 j- 1 b- 1 - 3:
3-{ 3-( Dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl}- 7- isobutoksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-1 b-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,98-2,10 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94-7,04 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,8,7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 445 (M + H).
Forbindelse 1j- 1 c- 1- 3: 3-{ 3-( Dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl}- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1h-1c-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,28-4,33 (1H, m), 4,40-4,44 (1H, m), 4,67-4,71 (1H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97-7,06 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,0,7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 435 (M + H).
Forbindelse 1j- 1c- 3- 3:
3-( 3-( Dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 7-( 2- fluoretoksv)- 4- metyl- 2- okso- 2H-1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1h-1c-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,38-4,43 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,70-4,75 (1H, m), 4,87-4,92 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 7,9,7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, br.s).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 469 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1 d- 1- 3:
Pyrrolidin- 1 - karboksylisk syre 3-( 3-( dimetylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-1 d-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 1,92-2,04 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03 (2H, s), 6,37 (1H, brs), 6,97-7,08 (3H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + H).
Forbindelse 1 i- 11- 3- 3:
4- metyl- 3-( 3-( dimetylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 7-( tiofen- 3- yl)- 6- klor- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-11-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,96, 0,60 Hz), 7,38 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,10 (1H, s), 7,02 (2H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 6,43 (1H, s), 4,05 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 487,25 (M - 1).
Forbindelse 1 i- 12- 1- 3: 4- metyl- 3-( 3-( dimetylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 7-( pyridin- 4- yl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-12-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,72 (2H, d, J = 4,58 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,59 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 6,87, 1,91 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5,72 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, d, 8,39 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,43 (1H, s), 4,08 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,42 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 17- 1- 2: 4- metvl- 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( tiazol- 2- vl)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-17-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 9,53 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, d, J = 3,43 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,01 Hz), 7,02 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,96 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 463,98 (M + Na).
Forbindelse 1 i- 18- 1- 3: 4- metyl- 3-( 3-( dimetylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 7-( pyridin- 3- yl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-18-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,91 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,55 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 6,10, 1,53 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,25, 0,90 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 6,40 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,44 (M + 1).
Forbindelse 1 h- 19- 3- 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 7-( 3- metoksvfenyl)- 2- okso-2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-19-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, td, J = 9,16, 1,14 Hz), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,53 Hz), 7,04-6,96 (5H, m), 6,40 (1H, s), 4,06 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,82 (6H, s), 2,49 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 511,03 (M - 1).
Forbindelse 1h- 21- 3- 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 6- klor- 7-( 5- acetyltiofen- 2- vl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-21-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,77 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,26 (1H, t), 7,02-7,00 (3H, m), 6,76 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,59 (3H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 529,15 (M - H).
Forbindelse 1i- 22- 1- 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 3- acetvlfenyl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1h-22-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,22 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,62-7,54 (4H, m), 7,22 (1H, t), 7,14-7,00 (2H, m), 6,48 (1H, bs), 3,95 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,51 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 513,14 (M + Na).
Forbindelse 1 i- 23- 1 - 3:
4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 4- acetvlfenyl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1h-23-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,08 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,73 (4H, d, J = 8,77 Hz), 7,56 (2H, m), 7,19 (3H, m), 6,48 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 489,07 (M - 1).
Forbindelse 1 i- 1 e- 1 - 3:
Trifluormetansulfonisk syre 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1 h-1 e-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,09 (3H, m), 6,23 (1H, bs), 4,02 (2H, s), 2,72 (6H, s), 2,46 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 519,14 (M - 1).
Forbindelse 1i- 24- 1- 3:
4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 3- cvanofenyl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1j-1e-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 3-cyanofenylborsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3-borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,78-7,65 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,46 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,06 (1H, s) 7,03 (2H, t), 6,29 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 25- 1 - 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 2- metoksvfenyl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1j-1e-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 2-metoksyfeny I borsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3-borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,58 (2H, dd, J = 8,77 Hz), 7,51 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,18 (1H, s), 7,05 (4H, m), 6,45 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,81 (6H, s), 2,49 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 479,37 (M + 1).
Forbindelse 1i- 26- 1- 3:
4- metyl- 3-( 3-( dimetylaminosulfonyl) aminobenzyl)- 7-( 4- cyanofenyl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1j-1e-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 4-cyanofenylborsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3-borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,80-7,70 (5H, m), 7,72 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10 (1H, s) 7,03 (2H, m), 6,29 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 27- 1 - 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 4- metoksvfenvl)- 2- okso- 2H- 1-benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1j-1e-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at 4-metoksyfeny I borsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3-borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,41-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10-6,99 (5H, m), 6,29 (1H, bs), 4,08 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 28- 1 - 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzvl)- 7-( 4- N, N- dimetvlaminofenvl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-3, med unntak av at forbindelse 1h-28-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,61 (5H, m), 7,25 (1H, t), 7,15-7,08 (3H, s, t), 6,82 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,39 (1H, bs), 4,04 (2H, s), 3,02 (6H, s), 2,79 (6H,s), 2,43 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 492,32 (M + 1).
Forbindelse 1 i- 29- 1 - 3: 4- metvl- 3-( 3-( dimetvlaminosulfonvl) aminobenzyl)- 7-( benzori, 31dioksol- 4- vl)- 2- okso-2H- 1- benzopyran ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-11-3, med unntak av at forbindelse 1 j-1 e-1-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1e-3, og at benzo[1,3]dioksol-4-borsyre ble anvendt i stedet for tiofen-3-borsyre.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,46 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,48 (1H, s), 6,02 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,80 (6H, s), 2,47 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 491,34 (M - 1).
Forbindelse 1 i- 1- 21- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- cvanoetvl) sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl-2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Sulfurylklorid (66,5 ul, 872umol) ble oppløst i diklormetan (4 ml) og 2-cyanoetylamin (57,2 jil, 776 umol) og DMAP (94,7 mg, 776 umol) ble tilsatt dertil ved -78 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og ga det korresponderende sulfamoylklorid. Dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-6-klor-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (100 mg, 258,5umol), pyridin (0,5 ml) og diklormetan (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Etter vasking med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning ble det organiske sjikt tørket over vannfri magnesiumsulfat, og opp-løsningsmidlet ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol:metylenklorid = 1:20) og ga tittelforbindelsen (111 mg, 83 %).
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,44-2,55 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m), 3,99 (2H, s), 6,92-7,15 (3H, m), 7,20 (1H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,66(1 H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 519 (M + H).
Forbindelse 1j- 1- 21- 2Na:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- cvanoetvl) sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl-2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester natriumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1 -21 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1 -5-1.
<1>H NMR (CD3OD) 6 (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-6,98 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57-2,52 (2H, m), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 519 (M + 2H - Na).
Forbindelse 1H- 21- 2K:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- cvanoetvl) sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl-2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- yl ester kaliumsalt
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-5-1 Na, med unntak av at forbindelse 1 j-1 -21 -2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 j-1-5-1, og at KOH ble anvendt i stedet for NaOH.
<1>H NMR (CD3OD) 6 (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-6,98 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57-2,52 (2H, m), 2,48 (3H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 519 (M + 2H - K).
Forbindelse 1 i- 1- 22- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- hvdroksvetvl) sulfamovl) aminobenzyl)- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -21-2, med unntak av at 2-aminoetanol ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,12 (2H, m) 3,17 (3H, s), 3,52 (2H, br), 4,02 (2H, s), 6,92-7,05 (2H, m), 7,09 (1H, brs), 7,19-7,30 (1H, m),7,66(1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 510 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 23- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- metoksyetyl) sulfamoyl) aminobenzyl)- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -21 -2, med unntak av at 2-metoksyetylamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15-3,25 (2H, s), 3,41 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95-7,20 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,19-7,30 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,66 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 524 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 24- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2- aminoetvl) sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metvl-2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester hydroklorid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -21-2, med unntak av at 1,2-etylendiamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,51 (3H, s), 2,95-3,05 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14-3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,22 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,93 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 509 (M - Cl).
Forbindelse 1 i- 1- 25- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( 2, 3- dihvdroksvpropyl) sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor-4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -21-2, med unntak av at 2,3-dihydroksypropylamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,52-3,70 (1H, m), 3,89 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,60 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 540 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 26- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metyl- 3- r3-( 4- metylpiperazin- 1 - vlsulfonvlamino)-benzvn- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -21 -2, med unntak av at 1-metylpiperazin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,25-2,36 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95-7,08 (2H, m), 7,15-7,30 (3H, m), 7,65(1 H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 549 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 28- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N-( N'- metyl- 2- aminoetyl)- metylsulfamoyl) aminobenzyl)-6- klor- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester hydroklorid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-21-2, med unntak av at 2-metylaminoetylamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,41 (3H, brs), 3,00 (6H, s), 3,05 (3H, brs), 3,17 (3H, brs), 3,50-3,65 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,98 (2H, brs), 6,70-7,60 (5H, m), 7,60 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 523 (M - Cl).
Forbindelse 1 i- 1- 29- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 3- r3-( 3, 4- dihydro- 1 H- isoquinolin- 2- vlsulfonylamino)-benzvn- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-21-2, med unntak av at isoquinolin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,92-7,27 (9H, m), 7,56 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 582 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 30- 2: Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- 2. 2. 2- trifluoretvl- sulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-21-2, med unntak av at 2,2,2-trifluoretylamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,55-3,70 (2H, m), 4,02 (2H, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,62 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 548 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 31- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metoksvsulfamovl) aminobenzvl)- 6- klor- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-21-2, med unntak av at O-metylhydroksylamin ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,00-7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 496 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 32- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3- r3-( 2- acetvlamino- etansulfonvlamino) benzyll- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Forbindelse 1 h-1-3 (5,8 g, 15 mmol), 2-ftalimidoetansulfonyl klorid (6,1 g) og trietylamin (10,4 ml) ble omrørt i diklormetan ved romtemperatur natten over. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med hydroklorisk syre, natriumbikarbonatvann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesium sulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi en forbindelse (9,4 g).
En porsjon (5,0 g) av den oppnådde forbindelse og hydrazinmonohydrat (0,94 ml) ble omrørt i en etanol/THF-blandet oppløsningsmiddel ved romtemperatur natten over. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med natriumbikarbonatvann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi og ga en forbindelse (848 mg).
En porsjon (50,8 mg) av den oppnådde forbindelse, acetylklorid (9,5 ul) og trietylamin (28,5 ul) ble omrørt i metylenklorid ved 0 °C i 2 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med natriumbikarbonatvann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble blandingen konsentrert under redusert trykk og ga et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (56 mg).
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,88 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,10-3,30 (5H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,00 (2H, s), 6,95-8,00 (6H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 536 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 33- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metvl- 2- okso- 3- r3-( 2- okso- oksazolidine- 3- sulfonyl-amino) benzyll- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-2l-2, med unntak av at oksazolidinon ble anvendt i stedet for 2-cyanoetylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,25 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,60-3,80 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,10-4,30 (2H, m), 6,95-7,10 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,80 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 536 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1 d- 1- 2:
Pyrrolidin- 1 - karboksylisk syre 3-( 3-( N- metvlsulfamovl) aminobenzvl)- 4- metyl- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 d-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 472 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 72- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( N- metylsulfamoyl) aminobenzyl)- 4- metyl- 2- okso- 2H-pyrano[ 2, 3- blpyridin- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-72 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 10- 2- 4- 2: 2-( 2- fluor- 3- r4- metvl- 2- okso- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvllfenyl-sulfamovD- N- metyl- acetamid
Trinn 1 ( Fremstilling avTHF- løsning av forbindelse 11- 1) :
2-Propanol (130 ul, 1,69 mmol) ble tilsatt til en løsning av klorsulfonylacetylklorid (1180 ul, 1,69 mmol) i THF (3 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ga en THF-løsning av forbindelse 11-1 kvantitativt.
Trinn 2 ( Syntese av forbindelse 1m- 2- 4) :
En THF-løsning av forbindelse 11-1 oppnådd i trinn 1 (1,04 ml, 0,585 mmol) ble tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære til en løsning av forbindelse 1 h-2-4 (214,4 mg, 0,568 mmol) og diisopropyletylamin (228 1,306 mmol) i THF (8 ml). Etter om-røring ved romtemperatur i 40 minutter ble en løsning av natriumhydroksid (46,9 mg, 2,346 mmol) i vann (8 ml), og metanol (0,5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etylacetat (40 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket to ganger med 1N hydroklorisk syre (20 ml) og en gang med mettet salt-løsning (30 ml). Det resulterende organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkromatografi (diklormetan:metanol = 10:1) og ga forbindelsen 1m-2-4 (65,9 mg, 23 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,80-6,88 (1H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + H).
Trinn 3 ( Syntese av forbindelse 1o- 2- 4- 2) :
N,N-dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt til forbindelse 1m-2-4 (32 mg, 0,064 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (14,5 mg, 0,076 mmol) og 3-hydroksy-3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazol (12,4 mg, 0,076 mmol). En 2,0 M metylamin THF-løsning (96 ul, 0,192 mmol) og diisopropyletylamin (22,3 ul, 0,128 mmol) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 19 timer. Etylacetat (20 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket to ganger med 1N hydroklorisk syre (20 ml), tre ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml) og ytterligere en gang med mettet saltløsning. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og opp-løsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metylenklorid:metanol = 10:1) og tittelforbindelsen (9 mg, 28 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,48 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,00 (2H, s), 6,95-7,11 (2H, m), 7,25-7,30 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15-8,23 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,71 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 513 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 3- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- karbamovlmetansulfonvlamino- benzvl)- 6- klor- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4 i trinn 2, og at ammoniakk ble anvendt i stedet for metylamin i trinn 3.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, br), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, br), 8,02 (1H, s), 9,78 (1H, br).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 508 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 8- 1:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- karbamovlmetansulfonvlamino- benzvl)- 4, 6- dimetyl- 2-okso- 2H- 1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4, og at ammoniakk ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,43-6,69 (1H, m), 6,76-7,31 (4H, m), 7,74 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 488 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 3- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- metvlkarbamovlmetansulfonvlamino- benzvl)- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4 i trinn 2.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,78 (1H, br).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 522 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 8- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4. 6- dimetvl- 3-( 3- metvlkarbamovlmetansulfonvlamino- benzvl)-2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-8 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,17-7,27 (2H, m), 7,75(1 H,s).
En av CH3-toppene var overlappende med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 502 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 40- 2: Dimetylkarbamisk syre 6- etvnvl- 4- metvl- 3-( 3- metvlkarbamovlmetansulfonvlamino-benzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 10-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-40 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,17 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,96 (2H, s), 4,43 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,77 (1H, s).
En av CH3-toppene overlappet med DMSO-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 512 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 1- 3:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- dimetylkarbamovlmetansulfonvlamino- benzvl)- 4- metyl- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4, og at dimetylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,94 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,00-7,25 (5H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 502 (M + H).
Forbindelse 1o- 1- 3- 3:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- dimetvlkarbamovlmetansulfonvlamino- benzyl)- 6- klor- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1o-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4 i trinn 2, og at dimetylamin ble anvendt i stedet for metylamin i trinn 3.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,85 (1H, br).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 537 (M + H).
Forbindelse 1o- 3- 1- 1:
2-( 3- r4- metvl- 2- okso- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvllfenvlsulfamoyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 10-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4, og at ammoniakk ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 486 (M + H).
Forbindelse 1o- 3- 1- 2: N- metvl- 2-{ 3-[ 4- metvl- 2- okso- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvl1fenyl-sulfamovDacetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 10-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,76-2,78 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 500 (M + H).
Forbindelse 1o- 3- 4- 2:
2-( 2- fluor- 3- r4- metyl- 2- okso- 7-( tiazol- 2- yloksy)- 2H- 1- benzopyran- 3- ylmetyllfenyl-sulfamoyD- N- metyl- acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 10-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4 i trinn 2.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,97 (2H, s), 3,99 (2H, s), 6,92-7,07 (2H, m), 7,28-7,39 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 518 (M + H).
Forbindelse 10- 3- 1- 3: N. N- Dimetvl- 2-{ 3-[ 4- metvl- 2- okso- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvll-fen<y>lsulfamovDacetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 10-2-4-2, med unntak av at forbindelse 1 h-3-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-4, og at dimetylamin ble anvendt i stedet for metylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, m).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 514 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 6- 4:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- metansulfonvlamino- benzvl)- 4, 6- dimetyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1 -6 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16, og at metansulfonisk syreklorid ble anvendt i stedet for N-metylsulfamoyl klorid.
<1>H-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,89 (6H, s), 3,04 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,08 (2H, m), 7,18-7,28 (2H, m), 7,75 (1H,s), 9,63 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 445 (M + H).
Forbindelse 1 j- 1- 10- 4:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2- metansulfonvlaminopvridin- 4- vlmetvl)- 4- metyl- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-2-16-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-10 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-2-16, og at metansulfonisk syre klorid ble anvendt i stedet for N-metylsulfamoyl klorid.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,73 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 6,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 432 (M + H).
Forbindelse 1H- 3- 4CONH2:
Dimetylkarbamisk syre 4- karbamovlmetvl- 6- klor- 3-( 3-( metansulfonvl) aminobenzyl)- 2-okso- 2H- 1- benzopyran- 7- vl ester ( ikke dekket av kravene)
EbN (13 I, 0,093 mmol) og metansulfonylklorid (3,6 I, 0,050 mmol) ble tilsatt til en løsning av dimetylkarbamisk syre 3-(3-aminobenzyl)-4-karbamoylmetyl-6-klor-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (20 mg, 0,047 mmol) i metylenklorid (1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble destillert bort med konsentrering under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (5,0 mg, 22 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6+ CD3OD (1:4)) 5 (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
ESIMS m/z: 508 (M + H).
Forbindelse 1i- 1- 3- 4CONMe2:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- dimetvlkarbamovlmetyl- 3-( 3-( metansulfonvDamino-benzvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester ( ikke dekket av kravene)
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1-3-4CONH2, med unntak av at forbindelse 7d-1-3CONMe2 ble anvendt i stedet for forbindelse 7d-1-3CONH2,<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,40 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
ESIMS m/z: 536 (M + H).
Generelle prosesser 2 og 3
Nå vil fremstillingseksempler tilhørende generelle prosesser 2 og 3 som tidligere er nevnt bli forklart.
Forbindelse 2a- 1:
2- fluor- 1 - metyl- 3- nitrobenzen
Cesiumfluorid (97,5 g, 642 mmol) ble tilsatt under nitrogenatmosfære til en løsning av 2-klor-1-metyl-3-nitrobenzen (73,4 g, 428 mmol) i DMSO (185 ml), og blandingen ble omrørt ved 140 °C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 0,5N hydroklorisk syre og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Et ubearbeidet produkt ble oppnådd med vakuumkonsentrering, og deretter renset med redusert trykk destillering (kokepunkt: 118°C til 122 °C/15 mm Hg) og ga tittelforbindelsen (54,4 g, 82 %) som en gul olje.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 7,96 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
HPLC Rt = 2,03 min.
HPLC- betingelser:
Kolonne: Combi ODS (ODS, 5 um, 4,6 mm I.D. x 50 mm, Wako Pure Chemical Industries), COSMOSIL (ODS, 5 um, 4,6 mm I.D. x 50 mm, Nacalai Tesque), Intersil C18 (ODS, 5 um, 4,6 mm I.D. x 50 mm, GL Sciences), eller SunFire C18 (ODS, 5 um, 4,6 mm I.D. x 50 mm, Vanns);
Mobil fase: Vann (A) inneholdende 0,05 % trifluoreddiksyre, og acetonitril (B) inneholdende 0,05 % trifluoreddiksyre;
Elueringsmetode: Trinnvis solvent gradient eluering (solventsammensetning ble forandret fra 10 % B til 95 % B i løpet av 3,5 minutter, deretter forandret til 10 % B i løpet av 1 minutt, og holdt ved 10 % B i 0,5 minutt);
Strømningsrate: 4,0 ml/min.
Forbindelse 1a- 1:
1- brommetyl- 2- fluor- 3- nitrobenzen
Benzoylperoksid (10,7 g, 44 mmol) ble tilsatt under refluks under nitrogenatmosfære til en løsning av 2-fluor-1-metyl-3-nitrobenzen (forbindelse 2a-1) (68,2 g, 440 mmol) og N-bromsuccinimid (95,0 g, 528 mmol) i karbontetraklorid (1500 ml), og blandingen ble omrørt under refluks i 5 timer. Urenheter ble deretter fjernet med filtrering, og et ubearbeidet produkt ble oppnådd med vakuumkonsentrering. Det ble deretter renset med kolonnekromatografi (heksan), og tittelforbindelsen (68,7 g, 65 %) ble oppnådd som en gul til lysebrun olje.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H).
HPLC Rt = 2,25 min.
HPLC-betingelser var de samme som fremstillingseksempel for forbindelse 2a-1,
Forbindelse 3a- 1:
2- klor- 3- nitrobenzosvre metylester
Konsentrert svovelsyre (2,0 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-klor-3-nitrobenzosyre (10,0 g, 49,6 mmol) i metanol (80 ml), og blandingen ble omrørt under refluks natten over. Etter fjerning av metanol med vakuumkonsentrering ble vann tilsatt, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket i serier med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (10,6 g, 99 %) ble oppnådd med vakuumkonsentrering som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 7,95 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,98 (s, 3H). HPLC Rt= 11,88 min.
HPLC- betingelser:
Kolonne: YMC-ODS A (150 x 6,0 mm);
Eluent: 0-20 min, MeCN/H20 = 10/90 til 100/0 (gradient),
20-30 min, MeCN/H20 = 100/0 (isokratisk);
Strømningsrate: 1 ml/min.
Forbindelse 2b- 1:
2- fluor- 3- nitrobenzosyre metylester
Cesiumfluorid (11,2 g) ble tilsatt til en løsning av 2-klor-3-nitrobenzosyre metylester (10,6 g, 49,0 mmol) i DMSO (49 ml), og blandingen ble omrørt ved 140 °C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket i serier med vann og mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (9,23 g, 95 %) ble deretter oppnådd med vakuumkonsentrering som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 8,24-8,11 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 3,98 (s, 3H).
HPLC Rt= 14,62 min.
HPLC-betingelser var de samme som for fremstillingseksempel for forbindelse 3a-1.
Forbindelse 2c- 1:
( 2- fluor- 3- nitrofenyl) metanol
Dl BAL (115,7 ml, 1,0 M i toluen) ble tilsatt ved -78 °C til en løsning av 2-fluor-3-nitrobenzosyre metylester (forbindelse 2b-1) (9,22 g, 46,3 mmol) i toluen (92 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ved 0 °C i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsløsning ble avkjølt igjen til -78 °C, og metanol, vandig mettet Rochelle saltløsning og etylacetat ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (7,52 g, 95 %) ble deretter oppnådd med vakuumkonsentrering som en brun olje.
<1>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 7,95 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,87 (s, 2H).
HPLC Rt = 7,52 min.
HPLC-betingelser var de samme som for fremstillingseksempel for forbindelse 3a-1,
Forbindelse 2c- 2:
4- fluor- 3- nitrobenzylalkohol
Natriumborhydrid (1,36 g, 35,95 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenz-aldehyd (2,0 g, 11,83 mmol) i metanol (15 ml) og vann (3,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (2,10 g, 95 %) som en blek rød olje.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,76 (s, 2H).
Forbindelse 1a- 1:
1- brommetyl- 2- fluor- 3- nitrobenzen
En løsning av fosforisk tribromid (4,8 ml) i vannfri dietyleter (100 ml) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av (2-fluor-3-nitrofenyl)metanol (forbindelse 2c-1) (7,52 g, 46,3 mmol) i vannfri dietyleter (130 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over på isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket i serier med mettet natrium hydrogenkarbonat-løsning, vann og mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (7,10 g, 70 %) ble deretter oppnådd som en brun olje.
1H NMR (DMSO) 5 (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H).
HPLC Rt = 2,25 min.
HPLC-betingelser var de samme som for fremstillingseksempel for forbindelse 2a-1,
Forbindelse 1a- 2:
2- brommetyl- 4- fluor- 3- nitrobenzen
Fosforisk tribromid (1,13 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenzylalkohol (2,1 g, 11,23 mmol) i dietyleter (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk, ble den resulterende rest renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (2,50 mg, 95 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,49 (s, 2H).
Forbindelse 2c- 73:
( 5- nitro- tiofen- 2- yl) metanol
NaBH4(248 mg, 6,55 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av (5-nitrotiofen-2-yl)-aldehyd (1,03 g, 6,55 mmol) i metanol (10 ml) under avkjøling på is. Temperaturen fikk stige til romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 4 timer. En 1N HCI-løsning (20 ml) ble deretter tilsatt, og ekstrahering ble utført to ganger med etylacetat (40 ml). Det organiske sjikt ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) og ga tittelforbindelsen (917 mg, 88 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,82 (1H, d, J = 3,82 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,88 (2H, s), 2,21 (1H, s).
Forbindelse 1a- 73:
Metansulfonisk syre ( 5- nitro- tiofen- 2- yl) metanol ester
Metylenklorid (8,5 ml), trietylamin (0,90 ml, 6,42 mmol) og metansulfonisk syreklorid (0,43 ml, 5,61 mmol) ble blandet med forbindelse 2c-73 (851 mg, 5,35 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, og vann (10 ml) ble tilsatt dertil. Det organiske sjikt ble ekstrahert med metylenklorid (10 ml), og oppløsningsmiddel ble destillert bort og ga tittelforbindelsen (1,25 g, 98,5 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,84 (1H, d, J = 4,20 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4,20 Hz), 5,36 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Generell prosess - 4
Nå vil fremstillingseksemplene assosiert med generell prosess -4 som tidligere nevnt bli forklart.
Forbindelse 4a- 0- 4:
2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 7- hvdroksv- 1- benzopyran
Tinn(ll) kloriddihydrat (561 mg, 2,49 mmol) ble tilsatt under nitrogenatmosfære til en løsning av utgangsmateriale 1 e-0-4 (150 mg, 0,46 mmol) i etylacetat (4 ml), og oppvarmet under refluks i 1 time. Mettet natriumhydrogenkarbonatløsning ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan:metanol = 30:1 til 10:1) og ga tittelforbindelsen (91,8 mg, 88 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,06 (2H, br.s), 6,20 (1H, ddd, J = 7,6, 1,5 Hz, JHF= 7,6 Hz), 6,59 (1H, ddd, J = 8,2, 1,5 Hz, JHF= 8,2 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,47 (1H, br.s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 300 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 5:
2- okso- 2H- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 6- fluor- 7- hvdroksv- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1 e-0-5 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,32 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,20 (1H, dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,58-6,87 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 11,0 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 318 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 1:
2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzvl)- 4- metvl- 7- hydroksv- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,75 (2H, s), 4,96 (1H, brs), 6,32-6,43 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 2,1, 7,3, 7,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 282 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 3:
2- okso- 2H- 3-( 3- aminobenzyl)- 4- metyl- 6- klor- 7- hydroksy- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1 e-0-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,79 (2H, s), 4,93 (1H, brs), 6,29-6,43 (3H, m), 6,82-6,93 (2H, m), 7,79 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 316 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 6:
3-( 2- metyl- 3- aminobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-6 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72-6,68 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,77 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,07 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 295,95 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 45:
3-( 2- aminobenzyl)- 7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
10 % Pd/C (15 mg, 20 vekt/vekt %) ble tilsatt til en metanolløsning (1 ml) av forbindelse 1e-0-45 (75 mg, 2,4 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time under molekylær hydrogenatmosfære ved 1 atmosfære. Pd/C ble fjernet med filtrering, og filtratet ble renset med silikagelkromatografi (metylenklorid:metanol = 10:1) og ga tittelforbindelsen (25 mg, 37 %).
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, t, 7,6 Hz), 5,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 2,36 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,84 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 46:
3-( 4- aminobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1e-0-46 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H-NMR (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,84 (2H, s), 3,72 (2H, s), 2,37 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,65 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 51:
3-( 3- aminofenvlamino)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 4a-0-51 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,37 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,80-6,73 (m, 3H), 5,98-5,88 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,05 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H).
ESIMS m/z: 283 (M + H).
Forbindelse 4a- 0- 73:
3-( 5- nitro- tiofen- 2- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
En blanding av forbindelse 1e-0-73 (30 mg, 0,095 mmol) med eddiksyre (0,15 ml) ble deretter kombinert med en blanding av tinn(ll) kloriddihydrat (129 mg, 0,57 mmol) og konsentrert saltsyre (0,25 ml) ved romtemperatur, og den oppnådde blanding ble omrørt i 2 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble en mettet NaHCCvløsning tilsatt for å justere pH i reaksjonsblandingen til 10. Det organiske sjikt ble ekstrahert to ganger med et blandet oppløsningsmiddel av metylenklorid og metanol (5:1) (20 ml). Det ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 1:3) og ga tittelforbindelsen (5 mg, 18 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,36 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,77, 2,30 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,17 (2H, s), 3,82 (2H, s), 2,40 (3H, s).
MS (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 288,03 (M + 1).
Forbindelse 1 h- 2- 4: 4- metvl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran 60 % natriumhydrid (11,5 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt under nitrogenatmosfære til en løsning av utgangsmateriale 4a-0-4 (90,6 mg, 0,30 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 2-brompyrimidin (48 mg, 0,30 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 5 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan:metanol = 1:0 til 40:1) og ga tittelforbindelsen (60,5 mg, 56 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, br.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF= 7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,7 Hz, JHF= 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 378 (M + H).
Forbindelse 1 h- 3- 4:
4- metyl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- yloksy)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Utgangsmateriale 4a-0-4 (5,0 g, 16,9 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (75 ml), og 2-bromtiazol (6,0 ml, 67,6 mmol) og cesiumkarbonat (11,0 g, 33,8 mmol) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 19 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silika gelkolonnekromatografi (diklormetan:metanol = 50:1) og ga tittelforbindelsen (2,4 g, 38 %) som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, Jhf= 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF= 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34-7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 383 (M + H).
Generell prosess - 5
Nå blir fremstillingseksempler assosiert med generell prosess -5 som tidligere nevnt forklart.
Forbindelse 5b- 0- 13:
2-( Di- tert- butvloksvkarbonvl) amino- 6- metvlpyridin
2-amino-6-metylpyridin (15 g, 138,7 mmol) og B0C2O (41,4 ml, 180,3 mmol) ble omrørt ved 60 °C natten over, og 100 ml THF ble deretter tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av Boc20 (95,6 ml, 416,1 mmol) og DMAP (59,3 g, 485,5 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med ammoniumkloridløsning, natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet salt-løsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsnings-middel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (34,8 g, 82 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,31-1,39 (18H, m), 2,42 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 309 (M + H).
Forbindelse 5c- 0- 13:
2-( Di- tert- butvloksvkarbonvl) amino- 6-( brommetvl) pvridin
Under nitrogenatmosfære ble 6-(di-t-butoksykarbonyl)amino-2-metylpyridin (forbindelse 5b-0-13) (6,0 g, 19,5 mmol), N-bromsuccinimid (4,5 g, 25,3 mmol) og benzoylperoksid (675 mg, 1,95 mmol) omrørt ved 80 °C i 4 timer. Reaksjons-løsningen ble deretter filtrert, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (4,34 g).
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,31-1,39 (18H, m), 4,51 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 388 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 10:
2-( 2-( Di- tert- butvloksvkarbonvl) aminopvridin- 4- vlmetvl)- 3- oksosmørsyre etylester
Etylacetoacetat (109,6 0,86 mmol) ble oppløst i THF (2,0 ml), og til dette ble det tilsatt 2-(di-t-butoksykarbonyl)amino-4-(brommetyl)pyridin (som var oppnådd med fremgangsmåten beskrevet i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2227-2231) og NaH (39,0 mg, 0,97 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning ble det organiske sjikt tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (206,2 mg, 83 %).
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31-1,39 (18H, m), 2,23 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 4,10-4,22 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 437 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 13:
2-( 2-( Di- tert- butvloksvkarbonvl) aminopvridin- 6- vlmetvl)- 3- oksosmørsyre etylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5t-0-10, med unntak av at forbindelse 5c-0-13 ble anvendt i stedet for 2-(di-t-butoksykarbonyl)amino-4-(brommetyl)pyridin.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31-1,39 (18H, m), 3,20-3,44 (2H, m), 4,11-4,28 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 437 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 12:
3-( 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 6- klor- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelsen 5t-0-10 (180,9 mg, 414^mol) og 4-klorresorcinol (71,9 mg, 497,3umol) ble omrørt i konsentrert svovelsyre (66,3 ul, 1,24 mmol) ved romtemperatur i 24 timer. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metylenklorid:metanol = 5:1) og ga tittelforbindelsen (28,0 mg).
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,41 (1H, brs), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 317 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 10:
3-( 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelse 5t-0-10 og resorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (300 MHz) (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,76 (2H, brs), 6,20 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 5,34 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,67, 8,77 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 10,46 (1H, brs).
Mass (Micromass, Quattromicro) (ESI+) m/z: 282,87 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 11:
3-( 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 6- fluor- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelse 5t-0-10 og 4-fluorresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (300 MHz) (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,74 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 5,72 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,83 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 11,02 (1H, brs).
Forbindelse 5d- 0- 13:
3-( 2- aminopvridin- 6- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelse 5t-0-13 og resorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75-5,85 (2H, m), 6,10-6,20 (2H, m), 6,70 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H,d,J = 8,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 283 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 14:
3-( 2- aminopvridin- 6- vlmetvl)- 6- fluor- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelse 5t-0-13 og 4-fluorresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,78 (2H, brs), 6,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 11,9 Hz), 11,0 (1H, brs).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 301 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 15:
3-( 2- aminopvridin- 6- vlmetvl)- 6- klor- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelse 5t-0-13 og 4-klorresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 6,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H,s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 317 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 16:
3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-16a og resorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 2,37 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 301 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 17: 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 6- fluor- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-16a og 4-fluorresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,10 (2H, br), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 12 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 319 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 18: 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 6- klor- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-16a og 4-klorresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 335 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 19: 3-( 3- fluor- 2- aminopvridin- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 6- metvl- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-16a og 4-metylresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 2,19 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,09 (2H, brs), 6,21 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,71 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 315 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 19Me: 3-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 4- etvl- 7- hvdroksv- 6- metyl- 2- okso- 2H- 1-benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-16Meb og 4-metylresorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 1,06 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,79 (2H, brq, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,50 (1H, s).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 329 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 4S1:
3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 7- merkapto- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran
152 mg (1,21 mmol) av 3-hydroksy-benzentiol og 153 mg (0,60 mmol) av 2-(2-fluor-3-aminobenzyl)-3-oksobutanoisk syre etylester ble tilsatt til fosforisk syre (6 g), og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 2,5 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og det presipiterte faststoff ble filtrert ut. Det oppnådde faststoff ble renset med silikagelkolonnekromatografi (diklormetan:metanol = 50:1 til 20:1) og ga 12 mg (1 %) av forbindelse 5d-0-4S1 som et blekt gult pulver.
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 316 (M + H).
Forbindelse 5d- 7- 4S2:
3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 7- metvloksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzotiopvran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av 3-metyloksy-benzentiol og 2-(2-fluor-3-aminobenzyl)-3-oksobutanoisk syre etylester under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-4S1.
<1>H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 8,1, 1,3 Hz, JHF= 8,1 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,4 Hz, JHF= 8,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,1,2,6 Hz), 7,80 (1H,d,J = 9,1 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 330 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 4S2:
3-( 2- fluor- 3- aminobenzvl)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzotiopvran
13,5 mg (0,041 mmol) av forbindelse 5d-7-4S2 ble oppløst i diklormetan (1 ml), og til dette ble det tilsatt 410 ul (0,41 mmol) av en 1 mol/l bortribromiddiklormetanløsning. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 18 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og det presipiterte faststoff ble filtrert av og ga 7,6 mg (59 %) av forbindelse 5d-0-4S2 som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,07 (1H, ddd, J = 7,2, 1,1 Hz, JHF= 7,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 8,2, 1,2 Hz, JHF= 8,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 6,80-6,62 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,7 Hz).
ESI (LC-MS positiv modus) m/z: 316 (M + H).
Forbindelse 5c- 0- 53:
N-( 3- Merkaptofenvl) acetamid
3-aminotiofenol (1,0 g, 7,99 mmol), eddiksyreanhydrid (0,83 ml) og trietylamin (1,7 ml) ble oppløst i metylenklorid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) og ga tittelforbindelsen (1,16 g, 87 %).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 3,72 (2H, bs), 2,40 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 167,91 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 53:
2-( 3- Acetoamino- tiofenoksv)- 3- oksosmørsvre etylester
Forbindelse 5c-0-53 (600 mg, 3,59 mmol) og 2-klor-3-oksosmørsyre etylester (0,50 ml) ble oppløst i metylenklorid (6 ml), og trietylamin (0,52 ml) ble langsomt tilsatt dråpevis dertil ved 0 °C. Temperaturen av blandingen fikk stige til romtemperatur og ble omrørt natten over. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (heksan: etylacetat = 5:1) og ga tittelforbindelsen (181 mg, 17 %).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 11,8 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,01 (1H, m), 6,87 (2H, m), 4,1 (3H, m), 2,27 (6H, s), 1,18 (3H, m).
MS (ESI+) m/z: 294,99 (M).
Forbindelse 5d- 0- 53:
3-( 3- amino- tiofenoksv)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Forbindelse 5t-0-53 (163 mg, 0,552 mmol) og resorcinol (61 mg) ble blandet med 70 % svovelsyre (0,5 ml) under avkjøling på is, og blandingens temperatur ble hevet øket til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann, og det oppnådde faststoff ble filtrert ut og ga tittelforbindelsen (149 mg, 90<%>)■
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,7 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (3H, m), 5,59 (2H, bs), 2,66 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 300,08 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 52:
2-( 3- Acetoaminofenoksv)- 3- oksosmørsvre etylester
En løsning av 3-acetylaminofenol (1 g, 6,61 mmol) i tetrahydrofuran (3,3 ml) ble tilsatt til en blanding av NaH (264 mg) med tetrahydrofuran (2,6 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og tetrametylendiamin (1,0 ml) og 2- klor-3-oksosmørsyre etylester (1,0 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under refluks i 8 timer, og renset med silikagelkromatografi (metylenklorid: metanol = 50:1) og ga tittelforbindelsen (210 mg, 11 %).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,34 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,21 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 5,09 (1H, s), 4,29 (2H, q, J-7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 280,05 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 52P:
3- ( 3- acetvlamino- fenoksv)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-52 og resorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-53.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,5 (1H, s), 9,91 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, m),2,29 (3H,s), 1,99 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 326,02 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 52:
3-( 3- aminofenoksv)- 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-52 og resorcinol under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-53.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,61 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,21 (1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, m), 5,12 (2H, bs), 2,26 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 283,97 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 74:
2-( 2- acetvlamino- tiazol- 4- vlmetvl)- 3- oksobutanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1c-2, med unntak av at2-acetylamino-4-klormetyl-tiazol ble anvendt i stedet for 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), CDCI3) 6 (ppm): 9,42 (1H, s), 9,60 (1H, s), 4,21-4,14 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, q), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Forbindelse 5d- 0- 74P:
3-( 2- acetvlamino- tiazol- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-74 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12. Den ble isolert med silikagelkromatografi som en separat fraksjon av forbindelse 5d-0-74.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) 6 (ppm): 11,97 (1H, s), 10,42 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,4), 6,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,72 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,90 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Forbindelse 5d- 0- 74:
3-( 2- aminotiazol- 4- vlmetvl)- 7- hvdroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av forbindelse 5t-0-74 under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5d-0-12. Den ble isolert med silikagelkromatografi som en separat fraksjon av forbindelse 5d-0-74P.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), CDCI3) 6 (ppm): 10,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,04 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Generell prosess - 6
Nå vil fremstillingseksempler assosiert med generell prosess -6 som tidligere nevnt bli forklart.
Forbindelse 6b- 1- 4:
Dimetylkarbamisk syre 4- brommetvl- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
THF (0,9 ml) ble tilsatt til dimetylkarbamisk syre 3-(2-fluor-3-nitrobenzyl)-4-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1g-1-4) (47,6 mg), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter for å gi en mørk brun løsning. Denne løsning ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av N-bromsuccinimid (28 mg) i THF (0,8 ml) (som var forberedt på forhånd i en separat beholder), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter. Denne reaksjonsløsning ble helt over i 1N hydroklorisk syre (0,119 ml) fortynnet med isvann (20 ml), og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ekstraheringsvæske ble vasket med mettet salt-løsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-middel ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med tynnsjikts silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) og ga tittelforbindelsen (24,3 mg).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,11-7,35 (3H, m), 7,62-7,76 (1H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H).
Forbindelse 6b- 1- 1:
Dimetylkarbamisk syre 4- brommetvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6b-1-4, med unntak av at forbindelse 1 g-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,94 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05-8,13 (1H, m), 8,22 (1H, t, J = 1,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 502 (M + acetonitril), 504 (M + acetonitril + 2H).
Forbindelse 6b- 1- 2:
Dimetylkarbamisk syre 4- brommetvl- 6- fluor- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6b-1-4, med unntak av at forbindelse 1 g-1-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-4.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,45-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05-8,20 (2H, m).
En av protontoppene fra benzenringen overlappet med CDCb-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H).
Forbindelse 6b- 1- 3:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- brommetvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6b-1-4, med unntak av at forbindelse 1g-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (s,2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 497 (M + H).
Forbindelse 6b- 2- 4: 4- brommetvl- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6b-1-4, med unntak av at forbindelse 1g-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
ESIMS m/z: 486 (M + H).
Forbindelse 6c- 1- 4:
Dimetylkarbamisk syre 4- fluormetyl- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Acetonitril (1,0 ml) ble tilsatt til dimetylkarbamisk syre 4-brommetyl-3-(2-fluor-3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 6b-1-4) (24,0 mg), og kaliumfluorid (3,1 mg) og 18-crown-6 (13,2 mg) ble tilsatt til den resulterende suspensjon ved omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer, og kaliumfluorid (3,1 mg) og 18-crown-6 (13,2 mg) ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ytterligere omrørt ved 60 °C i 1,5 time. Denne reaksjonsløsning ble helt over i 1N hydroklorisk syre (0,110 ml) fortynnet med isvann (20 ml), og deretter ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ekstraheringsvæske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med tynnsjikts silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) og ga tittelforbindelsen (14,7 mg).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,17 (2H, s), 5,75 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, td, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,2, 6,8, 1,4 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 419 (M + H).
Forbindelse 6c- 1- 1:
Dimetylkarbamisk syre 4- fluormetvl- 3-( 3- nitrobenzvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6c-1-4, med unntak av at forbindelse 6b-1-1 ble anvendt i stedet for forbindelse 6b-1 -4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,07 (2H, brs), 5,88 (2H, d, J = 46,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 8,02-8,12 (1H, m), 8,15 (1H, t, J = 1,8 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 401 (M + H).
Forbindelse 6c- 1- 2:
Dimetylkarbamisk syre 6- fluor- 4- fluormetvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6c-1-4, med unntak av at forbindelse 6b-1-2 ble anvendt i stedet for forbindelse 6b-1 -4.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,21 (2H, brs), 5,65 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,45-7,65 (3H, m), 8,05-8,18 (2H, m).
En av protontoppene fra benzenringen overlappet med CDCb-toppen.
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 419 (M + H).
Forbindelse 6c- 1- 3:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- fluormetvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6c-1-4, med unntak av at forbindelse 6b-1-3 ble anvendt i stedet for forbindelse 6b-1 -4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,09 (s + d, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,95 (d, J = 46,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,11 (s, 3H),2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 435 (M + H).
Forbindelse 6c- 2- 4:
4- fluormetvl- 3-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 6c-1 -4, med unntak av at forbindelse 6b-2-4 ble anvendt i stedet for forbindelse 6b-1 -4.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,62 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 5,91 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,18 (s,2H).
ESIMS m/z: 426 (M + H).
Forbindelse 6a- 3- 4- 1P: 3-( 2- fluor- 3-{ ri- fenvl- met-( Z)- vlidenl- amino)- benzvl- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Metanol (4,0 ml) ble tilsatt til 3-(3-amino-2-fluorbenzyl)-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 1h-3-4) (200 mg), og benzaldehyd (0,053 ml) ble tilsatt til den resulterende suspensjon ved omrøring ved romtemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet under refluks i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter av-kjølt til romtemperatur, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkromatografi (aminogel) (diklormetan) og ga tittelforbindelsen (233 mg).
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4,04 (2H, s), 6,92-7,20 (3H, m), 7,31-7,40 (4H, m), 7,45-7,60 (4H, m), 7,91-8,00 (3H, m), 8,66 (1H, s).
CH3-toppen overlappet med DMSO-toppen.
Forbindelse 6b- 3- 4- 1P: 4- brommetvl- 3-( 2- fluor- 3-{ rfenvl- met-( Z)- vlidenl- amino)- benzvl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
THF (4,5 ml) ble tilsatt til 3-(2-fluor-3-{[1-fenyl-met-(Z)-yliden]-amino}-benzyl)-4-metyl-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 6a-3-4-1P) (226 mg), og den blandete løsning ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter, og ytterligere omrørt ved 0 °C i 1 time for å gi en mørk brun løsning. Denne løsning ble tilsatt over 10 minutter til en løsning av N-bromsuccinimid (178 mg) i THF (3,0 ml) (som var forberedt på forhånd i en separat beholder), og blandingen ble ytterligere omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til vann (5 ml) for å fullføre reaksjonen, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ekstraheringsvæske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble deretter destillert bort under redusert trykk, og resten (320 mg) inneholdende tittelforbindelsen ble oppnådd.
En topp av brommetylgruppen ble observert ved rundt 8 4,9 (ppm) i<1>H NMR (270 MHz, CD3OD).
Forbindelse 6C- 3- 4- 1P:
4- fluormetvl- 3-( 2- fluor- 3- aminobenzyl)- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
THF (5,0 ml) ble tilsatt til resten (315 mg) inneholdende 4-brommetyl-3-(2-fluor-3-{[1-fenyl-met-(Z)-yliden]-amino}-benzyl)-7-(tiazol-2-yloksy)-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 6b-3-4-1P) oppnådd i foregående reaksjon. Kaliumfluorid (84,0 mg) og 18-crown-6 (381 mg) ble tilsatt til den resulterende suspensjon under omrøring ved romtemperatur, og suspensjonen ble oppvarmet under refluks i 2,5 timer. Etter kjøling til romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert. Den resulterende organiske sjikt ekstraheringsvæske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk, etylacetat (3,0 ml) og 1N hydroklorisk syre (3,0 ml) ble tilsatt til den resulterende rest, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etylacetat og mettet natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert. Den resulterende organiske sjikt ekstraheringsvæske ble vasket med mettet saltløsning, og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med silikagelkromatografi (heksan:etylacetat = 4:1 til 1:1) og ga en blanding (20,6 mg) inneholdende tittelforbindelsen.
En topp av fluormetylgruppen ble overservert ved rundt 8 5,5 (ppm) i<1>H NMR (270 MHz, CDCI3).
Generell prosess - 7
Nå vil fremstillingseksempler assosiert med generell prosess -7 som tidligere nevnt bli forklart.
Forbindelse 7c- 1- 30H:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
LiHMDS (57,5 ml, 1,0 M i THF) ble tilsatt under nitrogenatmosfære ved -78 °C til en suspensjon av dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-metyl-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1 g-1 -3) (20,0 g, 48,0 mmol) i vannfri THF (250 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ved 0 °C i 30 minutter. Paraformaldehyd (2,88 g, 96,0 mmol) ble deretter tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Et ubearbeidet faststoff ble oppnådd med vakuumkonsentrering, og det ble vasket med etylacetat og ga tittelforbindelsen (18,5 g, 86 %) som et hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,10 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 7d- 1- 3QH:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-( 3- aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 7c-1-30H ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z:417(M + H).
Forbindelse 7C- 1- 10H:
Dimetylkarbamisk syre 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 7c-1-30H, med unntak av at forbindelse 1 g-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z:413(M + H).
Forbindelse 7d- 1- 1QH:
Dimetylkarbamisk syre 4-( 2- hvdroksvetvl)- 3-( 3- aminobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 7c-1-10H ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25-7,00 (m, 3H), 6,70-6,42 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,20-3,10 (s+t, 5H), 3,03 (s, 3H).
ESIMS m/z: 383 (M + H).
Forbindelse 7M- 3CO:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 3-( 3- nitrobenzvl)- 2- okso- 4-( 2- oksopropyl)- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
LiHMDS (11,5 ml, 1,0 M i THF) ble tilsatt under nitrogenatmosfære ved -78 °C til en suspensjon av dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-metyl-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 1g-1-3) (4,0 g, 9,60 mmol) i vannfri THF (100 ml), og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ved 0 °C i 30 minutter. Acetylklorid (1,36 ml, 19,2 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Et ubearbeidet faststoff ble oppnådd med vakuumkonsentrering, og renset med kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:3) og ga tittelforbindelsen (1,28 g, 29 %) som et hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
ESIMS m/z: 459 (M + H).
Forbindelse 7g- 1- 3CO:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 3-( 3- aminobenzvl)- 2- okso- 4-( 2- oksopropyl)- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 h-1 -5, med unntak av at forbindelse 7M-3CO ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-5.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37-6,32 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
ESIMS m/z: 429 (M + H).
Forbindelse 7c- 1- 3MeOH:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4-( 2- hydroksypropyl)- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Natriumborhydrid (49 mg, 1,30 mmol) ble tilsatt til en løsning av dimetylkarbamisk syre 6-klor-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-4-(2-oksopropyl)-2H-1 -benzopyran-7-yl ester (forbindelse 7M-3CO) (300 mg, 0,65 mmol) i vannfri THF (5,0 ml), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og tittelforbindelsen (280 mg, 93 %) ble oppnådd som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12-8,05 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 4,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 461 (M + H).
Forbindelse 7M- 1COOH:
{ 3-( 3- nitrobenzvl)- 7- dimetvlkarbamovloksv- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 4- vl) eddiksyre
Forbindelsen dimetylkarbamisk syre 4-(2-hydroksyetyl)-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 7c-1-10H) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 7c-1-30H, med unntak av at forbindelse 1 g-1 -1 ble anvendt i stedet for forbindelse 1g-1-3.
Jones reagens (3,2 ml, 2,67 M, 8,58 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av forbindelse 7c-1-10H (1,18 g, 2,86 mmol) i aceton (25 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 2-propanol ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen inntil den røde fargen forsvant, og det ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Tittelforbindelsen (865 mg, 71 %) ble oppnådd med vakuumkonsentrering som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
ESIMS m/z: 427 (M + H).
Forbindelse 7M- 3COOH: ( 3-( 3- nitrobenzvl)- 6- klor- 7- dimetvlkarbamovloksv- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 4- vl)-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 7i-1-1COOH, med unntak av at forbindelse 7c-1-30H ble anvendt i stedet for forbindelse 7c-1-10H.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 461 (M + H).
Forbindelse 7f- 1- 1COOMe: { 3-( 3- nitrobenzvl)- 7- dimetvlkarbamovloksv- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 4- vl) eddiksvre metylester
Trimetylsilyl diazometan (0,82 ml, 2,0 M i heksan) ble tilsatt til en løsning av {3-(3-nitrobenzyl)-7-dimetylkarbamoyloksy-2-okso-2H-1-benzopyran-4-yl}eddiksyre (forbindelse 7M-1COOH) (350 mg, 0,82 mmol) i metanol (5,0 ml)/diklormetan (8,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Eddiksyre (2,0 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og tittelforbindelsen (338 mg, 94 %) ble oppnådd med vakuumkonsentrering som et blekt gult pulver.
<1>H NMR (CDCI3, 270 MHz) 5 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
ESIMS m/z: 441 (M + H).
Forbindelse 7M- 3CONH2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- nitrobenzvl)- 4- karbamovlmetyl- 6- klor- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
HODhbt (78 mg, 0,50 mmol) og WSC (91 mg, 0,50 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 7M-3COOH (185 mg, 0,40 mmol) i DMF (4,0 ml), og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. NH3(0,33 M i THF, 6,1 ml, 2,00 mmol) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i en dag og en natt. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (170 mg, 93 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,19 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 460 (M + H).
Forbindelse 7g- 1- 3CONH2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 4- karbamovlmetyl- 6- klor- 2- okso- 2H- 1 - benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 7M-3CONH2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 430 (M + H).
Forbindelse 7 g- 1- 3CONMe2: Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminobenzvl)- 4- dimetvlkarbamovlmetvl- 6- klor- 2- okso-2H- 1- benzopyran- 7- yl ester
Forbindelsen dimetylkarbamisk syre 3-(3-nitrobenzyl)-4-dimetylkarbamoylmetyl-6-klor-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 7f-1-3CONMe2) ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 7f-1 -3CONH2, med unntak av at dimetylamin ble anvendt i stedet for ammoniakk.
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 7f-1-3CONMe2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,37-6,33 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
ESIMS m/z: 458 (M + H).
Forbindelse 7c- 1- 30Me:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metoksvmetvl- 3-( 3- nitrobenzyl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Kaliumkarbonat (279 mg, 2,01 mmol) ble tilsatt til en løsning av dimetylkarbamisk syre 6-klor-4-brommetyl-3-(3-nitrobenzyl)-2-okso-2H-1-benzopyran-7-yl ester (forbindelse 6b-1-3) (500 mg, 1,01 mmol) i THF (7,5 ml)/metanol (5,0 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddel ble destillert bort med konsentrering under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (40 mg, 10 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
ESIMS m/z: 447 (M + H).
Forbindelse 7d- 1- 3QMe:
Dimetylkarbamisk syre 6- klor- 4- metoksvmetvl- 3-( 3- aminobenzvl)- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 7c-1-30Me ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38-6,34 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
Generell prosess - 8
Nå vil fremstillingseksempler assosiert med generell prosess -8 som tidligere nevnt bli forklart.
Forbindelse 8c- 1:
( 2- klor- 3- fluorpyridin- 4- vl)- metanol
2-klor-3-fluorpyridin (1,51 ml, 14,9 mmol) ble tilsatt under nitrogenatmosfære ved -78 °C til en blanding av 2,0 M litium diisopropylamid (i THF) (7,44 ml, 14,9 mmol) og THF (24 ml), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. DMF (11,4 ml, 149 mmol) ble tilsatt til blandingen, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 2 timer. Natriumborhydrid (731 mg, 19,3 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til reaksjons-løsningen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Løsningen ble vasket med 1N HCI, natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (1,4 g, 58 %).
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 4,6 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 162 (M + H).
Forbindelse 8c- 2:
4-( tert- Butvldimetvlsilvloksvmetvl)- 2- klor- 3- fluorpyridin
En blanding av (2-klor-3-fluorpyridin-4-yl)-metanol (200 mg, 1,24 mmol), imidazol (253 mg, 3,72 mmol) og tert-butyldimetylklorsilan (373 mg, 2,48 mmol) i DMF ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metylenklorid ble deretter tilsatt til reaksjons-løsningen, og løsningen ble vasket med mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (319 mg, 93 %).
<1>H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) 5 (ppm): 0,12 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,87 (2H, s), 7,51 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 276 (M + H).
Forbindelse 8c- 3:
Benzhvdrvliden-[ 4-( tert- butvldimetvlsilvloksvmetvl)- 3- fluorpvridin- 2- vll- amin
En blanding av 4-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-klor-3-fluorpyridin (30 mg, 108 umol), benzofenonimin (14 ul, 84 umol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (7,7 mg, 8,4Mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (15,7 mg, 25,3 umol) og natrium tert-butoksid (10,4 mg, 108 umol) i toluen (0,5 ml) ble omrørt ved 60 °C natten over. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (27 mg, 60 %).
<1>H NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,00 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,60 (2H, s), 5,42 (1H, s), 7,00-7,80 (11H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 421 (M + H).
Forbindelse 8c- 4:
r2-( benzhydryliden- amino)- 3- fluorpyridin- 4- yll- metanol
En blanding av benzhydryliden-[4-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-3-fluorpyridin-2-yl]-amin (14 mg, 32 umol) og tetrabutylammoniumfluorid (1 mol/l i THF) (65 ul, 65 umol) i THF (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat ble deretter tilsatt til reaksjonsløsningen, og løsningen ble vasket med natriumhydrogen-karbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble destillert bort under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04-7,20 (3H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,45-7,75 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 307 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 16a:
2- r2-( benzhvdrvliden- amino)- 3- fluorpvridin- 4- vlmetyll- 3- oksobutanoisk syre etylester
En blanding av [2-(benzhydryliden-amino)-3-fluorpyridin-4-yl]-metanol (forbindelse 8c-4) (5 g, 16,3 mmol), metansulfonylklorid (1,52 ml, 19,6 mmol) og litium tert-butoksid (i THF) (18 ml, 18 mmol) i THF (40 ml) ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble tilsatt til en løsning av acetoeddiksyre etylester (4,16 ml, 32,7 mmol), litium tert-butoksid (i THF) (19,6 ml, 19,6 mmol) og Nal (2,5 g, 16,3 mmol) i THF (18 ml). Løsningen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer, 0,2N LiOH (i vann) og etylacetat ble tilsatt dertil, og løsningen ble vasket med 0,2N LiOH (i vann) og mettet saltløsning. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddel destillert bort under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (6,98 g, kvant.).
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 6 (ppm): 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,90-3,05 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 4,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,30-7,75 (8H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 419 (M + H).
Forbindelse 5t- 0- 16Meb:
2-( 2- amino- 3- fluorpvridin- 4- vlmetvl)- 3- oksopentanoisk syre etylester
Tittelforbindelsen ble syntetisert, ved å utføre reaksjonen under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 5t-0-16a, med unntak av at etylpropionylacetat ble anvendt i stedet for acetoeddiksyre etylester, og deretter utføre avbeskyttelse ved anvendelse av 3N HCI.
<1>H NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-2,61 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,98-4,12 (3H, m), 6,10 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (LC/MS positiv modus) m/z: 269 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- Me:
7- hvdroksv- 3, 4- dimetyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 e-0-4, med unntak av at etyl 2-metylacetoacetat ble anvendt i stedet for forbindelse 1c-2.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,36 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). ESIMS m/z: 191 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- Me:
3, 4- Dimetyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-3-3, med unntak av at 7-hydroksy-3,4-dimetyl-2-okso-2H-1-benzopyran (forbindelse 5d-0-Me) ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5: 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36-7,32 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
ESIMS m/z: 274 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- CH2Br:
3- brommetvl- 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
N-bromsuccinimid (1,17 g, 6,59 mmol) og AIBN (45 mg, 0,27 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1h-3-Me (1,50 g, 5,49 mmol) i karbontetraklorid (80 ml), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble destillert bort med konsentrering under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset med kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) og ga tittelforbindelsen (1,25 g, 65 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
ESIMS m/z: 354 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- 57P: N-( 2-( 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetoksv) fenvl)-acetamid
o-acetamidofenol (118 mg, 0,78 mmol) og kaliumkarbonat (118 mg, 0,85 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) i THF (5,0 ml), og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt. Resten ble renset med kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) og ga tittelforbindelsen (100 mg, 33 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,37 (s,
2H), 7,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 423 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- 57:
3-( 2- aminofenoksvmetvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1h-3-57P (85 mg, 0,20 mmol) i etanol (3,0 ml), THF (3,0 ml) og vann (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt. Resten ble renset med preparativ LCMS og ga tittelforbindelsen (30 mg, 39 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 381 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 57- 2:
3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminofenoksvmetvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H-1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-57 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,94 (td, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (d, 3H, J = 4,9 Hz).
ESIMS m/z: 474 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- 58P: N-( 3-(( 4- metvl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 3- vlmetvl) amino) fenyl)-acetamid m-acetylaminoanilin (118 mg, 0,78 mmol) og kaliumkarbonat (118 mg, 0,85 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) i THF (5,0 ml), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt. Resten ble renset med kolonnekromatografi (etylacetatheksan = 1:2) og ga tittelforbindelsen (110 mg, 37 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 2,51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 422 (M + H).
Forbindelse 1h- 3- 58:
3-(( 3- aminofenvlamino) metvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 h-3-58P (92 mg, 0,218 mmol) i etanol (4,0 ml), THF (4,0 ml) og vann (1,0 ml), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt. Resten ble renset med preparativ LCMS og ga tittelforbindelsen (38 mg, 46 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,38-7,34 (m, 3H), 6,73 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,88-5,84 (m, 3H), 5,29 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 2,50 (s, 3H).
ESIMS m/z: 380 (M + H).
Forbindelse 1i- 3- 58- 2: 3-(( 3-( metvlaminosulfonvl) aminofenvlamino) metvl)- 4- metyl- 7-( tiazol- 2- vloksv)- 2-okso- 2H- 1 - benzopyran
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1h-3-58 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,11 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 6,98 (5, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48-6,42 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,45 (d, 3H, J = 4,8 Hz).
ESIMS m/z: 473 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- NAc:
N-( 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 3- vl) acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 e-0-4, med unntak av at 2-acetylamino-3-oksosmørsyre etylester (som er kjent i litteraturen) ble anvendt i stedet for forbindelse 1c-2.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESIMS m/z: 234 (M + H).
Forbindelse 1e- 0- NH2:
7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 3- vlammoniumklorid
En 5 til 6N isopropanolhydrokloridløsning (3,0 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1e-0-NAc (600 mg, 2,57 mmol) i THF (6,0 ml) og vann (0,6 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i en dag og en natt. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk til 1/3 volum. Det presipiterte faststoff ble filtrert ut og ga tittelforbindelsen (510 mg, 87 %) som et svakt oransje faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,69 (brs, 3H), 2,19 (s, 3H).
ESIMS m/z: 192 (M - HCI + H).
Forbindelse 1e- 0- 60:
N-( 7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopvran- 3- vl)- 2- nitrobenzensulfonamid
Pyridin (0,18 ml, 2,20 mmol) og o-nitrobenzensulfonylklorid (487 mg, 2,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1e-0-NH2 (250 mg, 1,10 mmol) i THF (5,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en dag og en natt. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstrahering ble utført med etylacetat, og det organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble den konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi og ga tittelforbindelsen (268 mg, 65 %) som et gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,94-7,83 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 377 (M + H).
Forbindelse 1 g- 1- 60:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2- nitrobenzensulfonvlamino)- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-1-5, med unntak av at forbindelse 1e-0-60 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
ESIMS m/z: 448 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 60:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2- aminobenzensulfonvlamino)- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 4a-0-4, med unntak av at forbindelse 1 g-1-60 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
ESIMS m/z:418(M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 60- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 2-( metvlaminosulfonvl) aminobenzensulfonylamino)- 4-metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran- 7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-5-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-60 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60-6,55 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 511 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- CO2H:
7- hvdroksv- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1- benzopvranvl- 3- karboksylisk syre
Pyridin (0,1 ml) og en 1N natriumhydroksid vandig løsning (20 ml) ble tilsatt til 7-hydroksy-4-metyl-3-karbonitril-2-okso-2H-1-benzopyran (1,0 g, 4,97 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en dag og en natt. Vann og en 6N hydroklorisk syre vandig løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen (til pH 2), og de deponerte presipitater ble filtrert ut. Det ble deretter vasket med metanol for å gi tittelforbindelsen (577 mg, 53 %).
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
ESIMS m/z: 221 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 56P: 7- hydroksv- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyranvl- 3- karboksylisk syre ( 3- acetylamino-fenvDamid
HOBt (221 mg, 1,64 mmol) og WSC (313 mg, 1,64 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 5d-0-CO2H (300 mg, 1,36 mmol) i DMF (10 ml), og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter. 3-aminoacetamid (225 mg, 1,50 mmol) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (217 mg, 45 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 353 (M + H).
Forbindelse 5d- 0- 56:
7- hydroksy- 4- metyl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyranyl- 3- karboksylisk syre ( 3- aminofenyl)-amid
Konsentrert svovelsyre (0,3 ml) ble tilsatt til en suspensjon av forbindelse 5d-0-56P (200 mg, 0,57 mmol) i etanol (5,0 ml), THF (3,0 ml) og vann (0,5 ml), og blandingen ble omrørt under refluks i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet natriumhydrogenkarbonatløsning tilsatt, og ekstrahering ble utført med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (143 mg, 81 %) som et blekt gult faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,70 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,13 (brs, 2H), 2,38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 311 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 56:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3- aminofenvlkarbamovl)- 4- metvl- 2- okso- 2H- 1 - benzopyran-7- yl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 g-1 -5, med unntak av at forbindelse 5d-0-56 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-5.
<1>H NMR (270 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,24 m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 5,6, 1,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 382 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 56- 2:
Dimetylkarbamisk syre 3-( 3-( metvlaminosulfonvl) aminofenvlkarbamovl)- 4- metvl- 2-okso- 2H- 1- benzopvran- 7- vl ester
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at forbindelse 1 h-1-56 ble anvendt i stedet for forbindelse 1h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 2,45 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (M + H).
2- hvdroksv- 4-( pvrimidin- 2- vloksv) benzosyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at 2,4-dihydroksybenzosyre ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6, 77 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz). ESIMS m/z: 233 (M + H).
3- aminoetyl- 2- fluor- fenylamin
En løsning av heksametyltetramin (595 mg, 4,24 mmol) i klorform (4,0 ml) ble oppvarmet under refluks, og en løsning av N-(3-brommetyl-2-fluorfenyl)acetamid (950 mg, 3,86 mmol) i klorform (8,0 ml) ble deretter tilsatt over en periode på 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under refluks i 1 time, og etter retur til romtemperatur ble det hvite presipitat filtrert ut og vasket med klorform. Metanol (24 ml) og konsentrert saltsyre (3,0 ml) ble deretter tilsatt til det hvite presipitat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer. Etter kjøling til 0 °C ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk men en 6N natriumhydroksid vandig løsning (16,5 ml). Den ble deretter ekstrahert med diklormetan, og det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og igjen vasket med mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble det tørre ekstrakt konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (337 mg, 48 %) som et brunt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 6,79 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52-6,67 (m, 2H), 4,98 (s, 2H).
ESIMS m/z: 141 (M + H).
Forbindelse 1 h- 1- 73:
3-( 3- amino- 2- fluorbenzvl)- 7-( pyrimidin- 2- vloksv)- benzoreiri, 31oksazin- 2, 4- dion
Trietylamin (0,180 ml, 1,29 mmol) ble tilsatt til en blanding av 2-hydroksy-4-(pyrimidin-2-yloksy)benzosyre (100 mg, 0,431 mmol) og klorform (5,0 ml) ved romtemperatur. Den mørkebrune løsning ble avkjølt til 4 °C, og metylklorformat (0,073 ml, 0,945 mmol) ble deretter tilsatt. Den resulterende lys lilla løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og konsentrert under redusert trykk. Den ble deretter reoppløst i klorform (5,0 ml), og en løsning av trietylamin (0,120 ml, 0,861 mmol) og 3-aminoetyl-2-fluor-fenylamin (60,0 mg, 0,428 mmol) i klorform (1,0 ml) ble tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahering ble utført med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og deretter igjen vasket med mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble det konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (25,8 mg, 16 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,72 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7, 35 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,06 (s, 2H).
ESIMS m/z: 381 (M + H).
Forbindelse 1 i- 1- 73- 2:
3-( 3-( metvlaminosulfonvl)- 2- fluorbenzyl)- 7-( pvrimidin- 2- vloksv)- benzoreiri, 31oksazin-2. 4- dion
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at 3-(3-amino-2-fluorbenzyl)-7-(pyrimidin-2-yloksy)-benzo[e][1,3]oksazin-2,4-dion (forbindelse 1 h-1-73) ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,44 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,25 (brq, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,11 (s, 2H).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESIMS m/z: 474 (M + H).
2-( 3- metvl- benzorbltiofen- 6- vloksv) pyrimidin
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at 4-hydroksyftalisk syre ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,64 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,27 (dd, 1H,J = 8,7, 2,1 Hz), 2,42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 243 (M + H).
Forbindelse 1g- 2- 74:
2-( 2-( 2- fluor- 3- nitrobenzvl)- 3- metvl- benzorbltiofen- 6- vloksv) pyrimidin
1- brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen (120 mg, 0,513 mmol) og sinkklorid (71 mg, 0,520 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(3-metyl-benzo[b]tiofen-6-yloksy)pyrimidin (114 mg, 0,470 mmol) i diklormetan (1,0 ml), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 17,5 timer. Etter retur til romtemperatur ble 1-brommetyl-2-fluor-3-nitrobenzen (120 mg, 0,513 mmol) og sinkklorid (71 mg, 0,520 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under refluks i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, og renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (67,5 mg, 36 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,63 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,41 (m 1H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 74:
2- fluor- 3-( 3- metvl- 6-( pvrimidin- 2- vloksv) benzorb1tiofen- 2- vlmetvl)- fenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1h-1-5, med unntak av at 2-(2-(2-fluor-3-nitrobenzyl)-3-metyl-benzo[b]tiofen-6-yloksy)pyrimidin (forbindelse 1g-2-74) ble anvendt i stedet for forbindelse 1e-1-5.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 74- 2: r2- fluor- 3-( 3- metvl- 6-( pvrimidin- 2- vloksv) benzorbltiofen- 2- vlmetvl) fenvll- metylamino-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1j-1 -3-2, med unntak av at2-fluor-3-(3-metyl-6-(pyrimidin-2-yloksy)benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-fenylamin (forbindelse 1h-2-74) ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1-3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,40 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,33 (td, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
En av metyltoppene overlappet med DMSO-toppen.
ESIMS m/z: 459 (M + H).
4-( pyrimidin- 2- vloksy) ftalisk syre
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1g-2-4, med unntak av at 4-hydroksyftalisk syre ble anvendt i stedet for forbindelse 1 e-0-4.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz).
ESIMS m/z: 261 (M + H).
Forbindelse 1h- 2- 75:
2-( 3- amino- 2- fluorbenzvl)- 5-( pyrimidin- 2- vloksv)- isoindol- 1, 3- dion
3-aminometyl-2-fluor-fenylamin (50,8 mg, 0,362 mmol) og imidazol (26,0 mg, 0,382 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(pyrimidin-2-yloksy)ftalisk syre (94,1 mg, 0,362 mmol) i DMF (2,0 ml), og blandingen ble omrørt i en mikrobølgeovn ved 300W, 150 °C i 5 minutter. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstrahering ble utført med etylacetat, og det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble den konsentrert under redusert trykk for å gi et ubearbeidet produkt, som deretter ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (13,4 mg, 10 %) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7, 69 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
ESIMS m/z: 365 (M + H).
Forbindelse 1i- 2- 75- 2:
2-( 3-( metvlaminosulfonvl)- 2- fluorbenzvl)- 5-( pyrimidin- 2- vloksv)- isoindol- 1, 3- dion
Tittelforbindelsen ble syntetisert under de samme betingelser som i fremstillingseksempel for forbindelse 1 j-1-3-2, med unntak av at 2-(3-amino-2-fluorbenzyl)-5-(pyrimidin-2-yloksy)-isoindol-1,3-dion (forbindelse 1h-2-75) ble anvendt i stedet for forbindelse 1 h-1 -3.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7, 69 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,24 (brq, 1H, J = 5,1 Hz), 7,09 (m,2H), 4,82 (s, 2H), 3,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
ESIMS m/z: 458 (M + H).
( 3- acetvlaminofenvlsulfamovl) eddiksvre etylester
Etanol ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av klorsulfonylacetylklorid (1,0 g, 5,7 mmol) i eter (6 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer, og oppløsningsmiddel ble destillert bort. N-(3-aminofenyl)acetamid (0,89 g), trietylamin (1,2 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt, og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (metylenklorid:metanol = 50:1) og ga tittelforbindelsen (0,77 g, 46 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,49 (1H, bs), 7,44 (1H, bs), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, bs), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (1H, bs), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS (ESI+) m/z: 301,11 (M + 1).
Forbindelse 5d- 0- 61P:
4- metvl- 3-( 3-( acetvlamino) fenvlaminosulfonvl)- 7- hvdroksv- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
(3-acetylaminofenylsulfamoyl)eddiksyre etylester (280 mg, 0,93 mmol), 2,4-di-hydroksybenzaldehyd (516 mg) og piperidin (10 mg) ble tilsatt til 9 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under refluks natten over. Den ble deretter renset med silikagelkromatografi (metylenklorid:metanol = 30:1) og ga tittelforbindelsen (304 mg, 87 %).
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 11,2 (1H, s), 10,4 (1H, s), 9,89 (1H, bs), 8,71 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, bs), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H,s), 1,98 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 374,80 (M + 1).
Forbindelse 5d- 0- 61:
4- metvl- 3-( 3- aminofenvlaminosulfonvl)- 7- hydroksv- 2- okso- 2H- 1- benzopyran
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av forbindelse 5d-0-61 P og 4 ekvivalenter av metansulfonisk syre under oppvarmet refluks i et etanol/vann-blandet oppløsningsmiddel.
<1>H-NMR (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 11,2 (1H, bs), 10,0 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 6,36 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (2H, bs).
MS (ESI+) m/z: 332,92 (M + 1).
Testeksempler
Testeksempel 1: Måling av inhibitorisk celleproliferasjonsaktivitet
Celleproliferasjon inhibitorisk aktivitet av forbindelsen og saltene vist i tabeller 1-1, 1-2 og tabell 2 ble målt som følger, ved anvendelse av human tarmcancer cellelinje HCT116 (American Type Culture Collection, VA, USA). 2 000 til 3 000 celler pr brønn av human tarmcancer cellelinje HCT116 ble plassert i en 96-brønns dyrkningsplate, en forutbestemt konsentrasjon (0,00038 ^iM, 0,00076 ^iM, 0,0015 jiM, 0,0031 jiM, 0,0061 jiM, 0,012 jiM, 0,024 jiM, 0,049 jiM, 0,098 jiM, 0,195 jiM, 0,39 jiM, 0,78 jiM, 1,56 jiM, 3,13 jiM, 6,25 jiM, 12,5 jiM, 25 |iM eller 50 jiM) av testsubstans ble tilsatt dertil, og blandingen ble deretter inkubert ved 37 °C under 5 % CCVmiljø i 4 dager. Ved dag 4 av inkubering ble celletellings Kit-8 løsning (Dojindo Laboratories) tilsatt, absorbans (målt ved bølgelengde: 450 nm; referanse-bølgelengde: 615 nm) målt ved å følge protokollen som fulgte med kittet, og 50 % proliferasjonsinhibitorisk konsentrasjon (IC50) ble beregnet. Resultatene er vist i tabeller 1-1, 1-2 og tabell 2.
Testeksempel 2: Beregning av AUC- verdi
AUC (areal under blodkonsentrasjon-tidskurven) verdiene av forbindelsene av saltene vist i tabell 2 (kun forbindelse 1j-2-16-2 er Na-salt; de andre er fri form) ble beregnet ved å administrere testsubstansen til et dyr og måle dets konsentrasjon i plasma. Som dyr ble BALB/c (nu/nu) mus (4 til 6 uker gamle) fra Japan Charles River Laboratories anvendt etter en en-ukes temmingsperiode. Testsubstansene, andre enn forbindelse 1, ble 5 mg/ml av substansløsningen gitt ved 0,2 ml/10 g kroppsvekt (dosering av testsubstans: 100 mg/kg kroppsvekt). For forbindelse 1, ble 10 mg/ml av substansløsning gitt ved 0,2 ml/10 g kroppsvekt (dosering av testsubstans: 200 mg/kg kroppsvekt). Administrering av substansløsning til mus ble utført ved å anvende et oralt materør. Blod ble samlet fra øyegropen ved 15 minutter, 2 timer, 7 timer og 24 timer etter administrering av substansløsningen, ved anvendelse av et hematokrittrør behandlet med heparin. Paraokson (final konsentrasjon: 1 mM) ble tilsatt til det samlete blod som et stabiliserende middel, og blandingen ble sentrifugert ved 10 000 rpm i 3 minutter, og plasma ble separert. Plasma ble frosset i en fryser innstilt ved -80 °C inntil tid for måling. Målingen ble utført som følger. 100 jxl av destillert vann hvortil en indre standardsubstans (en strukturell homolog, konsentrasjonsjustert hensiktsmessig avhengig av forbindelsen som anvendes) hadde blitt tilsatt, ble tilsatt til 5 |xl av plasma, og deretter ble en måleprøve preparert gjennom faststoff faseekstraheringsprosessering ved anvendelse av Oasis HLB uElution Plate (Waters), og ble analysert med LC/MS/MS. Plasmakonsentrasjonen ble beregnet ved anvendelse av en kalibreringskurve fremstilt basert på forholdet av standardsubstans til indre standardsubstans i kontrollplasma i mus. AUC ble beregnet fra data av plasmakonsentrasjon av medikament med trapezoidal metode ved anvendelse av Microsoft Excel 2003 (Microsoft). Resultatene er vist i tabell 2.
Forbindelse eller salter i samsvar med foreliggende oppfinnelse er vist i tabeller 1 -1, 1-2 og tabell 2 nedenfor ved bruk av forbindelsesnummer som anvendt i denne beskrivelse. "Forbindelse 1" angir en forbindelse i eksempel 20-44 beskrevet i internasjonal publikasjon WO 2002/008217, det vil si en forbindelse representert med formel (A) nedenfor. "Forbindelse 2" angir en forbindelse fra eksempel 2 beskrevet i internasjonal publikasjon WO 2002/008217, det vil si en forbindelse representert med formel (B) nedenfor (dimetylkarbamisk syre 2-okso-2H-3-benzyl-4-metyl-6-klor-1 -benzopyran-7-yl ester).
Som det fremgår av tabeller 1 -1,1 -2 og tabell 2, så oppviser forbindelsen eller saltet i samsvar med foreliggende oppfinnelse en betydelig mindre IC50-verdi enn konvensjonelle forbindelser, eller oppviser en tilstrekkelig liten IC50-verdi, og en større AUC-verdi enn konvensjonelle forbindelser. Dette antyder at forbindelsene eller saltene i samsvar med foreliggende oppfinnelse har en betydelig høy antitumoraktivitet sammenlignet med konvensjonelle forbindelser, eller har tilstrekelig høy antitumoraktivitet som er ekvivalent til konvensjonelle forbindelser, og oppviser høyere systemisk eksponering enn konvensjonelle forbindelser.
Fra testeksempler 1 og 2 er det vist at forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter derav i samsvar med foreliggende oppfinnelse er effektive som et terapeutisk middel for celleproliferative forstyrrelser, fortrinnsvis cancere.
Industriell appliserbarhet
Forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske sammensetninger, og terapeutiske middel foren celleproliferativ forstyrrelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av celleproliferative forstyrrelser, fortrinnsvis cancere.
NO20083542A 2006-02-09 2008-08-14 Nye kumarinderivater med antitumoraktivitet NO341421B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006032903 2006-02-09
PCT/JP2007/052800 WO2007091736A1 (ja) 2006-02-09 2007-02-09 抗腫瘍活性を有する新規クマリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083542L NO20083542L (no) 2008-11-06
NO341421B1 true NO341421B1 (no) 2017-11-13

Family

ID=38345317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083542A NO341421B1 (no) 2006-02-09 2008-08-14 Nye kumarinderivater med antitumoraktivitet

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7897792B2 (no)
EP (1) EP1982982B1 (no)
JP (1) JP4334593B2 (no)
KR (1) KR101378634B1 (no)
CN (1) CN101384577B (no)
AR (1) AR059339A1 (no)
AU (1) AU2007212972B2 (no)
BR (1) BRPI0708038B8 (no)
CA (1) CA2640652C (no)
CL (2) CL2007000311A1 (no)
CR (2) CR10269A (no)
DK (1) DK1982982T3 (no)
EC (1) ECSP088724A (no)
ES (1) ES2395840T3 (no)
HK (1) HK1129100A1 (no)
IL (1) IL193190A (no)
MA (1) MA30456B1 (no)
MY (1) MY144588A (no)
NO (1) NO341421B1 (no)
NZ (1) NZ570627A (no)
RU (1) RU2428420C2 (no)
TW (1) TWI376374B (no)
UA (1) UA97351C2 (no)
WO (1) WO2007091736A1 (no)
ZA (1) ZA200805759B (no)

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11229472B2 (en) 2001-06-12 2022-01-25 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with multiple magnetic position sensors
US8182501B2 (en) 2004-02-27 2012-05-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical shears and method for sealing a blood vessel using same
EP1802245B8 (en) 2004-10-08 2016-09-28 Ethicon Endo-Surgery, LLC Ultrasonic surgical instrument
US20070191713A1 (en) 2005-10-14 2007-08-16 Eichmann Stephen E Ultrasonic device for cutting and coagulating
US7621930B2 (en) 2006-01-20 2009-11-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasound medical instrument having a medical ultrasonic blade
US8142461B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US8057498B2 (en) 2007-11-30 2011-11-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instrument blades
US8911460B2 (en) 2007-03-22 2014-12-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
US8185186B2 (en) 2007-04-13 2012-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for tissue imaging
WO2009014100A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ｐ２７蛋白質誘導剤
US8523889B2 (en) 2007-07-27 2013-09-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic end effectors with increased active length
US8808319B2 (en) 2007-07-27 2014-08-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US8512365B2 (en) 2007-07-31 2013-08-20 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US9044261B2 (en) 2007-07-31 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Temperature controlled ultrasonic surgical instruments
US8430898B2 (en) 2007-07-31 2013-04-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
CN101883531B (zh) 2007-10-05 2014-07-02 伊西康内外科公司 人体工程学外科手术器械
US10010339B2 (en) 2007-11-30 2018-07-03 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blades
EP2282672A4 (en) * 2008-02-29 2013-03-20 Univ Michigan SYSTEMS AND METHOD FOR ILLUSTRATING TISSUE CHANGES
US9089360B2 (en) 2008-08-06 2015-07-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and techniques for cutting and coagulating tissue
US9700339B2 (en) 2009-05-20 2017-07-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Coupling arrangements and methods for attaching tools to ultrasonic surgical instruments
US8663220B2 (en) 2009-07-15 2014-03-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
US10441345B2 (en) 2009-10-09 2019-10-15 Ethicon Llc Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US11090104B2 (en) 2009-10-09 2021-08-17 Cilag Gmbh International Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US8986302B2 (en) 2009-10-09 2015-03-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US8486096B2 (en) 2010-02-11 2013-07-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Dual purpose surgical instrument for cutting and coagulating tissue
US8469981B2 (en) 2010-02-11 2013-06-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotatable cutting implement arrangements for ultrasonic surgical instruments
US8951272B2 (en) 2010-02-11 2015-02-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Seal arrangements for ultrasonically powered surgical instruments
EP2719687B1 (en) 2010-03-12 2015-09-16 Nippon Soda Co., Ltd. Process to make a bromopicoline derivative
US8795327B2 (en) 2010-07-22 2014-08-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical instrument with separate closure and cutting members
US9192431B2 (en) 2010-07-23 2015-11-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical cutting and sealing instrument
CN102532084B (zh) * 2010-12-29 2015-08-19 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一类香豆素类化合物、其制备方法及用途
WO2012174488A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
WO2012171488A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Coumarin derivative, pharmaceutical composition and use thereof
US9773311B2 (en) 2011-06-29 2017-09-26 The Regents Of The University Of Michigan Tissue phasic classification mapping system and method
US9259265B2 (en) 2011-07-22 2016-02-16 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments for tensioning tissue
EP2754654B1 (en) 2011-09-05 2018-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing coumarin derivative
US9053534B2 (en) 2011-11-23 2015-06-09 The Regents Of The University Of Michigan Voxel-based approach for disease detection and evolution
CN103130760B (zh) * 2011-11-29 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
US20130166458A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Embraer S.A. System and method for remote and automatic assessment of structural damage and repair
MX352861B (es) * 2011-12-30 2017-12-13 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
PL2809322T3 (pl) 2012-01-26 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Związki do leczenia zaniku mięśni pochodzenia rdzeniowego
JP6165780B2 (ja) 2012-02-10 2017-07-19 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． ロボット制御式の手術器具
MX354074B (es) 2012-02-10 2018-02-12 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
BR112014021531B1 (pt) 2012-03-01 2022-10-04 Ptc Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
US9914722B2 (en) 2012-03-23 2018-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
US9439668B2 (en) 2012-04-09 2016-09-13 Ethicon Endo-Surgery, Llc Switch arrangements for ultrasonic surgical instruments
EP2845023A1 (en) 2012-05-04 2015-03-11 The Regents of the University of Michigan Mean diffusivity measurement corrections for gradient non-linearity
CN103420990B (zh) * 2012-05-23 2016-04-20 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
US20140005705A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments with articulating shafts
US9393037B2 (en) 2012-06-29 2016-07-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments with articulating shafts
US9408622B2 (en) 2012-06-29 2016-08-09 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments with articulating shafts
US9226767B2 (en) 2012-06-29 2016-01-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Closed feedback control for electrosurgical device
US20140005702A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments with distally positioned transducers
US9326788B2 (en) 2012-06-29 2016-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Llc Lockout mechanism for use with robotic electrosurgical device
US9820768B2 (en) 2012-06-29 2017-11-21 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instruments with control mechanisms
US9198714B2 (en) 2012-06-29 2015-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Haptic feedback devices for surgical robot
US9351754B2 (en) 2012-06-29 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Ultrasonic surgical instruments with distally positioned jaw assemblies
CN102731458B (zh) * 2012-07-12 2014-03-26 中国科学院南海海洋研究所 双异戊烯基香豆素及其制备方法和应用
IN2015DN02432A (no) 2012-09-28 2015-09-04 Ethicon Endo Surgery Inc
US9095367B2 (en) 2012-10-22 2015-08-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible harmonic waveguides/blades for surgical instruments
US20140135804A1 (en) 2012-11-15 2014-05-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic and electrosurgical devices
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
ES2703208T3 (es) 2013-02-27 2019-03-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
US10226273B2 (en) 2013-03-14 2019-03-12 Ethicon Llc Mechanical fasteners for use with surgical energy devices
US9862697B2 (en) * 2013-08-01 2018-01-09 The Curators Of The University Of Missouri pH-sensitive fluorescent sensors for biological amines
US9814514B2 (en) 2013-09-13 2017-11-14 Ethicon Llc Electrosurgical (RF) medical instruments for cutting and coagulating tissue
US9265926B2 (en) 2013-11-08 2016-02-23 Ethicon Endo-Surgery, Llc Electrosurgical devices
GB2521229A (en) 2013-12-16 2015-06-17 Ethicon Endo Surgery Inc Medical device
GB2521228A (en) 2013-12-16 2015-06-17 Ethicon Endo Surgery Inc Medical device
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
US9795436B2 (en) 2014-01-07 2017-10-24 Ethicon Llc Harvesting energy from a surgical generator
US9554854B2 (en) 2014-03-18 2017-01-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Detecting short circuits in electrosurgical medical devices
US10092310B2 (en) 2014-03-27 2018-10-09 Ethicon Llc Electrosurgical devices
US10463421B2 (en) 2014-03-27 2019-11-05 Ethicon Llc Two stage trigger, clamp and cut bipolar vessel sealer
US9737355B2 (en) 2014-03-31 2017-08-22 Ethicon Llc Controlling impedance rise in electrosurgical medical devices
US9913680B2 (en) 2014-04-15 2018-03-13 Ethicon Llc Software algorithms for electrosurgical instruments
CN104119690B (zh) * 2014-06-27 2016-06-29 安徽大学 一种七位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
CN104059378B (zh) * 2014-06-27 2016-04-20 安徽大学 一种六位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
US10285724B2 (en) 2014-07-31 2019-05-14 Ethicon Llc Actuation mechanisms and load adjustment assemblies for surgical instruments
US10639092B2 (en) 2014-12-08 2020-05-05 Ethicon Llc Electrode configurations for surgical instruments
US10245095B2 (en) 2015-02-06 2019-04-02 Ethicon Llc Electrosurgical instrument with rotation and articulation mechanisms
US10342602B2 (en) 2015-03-17 2019-07-09 Ethicon Llc Managing tissue treatment
US10321950B2 (en) 2015-03-17 2019-06-18 Ethicon Llc Managing tissue treatment
US10595929B2 (en) 2015-03-24 2020-03-24 Ethicon Llc Surgical instruments with firing system overload protection mechanisms
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
US11020140B2 (en) 2015-06-17 2021-06-01 Cilag Gmbh International Ultrasonic surgical blade for use with ultrasonic surgical instruments
US10898256B2 (en) 2015-06-30 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical system with user adaptable techniques based on tissue impedance
US10034704B2 (en) 2015-06-30 2018-07-31 Ethicon Llc Surgical instrument with user adaptable algorithms
US10357303B2 (en) 2015-06-30 2019-07-23 Ethicon Llc Translatable outer tube for sealing using shielded lap chole dissector
US11051873B2 (en) 2015-06-30 2021-07-06 Cilag Gmbh International Surgical system with user adaptable techniques employing multiple energy modalities based on tissue parameters
US11141213B2 (en) 2015-06-30 2021-10-12 Cilag Gmbh International Surgical instrument with user adaptable techniques
US11129669B2 (en) 2015-06-30 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical system with user adaptable techniques based on tissue type
US10154852B2 (en) 2015-07-01 2018-12-18 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blade with improved cutting and coagulation features
US10751108B2 (en) 2015-09-30 2020-08-25 Ethicon Llc Protection techniques for generator for digitally generating electrosurgical and ultrasonic electrical signal waveforms
US10595930B2 (en) 2015-10-16 2020-03-24 Ethicon Llc Electrode wiping surgical device
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
US10179022B2 (en) 2015-12-30 2019-01-15 Ethicon Llc Jaw position impedance limiter for electrosurgical instrument
US10575892B2 (en) 2015-12-31 2020-03-03 Ethicon Llc Adapter for electrical surgical instruments
US10716615B2 (en) 2016-01-15 2020-07-21 Ethicon Llc Modular battery powered handheld surgical instrument with curved end effectors having asymmetric engagement between jaw and blade
US10779849B2 (en) 2016-01-15 2020-09-22 Ethicon Llc Modular battery powered handheld surgical instrument with voltage sag resistant battery pack
US11229471B2 (en) 2016-01-15 2022-01-25 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with selective application of energy based on tissue characterization
US11129670B2 (en) 2016-01-15 2021-09-28 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with selective application of energy based on button displacement, intensity, or local tissue characterization
US10555769B2 (en) 2016-02-22 2020-02-11 Ethicon Llc Flexible circuits for electrosurgical instrument
CN107200716B (zh) * 2016-03-17 2020-04-17 北京大学 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用
US10485607B2 (en) 2016-04-29 2019-11-26 Ethicon Llc Jaw structure with distal closure for electrosurgical instruments
US10702329B2 (en) 2016-04-29 2020-07-07 Ethicon Llc Jaw structure with distal post for electrosurgical instruments
US10646269B2 (en) 2016-04-29 2020-05-12 Ethicon Llc Non-linear jaw gap for electrosurgical instruments
US10456193B2 (en) 2016-05-03 2019-10-29 Ethicon Llc Medical device with a bilateral jaw configuration for nerve stimulation
US10650512B2 (en) 2016-06-14 2020-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for topographical characterization of medical image data
JP2019519593A (ja) 2016-07-06 2019-07-11 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法
US10245064B2 (en) 2016-07-12 2019-04-02 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instrument with piezoelectric central lumen transducer
US10893883B2 (en) 2016-07-13 2021-01-19 Ethicon Llc Ultrasonic assembly for use with ultrasonic surgical instruments
US10842522B2 (en) 2016-07-15 2020-11-24 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instruments having offset blades
US10376305B2 (en) 2016-08-05 2019-08-13 Ethicon Llc Methods and systems for advanced harmonic energy
US10285723B2 (en) 2016-08-09 2019-05-14 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blade with improved heel portion
USD847990S1 (en) 2016-08-16 2019-05-07 Ethicon Llc Surgical instrument
US10828056B2 (en) 2016-08-25 2020-11-10 Ethicon Llc Ultrasonic transducer to waveguide acoustic coupling, connections, and configurations
US10952759B2 (en) 2016-08-25 2021-03-23 Ethicon Llc Tissue loading of a surgical instrument
US11702646B2 (en) 2016-11-28 2023-07-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
US10603064B2 (en) 2016-11-28 2020-03-31 Ethicon Llc Ultrasonic transducer
US11266430B2 (en) 2016-11-29 2022-03-08 Cilag Gmbh International End effector control and calibration
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
KR102580179B1 (ko) 2017-06-23 2023-09-18 씨스톤 파마슈티컬즈 Mek억제제로서의 쿠마린 고리계 화합물 및 이의 용도
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US10820920B2 (en) 2017-07-05 2020-11-03 Ethicon Llc Reusable ultrasonic medical devices and methods of their use
EP3664808A1 (en) 2017-08-11 2020-06-17 The Regents of The University of Michigan Inhibitors of mek/pi3k, jak/mek, jak/pi3k/mtor and mek/pi3k/mtor biological pathways and methods for improving lymphatic uptake, bioavailability, and solubility of therapeutic compounds
WO2019096397A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
JP7140645B2 (ja) * 2017-11-16 2022-09-21 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル クマリン誘導体を含有する、細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3594199B1 (en) * 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives
WO2021047783A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer
US11707318B2 (en) 2019-12-30 2023-07-25 Cilag Gmbh International Surgical instrument with jaw alignment features
US11723716B2 (en) 2019-12-30 2023-08-15 Cilag Gmbh International Electrosurgical instrument with variable control mechanisms
US11950797B2 (en) 2019-12-30 2024-04-09 Cilag Gmbh International Deflectable electrode with higher distal bias relative to proximal bias
US11779329B2 (en) 2019-12-30 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a flex circuit including a sensor system
US11452525B2 (en) 2019-12-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an adjustment system
US11786291B2 (en) 2019-12-30 2023-10-17 Cilag Gmbh International Deflectable support of RF energy electrode with respect to opposing ultrasonic blade
US11911063B2 (en) 2019-12-30 2024-02-27 Cilag Gmbh International Techniques for detecting ultrasonic blade to electrode contact and reducing power to ultrasonic blade
US11937863B2 (en) 2019-12-30 2024-03-26 Cilag Gmbh International Deflectable electrode with variable compression bias along the length of the deflectable electrode
US11937866B2 (en) 2019-12-30 2024-03-26 Cilag Gmbh International Method for an electrosurgical procedure
US11660089B2 (en) 2019-12-30 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensing system
US11812957B2 (en) 2019-12-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a signal interference resolution system
US11779387B2 (en) 2019-12-30 2023-10-10 Cilag Gmbh International Clamp arm jaw to minimize tissue sticking and improve tissue control
US11696776B2 (en) 2019-12-30 2023-07-11 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instrument
US20210196359A1 (en) 2019-12-30 2021-07-01 Ethicon Llc Electrosurgical instruments with electrodes having energy focusing features
US11944366B2 (en) 2019-12-30 2024-04-02 Cilag Gmbh International Asymmetric segmented ultrasonic support pad for cooperative engagement with a movable RF electrode
US11786294B2 (en) 2019-12-30 2023-10-17 Cilag Gmbh International Control program for modular combination energy device
IL294384A (en) * 2020-01-10 2022-08-01 Immuneering Corp mek inhibitors and their medical uses
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
AU2021311665A1 (en) 2020-07-22 2023-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition containing arylamide derivative
JPWO2022018875A1 (no) 2020-07-22 2022-01-27
WO2023003014A1 (ja) 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
WO2023108110A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
WO2023133472A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Immuneering Corporation Mek immune oncology inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2023143206A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 南京明德新药研发有限公司 香豆素类化合物及其应用
WO2023173057A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211812A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor
CN116509868B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008217A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT63843A (en) 1992-02-13 1993-10-28 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
US5624951A (en) 1992-09-01 1997-04-29 Pfizer Inc. 4-hydroxy coumarin derivatives with antibacterial activity
DE4233963A1 (de) 1992-10-08 1994-04-14 Schwabe Willmar Gmbh & Co Neue Benzopyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
FR2763944B1 (fr) 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
GB9722600D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Bio Monde Holdings Internation Pharmaceutical compositon
DE69910830T2 (de) 1998-12-30 2004-06-17 Signal Pharmaceutical, Inc., San Diego Verbindungen und verfahren zur modulation von estrogen rezeptoren
US6331562B1 (en) * 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
ATE388143T1 (de) 2001-04-24 2008-03-15 Aryx Therapeutics Cumarin derivate und ihre verwendung als anticoagulantien
GB2397817B (en) 2001-09-12 2005-05-25 Inst Med Molecular Design Inc Coumarin derivatives
US7148252B2 (en) 2001-10-03 2006-12-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Use of benzopyranones for treating or preventing a primary brain cancer or a brain metastasis
US20050020634A1 (en) 2002-01-11 2005-01-27 Terashita Zen-Ichi Coumarin derivatives, process for their production and use thereof
FR2849653B1 (fr) 2003-01-08 2006-08-25 B F B Etudes Et Rech S Experim Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
US20050054586A1 (en) 2003-06-30 2005-03-10 Bartels Stephen P. Treatment of ophthalmic disorders
AU2006206445A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel coumarin derivatives as ion channel openers
CA2618218C (en) 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
US20070183995A1 (en) 2006-02-09 2007-08-09 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Compounds useful as agonists of A2A adenosine receptors, cosmetic compositions with A2A agonists and a method for using the same
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008217A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080103989A (ko) 2008-11-28
AU2007212972B2 (en) 2012-03-01
UA97351C2 (ru) 2012-02-10
NZ570627A (en) 2010-05-28
CR10269A (es) 2009-08-04
CA2640652C (en) 2013-09-24
HK1129100A1 (en) 2009-11-20
ZA200805759B (en) 2009-11-25
US8278465B2 (en) 2012-10-02
BRPI0708038B1 (pt) 2020-05-19
CN101384577A (zh) 2009-03-11
EP1982982A1 (en) 2008-10-22
EP1982982A4 (en) 2009-07-22
AU2007212972A1 (en) 2007-08-16
JPWO2007091736A1 (ja) 2009-07-02
NO20083542L (no) 2008-11-06
EP1982982B1 (en) 2012-09-26
WO2007091736A1 (ja) 2007-08-16
KR101378634B1 (ko) 2014-03-26
BRPI0708038B8 (pt) 2021-05-25
CN101384577B (zh) 2011-10-19
TWI376374B (en) 2012-11-11
IL193190A0 (en) 2009-02-11
CR20150075A (es) 2015-05-06
ES2395840T3 (es) 2013-02-15
ECSP088724A (es) 2008-11-27
US20110092700A1 (en) 2011-04-21
TW200800936A (en) 2008-01-01
IL193190A (en) 2014-05-28
JP4334593B2 (ja) 2009-09-30
DK1982982T3 (da) 2012-10-08
MY144588A (en) 2011-10-14
US20100004233A1 (en) 2010-01-07
US7897792B2 (en) 2011-03-01
MA30456B1 (fr) 2009-06-01
CL2007000311A1 (es) 2008-01-25
BRPI0708038A2 (pt) 2011-04-26
AR059339A1 (es) 2008-03-26
CA2640652A1 (en) 2007-08-16
CL2012002844A1 (es) 2012-12-07
RU2428420C2 (ru) 2011-09-10
RU2008136187A (ru) 2010-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1982982B1 (en) Novel coumarin derivative having antitumor activity
EP2172198B1 (en) p27 PROTEIN INDUCER
AU2018398887B2 (en) Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CN101636397B (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
Easmon et al. Thiazolyl and benzothiazolyl hydrazones derived from α-(N)-acetylpyridines and diazines: synthesis, antiproliferative activity and CoMFA studies
KR20090026264A (ko) 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체
US8193351B2 (en) HSP90 inhibitor
CN111233908A (zh) 苯并氧杂硼-1-醇类化合物及其制备方法和应用
CN114874201B (zh) 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用
EP1701942B1 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
CA2659689C (en) Amidine derivatives of 2-heteroaryl-quinazolines and quinolines; potent analgesics and anti-inflammatory agents
TW202412772A (zh) 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物