ES2395840T3 - Derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral - Google Patents

Derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral Download PDF

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Ikumi Hyoudoh
Toshihiro Aoki
Noriyuki Furuichi
Masayuki Matsushita
Fumio Watanabe
Sawako Ozawa
Masahiro Sakaitani
Pil-Su Ho
Yasushi Tomii
Kenji Takanashi
Naoki Harada
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.**Fórmula** en la que: X es un grupo heteroarilo o R3R4NCO-; Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N >= o -CR11 >= ; Y3 y Y4 pueden ser iguales o diferentes, y son cada uno -CR12 >= ; A es un grupo representado por la fórmula general (2) a continuación o un grupo representado por lafórmula general (3) a continuación.

Description

Derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de cumarina novedoso que tiene actividad antitumoral, y auna composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo, particularmente a un agente terapéuticopara un trastorno proliferativo de células.
Técnica anterior
Ya se ha revelado que los derivados de cumarina, es decir, los compuestos que tienen un esqueleto decumarina como estructura central, y en el que el esqueleto está derivatizado en diversas posiciones, tienendiferentes efectos farmacológicos dependiendo de la posición en la que se produzca una modificación química(Documento de no patente 31). Por ejemplo, la warfarina, que tiene actividad antitrombogénica, es muy conocidacomo fármaco que tiene un esqueleto de cumarina (Documento de no patente 1). Además, los derivados decumarina que ejercen actividad antitumoral actuando sobre diversas proteínas diana diferentes, o derivados decumarina que inhiben proteínas asociadas a actividad antitumoral, han sido obtenidos por modificación química endiferentes posiciones de la estructura central.
Se ha informado de un derivado de cumarina que ejerce actividad antitumoral inhibiendo sulfatasa esteroidea (Documentos de no patente 2 a 6). Esto está actualmente en ensayo clínico. Este compuesto forma ungrupo cicloalquilo en las posiciones 3 y 4 del esqueleto de cumarina, y tiene un grupo sulfamato en la posición 7. Suaplicación para el cáncer de mama está siendo considerada desde el punto de vista de la acción farmacológica.
Además, en cuanto a los derivados de cumarina que ejercen actividad antitumoral mediante la unión alreceptor de estrógenos, se ha informado de un grupo de compuestos que tienen un sustituyente característico en laposición 4. Específicamente, allí se ha informado de un grupo de compuestos que tienen un grupo arilalquilo en laposición 4 y que tienen sustituyentes en las posiciones 3 y 7 (Documento de patente 1), y un grupo de compuestosen los que un grupo fenilo está directamente unido al esqueleto en la posición 4, y que tienen un fenoxi grupo en laposición 3 (Documento de patente 2).
Por tanto, en cuanto a un derivado de cumarina que presenta actividad inhibidora de Raf y que presentaactividad antitumoral en células, se ha informado de un compuesto que tiene un grupo 6-piraziniloxi en la posición 7(Documento de patente 5).
Además, se conocen varios derivados de cumarina cuyas proteínas diana son desconocidas, y que seinforma que presentan actividad antitumoral. Éstas incluyen un grupo de compuestos derivados de fuentes naturales(Documentos de no patente 7 a 12), y un grupo de nuevos compuestos obtenidos por síntesis química (Documentosde no patente 13 a 23, 32 a 34). En cuanto a los nuevos compuestos obtenidos por síntesis química se ha informadode, por ejemplo: un compuesto que tiene grupos alcoxi en las posiciones 5, 6 y 7 del esqueleto de cumarina(Documento de no patente 13); un compuesto que tiene un grupo alcoxi sólo en la posición 7 del esqueleto decumarina (Documento de no patente 14); un compuesto que tiene un grupo funcional enona en la posición 6 ó 7 delesqueleto de cumarina (Documento de no patente 15); un compuesto que tiene un grupo metilo en la posición 4 delesqueleto de cumarina, y sustituyentes en las posiciones 7 y 8 (Documento de no patente 16); un compuesto que tiene sustituyentes en todas las posiciones 4, 5, 6, 7 y 8 del esqueleto de cumarina (Documento de no patente 17); un compuesto en el que un grupo amida, grupo éster o grupo sulfonamida está directamente unido al esqueleto decumarina en la posición 3, y que tiene un sustituyente en la posición 6 u 8 (Documentos de no patente 18 y 19); uncompuesto en el que un grupo amida está directamente unido al esqueleto de cumarina en la posición 3, y que tiene un sustituyente en la posición 7 (Documento de patente 3 y Documento de no patente 20); un compuesto que tienesustituyentes en las posiciones 6 y 7 del esqueleto de cumarina (Documento de no patente 21); un compuesto quetiene un grupo hidroxi en la posición 7 del esqueleto de cumarina, y un grupo nitro en una posición apropiada de lasposiciones 3, 6 y 8 (Documentos de no patente 22 y 23); y un compuesto que tiene un grupo metoxi o hidroxi en laposición 7 del esqueleto de cumarina, un grupo fenilo en la posición 3 y un sustituyente en la posición 4.
También se ha informado de: un compuesto que tiene un sustituyente con un átomo de nitrógeno (grupodietilamino, etc.) en la posición 7, un grupo ciano en la posición 4 y un grupo heteroarilo en la posición 3 (opcionalmente sin sustituyente en la posición 4) (Documento de no patente 32); y un compuesto que tiene un grupoheteroarilo en la posición 3, y un grupo metilo, átomo de halógeno, grupo nitro, etc., en la posición 6, 7 u 8(Documento de no patente 33). También se ha informado de ejemplos de uso de un compuesto con una estructurade cumarina como ligando para un compuesto de Pd que tiene actividad antitumoral en células (Documento de nopatente 34).
En cuanto a compuestos que presentan actividad inhibidora de proteína diana, y que es probable que tengan actividad antitumoral a pesar de la ausencia de un informe que trate de su actividad antitumoral, aquí se hainformado de derivados de cumarina que presentan actividad inhibidora de TNFa (Documento de patente 4 y Documentos de no patente 24 a 28), actividad inhibidora de aromatasa (Documento de no patente 29), actividadinhibidora de MEK (Documento de no patente 30), o similares. En compuestos mencionados en estos informes, lossustituyentes se localizan en la posición 3, 4, 6 ó 7 del esqueleto de cumarina.
Como se ha descrito anteriormente, aunque se conocen varios derivados de cumarina que tienen actividadantitumoral, algunos de los compuestos presentan una actividad antitumoral suficientemente alta para ponerla enuso práctico como fármaco anticancerígeno. Por tanto, todavía se buscan enérgicamente más compuestos prácticosque tengan actividad antitumoral suficientemente alta.
Documento de patente 1: Publicación internacional WO 2000/039120 Documento de patente 2: Publicación internacional WO 2004/069820 Documento de patente 3: Publicación internacional WO 2003/024950 Documento de patente 4: Publicación internacional WO 2002/008217 Documento de patente 5: Publicación internacional WO 2006/067466 Documento de no patente 1: Ansell, J.; Bergqvist, D; Drugs 2004, 64, 1-5 Documento de no patente 2: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chander, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y;
Grasso, A.; Leese, M. P.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432
Documento de no patente 3: Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Natesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, B. V. L.; Biochem. J. 2005, 385, 715-720 Documento de no patente 4: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; Cancer Research 2000,
60, 3394-3396 Documento de no patente 5: Woo, L. W. L.; Howarth, N. M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B.
V. L.; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083
Documento de no patente 6: Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351 Documento de no patente 7: Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y; Solis, P. N.;
Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373
Documento de no patente 8: Ito, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371 Documento de no patente 9: Chen, Y-C.; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-
S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811
Documento de no patente 10: Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistry 2003, 64, 535-541 Documento de no patente 11: Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002,
65, 965-972
Documento de no patente 12: Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220 Documento de no patente 13: Riveiro, M. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe,
N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters 2004, 210, 179-188
Documento de no patente 14: Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull: 2002, 25, 244-246 Documento de no patente 15: Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197 Documento de no patente 16: Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C.; Alama, A.; Eur. J.
Med. Chem. 2001, 36, 915-923
Documento de no patente 17: Kimura, S.; Ito, C.; Jyoko, N.; Segawa, H.; Kuroda, J.; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165 Documento de no patente 18: Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S.
C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097
Documento de no patente 19: Reddy, N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram, P.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3141-3147 Documento de no patente 20: Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.;
Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 1111-1118
Documento de no patente 21: Kim, H. H.; Bang, S. S.; Ghoi, J. S.; Han, H.; Kim, I-H.; Cancer Letters 2005,223, 191-201 Documento de no patente 22: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Cancer Letters 2004, 214, 43-54 Documento de no patente 23: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-
Documento de no patente 24: Cheng, J. F.; Chen, M.; Wallace, D.; Tith, S.; Arrhenius, T.; Kashiwagi, H.;
Ono, Y; Ishikawa, A.; Sato, H.; Kozono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14,2411-2415
Documento de no patente 25: Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale, S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, M. A.; Cuzzocrea,S.; Campo, G. M.; Caputi, A. P.; Longo, G.; Sturniolo, G. C.; Life Sci. 2004, 74, 2749-2756
5 Documento de no patente 26: Corsini, E.; Lucchi, L.; Binaglia, M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C.; Monastra, G.; Marinovich, M.; Galli, C. L.; Eur. J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237
Documento de no patente 27: Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevilaqua, C.; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo,G.; De Sarro, A.; Caputi, A. P.; Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407
Documento de no patente 28: Tada, Y; Shikishima, Y; Takaishi, Y; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; 10 Takeda, Y; Kodzhimatov, O. K.; Ashurmetov, O.; Ohmoto, Y; Phytochemistry 2002, 59, 649-654
Documento de no patente 29: Chen, S.; Cho, M.; Karlsberg, K.; Zhou, D.; Yuan, Y C.; J. Biol. Chem. 2004,279, 48071-48078
Documento de no patente 30: Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu, Y; Hornsby, M.; McMullan, D.; Klock, H. E.;Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473
15 Documento de no patente 31: Kulkarni, M. V.; Kulkarni, G. M.; Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818
Documento de no patente 32: Lee, S.; Sivakumar, K.; Shin, W-S.; Xie, F.; Wang, Q.; Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 2006, 16, 4596-4599
Documento de no patente 33: Vijaya, K. P.; Rajeswar, R. V.; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic20 Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125
Documento de no patente 34: Budzisz, E.; Malecka, M.; Lorenz, I-P.; Mayer, P.; Kwiecien, R. A.; Paneth, P.; Krajewska, U.; Rozalski, M.; Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695
Divulgación de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga actividad antitumoral 25 suficientemente alta y que sea útil como agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células, particularmente cáncer, y una composición farmacéutica que contenga el compuesto como principio activo.
Los inventores de la presente invención realizaron una intensa investigación con el fin de proporcionar uncompuesto novedoso eficaz para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células, particularmente cáncer, y encontraron que un derivado de cumarina que tiene sustituyentes en las posiciones 3, 4 y 7 del esqueleto de
30 cumarina, que puede tener un sustituyente en la posición 6, y que tiene un grupo sulfamida o grupo aamidometilensulfonamida, es un compuesto que tiene alta actividad antitumoral, o que tiene alta actividad antitumoral y presenta alta exposición sistémica. La presente invención se completó basándose en este hallazgo.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o unasal farmacéuticamente aceptable de la misma:
35 [Fórmula química 1]
en la que: X es un grupo heteroarilo o R3R4NCO-; Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N = o -CR11 = ; Y3 y Y4 pueden ser iguales o diferentes, y son cada uno -CR12 = ; A es un grupo representado por la siguiente fórmula general (2) o un grupo representado por la siguiente
fórmula general (3): [Fórmula química 2]
[Fórmula química 3]
R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo 5 alquenilo C2-7, un grupo carbamoílo o un grupo alquinilo C2-7 (en el que el grupo alquinilo C2-7 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo acilo C1-4);
R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6 (en el que el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmente
10 sustituido con un grupo seleccionado de un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 y -NR13R14);
la combinación de R3 y R4, la combinación de R6 y R7 y la combinación de R9 y R10 pueden formar, juntocon el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene almenos un átomo de nitrógeno
15 R5, R8, R13 y R14 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo acilo C1-4, un grupo aciloxi C1-4 o -NR15R16;
R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
R15 y R16 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4.
20 El compuesto anteriormente descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene propiedades más excelentes como fármaco anticancerígeno que los compuestos de cumarina convencionales, debido a que tiene actividad antitumoral considerablemente alta en comparación con compuestos convencionales, o debido a que tieneactividad antitumoral suficientemente alta que es equivalente a aquella de compuestos convencionales, y presentamayor exposición sistémica que los compuestos convencionales.
25 El compuesto anteriormente descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene tales propiedades puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica. Por tanto, la presente invencióntambién proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmulageneral (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.
Además, el compuesto anteriormente descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
30 usarse como principio activo de un agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células, particularmente cáncer. Por tanto, la presente invención también proporciona un agente terapéutico para un trastorno proliferativo decélulas, particularmente cáncer, que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1), o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Según la presente invención se proporciona un compuesto que tiene actividad antitumoral suficientemente 35 alta y es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células, particularmente cánceres, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto como principio activo.
Mejores modelos para llevar a cabo la invención
Realizaciones preferidas de la presente invención se describirán ahora a continuación.
El compuesto de la presente invención se representa por la fórmula general (1) anterior.
40 En la fórmula general (1), el grupo heteroarilo significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Como ejemplosespecíficos aquí pueden mencionarse furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo e imidazopiridilo, entre los que se prefieren tiazolilo, pirimidinilo, piridilo y similares, y se prefieren adicionalmentetiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 2-piridilo y similares.
El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, amino, carbamoílo, nitro, carboxi, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o similares sobre un átomo del anillo, pero está preferentemente sin sustituir.
El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos decarbono. Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, tbutilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo.
El grupo alquenilo C2-7 significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo,pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo y heptatrienilo.
El grupo alquinilo C2-7 significa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo,3-butinilo, pentinilo, pentadiinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo y heptatriinilo.
El grupo acilo C1-4 significa un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos específicosaquí pueden mencionarse formilo, acetilo, n-propionilo, i-propionilo, butirilo y sec-butirilo (isobutirilo).
El grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alquiloxi que tiene, como resto alquilo, un grupo alquilo de cadenalineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse metoxi,etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi y hexoxi.
El grupo cicloalquilo C3-8 significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 miembros que tiene 3 a 8 átomos decarbono totales (en el que el grupo alquilo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo decadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono). Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse: grupos cicloalquilo no sustituidos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; y grupos cicloalquilo sustituidos tales como metilciclopropilo, etilciclopropilo, dimetilciclopropilo, trimetilciclopropilo, dietilciclopropilo, etilmetilciclopropilo, dimetiletilciclopropilo, dietilmetilciclopropilo, metilciclobutilo, etilciclobutilo, dimetilciclobutilo, trimetilciclobutilo, tetrametilciclobutilo, dietilciclobutilo, etilmetilciclobutilo, dimetiletilciclobutilo, metilciclopentilo, etilciclopentilo, dimetilciclopentilo,trimetilciclopentilo, etilmetilciclopentilo, metilciclohexilo, etilciclohexilo, dimetilciclohexilo y metilheptilo, entre los que se prefieren grupos cicloalquilo no sustituidos, y se prefiere adicionalmente ciclopropilo.
El grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno significa un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 4 a 6 átomos de anillo y que puede tener, además de uno o másátomos de nitrógeno, uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno y azufre (en los que el grupo heterocíclico puede fusionarse opcionalmente con un anillo de benceno). Como ejemplos específicos aquí puedenmencionarse azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
El grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, amino, carbamoílo, nitro, carboxi, alquenilo C27, alquinilo C2-7 o similares sobre un átomo del anillo.
El grupo aciloxi C1-4 significa un grupo aciloxi que tiene, como resto acilo, un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos específicos aquí pueden mencionarse formiloxi, acetiloxi, n-propioniloxi, ipropioniloxi, butiriloxi y sec-butiriloxi (isobutiriloxi).
Como ejemplos específicos del grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de halógeno aquí pueden mencionarse fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, heptafluoropropilo, fluorobutilo, difluorobutilo, trifluorobutilo, fluoropentilo, difluoropentilo, trifluoropentilo, tetrafluoropentilo, fluoroheptilo, difluoroheptilo, trifluoroheptilo, tetrafluoroheptilo, pentafluoroheptilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, pentacloroetilo, cloropropilo, dicloropropilo, tricloropropilo, heptacloropropilo, clorobutilo, diclorobutilo, triclorobutilo, cloropentilo, dicloropentilo, tricloropentilo, tetracloropentilo, cloroheptilo, dicloroheptilo, tricloroheptilo, tetracloroheptilo, pentacloroheptilo, bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, tribromoetilo, pentabromoetilo, bromopropilo, dibromopropilo, tribromopropilo, heptabromopropilo, bromobutilo, dibromobutilo, tribromobutilo, bromopentilo, dibromopentilo, tribromopentilo, tetrabromopentilo, bromoheptilo, dibromoheptilo, tribromoheptilo, tetrabromoheptilo, pentabromoheptilo, yodometilo, diyodometilo, triyodometilo, yodoetilo, diyodoetilo, triyodoetilo, pentayodoetilo, yodopropilo, diyodopropilo, triyodopropilo, heptayodopropilo, yodobutilo, diyodobutilo, triyodobutilo, yodopentilo, diyodopentilo, triyodopentilo, tetrayodopentilo, yodoheptilo, diyodoheptilo, triyodoheptilo, tetrayodoheptilo y pentayodoheptilo.
En cuanto a R1 se prefieren hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, carbamoílo y alquinilo C2-7 (en el que el alquinilo C2-7 puede estar opcionalmente sustituido con acilo C1-4); hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etenilo y acetiletenilo son particularmente preferidos; hidrógeno, halógeno y metilo son más preferidos; e hidrógeno, flúor,cloro y metilo son todavía más preferidos.
En cuanto a R2 se prefiere alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con flúor; metilo, etilo, n-propilo,fluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-n-propilo, 2-fluoro-n-propilo y 2,2-difluoro-n-propilo son particularmente preferidos; y -CH3, -CH2F y -CH2CH3 son más preferidos.
R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno preferentemente hidrógeno o alquilo C1-6. En cuanto al alquilo C1-6 se prefieren metilo, etilo, n-propilo e i-propilo, y metilo, etilo e i-propilo son particularmente preferidos.
R3 y R4 son cada uno preferentemente un grupo alquilo C1-6. Se prefiere adicionalmente que tanto R3 como R4 sean el mismo grupo alquilo C1-6, particularmente un grupo metilo.
R6 y R7 son cada uno preferentemente hidrógeno, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 y -NR13R14). En cuanto al alcoxi C1-6 representado por R6 o R7 se prefieren metoxi y etoxi, y metoxi es particularmente preferido. En cuanto al cicloalquilo C3-8 representado por R6 o R7 se prefiere cicloalquilo no sustituido, y ciclopropilo es particularmente preferido. En cuanto al alquilo C1-6 representado por R6 o R7 se prefieren metilo, etilo y n-propilo, mientras que etilo es particularmente preferido cuando el alquilo C1-6 está sustituido, y metilo es particularmente preferido cuando el alquilo C1-6 está sin sustituir. El átomo de halógeno que va a seleccionarse como sustituyente del alquilo C1-6 es preferentemente flúor. El alcoxi C1-6 que va a seleccionarse como sustituyente del alquilo C1-6 es preferentemente metoxi.
En cuanto a R6 y R7, cada uno es más preferentemente hidrógeno, cicloalquilo no sustituido o alquilo C1-6 no sustituido. En cuanto a la combinación de R6 y R7 se prefieren combinaciones de: átomos de hidrógeno; hidrógeno y metilo; hidrógeno y ciclopropilo; grupos metilo; hidrógeno y cianoetilo; hidrógeno y metoxietilo; hidrógenoy aminoetilo; hidrógeno y trifluoroetilo; hidrógeno y metoxi; hidrógeno e hidroxietilo; e hidrógeno y metilaminoetilo, y combinaciones de: átomos de hidrógeno; hidrógeno y ciclopropilo; e hidrógeno y metilo son particularmente preferidos.
R9 y R10 son cada uno preferentemente hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. En cuanto a alquilo C1-6 se prefieren metilo, etilo, n-propilo e i-propilo, y metilo, etilo e i-propilo son particularmente preferidos. En cuanto a alcoxiC1-6 se prefieren metoxi, etoxi, n-propoxi e i-propoxi, y metoxi es particularmente preferido.
En cuanto a la combinación de R9 y R10 se prefieren combinaciones de: átomos de hidrógeno; hidrógeno y metilo; grupos metilo; hidrógeno y etilo; grupos etilo; hidrógeno e i-propilo; metilo e i-propilo; etilo e i-propilo; grupos ipropilo; hidrógeno y metoxi; metilo y metoxi; etilo y metoxi; e i-propilo y metoxi, y combinaciones de: átomos dehidrógeno; hidrógeno y metilo; grupos metilo; hidrógeno y etilo; hidrógeno e i-propilo; e hidrógeno y metoxi sonparticularmente preferidos.
R5 y R8 son preferentemente un átomo de hidrógeno.
En cuanto al acilo C1-4 representado por R15 o R16 se prefieren formilo, acetilo y propionilo, y acetilo esparticularmente preferido. En cuanto a la combinación de R15 y R16 se prefieren combinaciones de: átomos dehidrógeno; e hidrógeno y acetilo, y una combinación de hidrógeno y acetilo es particularmente preferida.
En cuanto al alquilo C1-6 representado por R11 se prefieren metilo, etilo y n-propilo, y metilo es particularmente preferido. En cuanto al acilo C1-4 representado por R11 se prefieren formilo, acetilo y n-propionilo, y acetilo es particularmente preferido. En cuanto al aciloxi C1-4 representado por R11 se prefieren formiloxi, acetiloxi y npropioniloxi, y acetiloxi es particularmente preferido. En cuanto a R11 se prefieren hidrógeno y halógeno, e hidrógeno y flúor son particularmente preferidos.
En cuanto a Y1 se prefieren -N = , -CH = , -CF = y -CCl = ; -N = , -CH = y -CF = son particularmente preferidos; y -N = y -CH = son más preferidos.
En cuanto a R11 de -CR11 = representado por Y2 se prefieren hidrógeno, halógeno, acilo C1-4 y -NR15R16, e hidrógeno, flúor y cloro, acetilo y -NHCOCH3 son particularmente preferidos. En cuanto a Y2 se prefieren -N = , -CH = y -CF = , y -CH = y -CF = son particularmente preferidos.
En cuanto a R12 se prefieren hidrógeno, flúor y metilo; hidrógeno y flúor son particularmente preferidos; ehidrógeno es más preferido.
R13 y R14 son cada uno preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, y más preferentemente hidrógeno ometilo. En cuanto a la combinación de R13 y R14 se prefieren combinaciones de: átomos de hidrógeno; e hidrógeno y metilo.
En cuanto a X se prefieren tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 2-piridilo y R3R4NCO- (en la que R3 y R4 tienen las mismas definiciones que antes). Es particularmente preferido que tanto R3 como R4 sean un grupo metilo.
A es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (2).
Si X es un grupo tiazol-2-ilo, se prefiere que: Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -CH = , -CF = o -CCl = ; R1 sea hidrógeno, cloro o metilo; y R2 sea metilo, etilo o fluorometilo. Entonces, si A es un grupo representado por la fórmula general(2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: átomos de hidrógeno; o hidrógeno y metilo,y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; o hidrógeno y ciclopropilo.
Si X es un grupo pirimidin-2-ilo, se prefiere que: Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R2 sea metilo, etilo o fluorometilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de átomos de hidrógeno, una combinación de gruposmetilo, una combinación de hidrógeno y metilo, o una combinación de hidrógeno y ciclopropilo.
Si X es (H3C)2NCO-, se prefiere que: Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -CH = , -CF = o -CCl = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro, yodo, ciano o metilo; y R2 sea metilo o fluorometilo. Entonces, si A es un grupo representado por la fórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: átomos de hidrógeno;hidrógeno y metilo; o grupos metilo, y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; hidrógeno y metoxietilo; o hidrógeno y cianoetilo.
Si Y1 es -N = , se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y2 sea -CH = , -CF = o -CCl = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R2 sea metilo o etilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de átomos de hidrógeno, una combinación de grupos metilo,una combinación de hidrógeno y metilo, o una combinación de hidrógeno y ciclopropilo.
Si Y1 es -CH = , se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro, yodo, metilo o ciano; y R2 sea metilo o fluorometilo. Entonces, si A es un grupo representado por la fórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: átomosde hidrógeno; grupos metilo; o hidrógeno y metilo, y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), lacombinación de R9 y R10 sea preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; hidrógeno y metoxietilo; o hidrógeno y cianoetilo.
Si Y2 es -CH = , se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro, yodo, metilo o ciano; y R2 sea metilo, etilo o fluorometilo. Entonces, si A es un gruporepresentado por la fórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: átomosde hidrógeno; grupos metilo; o hidrógeno y metilo, y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; hidrógeno y metoxietilo; o hidrógeno y cianoetilo.
Si Y2 es -CF = , se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R2 sea metilo, etilo o fluorometilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de átomos de hidrógeno, una combinación dehidrógeno y metilo, o una combinación de hidrógeno y ciclopropilo.
Si R1 es un átomo de hidrógeno, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; y R2 sea metilo o fluorometilo. Entonces, si A es un grupo representado por la fórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: átomos de hidrógeno; ohidrógeno y metilo, y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de hidrógeno y metilo.
Si R1 es un átomo de flúor, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; R2 sea metilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de átomos de hidrógeno, una combinación de grupos metilo, unacombinación de hidrógeno y metilo, una combinación de hidrógeno y ciclopropilo, una combinación de hidrógeno ymetoxietilo, o una combinación de hidrógeno y cianoetilo.
Si R1 es un átomo de cloro, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -CH = o -CF = ; y R2 sea metilo o trifluorometilo. Entonces, si A es un grupo representado por lafórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de: grupos metilo; o hidrógeno y metilo, y si A es un grupo representado por la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; hidrógeno y metoxietilo; o hidrógeno y cianoetilo.
Si R1 es un grupo metilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -CH = , -CF = o -CCl = ; R2 sea metilo, etilo o trifluorometilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de hidrógeno y metilo.
Si R2 es un grupo metilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = , -CF = o -CCl = ; y R1 sea hidrógeno, flúor, cloro, yodo, metilo o ciano. Entonces, si A es ungrupo representado por la fórmula general (2), la combinación de R6 y R7 es preferentemente una combinación de:átomos de hidrógeno; grupos metilo; hidrógeno y metilo; o hidrógeno y ciclopropilo, y si A es un grupo representadopor la fórmula general (3), la combinación de R9 y R10 es preferentemente una combinación de: hidrógeno y metilo; hidrógeno y metoxietilo; o hidrógeno y cianoetilo.
Si R2 es un grupo etilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo o pirimidin-2-ilo; Y1 sea -N = ; Y2 sea -CF = ; R1 sea metilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de hidrógeno y metilo.
Si R2 es un grupo fluorometilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o metilo; A sea un grupo representado por la fórmula general (2); y la combinación de R6 y R7 sea una combinación de hidrógeno y metilo.
Si la combinación de R6 y R7 es una combinación de átomos de hidrógeno, se prefiere que: X sea tiazol-2ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = o -CF = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o yodo; y R2 sea metilo, fluorometilo o etilo.
Si la combinación de R6 y R7 es una combinación de grupos metilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = , -CF = o -CCl = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R2 sea metilo, fluorometilo o etilo.
Si la combinación de R6 y R7 es una combinación de hidrógeno y metilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea -N = , -CH = , -CF = o -CCl = ; R1 sea hidrógeno, flúor, cloro, yodo, metilo o ciano; y R2 sea metilo, etilo o fluorometilo.
Si la combinación de R9 y R10 es una combinación de hidrógeno y metilo, se prefiere que: X sea tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 sea -N = o -CH = ; Y2 sea CH = o -CF = ; R1 sea hidrógeno o cloro; y R2 sea metilo. Como ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aquí pueden mencionarse, por ejemplo:
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1 -benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 6-fluoro-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico,
éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico,
éster 6-fluoro-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 6-yodo-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico,
éster 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
de ácido
éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
de ácido
éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
de ácido
éster 4-metil-3-{2-(inetilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-metilaminosulfonilaminobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilaminobencil)-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico,
éster 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico,
clorhidrato de éster 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ílico de ácido dimetilcarbámico, clorhidrato de éster 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1
benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-(N-metoxisulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-carbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
2-{2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,
éster 3-(3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 2-{2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, 3-{2-metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(etilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(isopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-(2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, y
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
Preferidos desde el punto de vista de la actividad antitumoral son compuestos de fórmula general (1) en laque: X es un grupo tiazol-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo o (H3C)2NCO-; Y1 es -CH = o -N = ; Y2 es -CH = , -CF = o -CCl = ; Y3 y Y4 son -CH = ; A es -NHSO2NR60R70 o -NHSO2CH2CONCH3R90 (en las que R60 y R90 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R70 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo (en el que el grupo etilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado demetoxi y ciano)); R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de yodo, un grupometilo o un grupo ciano; y R2 es -CH3, -CH2F o -CH2CH3.
Como ejemplos preferidos desde el punto de vista de la actividad antitumoral aquí pueden mencionarse, por ejemplo:
éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster 6-fluoru-4-metil-3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico,
éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 6-yodo-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
éster 3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, y
éster 3-(3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico.
Preferidos desde el punto de vista de la exposición sistémica son compuestos de fórmula general (1) en laque: X es un grupo tiazol-2-ilo o un grupo pirimidin-2-ilo; Y1 es -CH = o -N = ; Y2 es -CH = o -CF = ; Y3 y Y4 son -CH = ; A es -NHSO2NHR60 o -NHSO2CH2CONHCH3 (en las que R60 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo); R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; y R2 es -CH3 o -CH2F.
Como ejemplos preferidos desde el punto de vista de la exposición sistémica aquí pueden mencionarse, por ejemplo:
3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, y
2-{2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida.
Ahora se explicarán ejemplos de procedimientos de fabricación para el compuesto o sal según la presenteinvención. En cada uno de los procedimientos de fabricación explicados a continuación, el orden de las etapaspuede cambiarse según pueda ser necesario. Además, cuando un reactivo en una cierta etapa se somete a unaconversión química no deseada en condiciones de reacción para la etapa, el procedimiento de fabricación puede llevarse a cabo, por ejemplo, realizando la protección y desprotección de un grupo funcional. Para la selección de ungrupo protector y un procedimiento de protección y desprotección aquí puede referirse a, por ejemplo, T. W. Greene,
P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York,1991.
X, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los mismos significados que se mencionan anteriormente, mientras que Hal representa un átomo de halógeno; Ra representa un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, ungrupo hidroxi opcionalmente protegido, un grupo oxo opcionalmente protegido y un grupo carboxi opcionalmenteprotegido); Rb representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o grupo 2-oxazolidinon-3-ilo; Rc representa un grupo protector para el grupo carboxi, tal como un grupo alquilo C1-4; Rd y Re son iguales o diferentes, y cada uno representan independientemente o juntos un grupo protector para el grupo amino; Rf representa un grupo alquilo C1-4; Rg representa un grupo hidroxi o átomo de halógeno; Rh representa un grupo metilo o RcOCO-; Ri representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-5; y B representa un grupo nitro o -NRdRe.
(Procedimiento general 1)
El procedimiento general 1 es un ejemplo de un procedimiento de fabricación particularmente preferido para un compuesto de fórmula general (1) en la que R2 es Ra, y Y1 y Y2 son iguales o diferentes, y son cada uno -CR11 = .
[Fórmula química 4]
Etapa 1-1:
El compuesto 1c puede obtenerse por condensación entre una forma desprotonada del compuesto 1b, quese obtiene haciendo reaccionar el compuesto 1b con una base, y el compuesto 1a.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio,hexametildisilazida de litio (también denominada “LiHMDS” en el presente documento) y similares, entre los que seprefieren hidruro de sodio y similares.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como tetrahidrofurano (también denominado “THF” en el presente documento) y éter dietílico; y disolventes de cloro talescomo cloruro de metileno, entre los que se prefiere THF.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 1b y una base es generalmente -20 ºC a 25 ºC, preferentemente 0 ºC a 10 ºC, y para la condensación entre la forma desprotonada y el compuesto 1a es generalmente 0 ºC a 60 ºC, preferentemente 15 ºC a 35 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 1b y una base es generalmente 10 minutos a 3 horas,preferentemente 20 minutos a 1 hora, y para la condensación entre la forma desprotonada y el compuesto 1a esgeneralmente 2 horas a 20 horas, preferentemente 5 horas a 15 horas.
En cuanto al procedimiento para someter la forma desprotonada y el compuesto 1a a la reacción, se prefiere añadir gota a gota una disolución que contenga la forma desprotonada a una disolución que contiene elcompuesto 1a.
Etapa 1-2:
El compuesto 1e puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 1c y el compuesto 1d en presencia de ácido.
En cuanto al ácido aquí pueden mencionarse: ácidos de Lewis tales como cloruro de circonio, cloruro de samario (II) y cloruro de aluminio; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico; y resinas de ácido tales comozeolita, entre los que se prefiere ácido sulfúrico.
En cuanto al disolvente de reacción pueden usarse disolventes inactivos para la reacción, aunque seprefieren condiciones libres de disolvente. Si se usa ácido sulfúrico, el número de equivalentes es generalmente 1 a5, preferentemente 1 a 3, con respecto al compuesto 1d.
La temperatura de reacción es generalmente -20 ºC a 50 ºC, preferentemente -10 ºC a 30 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 2 horas a 20 horas, preferentemente 5 horas a 16 horas.
Etapa 1-3:
El compuesto 1g puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 1e y el compuesto 1f en presencia de base.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse, por ejemplo: sales inorgánicas débilmente básicas talescomo carbonato sódico, carbonato de potasio y carbonato de cesio; e hidruros metálicos tales como hidruro de sodioe hidruro de potasio, entre los que se prefieren carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como tetrahidrofurano y éter dietílico; y N,N-dimetilformamida y similares, entre los que se prefieren tetrahidrofurano y N,Ndimetilformamida.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque para casos en los que X sea un grupo heteroarilo deficiente en electrones tal como un grupo piridilo o pirimidinilo es generalmente 60 ºC a 150 ºC, preferentemente 70 ºC a 100 ºC; para casos en los queX sea un grupo heteroarilo rico en electrones tal como un grupo tiazolilo es generalmente 90 ºC a 200 ºC,preferentemente 100 ºC a 120 ºC; y para casos en los que X sea un grupo representado por R3R4NCO- es generalmente 0 ºC a 50 ºC, preferentemente 0 ºC a 30 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 30 minutos a 5 horas, preferentemente 40 minutos a 2 horas.
Además, si X es un grupo heteroarilo rico en electrones tal como un grupo tiazolilo, se prefiere realizar lareacción mientras que se irradia con microondas en coexistencia de una sal de cobre monovalente tal como yodurode cobre (I), CuPF6 o Cu(I)OTf (trifluorometanosulfonato de cobre (I)), preferentemente yoduro de cobre (I) o similares.
Etapa 1-4:
El compuesto 1h puede obtenerse mediante reducción del compuesto 1g.
En cuanto al agente reductor aquí pueden mencionarse cloruro de estaño (II), cinc y similares, entre los quese prefiere cloruro de estaño (II).
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de alcohol tales como metanol y etanol; disolventes de éster de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo y acetato de n-butilo; y mezclas de los mismos, entre los que se prefieren acetato de etilo, y una mezcla de etanol y acetato de etilo.
La temperatura de reacción es generalmente 50 ºC a 150 ºC, preferentemente 60 ºC a 90 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 30 minutos a 5 horas, preferentemente 1 hora a 3 horas.
El compuesto 1h también puede obtenerse sometiendo el compuesto 1a a la etapa 1-4, etapa 1-1, etapa 1
2 y etapa 1-3 en este orden, o sometiendo el compuesto 1c a la etapa 1-4, etapa 1-2 y etapa 1-3 en este orden. Además, el compuesto 1h también puede obtenerse a partir de un compuesto distinto del compuesto 1g por
hidrogenación catalítica usando paladio-carbón o similares como catalizador, con referencia a Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 2411-2415. Etapa 1-5:
El compuesto 1j puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 1h y el compuesto 1i.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse cloruro de metileno, acetonitrilo, N,Ndimetilformamida y similares, entre los que, desde el punto de vista de la solubilidad del compuesto 1h, se prefieren
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares.
La temperatura de reacción es generalmente 15 ºC a 120 ºC, preferentemente 20 ºC a 85 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 1 hora a 2 días, preferentemente 2 horas a 24 horas.
Además, se prefiere realizar la reacción en coexistencia de base. En cuanto a la base se prefieren aminas
orgánicas tales como piridina, trietilamina y diisopropiletilamina. Etapa 1-6:
El compuesto 1m puede obtenerse sometiendo el compuesto 1h a reacción con el compuesto 1l en presencia de base, y luego convirtiendo Rc en un átomo de hidrógeno por desprotección.
En la reacción con el compuesto 1l, en cuanto a la base aquí pueden mencionarse aminas orgánicas talescomo piridina, trietilamina y diisopropiletilamina, entre las que se prefieren diisopropiletilamina y similares.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse disolventes de éter tales como éter dietílico,
THF y dioxano, entre los que se prefiere THF.
La temperatura de reacción es generalmente 10 ºC a 50 ºC, preferentemente 15 ºC a 40 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 20 minutos a 2 horas, preferentemente 30 minutos a 1 hora.
En cuanto al procedimiento para la desprotección se prefiere hidrólisis en presencia de base.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse hidróxidos metálicos tales como hidróxido sódico e hidróxido
potásico, entre los que se prefieren hidróxido sódico y similares.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de alcohol tales como metanol, etanol y n-propanol; agua; y mezclas de los mismos, entre los que se prefiere una mezcla de agua y metanol.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción son los mismos que aquellos para el compuesto 1l. Etapa 1-8:
El compuesto 1o puede obtenerse por condensación entre el compuesto 1m y el compuesto 1n.
En cuanto al agente de condensación aquí pueden mencionarse diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares, entre los que se prefieren 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida y similares. Además, se prefiere realizar la condensación en coexistencia de unagente esterificante activo tal como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol o 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3benzotriazol (preferentemente 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol o similares).
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como éter dietílico,THF y dimetoxietano; disolventes de halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; y N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares, entre los que se prefiere N,N-dimetilformamida.
La temperatura de reacción es generalmente 10 ºC a 50 ºC, preferentemente 15 ºC a 40 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 5 horas a 40 horas, preferentemente 10 horas a 25 horas. Etapa 1-7 y etapa 1-9:
El compuesto 1k y el compuesto 1p pueden obtenerse introduciendo un grupo alquilo C1-6 en el compuesto 1j y el compuesto 1o según sea necesario.
La introducción de alquilo C1-6 puede realizarse con referencia a, por ejemplo, los procedimientos descritosen Bioorganic and Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International2004, 36, 347-351, y Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450.
El compuesto 1k también puede obtenerse sometiendo el compuesto 1h a la etapa 1-7 y etapa 1-5 en este5 orden. El compuesto 1p también puede obtenerse sometiendo el compuesto 1h a la etapa 1-9, etapa 1-6 y etapa 1-8 en este orden.
El compuesto 1b está comercialmente disponible y puede producirse con referencia a, por ejemplo, procedimientos descritos en libros de texto comunes de química orgánica (por ejemplo, Jerry March, WILEYINTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry, 4ª edición). El compuesto 1d está comercialmente disponible y
10 puede producirse con referencia a procedimientos descritos en, por ejemplo, Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173-183, y Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 3242-3244.
(Procedimiento general 2)
El procedimiento general 2 es un ejemplo de un procedimiento de fabricación para el compuesto 1a delprocedimiento general 1.
15 [Fórmula química 5]
Etapa 2-1: El compuesto 1a puede obtenerse por halogenación, preferentemente bromación, del compuesto 2a. En cuanto al agente de halogenación aquí pueden mencionarse N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida,
20 N-yodosuccinimida y similares, entre los que se prefiere N-bromosuccinimida. En cuanto al disolvente de reacción se prefieren disolventes no polares inactivos tales como tetracloruro de
carbono. La temperatura de reacción es generalmente 20 ºC a 100 ºC, preferentemente 50 ºC a 90 ºC. El tiempo de reacción es generalmente 30 minutos a 10 horas, preferentemente 1 hora a 7 horas.
25 Etapa 2-2: El compuesto 2c puede obtenerse mediante reducción del compuesto 2b. En cuanto al agente reductor aquí pueden mencionarse hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio (también denominado “DIBAH” en el presente documento) y similares, entre los que se prefiereDIBAH.
30 En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como éter dietílico y THF; y disolventes de benceno tales como benceno, tolueno y xileno, entre los que, cuando se usa DIBAH comoagente reductor, se prefieren tolueno y similares.
La temperatura de reacción es generalmente -100 ºC a 10 ºC, preferentemente -85 ºC a 0 ºC. El tiempo de reacción es generalmente 10 minutos a 3 horas, preferentemente 30 minutos a 2 horas. 35 El compuesto 2c también puede obtenerse convirtiendo RcOCO- del compuesto 2b en un grupo formilo y
sometiendo el compuesto obtenido a la etapa 2-2.
Etapa 2-3:
El compuesto 1a puede obtenerse convirtiendo el grupo hidroxi del compuesto 2c en un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de bromo.
5 En cuanto al agente de halogenación aquí pueden mencionarse trifluoruro de dietilaminoazufre (también denominado “DAST” en el presente documento), cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, una combinación detrifenilfosfina y yodo, y una combinación de cloruro de ácido para-toluenosulfónico y yoduro de sodio, entre los quese prefiere tribromuro de fósforo.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse disolventes de éter tales como éter dietílico, 10 THF y dioxano, entre los que se prefiere éter dietílico.
La temperatura de reacción es generalmente -10 ºC a 10 ºC, preferentemente -5 ºC a 5 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 10 minutos a 1 hora, preferentemente 20 minutos a 40 minutos.
El compuesto 2a y el compuesto 2b están comercialmente disponibles, y pueden producirse con referenciaa, por ejemplo, procedimientos descritos en libros de texto comunes de química orgánica (por ejemplo, Jerry March, 15 WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4ª edición). El compuesto 2b también puede producirse, por ejemplo, realizando uno cualquiera de los siguientes (i) a (iii), con respecto al compuesto de arilo halogenado correspondiente (es decir, un compuesto obtenido reemplazando -COORc del compuesto 2b por un átomo dehalógeno): (i) convirtiendo el átomo de halógeno en un grupo carboxi; (ii) sometiendo el compuesto halogenado areacción con cianuro de cobre (I) en ácido sulfúrico (Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456-1465; Liebigs Annalen
20 Chemie 1979, 4, 554-563); y (iii) insertando monóxido de carbono en la posición en la que el átomo de halógeno está unido, usando catalizador de paladio (Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 6921-6923).
(Procedimiento general 3)
El procedimiento general 3 es un ejemplo de un procedimiento de fabricación particularmente preferidospara un compuesto 2a o 2b del procedimiento general 2 en el que Y2 es -CF = .
25 [Fórmula química 6]
Etapa 3-1:
El compuesto 3b puede obtenerse sometiendo el compuesto 3a (en el que Hal es preferentemente unátomo de cloro) a reacción con una agente de fluoración tal como fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y fluoruro de30 cesio (preferentemente fluoruro de cesio). Una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de tetrametilamonio puede
añadirse según sea necesario.
En cuanto al disolvente de reacción se prefieren sulfóxido de dimetilo, sulforano y N,N-dimetilformamida y similares.
La temperatura de reacción es generalmente 100 ºC a 200 ºC, preferentemente 120 ºC a 160 ºC.
35 En los casos en los que Rh sea un grupo metilo, el tiempo de reacción es generalmente 5 horas a 20 horas, preferentemente 7 horas a 15 horas; y en los casos en los que Rh sea RcOCO-, el tiempo de reacción es generalmente 20 minutos a 2 horas, preferentemente 30 minutos a 1 hora.
El compuesto 3b, particularmente un compuesto en el que Y1, Y3 y Y4 son cada uno -CH = , es un compuesto novedoso, y es útil como producto intermedio sintético para un compuesto representado por la fórmula40 general (1).
El compuesto 3a está comercialmente disponible, y puede producirse con referencia a, por ejemplo,procedimientos descritos en Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296 y libros de texto comunes de química orgánica (porejemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry, 4ª edición).
(Procedimiento general 4)
45 El procedimiento general 4 es otro procedimiento de fabricación para el compuesto 1h.
[Fórmula química 7]
Etapa 4-1: El compuesto 4a puede sintetizarse mediante reducción del compuesto 1e. Esta etapa puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 1-4. 5 Etapa 4-2:
El compuesto 1h puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 4a y el compuesto 1f en presenciade base. Esta etapa puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 1-3. (Procedimiento general 5)
El procedimiento general 5 es todavía otro procedimiento de fabricación para el compuesto 1h. Con este10 procedimiento puede producirse un compuesto 1h en el que Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N = o -CR11 = . [Fórmula química 8]
Etapa 5-1: El compuesto 5b puede obtenerse protegiendo el grupo amino del compuesto 5a, preferentemente
convirtiendo Rd y Re en un grupo t-butoxicarbonilo.
En cuanto al agente protector se prefiere Boc2O (carbonato de di-t-butilo) y similares.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse disolventes de éter tales como éter dietílico y THF, entre los que se prefieren THF y similares.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 0 ºC a 90 ºC, preferentemente 20 ºC a 70 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 2 horas a 2 días, preferentemente 3 horas a 20 horas.
Además, se prefiere realizar la reacción en coexistencia de un acelerador de la reacción tal como N,Ndimetilaminopiridina.
Etapa 5-2:
El compuesto 5c puede obtenerse por halogenación, preferentemente bromación, del compuesto 5b.
En cuanto al agente de halogenación aquí pueden mencionarse molécula de cloro, molécula de bromo,molécula de yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares, entre los que se prefiereN-bromosuccinimida. Además, se prefiere realizar la halogenación en coexistencia de un radical iniciador tal comoazoisobutironitrilo o peróxido de benzoílo (preferentemente peróxido de benzoílo o similares).
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse disolventes de halógeno tales como tetracloruro de carbono y cloroformo; disolventes de hidrocarburos no polares tales como ciclohexano y hexano,entre los que se prefiere tetracloruro de carbono.
La temperatura de reacción es generalmente 50 ºC a 100 ºC, preferentemente 70 ºC a 90 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 1 hora a 8 horas, preferentemente 2 horas a 6 horas.
Etapa 5-3:
El compuesto 5t puede obtenerse sometiendo el compuesto 5c a reacción con el compuesto 1b en presencia de base.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse, por ejemplo, hidruros metálicos tales como hidruro de sodio,hidruro de potasio y LiHMDS, entre los que se prefieren hidruro de sodio y similares.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como THF y éterdietílico; y disolventes de cloro tales como cloruro de metileno, entre los que se prefiere THF.
La temperatura de reacción es generalmente -20 ºC a 25 ºC, preferentemente 0 ºC a 10 ºC.
El tiempo de reacción es generalmente 2 horas a 24 horas, preferentemente 6 horas a 15 horas.
Además, el compuesto 5t puede obtenerse por la reacción de condensación descrita en la publicacióninternacional WO 2002/08217, seguida de hidrogenación catalítica.
Etapa 5-4:
El compuesto 5d puede obtenerse realizando la desprotección del grupo amino al mismo tiempo que lareacción de condensación del compuesto 5t y el compuesto 1d en presencia de ácido.
En cuanto al ácido aquí pueden mencionarse: ácidos de Lewis tales como cloruro de circonio, cloruro de samario (II) y cloruro de aluminio; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico; y resinas de ácido tales comozeolita, entre los que se prefiere ácido sulfúrico.
En cuanto al disolvente de reacción pueden usarse disolventes inactivos para la reacción, aunque seprefieren condiciones libres de disolvente. Si se usa ácido sulfúrico, el número de equivalentes es generalmente 1 a5, preferentemente 1 a 3, con respecto al compuesto 1d.
La temperatura de reacción es generalmente -20 ºC a 50 ºC, preferentemente -10 ºC a 30 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 2 horas a 20 horas, preferentemente 5 horas a 16 horas.
Etapa 5-5:
El compuesto 1h puede obtenerse sometiendo el compuesto 5d a reacción con el compuesto 1f en presencia de base. Esta etapa puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 1-3.
El compuesto 5a está comercialmente disponible, y puede producirse con referencia a, por ejemplo, procedimientos descritos en European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 16, 1411-1416, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2109-2112,Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 818-829, y similares. Además, el compuesto 5a y el compuesto 5btambién pueden producirse, por ejemplo, introduciendo un átomo de nitrógeno en el compuesto de arilo halogenadocorrespondiente (es decir, un compuesto obtenido reemplazando el grupo amino o -NRdRe del compuesto 5a o 5bcon un átomo de halógeno) en la posición en la que el átomo de halógeno está unido, usando catalizador de paladio(Organic Letters 2002, 4, 4689-4692).
En los Procedimientos generales 1, 4, 5 y 8, a partir de un compuesto en el que Ra es un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxiopcionalmente protegido, un grupo oxo opcionalmente protegido y un grupo carboxi opcionalmente protegido) esposible producir un compuesto de fórmula general (1) en la que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo
5 de halógeno, convirtiendo el grupo hidroxi opcionalmente protegido, el grupo oxo opcionalmente protegido o el grupo carboxi opcionalmente protegido en un átomo de halógeno. La conversión en un átomo de flúor puede realizarse enuna etapa apropiada de los Procedimientos generales 1, 4, 5 y 8 usando DAST o similares como agente defluoración, con referencia a Synthesis 2002, 17, 2561-2578 o similares. La conversión en un átomo de cloro o átomode bromo puede realizarse usando el compuesto 1j, compuesto 1o o similares y usando cloruro de tionilo, PBr3 o
10 similares como agente de halogenación, con referencia a Larock, Comprehensive Organic Transformations o similares.
(Procedimiento general 6)
El procedimiento general 6 es un ejemplo de un procedimiento de fabricación preferido para un compuestode fórmula general (1) en la que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de flúor.
15 [Fórmula química 9]
Etapa 6-1: El compuesto 6b puede obtenerse introduciendo un átomo de halógeno, preferentemente un átomo debromo, en el compuesto 6a. 20 En cuanto al agente de halogenación aquí pueden mencionarse, por ejemplo, N-clorosuccinimida, Nbromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares, entre los que se prefiere N-bromosuccinimida. En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse tetracloruro de carbono, éter dietílico, THF y similares, entre los que se prefieren THF y similares. La temperatura de reacción es generalmente -50 ºC a 10 ºC, preferentemente -20 ºC a 5 ºC. 25 El tiempo de reacción es generalmente 20 minutos a 2 horas, preferentemente 30 minutos a 1 hora. Etapa 6-2: El compuesto 6c puede obtenerse sustituyendo adicionalmente el átomo de halógeno del compuesto 6b conun átomo de flúor. En cuanto al agente de fluoración aquí pueden mencionarse metales fluorados tales como fluoruro de 30 potasio y fluoruro de sodio, entre los que se prefiere potasio fluoruro. Se prefiere realizar la fluoración en coexistencia de un éter corona (por ejemplo, 18-corona-6) correspondiente a un metal en el que va a usarse metal
fluorado. En cuanto al disolvente de reacción se prefiere, por ejemplo, acetonitrilo. La temperatura de reacción es generalmente 20 ºC a 100 ºC, preferentemente 20 ºC a 80 ºC.
35 El tiempo de reacción es generalmente 1 hora a 6 horas, preferentemente 1,5 horas a 5 horas. Es posible producir un compuesto de fórmula general (1) en la que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con
un átomo de flúor desprotegiendo el compuesto 6c según sea necesario, y luego sometiéndolo a la etapa 1-4, etapa 1-5 o etapa 1-6, y las etapas posteriores del procedimiento general 1. (Procedimiento general 7)
40 El procedimiento general 7 es un ejemplo de un procedimiento de fabricación preferido para un compuesto
de fórmula general (1) en la que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de halógeno. [Fórmula química 10]
Etapa 7-1:
5 El compuesto 7c puede obtenerse sometiendo una forma desprotonada del compuesto 1g, que se obtiene mediante reacción entre el compuesto 1g y una base, a reacción con el compuesto 7b.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse hidruro de sodio, hidruro de potasio, LiHMDS y similares,entre los que se prefiere LiHMDS.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como THF y éter10 dietílico; y disolventes de cloro tales como cloruro de metileno, entre los que se prefiere THF.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 1g y una base es generalmente -100 ºC a 10 ºC, preferentemente -85 ºC a 5 ºC, y para la reacción entre la forma desprotonada y el compuesto 7b es generalmente 5 ºC a 40 ºC, preferentemente 0 ºC a 30 ºC.
15 El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 1g y una base es generalmente 20 minutos a 3 horas,preferentemente 30 minutos a 1,5 horas, y para la reacción entre la forma desprotonada y el compuesto 7b esgeneralmente 20 minutos a 20 horas, preferentemente 30 minutos a 15 horas.
Etapa 7-3:
20 El compuesto 7f puede obtenerse sometiendo una forma desprotonada del compuesto 1g, que se obtiene mediante reacción entre el compuesto 1g y una base, a reacción con el compuesto 7e. Esta etapa puede llevarse acabo de la misma forma que la etapa 7-1.
Etapa 7-2 y etapa 7-4:
El compuesto 7d y el compuesto 7g pueden obtenerse mediante reducción del compuesto 7c y el25 compuesto 7f, respectivamente. Esta etapa puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 1-4.
Es posible producir un compuesto de fórmula general (1) en la que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de halógeno, convirtiendo el compuesto 7d o el compuesto 7g por el mismo procedimiento que elprocedimiento general 1.
Un compuesto en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un átomo de flúor también puedeproducirse convirtiendo el grupo hidroxi u oxo introducido del compuesto 7c o 7f en un átomo de flúor, y luego
5 sometiéndolo a la etapa 1-4 y las etapas posteriores del procedimiento general 1. La conversión del grupo hidroxi u oxo en un átomo de flúor puede realizarse usando DAST o similares como agente de fluoración, con referencia aSynthesis 2002, 17, 2561-2578 o similares.
(Procedimiento general 8)
El procedimiento general 8 es otro procedimiento de fabricación para el compuesto 5t, y es un ejemplo de10 un procedimiento de fabricación particularmente preferido para un compuesto de fórmula general (1) en la que Y1 es -N = .
[en la que Rj representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, grupo alcoxi C1-4 o grupo di(alquil C14)amino, o un átomo de hidrógeno; y Rk representa un grupo saliente, tal como un grupo acetiloxi, grupo
15 trifluoroacetiloxi, grupo metanosulfoniloxi, grupo para-toluenosulfoniloxi o átomo de halógeno.]
Etapa 8-1:
El compuesto 8b puede obtenerse sometiendo una forma desprotonada del compuesto 8a, que se obtienemediante reacción entre el compuesto 8a y una base fuerte, a reacción con un compuesto representado por lafórmula: RjCHO (en lo sucesivo también se denomina simplemente “RjCHO”).
20 En cuanto a la base fuerte aquí pueden mencionarse: amidas metálicas tales como hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio; alquilmetales tales como butil-litio y etil-litio; y haluro de alquilmagnesio y similares,entre los que se prefieren hexametildisilazida de litio, diisopropilamida de litio y similares. En cuanto a RjCHO aquípueden mencionarse: derivados de ácido fórmico tales como cloruro de formilo y ésteres de ácido fórmico; formamidas tales como N,N-dimetilformamida (también denominada “DMF” en el presente documento) y N,N
25 dietilformamida, entre los que se prefiere DMF. Usando formaldehído como RjCHO es posible obtener el compuesto 8c directamente a partir del compuesto 8a sin producir el compuesto 8b.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como THF y éterdietílico; y disolventes de cloro tales como cloruro de metileno y tetracloruro de carbono, entre los que se prefiereTHF.
30 La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente de reacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 8a y una base fuerte es generalmente -100 ºC a 25
ºC, preferentemente -95 ºC a -65 ºC, y para la reacción entre la forma desprotonada y RjCHO es generalmente -100 ºC a 35 ºC, preferentemente -30 ºC a 10 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque para la reacción entre el compuesto 8a y una base fuerte es generalmente 10 minutos a 10 horas,preferentemente 20 minutos a 5 horas, y para la reacción entre la forma desprotonada y RjCHO es generalmente 30 minutos a 40 horas, preferentemente 30 minutos a 4 horas.
Etapa 8-2:
El compuesto 8c puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 8b y un agente reductor.
En cuanto al agente reductor aquí pueden mencionarse compuestos complejos de metal-hidrógeno (porejemplo, borohidruros metálicos tales como borohidruro de sodio, borohidruro de sodio sulfurado, cianoborohidrurode sodio, trimetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de litio, trietilborohidruro de litio, tri-sbutilborohidruro de litio, tri-t-butilborohidruro de litio, borohidruro de calcio, borohidruro de potasio,triisopropoxiborohidruro de potasio, tri-s-butilborohidruro de potasio, borohidruro de cinc y triacetoxiborohidruro desodio; e hidruros de metal y aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y trimetoxialuminio,hidruro de litio y tri-t-butoxialuminio, hidruro de litio y aluminio/tricloroaluminio, hidruro de litio y aluminio/trifluoruro deboro, hidruro de cloromagnesio y aluminio, hidruro de magnesio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro desodio y trietoxialuminio e hidruro de sodio y bis(metoxietoxi)aluminio), entre los que se prefieren borohidrurosmetálicos tales como borohidruro de sodio.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de éter tales como THF y éterdietílico; disolventes de cloro tales como cloruro de metileno y tetracloruro de carbono; y disolventes de alcohol talescomo metanol y etanol, entre los que se prefiere THF.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es -100 ºC a 100 ºC, preferentemente -10 ºC a 50 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 10 minutos a 30 horas, preferentemente 1 hora a 8 horas.
Etapa 8-3:
El compuesto 8d puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto 8c y un agente de aminación.
En cuanto al agente de aminación aquí pueden mencionarse: amoniaco; amoniaco acuoso; sales de amonio tales como cloruro de amonio y acetato de amonio; amidas metálicas tales como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, hexametildisilazida de sodio, amidas de litio, amidas de sodio y amidas de potasio; y silazanos tales como hexametildisilazano, entre los que se prefieren amoniaco y amidas metálicas tales comohexametildisilazida de litio.
Cuando se usa amoniaco como agente de aminación, la reacción puede realizarse en coexistencia de unaamina orgánica tal como trietilamina, una base tal como hidróxido sódico o similares. Cuando se usa amida metálica tal como hexametildisilazida de litio como agente de aminación, la reacción puede realizarse en coexistencia decatalizador de paladio y ligando de fosfina que puede usarse en la etapa 8-5.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de hidrocarburo tales comotolueno y benceno; disolventes de éter tales como THF, éter dietílico y dioxano; disolventes de cloro tales comocloruro de metileno; y disolventes polares no protónicos tales como DMF, entre los que tolueno, DMF y dioxano sonparticularmente preferidos.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 0 ºC a 200 ºC, preferentemente 30 ºC a 150 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 1 hora a 30 horas, preferentemente 2 horas a 10 horas.
El compuesto 8d también puede obtenerse protegiendo el grupo hidroxi del compuesto 8c, luego sometiendo el compuesto a esta etapa, y luego desprotegiendo el grupo hidroxi.
Para la selección de un grupo protector y un procedimiento de protección y desprotección aquí puedereferirse a, por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición,John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, 1991. Como ejemplos preferidos del grupo protector aquí puedenmencionarse: grupos sililo trisustituidos tales como un grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo dimetilisopropilsililo, grupo dietilisopropilsililo, grupo dimetilthexilsililo, grupo terc-butildimetilsililo, grupo tercbutildifenilsililo, grupo tribencilsililo, grupo tri-p-xililsililo, grupo trifenilsililo, grupo difenilmetilsililo y grupo tercbutilmetoxifenilsililo; y grupos bencilo sustituidos tales como un grupo bencilo, grupo trifenilmetilo, grupo 2,4,6trimetilbencilo, grupo p-bromobencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo p-metoxibencilo y grupo 2,6dimetoxibencilo, entre los que se prefiere un grupo terc-butildimetilsililo (también denominado grupo “TBS” en el presente documento).
Cuando el grupo protector es un grupo sililo trisustituido, la protección del grupo hidroxi puede realizarsesometiendo el compuesto 8c a reacción con un haluro de sililo trisustituido en presencia de base.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse aminas tales como trietilamina, piridina, imidazol, triazol, bencimidazol y benzotriazol, entre los que se prefiere imidazol.
En cuanto al haluro aquí pueden mencionarse un cloruro, bromuro y yoduro, entre los que se prefiere un cloruro.
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse disolventes de amida tales como N,Ndimetilacetamida, N,N-dimetilimidazolidinona (también denominada “DMI” en el presente documento) y DMF, entrelos que se prefiere DMF.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 0 ºC a 150 ºC, preferentemente 15 ºC a 65 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 30 minutos a 30 horas, preferentemente 1 hora a 5 horas.
Cuando el grupo protector es un grupo sililo trisustituido, la desprotección del grupo hidroxi protegido delcompuesto 8d puede realizarse, por ejemplo, sometiendo el compuesto a reacción con un ácido y un reactivo defluoruro.
En cuanto al ácido aquí pueden mencionarse: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido perclórico; y ácidos orgánicos tales como ácidotrifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácidocanforsulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; y resinas de intercambio aniónico ácidas pueden mencionarse adicionalmente.
En cuanto al reactivo de fluoruro aquí pueden mencionarse fluoruro de tetra-n-butilamonio, fluoruro dehidrógeno/piridina, fluoruro de hidrógeno/trietilamina, ácido fluorhídrico, fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro depotasio, fluoruro de cesio y similares, entre los que se prefieren fluoruro de tetra-n-butilamonio y similares.
El disolvente de reacción puede determinarse apropiadamente, y pueden usarse, por ejemplo: disolventesde alcohol; disolventes de éter tales como THF y éter dietílico; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de metilo; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo, benzonitrilo y cianuro de bencilo; y disolventes deamida tales como N,N-dimetilacetamida, DMI y DMF, entre los que se prefieren disolventes de éter tales como THF.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 0 ºC a 150 ºC, preferentemente 15 ºC a 65 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 5 minutos a 30 horas, preferentemente 10 minutos a 3 horas.
Etapa 8-4:
El compuesto 8e puede obtenerse protegiendo el grupo amino del compuesto 8d.
En cuanto al procedimiento para la protección del grupo amino se mencionan procedimientos que usandiversos grupos protectores que generalmente pueden usarse en química orgánica, aunque se prefiere, por ejemplo,un procedimiento de formación de un carbamato usando un grupo t-butoxicarbonilo o similares, un procedimiento deformación de una imina usando un grupo fenilmetilidenilo, grupo difenilmetilidenilo o similares, y un procedimiento deformación de una amida por acetilación, trifluoroacetilación o similares, y particularmente se prefiere unprocedimiento de formación de un carbamato usando un grupo a t-butoxicarbonilo o similares, y un procedimiento deformación de una imina usando un grupo difenilmetilindenilo o similares.
El procedimiento de formación de un carbamato puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 5-1.
El procedimiento de formación de una imina puede llevarse a cabo mediante calentamiento del compuesto8d junto con un aldehído tal como benzaldehído, o una cetona tal como benzofenona.
En cuanto al disolvente de reacción se prefieren disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, npropanol e i-propanol, y el metanol es particularmente preferido.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 10 ºC a 120 ºC, preferentemente 40 ºC a 90 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 30 minutos a 20 horas, preferentemente 1 hora a 5 horas.
Etapa 8-5:
El compuesto 8e también puede obtenerse sometiendo el compuesto 8c a reacción con un compuestorepresentado por la fórmula: HNRdRe (en lo sucesivo también se denomina simplemente “HNRdRe”).
En cuanto a HNRdRe aquí pueden mencionarse, por ejemplo: acetamidas tales como acetamida ybis(trimetilsilil)acetamida; iminas tales como difenilimina; y aralquilaminas tales como bencilamina, entre las que seprefieren acetamida, bis(trimetilsilil)acetamida y difenilimina.
Se prefiere realizar la reacción en coexistencia de catalizador de paladio y ligando de fosfina para acelerarla.
En cuanto al catalizador de paladio aquí pueden mencionarse acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio, cloruro de paladio, paladio-carbono, dímero de cloruro de alilpaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladiocloroformo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, bis(acetonitrilo)dicloropaladio y similares, entre los que se prefieren bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y similares.
En cuanto al ligando de fosfina aquí pueden mencionarse trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri(2-furil)fosfina, trit-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-n-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4bis(difenilfosfino)butano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, diciclohexil[2',4',6'-tris(1metiletil)-1,1'-bifenil-2-il]fosfina (X-Phos) y similares, entre los que se prefieren 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo ydiciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)-1,1'-bifenil-2-il]fosfina (X-Phos).
En cuanto al disolvente de reacción aquí pueden mencionarse: disolventes de hidrocarburo tales comohexano, heptano, octano, tolueno, benceno y xileno; disolventes de éter tales como THF, éter dietílico y dioxano; y disolventes polares no protónicos tales como DMF y N,N-dimetilacetamida, entre los que se prefieren disolventes dehidrocarburos aromáticos tales como tolueno y benceno.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es 20 ºC a 140 ºC, preferentemente 45 ºC a 80 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 1 hora a 30 horas, preferentemente 5 horas a 20 horas.
El compuesto 8e también puede obtenerse protegiendo el grupo hidroxi del compuesto 8c, luegosometiendo el compuesto a esta etapa, y luego desprotegiendo el grupo hidroxi. Esto pueden llevarse a cabo de lamisma forma que el procedimiento de proteger el grupo hidroxi del compuesto 8c, luego someter el compuesto a laetapa 8-3, y luego desproteger el grupo hidroxi dando el compuesto 8d.
Etapa 8-6:
El compuesto 8f puede obtenerse convirtiendo el grupo hidroxi del compuesto 8e en un grupo saliente, porejemplo, por esterificación (acetilación, mesilación, tosilación o similares) del grupo hidroxi, o sustitución del grupohidroxi con un átomo de halógeno, preferentemente por esterificación de sulfonato (mesilación, tosilación o similares) del grupo hidroxi.
La esterificación del sulfonato del compuesto 8e puede realizarse sometiendo el compuesto 8e a reacción con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de para-toluenosulfonilo o similares en presencia de base.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse, por ejemplo: hidruros metálicos tales como hidruro de sodio,hidruro de potasio e hidruro de litio; y alcóxidos metálicos tales como t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, tbutóxido de litio, t-pentóxido de potasio, t-pentóxido de sodio y t-pentóxido de litio, entre los que se prefierenalcóxidos metálicos tales como t-butóxido de litio.
En cuanto al disolvente de reacción se prefieren disolventes de éter tales como THF, éter dietílico y dioxano, y THF es particularmente preferido.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de disolvente dereacción y similares, aunque generalmente es -90 ºC a 30 ºC, preferentemente -50 ºC a 10 ºC.
El tiempo de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo de la temperatura de reacción y similares, aunque generalmente es 5 minutos a 10 horas, preferentemente 15 minutos a 2 horas.
La esterificación del acetato (acetilación, trifluoroacetilación o similares) del compuesto 8e puede realizarsefácilmente mediante un procedimiento generalmente usado en la química orgánica. Por ejemplo, puede realizarsesometiendo el compuesto 8e a reacción con el haluro de ácido correspondiente (cloruro de acetilo, cloruro detrifluoroacetilo o similares) o anhídrido de ácido (anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético o similares) en presencia de base.
La halogenación del compuesto 8e puede realizarse de la misma forma que la etapa 2-3. Además, tambiénpuede llevarse a cabo realizando una reacción de intercambio entre el éster de sulfonato obtenido por laesterificación de sulfonato anteriormente mencionada y un anión de halógeno.
Etapa 8-7:
El compuesto 5t puede obtenerse sometiendo el compuesto 8f a reacción con el compuesto 1b en presencia de base. Esta etapa puede llevarse a cabo de la misma forma que la etapa 5-3.
El compuesto 8a está comercialmente disponible y puede producirse con referencia a, por ejemplo, procedimientos descritos en libros de texto comunes de química orgánica (por ejemplo, Jerry March, WILEYINTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry, 4ª edición). En cuanto a Hal en el compuesto 8a se prefiere unátomo de cloro. Algunos ejemplos de los compuestos 8b y 8c son compuestos conocidos que están fácilmentedisponibles.
Basándose en los Procedimientos generales 1 a 8, y ejemplos que se describirán después, o con referenciaa éstos, también puede sintetizarse los siguientes compuestos, por ejemplo:
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-metil-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilinetil}-4-metil-6-fluoro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-metil-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano,
3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H
1-benzopirano,
3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano, 3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-(aminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano,
3-{2-cloro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-metil-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, y
3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(N-metilimidazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos representado por lafórmula general (1). Estas sales se producen poniendo en contacto el compuesto con un ácido o base que puedeusarse para la producción de productos farmacéuticos. Ejemplos de las sales incluyen: sales de ácidos inorgánicostales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos,bencenosulfonatos y toluenosulfonatos; carboxilatos tales como formiatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos,citratos, malatos, succinatos, malonatos, gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroacetatos, tartratos, propionatos y glutaratos; sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sales desodio, sales de potasio, sales de cesio y sales de rubidio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales demagnesio y sales de calcio; y sales de amonio tal como sales de amonio, sales de alquilamonio, sales dedialquilamonio, sales de trialquilamonio y sales de tetraalquilamonio. Entre ellas se prefieren sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y sales de rubidio, y las sales desodio y potasio sales son particularmente preferidas.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención puede usarse parael tratamiento de un trastorno proliferativo de células, particularmente cáncer, administrando apropiadamente alpaciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo por sí mismo o en forma de una composición farmacéutica. En cuanto a la vía de administración aquí pueden usarse: administración sistémica tal como administración por vía oral, administración rectal, administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intracisternal, administración vaginal, administración intraperitoneal,administración intravesical o administración por inhalación; o administración tópica en forma de una pomada, gel,crema o similares.
Cuando el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención se usa enforma de una composición farmacéutica, generalmente se prepara como una cierta formulación (forma dedosificación). En cuanto a la formulación aquí pueden mencionarse, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, un gránulo fino, una píldora y una disolución y suspensión acuosa o no acuosa. Además, elcompuesto o sal pueden usarse en forma de diversas formulaciones de liberación controlada, y en cuanto a laformulación de liberación controlada aquí pueden mencionarse, por ejemplo, una formulación usada implantada enel cuerpo, y una formulación administrada a la mucosa oral o nasal. La disolución o suspensión puede almacenarseenvasada en un recipiente adecuado para la preparación de una dosis única.
Diversas formulaciones como se mencionan anteriormente pueden producirse mediante un procedimientoconocido, mezclando el compuesto o sal con un aditivo farmacéuticamente aceptable. En cuanto al aditivo aquípueden mencionarse un excipiente, un lubricante (agente de recubrimiento), un aglutinante, un disgregante, unestabilizador, un aromatizante, una base, un dispersante, un diluyente, un tensioactivo, una emulsionante ysimilares.
En cuanto al excipiente aquí pueden mencionarse, por ejemplo, almidones (almidón, almidón de patata,almidón de maíz y similares), lactosa, celulosa cristalina e hidrogenofosfato de calcio.
En cuanto al lubricante (agente de recubrimiento) aquí pueden mencionarse, por ejemplo, etilcelulosa,hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, shellac, talco, cera carnauba y parafina.
En cuanto al aglutinante aquí pueden mencionarse, por ejemplo, polivinilpirrolidona y macrogol, además delos mismos compuestos que se mencionan para el excipiente.
En cuanto al disgregante aquí pueden mencionarse, por ejemplo, almidones y celulosas químicamentemodificados tales como croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona reticulada, ademásde los mismos compuestos que se mencionan para el excipiente.
En cuanto al estabilizador aquí pueden mencionarse, por ejemplo: ésteres de ácido paraoxibenzoico talescomo metilparabeno y propilparabeno; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácidodeshidroacético; y ácido sórbico.
En cuanto al aromatizante aquí pueden mencionarse, por ejemplo, edulcorantes, acidulantes y fraganciasque se usan comúnmente.
En cuanto a la base aquí pueden mencionarse, por ejemplo: grasas tales como manteca; aceites vegetalestales como aceite de oliva y aceite de sésamo; alcoholes superiores tales como alcohol estearílico y cetanol; aceitesanimales; ácido de lanolina; vaselina; parafinas; bentonita; glicerina; y aceites de glicol.
En cuanto al dispersante aquí pueden mencionarse, por ejemplo, derivados de celulosa (goma arábiga, 5 tragacanto, metilcelulosa y similares), poliésteres de ácido esteárico, sesquioleato de sorbitano, monoestearato de aluminio, alginato de sodio, polisorbatos y ésteres de sorbitano de ácidos grasos.
En cuanto al disolvente o diluyente en una formulación líquida aquí pueden mencionarse, por ejemplo,fenol, clorocresol, agua purificada y agua destilada.
En cuanto al tensioactivo o emulsionante aquí pueden mencionarse, por ejemplo, polisorbato 80, estearato10 de polioxilo 40 y lauromacrogol.
El contenido preferido del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presenteinvención en la formulación varía dependiendo de la forma de dosificación, y es generalmente del 0,01 % al 100 % en peso.
Cuando el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención se usan
15 como agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células, la dosis puede determinarse apropiadamente dependiendo de la gravedad del síntoma, edad, peso corporal, condición de salud relativa, presencia o ausencia defármacos concomitantes, vía de administración y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto es un animal de sangrecaliente, particularmente un ser humano, la dosis por kilogramo de peso corporal por día para administración por víaoral es preferentemente 0,00001 a 5000 mg, más preferentemente 0,0001 a 10 mg. La dosis para administración
20 parenteral también es preferentemente 0,00001 a 5000 mg, más preferentemente 0,0001 a 10 mg. La dosis como se menciona anteriormente puede administrarse una vez cada día a una vez cada 3 semanas, o diariamente en 2 a 4dosis divididas.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo ycomposición farmacéutica según la presente invención pueden usarse como agente terapéutico para un trastorno25 proliferativo de células, particularmente cáncer. En cuanto al cáncer aquí puede mencionarse, por ejemplo: cánceres de sangre y cánceres linfoides tales como leucemias (leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda,leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica y similares), linfomas malignos (enfermedad de Hodgkin,linfoma no Hodgkin y similares), mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico; y cánceres sólidos tales como tumorcerebral, glioma, cánceres de cabeza y cuello (cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de lengua y similares),
30 cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, o similares), cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de vesículabiliar, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer testicular,carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de la pelvis renal y cáncer de uréter, melanoma maligno y cáncer de piel
35 Como un ejemplo de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención aquí puede mencionarse un compuesto representado por la siguiente fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables:
[en la que las combinaciones de G9, Y1, Y2, Y3, Y4, G1, G2, G3, Z19, G7 y R2 se enumeran en la siguiente tabla.]
X
G9 Y1 Y2 Y3 Y4 G1 G2 G3 Z19 G7 R2
(CH3)2NCO
O N CF CH CH CH CCH3 CH CH2CONHCH2 CH2 CH3
Realizaciones ejemplificadas de la presente invención se describirán ahora más específicamente40 basándose en los ejemplos (ejemplos de fabricación y ejemplos de prueba).
[Ejemplos de fabricación]
En los siguientes ejemplos de fabricación (ejemplos sintéticos), el análisis de RMN se realizó usando JNM-EX270 (270 MHz) fabricado por JEOL, JNM-GSX400 (400 MHz) fabricado por el mismo, o ARX-300 (300 MHz)fabricado por Bruker, los datos de RMN se mostraron en ppm (partes por millón, 8), y la señal de bloqueo de deuterio
45 del disolvente de muestra se usó como referencia.
Además, los datos de espectros de masas se obtuvieron usando JMS-DX303 fabricado por JEOL, o JMSSX/SX102A fabricado por el mismo, o usando Micromass (Navigator fabricado por Finningan) equipado con elcromatógrafo de líquidos de alto rendimiento en gradiente Agilent 1100 fabricado por Agilent Technologies.
Cuando se usaron reactivos disponibles en el mercado, se usaron directamente en la reacción sin50 pretratamiento tal como destilación o recristalización. Los disolventes de reacción usados fueron anhidros cuando
están disponibles en el mercado. Mientras tanto, todas las reacciones químicas se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno. Como se usa en el presente documento, el “disolvente se destiló” significa que el disolvente se destiló a
presión reducida usando un evaporador rotatorio. 5 Si un compuesto de pureza suficientemente alta no puede obtenerse por protocolos de síntesis
convencionales, la separación y purificación por cromatografía en gel de sílice, cromatografía en gel de alúmina o similares pueden llevarse a cabo según sea necesario para obtener un compuesto de mayor pureza. (Procedimiento general 1)
Primero se explicarán los ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 1 previamente 10 mencionado. Compuesto 1c-2: Éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-3-nitrobencil)-3-oxobutanoico [Fórmula química 11]
15 Se añadió acetoacetato de etilo (37,4 ml, 294 mmoles) a 0 ºC a una suspensión de hidruro de sodio (65 %, 10,8 g) en THF (600 ml), y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a 0 ºC a unadisolución de 1-bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno (compuesto 1a-1) (68,7 g, 294 mmoles) en THF (400 ml), y lamezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió luego enácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y
20 se secó sobre sulfato de magnesio. Se obtuvo un producto bruto por concentración a vacío, y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 3) dando el compuesto del título (52,2 g, 63 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) (cuerpo de cetona) 8 (ppm): 8,01 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,2, 1,9 Hz,1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07(qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H),
25 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 284 (M + H).
Compuesto 1c-1:
Éster etílico de ácido 2-(3-nitrobencil)-3-oxobutanoico
[Fórmula química 12]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1c-2, excepto que se usó 1-bromometil-3-nitrobenceno en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-3 nitrobenceno.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,08 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,25 (3H, s), 3,17 (2H, m), 4,05 (2H, qd, J = 6,8, 2,735 Hz), 4,16 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,14 (1H, s) ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 266 (M + H). Compuesto 1c-3: Éster etílico de ácido 2-(2-metil-3-nitrobencil)-3-oxobutanoico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1c-2, excepto que se usó 1-clorometil-2-metil-3-nitrobenceno en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-3
nitrobenceno.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,28 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Compuesto 1c-46:
Éster etílico de ácido 2-(4-nitrobencil)-3-oxobutanoico
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1c-2, excepto que se usó 1-bromometil-4-nitrobenceno en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, m), 3,79 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,25 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,22 (3H, m). Compuesto 1c-45:
15 Éster etílico de ácido 2-(2-nitrobencil)-3-oxobutanoico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1c-2, excepto que se usó 1-bromometil-2-nitrobenceno en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52-7,42 (3H, m), 4,22-4,09 (2H, m), 4,01 (1H,20 q), 3,54-3,32 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz). Compuesto 1c-36: Éster etílico de ácido 2-(4-fluoro-3-nitrobencil)-3-oxobutanoico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el25 compuesto 1c-2, excepto que se usó 1-bromometil-3-nitro-4-fluorobenceno en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-3nitrobenceno.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,07 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz),4,11 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
EM-ESI m/z: 284 (M + H).
30 Compuesto 1c-51a:
Éster etílico de ácido 3-(metoxicarbonilhidrazono)-2-(3-nitrofenilamino)butanoico
Se añadió 3-nitroanilina (2,92 g, 21,27 mmoles) a una disolución de 3-carbometoxiazocrotonato de etilo (4,2g, 21,13 mmoles) (que se conoce en la bibliografía) en THF (40 ml), y la mezcla se agitó a 70 ºC durante un día y 5 una noche. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se añadió hexano a la misma y el precipitado
depositado se filtró dando el compuesto del título (5,08 g, 71 %).
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96(d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
10 EM-ESI m/z: 339 (M + H).
Compuesto 1c-51:
Éster etílico de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanoico
Se añadió tricloruro de titanio (disolución al 10 % en 20-30 % de HCl) a una disolución de éster etílico de
15 ácido 3-(metoxicarbonilhidrazono)-2-(3-nitrofenilamino)butírico (compuesto 1c-51a) (5,0 g, 14,78 mmoles) en acetona (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió agua a la mezcla dereacción, la extracción se realizó con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua y solución salinasaturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio se concentró a presión reducida dando un producto bruto,que luego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (3,75 g, 95 %) como un aceite
20 amarillo.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) (mezcla 2: 1 de formas ceto y enol) 8 (ppm): 12,37 (s, 1/3H), 7,53 (t, 2/3H, J = 2,2 Hz),7,47-7,37 (m, 10/3H), 7,27 (t, 1/3H, J = 2,2 Hz), 7,13 (m, 2/3H), 7,05 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1/3H, J = 9,1 Hz),5,35 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 4,25-4,11 (m, 6/3H), 2,31 (s, 6/3H), 1,99 (s, 3/3H), 1,21 (t, 6/3H, J = 7,1 Hz), 1,08 (t, 3/3H, J = 7,1 Hz).
25 EM-ESI m/z: 267 (M + H).
Compuesto 1c-59:
Éster etílico de ácido 2-(2-nitrobenzoilamino)-3-oxobutanoico (compuesto conocido)
Se añadió Rh2(OAc)4 (30 mg, 0,063 mmoles) a una disolución de diazoacetoacetato de etilo (1,0 g, 6,32
30 mmoles) y 2-nitrobenzamida (1,05 g, 6,32 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), y la mezcla se agitó a 40 ºC durante un día y una noche. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, la extracción se realizó con acetato deetilo y el extracto orgánico se lavó con agua y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato demagnesio se concentró a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía encolumna dando el compuesto del título (1,42 g, 77 %) como un aceite amarillo.
35 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 7,5, 0,5 Hz), 7,73 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,4, 1,5 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EM-ESI m/z: 295 (M + H).
Compuesto 1c-73:
Éster etílico de ácido 2-(5-nitro-tiofen-2-ilmetil)-3-oxobutanoico
Se añadió acetoacetato de etilo (0,64 ml, 5,06 mmoles) a una mezcla de yoduro de sodio (379 mg, 2,53 mmoles) con tetrahidrofurano. Una disolución de LiOtBu 1 M en THF (3,03 ml, 3,03 mmoles) se añadió a la misma a
5 4 ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió una disolución del compuesto 1a-73 (600 mg, 2,53 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a 4 ºC, y la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 22horas. Se añadió agua (20 ml), y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Luego se purificó por cromatografíaen gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6: 1) dando el compuesto del título (623 mg, 91 %).
RMN 1H (Bruker (ARX300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,79 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,27 (2H, 10 q), 3,84 (1H, t, J = 6,87 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 6,87, 7,25 Hz), 2,34 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 6,87 Hz).
Compuesto 1e-0-4:
3-(2-Fluoro-3-nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 13]
15 Se añadió ácido sulfúrico concentrado (21,5 ml) a 0 ºC a una mezcla de resorcinol (14,8 g, 135 mmoles) y éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-3-nitrobencil)-3-oxobutanoico (38,2 g, 135 mmoles), y la mezcla de reacción se agitóa temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió luego en agua, y el sólido se separó porfiltración. Se lavó con agua y metanol dando el compuesto del título (28,3 g, 64 %) como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 7,98 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 6,2, 4,3
20 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 330 (M + H).
Compuesto 1e-0-1:
3-(3-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
25 [Fórmula química 14]
El compuesto del título se sintetizó usando resorcinol y el compuesto 1c-1 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 30 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,66-7,72 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 312 (M + H). Compuesto 1e-0-2: 3-(3-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 15]
El compuesto del título se sintetizó usando 4-fluororesorcinol y el compuesto 1c-1 bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,55-7,71 (3H, m), 8,058,07 (2H, m), 10,51 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 330 (M + H). Compuesto 1e-0-3: 3-(3-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 16]
El compuesto del título se sintetizó usando 4-clororesorcinol y el compuesto 1c-1 bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,48 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,06 (1H, s).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 346 (M + H). Compuesto 1e-0-5: 3-(2-Fluoro-3-nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 17]
20 El compuesto del título se sintetizó usando 4-fluororesorcinol y el compuesto 1c-2 bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 6,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,6 Hz), 11,07 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 347 (M + H).
25 Compuesto 1e-0-6: 3-(2-Metil-3-nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando resorcinol y el compuesto 1c-3 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4.
30 RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,51 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27
(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,95 (2H, s), 2,42(3H, s), 2,33 (3H, s). Compuesto 1e-0-7: 3-(3-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-6-yodo-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 18]
El compuesto del título se sintetizó usando 4-yodoresorcinol y el compuesto 1c-1 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 7,6910 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05-8,10 (3H, m), 11,39 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 437 (M + H). Compuesto 1e-0-8: 3-(3-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 19]
El compuesto del título se sintetizó usando 4-metilresorcinol y el compuesto 1c-1 bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,19 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,53-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,02-8,09 (2H, m), 10,50 (1H, s).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 326 (M + H). Compuesto 1e-0-36: 3-(4-Fluoro-3-nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
25 compuesto 1e-0-4, excepto que se usó el compuesto 1c-36 en lugar del compuesto 1c-2. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,98 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 371 (M + H). Compuesto 1e-0-46: 30 3-(4-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando resorcinol y el compuesto 1c-46 bajo las mismas condiciones
que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,48 (1H, s), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,06 (2H, s), 2,41 (3H, s).
Compuesto 1e-0-45: 3-(2-Nitrobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando resorcinol y el compuesto 1c-45 bajo las mismas condiciones
10 que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,55 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,17 (2H, s), 2,37 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 311,76 (M + H). 15 Compuesto 1e-0-47: 4,7-Dihidroxi-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadieron 4,7-dihidroxi-2-oxo-2H-1-benzopirano (500 mg, 2,81 mmoles) y 3-nitrobenzaldehído (424 mg,2,81 mmoles) a una mezcla de trietilamina (1,57 ml, 11,23 mmoles) y ácido fórmico (1,07 ml, 28,07 mmoles), y la
20 mezcla obtenida se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 5 N a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salinasaturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró a presión reducida dando el compuesto deltítulo (300 mg, 34 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,625 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,95 (s, 2H).
EM-ESI m/z: 314 (M + H).
Compuesto 1e-0-51:
7-Hidroxi-4-metil-3-(3-nitrofenilamino)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1e-0-4, excepto que se usó éster etílico de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanoico (compuesto 1c-51)
en lugar del compuesto 1c-2.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,29 (s, 3H). EM-ESI m/z: 313 (M + H). Compuesto 1e-0-59: 2-Nitro-N-(7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)benzamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1e-0-4, excepto que se usó el compuesto 1c-59 en lugar del compuesto 1c-2. RMN (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,810 0-7,74 (m, 3 H), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,40 (s, 3H). EM-ESI m/z: 341 (M + H). Compuesto 1e-0-72: 7-Hidroxi-4-metil-3-(3-nitrobencil)-pirano[2,3-b]piridin-2-ona
15 Se añadió Zn(OTf)2 (669 mg, 1,84 mmoles) a una suspensión de piridin-2,6-diol (204 mg, 1,84 mmoles) y éster etílico de ácido 2-(3-nitrobencil)-3-oxobutírico (488 mg, 1,84 mmoles) en metanol (10 ml), y la mezcla se agitó a75 ºC durante 30 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extractoorgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego se concentró a presiónreducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título
20 (330 mg, 57 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05-8,14 (3H, m).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 313 (M + H).
Compuesto 1e-0-73:
25 3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 1c-73 bajo las mismas condiciones que en elejemplo de fabricación para el compuesto 1e-0-4. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,58 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 4,20), 7,68 (1H, d, J = 8,7730 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,77 Hz), J = 1,91 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 4,17 (2H, s), 2,47 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 315,83 (M - 1). Compuesto 1g-1-5: Éster 2-oxo-2H-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-4-metil-6-fluoro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 35 [Fórmula química 20]
Se añadió hidruro de sodio (60 %, 46,2 mg, 1,16 mmoles) a una disolución del compuesto 1e-0-5 (364,9mg, 1,05 mmoles) en THF (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió clorurode N,N-dimetilcarbamoílo (116 μl, 1,26 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
5 hora. Luego se añadió disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (2 ml) a la disolución de reacción, y los precipitados se recuperaron por filtración. Entonces los precipitados se lavaron con agua dando el compuesto deltítulo (407,8 mg, 93 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,31-7,34 (1H, m), 7,49(1H, d, J = 6,8 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,24 Hz).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 419 (M + H).
Compuesto 1g-1-1:
Éster 4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 21]
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
20 EM-ESI m/z: 383 (M + H). Compuesto 1g-1-2: Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-fluoro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 22]
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-2 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,50 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,08 (1H, m), 8,12 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 419 (M + H). 30 Compuesto 1g-1-3: Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 23]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-3 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM-ESI m/z: 417 (M + H).
Compuesto 1g-1-4:
Éster 2-oxo-2H-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 24]
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-4 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, td, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 8,3, 6,5, 1,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, ddd, J = 8,3, 6,5, 1,8 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 401 (M + 1H) Compuesto 1g-1-7: Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-yodo-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 25]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-7 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. 25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 509 (M + H).
Compuesto 1-1-8:
Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 26]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-8 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,57 (1H,5 dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 397 (M + H). Compuesto 1g-1-9: Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-ciano-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 10 [Fórmula química 27]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-9 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,99 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 15 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 408 (M + H). Compuesto 1g-1-38: Éster 6-carbamoil-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
Se añadieron ácido acético (5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) al compuesto 1g-1-9 (1,2 g, 2,95mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó consolución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego se concentró a presión reducida dando un
25 producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (1,1 g, 90 %). RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,90 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, s a), 7,55-7,61(2H, m), 7,70-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, s a), 8,01 (1H, s).
Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO.
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 426 (M + H).
30 Compuesto 1g-1-39:
Éster 3-(3-nitrobencil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto 1g-1-7 (1,45 g, 2,85 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (100 mg, 0,143mmoles), yoduro de cobre (I) (55 mg, 0,29 mmoles), trimetilsililacetileno (1,4 g, 14,3 mmoles) y diisopropiletilamina(550 μl, 3,2 mmoles) se mezclaron con 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se calentó y se agitó a 45 a 55
5 ºC durante 10 horas. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno) dando 1,06 g del compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,21 (9H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, s). Uno de los picos de metilo sesolapó con el pico de DMSO.
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 449 (M + H).
Compuesto 1g-1-59:
Éster 3-(2-nitrobenzoilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el15 compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-59 en lugar del compuesto 1e-0-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,44 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H),7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). EM-ESI m/z: 412 (M + H).
Compuesto 1g-1-72:
20 Éster 4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-72 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd,25 J = 7,7, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05-8,14 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8,4 Hz). El pico de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 3 84 (M + H). Compuesto 1g-1b-1: 7-Isobutoxi-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-4, y que se usó bromuro
de isopropilo en lugar de bromopirimidina.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95-2,11 (1H, m), 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, s), 6,93-7,06 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64-7,79 (2H, m), 8,00-8,11 (2H, m).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 368 (M + H).
Éster 2-fluoroetílico de ácido p-toluenosulfónico
10 Se disolvió 1 g (15,6 mmoles) de 2-fluoroetanol en piridina (15 ml), y a la misma se añadieron 6,5 g (34,1 mmoles) de ácido p-toluenosulfónico durante un periodo de 30 minutos mientras que se agitaba sobre hielo. Lamezcla se agitó a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, y después de añadir 35 ml de agua con hielo ala mezcla de reacción, la extracción se realizó con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó tresveces con 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, y luego se lavó adicionalmente con disolución de carbonato sódico y
15 solución salina saturada.
La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se destiló a presiónreducida dando el compuesto del título (3,19 g, 94 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 4,14-4,25 (1H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 4,43-4,36 (1H, m), 4,61-4,71(1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz).
20 Compuesto 1g-1c-1:
7-(2-Fluoroetoxi)-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-4, y que se usó ácido p25 toluenosulfónico 2-fluoroetílico de ácido en lugar de bromopirimidina.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,29-4,36 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 4,64-4,71(1H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 6,96-7,07 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J =8,6 Hz), 8,01-8,11 (2H, m).
Compuesto 1g-1c-3:
30 6-Cloro-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-3 en lugar del compuesto 1e-0-4, y que se usó éster 2fluoroetílico de ácido p-toluenosulfónico en lugar de bromopirimidina.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 4,68-4,73(1H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,048,11 (2H, m).
Compuesto 1g-1d-1:
Éster 4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-1-5, excepto que se usó 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-5, y que se usó cloruro de pirrolidin-1carbonilo en lugar de cloruro de ácido N,N-carbámico. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,93-2,02 (4H, m), 2,49
10 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,617,65 (2H, m), 8,06-8,10 (2H, m) ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 409 (M + H).
Compuesto 1g-2-4:
4-Metil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 28]
El compuesto 1e-0-4 (15 g, 45,6 mmoles) y 2-bromopirimidina (72,4 g, 455 mmoles) se disolvieron en N,Ndimetilformamida (300 ml), y a la misma se añadió carbonato de potasio (12,6 g, 91,2 mmoles). La mezcla se agitó a80 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y ladisolución se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina saturada. La fase orgánica
20 se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 2) dando el compuesto del título (10,57 g, 57 %) como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,52 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,30-7,36 (2H, m),7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97-8,03 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,4 Hz).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 408 (M + H).
Compuesto 1g-2-1:
4-Metil-3-nitrobencil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 29]
30 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-4.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,52 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz),7,20-7,40 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07-8,10 (2H, m), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).
35 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 390 (M + H).
Compuesto 1g-2-3: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 30]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
5 compuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-3 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,51 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,13 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H, t, J =7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, s a), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 424 (M + H). Compuesto 1g-2-47: 10 4-Hidroxi-3-(3-nitrobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-47 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,12 (m, 1H), 8,09-8,03 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 15 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,00 (s, 2H). EM-ESI m/z: 392 (M + H). Compuesto 1g-3-3: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 31]
20 El compuesto 1e-0-3 (2,0 g, 5,78 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), y a la misma se añadieron 2-bromotiazol (2,1 ml, 23,1 mmoles), carbonato de cesio (3,8 g, 11,6 mmoles) y yoduro de cobre (I) (220mg, 1,16 mmoles). La mezcla se agitó a 110 ºC durante 1 hora mientras que se irradió con microondas (100 W). Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con agua y solución salinasaturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida.
25 El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) dando el compuesto del título (496 mg, 20 %) como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (CDC13, 270 MHz) 8 (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,8 Hz),7,44-7,50 (2H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,07-8,10 (2H, m).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 429 (M + H).
30 Compuesto 1g-3-1:
4-Metil-3-nitrobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 32] El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-3-3, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-3. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,26-7,34 (3H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05-8,10 (2H, m).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 395 (M + H). Compuesto 1g-3-8: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 33]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-3-3, excepto que se usó el compuesto 1e-0-8 en lugar del compuesto 1e-0-3. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, s).
15 Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 409 (M + H). Compuesto 1g-11-3: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
20 El compuesto éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido trifluorosulfónico (compuesto 1g-1e-3) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-3 en lugar del compuesto 1e-0-5, y que se usó anhídrido trifluorosulfónico en lugar de cloruro de dimetilcarbamoílo.
El compuesto 1g-1e-3 (200 mg, 0,419 mmoles) se añadió a tetrahidrofurano (6 ml), ácido tiofeno-3-borónico
25 (160 mg, 1,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (72 mg, 0,084 mmoles) y K3PO4 (412 mg, 2,51 mmoles), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato deetilo = 4: 1) dando el compuesto del título (121 mg).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H,d, J = 8,01 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,50-7,42 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 5,34, 1,53 Hz), 4,17 (2H, s),
30 2,51 (3H, s).
Compuesto 1g-12-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-piridin-4-il-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido trifluorosulfónico(compuesto 1g-1e-1) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-5, y que se usó anhídrido
5 trifluoroacético en lugar de cloruro de dimetilcarbamoílo.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1g-1e-1 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácidopiridin-4-borónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,73 (2H, d, J = 6,49 Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,16 10 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,71-7,44 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56 (3H, s).
Compuesto 1g-13-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(dibenzhidriliden-amino)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 1g-1e-1 (88 mg, 0,2 mmoles), BINAP (11 mg, 0,02 mmoles), acetato de paladio (II) (3 mg,
15 0,013 mmoles), carbonato de cesio (164 mg, 0,5 mmoles) y benzofenonaimina (154 mg, 0,24 mmoles) se mezclaron, y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. Luego se purificó por cromatografíaen gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 8: 1 a 4: 1) dando el compuesto del título (49 mg, 52 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,08 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,54 Hz), 7,76 (2H,d, J = 7,25 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,55-7,41 (5H, m), 7,29 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 4,96 Hz), 6,70 (1H, dd, J =
20 8,39, 2,29 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,91 Hz), 4,10 (2H, s), 2,42 (3H, s).
Compuesto 1g-14-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-amino-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadieron 2,5 ml de ácido clorhídrico 2 N a una mezcla del compuesto 1g-13-1 (6,2 g) en THF (50 ml), y
25 la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionalmente se añadió una disolución 1 N de hidróxido sódico acuosa, y la extracción se realizó con cloruro de metileno. Después de destilar el disolvente seobtuvo un producto (3,9 g, 96 %) por solidificación usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (2: 1).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,05 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,68 (1H, d, J =7,63 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,78 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,42 (1H, s), 6,06 (2H, s),
30 4,02 (2H, s), 2,36 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 311,35 (M + 1).
Compuesto 1g-15-1:
4-Metil-(3-nitrobencil)-7-yodo-2-oxo-2H-1-benzopirano
A una mezcla del compuesto 1g-14-1 (620 mg, 0,064 mmoles), 0,013 ml de ácido sulfúrico concentrado y 0,13 ml de agua se añadió una disolución acuosa (0,013 ml) de NaNO2 (4,6 mg, 0,068 mmoles) a 0 ºC durante unperiodo de 1 hora. Luego se añadió gota a gota una disolución acuosa (0,09 ml) de yoduro de potasio (32 mg, 0,192
5 mmoles) a 0 ºC durante un periodo de 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2: 1) dando el compuesto del título(25 mg, 92 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,08 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,72 (1H, d, J = ,53Hz), 7,65 (2H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,14 (2H, s), 2,48 (3H, s).
10 EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 420,43 (M - 1).
5-Tributilestanniltiazol
Una disolución de hexano de n-BuLi (4,14 ml, 10 mmoles) se añadió gota a gota a una disolución anhidra en tetrahidrofurano de 5-bromotiazol (0,46 ml, 5,0 mmoles) a -78 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante un periodo15 de 30 minutos, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego se añadió gota a gota una disolución de n-Bu3SnCl (1,41 ml, 5,0 mmoles) en THF durante un periodo de 30 minutos a -78 ºC, y después de agitar durante 2 horas, la mezclase elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se añadieron tres gotas de una disolución 1 N de HCl, y la fase orgánica se extrajo de la fase acuosa dos veces con 10 ml de éter. El disolvente se destiló dando elcompuesto del título (650 mg, 35 ml). RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 9,09 (1H, s), 7,88 (1H,
20 s), 1,61-0,87(27H, m).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 376,07 (M + 1).
Compuesto 1g-16-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
25 El compuesto 1g-15-1 (150 mg, 0,36 mmoles), 5-tributilestanniltiazol (173 mg, 0,46 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (6,5 mg, 0,009 mmoles), tri(2-furil)fosfina (4,3 mg, 0,02 mmoles) y acetonitrilo (4,5 ml) semezclaron, y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante la noche. Luego se purificó porcromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2: 1; cloruro de metileno: hexano: acetato de etilo = 1: 1: 1)dando el compuesto del título (126 mg, 70 %).
30 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,68 (2H, t, J = 6,87 Hz), 7,54 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 Hz (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 397,04 (M + 1).
2-Tributilestanniltiazol
A una mezcla de 2-bromotiazol (4,6 ml, 50 mmoles) y éter anhidro (50 ml) se añadió una disolución en
hexano de n-BuLi (22 ml, 55 mmoles) gota a gota a -70 ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante30 minutos. Luego se añadió una disolución de n-Bu3SnCl (14 ml, 50 mmoles) en éter (20 ml) a -70 ºC, y después deagitar durante 4 horas, la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Después deañadir agua (50 ml), la fase orgánica se extrajo tres veces con éter (50 ml), y el disolvente se destiló. Luego se
5 purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20: 1) dando el compuesto del título (17 g, 90 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,17 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,05 Hz), 1,65-1,55(6H, m), 1,38-1,19 (12H, m), 0,89 (9H, t, J = 7,25 Hz).
Compuesto 1g-17-1:
10 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-16-1, excepto que se usó 2-tributilestanniltiazol en lugar de 5-tributilestanniltiazol. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,12 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,94 (3H, m), 7,7215 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,43 Hz), 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 397,04 (M + 1). Compuesto 1g-18-1: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto éter 2-oxo-2H-3-(3-nitrobencil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido trifluorosulfónico (compuesto 1g-1e-1) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-5, y que se usó anhídrido trifluorosulfónico en lugar de cloruro de dimetilcarbamoílo.
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1g-1e-1 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácidopiridin-3-borónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,91 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,58, 1,53 Hz),8,11 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 2,29 Hz), 7,78-7,42 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56
30 (3H, s).
Compuesto 1g-19-3:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el35 compuesto 1g-11-3, excepto que se usó ácido 3-fenoxiborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3 8 (ppm): 8,09 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,77 Hz), 7,35 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 7,63, 1,14 Hz),6,99-6,97 (2H, m), 4,18 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,52 (3H, s).
1-Metil-2-tributilestannil-1H-imidazol
5 Se añadió n-BuLi (7,6 ml, 18,9 mmoles) gota a gota a -10 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 30 minutos a una disolución de tetrahidrofurano anhidro (20 ml) de 1-metil-1H-imidazol (1,6 ml, 18,8mmoles), y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. A continuación se añadió gota a gota una disolución de tetrahidrofurano (12 ml) de Bu3SnCl (5,1 ml, 18,8 mmoles) durante un periodo de una hora a -78 ºC, y la mezcla seelevó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El compuesto del título (5,48 g, 79 %) se
10 obtuvo por destilación a vacío (140-142 ºC, 0,5 mm de Hg).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, s), 3,68 (3H, s), 1,56 (6H, m), 1,371,15 (12H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,2 Hz).
Compuesto 1g-20-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-16-1, excepto que se usó 1-metil-2-tributilestannil-1H-imidazol en lugar de 5-tributilestanniltiazol.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (2H, s), 7,67 (1H,d, J = 7,25 Hz), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,76 Hz), 4,19 (2H,20 s), 3,85 (3H, s), 2,55 (3H, s).
Compuesto 1g-21-3:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
25 compuesto 1g-11-3, excepto que se usó ácido 5-acetiltiofeno-2-borónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,15-8,05 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 4,19 Hz), 7,83 (1H, s),7,72 (2H, dd,), 7,60 (1H, t), 4,16 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,54 (3H, s).
Compuesto 1g-22-1: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1g-1e- en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido 3acetilfenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,23(1H, t), 8,05 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,75 (1H, d = 1,49 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,61 (3H, m), 7,45 (1H, t), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 414,08 (M + 1).
Compuesto 1g-23-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(4-acetilfenil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1g-1e-1 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido4-acetilfenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,01 (4H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,64 (4H, m), 7,4515 (1H, t), 6,85 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 414,08 (M + 1). Compuesto 1g-28-1: 4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1g-1e-1 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido4-N,N-dimetilaminofenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,11 (2H, t, d, J = 8,77 Hz), 7,53 (7H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,77 Hz), 4,22 (2H, s), 3,10 (6H, s), 2,52 (3H, s).
25 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 415,25 (M + 1).
1-Metil-5-tribulestannil-1H-imidazol añadió gota a gota una mezcla de n-BuLi (18 ml, 45 mmoles) y TMEDA (6,7 ml, 44,6 mmoles) a -20 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y seagitó durante otra hora. Después de enfriar de nuevo a -20 ºC, a la misma se añadió gota a gota una disolución de n-Bu3SnCl (12,5 ml, 46,4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y se
5 agitó durante 17 horas. La reacción se terminó con agua (15 ml), y la extracción se realizó luego dos veces con acetato de etilo (20 ml). Entonces, la mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: metanol= 96: 4) dando el compuesto del título (2,2 g, 32 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,61 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,67 (3H, s), 1,48-1,56 (6H, m), 1,29-1,37 (6H, m), 1,09 (6H, t, J = 8,4 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7,2 Hz).
10 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 372,99 (M + 2).
Compuesto 1g-32-1:
4-Metil-3-(3-nitrobencil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
15 compuesto 1g-16-1, excepto que se usó 1-metil-5-tributilestannil-1H-imidazol en lugar de 5-tributilestanniltiazol.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,08 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,70 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H,
t, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,18 (2H, s), 3, 76 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Compuesto 1h-1-5:
Éster 2-oxo-2H-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-4-metil-6-fluoro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 20 [Fórmula química 34]
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (923 mg, 4,09 mmoles) a una disolución de etanol/acetato deetilo (relación de volumen 1 : 1, 50 ml) de compuesto 1g-1-5 (342,5 mg, 0,819 mmoles), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la fase orgánica se lavó con disolución de
25 carbonato sódico y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida dando el compuesto del título (311,3 mg, 98 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,21-6,26 (1H, m), 6,586,75 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 389 (M + H).
30 Compuesto 1h-1-1:
Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 35]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el35 compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-1 en lugar del compuesto 1g-1-5.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,60 (2H, s a), 3,97 (2H, s), 6,51 (1H, dd,J = 2,0, 7,7 Hz), 6,58 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 352 (M + H). Compuesto 1h-1-2: Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-fluoro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 36]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-2 en lugar del compuesto 1g-1-5. 10 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 371 (M + H). Compuesto 1h-1-3: Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 15 [Fórmula química 37]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-3 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,45-6,65 (3H, m), 7,05 (1H,20 dd, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,64 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 387 (M + H). Compuesto 1h-1-4: Éster 2-oxo-2H-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 38]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-4 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,07 (2H, s a), 6,22 (1H, t a, J = 7,3 Hz), 6,55-6,75 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz).
30 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 371 (M + 1H).
Compuesto 1h-1-7:
Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-yodo-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 39]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-7 en lugar del compuesto 1g-1-5. 5 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, s a), 6,35-6,38 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 479 (M + H). Compuesto 1h-1-8: Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 10 [Fórmula química 40]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-8 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, s15 a), 6,35-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,73 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 367 (M + H). Compuesto 1h-1-9: Éster 2-oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-ciano-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 41]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-9 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,96 (2H, s a), 6,36-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,59 (1H, s), 8,44 (1H, s).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 378 (M + H).
Compuesto 1h-1-10:
Éster 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 42] El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-10 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (300 MHz) (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, s a), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, dd, J = 1,52, 5,34 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,28, 8,77 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,34 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,77 Hz).
Compuesto 1h-1-11: Éster 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-fluoro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 43]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-11 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (300 MHz) (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, s a), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,24 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,72 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,53 Hz).
15 Compuesto 1h-1-13: Éster 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 44]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-13 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (2H, d), 3,88 (2H, s), 5,79 (2H, s a), 6,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 10,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 354 (M + H). Compuesto 1h-1-14: 25 Éster 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 45]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-14 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,40 (3H, m).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 372 (M + H).
Compuesto 1h-1-15:
Éster 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 46]
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-15 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,35 (2H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 388 (M + H). 15 Compuesto 1h-1-4F: Éster 3-(3-amino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 47]
Se añadió acetato de etilo (2,0 ml) a éster 4-fluorometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7
20 ílico de ácido dimetilcarbámico (20,5 mg) (6c-1-4), y a la suspensión resultante se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (60 mg) mientras que se agitaba a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo durante 1,5horas, y después de enfriarse hasta temperatura ambiente se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado, y lamezcla se extrajo con acetato de etilo. El líquido de extracción de la fase orgánica resultante se lavó con soluciónsalina saturada, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló luego a
25 presión reducida dando el compuesto del título (19,5 mg).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,66 (2H, d, J = 46,8 Hz), 6,62 (1H, t a, 7,9 Hz), 6,65 (1H, td, J = 7,9, 1,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,15 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 389 (M + H).
30 Compuesto 1h-1-1F:
Éster 3-(3-aminobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 48] El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-4F, excepto que se usó el compuesto 6c-1-1 en lugar del compuesto 6c-1-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, s a), 5,81 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,29-6,43 (3H, m), 6,91 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7, 2,3 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 371 (M + H). Compuesto 1h-1-2F: Éster 3-(3-aminobencil)-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 49]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-4F, excepto que se usó el compuesto 6c-1-2 en lugar del compuesto 6c-1-4. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, s a), 5,59 (2H, d, J = 47,0 Hz), 6,50-6,60 (3H, m), 7,01-7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,54 (2H, 1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 389 (M + H).
Compuesto 1h-1-3F:
Éster 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 50]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-4F, excepto que se usó el compuesto 6c-1-3 en lugar del compuesto 6c-1-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,84 (d, J = 46,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 405 (M + H). 25 Compuesto 1h-1-38: Éster 3-(3-aminobencil)-6-carbamoil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-38 en lugar del compuesto 1g-1-5.
30 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,35-6,38 (3H, m), 6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 396 (M + H). Compuesto 1h-1-39: Éster 3-(3-aminobencil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1ag-1-39 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,23 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,12-6,15 (3H, m), 6,66 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, s), 7,68 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 449 (M + H). 10 Compuesto 1h-1-40: Éster 3-(3-aminobencil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
Se añadió TBAF (1,0 M en 0,245 ml de THF) a una disolución del compuesto 1g-1-39 (100 mg, 0,223mmoles) en THF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se 15 concentró luego a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna
dando el compuesto del título (77 mg, 92 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, sa), 6,35-6,38 (3H, m), 6,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,97 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 377 (M + H).
20 Compuesto 1h-1-59:
Éster 3-(2-aminobenzoilamino-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-59 en lugar del compuesto 1g-1-5.
25 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,63 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,75 (d, 1H. J = 8,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,50 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s, 3H),2,36 (s, 3H). EM-ESI m/z: 382 (M + H). Compuesto 1h-1d-1:
30 Éster 3-(3-aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1d-1 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,90-2,04 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56-3,61 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,49-6,66 (3H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,4 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 379 (M + H).
Compuesto 1h-2-1 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 51]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-2-1 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,60 (1H, s a), 3,99 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,23
15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 360 (M + H). Compuesto 1h-2-3: 4-Metil-(3-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 52]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-2-3 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,55 (1H, s a), 6,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 394 (M + H). Compuesto 1h-2-4: 4-Metil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 53]
(Esquema de síntesis 1)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-2-4 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, s a), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF =
7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,7 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 378 (M + H). Compuesto 1h-2-4S2: 3-{2-Fluoro-3-aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-4S2 en lugar del compuesto 4a0-4.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 4,02 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J = 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,60 (1H, 15 dd, J = 8,5 Hz, JHF = 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,9,2,3 Hz), 7,31-7,42 (2H, m), 7,617,64 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m). El pico de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 394 (M + H). Compuesto 1h-2-5: 20 2-Oxo-2H-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-1-benzopirano [Fórmula química 54]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 4a-0-5 en lugar del compuesto 1e-0-4. 25 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,29-6,43 (1H, m), 6,69-6,78 (2H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,98 (1H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 396 (M + H). Compuesto 1h-2-6: 4-Metil-3-(2-metil-3-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 4a-0-6 en lugar del compuesto 4a-0-4.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,32 (1H,
d, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,73-3,63 (2H, a), 2,35 (3H, s), 2,22 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 373,97 (M + H). Compuesto 1h-2-10: 4-Metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 55]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 5d-0-10 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,32 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10-7,2010 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 361 (M + H). Compuesto 1h-2-12: 4-Metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 56]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-2-4, excepto que se usó el compuesto 5d-0-12 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,35 (1H, s a), 6,53 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,3 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,9 Hz).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 395 (M + H). Compuesto 1h-2-4F: 3-(3-Amino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 57]
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 6c-2-4 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
30 EM-ESI m/z: 396 (M + H). Compuesto 1h-2-16: 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-0
4. 5 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45-2,55 (3H, m), 3,94 (2H, s), 6,12 (2H, s a), 6,28 (1H, dd, J = 4,7 Hz), 7,27
(1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,7 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 479 (M + H). Compuesto 1h-2-17:
10 3-(2-Amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-6-fluoro-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-17 en lugar del compuesto 4a-0
4. 15 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,13 (2H, s), 6,28 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, t, J
= 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 4,8 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 397 (M + H). Compuesto 1h-2-19:
20 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-19 en lugar del compuesto 4a-0
4.
25 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,10 (2H, s a), 6,27 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,31 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,66 (2H, d, J = 8,66 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 393 (M + H). Compuesto 1h-2-19Me: 3-(2-Amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-19Me en lugar del compuesto
4a-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,06 (3H, t a, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,89 (2H, q a, J = 7,4 Hz), 3,91 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,26 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,28-7,37 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8
5 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 407 (M + H). Compuesto 1h-2-45: 4-Metil-3-(2-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 4a-0-45 en lugar del compuesto 4a-0
4.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,69 (2H,15 d, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, s), 2,49 (3H, s).
Compuesto 1h-2-46:
4-Metil-3-(4-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el20 compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 4a-0-46 en lugar del compuesto 4a-0
4. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,45 (3H, s).
25 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 359,99 (M + H). Compuesto 1h-2-47: 3-(3-Aminobencil)-4-hidroxi-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
30 compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-2-47 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,54 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10(m, 4H), 7,02 (m, 1H), 3,89 (s, 2H).
EM-ESI m/z: 362 (M + H). Compuesto 1h-2-51: 35 3-(3-Aminofenilamino)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 4a-0-51 en lugar del compuesto 4a-0
4. 5 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,00 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). EM-ESI m/z: 361 (M + H). Compuesto 1h-2-52:
10 3-(3-Aminofenoxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-52 en lugar del compuesto 4a-0
4.
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,33 (2H, m), 3,69 (2H, s), 2,40 (3H, s). EM (ESI + ) m/z: 361,99 (M + H). Compuesto 1h-2-53: 3-(3-Aminofeniltioxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-53 en lugar del compuesto 4a-0
4. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J =
25 2,3, 8,8 Hz), 7,13 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, s a), 2,76 (3H, s). EM (ESI + ) m/z: 377,98 (M + H). Compuesto 1h-2-74: 3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5d-0-74 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) 8 (ppm): 8,68 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35-7,31 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,83 (2H, s), 6,10 (1H, s), 3,79 (2H, s), 2,47 (3H, s). Compuesto 1h-3-1: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 58]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-3-1 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,50-6,67 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,05 (1H,10 dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,21-7,33 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 365 (M + H). Compuesto 1h-3-3: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 59]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-3-3 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, s a), 6,35-6,37 (3H, m), 6,86-6,92 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,09 (1H, s).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 399 (M + H). Compuesto 1h-3-4: 4-Metil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 60]
25 (Esquema de síntesis 1)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-3-4 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61
(1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34-7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 30 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 383 (M + H). Compuesto 1h-3-8: 4-Metil-(3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 61]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-3-8 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,33-6,40 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 379 (M + H). Compuesto 1h-3-19: 3-(2-Amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-19 en lugar del compuesto 4a-0
4. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35-7,25 (2H, m), 6,27 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6,10 (2H, s a), 3,93 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,28 (3H, s).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 398 (M + H). Compuesto 1h-2a-4: 3-{2-Fluoro-3-aminobencil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el20 compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó 2-cloro-5-fluoropirimidina en lugar de 2
bromopirimidina. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,06 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 395,85 (M + H). 25 Compuesto 1h-2b-4: 3-{2-Fluoro-3-aminobencil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó 2,4-dicloropirimidina en lugar de 2-bromopirimidina.
30 RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s),3,71 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 411,75 (M), 413,80 (M + 2). Compuesto 1h-5-4: 3-{2-Fluoro-3-aminobencil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina en lugar de 2bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,3,8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 5,86 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,70 (2H, s a),
10 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 438,06 (M + H).
Compuesto 1h-3a-4:
3-(2-Fluoro-3-aminobencil)-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-3-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó 2-clorobenzotiazol en lugar de 2-bromotiazol. RMN 1H (Bruker, 300 MHz) CDCl3 8 (ppm): 7,72 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,42 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,45 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 433,00 (M + H). 20 Compuesto 1h-1a-4: Éster 4-metil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetiltiocarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-3-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó cloruro de dimetiltiocarbamoílo en lugar de 2
25 bromotiazol. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,81(1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 387,04 (M + H). Compuesto 1h-3b-4: 30 3-(2-Fluoro-3-aminobencil)-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-3-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó 2,5-dibromotiazol en lugar de 2-bromotiazol. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,7,9,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 460,67 (M), 462,75 (M + 2). Compuesto 1h-2a-16: 4-Metil-3-(3-fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el10 compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-0
4, y que se usó 2-cloro-5-fluoropirimidina en lugar de 2-bromopirimidina. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, s a), 4,05 (2H, s), 2,43 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 396,98 (M + H). 15 Compuesto 1h-2b-16: 4-Metil-3-(3-fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-020 4, y que se usó 2,4-dicloropirimidina en lugar de 2-bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,53 (1H, m), 4,57 (2H, s a),4,06 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 412,98 (M), 414,95 (M + 2).
25 Compuesto 1h-5-16:
4-Metil-3-(3-fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-030 4, y que se usó 2,4-dimetoxi-6-cloropirimidina en lugar de 2-bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,52 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,57 (2H, s a), 4,04 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,44 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 439,02 (M + H).
35 Compuesto 1h-3a-16:
4-Metil-3-(3-fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-04, y que se usó 2-clorobenzotiazol en lugar de 2-bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz) CDCl3 8 (ppm): 7,73 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,3 6 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 6,51 (1H, m), 4,58 (2H, s a), 4,05 (2H, s), 2,46 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 433,96 (M + H). Compuesto 1h-3b-16: 4-Metil-3-(3-fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-04, y que se usó 2,5-dibromotiazol en lugar de 2-bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 15 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 6,50 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,44 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 461,90 (M), 463,90 (M + 2). Compuesto 1h-1a-16: Éster 2-oxo-2H-3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetiltiocarbámico
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-04, y que se usó cloruro de dimetiltiocarbamoílo en lugar de 2-bromopirimidina.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, s a), 4,04 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,43 (3H, s). EM (Micromass,
25 Quattromicro, ESI + ) m/z: 388,00 (M + H).
Compuesto 1h-1b-1:
3-(3-Aminobencil)-7-isobutoxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el30 compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1b-1 en lugar del compuesto 1g-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95-2,12 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,86(2H, d, J = 6,5 Hz), 4,96 (2H, s a), 6,32-6,41 (3H, m), 6,82-7,00 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 338 (M + H). Compuesto 1h-1c-1: 3-(3-Aminobencil)-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1c-1 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,27-4,32 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,66-4,71 (1H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 4,96 (2H, s a), 6,32-6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,96-7,07 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz).
10 ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 328 (M + H). Compuesto 1h-1c-3: 3-(3-Aminobencil)-6-cloro-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
15 compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1c-3 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,41 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 4,68-4,75(1H, m), 4,86-4,93 (1H, m), 4,96 (2H, s a), 6,32-6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,90 (1H,s).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 362 (M + H). 20 Compuesto 1h-11-3: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-11-3 en lugar del compuesto 1g-1-5.
25 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,68 (1H, s), 7,57( (1H, dd, J = 3,05, 1,14 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,82, 1,14 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,60 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J= 7,63, 1,53 Hz), 3,99 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,27 (2H, a).
Compuesto 1h-12-1:
4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
2 ml de una mezcla de MeOH y H2O (9: 1), cinc metálico (81 mg, 1,2 mmoles) y cloruro de amonio (20 mg, 1,6 mmoles) se añadieron al compuesto 1g-12-1 (23 mg, 0,062 mmoles), y la mezcla obtenida se agitó atemperatura ambiente durante dos días. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:
5 metanol = 30: 1) dando el compuesto del título (15 mg, 73 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,72 (2H, d; J = 6,10 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59-7,53(4H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 2,29 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 343,40 (M + 1).
10 Compuesto 1h-16-1:
4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-16-1 en lugar del compuesto 1g-1-5.
15 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,82 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,52 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,63Hz), 3,99 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Compuesto 1h-17-1:
4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-17-1 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,94 (2H, s), 7,91 (1H, d, J = 3,43 Hz), 7,90 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,40-6,36 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s).
25 Compuesto 1h-18-1: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-12-1, excepto que se usó el compuesto 1g-18-1 en lugar del compuesto 1g-12-1.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,89 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz),7,92 (1H, dt, J = 8,01, 1,91 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,63, 0,30 Hz), 7,06(1H, t, J = 8,01 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,62 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 343,27 (M + 1)
Compuesto 1h-19-3:
4-Metil-3-(3-aminobencil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-19-3 en lugar del compuesto 1g-1-5.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,69 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,32 (1H, s), 7,09-6,96(4H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,60 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 2,29 Hz), 3,99 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,62 (2H,15 s a), 2,46 (3H, s).
Compuesto 1h-21-3:
4-Metil-3-(3-aminobencil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-21-3 en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,79 (2H, d, J = 4,96 Hz), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,46 (1H,t), 7,13 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,06 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,41 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 424,09 (M + H). Compuesto 1h-22-1:
25 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-12-1, excepto que se usó el compuesto 1g-22-1 en lugar del compuesto 1g-12-1.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,95 (1H, d, J =30 8,39 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,53 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,01 Hz), 7,65 (2H, t), 6,91 (1H, t), 6,43 (3H, m), 4,98 (2H, s), 3,85 (2H, s), 2,71 (3H, s), 2,50 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 384,35 (M + 1).
Compuesto 1h-23-1: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-12-1, excepto que se usó el compuesto 1g-23-1 en lugar del compuesto 1g-12-1. EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 413,27 (M + Na). Compuesto 1h-1e-1: Éster 4-metil-3-(3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido trifluorometanosulfónico
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-12-1, excepto que se usó el compuesto 1g-1e-1 en lugar del compuesto 1g-12-1. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,67 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,59 (3H, t, d, J = 8,39 Hz), 5,29 (1H, s), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 414,10 (M + 1).
15 Compuesto 1g-28-1: 4-Metil-3-(3-aminobencil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-12-1, excepto que se usó el compuesto 1g-28-1 en lugar del compuesto 1g-12-1. 20 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,65 (5H, m), 6,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,65 (2H, s, d, J = 8,39 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 8,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,64 (2H, s a), 3,15 (6H, s), 2,43 (3H, s).
Compuesto 1j-1-5-1: Éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
25 [Fórmula química 62]
Se añadió acido fórmico (754 μl, 10,0 mmoles) a isocianato de clorosulfonilo (1,74 ml, 20,0 mmoles) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió a la misma diclorometano (10 ml), y lamezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. Esta disolución (3,71 ml) se añadió a una disolución del compuesto 1h-1-5 (2,88 g, 7,42 mmoles) y piridina (1,21 ml, 15 mmoles) en diclorometano (50 ml), y la mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con disolución de carbonato sódico y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato demagnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía encolumna de gel de sílice dando el compuesto del título (680 mg, 20 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,00 (1H,10 dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,10 (2H, s a), 7,33 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,12 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-5-1Na:
Sal sódica de éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico
15 [Fórmula química 63]
Un equivalente de disolución de metanol de hidróxido sódico se añadió gota a gota a temperatura ambientea una mezcla del compuesto 1j-1-5-1 y cloruro de metileno. Treinta minutos después, el disolvente se destiló dandoel compuesto del título.
20 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,43 (1H, s a), 6,21 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-5-1K:
Sal de potasio de éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de25 ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó KOH en lugar de NaOH. RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,67 (1,0H, d, J = 11,0 Hz), 7,40-7,25 (2H, m), 6,88 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 6,64 (1,0H, t, J =30 7,9 Hz), 4,04 (2,0H, s), 3,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,44 (3H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-1-1: Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 64]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87-7,09 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 432 (M + H).
Compuesto 1j-1-2-1:
Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 65]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-2 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 450 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-1:
Éster 3-{3-(aminosulfunil)aminobencil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 66]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-3 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,80-7,20 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 466 (M + H). 25 Compuesto 1j-1-4-1: Éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 67]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-4 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,82 (1H, t a, J = 8,6 Hz),5 6,99 (1H, t a, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, t a, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 450 (M + H).
Compuesto 1j-1-4-1Na:
Sal de sodio de éster 3-{3-(aminosulfonil)amino-2-fluoro-bencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido10 dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-4-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,18-6,23 (1H, m), 6,6715 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 450 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-1-7-1: Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 68]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-7 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz),6,94 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo)
25 m/z: 558 (M + H).
Compuesto 1j-1-7-1Na:
Sal de sodio de éster 3-{3-(sulfamoilamino)bencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-7-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz),6,68 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,35 (1H, s), 8,20 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 558 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-7-1K:
Sal de potasio de éster 3-{3-(sulfamoilamino)bencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-7-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz),15 6,74 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s), 8,21 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 558 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-8-1: Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 69]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-8 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,75 (1H, s).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 446 (M + H).
Compuesto 1j-1-9-1:
Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 70]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-9 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, s), 5 7,02-7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 457 (M + H). Compuesto 1j-1-4-1F: Éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 10 [Fórmula química 71]
Se mezclaron isocianato de clorosulfonilo (0,150 ml) y ácido fórmico (0,065 ml) a 0 ºC, y la mezcla se agitóa temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se añadió diclorometano (1,2 ml) y se disolvió, y la mezcla seagitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se tomaron 0,060 ml de la disolución, y se añadieron
15 a 0 ºC a una disolución de éster 3-(3-amino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1h-1-4F) (25,2 mg) en diclorometano (1,0 ml)/ piridina (0,0065 ml), y la mezcla se agitóa temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado a la disolución dereacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El líquido extraído se lavó con solución salina saturada, y lafase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo
20 resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de capa fina (aminogel) (diclorometano: metanol = 90: 10) dando el compuesto del título (12,0 mg).
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,84 (2H, d, J = 45,8 Hz), 6,84 (1H, t a, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, t a, J = 7,7 Hz), 7,12 (1H, s a), 7,29-7,40 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 9,15 (1H, sa).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 468 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-1F-otro:
Éster 3-{3-((terc-butoxicarbonil)aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 72]
Se añadieron trietilamina (34 μl, 0,25 mmoles) y N-(terc-butoxicarbonil)-N-{4-(dimetilazanioilideno)-1,4dihidropiridin-1-ilsulfonil}azanida (49 mg, 0,16 mmoles) en series a una disolución de éster 3-(3-aminobencil)-6-cloro4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1h-1-3F) (33 mg, 0,082 mmoles)en diclorometano anhidro (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
35 reacción se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Entonces se obtuvo un sólido bruto por concentración a vacío, y sepurificó por CCF preparativa (acetato de etilo: hexano = 1: 2) dando el compuesto del título (30 mg, 63 %) como un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20-6,80 (m, 6H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03
(s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
EM-ESI m/z: 528 (M-tBu + 2H).
Compuesto 1j-1-3-1F:
Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 73]
Se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml) a una disolución de éster 3-{3-((tercbutoxicarboniloxi)aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 10 dimetilcarbámico (compuesto 1j-1-3-1F-otro) (23 mg, 0,039 mmoles) en diclorometano anhidro (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en hidrogenocarbonato desodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secósobre sulfato de magnesio. Luego se obtuvo un sólido bruto por concentración a vacío, y se purificó por CCFpreparativa (acetato de etilo: hexano = 1: 1) dando el compuesto del título (19 mg, 100 %) como un polvo amarillo
15 pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 9,40 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s + d, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 484 (M + H).
Compuesto 1j-1-1-1F:
20 Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 74]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-1F en lugar del compuesto 1h-1-5.
25 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,83 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, d a, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s a), 7,05 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,39 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 450 (M + H). Compuesto 1j-1-2-1F: 30 Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 75]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-2F en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,82 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, d,J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,36(1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 468 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-1OMe:
Éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-metoximetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 7d-1-3OMe en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06-6,95 (m, 4H), 6,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: 496 (M + H).
Compuesto 1j-1-36-1:
Éster 3-{(3-aminosulfonil)amino-4-fluorobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto 1j-1-1-1 (300 mg, 0,70 mmoles) y bis(tetrafluoroborato) de N,N-difluoro-2,2'-bipiridinio (256 20 mg, 0,70 mmoles) se agitaron en acetonitrilo a 50 ºC durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo por
cromatografía en gel de sílice con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. RMN 1H (270 MHz, THF-d8) 8 (ppm): 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,29 (2H, a), 6,96 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, a).
Uno de los picos de metilo se solapó con el pico para el disolvente. 25 ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 450 (M + H).
Compuesto 1j-1-37-1:
Éster 3-{(3-aminosulfonil)amino-6-fluorobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se obtuvo como una fracción separada de cromatografía en columna de la mezcla30 de reacción para el compuesto 1j-1-36-1.
RMN 1H (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 0,7 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 450 (M + H).
Compuesto 1j-1-38-1: Éster 3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-6-carbamoil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
5 compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-38 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95-7,08(4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 8,00 (1H, s), 9,37 (1H, s a).
El pico de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 475 (M + H). 10 Compuesto 1j-1-39-1: Éster 3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
15 compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-39 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,23 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d,J = 7,8 Hz), 6,93-7,09 (4H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,13 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 528 (M + H). Compuesto 1j-1-40-1: 20 Éster 3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1-40 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,84 (1H, d,25 J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,96-7,12 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,36 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 456 (M + H).
Compuesto 1j-1-72-1: Éster 3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó éster 3-(3-aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácidodimetilcarbámico (compuesto 1h-1-72) en lugar del compuesto 1h-1-5.
5 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90-7,22 (1H, s a), 6,97 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43(1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 433 (M + H).
Compuesto 1j-1d-1-1:
10 Éster 3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-1d-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,615 Hz), 3,93 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,94-7,08 (4H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 458 (M + H). Compuesto 1j-2-4-1: 3-{2-Fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano 20 [Fórmula química 76]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,80-6,88 (1H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,06 (2H, s 25 a), 7,28 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,9 Hz), 9,13 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 457 (M + H). Compuesto 1j-2-4-1Na: Sal de sodio de 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano 30 [Fórmula química 77]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,12-6,21 (1H, m), 6,60-6,70 (1H, m), 7,13-7,29 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 457 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-2-4-1K:
Sal de potasio de 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,27-6,32 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz),7,18-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz). 15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 457 (M + 2H - K). Compuesto 1j-3-1-1: 3-{3-(Aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 78]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-3-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,49 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,04-7,09 (3H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 444 (M + H). 25 Compuesto 1j-3-3-1: 3-{3-(Aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 79]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-3-3 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 3,95 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,05 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, s).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 478 (M + H). Compuesto 1j-3-4-1: 3-{2-Fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 80]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-3-4 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,82-6,87 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,10 (1H, s a), 7,31-7,39 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 462 (M + H).
Compuesto 1j-3-4-1Na:
Sal de sodio de 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-4-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,20-6,25 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz),7,19 (1H, dd, J = 8,2, 8,4 Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 462 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-3-4-1K: 25 Sal de potasio de 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-4-1 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
30 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,39-6,45 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,34-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 462 (M + 2H - K). Compuesto 1j-3-8-1: 3-{3-(Aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 81]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-3-8 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,26 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,93-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 458 (M + H). Compuesto 1j-3-6-1: 3-{2-Cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 82]
15 En la síntesis de compuesto 1j-3-4-1, el compuesto del título se aisló como un subproducto del mismo.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,357,44 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,66 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 478 (M + H). Compuesto 1j-16-1-1:
20 4-Metil-3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-16-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,17 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,7925 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,54 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,95 (2H, s), 2,47 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 450,02 (M + Na). Compuesto 1j-17-1-1: 4-Metil-3-(3-aminosulfonil)aminobencil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-17-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,03 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, s), 7,17 (1H, t, J = 6,87 Hz), 7,06-6,99 (3H, m), 6,86 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 3,95 (2H, s), 2,50 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 449,88 (M + Na). Compuesto 1j-20-1-1: 4-Metil-3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las
reivindicaciones)
El compuesto 1h-20-1 (4-metil-3-(3-aminobencil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5, excepto que seusó el compuesto 1g-20-1 en lugar del compuesto 1g-1-5.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el15 compuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-20-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,70(1H, s), 7,34 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,05 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 6,10 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,50 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 424,95 (M + 1).
20 Compuesto 1j-32-1-1:
4-Metil-3-(3-(aminosulfonil)aminobencil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto 1h-32-1 (4-metil-3-(3-aminobencil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) se25 sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-32-1 en lugar del compuesto 1g-1-5.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1, excepto que se usó el compuesto 1h-32-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,34 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,5430 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,02 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,95 (2H, s), 3,78 (2H, s), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 425,01 (M + 1).
Compuesto 1j-1-5-2:
Éster 6-fluoro-4-metil-3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 83]
5 Se añadió N-(N-metilsulfamoil)-2-oxazolidinona (27,0 mg, 0,15 mmoles) a una disolución de acetonitrilo (4 ml) del compuesto 1h-1-5 (26 mg, 0,07 mmoles), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 18 horas. Luego se añadióacetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con disolución de carbonato sódico y soluciónsalina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presiónreducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del
10 título (14,7 mg, 45 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (2H, s),6,88 (1H, dd, J = 6,3, 7,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,6, 8,2 Hz),7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,38 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 482 (M + H).
15 Compuesto 1j-1-3-2:
Éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 84]
Se disolvió cloruro de sulfurilo (2,04 ml, 24,8 mmoles) en diclorometano (120 ml), y a la misma se añadieron
20 una de disolución en THF de metilamina (11,64 ml, 23,3 mmoles) y dimetilaminopiridina (también denominada “DMAP” en el presente documento) (2,84 g, 23,3 mmoles) a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambientedurante 2 horas dando el cloruro de sulfamoílo correspondiente. Se añadieron éster 3-(3-aminobencil)-6-cloro-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1h-1-3) (3,0 g, 7,76 mmoles), piridina (3,2ml) y diclorometano (60 ml) a la disolución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
25 noche. Luego se añadió agua a la disolución de reacción, y la disolución se extrajo con diclorometano. Después de lavar con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó porcromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (540 mg).
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,68 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 30 4,57 (1H, m), 6,54 (1H, a), 6,90-7,00 (2H, m), 7,09 (1H, s a), 7,19-7,30 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 480 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-2Na:
Sal de sodio de éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico
35 [Fórmula química 85]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,78 (1H,
a), 6,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, s a), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,97 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 480 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-1-3-2K: Sal de potasio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,91 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14-6,98 (3H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,02 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,48 (3H, s). 15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 480 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-1-2: Éster 4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 86]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-1 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,55-4,65 (1H, m), 6,54-7,30 (6H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 446 (M + H). 25 Compuesto 1j-1-1S3-2: Éster 4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-tioxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
50 mg (0,11 mmoles) del compuesto 1j-1-1-2 se disolvieron en 1,4-dioxano, y a la misma se añadieron 30mg (0,07 mmoles) de reactivo de Lawson. La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 430 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC dando 5 mg (10 %) del compuesto 1j-1-1S3-2 como un polvo
amarillo.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,42 (6H, s), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz),6,96 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,22 (1H, s a), 7,30 (1H, dd, J = 9,0,2,0 Hz), 7,49(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,53 (1H, s a).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 462 (M + H).
Compuesto 1j-1-2-2:
Éster 6-fluoro-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 87]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-2 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 464 (M + H).
Compuesto 1j-1-4-2:
Éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 88]
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-4 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87 (1H, t a, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15-7,32 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, s a).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. 20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 464 (M + H).
Compuesto 1j-1-4-2Na:
Sal de sodio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)amino-2-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de de ácido
dimetilcarbámico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-4-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,20-6,25(1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,14-7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 464 (M + 2H - Na). 30 Compuesto 1j-1-7-2: Éster 6-yodo-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 89]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
5 compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-7 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s),6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,14-7,23 (2H, m), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 572 (M + H). Compuesto 1j-1-7-2Na: 10 Sal de sodio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-7-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. 15 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,79 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s), 8,22 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 572 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-1-7-2K: Sal de potasio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido20 dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-7-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
25 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz),7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 572 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-8-2: Éster 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 30 [Fórmula química 90]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-8 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,75 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 460 (M + H).
Compuesto 1j-1-8-2Na:
Sal de sodio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-8-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H,s), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 7,72
15 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 460 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-8-2K:
Sal de potasio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-8-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H,25 s), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 7,5, 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,72 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 460 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-9-2: Éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 30 [Fórmula química 91]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-9 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J5 = 8,1 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 471 (M + H). Compuesto 1j-1-9-2Na: Sal de sodio de éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido10 dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-9-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz),15 6,65 (s, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). EM-ESI m/z: 471 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-9-2K: Sal de potasio de éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-9-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz),25 6,62 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM-ESI m/z: 471 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-10-2: Éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 92]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-10 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40-2,60 (6H, m), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,75-6,84 (2H, m),5 6,85-7,10 (1H, s a), 7,18 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04-8,10 (1H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 447 (M + H). Compuesto 1j-1-11-2: Éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido10 dimetilcarbámico [Fórmula química 93]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-11 en lugar del compuesto 1h-1-5. 15 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40-2,60 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,75-6,82 (2H, m), 6,82-7,05 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,07 (1H, m), 10,00-10,25 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 465 (M + H). Compuesto 1j-1-11-2Na: Sal de sodio de éster 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-4-ilmetil)-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de 20 ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-11-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, 25 J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H, s a), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 465 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-11-2K: Sal de potasio de éster 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-4-ilmetil)-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico deácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-11-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
5 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H, s a), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 465 (M + 2H - K). Compuesto 1j-1-12-2: Éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 10 dimetilcarbámico [Fórmula química 94]
El éster 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico(compuesto 1h-1-12) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto15 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-12 en lugar del compuesto 1e-0-5. El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-12 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,51 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 481 (M + H). Compuesto 1j-1-13-2: Éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 95]
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-13 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,50 (3H, d, J = 8,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 447 (M + H). 30 Compuesto 1j-1-14-2: Éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 96]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-14 en lugar del compuesto 1h-1-5. 5 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 465 (M + H). Compuesto 1j-1-15-2: Éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 10 dimetilcarbámico [Fórmula química 97]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-15 en lugar del compuesto 1h-1-5. 15 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,50 (3H, s a), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 481 (M + H). Compuesto 1j-1-4-2F: Éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 20 dimetilcarbámico [Fórmula química 98]
Se añadió acetonitrilo (1,0 ml) a éster 3-(3-amino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílicode ácido dimetilcarbámico (compuesto 1h-1-4F) (18,5 mg), y a la suspensión resultante se añadieron trietilamina25 (0,022 ml) y metilamida de ácido 2-oxo-oxazolidinona-3-sulfónico (19,0 mg) mientras que se agitaba a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo durante 11 horas, entonces se añadieron a la misma trietilamina (0,022 ml) y metilamida de ácido 2-oxo-oxazolidinona-3-sulfónico (19,0 mg), y la mezcla se calentó adicionalmente a reflujodurante 8 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la disolución de reacción se diluyó con undisolvente mixto de acetato de etilo y THF (relación de volumen 1: 1). La fase orgánica se lavó con disolución 0,5 M
30 de carbonato sódico y solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina en gel de sílice(aminogel) (diclorometano: metanol = 95: 5) dando el compuesto del título (9,8 mg).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 2,74 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,67 (2H, d, J =46,7 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,10-7,30 (2H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,78 (1H, dt, J = 7,2, 1,8 Hz).
35 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 482 (M + H).
Compuesto 1j-1-1-2F:
Éster 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 99]
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-4-2F, excepto que se usó el compuesto 1h-1-1F en lugar del compuesto 1h-1-4F. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, s a), 5,84 (2H, d, J = 46,2 Hz), 6,84 (1H, d a, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, s a), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-7,30 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,56 (1H, s a).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 464 (M + H).
Compuesto 1j-1-2-2F:
Éster 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico [Fórmula química 100]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-4-2F, excepto que se usó el compuesto 1h-1-2F en lugar del compuesto 1h-1-4F. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, s a), 5,83 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, d a, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, q, J =
20 5,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 9,55 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 482 (M + H). Compuesto 1j-1-3-2F: Éster 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico 25 [Fórmula química 101]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-4-2F, excepto que se usó el compuesto 1h-1-3F en lugar del compuesto 1h-1-4F.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 9,57(s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz,30 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 498 (M + H). Compuesto 1j-1-3-2FNa: Sal de sodio de éster 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de
ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-2F en lugar del compuesto 1j-1-5-1.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz),6,31 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, s a), 6,76 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H,
10 s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 498 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-3-2FK:
Sal de potasio de éster 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-2F en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz),20 6,31 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, s a), 6,76 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 498 (M + 2H - K).
Compuesto 1j-1-3-20H:
Éster 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 25 dimetilcarbámico
[Fórmula química 102]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-4-2F, excepto que se usó el compuesto 7d-1-3OH en lugar del compuesto 1h-1-4F.
30 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 510 (M + H).
Compuesto 1j-1-1-2OH:
Éster 4-(2-hidroxietil)-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 103]
La introducción del grupo hidroximetilo se realizó para el compuesto 1g-1-1 bajo las mismas condicionesque en el ejemplo de fabricación para el compuesto 7c-1-3OH (dando el compuesto 7c-1-1OH), y la reducción delgrupo nitro se realizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5
10 (dando el compuesto 7d-1-1OH). Además, la sulfamidación se realizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-4-2F dando el compuesto del título.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20-6,80 (m, 5H), 5,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H),4,00 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,79 (s, 1H).
EM-ESI m/z: 476 (M + H).
15 Compuesto 1j-1-3-2CO:
Éster 6-cloro-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 104]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-4-2F, excepto que se usó el compuesto 7g-1-3CO en lugar del compuesto 1h-1-4F. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,22 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,10 (s, 3H),2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H).
25 EM-ESI m/z: 522 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-2MeOH:
Éster 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico [Fórmula química 105]
La reducción de grupo nitro se realizó para éster 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 7c-1-3MeOH) bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5 (dando el compuesto 7d-1-3MeOH), y la sulfamidación se realizó
5 entonces bajo la misma condición que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-4-2F dando el compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,8Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H),
10 1,21 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 524 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-2COOMe:
Éster metílico de ácido {3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-7-dimetilcarbamoiloxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4il}acético
15 [Fórmula química 106]
La reducción del grupo nitro se realizó para éster metílico de ácido {3-(3-nitrobencil)-7-dimetilcarbamoiloxi2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético (compuesto 7f-1-1COOMe) bajo las mismas condiciones que en el ejemplo defabricación para el compuesto 1h-1-5 (dando el compuesto 7g-1-1COOMe), y la sulfamidación se realizó entonces
20 bajo la misma condición que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-4-2F dando el compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,03 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s,2H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 504 (M + H).
25 Compuesto 1j-1-3-2CONH2:
Éster 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el30 compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 7g-1-3CONH2 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6 + CD3OD (1: 4)) 8 (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). EM-ESI m/z: 523 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-2CONMe2: Éster 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 7g-1-3CONMe2 en lugar del compuesto 1h-1-5. 10 RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,32 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). EM-ESI m/z: 551 (M + H). Compuesto 1j-1-37-2: Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)amino-6-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-36-1, excepto que se usó el compuesto 1j-1-1-2 en lugar del compuesto 1j-1-1-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,87 (1H,m), 7,04-7,22 (4H, m), 7,27 (1H, a), 7,88 (1H, d, J = 10,8 Hz), 9,40 (1H, a).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 464 (M + H).
Compuesto 1j-1-65-2:
Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)amino-6-fluorobencil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3 6-1, excepto que se usó el compuesto 1j-1-8-2 en lugar del compuesto 1j-1-1-1. RMN 1H (CD3OD 270 MHz) 8 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,99-7,04 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 478 (M + H). 30 Compuesto 1j-1-39-2: Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-39 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,24 (9H, s), 2,43 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,74-6,82 (3H, m), 6,89-7,03 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 542 (M + H).
Compuesto 1j-1-40-2:
Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-40 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93-7,10 (2H, m), 7,07-7,35 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,54 (1H, s a).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 470 (M + H).
Compuesto 1j-1-72-2:
Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto éster 3-(3-aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácido dimetilcarbámico20 (compuesto 1h-1-72) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 1g-1-72 en lugar del compuesto 1g-1-5.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-72 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d,25 J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 447 (M + H).
Compuesto 1j-1c-1-2:
3-{3-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las30 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1c-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,41 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,28-4,33 (1H, m), 4,39-4,44 (1H, m), 4,67-4,715 (1H, m), 4,84-4,88 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99-7,06 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,7,8 Hz), 7,21 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,51 (1H, s a). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 421 (M + H). Compuesto 1j-1d-1-2: 10 Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1d-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 15 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + H). Compuesto 1j-2-4-2: 3-{Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano 20 [Fórmula química 107]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,83-6,92 (1H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,17 (1H, s 25 a), 7,34-7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 9,38 (1H, s a). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 471 (M + H). Compuesto 1j-2-4-2Na: Sal de sodio de 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano 30 [Fórmula química 108]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,33 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,10-6,19 (1H, m), 6,586,66 (1H, m), 7,17 (1H, ddd, J = 8,3, 1,5 Hz, JHF = 8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 471 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-2-4-2K: Sal de potasio 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz),15 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,16 (td, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 6,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,10 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 471 (M + 2H - K).
Compuesto 1j-2-4S1-2:
3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iltio)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por 20 las reivindicaciones)
El compuesto 1h-2-4S1 se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto Sd-2-4S1 en lugar del compuesto 4a0-4.
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4S1 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,48 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,83-6,92 (1H, m), 6,98-7,05 (1H, m), 7,16 (1H, s a), 7,25-7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,64 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 487 (M + H).
30 Compuesto 1j-2-4S2-2:
3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzotiopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4S2 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,54 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 7,3 Hz, JHF = 7,3 Hz), 6,99 (1H,
5 dd, J = 7,9 Hz, JHF = 7,9 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 4,9,1,2 Hz), 9,44 (1H, s a).Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO.
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 487 (M + H). Compuesto 1j-2-5-2: 10 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 109]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-5 en lugar del compuesto 1h-1-5. 15 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,78-7,04 (3H, m), 7,17-7,39 (4H, m), 7,70-7,89 (1H, m), 8,61-8,63 (2H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 489 (M + H). Compuesto 1j-2-6-2: 3-{2-Metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-6 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H,
25 d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, s), 4,36 (1H, q), 4,03 (2H, s), 2,79 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,38 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 465,08 (M - H). Compuesto 1j-2-4-2F: 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 110]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4F en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J
= 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,18 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,51 (d, J = 5,1 Hz, 3H). EM-ESI m/z: 489 (M + H). Compuesto 1j-2-4-2FNa: Sal de sodio de 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano [Fórmula química 111]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-2F en lugar del compuesto 1j-1-5-1.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz,1H), 7,32 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J
15 = 7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,71 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,30 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 489 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-2-4-2FK:
Sal de potasio de 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-4-2F en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,3
25 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 46,2 Hz), 4,80 (q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,96 (s, 2H), 2,33 (d, 3H, J = 5,7 Hz).
Compuesto 1j-2-10-2:
3-{2-(Metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 112]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-10 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,53 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,10-7,35 (4H, m), 7,70-7,80 (2H, m),8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,61 (2H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 454 (M + H). Compuesto 1j-2-12-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 113]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-12 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,52 (3H, s), 2,64 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,37 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,62 (2H, d, J = 4,9 Hz).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 488 (M + H). Compuesto 1j-2-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadieron metilamina (158 μl, 317 μmoles) y DMAP (38,7 mg, 317 μmoles) a -78 ºC a una disolución de
15 cloruro de sulfurilo (28 μl, 340 μmoles) en diclorometano (2 ml), y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas dando el cloruro de sulfamoílo correspondiente. Se añadieron 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4ilmetil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 1h-2-16) (60 mg, 159 μmol), piridina (65 μl,795 μmoles) y diclorometano (2 ml) a la disolución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante4 horas. Después de la adición de agua, la fase orgánica se extrajo con diclorometano. Después de lavar con
20 disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía encolumna de gel de sílice dando el compuesto del título (32 mg, 43 %).
RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H,m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,9 Hz).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + H).
Compuesto 1j-2-16-2Na:
Sal de sodio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano
30 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-16-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,68 (1H, s a), 6,09-6,23 (1H, m), 7,20(1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,90 (1H, d, J =8,7 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).
35 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-2-16-2K:
Sal de potasio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-16-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,26-6,40 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J =2,3, 8,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,69
10 (1H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - K).
Compuesto 1j-2-16-2a:
3-{2-(Etilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó etilamina en lugar de metilamina. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + H).
20 Compuesto 1j-2-16-2b: 3-{2-(Isopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó isopropilamina en lugar de metilamina. 25 RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 0,85-1,30 (6H, m), 2,52 (3H, s), 3,45-4,20 (1H, m), 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + H). Compuesto 1j-2-17-2: 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-17 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40-2,70 (3H, m), 4,03 (2H, s), 6,75-6,83 (1H, m), 6,97 (1H, s a), 7,38 (1H,5 dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5), 10,36 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 490 (M + H).
Compuesto 1j-2-17-2c:
3-{2-(Ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-110 benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-17 en lugar del compuesto 1h-2-16, y que se usóciclopropilamina en lugar de metilamina.
15 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,40-0,60 (4H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,40-2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,756,85 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,70(2H, d, J = 4,5).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 516 (M + H).
Compuesto 1j-2-18-2:
20 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano (compuesto 1h-2-18) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-18 en lugar del compuesto 4a-0
25 4.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-18 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J
= 4,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).
30 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 506 (M + H). Compuesto 1j-2-19-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-19 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + H).
Compuesto 1j-2-19-2Na:
Sal de sodio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-19-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,66 (1H, s a), 6,07-6,21(1H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-2-19-2K:
Sal de potasio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-19-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,30-6,42 (1H, m), 7,297,33 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + 2H - K). Compuesto 1j-2-19-2Me: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-19Me en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,13 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,17 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,92 (1H, q a, J = 7,4 Hz),4,00 (2H), 6,82 (1H, t a, J = 4,9 Hz), 7,00 (1H, q a, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s),
5 7,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,36 (1H, s). Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + H). Compuesto 1j-2-19-2MeNa: Sal de sodio de 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
10 benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-19-2Me en lugar del compuesto 1j-1-5-1.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, q a, J 15 = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-2-19-2MeK:
Sal de potasio de 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H20 1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-2-19-2Me en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
25 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, q a, J = 7,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + 2H - K).
Compuesto 1j-2-19-2c:
30 3-{2-(Ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-19 en lugar del compuesto 1h-2-16, y que se usóciclopropilamina en lugar de metilamina. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,46-0,55 (4H, m), 2,16 (3H, s),2,26-2,37 (1H, m), 4,03 (2H, s), 6,76-6,86 (1H, m), 7,30-7,33 (2H, m), 7,54 (1H, s a), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,50 (1H, s a).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 512 (M + H). Compuesto 1j-2-16-2c: 3-{2-(Ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó ciclopropilamina en lugar de metilamina. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,40-0,60 (4H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,40-2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,756,85 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90-7,95 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,5), 10,49 (1H, s a).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 498 (M + H). Compuesto 1j-2-41-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4-metilpiridina (compuesto 5b-0-41) se sintetizó 20 usando 3-cloro-4-metil-2-aminopiridina bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5b-0-13.
El compuesto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4-bromometilpiridina (compuesto 5c-0-41) se sintetizó usando el compuesto 5b-0-41 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5c0-13.
25 El compuesto éster etílico de ácido 2-{2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-3-oxobutírico (compuesto 5t-0-41) se sintetizó usando el compuesto 5c-0-41 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo defabricación para el compuesto 5t-0-10.
El compuesto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 5d0-41) se sintetizó usando el compuesto 5t-0-41 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el30 compuesto 5d-0-12.
El compuesto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-2-41) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-41 en lugar del compuesto 4a-0-4.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el35 compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-41 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,75 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,34(1H, t, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, d a, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO.
40 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 488 (M + H).
Compuesto 1j-2-45-2:
3-{2-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-45 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,94 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,23-7,04 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,09 (2H, s), 2,61 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,37 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 452,97 (M + H). Compuesto 1j-2-46-2: 3-{4-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-46 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13-7,09 (3H, m), 6,43 (1H, s), 4,40 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,71 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s).
15 EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 451,03 (M - H). Compuesto 1j-2-52-2: 3-(3-(Metilaminosulfonil)amino-fenoxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-52 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,67 (1H, s a), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, d,J = 2,3 Hz), 7,34 (3H, m), 7,19 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 2,45 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,37 (3H, s).
EM (ESI + ) m/z: 455,09 (M + H). 25 Compuesto 1j-2-53-2: 3-(3-(Metilaminosulfonil)amino-tiopfenoxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-53 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,65 (1H, s a), 8,70 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d,
J = 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,85 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz). EM (ESI + ) m/z: 471,03 (M + H). Compuesto 1j-3-1-2: 3-{3-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 114]
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-1 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,43 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz). Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO.
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 458 (M + H). Compuesto 1j-3-1-2Na: Sal de sodio de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-1-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85-7,04 (2H, m), 7,07(1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO.
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 458 (M + 2H - Na). 25 Compuesto 1j-3-1-2K: Sal de potasio de 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-1-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usó30 KOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,78-6,85 (2H, m), 6,94(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32-7,38 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 1,2, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO.
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 458 (M + 2H - K). Compuesto 1j-3-3-2: 3-{3-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 115]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-3 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,95 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,75
10 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,56 (1H, s). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 492 (M + H). Compuesto 1j-3-4-2: 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
15 [Fórmula química 116]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-4 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,20 (1H, d,20 J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1,5, 7,8 Hz, JHF = 7,8 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,39 (1H, s a). Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 476 (M + H). Compuesto 1j-3-4-2Na: 25 Sal de sodio de 3-(3-(N-metilsulfamoil)amino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-4-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,36 (1H, s a), 6,28-6,32 (1H, m), 6,6930 (1H, dd, J = 7,8, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 8,6 Hz), 7,31-7,40 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 476 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-3-4-2K:
Sal de potasio de 3-(3-(N-metilsulfamoil)amino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-4-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usó
5 KOH en lugar de NaOH. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,66 (1H, s a), 6,37-6,42 (1H, m), 6,75(1H, dd, J = 7,9, 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,34-7,38 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 1,3, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d,J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 476 (M + 2H - K). 10 Compuesto 1j-3-8-2: 3-{3-(Metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 117]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
15 compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-8 en lugar del compuesto 1h-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,26 (3H, s), 2,41 (3H, d, J = 4,1 Hz), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,85 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,13-7,24 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + H). Compuesto 1j-3-8-2Na: 20 Sal de sodio de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-8-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,1 Hz),25 6,80-6,99 (4H, m), 7,27-7,3 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-3-8-2K: Sal de potasio de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-8-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,79-6,99 (4H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - K). Compuesto 1j-3-12-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-3-12) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-12 en lugar del compuesto 4a-0-4.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
15 compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-12 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,74-6,77 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m),7,75 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,13 (s, 1H).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 493 (M + H). Compuesto 1j-3-19-2: 20 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-3-19) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-18 en lugar del compuesto 4a-0-4.
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-19 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 491 (M + H).
30 Compuesto 1j-3-19-2Na:
Sal de sodio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-3-19-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm): 7,86 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35-7,25 (2H, m), 6,09 (1H, a), 3,87 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 491 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-3-19-2c: 3-{2-(Ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-19 en lugar del compuesto 1h-2-16, y que se usóciclopropilamina en lugar de metilamina.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,47-0,55 (4H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,76-6,87 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,55 (1H, s a), 7,89 (1H, s), 7,89-7,94 (1H, m), 10,48 (1H, s a).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 517 (M + H). Compuesto 1j-3-20-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 5d20 0-20) se sintetizó usando el compuesto 5t-0-10 y 4-metilresorcinol bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12.
El compuesto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazol-2-ilmetil)-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-3-20) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-20 en lugar del compuesto 4a-0-4.
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-20 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,82-6,84 (2H, m), 6,96(1H, a), 7,27-7,31 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,25 (1H, a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 473 (M + H).
30 Compuesto 1j-3-20-4:
Ácido {4-[4,6-dimetil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]piridin-2-il}sulfámico
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,90 (2H), 6,50-6,55 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,257,35 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,80-8,00 (3H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 460 (M + H). Compuesto 1j-3-44-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 5d-0-44) se sintetizó usando el compuesto 5t-0-41 y 4-metilresorcinol bajo las mismas condiciones que10 en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12.
El compuesto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazol-iloxi)-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-0-44) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-44 en lugar del compuesto 4a-0-4.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el15 compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-44 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,17 (3H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 4,03 (2H, s), 6,73(1H, d, J = 3,3 Hz), 9,95 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 507 (M + H).
Compuesto 1j-2a-4-2:
20 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2a-4 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,725 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0 (2H, m), 6,58 (1H, s a), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 488,76 (M + H). Compuesto 1j-2b-4-2: 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2b-4 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,51 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,01 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,58 (1H, s a), 4,39 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 504,63 (M + H). Compuesto 1j-5-4-2: 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-5-4 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,61 (1H, s a), 5,88 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
15 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 531,07 (M + H). Compuesto 1j-3a-4-2: 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3a-4 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,74 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (4H,m), 7,02 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,62 (1H, s a), 4,44 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 526,01 (M + H). Compuesto 1j-3b-4-2: 25 3-{2-Fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3b-4 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H,30 dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,61 (1H, s a), 4,43 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 553,79 (M), 555,78 (M + 2).
Compuesto 1j-1a-4-2:
Éster 4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetiltiocarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1a-4 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,66 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,45 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 480,09 (M + H). Compuesto 1j-2a-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2a-16 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,44 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0 (2H, m), 6,58 (1H, s a), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz),
15 2,47 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 488,76 (M + H). Compuesto 1j-2b-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2b-16 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,52 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,96 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H,d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,09(2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,49 (3H, s).
25 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 505,87 (M), 507,86 (M + 2).
Compuesto 1j-5-16-2:
3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1
benzopirano El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-5-16 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,94 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 5,47 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 531,91 (M + H). Compuesto 1j-3a-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3a-16 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,73 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,48 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J
15 = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 526,73 (M + H). Compuesto 1j-3b-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3b-16 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,94 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (1H, m), 6,89 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).
25 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 554,62 (M), 556,54 (M + 2). Compuesto 1j-4-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano30 (compuesto 1h-4-16) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto
1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-0-4, y que seusó bromopirazina en lugar de 2-bromopirimidina. El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-4-16 en lugar del compuesto 1h-2-16. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,01 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,78-7,85 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz) 8,42 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + H). Compuesto 1j-6-16-2: 3-{2-(Metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 1h-6-16) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto1h-2-4 (Esquema de síntesis 2), excepto que se usó el compuesto 5d-0-16 en lugar del compuesto 4a-0-4, y que seusó 2-bromopiridina en lugar de 2-bromopirimidina.
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-6-16 en lugar del compuesto 1h-2-16.
RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,52 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,09 (2H), 6,75 (1H, t a, J = 5,3 Hz), 7,07-7,28 (4H,m), 7,73 (1H, m), 7,83-7,95 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 471 (M + H).
20 Compuesto 1j-2-47-2:
3-(3-(Metilaminosulfonil)aminobencil)-4-hidroxi-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-47 en lugar del compuesto 1h-1-3.
25 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 2,43 (d, 3H, J = 4,9 Hz). EM-ESI m/z: 45 5 (M + H). Compuesto 1j-2-51-2:
30 3-(3-(Metilaminosulfonil)aminofenilamino)-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-2-51 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,42 (s, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68 (s, 1H),35 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 2H), 2,42 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 2,26 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 454 (M + H). Compuesto 1j-1-59-2: Éster 3-(2-(metilaminosulfonil)aminobenzoilamino)-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-59 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,67 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7,69 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 7,62-6,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),2,48 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,42 (s, 3H).
10 EM-ESI m/z: 475 (M + H).
Compuesto 1j-20-1-2:
4-Metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-20-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,57 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J =8,39 Hz), 7,71 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,21-7,16 (2H, m), 7,05 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H,s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s).
20 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 439,00 (M + 1).
Compuesto 1j-30-1-2:
Éster 4-metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido N-metil-N-2hidroxietilcarbámico
25 El compuesto 1j-0-1-2 (7-hidroxi-4-metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-2, excepto que seusó el compuesto 4a-0-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-31-1-2, excepto que se usó N-metil-N-2-hidroxietilamina en lugar de N-metil-N-carbamoilmetilamina.
30 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4) 8 (ppm): 7,83 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,25-7,09 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,25 Hz), 4,06 (2H, s), 3,78 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,22-3,10 (3H, s a), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 498,35 (M + Na). Compuesto 1j-31-1-2: Éster 4-metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido N-metil-N
carbamoilmetilcarbámico
El compuesto 1j-0-1-2 (7-hidroxi-4-metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-2, excepto que seusó el compuesto 4a-0-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
A continuación se añadieron trietilamina (86 μl, 0,62 mmoles) y p-NO2PhCOCl (27 μl, 0,13 mmoles) a una
10 disolución de dimetilformamida (1 ml) del compuesto 1j-0-1-2 (33,4 mg, 0,09 mmoles) a temperatura ambiente, y después de agitar durante 30 minutos se añadió adicionalmente N-metil-N-carbamoilmetilamina (33 ul, 0,27mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió agua, y la fase orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 20: 1) dando el compuesto del título (18 mg, 41 %).
15 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-d4) 8 (ppm): 7,85 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,27-7,10 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,09 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,30-3,21 (3H, s a), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 511,42 (M + 1).
Compuesto 1j-1-3-3:
Éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
20 [Fórmula química 118]
El compuesto 1h-1-3 (50 mg, 0,129 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 ml), y a la misma se añadieronpiridina (42 μl, 0,516 mmoles) y cloruro de dimetilsulfamoílo (41 μl, 0,387 mmoles). La mezcla se agitó a temperaturaambiente durante 24 horas. El disolvente en la disolución de reacción se destiló a presión reducida, y el residuo
25 resultante se purificó por cromatografía en columna de aminogel (diclorometano) dando el compuesto del título (50 mg, 79 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,80-7,60 (5H, m), 7,68 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 494 (M + H).
30 Compuesto 1j-1-3-3Na:
Sal de sodio de éster 3-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-3 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03-6,90 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18(3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,46 (3H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 494 (M + 2H - Na).
Compuesto 1j-1-3-3K:
Sal de potasio de éster 3-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de
ácido dimetilcarbámico
10 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-3-3 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03-6,90 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18(3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,46 (3H, s). 15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 494 (M + 2H - K). Compuesto 1j-2-4-3: 3-{2-Fluoro-3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 119]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-2-4 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,48 (3H, s), 2,69 (6H, s), 4,00 (2H, s), 6,88-6,97 (1H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,24-7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,66 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 485 (M + H). 25 Compuesto 1j-1b-1-3: 3-{3-(Dimetilaminosulfonil)aminobencil}-7-isobutoxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el30 compuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-1b-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,98-2,10 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,86(2H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94-7,04 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,8,7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, s a).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 445 (M + H). Compuesto 1j-1c-1-3: 3-{3-(Dimetilaminosulfonil)aminobencil}-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las
reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-1c-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,28-4,33 (1H, m), 4,40-4,44 (1H, m),4,67-4,71 (1H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97-7,06 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,0,7,6 Hz), 7,77
10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,79 (1H, s a).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 435 (M + H).
Compuesto 1j-1c-3-3:
3-{3-(Dimetilaminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-7-(2-fluoroetoxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1a-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-1c-3 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,43 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,38-4,43 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,70-4,75 (1H, m), 4,87-4,92 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J =
20 7,9,7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, s a).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 469 (M + H).
Compuesto 1j-1d-1-3:
Éster 3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-2-3, excepto que se usó el compuesto 1h-1d-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,92-2,04 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03 (2H, s), 6,37 (1H, s a), 6,97-7,08 (3H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, d, J= 9,4 Hz).
30 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + H).
Compuesto 1j-11-3-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-11-3 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,42 (1H, dd, J5 = 4,96, 0,60 Hz), 7,38 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,10 (1H, s), 7,02 (2H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 6,43 (1H, s), 4,05 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,47 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 487,25 (M - 1).
Compuesto 1j-12-1-3:
4-Metil-3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las 10 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-12-1 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (Bruker(ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,72 (2H, d, J = 4,58 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,59 (1H, s), 7,56 (1H, dd,
15 J = 6,87, 1,91 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5,72 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, d, 8,39 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,43 (1H, s), 4,08 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 450,42 (M + 1).
Compuesto 1j-17-1-2:
4-Metil-3-(3-(metilaminosulfonil)aminobencil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las20 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-17-1 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,53 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,9225 (2H, d, J = 3,43 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,01 Hz), 7,02 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,96 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 463,98 (M + Na).
Compuesto 1j-18-1-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobepzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las 30 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-18-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,91 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (1H,
5 d, J = 8,77 Hz), 7,55 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 6,10, 1,53 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,25, 0,90 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 6,40 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 450,44 (M + 1).
Compuesto 1h-19-3-3:
10 4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-19-3 en lugar del compuesto 1h-1-3.
15 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, td, J = 9,16, 1,14 Hz), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,53 Hz), 7,04-6,96 (5H, m), 6,40 (1H, s), 4,06 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,82 (6H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 511,03 (M - 1).
Compuesto 1h-21-3-3:
20 4-Metil-3-(3-dimetilaminosulfonil)aminobencil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-21-3 en lugar del compuesto 1h-1-3. 25 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,77 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,26 (1H, t), 7,02-7,00 (3H, m), 6,76 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,59 (3H, s), 2,46 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 529,15 (M - H). Compuesto 1j-22-1-3: 4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las30 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-22-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,22 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,015 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,62-7,54 (4H, m), 7,22 (1H, t), 7,14-7,00 (2H, m), 6,48 (1H, s a), 3,95 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 513,14 (M + Na).
Compuesto 1j-23-1-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las10 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-23-1 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,08 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,73 (4H, d, J = 8,77 Hz), 7,56 (2H,15 m), 7,19 (3H, m), 6,48 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 489,07 (M - 1).
Compuesto 1j-1e-1-3: Éster 4-metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-1e-1 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,09 (3H, m), 6,23 (1H, s a), 4,02 (2H, s), 2,72 (6H, s), 2,46 (3H, s).
25 EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 519,14 (M - 1). Compuesto 1j-24-1-3: 4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las
reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1j-1e-1-3 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido3-cianofenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm):
5 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,78-7,65 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,46 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,06 (1H, s) 7,03 (2H, t), 6,29 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 474,27 (M + 1).
Compuesto 1j-25-1-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(2-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las 10 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1b-11-3, excepto que se usó el compuesto 1j-1e-1-3 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido2-metoxifenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
15 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,58 (2H, dd, J = 8,77 Hz), 7,51 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,18 (1H, s), 7,05 (4H, m), 6,45 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,81 (6H, s), 2,49 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 479,37 (M + 1).
Compuesto 1j-26-1-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las20 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1j-1e-1-3 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido4-cianofenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico. RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm):
25 7,80-7,70 (5H, m), 7,72 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10 (1H, s) 7,03 (2H, m), 6,29 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 474,27 (M + 1).
Compuesto 1j-27-1-3:
4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las 30 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1j-1e-1-3 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácido4-metoxifenilborónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
5 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,41-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10-6,99 (5H, m), 6,29 (1H, s a), 4,08 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,81(6H, s), 2,51 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 474,27 (M + 1).
Compuesto 1j-28-1-3:
10 4-Metil-3-(3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-3, excepto que se usó el compuesto 1h-28-1 en lugar del compuesto 1h-1-3. 15 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,61 (5H, m), 7,25 (1H, t), 7,15-7,08 (3H, s, t), 6,82 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,39 (1H, s a), 4,04 (2H, s), 3,02 (6H, s), 2,79 (6H, s), 2,43 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 492,32 (M + 1). Compuesto 1j-29-1-3: 4-Metil-3-(3-dimetilaminosulfonil)aminobencil)-7-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano (no cubierto por las 20 reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-11-3, excepto que se usó el compuesto 1j-1e-1-1 en lugar del compuesto 1g-1e-3, y que se usó ácidobenzo[1,3]dioxol-4-borónico en lugar de ácido tiofeno-3-borónico.
25 RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,46 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,48 (1H, s), 6,02 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,80 (6H, s), 2,47 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 491,34 (M - 1). Compuesto 1j-1-21-2: Éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 30 dimetilcarbámico [Fórmula química 120]
Se disolvió cloruro de sulfurilo (66,5 μl, 872 μmoles) en diclorometano (4 ml), y a la misma se añadieron 2cianoetilamina (57,2 μl, 776 μmol) y DMAP (94,7 mg, 776 μmoles) a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperaturaambiente dando el cloruro de sulfamoílo correspondiente. Se añadieron éster 3-(3-aminobencil)-6-cloro-4-metil-2
5 oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (100 mg, 258,5 μmoles), piridina (0,5 ml) y diclorometano (2 ml) a la disolución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió aguaa la disolución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de lavar con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesioanhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna
10 de gel de sílice (metanol: cloruro de metileno = 1: 20) dando el compuesto del título (111 mg, 83 %).
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 2,44-2,55 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m),3,99 (2H, s), 6,92-7,15 (3H, m), 7,20 (1H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 519 (M + H).
Compuesto 1j-1-21-2Na:
15 Sal de sodio de éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-21-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1. 20 RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-6,98 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57-2,52 (2H, m), 2,48 (3H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 519 (M + 2H - Na). Compuesto 1j-1-21-2K: Sal de potasio de éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de 25 ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-5-1Na, excepto que se usó el compuesto 1j-1-21-2 en lugar del compuesto 1j-1-5-1, y que se usóKOH en lugar de NaOH.
30 RMN 1H (CD3OD) 8 (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-6,98 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57-2,52 (2H, m), 2,48 (3H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 519 (M + 2H - K).
Compuesto 1j-1-22-2: Éster 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 121]
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 2-aminoetanol en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,12 (2H, m) 3,17 (3H, s), 3,52 (2H, a), 4,02 (2H, s), 6,92-7,05 (2H, m), 7,09 (1H, s a), 7,19-7,30 (1H, m), 7,66 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 510 (M + H). 10 Compuesto 1j-1-23-2: Éster 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 122]
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 2-metoxietilamina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15-3,25 (2H, s), 3,41 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95-7,20 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,19-7,30 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,66 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 524 (M + H). 20 Compuesto 1j-1-24-2: Clorhidrato de éster 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 123]
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 1,2-etilenediamina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,51 (3H, s), 2,95-3,05 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14-3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, s a), 7,22 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,93 (1H, s).
30 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 509 (M - Cl). Compuesto 1j-1-25-2: Éster 3-(3-(N-(2,3-dihidroxipropil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico [Fórmula química 124]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
5 compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 2,3-dihidroxipropilamina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,52-3,70 (1H, m),3,89 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,60 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 540 (M + H). 10 Compuesto 1j-1-26-2: Éster 6-cloro-4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonilamino)bencil]-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 125]
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 1-metilpiperazina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,25-2,36 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95-7,08 (2H, m), 7,15-7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 549 (M + H). 20 Compuesto 1j-1-28-2: Clorhidrato de éster 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 126]
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 2-metilaminoetilamina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,41 (3H, s a), 3,00 (6H, s), 3,05 (3H, s a), 3,17 (3H, s a), 3,50-3,65 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,98 (2H, s a), 6,70-7,60 (5H, m), 7,60 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 523 (M - Cl). 30 Compuesto 1j-1-29-2: Éster 6-cloro-3-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilsulfonilamino)bencil]-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico
[Fórmula química 127]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó isoquinolina en lugar de 2-cianoetilamina. 5 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,30 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,92-7,27 (9H, m), 7,56 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 582 (M + H). Compuesto 1j-1-30-2: Éster 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 10 dimetilcarbámico [Fórmula química 128]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 2-cianoetilamina. 15 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,55-3,70 (2H, m), 4,02 (2H, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,62 (1H, s). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 548 (M + H). Compuesto 1j-1-31-2: Éster 3-(3-(N-metoxisulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 20 [Fórmula química 129]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó O-metilhidroxilamina en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,78 (1H, s a), 7,00-7,30 (3H, m),
25 7,65 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 496 (M + H).
Compuesto 1j-1-32-2:
Éster 3-[3-(2-acetilamino-etansulfonilamino)bencil]-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto 1h-1-3 (5,8 g, 15 mmoles), cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo (6,1 g) y trietilamina (10,4 ml)se agitaron en diclorometano a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico,
5 bicarbonato sódico, agua y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la mezcla se concentró a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando uncompuesto (9,4 g).
Se agitaron una parte (5,0 g) del compuesto obtenido e hidracina monohidratada (0,94 ml) en un disolventemixto de etanol/THF a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la
10 extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato sódico, agua y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la mezcla se concentró a presión reducida dando unproducto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando un compuesto (848 mg).
Una parte (50,8 mg) del compuesto obtenido, cloruro de acetilo (9,5 μl) y trietilamina (28,5 μl) se agitaron encloruro de metileno a 0 ºC durante 2 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó
15 con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato sódico, agua y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la mezcla se concentró a presión reducida dando un producto bruto, queluego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (56 mg).
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,88 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,10-3,30 (5H, m), 3,50-3,70 (2H, m),4,00 (2H, s), 6,95-8,00 (6H, m).
20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 536 (M + H).
Compuesto 1j-1-33-2:
Éster 6-cloro-4-metil-2-oxo-3-[3-(2-oxo-oxazolidin-3-sulfonilamino)bencil]-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-21-2, excepto que se usó oxazolidinona en lugar de 2-cianoetilamina. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,25 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,60-3,80 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,10-4,30 (2H, m), 6,95-7,10 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,80 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 536 (M + H). 30 Compuesto 1j-1d-1-2: Éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1d-1 en lugar del compuesto 1h-1-3.
35 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,84-1,94 (4H, m), 2,42 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6
Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 472 (M + H). Compuesto 1j-1-72-2: Éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-72 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d,10 J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, s a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 447 (M + H). Compuesto 1o-2-4-2: 2-{2-Fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida 15 [Fórmula química 130]
Etapa 1 (Preparación de disolución de THF del compuesto 11-1):
Se añadió 2-propanol (130 μl, 1,69 mmoles) a una disolución de cloruro de clorosulfonilacetilo (1180 μl, 1,69mmoles) en THF (3 ml) a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 20 minutos. La20 mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas dando una disolución de THF del
compuesto 1I-1 cuantitativamente.
Etapa 2 (Síntesis de compuesto 1m-2-4):
Una disolución de THF del compuesto 11-1 obtenida en la etapa 1 (1,04 ml, 0,585 mmoles) se añadió gotaa gota bajo atmósfera de nitrógeno a una disolución del compuesto 1h-2-4 (214,4 mg, 0,568 mmoles) y25 diisopropiletilamina (228 μl, 1,306 mmoles) en THF (8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos se añadieron una disolución de hidróxido sódico (46,9 mg, 2,346 mmoles) en agua (8 ml) y metanol (0,5 ml),y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego se añadió acetato de etilo (40 ml) a la disolución de reacción, y la
disolución se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y una vez con solución salina saturada (30 ml). Lafase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuoresultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 10: 1) dando el compuesto 1m-2-4(65,9 mg, 23 %) como un sólido amarillo pálido.
5 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,80-6,88 (1H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + H).
Etapa 3 (Síntesis del compuesto 1o-2-4-2):
Se añadió N,N-dimetilformamida (1 ml) al compuesto 1m-2-4 (32 mg, 0,064 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3
10 (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14,5 mg, 0,076 mmoles) y 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (12,4 mg, 0,076 mmoles). A la misma se añadieron una disolución 2,0 M en THF de metilamina (96 μl, 0,192 mmoles) y diisopropiletilamina (22,3 μl, 0,128 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera denitrógeno durante 19 horas. Luego se añadió acetato de etilo (20 ml) a la disolución de reacción, y la disolución selavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N (20 ml), tres veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
15 (20 ml) y adicionalmente una vez con solución salina saturada. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna degel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 10: 1) y el compuesto del título (9 mg, 28 %) se obtuvo como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,48 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,00 (2H, s), 6,95-7,11 (2H, m), 7,25
20
7,30 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15-8,23 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,71 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 513 (M + H).
Compuesto 1o-1-3-1:
Éster 3-(3-carbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico
de ácido
25
[Fórmula química 131]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-3 en lugar del compuesto 1h-2-4 en la etapa 2, y que seusó amoniaco en lugar de metilamina en la etapa 3.
30 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, a), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, a), 8,02 (1H, s), 9,78 (1H, a). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 508 (M + H). Compuesto 1o-1-8-1: Éster 3-(3-carbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-8 en lugar del compuesto 1h-2-4, y que se usóamoniaco en lugar de metilamina.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H,40 s), 6,43-6,69 (1H, m), 6,76-7,31 (4H, m), 7,74 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 488 (M + H).
Compuesto 1o-1-3-2: Éster 3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 132]
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-3 en lugar del compuesto 1h-2-4 en la etapa 2.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,87 (2H, s),3,96 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,78 (1H, a).
10 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 522 (M + H).
Compuesto 1o-1-8-2:
Éster 4,6-dimetil-3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
15 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-8 en lugar del compuesto 1h-2-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,17-7,27 (2H, m), 7,75 (1H, s).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. 20 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 502 (M + H).
Compuesto 1o-1-40-2:
Éster 6-etinil-4-metil-3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-40 en lugar del compuesto 1h-2-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,17 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,96 (2H, s), 4,43 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,77 (1H, s).
Uno de los picos de CH3 se solapó con el pico de DMSO. 30 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 512 (M + H).
Compuesto 1o-1-1-3:
Éster 3-(3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-1 en lugar del compuesto 1h-2-4, y que se usódimetilamina en lugar de metilamina.
5 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,94 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,00-7,25 (5H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 502 (M + H). Compuesto 1o-1-3 -3: Éster 3-(3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido 10 dimetilcarbámico [Fórmula química 133]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-3 en lugar del compuesto 1h-2-4 en la etapa 2, y que se
15 usó dimetilamina en lugar de metilamina en la etapa 3. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96 (2H,s), 4,19 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-7,09 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,85 (1H, a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 537 (M + H). Compuesto 1o-3-1-1: 20 2-{3-[4-Metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-1 en lugar del compuesto 1h-2-4, y que se usóamoniaco en lugar de metilamina.
25 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 486 (M + H). Compuesto 1o-3-1-2: N-Metil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-1 en lugar del compuesto 1h-2-4. RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,76-2,78 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, m). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 500 (M + H). Compuesto 1o-3-4-2: 2-{2-Fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida
[Fórmula química 134]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-4 en lugar del compuesto 1h-2-4 en la etapa 2. 10 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,97 (2H, s), 3,99 (2H, s), 6,92-7,07 (2H, m), 7,28-7,39 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,6 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 518 (M + H). Compuesto 1o-3-1-3: N,N-Dimetil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1o-2-4-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-1 en lugar del compuesto 1h-2-4, y que se usódimetilamina en lugar de metilamina.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90-7,65 (9H, 20 m).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 514 (M + H).
Compuesto 1j-1-6-4:
Éster 3-(3-metanosulfonilamino-bencil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (nocubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-6 en lugar del compuesto 1h-2-16, y que se usó clorurode ácido metanosulfónico en lugar de cloruro de N-metilsulfamoílo.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,89 (6H, s), 3,04 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,96 (1H, d,30 J = 7,6 Hz), 7,00-7,08 (2H, m), 7,18-7,28 (2H, m), 7,75 (1H, s), 9,63 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 445 (M + H).
Compuesto 1j-1-10-4:
Éster 3-(2-metanosulfonilaminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-2-16-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-10 en lugar del compuesto 1h-2-16, y que se usócloruro de ácido metanosulfónico en lugar de cloruro de N-metilsulfamoílo.
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,73 (s a, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 6,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 432 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-4CONH2:
10 Éster 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3-(metanosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (no cubierto por las reivindicaciones)
Se añadieron Et3N (13 ·L, 0,093 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (3,6 ·L, 0,050 mmoles) a una disolución de éster 3-(3-aminobencil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
15 dimetilcarbámico (20 mg, 0,047 mmoles) en cloruro de metileno (1,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se destiló por concentración a presión reducida, y el residuo resultante sepurificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (5,0 mg, 22 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6 + CD3OD (1: 4)) 8 (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H),4,74 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
20 EM-ESI m/z: 508 (M + H).
Compuesto 1j-1-3-4CONMe2:
Éster 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3-(metanosulfonil)aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (no cubierto por las reivindicaciones)
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1j-1-3-4CONH2, excepto que se usó el compuesto 7d-1-3CONMe2 en lugar del compuesto 7d-13CONH2.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,40 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,80 (s, 2H),3,16 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
30 EM-ESI m/z: 536 (M + H).
(Procedimientos generales 2 y 3)
A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados a los Procedimientos generales 2 y 3previamente mencionados. Compuesto 2a-1: 2-Fluoro-1-metil-3-nitrobenceno [Fórmula química 135]
Se añadió fluoruro de cesio (97,5 g, 642 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a una disolución de 2-cloro1-metil-3-nitrobenceno (73,4 g, 428 mmoles) en DMSO (185 ml), y la mezcla se agitó a 140 ºC durante 10 horas. Lamezcla de reacción se vertió luego en ácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto
10 orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se obtuvo un producto bruto por concentración a vacío, y luego se purificó por destilación a presión reducida (punto de ebullición: 118 ºC a 122 ºC/15mm de Hg) dando el compuesto del título (54,4 g, 82 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 7,96 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Rt de HPLC = 2,03 min.
15 Condiciones de HPLC:
Columna: Combi ODS (ODS, 5 μm, 4,6 mm de D.I. x 50 mm, Wako Pure Chemical Industries), COSMOSIL (ODS, 5μm, 4,6 mm de D.I. x 50 mm, Nacalai Tesque), Intersil C18 (ODS, 5 μm, 4,6 mm de D.I. x 50 mm, GL Sciences) o SunFire C18 (ODS, 5 μm, 4,6 mm de D.I. x 50 mm, Waters); fase móvil: agua (A) que contiene 0,05 % de ácidotrifluoroacético y acetonitrilo (B) que contiene 0,05 % de ácido trifluoroacético;
20 Procedimiento de elución: elución en gradiente de disolvente escalonada (la composición de disolvente se cambió del 10 % de B al 95 % de B en 3,5 minutos, luego se cambió al 10 % de B en 1 minuto, y se mantuvo al 10 % de Bdurante 0,5 minutos);
Velocidad de flujo: 4,0 ml/min.
Compuesto 1a-1:
25 1-Bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno
[Fórmula química 136]
Se añadió peróxido de benzoílo (10,7 g, 44 mmoles) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno a una disoluciónde 2-fluoro-1-metil-3-nitrobenceno (compuesto 2a-1) (68,2 g, 440 mmoles) y N-bromosuccinimida (95,0 g, 528
30 mmoles) en tetracloruro de carbono (1500 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. Las impurezas se eliminaron luego por filtración, y se obtuvo un producto bruto por concentración a vacío. Luego se purificó porcromatografía en columna (hexano), y el compuesto del título (68,7 g, 65 %) se obtuvo como un aceite de amarillo a marrón claro.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 35 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H).
Rt de HPLC = 2,25 min.
Las condiciones de HPLC fueron las mismas que aquellas para el ejemplo de fabricación para el compuesto 2a-1.
Compuesto 3a-1:
Éster metílico de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico
40 [Fórmula química 137]
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,0 ml) a una disolución de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (10,0 g,49,6 mmoles) en metanol (80 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de eliminar el metanol porconcentración a vacío se añadió agua, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó en
5 series con agua, hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (10,6 g, 99 %) se obtuvo por concentración a vacío como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm): 7,95 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,98 (s, 3H). Rt de HPLC = 11,88 min. Condiciones de HPLC: Columna: YMC-ODS A (150 x 6,0 mm); 10 Eluyente: 0-20 min, MeCN/H2O = 10/90 a 100/0 (gradiente), 20-30 min, MeCN/H2O = 100/0 (isocrático); Velocidad de flujo: 1 ml/min. Compuesto 2b-1: Éster metílico de ácido 2-fluoro-3-nitrobenzoico [Fórmula química 138]
Se añadió fluoruro de cesio (11,2 g) a una disolución de éster metílico de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico(10,6 g, 49,0 mmoles) en DMSO (49 ml), y la mezcla se agitó a 140 ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacciónse vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó en series con agua y soluciónsalina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Entonces se obtuvo el compuesto del título (9,23 g, 95 %) por
20 concentración a vacío como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm): 8,24-8,11 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 3,98 (s, 3H). Rt de HPLC = 14,62 min. Las condiciones de HPLC fueron las mismas que aquellas para el ejemplo de fabricación para el compuesto 3a-1. Compuesto 2c-1: (2-Fluoro-3-nitrofenil)metanol
25 [Fórmula química 139]
Se añadió DIBAL (115,7 ml, 1,0 M en tolueno) a -78 ºC a una disolución de éster metílico de ácido 2-fluoro3-nitrobenzoico (compuesto 2b-1) (9,22 g, 46,3 mmoles) en tolueno (92 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a 0 ºC durante 30 minutos. La disolución de reacción resultante se enfrió de nuevo a -78 ºC,
30 y a la misma se añadieron metanol, disolución saturada acuosa de sal de Rochelle y acetato de etilo. Entonces, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Lafase orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Entonces, el compuesto deltítulo (7,52 g, 95 %) se obtuvo por concentración a vacío como un aceite marrón.
RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm): 7,95 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,87 (s, 2H).
35 Rt de HPLC = 7,52 min.
Las condiciones de HPLC fueron las mismas que aquellas para el ejemplo de fabricación para el compuesto 3a-1. Compuesto 2c-2: Alcohol 4-fluoro-3-nitrobencílico
5 Se añadió borohidruro de sodio (1,36 g, 35,95 mmoles) a una disolución de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído (2,0 g, 11,83 mmoles) en metanol (15 ml) y agua (3,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extractoorgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró a presiónreducida dando el compuesto del título (2,10 g, 95 %) como un aceite rojo pálido.
10 RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,76 (s, 2H).
Compuesto 1a-1:
1-Bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno
[Fórmula química 140]
Una disolución de tribromuro de fósforo (4,8 ml) en éter dietílico anhidro (100 ml) se añadió a 0 ºC a unadisolución de (2-fluoro-3-nitrofenil)metanol (compuesto 2c-1) (7,52 g, 46,3 mmoles) en éter dietílico anhidro (130 ml),y la mezcla se agitó a 30 minutos a 0 ºC. La mezcla de reacción se vertió luego en agua con hielo y se extrajo conacetato de etilo. El extracto orgánico se lavó en series con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio,
20 agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Entonces, el compuesto del título (7,10 g, 70 %) se obtuvo como un aceite marrón.
RMN 1H (DMSO) 8 (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H),4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H). Rt de HPLC = 2,25 min. Las condiciones de HPLC fueron las mismas que aquellas para elejemplo de fabricación para el compuesto 2a-1.
25 Compuesto 1a-2:
2-Bromometil-4-fluoro-3-nitrobenceno
Se añadió tribromuro de fósforo (1,13 ml) a una disolución de alcohol 4-fluoro-3-nitrobencílico (2,1 g, 11,23mmoles) en éter dietílico (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió agua
30 a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio y concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna dando elcompuesto del título (2,50 mg, 95 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,10 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,49 35 (s, 2H).
Compuesto 2c-73:
(5-Nitro-tiofen-2-il)metanol
Se añadió lentamente NaBH4 (248 mg, 6,55 mmoles) a una disolución de (5-nitrotiofen-2-il)aldehído (1,03 g,6,55 mmoles) en metanol (10 ml) mientras que se enfriaba sobre hielo. La temperatura se elevó hasta temperaturaambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Entonces, a la misma se añadió una disolución 1 N de HCl (20 ml), y
5 la extracción se realizó dos veces con acetato de etilo (40 ml). Entonces, la fase orgánica se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3 : 1) dando el compuesto del título (917 mg, 88 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,82 (1H, d, J = 3,82 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,88 (2H, s), 2,21 (1H, s).
Compuesto 1a-73:
10 Éster (5-nitro-tiofen-2-il)metanólico de ácido metanosulfónico
Se mezclaron cloruro de metileno (8,5 ml), trietilamina (0,90 ml, 6,42 mmoles) y ácido metanosulfónicocloruro (0,43 ml, 5,61 mmoles) con el compuesto 2c-73 (851 mg, 5,35 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºCdurante 1 hora, y a la misma se añadió agua (10 ml). La fase orgánica se extrajo con cloruro de metileno (10 ml), y el
15 disolvente se destiló dando el compuesto del título (1,25 g, 98,5 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,84 (1H, d, J = 4,20 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4,20 Hz), 5,36 (2H, s), 3,06 (3H, s). (Procedimiento general 4)
A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 4 previamente20 mencionado. Compuesto 4a-0-4: 2-Oxo-2H-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-4-metil-7-hidroxi-1-benzopirano [Fórmula química 141]
25 Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (561 mg, 2,49 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a una disolución del material de partida 1e-0-4 (150 mg, 0,46 mmoles) en acetato de etilo (4 ml), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego se añadió disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobresulfato de sodio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por
30 cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 30: 1 a 10: 1) dando el compuesto del título (91,8 mg, 88 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,06 (2H, s a), 6,20 (1H, ddd, J = 7,6, 1,5 Hz, JHF = 7,6 Hz), 6,59 (1H, ddd, J = 8,2, 1,5 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,47 (1H, s a).
35 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 300 (M + H).
Compuesto 4a-0-5:
2-Oxo-2H-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-4-metil-6-fluoro-7-hidroxi-1-benzopirano
[Fórmula química 142] El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-5 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,32 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,20 (1H, dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,58-6,87 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 11,0 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 318 (M + H). Compuesto 4a-0-1: 2-Oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-7-hidroxi-1-benzopirano
[Fórmula química 143]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-1 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, s a), 3,75 (2H, s), 4,96 (1H, s a), 6,32-6,43 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 2,1, 7,3, 7,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 282 (M + H). Compuesto 4a-0-3: 2-Oxo-2H-3-(3-aminobencil)-4-metil-6-cloro-7-hidroxi-1-benzopirano
[Fórmula química 144]
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-3 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, s a), 3,79 (2H, s), 4,93 (1H, s a), 6,29-6,43 (3H, m), 6,82-6,93 (2H, m), 7,79 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 316 (M + H).
25 Compuesto 4a-0-6: 3-(2-Metil-3-aminobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72-6,68 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,77 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,07 (3H,s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 295,95 (M + H). Compuesto 4a-0-45: 3-(2-Aminobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadió 10 % de de Pd/C (15 mg, 20 % en peso/peso) a una disolución de metanol (1 ml) del compuesto 1e-0-45 (75 mg, 2,4 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno molecular a 110 atmósfera. El Pd/C se eliminó por filtración, y el filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de
metileno: metanol = 10: 1) dando el compuesto del título (25 mg, 37 %).
RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,82(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, t, 7,6Hz), 5,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 2,36 (3H, s).
15 EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 281,84 (M + H).
Compuesto 4a-0-46:
3-(4-Aminobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
20 compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 1e-0-46 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,79(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,84 (2H, s), 3,72 (2H, s), 2,37 (3H, s). EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 281,65 (M + H). Compuesto 4a-0-51:
25 3-(3-Aminofenilamino)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 4a-0-51 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,37 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 30 Hz), 6,80-6,73 (m, 3H), 5,98-5,88 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,05 (s a, 1H), 2,22 (s, 3H). EM-ESI m/z: 283 (M + H). Compuesto 4a-0-73: 3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
Una mezcla del compuesto 1e-0-73 (30 mg, 0,095 mmoles) con ácido acético (0,15 ml) se combinó luegocon una mezcla de cloruro de estaño (II) dihidratado (129 mg, 0,57 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0,25ml) a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml), la mezcla se
5 agitó durante 10 minutos, y luego se añadió una disolución saturada de NaHCO4 para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 10. La fase orgánica se extrajo dos veces con un disolvente mixto de cloruro de metileno y metanol (5: 1) (20 ml). Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 3) dando el compuesto deltítulo (5 mg, 18 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,36 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 6,97 (1H, dd, J =
10 8,77, 2,30 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,17 (2H, s), 3,82 (2H, s), 2,40 (3H, s).
EM (Micromass, Quattromicro, ESI + ) m/z: 288,03 (M + 1).
Compuesto 1h-2-4:
4-Metil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
15 [Fórmula química 145]
(Esquema de síntesis 2)
Se añadió 60 % de hidruro de sodio (11,5 mg, 0,28 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a una disolucióndel material de partida 4a-0-4 (90,6 mg, 0,30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla se agitó a20 temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió a la misma 2-bromopirimidina (48 mg, 0,30 mmoles), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 5 horas. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y ladisolución se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina saturada. La fase orgánicase secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificópor cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 1: 0 a 40: 1) dando el compuesto del título
25 (60,5 mg, 56 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, s a), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF = 7,2 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,7 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz),7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 378 (M + H).
30 Compuesto 1h-3-4:
4-Metil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 146]
(Esquema de síntesis 2)
35 El material de partida 4a-0-4 (5,0 g, 16,9 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (75 ml), y a la misma se añadieron 2-bromotiazol (6,0 ml, 67,6 mmoles) y carbonato de cesio (11,0 g, 33,8 mmoles). La mezcla se agitó a100 ºC durante 19 horas. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó conagua y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente sedestiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
40 (diclorometano: metanol = 50: 1) dando el compuesto del título (2,4 g, 3 8 %) como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34-7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 383 (M + H). 5 (Procedimiento general 5)
A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 5 previamentemencionado. Compuesto 5b-0-13: 2(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-metilpiridina
10 [Fórmula química 147]
Se agitaron 2-amino-6-metilpiridina (15 g, 138,7 mmoles) y Boc2O (41,4 ml, 180,3 mmoles) a 60 ºC durantela noche, y luego se añadieron a la misma 100 ml de THF a temperatura ambiente. La disolución de reacción seañadió gota a gota a una disolución mixta de Boc2O (95,6 ml, 416,1 mmoles) y DMAP (59,3 g, 485,5 mmoles), y la
15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con disolución de cloruro de amonio, disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló apresión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuestodel título (34,8 g, 82 %) como un sólido blanco.
20 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,31-1,39 (18H, m), 2,42 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,6 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 309 (M + H).
Compuesto 5c-0-13:
2-(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-(bromometil)piridina
25 [Fórmula química 148]
Bajo atmósfera de nitrógeno, 6-(di-t-butoxicarbonil)amino-2-metilpiridina (compuesto 5b-0-13) (6,0 g, 19,5mmoles), N-bromosuccinimida (4,5 g, 25,3 mmoles) y peróxido de benzoílo (675 mg, 1,95 mmoles) se agitaron a 80ºC durante 4 horas. Luego se filtró la disolución de reacción, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo
30 resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (4,34 g).
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,31-1,39 (18H, m), 4,51 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 388 (M + H). Compuesto 5t-0-10:
35 Éster etílico de ácido 2-(2-(di-terc-butiloxicarbonil)aminopiridin-4-ilmetil)-3-oxobutírico [Fórmula química 149]
Se disolvió acetoacetato de etilo (109,6 μl, 0,86 mmoles) en THF (2,0 ml), y a la misma se añadieron 2-(di-tbutoxicarbonil)amino-4-(bromometil)piridina (que había sido obtenida mediante el procedimiento descrito enBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2227-2231) y NaH (39,0 mg, 0,97 mmoles). La mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se añadió agua a la disolución de reacción, y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, lafase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuoresultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (206,2 mg, 83 %).
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31-1,39 (18H, m), 2,23 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 8,1,10 5,4 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 4,10-4,22 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1H, s a), 8,37 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 437 (M + H).
Compuesto 5t-0-13:
Éster etílico de ácido 2-(2-(di-terc-butiloxicarbonil)aminopiridin-6-ilmetil)-3-oxobutírico
[Fórmula química 150]
El compuesto del título se obtuvo bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5t-0-10, excepto que se usó el compuesto 5c-0-13 en lugar de 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-4(bromometil)piridina.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31-1,39 (18H, m), 3,20-3,44 (2H, m), 4,11-4,28 (3H, 20 m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 437 (M + H). Compuesto 5d-0-12: 3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-6-cloro-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 151]
El compuesto 5t-0-10 (180,9 mg, 414 μmoles) y 4-clororesorcinol (71,9 mg, 497,3 μmoles) se agitaron enácido sulfúrico concentrado (66,3 μl, 1,24 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se añadióacetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a
30 presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 5: 1) dando el compuesto del título (28,0 mg).
RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,41 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, s),7,66 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 317 (M + H).
Compuesto 5d-0-10: 3-(2-Aminopiridin-4-hidroxi)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 152]
5 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 5t-0-10 y resorcinol bajo las mismas condiciones
que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (300 MHz) (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,76 (2H, s a), 6,20 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 5,34 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,67, 8,77 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 10,46 (1H, s a).
10 Mass (Micromass, Quattromicro) (ESI + ) m/z: 282,87 (M + H). Compuesto 5d-0-11: 3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-6-fluoro-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 153]
15 El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 5t-0-10 y 4-fluororesorcinol bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (300 MHz) (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,74 (2H, s a), 6,19 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 5,72 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,83 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 11,02 (1H, s a).
Compuesto 5d-0-13: 20 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 154]
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 5t-0-13 y resorcinol bajo las mismas condicionesque en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. 25 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75-5,85 (2H, m), 6,10-6,20 (2H, m), 6,70 (1H, s a), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 283 (M + H). Compuesto 5d-0-14: 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-6-fluoro-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano 30 [Fórmula química 155]
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 5t-0-13 y 4-fluororesorcinol bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,78 (2H, s a), 6,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 11,9 Hz), 11,0 (1H, s a).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 301 (M + H). Compuesto 5d-0-15: 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-6-cloro-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 156]
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 5t-0-13 y 4-clororesorcinol bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,80 (2H, s a), 6,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s).
15 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 317 (M + H). Compuesto 5d-0-16: 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-16a y resorcinol bajo las mismas condiciones
20 que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,37 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,16 (2H, s a), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H,s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 301 (M + H). Compuesto 5d-0-17: 25 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-16a y 4-fluororesorcinol bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,36 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,10 (2H, a), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,89 (1H, d,30 J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 12 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 319 (M + H). Compuesto 5d-0-18: 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
5 El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-16a y 4-clororesorcinol bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 335 (M + H).
10 Compuesto 5d-0-19: 3-(3-Fluoro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidroxi-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-16a y 4-metilresorcinol bajo las mismascondiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. 15 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 2,19 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,09 (2H, s a), 6,21 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,71 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 5,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 315 (M + H). Compuesto 5d-0-19Me: 3-(2-Amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-7-hidroxi-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-16Meb y 4-metilresorcinol bajo las mismas
condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,06 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,79 (2H, q a, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,50 (1H, s).
25 ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 329 (M + H). Compuesto 5d-0-4S1: 3-(2-Fluoro-3-aminobencil)-7-mercapto-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
152 mg (1,21 mmoles) de 3-hidroxi-bencenotiol y 153 mg (0,60 mmoles) de éster etílico de ácido 2-(2fluoro-3-aminobencil)-3-oxobutanoico se añadieron a ácido polifosfórico (6 g), y la mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 2,5 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se filtró. El sólidoobtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 50: 1 a 20: 1) dando 12mg (1 %) del compuesto 5d-0-4S1 como un polvo amarillo pálido.
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 316 (M + H).
Compuesto 5d-7-4S2:
3-(2-Fluoro-3-aminobencil)-7-metiloxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
10 El compuesto del título se sintetizó usando 3-metiloxi-bencenotiol y éster etílico de ácido 2-(2-fluoro-3aminobencil)-3-oxobutanoico bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-04S1.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 2,46 (3H, s), 3,70 (2H, s a), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 8,1, 1,3 Hz, JHF = 8,1 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,4 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6
15 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 330 (M + H).
Compuesto 5d-0-4S2:
3-(2-Fluoro-3-aminobencil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzotiopirano
20 Se disolvieron 13,5 mg (0,041 mmoles) del compuesto 5d-7-4S2 en diclorometano (1 ml), y a la misma se añadieron 410 μl (0,41 mmoles) de una disolución en diclorometano de 1 mol/l de tribromuro de boro. La mezcla seagitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se separó por filtración dando 7,6 mg (59 %) del compuesto 5d-0-4S2 como un polvo blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,42 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,61 (2H, s a), 6,07 (1H, ddd, J = 7,2, 1,1 Hz, JHF =
25 7,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 8,2, 1,2 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 6,80-6,62 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,7 Hz).
ESI (EM-CL modo positivo) m/z: 316 (M + H).
Compuesto 5c-0-53:
N-(3-Mercaptofenil)acetamida
Se disolvieron 3-aminotiofenol (1,0 g, 7,99 mmoles), anhídrido acético (0,83 ml) y trietilamina (1,7 ml) encloruro de metileno, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se purificó porcromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3: 1) dando el compuesto del título (1,16 g, 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J =35 2,3, 8,0 Hz), 3,72 (2H, s a), 2,40 (3H, s).
EM (ESI + ) m/z: 167,91 (M + H).
Compuesto 5t-0-53: Éster etílico de ácido 2-(3-acetoamino-tiofenoxi)-3-oxobutírico
La compuesto 5c-0-53 (600 mg, 3,59 mmoles) y éster etílico de ácido 2-cloro-3-oxobutírico (0,50 ml) se
5 disolvieron en cloruro de metileno (6 ml), y se añadió trietilamina (0,52 ml) lentamente gota a gota a la misma a 0 ºC. La mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se purificó por cromatografía engel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5: 1) dando el compuesto del título (181 mg, 17 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 11,8 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,01 (1H, m), 6,87 (2H, m), 4,1 (3H, m), 2,27 (6H, s), 1,18 (3H, m).
10 EM (ESI + ) m/z: 294,99 (M).
Compuesto 5d-0-53:
3-(3-Amino-tiofenoxi)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto 5t-0-53 (163 mg, 0,552 mmoles) y resorcinol (61 mg) se mezclaron con 70 % de ácido
15 sulfúrico (0,5 ml) mientras que se enfriaba sobre hielo, y la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo, y el sólido obtenido se filtró dando elcompuesto del título (149 mg, 90 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,7 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J= 2,3, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (3H, m), 5,59 (2H, s a), 2,66 (3H, s).
20 EM (ESI + ) m/z: 300,08 (M + H).
Compuesto 5t-0-52:
Éster etílico de ácido 2-(3-acetoaminofenoxi)-3-oxobutírico
Una disolución de 3-acetilaminofenol (1 g, 6,61 mmoles) en tetrahidrofurano (3,3 ml) se añadió a una
25 mezcla de NaH (264 mg) con tetrahidrofurano (2,6 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se añadieron a la misma tetrametilendiamina (1,0 ml) y éster etílico de ácido 2-cloro-3-oxobutírico (1,0ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro demetileno: metanol = 50: 1) dando el compuesto del título (210 mg, 11 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,34 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,21 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J30 = 2,3, 8,4 Hz), 5,09 (1H, s), 4,29 (2H, q, J-7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz).
EM (ESI + ) m/z: 280,05 (M + H).
Compuesto 5d-0-52P:
3-(3-Acetilamino-fenoxi)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-52 y resorcinol bajo las mismas condiciones
que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-53. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,5 (1H, s), 9,91 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,99 (3H, s).
EM (ESI + ) m/z: 326,02 (M + H). Compuesto 5d-0-52: 3-(3-Aminofenoxi)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
10 El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-52 y resorcinol bajo las mismas condiciones
que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-53. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,61 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,21 (1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, m), 5,12 (2H, s a), 2,26 (3H, s).
EM (ESI + ) m/z: 283,97 (M + H). 15 Compuesto 5t-0-74: Éster etílico de ácido 2-(2-acetilamino-tiazol-4-ilmetil)-3-oxobutanoico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1c-2, excepto que se usó 2-acetilamino-4-clorometil-tiazol en lugar de 1-bromometil-2-fluoro-320 nitrobenceno.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), CDCl3) 8 (ppm): 9,42 (1H, s), 9,60 (1H, s), 4,21-4,14 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, q), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Compuesto 5d-0-74P:
3-(2-Acetilamino-tiazol-4-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-74 bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. Se aisló por cromatografía en gel de sílice como una fracciónseparada del compuesto 5d-0-74.
RMN 1H (Bruker (ARX-3 00), DMSO-d6) 8 (ppm): 11,97 (1H, s), 10,42 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,4), 6,80 (1H, dd, J =30 9,0, 2,4 Hz), 6,72 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,90 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Compuesto 5d-0-74: 3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto 5t-0-74 bajo las mismas condiciones que en el 5 ejemplo de fabricación para el compuesto 5d-0-12. Se aisló por cromatografía en gel de sílice como una fracción
separada del compuesto 5d-0-74P. RMN 1H (Bruker (ARX-300), CDCl3) 8 (ppm): 10,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,04 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,38 (3H, s).
(Procedimiento general 6)
10 A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 6 previamente mencionado. Compuesto 6b-1-4: Éster 4-bromometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 157]
Se añadió THF (0,9 ml) a éster 3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1g-1-4) (47,6 mg), y la suspensión resultante se agitó a -78 ºC durante 20 minutosdando una disolución marrón oscura. Esta disolución se añadió a 0 ºC a una disolución de N-bromosuccinimida (28mg) en THF (0,8 ml) (que se había preparado de antemano en un recipiente separado), y la mezcla se agitó a 0 ºC
20 durante 40 minutos. Esta disolución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N (0,119 ml) diluido con agua con hielo (20 ml), y luego se extrajo con acetato de etilo. El líquido de extracción de la fase orgánica se lavó con soluciónsalina saturada, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presiónreducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice en capa fina (hexano: acetato de etilo =
1: 1) dando el compuesto del título (24,3 mg).
25 RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,11-7,35 (3H, m), 7,62-7,76 (1H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H).
Compuesto 6b-1-1:
Éster 4-bromometil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
30 [Fórmula química 158]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6b-1-4, excepto que se usó el compuesto 1g-1-1 en lugar del compuesto 1g-1-4.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,94 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3
Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d a, J = 8,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05-8,13(1H, m), 8,22 (1H, t, J = 1,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 502 (M + acetonitrilo), 504 (M + acetonitrilo + 2H). Compuesto 6b-1-2: Éster 4-bromometil-6-fluoro-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 159]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6b-1-4, excepto que se usó el compuesto 1g-1-2 en lugar del compuesto 1g-1-4. 10 RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,45-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05-8,20 (2H, m). Uno de los picos de protones del anillo de benceno se solapó con el pico de CDCl3. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H). Compuesto 6b-1-3: 15 Éster 6-cloro-4-bromometil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 160]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6b-1-4, excepto que se usó el compuesto 1g-1-3 en lugar del compuesto 1g-1-4. 20 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). EM-ESI m/z: 497 (M + H). Compuesto 6b-2-4: 4-Bromometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 161]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6b-1-4, excepto que se usó el compuesto 1g-2-4 en lugar del compuesto 1g-1-4.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
30 EM-ESI m/z: 486 (M + H).
Compuesto 6c-1-4:
Éster 4-fluorometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 162]
5 Se añadió acetonitrilo (1,0 ml) a éster 4-bromometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 6b-1-4) (24,0 mg), y se añadieron fluoruro de potasio (3,1 mg) y 18-corona-6(13,2 mg) a la suspensión resultante mientras que se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºCdurante 4 horas, luego se añadieron fluoruro de potasio (3,1 mg) y 18-corona-6 (13,2 mg) a la disolución dereacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a 60 ºC durante 1,5 horas. Esta disolución de reacción se vertió en
10 ácido clorhídrico 1 N (0,110 ml) diluido con agua con hielo (20 ml), y luego se extrajo con acetato de etilo. El líquido de extracción de la fase orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, y la fase orgánica se secó sobresulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo resultante se purificó porcromatografía en gel de sílice en capa fina (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) dando el compuesto del título (14,7 mg).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,17 (2H, s), 5,75 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,11-7,20 (2H,
15 m), 7,22 (1H, td, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,2, 6,8, 1,4 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 419 (M + H).
Compuesto 6c-1-1:
Éster 4-fluorometil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
20 [Fórmula química 163]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6c-1-4, excepto que se usó el compuesto 6b-1-1 en lugar del compuesto 6b-1-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,07 (2H, s a), 5,88 (2H, d, J = 46,3 Hz), 7,23 (1H,25 dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 8,02-8,12 (1H, m), 8,15 (1H, t, J = 1,8 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 401 (M + H). Compuesto 6c-1-2: Éster 6-fluoro-4-fluorometil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico 30 [Fórmula química 164]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6c-1-4, excepto que se usó el compuesto 6b-1-2 en lugar del compuesto 6b-1-4.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,21 (2H, s a), 5,65 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,45-7,65 (3H, m), 8,05-8,18 (2H, m). Uno de los picos de protones del anillo de benceno se solapó con el pico de CDCl3. ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 419 (M + H). Compuesto 6c-1-3: Éster 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 165]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
10 compuesto 6c-1-4, excepto que se usó el compuesto 6b-1-3 en lugar del compuesto 6b-1-4. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,09 (s + d, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz,1H), 7,56 (s, 1H), 5,95 (d, J = 46,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 43 5 (M + H). Compuesto 6c-2-4: 15 4-Fluorometil-3-(2-fluoro-3-nitrobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano [Fórmula química 166]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 6c-1-4, excepto que se usó el compuesto 6b-2-4 en lugar del compuesto 6b-1-4. 20 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,62 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 5,91 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H). EM-ESI m/z: 426 (M + H). Compuesto 6a-3-4-1P: 3-(2-Fluoro-3-{[1-fenil-met-(Z)-iliden]-amino}-bencil-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano 25 [Fórmula química 167]
Se añadió metanol (4,0 ml) a 3-(3-amino-2-fluorobencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano(compuesto 1h-3-4) (200 mg), y a la suspensión resultante se añadió benzaldehído (0,053 ml) mientras que seagitaba a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas. Entonces, la disolución de
30 reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (amino gel) (diclorometano) dando el compuesto del título (233 mg).
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 4,04 (2H, s), 6,92-7,20 (3H, m), 7,31-7,40 (4H, m), 7,45-7,60 (4H, m), 7,91
8,00 (3H, m), 8,66 (1H, s). El pico de CH3 se solapó con el pico de DMSO. Compuesto 6b-3-4-1P: 4-Bromometil-3-(2-fluoro-3-{[fenil-met-(Z)-iliden]-amino}-bencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 168]
Se añadió THF (4,5 ml) a 3-(2-fluoro-3-{[1-fenil-met-(Z)-iliden]-amino}-bencil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo2H-1-benzopirano (compuesto 6a-3-4-1P) (226 mg), y la disolución mixta se agitó a -78 ºC durante 20 minutos, y adicionalmente se agitó a 0 ºC durante 1 hora dando una disolución marrón oscura. Esta disolución se añadió
10 durante 10 minutos a una disolución de N-bromosuccinimida (178 mg) en THF (3,0 ml) (que se había preparado de antemano en un recipiente separado), y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 ºC durante 1 hora. La disolución dereacción se añadió a agua (5 ml) para completar la reacción, y la disolución se extrajo con acetato de etilo. El líquidode extracción de la fase orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, y la fase orgánica se secó sobresulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló luego a presión reducida, y se obtuvo un residuo (320 mg) que
15 contenía el compuesto del título.
Un pico del grupo bromometilo se observó a aproximadamente 8 4,9 (ppm) en RMN 1H (270 MHz, CD3OD).
Compuesto 6c-3-4-1P:
4-Fluorometil-3-(2-fluoro-3-aminobencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
[Fórmula química 169]
Se añadió THF (5,0 ml) al residuo (315 mg) que contiene 4-bromometil-3-(2-fluoro-3-{[1-fenil-met-(Z)-iliden]amino}-bencil)-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 6b-3-4-1P) obtenido en la reacción previa. Seañadieron fluoruro de potasio (84,0 mg) y 18-corona-6 (381 mg) a la suspensión resultante mientras que se agitaba a temperatura ambiente, y la suspensión se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriarse hasta
25 temperatura ambiente se añadieron acetato de etilo y agua a la misma, y la mezcla se extrajo. El líquido de extracción de la fase orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, y la fase orgánica se secó sobresulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (3,0 ml) y ácido clorhídrico 1 N (3,0 ml) al residuo resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.Luego se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo. El líquido de
30 extracción de la fase orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo resultante se purificó porcromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4: 1 a 1: 1) dando una mezcla (20,6 mg) que contenía elcompuesto del título.
Un pico del grupo fluorometilo se observó a aproximadamente 8 5,5 (ppm) en RMN 1H (270 MHz, CDCl3).
35 (Procedimiento general 7)
A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 7 previamentemencionado.
Compuesto 7c-1-3OH:
Éster 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
40 [Fórmula química 170]
Se añadió LiHMDS (57,5 ml, 1,0 M en THF) bajo atmósfera de nitrógeno a -78 ºC a una suspensión deéster 6-cloro-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1g-1-3)(20,0 g, 48,0 mmoles) en THF anhidro (250 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y a 0
5 ºC durante 30 minutos. Luego se añadió paraformaldehído (2,88 g, 96,0 mmoles) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y se extrajo dos veces conacetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Unsólido bruto se obtuvo por concentración a vacío, y se lavó con acetato de etilo dando el compuesto del título (18,5g, 86 %) como un polvo blanco.
10 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,10 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 447 (M + H).
Compuesto 7d-1-3OH:
Éster 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-(3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
15 [Fórmula química 171]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 7c-1-3OH en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H),20 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H). EM-ESI m/z: 417 (M + H). Compuesto 7c-1-1OH: Éster 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
25 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 7c-1-3OH, excepto que se usó el compuesto 1g-1-1 en lugar del compuesto 1g-1-3. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
30 EM-ESI m/z: 413 (M + H). Compuesto 7d-1-1OH: Éster 4-(2-hidroxietil)-3-(3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 7c-1-1OH en lugar del compuesto 1g-1-5. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25-7,00 (m, 3H), 6,70-6,42 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,20-3,10 (s + t, 5H), 3,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 383 (M + H).
Compuesto 7f-1-3CO:
Éster 6-cloro-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 172]
Se añadió LiHMDS (11,5 ml, 1,0 M en THF) bajo atmósfera de nitrógeno a -78 ºC a una suspensión deéster 6-cloro-4-metil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 1g-1-3)(4,0 g, 9,60 mmoles) en THF anhidro (100 ml), y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y a 0 ºC durante 30minutos. Luego se añadió a la misma cloruro de acetilo (1,36 ml, 19,2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura
15 ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se obtuvo un sólido bruto porconcentración a vacío, y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 3) dando elcompuesto del título (1,28 g, 29 %) como un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 20 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 459 (M + H).
Compuesto 7 g-1-3CO:
Éster 6-cloro-3-(3-aminobencil)-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
[Fórmula química 173]
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1h-1-5, excepto que se usó el compuesto 7f-1-3CO en lugar del compuesto 1g-1-5.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37-6,32 (m, 3H), 5,76 (s,2H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
30 EM-ESI m/z: 429 (M + H).
Compuesto 7c-1-3MeOH:
Éster 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico [Fórmula química 174]
5 Se añadió borohidruro de sodio (49 mg, 1,30 mmoles) a una disolución de éster 6-cloro-3-(3-nitrobencil)-2oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 7f-1-3CO) (300 mg, 0,65 mmoles) en THF anhidro (5,0 ml), y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en aguay se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato demagnesio, y el compuesto del título (280 mg, 93 %) se obtuvo como un polvo amarillo pálido.
10 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12-8,05 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 4,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s,3H), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
EM-ESI m/z: 461 (M + H).
Compuesto 7f-1-1COOH:
15 Ácido {3-(3-nitrobencil)-7-dimetilcarbamoiloxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético
[Fórmula química 175]
El compuesto éster 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 7c-1-1OH) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación20 para el compuesto 7c-1-3OH, excepto que se usó el compuesto 1g-1-1 en lugar del compuesto 1g-1-3.
Se añadió reactivo de Jones (3,2 ml, 2,67 M, 8,58 mmoles) a 0 ºC a una disolución del compuesto 7c-11OH (1,18 g, 2,86 mmoles) en acetona (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Seañadió lentamente 2-propanol a la mezcla de reacción hasta que desapareció el color rojo, y se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El
25 compuesto del título (865 mg, 71 %) se obtuvo por concentración a vacío como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 427 (M + H).
30 Compuesto 7f-1-3COOH:
Ácido (3-(3-nitrobencil)-6-cloro-7-dimetilcarbamoiloxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)acético
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 7i-1-1COOH, excepto que se usó el compuesto 7c-1-3OH en lugar del compuesto 7c-1-1OH. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz),7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). EM-ESI m/z: 461 (M + H).
Compuesto 7f-1-1COOMe:
Éster metílico de ácido {3-(3-nitrobencil)-7-dimetilcarbamoiloxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético [Fórmula química 176]
10 Se añadió trimetilsilildiazometano (0,82 ml, 2,0 M en hexano) a una disolución de ácido {3-(3-nitrobencil)-7dimetilcarbamoiloxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético (compuesto 7f-1-1COOH) (350 mg, 0,82 mmoles) en metanol (5,0 ml)/diclorometano (8,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ácidoacético (2,0 ml) a la mezcla de reacción, y el compuesto del título (338 mg, 94 %) se obtuvo por concentración a vacío como un polvo amarillo pálido.
15 RMN 1H (CDCl3, 270 MHz) 8 (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1M, 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,06 (s,3H), 2,93 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 441 (M + H).
Compuesto 7f-1-3CONH2:
20 Éster 3-(3-nitrobencil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
Se añadieron HODhbt (78 mg, 0,50 mmoles) y WSC (91 mg, 0,50 mmoles) a una disolución del compuesto7f-1-3COOH (185 mg, 0,40 mmoles) en DMF (4,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.Se añadió NH3 (0,33 M en THF, 6,1 ml, 2,00 mmoles) gota a gota a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se
25 agitó a temperatura ambiente durante un día y una noche. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobresulfato de magnesio, y luego se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (170 mg, 93 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,19 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8,1
Hz), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). EM-ESI m/z: 460 (M + H). Compuesto 7g-1-3CONH2: Éster 3-(3-aminobencil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
5 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 7f1-3CONH2 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 430 (M + H). 10 Compuesto 7g-1-3CONMe2: Éster 3-(3-aminobencil)-4-dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto éster 3-(3-nitrobencil)-4-dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico (compuesto 7f1-3CONMe2) se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de15 fabricación para el compuesto 7f-1-3CONH2, excepto que se usó dimetilamina en lugar de amoniaco. El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 7f-1-3CONMe2 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,37-6,33 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
20 EM-ESI m/z: 458 (M + H). Compuesto 7c-1-3OMe: Éster 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
Se añadió carbonato de potasio (279 mg, 2,01 mmoles) a una disolución de éster 6-cloro-4-bromometil-3-(3
25 nitrobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico (compuesto 6b-1-3) (500 mg, 1,01 mmoles) en THF (7,5 ml)/metanol (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se destiló por concentración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (40 mg, 10 %) como un sólido
blanco. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 447 (M + H).
Compuesto 7d-1-3OMe:
Éster 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-aminobencil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
10 compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 7c-1-3OMe en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38-6,34 (m, 3H), 4,98 (s,2H), 4,71 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
(Procedimiento general 8) A continuación se explicarán ejemplos de fabricación asociados al Procedimiento general 8 previamente
15 mencionado. Compuesto 8c-1: (2-Cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol
Se añadió 2-cloro-3-fluoropiridina (1,51 ml, 14,9 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a -78 ºC a una
20 mezcla de diisopropilamida de litio 2,0 M (en THF) (7,44 ml, 14,9 mmoles) y THF (24 ml), y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas. Se añadió DMF (11,4 ml, 149 mmoles) a la mezcla, y la mezcla obtenida se agitó a 0 ºC durante 2horas adicionales. Luego se añadió a la misma borohidruro de sodio (731 mg, 19,3 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Luego se añadió agua a la disolución de reacción, que luego se extrajo con acetato de etilo. Ladisolución se lavó con HCl 1 N, disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. La fase
25 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (1,4 g, 58 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 4,6 Hz),8,27 (1H, d, J = 4,6 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 162 (M + H).
Compuesto 8c-2:
30 4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3-fluoropiridina
Una mezcla de (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol (200 mg, 1,24 mmoles), imidazol (253 mg, 3,72 mmoles)y terc-butildimetilclorosilano (373 mg, 2,48 mmoles) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luegose añadió cloruro de metileno a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con solución salina saturada. La
35 fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (319 mg, 93 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,12 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,87 (2H, s), 7,51 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,9 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 276 (M + H). Compuesto 8c-3: Benzhidriliden-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-2-il]-amina
Una mezcla de 4-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3-fluoropiridina (30 mg, 108 μmoles), benzofenonaimina (14 μl, 84 μmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (7,7 mg, 8,4 μmoles), (S)-(-)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (15,7 mg, 25,3 μmoles) y terc-butóxido de sodio (10,4 mg, 108 μmoles) en tolueno (0,5
10 ml) se agitó a 60 ºC durante la noche. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobresulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó porcromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (27 mg, 60 %).
RMN 1H (CD3OD, 270 MHz) 8 (ppm): 0,00 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,60 (2H, s), 5,42 (1H, s), 7,00-7,80 (11H, m), 7,9715 (1H, d, J = 5,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 421 (M + H).
Compuesto 8c-4:
[2-(Benzhidriliden-amino)-3-fluoropiridin-4-il]-metanol
Una mezcla de benzhidriliden-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-2-il]-amina (14 mg, 32 μmoles) y
20 fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/l en THF) (65 μl, 65 μmoles) en THF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y la disolución se lavó condisolución de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato demagnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía encolumna de gel de sílice dando el compuesto del título.
25 RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04-7,20 (3H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,45-7,75 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 307 (M + H).
Compuesto 5t-0-16a:
Éster etílico de ácido 2-[2-(benzhidriliden-amino)-3-fluoropiridin-4-ilmetil]-3-oxobutanoico
Una mezcla de [2-(benzhidriliden-amino)-3-fluoropiridin-4-il]-metanol (compuesto 8c-4) (5 g, 16,3 mmoles),cloruro de metanosulfonilo (1,52 ml, 19,6 mmoles) y terc-butóxido de litio (en THF) (18 ml, 18 mmoles) en THF (40ml) se agitó a 0 ºC durante 1 hora. La mezcla se añadió a una disolución de éster etílico de ácido acetoacético (4,16 ml, 32,7 mmoles), terc-butóxido de litio (en THF) (19,6 ml, 19,6 mmoles) y NaI (2,5 g, 16,3 mmoles) en THF (18 ml). La disolución se agitó a 50 ºC durante 3 horas, a la misma se añadieron LiOH 0,2 N (en agua) y acetato de etilo, y ladisolución se lavó con LiOH 0,2 N (en agua) y solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato demagnesio anhidro, el disolvente se destiló a presión reducida dando el compuesto del título (6,98 g, cuant.).
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,90-3,05 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 4,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,30-7,75 (8H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz).
ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 419 (M + H).
Compuesto 5t-0-16Meb:
Éster etílico de ácido 2-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-3-oxopentanoico
El compuesto del título se sintetizó realizando la reacción bajo las mismas condiciones que en el ejemplo defabricación para el compuesto 5t-0-16a, excepto que se usó acetato de etilpropionilo en lugar de éster etílico deácido acetoacético, y luego realizando desprotección usando HCl 3 N.
RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) 8 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-2,61 (2H, m), 2,94-3,0215 (2H, m), 3,98-4,12 (3H, m), 6,10 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz). ESI (EM/CL modo positivo) m/z: 269 (M + H). Compuesto 5d-0-Me: 7-Hidroxi-3,4-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopirano
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1e-0-4, excepto que se usó 2-metilacetoacetato de etilo en lugar del compuesto 1c-2. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,36 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 191 (M + H).
25 Compuesto 1h-3-Me: 3,4-Dimetil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-3-3, excepto que se usó 7-hidroxi-3,4-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopirano (compuesto 5d-0-Me) en lugar30 del compuesto 1e-0-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8: 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36-7,32 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 274 (M + H).
Compuesto 1h-3-CH2Br:
3-Bromometil-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadieron N-bromosuccinimida (1,17 g, 6,59 mmoles) y AIBN (45 mg, 0,27 mmoles) a una disolución de compuesto 1h-3-Me (1,50 g, 5,49 mmoles) en tetracloruro de carbono (80 ml), y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 2
5 horas. El disolvente se destiló por concentración a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1: 2) dando el compuesto del título (1,25 g, 65 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz),7,38 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
10 EM-ESI m/z: 354 (M + H).
Compuesto 1h-3-57P:
N-(2-(4-Metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilmetoxi)fenil)acetamida
Se añadieron o-acetamidofenol (118 mg, 0,78 mmoles) y carbonato de potasio (118 mg, 0,85 mmoles) a
15 una disolución del compuesto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmoles) en THF (5,0 ml), y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua, y la extracción se realizó con acetato de etilo. Elextracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró apresión reducida dando un producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1: 2) dando el compuesto del título (100 mg, 33 %) como un sólido blanco.
20 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,95 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 423 (M + H).
Compuesto 1h-3-57:
25 3-(2-Aminofenoximetil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadió ácido sulfúrico concentrado a una disolución del compuesto 1h-3-57P (85 mg, 0,20 mmoles) enetanol (3,0 ml), THF (3,0 ml) y agua (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción seneutralizó luego con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El
30 extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró a presión reducida dando un producto bruto. El residuo se purificó por EM-CL preparativa dando el compuesto deltítulo (30 mg, 39 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,71 (s,
35 2H), 2,55 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 381 (M + H).
Compuesto 1j-3-57-2:
3-(2-(Metilaminosulfonil)aminofenoximetil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-57 en lugar del compuesto 1h-1-3.
5 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,41 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,94 (td, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (d, 3H, J =4,9 Hz).
EM-ESI m/z: 474 (M + H). Compuesto 1h-3-58P:
10 N-(3-((4-Metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilmetil)amino)fenil)acetamida
Se añadieron m-acetilaminoanilina (118 mg, 0,78 mmoles) y carbonato de potasio (118 mg, 0,85 mmoles) auna disolución de compuesto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmoles) en THF (5,0 ml), y la mezcla se agitó a 75 ºCdurante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El
15 extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró a presión reducida dando un producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1: 2) dando el compuesto del título (110 mg, 37 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39-7,34 (m,3H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 4,9 Hz),
20 4,12 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 2,51 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 422 (M + H).
Compuesto 1h-3-58:
3-((3-Aminofenilamino)metil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano
25 Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a una disolución del compuesto 1h-3-58P (92 mg, 0,218 mmoles) en etanol (4,0 ml), THF (4,0 ml) y agua (1,0 ml), y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 2 horas. La mezcla dereacción se neutralizó luego con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato deetilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego seconcentró a presión reducida dando un producto bruto. El residuo se purificó por EM-CL preparativa dando el
30 compuesto del título (38 mg, 46 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,38-7,34 (m, 3H), 6,73 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,88-5,84 (m, 3H), 5,29 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 2,50 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 380 (M + H).
Compuesto 1j-3-58-2:
35 3-((3-(Metilaminosulfonil)aminofenilamino)metil)-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-3-58 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,11 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 6,98 (5, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48-6,42 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,45 (d, 3 H, J = 4,8 Hz).
EM-ESI m/z: 473 (M + H). Compuesto 1e-0-NAc: N-(7-Hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)acetamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1e-0-4, excepto que se usó éster etílico de ácido 2-acetilamino-3-oxobutírico (que se conoce en la bibliografía) en lugar del compuesto 1c-2.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,5, 2,215 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). EM-ESI m/z: 234 (M + H). Compuesto 1e-0-NH2: Cloruro de 7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-ilamonio
20 Una disolución 5 a 6 N de clorhidrato de isopropanol (3,0 ml) se añadió a una disolución del compuesto 1e0-NAc (600 mg, 2,57 mmoles) en THF (6,0 ml) y agua (0,6 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante un día y una noche. Entonces, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida a 1/3 volumen.El sólido precipitado se filtró dando el compuesto del título (510 mg, 87 %) como un sólido naranja débil.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,3 25 Hz), 5,69 (s a, 3H), 2,19 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 192 (M - HCl + H).
Compuesto 1e-0-60:
N-(7-Hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)-2-nitrobencenosulfonamida
Se añadieron piridina (0,18 ml, 2,20 mmoles) y cloruro de o-nitrobencenosulfonilo (487 mg, 2,20 mmoles) a
una disolución del compuesto 1e-0-NH2 (250 mg, 1,10 mmoles) en THF (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperaturaambiente durante un día y una noche. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, la extracción se realizó conacetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con agua y solución salina saturada. Después de secarse sobresulfato de magnesio se concentró a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificó por
5 cromatografía en columna dando el compuesto del título (268 mg, 65 %) como un sólido amarillo.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,94-7,83 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J =8,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,38 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 377 (M + H).
Compuesto 1g-1-60:
10 Éster 3-(2-nitrobencenosulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 1e-0-60 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,06 (s, 15 3H), 2,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM-ESI m/z: 448 (M + H). Compuesto 1h-1-60: Éster 3-(2-aminobencenosulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
20 El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 4a-0-4, excepto que se usó el compuesto 1g-1-60 en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 418 (M + H). 25 Compuesto 1j-1-60-2: Éster 3-(2-(metilaminosulfonil)aminobencenosulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el30 compuesto 1j-1-5-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-60 en lugar del compuesto 1h-1-5.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60-6,55(m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,40 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 511 (M + H). Compuesto 5d-0-CO2H: Ácido 7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboxílico
5 Se añadieron piridina (0,1 ml) y una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (20 ml) a 7-hidroxi-4-metil-3carbonitrilo-2-oxo-2H-1-benzopirano (1,0 g, 4,97 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante undía y una noche. Se añadieron agua y una disolución acuosa 6 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción (a pH2), y el precipitado depositado se filtró. Luego se lavó con metanol dando el compuesto del título (577 mg, 53 %).
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (s, 1H), 10 2,41 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 221 (M + H).
Compuesto 5d-0-56P:
(3-Acetilaminofenil)amida de ácido 7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboxílico
15 Se añadieron HOBt (221 mg, 1,64 mmoles) y WSC (313 mg, 1,64 mmoles) a una disolución del compuesto 5d-0-CO2H (300 mg, 1,36 mmoles) en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30minutos. Luego se añadió 3-aminoacetamida (225 mg, 1,50 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio,
20 y luego se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (217 mg, 45 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,34 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 353 (M + H).
25 Compuesto 5d-0-56:
(3-Aminofenil)amida de ácido 7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboxílico
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) a una suspensión del compuesto 5d-0-56P (200 mg, 0,57mmoles) en etanol (5,0 ml), THF (3,0 ml) y agua (0,5 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de
30 enfriarse hasta temperatura ambiente se añadió disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la extracción se realizó con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presiónreducida dando el compuesto del título (143 mg, 81 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,70 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 5,8 Hz),
35 5,13 (s a, 2H), 2,38 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 311 (M + H).
Compuesto 1h-1-56:
Éster 3-(3-aminofenilcarbamoil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-1-5, excepto que se usó el compuesto 5d-0-56 en lugar del compuesto 1e-0-5. RMN 1H (270 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,24 m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 5,6, 1,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 382 (M + H).
Compuesto 1j-1-56-2:
Éster 3-(3-(metilaminosulfonil)aminofenilcarbamoil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó el compuesto 1h-1-56 en lugar del compuesto 1h-1-3. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 2,45 (s, 3H).
15 EM-ESI m/z: 475 (M + H). Ácido 2-hidroxi-4-(pirimidin-2-iloxi)benzoico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1g-2-4, excepto que se usó ácido 2,4-dihidroxibenzoico en lugar del compuesto 1e-0-4. 20 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6. 77 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz). EM-ESI m/z: 233 (M + H). 3-Aminoetil-2-fluoro-fenilamina
Una disolución de hexametiltetramina (595 mg, 4,24 mmoles) en cloroformo (4,0 ml) se calentó a reflujo, y luego se añadió a la misma una disolución de N-(3-bromometil-2-fluorofenil)acetamida (950 mg, 3,86 mmoles) encloroformo (8,0 ml) durante un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a reflujodurante 1 hora, y después de regresar a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró y se lavó con cloroformo. Se añadieron metanol (24 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3,0 ml) al precipitado blanco, y la mezclase agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. Después de enfriarse hasta 0 ºC, la mezcla de reacción sealcalinizó con una disolución acuosa 6 N de hidróxido sódico (16,5 ml). Luego se extrajo con diclorometano, y elextracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y se lavó de nuevo con
5 solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, el extracto seco se concentró a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (337 mg, 48 %) como un sólido marrón.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 6,79 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52-6,67 (m, 2H), 4,98 (s, 2H).
EM-ESI m/z: 141 (M + H).
10 Compuesto 1h-1-73:
3-(3-Amino-2-fluorobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona
Se añadió trietilamina (0,180 ml, 1,29 mmoles) a una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-(pirimidin-2-iloxi)benzoico(100 mg, 0,431 mmoles) y cloroformo (5,0 ml) a temperatura ambiente. La disolución marrón oscura se enfrió a 4 ºC, 15 y luego se añadió a la misma cloroformiato de metilo (0,073 ml, 0,945 mmoles). La disolución púrpura clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se concentró a presión reducida. Luego se redisolvióen cloroformo (5,0 ml), y a la misma se añadió una disolución de trietilamina (0,120 ml, 0,861 mmoles) y 3-aminoetil2-fluoro-fenilamina (60,0 mg, 0,428 mmoles) en cloroformo (1,0 ml). La mezcla obtenida se agitó a temperaturaambiente durante 64 horas. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con acetato de
20 etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se lavó de nuevo con solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de magnesio se concentró a presiónreducida dando un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (25,8 mg, 16 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,72 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
25 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,06 (s, 2H).
EM-ESI m/z: 381 (M + H).
Compuesto 1j-1-73-2:
3-(3-(Metilaminosulfonil)-2-fluorobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó 3-(3-amino-2-fluorobencil)-7-(pirimidin-2-iloxi)-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona(compuesto 1h-1-73) en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,44 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J
35 = 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,25 (q a, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,11 (s, 2H).
Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO.
EM-ESI m/z: 474 (M + H).
2-(3-Metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi)pirimidina El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-2-4, excepto que se usó ácido 4-hidroxiftálico en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,64 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 2,42 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 243 (M + H). Compuesto 1g-2-74: 2-(2-(2-Fluoro-3-nitrobencil)-3-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi)pirimidina
10 Se añadieron 1-bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno (120 mg, 0,513 mmoles) y cloruro de cinc (71 mg, 0,520 mmoles) a una disolución de 2-(3-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi)pirimidina (114 mg, 0,470 mmoles) en diclorometano(1,0 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 17,5 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, a lamisma se añadieron 1-bromometil-2-fluoro-3-nitrobenceno (120 mg, 0,513 mmoles) y cloruro de cinc (71 mg, 0,520mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró luego a presión
15 reducida y se purificó por cromatografía en columna dando el compuesto del título (67,5 mg, 36 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,63 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,41 (m 1H), 7,26(t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 366 (M + H).
20 Compuesto 1h-2-74:
2-Fluoro-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-fenilamina
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el compuesto 1h-1-5, excepto que se usó 2-(2-(2-fluoro-3-nitrobencil)-3-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi)pirimidina
25 (compuesto 1g-2-74) en lugar del compuesto 1e-1-5. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J= 8,7, 2,1 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
EM-ESI m/z: 366 (M + H). Compuesto 1j-2-74-2: 30 [2-Fluoro-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)fenil]-metilaminosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para elcompuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó 2-fluoro-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-fenilamina(compuesto 1h-2-74) en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,40 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,33 (td, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). Uno de los picos de metilo se solapó con el pico de DMSO. EM-ESI m/z: 459 (M + H). Ácido 4-(pirimidin-2-iloxi)ftálico
El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1g-2-4, excepto que se usó ácido 4-hidroxiftálico en lugar del compuesto 1e-0-4. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz).
15 EM-ESI m/z: 261 (M + H). Compuesto 1h-2-75: 2-(3-Amino-2-fluorobencil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-isoindol-1,3-diona
Se añadieron 3-aminometil-2-fluoro-fenilamina (50,8 mg, 0,362 mmoles) e imidazol (26,0 mg, 0,382
20 mmoles) a una disolución de ácido 4-(pirimidin-2-iloxi)ftálico (94,1 mg, 0,362 mmoles) en DMF (2,0 ml), y la mezcla se agitó en un microondas a 300W, 150 ºC durante 5 minutos. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción, laextracción se realizó con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con solución salina saturada. Después desecarse sobre sulfato de magnesio se concentró a presión reducida dando un producto bruto, que luego se purificópor cromatografía en columna dando el compuesto del título (13,4 mg, 10 %) como un sólido blanco.
25 RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,17 (s,2H), 4,75 (s, 2H).
EM-ESI m/z: 365 (M + H).
Compuesto 1j-2-75-2:
30 2-(3-(Metilaminosulfonil)-2-fluorobencil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-isoindol-1,3-diona El compuesto del título se sintetizó bajo las mismas condiciones que en el ejemplo de fabricación para el
compuesto 1j-1-3-2, excepto que se usó 2-(3-amino-2-fluorobencil)-5-(pirimidin-2-iloxi)-isoindol-1,3-diona (compuesto
1h-2-75) en lugar del compuesto 1h-1-3.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,24 (q a, 1H, J = 5,1 Hz), 7,09 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,17 (d,1H, J = 5,1 Hz).
EM-ESI m/z: 458 (M + H).
Éster etílico de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoil)acético
Se añadió etanol a 0 ºC a una disolución de cloruro de clorosulfonilacetilo (1,0 g, 5,7 mmoles) en éter (6 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas y el disolvente se destiló. A la misma se añadieron N-(3-aminofenil)acetamida(0,89 g), trietilamina (1,2 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambientedurante la noche. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 50: 1) dando el
15 compuesto del título (0,77 g, 46 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 7,49 (1H, s a), 7,44 (1H, s a), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19(1H, s a), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (1H, s a), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,32 (3H, t, J =7,2 Hz).
EM (ESI + ) m/z: 301,11 (M + 1).
20 Compuesto 5d-0-61P:
4-Metil-3-(3-(acetilamino)fenilaminosulfonil)-7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopirano
Se añadieron éster etílico de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoil)acético (280 mg, 0,93 mmoles), 2,4dihidroxibenzaldehído (516 mg) y piperidina (10 mg) a 9 ml de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante la 25 noche. Luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 30: 1) dando el
compuesto del título (304 mg, 87 %).
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,2 (1H, s), 10,4 (1H, s), 9,89 (1H, s a), 8,71 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, s a), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 1,98 (3H, s).
30 EM (ESI + ) m/z: 374,80 (M + 1).
Compuesto 5d-0-61:
4-Metil-3-(3-aminofenilaminosulfonil)-7-hidroxi-2-oxo-2H-1-benzopirano
El compuesto del título se obtuvo usando el compuesto 5d-0-61P y 4 equivalentes de ácido metanosulfónico bajo reflujo calentado en un disolvente mixto de etanol/agua.
RMN 1H (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,2 (1H, s a), 10,0 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 6,36 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (2H, s a).
EM (ESI + ) m/z: 332,92 (M + 1).
[Ejemplos de prueba]
(Ejemplo de prueba 1: Medición de la actividad inhibidora de la proliferación celular)
Las actividades inhibidoras de la proliferación celular de los compuestos y sales mostrados en la Tablas 11, 1-2 y Tabla 2 se midieron del siguiente modo, usando la línea de células de cáncer de colon humana HCT116(Colección americana de cultivos tipo, VA, EE.UU.). 2000 a 3000 células por pocillo de la línea de células de cáncerde colon humana HCT116 se dispusieron en una placa de cultivo de 96 pocillos, se añadió una concentraciónpredeterminada (0,00038 μM, 0,00076 μM, 0,0015 μM, 0,0031 μM, 0,0061 μM, 0,012 μM, 0,024 μM, 0,049 μM, 0,098μM, 0,195 μM, 0,39 μM, 0,78 μM, 1,56 μM, 3,13 μM, 6,25 μM, 12,5 μM, 25 μM o 50 μM) de la sustancia de prueba a la misma y la mezcla se incubó luego a 37 ºC bajo 5 % de entorno de CO2 durante 4 días. En el día 4 de incubación se añadió la disolución Cell Counting Kit-8 (Dojindo Laboratories), la absorbancia (longitud de onda de medición: 450nm; longitud de onda de referencia: 615 nm) se midió siguiendo el protocolo adjunto al kit, y se calculó el 50 % deconcentración inhibidora de la proliferación (CI50). Los resultados se muestran en las Tablas 1-1, 1-2 y Tabla 2.
(Ejemplo de prueba 2: Cálculo del valor de ABC)
Los valores del ABC (área bajo la curva de la concentración en sangre-tiempo) de los compuestos y salesmostrados en la Tabla 2 (sólo el compuesto 1j-2-16-2 es una sal de Na; los otros están en forma libre) se calcularonadministrando la sustancia de prueba a un animal y midiendo su concentración en plasma. Como animales seusaron ratones BALB/c (nu/nu) (4 a 6 semanas de edad) procurados de Japan Charles River Laboratories despuésde un periodo de domesticación de una semana. En cuanto a las sustancias de prueba distintas del comp. 1, 5 mg/ml de la disolución de sustancia se administraron a 0,2 ml/10 g de peso corporal (dosis de la sustancia deprueba: 100 mg/kg de peso corporal). En cuanto al comp. 1, 10 mg/ml de la disolución de sustancia se administrarona 0,2 ml/10 g de peso corporal (dosis de la sustancia de prueba: 200 mg/kg de peso corporal). La administración dela disolución de sustancia a un ratón se realizó por la fuerza usando un tubo de alimentación oral. La sangre serecogió de la cuenca del ojo 15 minutos, 2 horas, 7 horas y 24 horas después de la administración de la disoluciónde sustancia usando un tubo de hematocrito tratado con heparina. Se añadió paraoxon (concentración final: 1 mM) a la sangre recogida como estabilizador, la mezcla se centrifugó a 10000 rpm durante 3 minutos y se separó elplasma. El plasma se almacenó en un congelador fijado a -80 ºC hasta el momento de la medición. La medición sellevó a cabo del siguiente modo. 100 μl de agua destilada a la que se había añadido sustancia de patrón interno (un homólogo estructural, concentración ajustada apropiadamente dependiendo del compuesto usado) se añadieron a 5 μl del plasma, y luego se preparó una muestra de medida mediante procesamiento por extracción en fase sólidausando un placa Oasis HLB μElution (Waters) y se analizó por EM/CL/EM. La concentración en plasma se calculó usando una curva de calibración preparada basándose en la relación de sustancia convencional con sustancia depatrón interno en el plasma de control de ratones. El ABC se calculó a partir de los datos de concentración enplasma del fármaco por el procedimiento trapezoidal usando Microsoft Excel 2003 (Microsoft). Los resultados semuestran en la Tabla 2.
Los compuestos o sales según la presente invención se muestran en la Tablas 1-1, 1-2 y la Tabla 2 acontinuación usando números de compuesto como se usan en esta memoria descriptiva. “Comp. 1” denota uncompuesto del ejemplo número 20-44 descrito en la publicación internacional WO 2002/008217, es decir, un compuesto representado por la fórmula (A) a continuación. “Comp. 2” denota un compuesto del ejemplo 2 descrito en la publicación internacional WO 2002/008217, es decir, un compuesto representado por la fórmula (B) a continuación (éster 2-oxo-2H-3-bencil-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico).
[Fórmula química 177]
[Fórmula química 178]
[Tabla 1]
Tabla 1-1
Compuesto
CI50 (μM)
1j-1-4-1
0,0176
1j-1-4-2
0,0093
1j-1-4-2F
0,0106
1j-1-5-1
0,0083
1j-1-5-2
0,0029
1j-1-3-2
0,0041
1j-1-2-3
0,0120
1j-1-3-2F
0,0195
1j-1-7-1
0,0114
1j-1-7-2
0,0079
1j-1-8-2
0,0217
1j-1-9-2
0,0242
1j-1-21-2
0,0230
1j-1-23-2
0,0360
1o-1-3-2
0,0210
1o-1-3-3
0,0160
Tabla 1-2
Compuesto
CI50 (μM)
1j-1-10-2
0,0319
1j-1-11-2
0,0183
1j-1-12-2
0,0064
1j-2-17-2
0,0211
1j-2-18-2
0,0059
1j-2-19-2
0,0178
1j-2-19-2Me
0,0084
1j-3-4-1
0,0225
1j-3-4-2
0,0109
1j-3-20-2
0,0089
1j-3-12-2
0,0122
1j-3-19-2
0,0015
1j-3-44-2
0,0129
Comp. 1
0,1600
Comp. 2
1,3000
[Tabla 2]
Tabla 2 Como se observa en la Tablas 1-1, 1-2 y la Tabla 2, el compuesto o sal según la presente invención
Compuesto
ABC (μM·h) CI50 (μM)
1j-1-13-2
313,6 0,2711
1j-2-4-1
811 0,1496
1j-2-4-2
425 0,0447
1j-2-4-2F
317 0,1654
1j-2-5-2
344 0,0751
1j-2-12-2
252 0,2816
1j-2-16-2
3203 (*) 0,0408
1j-3-1-2
199,3 0,1636
1j-3-8-2
148,9 0,0968
1o-3-4-2
367 0,3253
Comp. 1
97,6 0,1600
(*) Se usó sal de Na.
5 presentó un valor de CI50 considerablemente más pequeño que los compuestos convencionales, o presentó un valor de CI50 suficientemente pequeño, y un valor de ABC mayor que los compuestos convencionales. Esto sugiere que elcompuesto o sal según la presente invención tiene actividad antitumoral considerablemente alta en comparación concompuestos convencionales, o que tiene actividad antitumoral suficientemente alta que es equivalente a aquella decompuestos convencionales, y presenta mayor exposición sistémica que los compuestos convencionales.
10 A partir de los Ejemplos de prueba 1 y 2 se ha revelado que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención es eficaz como agente terapéutico para trastornos proliferativos decélulas, particularmente cánceres.
Aplicabilidad industrial
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica y agente
terapéutico para un trastorno proliferativo de células según la presente invención puede usarse para el tratamiento
de trastornos proliferativos de células, particularmente cánceres.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación o sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.
    [Fórmula química 1]
    en la que: X es un grupo heteroarilo o R3R4NCO-; Y1 y Y2 son cada uno independientemente -N = o -CR11 = ; Y3 y Y4 pueden ser iguales o diferentes, y son cada uno -CR12 = ; A es un grupo representado por la fórmula general (2) a continuación o un grupo representado por la
    fórmula general (3) a continuación: [Fórmula química 2]
    [Fórmula química 3]
    R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo carbamoílo o un grupo alquinilo C2-7 (en el que el grupo alquinilo C2-7 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo acilo C1-4);
    R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
    20 R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6 (en el que el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmentesustituido con un grupo seleccionado de un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupoalcoxi C1-6 y -NR13R14);
    la combinación de R3 y R4, la combinación de R6 y R7 y la combinación de R9 y R10 pueden formar, junto
    25 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno;
    R5, R8, R13 y R14 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
    R11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo acilo C1-4, un grupo aciloxi C1-4 o -NR15R16;
    R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y R15 y R16 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4.
  2. 2.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
  3. 3.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que R5 o R8 es un átomo de hidrógeno.
  4. 4.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que R3, R4, R6, R7, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
  5. 5.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en el que X es un grupo tiazol-2-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo 2-piridilo o R3R4NCO- (en la que R3 y R4 tienen las mismas definiciones que antes).
  6. 6.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que tanto R3 como R4 son un grupo metilo.
  7. 7.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.
  8. 8.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en el que R2 es -CH3, -CH2F o -CH2CH3.
  9. 9.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que está seleccionado de:
    éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico, éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-yodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-ciano-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 3-(3-aminosulfonilamino-2-fluorobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-cloro-3-(aminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
    éster 4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 6-fluoro-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 6-yodo-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 6-metil-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 6-ciano-4-metil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster
    4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 4-metil-3-{6-(metilaminosulfonil)aminopiridin-2-ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilamino-2-fluoro-bencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 3-(3-metilaminosulfonilaminobencil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-metilaminosulfonilaminobencil)-6-fluoro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-fluoro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 6-cloro-4-metil-3-{3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico, 3-{2-fluoro-3-(dimetilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico, éster 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico,
    éster 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, clorhidrato de éster 3-(3-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico
    de ácido dimetilcarbámico,
    clorhidrato de éster 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)metilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ílico de ácido dimetilcarbámico, éster 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetilsulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácido
    dimetilcarbámico,
    éster 3-(3-(N-metoxisulfamoil)aminobencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 3-(3-carbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico dimetilcarbámico,
    de ácido
    éster 3-(3-metilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico,
    2-{2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, éster 3-(3-dimetilcarbamoilmetanosulfonilamino-bencil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ílico de ácidodimetilcarbámico,
    2-{2-fluoro-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-iloxi)-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, 3-{2-metil-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(etilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(isopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-fluoro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(ciclopropilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
    3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano,
    3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(benzotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-iloxi)-2-oxo-2H-1
    benzopirano, 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirazin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, y 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(piridin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
  10. 10.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es: 3-{2-fluoro-3-(metilaminosulfonil)aminobencil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,
  11. 11.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es: 3-{2-(metilaminosulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismosegún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como principio activo.
  13. 13.
    Un agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como principio activo.
  14. 14.
    El agente terapéutico para un trastorno proliferativo de células según la reivindicación 13, en el que eltrastorno proliferativo de células es cáncer.
  15. 15.
    Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones1 a 11 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo de células.
  16. 16.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 15, en el que eltrastorno proliferativo de células es cáncer.
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Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11229472B2 (en) 2001-06-12 2022-01-25 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with multiple magnetic position sensors
US8182501B2 (en) 2004-02-27 2012-05-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical shears and method for sealing a blood vessel using same
EP1802245B8 (en) 2004-10-08 2016-09-28 Ethicon Endo-Surgery, LLC Ultrasonic surgical instrument
US20070191713A1 (en) 2005-10-14 2007-08-16 Eichmann Stephen E Ultrasonic device for cutting and coagulating
US7621930B2 (en) 2006-01-20 2009-11-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasound medical instrument having a medical ultrasonic blade
US8142461B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US8057498B2 (en) 2007-11-30 2011-11-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instrument blades
US8911460B2 (en) 2007-03-22 2014-12-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
US8185186B2 (en) 2007-04-13 2012-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for tissue imaging
WO2009014100A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ｐ２７蛋白質誘導剤
US8523889B2 (en) 2007-07-27 2013-09-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic end effectors with increased active length
US8808319B2 (en) 2007-07-27 2014-08-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US8512365B2 (en) 2007-07-31 2013-08-20 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments
US9044261B2 (en) 2007-07-31 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Temperature controlled ultrasonic surgical instruments
US8430898B2 (en) 2007-07-31 2013-04-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
CN101883531B (zh) 2007-10-05 2014-07-02 伊西康内外科公司 人体工程学外科手术器械
US10010339B2 (en) 2007-11-30 2018-07-03 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blades
EP2282672A4 (en) * 2008-02-29 2013-03-20 Univ Michigan SYSTEMS AND METHOD FOR ILLUSTRATING TISSUE CHANGES
US9089360B2 (en) 2008-08-06 2015-07-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and techniques for cutting and coagulating tissue
US9700339B2 (en) 2009-05-20 2017-07-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Coupling arrangements and methods for attaching tools to ultrasonic surgical instruments
US8663220B2 (en) 2009-07-15 2014-03-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments
US10441345B2 (en) 2009-10-09 2019-10-15 Ethicon Llc Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US11090104B2 (en) 2009-10-09 2021-08-17 Cilag Gmbh International Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US8986302B2 (en) 2009-10-09 2015-03-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical generator for ultrasonic and electrosurgical devices
US8486096B2 (en) 2010-02-11 2013-07-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Dual purpose surgical instrument for cutting and coagulating tissue
US8469981B2 (en) 2010-02-11 2013-06-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotatable cutting implement arrangements for ultrasonic surgical instruments
US8951272B2 (en) 2010-02-11 2015-02-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Seal arrangements for ultrasonically powered surgical instruments
EP2719687B1 (en) 2010-03-12 2015-09-16 Nippon Soda Co., Ltd. Process to make a bromopicoline derivative
US8795327B2 (en) 2010-07-22 2014-08-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical instrument with separate closure and cutting members
US9192431B2 (en) 2010-07-23 2015-11-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical cutting and sealing instrument
CN102532084B (zh) * 2010-12-29 2015-08-19 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一类香豆素类化合物、其制备方法及用途
WO2012174488A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
WO2012171488A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Coumarin derivative, pharmaceutical composition and use thereof
US9773311B2 (en) 2011-06-29 2017-09-26 The Regents Of The University Of Michigan Tissue phasic classification mapping system and method
US9259265B2 (en) 2011-07-22 2016-02-16 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments for tensioning tissue
EP2754654B1 (en) 2011-09-05 2018-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing coumarin derivative
US9053534B2 (en) 2011-11-23 2015-06-09 The Regents Of The University Of Michigan Voxel-based approach for disease detection and evolution
CN103130760B (zh) * 2011-11-29 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
US20130166458A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Embraer S.A. System and method for remote and automatic assessment of structural damage and repair
MX352861B (es) * 2011-12-30 2017-12-13 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
PL2809322T3 (pl) 2012-01-26 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Związki do leczenia zaniku mięśni pochodzenia rdzeniowego
JP6165780B2 (ja) 2012-02-10 2017-07-19 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． ロボット制御式の手術器具
MX354074B (es) 2012-02-10 2018-02-12 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
BR112014021531B1 (pt) 2012-03-01 2022-10-04 Ptc Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
US9914722B2 (en) 2012-03-23 2018-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
US9439668B2 (en) 2012-04-09 2016-09-13 Ethicon Endo-Surgery, Llc Switch arrangements for ultrasonic surgical instruments
EP2845023A1 (en) 2012-05-04 2015-03-11 The Regents of the University of Michigan Mean diffusivity measurement corrections for gradient non-linearity
CN103420990B (zh) * 2012-05-23 2016-04-20 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
US20140005705A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instruments with articulating shafts
US9393037B2 (en) 2012-06-29 2016-07-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments with articulating shafts
US9408622B2 (en) 2012-06-29 2016-08-09 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical instruments with articulating shafts
US9226767B2 (en) 2012-06-29 2016-01-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Closed feedback control for electrosurgical device
US20140005702A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic surgical instruments with distally positioned transducers
US9326788B2 (en) 2012-06-29 2016-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Llc Lockout mechanism for use with robotic electrosurgical device
US9820768B2 (en) 2012-06-29 2017-11-21 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instruments with control mechanisms
US9198714B2 (en) 2012-06-29 2015-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Haptic feedback devices for surgical robot
US9351754B2 (en) 2012-06-29 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Ultrasonic surgical instruments with distally positioned jaw assemblies
CN102731458B (zh) * 2012-07-12 2014-03-26 中国科学院南海海洋研究所 双异戊烯基香豆素及其制备方法和应用
IN2015DN02432A (es) 2012-09-28 2015-09-04 Ethicon Endo Surgery Inc
US9095367B2 (en) 2012-10-22 2015-08-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible harmonic waveguides/blades for surgical instruments
US20140135804A1 (en) 2012-11-15 2014-05-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic and electrosurgical devices
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
ES2703208T3 (es) 2013-02-27 2019-03-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
CN105358156A (zh) * 2013-03-13 2016-02-24 密执安大学评议会 双重mek/pi3k抑制剂和使用其的治疗方法
US10226273B2 (en) 2013-03-14 2019-03-12 Ethicon Llc Mechanical fasteners for use with surgical energy devices
US9862697B2 (en) * 2013-08-01 2018-01-09 The Curators Of The University Of Missouri pH-sensitive fluorescent sensors for biological amines
US9814514B2 (en) 2013-09-13 2017-11-14 Ethicon Llc Electrosurgical (RF) medical instruments for cutting and coagulating tissue
US9265926B2 (en) 2013-11-08 2016-02-23 Ethicon Endo-Surgery, Llc Electrosurgical devices
GB2521229A (en) 2013-12-16 2015-06-17 Ethicon Endo Surgery Inc Medical device
GB2521228A (en) 2013-12-16 2015-06-17 Ethicon Endo Surgery Inc Medical device
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
US9795436B2 (en) 2014-01-07 2017-10-24 Ethicon Llc Harvesting energy from a surgical generator
US9554854B2 (en) 2014-03-18 2017-01-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Detecting short circuits in electrosurgical medical devices
US10092310B2 (en) 2014-03-27 2018-10-09 Ethicon Llc Electrosurgical devices
US10463421B2 (en) 2014-03-27 2019-11-05 Ethicon Llc Two stage trigger, clamp and cut bipolar vessel sealer
US9737355B2 (en) 2014-03-31 2017-08-22 Ethicon Llc Controlling impedance rise in electrosurgical medical devices
US9913680B2 (en) 2014-04-15 2018-03-13 Ethicon Llc Software algorithms for electrosurgical instruments
CN104119690B (zh) * 2014-06-27 2016-06-29 安徽大学 一种七位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
CN104059378B (zh) * 2014-06-27 2016-04-20 安徽大学 一种六位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
US10285724B2 (en) 2014-07-31 2019-05-14 Ethicon Llc Actuation mechanisms and load adjustment assemblies for surgical instruments
US10639092B2 (en) 2014-12-08 2020-05-05 Ethicon Llc Electrode configurations for surgical instruments
US10245095B2 (en) 2015-02-06 2019-04-02 Ethicon Llc Electrosurgical instrument with rotation and articulation mechanisms
US10342602B2 (en) 2015-03-17 2019-07-09 Ethicon Llc Managing tissue treatment
US10321950B2 (en) 2015-03-17 2019-06-18 Ethicon Llc Managing tissue treatment
US10595929B2 (en) 2015-03-24 2020-03-24 Ethicon Llc Surgical instruments with firing system overload protection mechanisms
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
US11020140B2 (en) 2015-06-17 2021-06-01 Cilag Gmbh International Ultrasonic surgical blade for use with ultrasonic surgical instruments
US10898256B2 (en) 2015-06-30 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical system with user adaptable techniques based on tissue impedance
US10034704B2 (en) 2015-06-30 2018-07-31 Ethicon Llc Surgical instrument with user adaptable algorithms
US10357303B2 (en) 2015-06-30 2019-07-23 Ethicon Llc Translatable outer tube for sealing using shielded lap chole dissector
US11051873B2 (en) 2015-06-30 2021-07-06 Cilag Gmbh International Surgical system with user adaptable techniques employing multiple energy modalities based on tissue parameters
US11141213B2 (en) 2015-06-30 2021-10-12 Cilag Gmbh International Surgical instrument with user adaptable techniques
US11129669B2 (en) 2015-06-30 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical system with user adaptable techniques based on tissue type
US10154852B2 (en) 2015-07-01 2018-12-18 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blade with improved cutting and coagulation features
US10751108B2 (en) 2015-09-30 2020-08-25 Ethicon Llc Protection techniques for generator for digitally generating electrosurgical and ultrasonic electrical signal waveforms
US10595930B2 (en) 2015-10-16 2020-03-24 Ethicon Llc Electrode wiping surgical device
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
US10179022B2 (en) 2015-12-30 2019-01-15 Ethicon Llc Jaw position impedance limiter for electrosurgical instrument
US10575892B2 (en) 2015-12-31 2020-03-03 Ethicon Llc Adapter for electrical surgical instruments
US10716615B2 (en) 2016-01-15 2020-07-21 Ethicon Llc Modular battery powered handheld surgical instrument with curved end effectors having asymmetric engagement between jaw and blade
US10779849B2 (en) 2016-01-15 2020-09-22 Ethicon Llc Modular battery powered handheld surgical instrument with voltage sag resistant battery pack
US11229471B2 (en) 2016-01-15 2022-01-25 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with selective application of energy based on tissue characterization
US11129670B2 (en) 2016-01-15 2021-09-28 Cilag Gmbh International Modular battery powered handheld surgical instrument with selective application of energy based on button displacement, intensity, or local tissue characterization
US10555769B2 (en) 2016-02-22 2020-02-11 Ethicon Llc Flexible circuits for electrosurgical instrument
CN107200716B (zh) * 2016-03-17 2020-04-17 北京大学 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用
US10485607B2 (en) 2016-04-29 2019-11-26 Ethicon Llc Jaw structure with distal closure for electrosurgical instruments
US10702329B2 (en) 2016-04-29 2020-07-07 Ethicon Llc Jaw structure with distal post for electrosurgical instruments
US10646269B2 (en) 2016-04-29 2020-05-12 Ethicon Llc Non-linear jaw gap for electrosurgical instruments
US10456193B2 (en) 2016-05-03 2019-10-29 Ethicon Llc Medical device with a bilateral jaw configuration for nerve stimulation
US10650512B2 (en) 2016-06-14 2020-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for topographical characterization of medical image data
JP2019519593A (ja) 2016-07-06 2019-07-11 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法
US10245064B2 (en) 2016-07-12 2019-04-02 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instrument with piezoelectric central lumen transducer
US10893883B2 (en) 2016-07-13 2021-01-19 Ethicon Llc Ultrasonic assembly for use with ultrasonic surgical instruments
US10842522B2 (en) 2016-07-15 2020-11-24 Ethicon Llc Ultrasonic surgical instruments having offset blades
US10376305B2 (en) 2016-08-05 2019-08-13 Ethicon Llc Methods and systems for advanced harmonic energy
US10285723B2 (en) 2016-08-09 2019-05-14 Ethicon Llc Ultrasonic surgical blade with improved heel portion
USD847990S1 (en) 2016-08-16 2019-05-07 Ethicon Llc Surgical instrument
US10828056B2 (en) 2016-08-25 2020-11-10 Ethicon Llc Ultrasonic transducer to waveguide acoustic coupling, connections, and configurations
US10952759B2 (en) 2016-08-25 2021-03-23 Ethicon Llc Tissue loading of a surgical instrument
US11702646B2 (en) 2016-11-28 2023-07-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
US10603064B2 (en) 2016-11-28 2020-03-31 Ethicon Llc Ultrasonic transducer
US11266430B2 (en) 2016-11-29 2022-03-08 Cilag Gmbh International End effector control and calibration
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
KR102580179B1 (ko) 2017-06-23 2023-09-18 씨스톤 파마슈티컬즈 Mek억제제로서의 쿠마린 고리계 화합물 및 이의 용도
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US10820920B2 (en) 2017-07-05 2020-11-03 Ethicon Llc Reusable ultrasonic medical devices and methods of their use
EP3664808A1 (en) 2017-08-11 2020-06-17 The Regents of The University of Michigan Inhibitors of mek/pi3k, jak/mek, jak/pi3k/mtor and mek/pi3k/mtor biological pathways and methods for improving lymphatic uptake, bioavailability, and solubility of therapeutic compounds
WO2019096397A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
JP7140645B2 (ja) * 2017-11-16 2022-09-21 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル クマリン誘導体を含有する、細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3594199B1 (en) * 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives
WO2021047783A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer
US11707318B2 (en) 2019-12-30 2023-07-25 Cilag Gmbh International Surgical instrument with jaw alignment features
US11723716B2 (en) 2019-12-30 2023-08-15 Cilag Gmbh International Electrosurgical instrument with variable control mechanisms
US11950797B2 (en) 2019-12-30 2024-04-09 Cilag Gmbh International Deflectable electrode with higher distal bias relative to proximal bias
US11779329B2 (en) 2019-12-30 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a flex circuit including a sensor system
US11452525B2 (en) 2019-12-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an adjustment system
US11786291B2 (en) 2019-12-30 2023-10-17 Cilag Gmbh International Deflectable support of RF energy electrode with respect to opposing ultrasonic blade
US11911063B2 (en) 2019-12-30 2024-02-27 Cilag Gmbh International Techniques for detecting ultrasonic blade to electrode contact and reducing power to ultrasonic blade
US11937863B2 (en) 2019-12-30 2024-03-26 Cilag Gmbh International Deflectable electrode with variable compression bias along the length of the deflectable electrode
US11937866B2 (en) 2019-12-30 2024-03-26 Cilag Gmbh International Method for an electrosurgical procedure
US11660089B2 (en) 2019-12-30 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensing system
US11812957B2 (en) 2019-12-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a signal interference resolution system
US11779387B2 (en) 2019-12-30 2023-10-10 Cilag Gmbh International Clamp arm jaw to minimize tissue sticking and improve tissue control
US11696776B2 (en) 2019-12-30 2023-07-11 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instrument
US20210196359A1 (en) 2019-12-30 2021-07-01 Ethicon Llc Electrosurgical instruments with electrodes having energy focusing features
US11944366B2 (en) 2019-12-30 2024-04-02 Cilag Gmbh International Asymmetric segmented ultrasonic support pad for cooperative engagement with a movable RF electrode
US11786294B2 (en) 2019-12-30 2023-10-17 Cilag Gmbh International Control program for modular combination energy device
IL294384A (en) * 2020-01-10 2022-08-01 Immuneering Corp mek inhibitors and their medical uses
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
AU2021311665A1 (en) 2020-07-22 2023-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition containing arylamide derivative
JPWO2022018875A1 (es) 2020-07-22 2022-01-27
WO2023003014A1 (ja) 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
WO2023108110A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
WO2023133472A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Immuneering Corporation Mek immune oncology inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2023143206A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 南京明德新药研发有限公司 香豆素类化合物及其应用
WO2023173057A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211812A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor
CN116509868B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT63843A (en) 1992-02-13 1993-10-28 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
US5624951A (en) 1992-09-01 1997-04-29 Pfizer Inc. 4-hydroxy coumarin derivatives with antibacterial activity
DE4233963A1 (de) 1992-10-08 1994-04-14 Schwabe Willmar Gmbh & Co Neue Benzopyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
FR2763944B1 (fr) 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
GB9722600D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Bio Monde Holdings Internation Pharmaceutical compositon
DE69910830T2 (de) 1998-12-30 2004-06-17 Signal Pharmaceutical, Inc., San Diego Verbindungen und verfahren zur modulation von estrogen rezeptoren
US6331562B1 (en) * 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2002008217A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS
ATE388143T1 (de) 2001-04-24 2008-03-15 Aryx Therapeutics Cumarin derivate und ihre verwendung als anticoagulantien
GB2397817B (en) 2001-09-12 2005-05-25 Inst Med Molecular Design Inc Coumarin derivatives
US7148252B2 (en) 2001-10-03 2006-12-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Use of benzopyranones for treating or preventing a primary brain cancer or a brain metastasis
US20050020634A1 (en) 2002-01-11 2005-01-27 Terashita Zen-Ichi Coumarin derivatives, process for their production and use thereof
FR2849653B1 (fr) 2003-01-08 2006-08-25 B F B Etudes Et Rech S Experim Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
US20050054586A1 (en) 2003-06-30 2005-03-10 Bartels Stephen P. Treatment of ophthalmic disorders
AU2006206445A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel coumarin derivatives as ion channel openers
CA2618218C (en) 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
US20070183995A1 (en) 2006-02-09 2007-08-09 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Compounds useful as agonists of A2A adenosine receptors, cosmetic compositions with A2A agonists and a method for using the same
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080103989A (ko) 2008-11-28
AU2007212972B2 (en) 2012-03-01
UA97351C2 (ru) 2012-02-10
NZ570627A (en) 2010-05-28
CR10269A (es) 2009-08-04
CA2640652C (en) 2013-09-24
HK1129100A1 (en) 2009-11-20
ZA200805759B (en) 2009-11-25
US8278465B2 (en) 2012-10-02
BRPI0708038B1 (pt) 2020-05-19
CN101384577A (zh) 2009-03-11
EP1982982A1 (en) 2008-10-22
EP1982982A4 (en) 2009-07-22
AU2007212972A1 (en) 2007-08-16
JPWO2007091736A1 (ja) 2009-07-02
NO20083542L (no) 2008-11-06
EP1982982B1 (en) 2012-09-26
WO2007091736A1 (ja) 2007-08-16
NO341421B1 (no) 2017-11-13
KR101378634B1 (ko) 2014-03-26
BRPI0708038B8 (pt) 2021-05-25
CN101384577B (zh) 2011-10-19
TWI376374B (en) 2012-11-11
IL193190A0 (en) 2009-02-11
CR20150075A (es) 2015-05-06
ECSP088724A (es) 2008-11-27
US20110092700A1 (en) 2011-04-21
TW200800936A (en) 2008-01-01
IL193190A (en) 2014-05-28
JP4334593B2 (ja) 2009-09-30
DK1982982T3 (da) 2012-10-08
MY144588A (en) 2011-10-14
US20100004233A1 (en) 2010-01-07
US7897792B2 (en) 2011-03-01
MA30456B1 (fr) 2009-06-01
CL2007000311A1 (es) 2008-01-25
BRPI0708038A2 (pt) 2011-04-26
AR059339A1 (es) 2008-03-26
CA2640652A1 (en) 2007-08-16
CL2012002844A1 (es) 2012-12-07
RU2428420C2 (ru) 2011-09-10
RU2008136187A (ru) 2010-03-20

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