BRPI0708038B1

BRPI0708038B1 - derivado de cumarina tendo atividade antitumor

Info

Publication number: BRPI0708038B1
Application number: BRPI0708038A
Authority: BR
Inventors: Hitoshi IIkura; Ikumi Hyoudoh; Toshihiro Aoki; Noriyuki Furuichi; Masayuki Matsushita; Fumio Watanabe; Sawako Ozawa; Masahiro Sakaitani; Pil-Su Ho; Yasushi Tomii; Kenji Takanashi; Naoki Harada; Toshiyuki Sakai
Original assignee: Toshiyuki Sakai; Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2020-05-19
Also published as: KR20080103989A; AU2007212972B2; UA97351C2; NZ570627A; CR10269A; CA2640652C; HK1129100A1; ZA200805759B; US8278465B2; CN101384577A; EP1982982A1; EP1982982A4; AU2007212972A1; JPWO2007091736A1; NO20083542L; EP1982982B1; WO2007091736A1; NO341421B1; KR101378634B1; BRPI0708038B8

Abstract

derivado de cumarina tendo atividade antitumor a presente invenção fornece um composto representado pelafórmula geral (1) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que: x é selecionado de heteroarila etc., y^1^ e y^2 ^são selecionados de - n= etc., y^3^ e y^4^ são selecionados de -ch= etc., a é selecionado de sulfamida etc., r^1^ é selecionado de hidrogênio etc., e r^2^ é selecionado de c~1-6 aíquita etc. o composto ou sal tem atividade antitumor suficientemente alta, e é útil no tratamento de distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres. a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo o composto ou sal como um ingrediente ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE CUMARINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E AGENTE TERAPÊUTICO PARA UM DISTÚRBIO PROLIFERATIVO CELULAR.

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de cumarina que tem atividade antitumor, e a uma composição farmacêutica contendo o mesmo como um ingrediente ativo, particularmente a um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular.

Técnica Antecedente

[002] Já foi mostrado que derivados de cumarina, isto é, compostos que têm um esqueleto de cumarina como uma estrutura de núcleo, e nos quais o esqueleto é derivado em várias posições, têm efeitos farmacológicos diferentes que dependem da posição na qual uma modificação química ocorre (Documento de não-patente 31). Por exemplo, warfarina, que tem atividade anti-trombogênica, é bem conhecida como um fármaco que tem um esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 1). Além disso, derivados de cumarina que exercem atividade antitumor agindo em várias proteínas-alvo diferentes, ou derivados de cumarina que inibem proteínas associadas com atividade antitumor foram obtidos através de modificação química em posições diferentes da estrutura de núcleo.

[003] Um derivado de cumarina que exerce atividade antitumor por inibição de esteróide sulfatase foi relatado (Documentos de nãopatentes 2 a 6). Este está atualmente em teste clínico. Este composto forma um grupo cicloalquila nas posições 3 e 4 do esqueleto de cumarina, e tem um grupo sulfamato na posição 7. Sua aplicação ao câncer de mama está sendo considerada do ponto de vista de ação farmacológica.

[004] Além disso, no que refere-se aos derivados de cumarina

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2/371 que exercem atividade antitumor através de ligação ao receptor de estrogênio, um grupo de compostos que têm um substituinte característico na posição 4 foi relatado. Especificamente, nesse sentido foi relatado um grupo de compostos tendo um grupo arilalquila na posição 4 e tendo substituintes nas posições 3 e 7 (Documento de patente 1), e um grupo de compostos nos quais um grupo fenila está diretamente ligado ao esqueleto na posição 4, e que têm um grupo fenóxi na posição 3 (Documento de patente 2).

[005] Também, no que refere-se a um derivado de cumarina que apresenta atividade inibidora de Raf e que apresenta atividade antitumor em células, um composto tendo um grupo 6-pirazinilóxi na posição 7 foi relatado (Documento de patente 5).

[006] Além disso, são conhecidos vários derivados de cumarina cujas proteínas-alvo são desconhecidas, e os quais são relatados como exibindo atividade antitumor. Estes incluem um grupo de compostos derivados de fontes naturais (Documentos de não-patentes 7 a 12), e um grupo de novos compostos obtidos através de síntese química (Documentos de não-patentes 13 a 23, 32 a 34). No que refere-se aos novos compostos obtidos através de síntese química, nesse sentido foram relatados, por exemplo: um composto tendo grupos alcóxi nas posições 5, 6 e 7 do esqueleto de cumarina (Documento de nãopatente 13); um composto tendo um grupo alcóxi somente na posição 7 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 14); um composto tendo um grupo funcional enona na posição 6 ou 7 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 15); um composto tendo um grupo metila na posição 4 do esqueleto de cumarina, e substituintes nas posições 7 e 8 (Documento de não-patente 16); um composto tendo substituintes em todas as posições 4, 5, 6, 7 e 8 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 17); um composto no qual um grupo amida, grupo éster ou grupo sulfonamida está diretamente liga

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3/371 do ao esqueleto de cumarina na posição 3, e que tem um substituinte na posição 6 ou 8 (Documentos de não-patentes 18 e 19); um composto no qual um grupo amida está diretamente ligado ao esqueleto de cumarina na posição 3, e que tem um substituinte na posição 7 (Documento de Patente 3 e Documento de não-patente 20); um composto tendo substituintes nas posições 6 e 7 do esqueleto de cumarina (Documento de não-patente 21); um composto tendo um grupo hidróxi na posição 7 do esqueleto de cumarina, e um grupo nitro em uma posição adequada dentre as posições 3, 6 e 8 (Documentos de não-patentes 22 e 23); e um composto tendo um grupo metóxi ou hidróxi na posição 7 do esqueleto de cumarina, um grupo fenila na posição 3, e um substituinte na posição 4.

[007] Nesse contexto também foram relatados: um composto tendo um substituinte com um átomo de nitrogênio (grupo dietilamino, etc.) na posição 7, um grupo ciano na posição 4, e um grupo heteroarila na posição 3 (opcionalmente sem substituinte na posição 4) (Documento de não-patente 32); e um composto tendo um grupo heteroarila na posição 3, e um grupo metila, átomo de halogênio, grupo nitro, etc. na posição 6, 7 ou 8 (Documento de não-patente 33). Nesse contexto também foram relatados exemplos de uso de um composto com uma estrutura de cumarina como um ligante para um composto de Pd que tem atividade antitumor em células (Documento de não-patente 34).

[008] No que refere-se a compostos que apresentam atividade inibidora de proteína alvo, e que são passíveis de terem atividade antitumor a despeito da ausência de um relatório tratando de sua atividade antitumor, nesse sentido foram relatados derivados de cumarina que apresentam atividade inibidora de TNFo (Documento de patente 4 e Documentos de não-patentes 24 a 28), atividade inibidora de aromatase (Documento de não-patente 29), atividade inibidora de MEK (Documento de não-patente 30), ou similares. Em compostos menciona

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4/371 dos nestes relatórios, os substituintes ficam localizados na posição 3, 4, 6 ou 7 do esqueleto de cumarina.

[009] Tal como descrito acima, embora vários derivados de cumarina que têm atividade antitumor sejam conhecidos, poucos dos compostos exibem uma atividade antitumor suficientemente alta para submetê-los a uso prático como um fármaco anticâncer. Por esse motivo, compostos mais práticos que tenham atividade antitumor suficientemente alta ainda são decididamente solicitados.

[0010] Documento de patente 1: Publicação Internacional WO 2000/039120

[0011] Documento de patente 2: Publicação Internacional WO 2004/069820

[0012] Documento de Patente 3: Publicação Internacional WO 2003/024950

[0013] Documento de patente 4: Publicação Internacional WO 2002/008217

[0014] Documento de patente 5: Publicação Internacional WO 2006/067466

[0015] Documento de não-patente 1: Ansell, J.; Bergqvist, D; Drugs 2004, 64, 1-5

[0016] Documento de não-patente 2: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chander, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y.; Grasso, A.; Leese, M. P.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432

[0017] Documento de não-patente 3: Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Natesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, B. V. L.; Biochem. J. 2005, 385, 715-720

[0018] Documento de não-patente 4: Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; Cancer Research 2000, 60, 3394-3396 [0019] Documento de não-patente 5: Woo, L. W. L.; Howarth, N.

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5/371

M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083

[0020] Documento de não-patente 6: Woo, L. W. L.; Purohit, A.;

Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351

[0021] Documento de não-patente 7: Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y.; Solis, P. N.; Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373

[0022] Documento de não-patente 8: Ito, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371

[0023] Documento de não-patente 9: Chen, Y-C.; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811

[0024] Documento de não-patente 10: Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistry 2003, 64, 535-541

[0025] Documento de não-patente 11: Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972 [0026] Documento de não-patente 12: Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220,

[0027] Documento de não-patente 13: Riveiro, M. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters 2004, 210, 179-188

[0028] Documento de não-patente 14: Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y.; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246

[0029] Documento de não-patente 15: Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197

[0030] Documento de não-patente 16: Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C.; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001,

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36, 915-923

[0031] Documento de não-patente 17: Kimura, S.; Ito, C.; Jyoko, N.; Segawa, H.; Kuroda, J.; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165

[0032] Documento de não-patente 18: Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097

[0033] Documento de não-patente 19: Reddy, N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram, P.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 31413147

[0034] Documento de não-patente 20: Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 11111118,

[0035] Documento de não-patente 21: Kim, H. H.; Bang, S. S.; Ghoi, J. S.; Han, H.; Kim, I-H.; Cancer Letters 2005, 223, 191-201 [0036] Documento de não-patente 22: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Cancer Letters 2004, 214, 43-54

[0037] Documento de não-patente 23: Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167

[0038] Documento de não-patente 24: Cheng, J. F.; Chen, M.; Wallace, D.; Tith, S.; Arrhenius, T.; Kashiwagi, H.; Ono, Y.; Ishikawa, A.; Sato, H.; Kozono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415

[0039] Documento de não-patente 25: Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale, S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, M. A.; Cuzzocrea, S.; Campo, G. M.; Caputi, A. P.; Longo, G.; Sturniolo, G. C.; Life Sci. 2004, 74, 2749-2756 [0040] Documento de não-patente 26: Corsini, E.; Lucchi, L.; Bina

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7/371 glia, M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C.; Monastra, G.; Marinovich, M.; Galli, C. L.; Eur. J. Pharmacol. 2001,418, 231-237

[0041] Documento de não-patente 27: Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevilaqua, C.; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo, G.; De Sarro, A.; Caputi, A. P.; Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407

[0042] Documento de não-patente 28: Tada, Y.; Shikishima, Y.; Takaishi, Y.; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; Takeda, Y.; Kodzhimatov, O. K.; Ashurmetov, O.; Ohmoto, Y.; Phytochemistry 2002, 59, 649-654

[0043] Documento de não-patente 29: Chen, S.; Cho, M.; Karlsberg, K.; Zhou, D.; Yuan, Y. C.; J. Biol. Chem. 2004, 279, 4807148078

[0044] Documento de não-patente 30: Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu, Y.; Hornsby, M.; McMullan, D.; Klock, H. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473

[0045] Documento de não-patente 31: Kulkarni, M. V.; Kulkarni, G. M.; Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 27952818

[0046] Documento de não-patente 32: Lee, S.; Sivakumar, K.; Shin, W-S.; Xie, F.; Wang, Q.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 4596-4599

[0047] Documento de não-patente 33: Vijaya, K. P.; Rajeswar, R. V.; Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125

[0048] Documento de não-patente 34: Budzisz, E.; Malecka, M.; Lorenz, I-P.; Mayer, P.; Kwiecien, R. A.; Paneth, P.; Krajewska, U.; Rozalski, M.; Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695.

[0049] Descrição da Invenção

[0050] O objetivo da presente invenção é fornecer um composto

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8/371 que tenha atividade antitumor suficientemente alta e que seja útil como um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer, e uma composição farmacêutica contendo o composto como um ingrediente ativo.

[0051] Os inventores da presente invenção conduziram pesquisa intensiva com a finalidade de fornecer um novo composto eficaz para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer, e descobriram que um derivado de cumarina que tem substituintes nas posições 3, 4 e 7 do esqueleto de cumarina, que pode ter um substituinte na posição 6, e que tem um grupo sulfamida ou grupo sulfonamida de α-amidometileno, é um composto que tem atividade antitumor alta, ou que tem atividade antitumor alta e exibe exposição sistêmica alta. A presente invenção foi concluída com base nesta descoberta.

[0052] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (11) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:

Fórmula química 1 /G⁵ „_____

G⁸^ (11)

R²

[0053] em que:

[0054] G¹, G², G³ e G⁸ são cada qual independentemente -N=, CR¹ = ou -C(-G⁹-X)=;

[0055] um dentre G¹, G², G³ e G⁸ é -C(-G⁹-X)=;

[0056] X é um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano e -NR⁵⁶R⁵⁷), um grupo arila, um grupo heterocíclico, R³¹CS-, R³¹CO-, R³³R³⁴NCS-,

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R³³R³⁴NC=NH-, R³R⁴NCO- ou R³³R³⁴NCÜ2-;

[0057] G⁹ é uma ligação única, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -(CR³⁵R³⁶)l- (onde l representa um número inteiro de 1 a 3) ou -NR³⁷-;

[0058] Anel G⁶ é um grupo arila divalente ou um grupo heterocíclico divalente,

[0059] A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou um grupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:

Fórmula química 2

(2)

Fórmula química 3

(3)

[0060] G⁴ é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -NR³⁸ou -CR⁴⁰R⁴¹-;

[0061] G⁵ são dois átomos de hidrogênio, ou um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou =CH2;

[0062] G⁷ é um átomo de oxigênio, -CR⁴²R⁴³-, -CR⁴²R⁴³-O-, -OCR⁴²R⁴³-, -CONR⁴⁴-, -NR⁴⁴CO-, -NR⁴⁵-, -NR⁴⁵CR⁴²R⁴³-, CR⁴²R⁴³NR⁴⁵-, -S(=O)n-, -NR⁴⁴S(=O)n-, -S(=O)nNR⁴⁴- (onde n representa um número inteiro de 0 a 2), -N=CR⁴²-, -CR⁴²=N-, CR⁴²=CR⁴³-, -ChC-, -NR⁴⁴-O-, -O-NR⁴⁴-, -C(=O)-O- ou -OC(=O)-;

[0063] R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo Ci-6 alquila (onde o grupo Ci-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo

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10/371 de halogênio, um grupo hidróxi e -NR⁴⁶R⁴⁷), um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmente ser substituído com um grupo C1-4 acila);

[0064] quando G² ou G³ é -CR1=, G⁸ é -C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; quando G⁸ é -CR1=, G³ é -C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; quando G¹ ou G⁸ é -CR¹=, G² é -C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; ou quando G² é -CR1=, G¹ é -C(-G⁹X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-, R¹ pode formar uma ligação única ou -CH2- junto com R⁴ ou R³⁴;

[0065] R² é um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, -NR⁴⁸R⁴⁹ ou um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo formila, -CO2R⁵⁰ e CO2NR⁵¹R⁵²);

[0066] R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R³¹, R⁴⁶ e R⁴⁷ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila ou um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, -NR¹³R¹⁴, -CONR²⁸R²⁹ e um grupo arila);

[0067] R³³ e R³⁴ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo arila;

[0068] a combinação de R³ e R⁴, combinação de R⁶ e R⁷, combinação de R⁹ e R¹⁰, combinação de R³³ e R³⁴, e combinação de R⁴⁶ e R⁴⁷ podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio (onde o grupo heterocíclico pode opcionalmente ser fundido com um anel benzeno);

[0069] um grupo R³⁵ e um grupo R³⁶ são cada qual independente

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11/371 mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila;

[0070] R⁴⁵ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou S(=O)mNR⁵⁴R⁵⁵ (onde m representa um número inteiro de 0 a 2);

[0071] R¹³, R¹⁴, R⁵⁶ e R⁵⁷ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -COR³² ou -CO2R³²; e

[0072] R⁵, R⁸, R²⁸, R²⁹, R³², R³⁷, R³⁸, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁸,

R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵⁴ e R⁵⁵ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.

[0073] G¹, G² e G³ são cada qual independentemente de preferência -CR1=, e G¹ e G³ são mais preferivelmente -CH=.

[0074] G⁸ é de preferência -C(-G⁹-X)=. Os grupos seguintes podem ser mencionados como exemplos de X-G⁹-:

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O

CN

H₂N

HN

MeO

OMe

N

MeO

O

H N

H

N

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14/371

O.

NH

NH

H N

HN

N H

O

[0075] Quando G² ou G³ é -CR¹=, G⁸ é -C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; quando G⁸ é -CR1=, G³ é

-C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; quando G¹ ou G⁸ é -CR1=, G² é -C(-G⁹-X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-; ou quando G² é -CR1=, G¹ é -C(-G⁹

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X)=, e X é R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- ou R³³R³⁴NCS-, R¹ pode formar uma ligação única ou -CH2- junto com R⁴ ou R³⁴.

[0076] As estruturas parciais seguintes podem ser mencionadas como exemplos de estruturas parciais formadas quando R¹ e R⁴ são

R³ g4.

o

[0077] Mais especificamente, as estruturas parciais seguintes podem ser mencionadas:

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16/371

[0078] [onde as combinações de G⁹, Z⁴, R³, G¹ e G³ são tais como listadas na tabela abaixo].

G⁹	Z⁴	R³	G¹	G³
O	O	CH3	CH	CH
O	O	H	CH	CH
S	O	CH3	CH	CH
O	S	CH3	CH	CH
NH	O	CH3	CH	CH
O	O	CH3	N	CH

[0079] [onde as combinações de G⁹, Z³, R³, G¹ e G² são tais como listadas na tabela abaixo].

G⁹	Z³	R³	G¹	G²
O	O	CH3	CH	CH
O	O	H	CH	CH
S	O	CH3	CH	cch₃
O	S	CH3	CH	CH
NH	O	CH3	CH	CF
O	O	CH3	N	CH
O	O	CH3	CH	N

[0080] Quando G⁹ é -(CR³⁵R³⁶)i- (onde l representa um número inteiro de 1 a 3), X é de preferência R³³R³⁴NCÜ2-.

[0081] Quando X é um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano e -NR⁵⁶R⁵⁷) e G⁹ é uma ligação única, R¹ é de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquini

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17/371 la pode opcionalmente ser substituído com um grupo C1-4 acila).

[0082] O composto representado pela fórmula geral (11) é de pre ferência um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo:

Fórmula química 1

(1)

[0083] em que:

[0084] X é um grupo heteroarila ou R³R⁴NCO-;

[0085] Y¹ e Y² são cada qual independentemente -N= ou -CR¹¹⁼;

[0086] Y³ e Y⁴ podem ser iguais ou diferentes, e são cada qual CR¹²=;

[0087] A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou um grupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:

Fórmula química 2

Fórmula química 3

[0088] R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmente ser substituído com um grupo C1-4 acila);

[0089] R² é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com

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18/371 um átomo de halogênio;

[0090] R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ e R¹⁰ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila ou um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi e NR¹³R¹⁴);

[0091] a combinação de R³ e R⁴, combinação de R⁶ e R⁷, e combinação de R⁹ e R¹⁰ podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio;

[0092] R⁵, R⁸, R¹³ e R¹⁴ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;

[0093] R¹¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-4 acila, um grupo C1-4 acilóxi ou NR¹⁵R¹⁶;

[0094] R¹² é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila; e

[0095] R¹⁵ e R¹⁶ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 acila.

[0096] O composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tem propriedades mais excelentes como um fármaco anticâncer do que compostos de cumarina convencionais, porque ele tem atividade antitumor acentuadamente alta comparado a compostos convencionais, ou porque tem atividade antitumor suficientemente alta que é equivalente à dos compostos convencionais, e apresenta exposição sistêmica mais alta do que compostos convencionais.

[0097] O composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tendo tais propriedades pode ser empregado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica. Por esse motivo, a

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19/371 presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula geral (11), de preferência fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.

[0098] Além disso, o composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser empregado como um ingrediente ativo de um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer. Por esse motivo, a presente invenção também fornece um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer, compreendendo um composto representado pela fórmula geral (11), de preferência fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.

[0099] De acordo com a presente invenção, nesse sentido são fornecidos um composto que tem atividade antitumor suficientemente alta, e é útil no tratamento de distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres, e uma composição farmacêutica que compreende o composto como um ingrediente ativo.

Melhores Modos para a Realização da Invenção

[00100] Modalidades preferidas da presente invenção serão agora descritas abaixo.

[00101] O composto da presente invenção é representado pela fórmula geral (11) acima, de preferência fórmula geral (1) acima.

[00102] Nas fórmulas gerais (11) e (1), o grupo heteroarila significa um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionadas furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxa

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20/371 diazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila e imidazopiridila, entre os quais tiazolila, pirimidinila, piridila e similares são preferidos, e tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila, 2-piridila e similares são mais preferidos.

[00103] O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel, mas é de preferência não-substituído.

[00104] O grupo arila significa um grupo hidrocarboneto aromático que tem 6 a 10 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionadas fenila, 1-naftila e 2-naftila. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo de carbono.

[00105] O grupo arila divalente significa um grupo obtido por remoção de qualquer um dos átomos de hidrogênio nos átomos do grupo arila acima mencionado. O grupo arila divalente pode ser substituído com G⁷ e A de qualquer maneira, e quando o grupo arila divalente é um grupo fenileno, por exemplo, eles podem ser 1,2-substituídos, 1,3substituídos ou 1,4-substituídos.

[00106] O átomo de halogênio significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00107] O grupo C1-6 alquila significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados metila, etila, npropila, i-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, 1-metilpropila, n-pentila,

1- metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 2,2dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1-metilpentila,

2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2

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21/371 dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3dimetilbutila, 1-etilbutila e 2-etilbutila.

[00108] O grupo C2-7 alquenila significa um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados vinila, alila, 1butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila, pentadienila, hexenila, hexadienila, heptenila, heptadienila e heptatrienila.

[00109] O grupo C2-7 alquinila significa um grupo alquinila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionadas etinila, 1-propinila,

2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, pentadiinila, hexinila, hexadiinila, heptinila, heptadiinila e heptatriinila.

[00110] O grupo C1-4 acila significa um grupo acila que tem 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados formila, acetila, n-propionila, i-propionila, butirila e sec-butirila (isobutirila).

[00111] O grupo C1-6 alcóxi significa um grupo alquilóxi tendo, como uma porção alquila, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, nbutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi e hexóxi.

[00112] O grupo C3-8 cicloalquila significa um grupo alquila cíclico de 3 a 8 membros que tem 3 a 8 átomos de carbono totais (onde o grupo alquila cíclico pode opcionalmente ser substituído com um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono). Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados: grupos cicloalquila não-substituídos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila; e grupos cicloalquila substituídos tais como metilciclopropila, etilciclopropila, dimetilciclopropila, trimetilciclopropila, dietilciclopropila, etilmetilciclopropila, dimetile

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22/371 tilciclopropila, dietilmetilciclopropila, metilciclobutila, etilciclobutila, dimetilciclobutila, trimetilciclobutila, tetrametilciclobutila, dietilciclobutila, etilmetilciclobutila, dimetiletilciclobutila, metilciclopentila, etilciclopentila, dimetilciclopentila, trimetilciclopentila, etilmetilciclopentila, metilcicloexila, etilcicloexila, dimetilcicloexila e metileptila, entre os quais grupos cicloalquila não-substituídos são preferidos, e ciclopropila é mais preferida.

[00113] O grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio significa um grupo heterocíclico saturado ou não-saturado que tem 4 a 6 átomos de anel e que pode ter, além de um ou mais átomos de nitrogênio, um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio e enxofre (onde o grupo heterocíclico pode opcionalmente ser fundido com um anel benzeno). Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, diidropirrolila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, piridazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridinila, diidropiridinila, pirazinila, pirimidinila, e piridazinila.

[00114] O grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel.

[00115] O grupo heterocíclico significa um grupo cíclico saturado ou não-saturado de 4 a 12 membros, de preferência 5 a 7 membros que tem um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser um monociclo ou anel fundido, e exemplos destes incluem os grupos heteroarila acima mencionados assim como os grupos heterocíclicos de 4 a 6 membros acima mencionados tendo um ou mais átomos de nitrogênio.

[00116] Como exemplos específicos do grupo heterocíclico, nesse

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23/371 sentido podem ser mencionados: furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, imidazopiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, diidropirrolila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, piridazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridinila, diidropiridinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, dioxolanila, oxatiolanila, dioxanila, isobenzofuranila, cromenila, indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, purila, quinolidinila, isoquinolinila, quinolinila, ftalazinila, naftilidinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, isocromanila, cromanila, quinuclidinila, oxacicloeptila, dioxacicloeptila, tiacicloeptila e diazacicloeptila. [00117] O grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, amino, carbamoíla, nitro, carbóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou similares em um átomo do anel.

[00118] O grupo heterocíclico divalente significa um grupo obtido por remoção de qualquer um dos átomos de hidrogênio nos átomos do grupo heterocíclico acima mencionado. O grupo heterocíclico divalente pode ser substituído com G⁷ e A de qualquer maneira, e quando o grupo heterocíclico divalente é piridinadiila, por exemplo, ele pode ser 2,3-substituído, 2,4-substituído, 2,5-substituído, 2,6-substituído, 3,4substituído, 3,5-substituído, 3,6-substituído, 4,5-substituído, 4,6substituído ou 5,6-substituído.

[00119] O grupo C1-4 acilóxi significa um grupo acilóxi tendo, como uma porção acila, um grupo acila que tem 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos específicos, nesse sentido podem ser mencionados

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24/371 formilóxi, acetilóxi, n-propionilóxi, i-propionilóxi, butirilóxi e sec-butirilóxi (isobutirilóxi).

[00120] Como exemplos específicos do grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de halogênio, nesse sentido podem ser mencionadas fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, pentafluoroetila, f luoropropila, difluoropropila, trifluoropropila, heptafluoropropila, fluorobutila, difluorobutila, trifluorobutila, fluoropentila, difluoropentila, trifluoropentila, tetrafluoropentila, fluoroeptila, difluoroeptila, trifluoroeptila, tetrafluoroeptila, pentafluoroeptila, clorometila, diclorometila, triclorometila, cloroetila, dicloroetila, tricloroetila, pentacloroetila, cloropropila, dicloropropila, tricloropropila, heptacloropropila, clorobutila, diclorobutila, triclorobutila, cloropentila, dicloropentila, tricloropentila, tetracloropentila, cloroheptila, dicloroheptila, tricloroheptila, tetracloroheptila, pentacloroheptila, bromometila, dibromometila, tribromometila, bromoetila, dibromoetila, tribromoetila, pentabromoetila, bromopropila, dibromopropila, tribromopropila, heptabromopropila, bromobutila, dibromobutila, tribromobutila, bromopentila, dibromopentila, tribromopentila, tetrabromopentila, bromoeptila, dibromoeptila, tribromoeptila, tetrabromoeptila, pentabromoeptila, iodometila, diiodometila, triiodometila, iodoetila, diiodoetila, triiodoetila, pentaiodoetila, iodopropila, diiodopropila, triiodopropila, heptaiodopropila, iodobutila, diiodobutila, triiodobutila, iodopentila, diiodopentila, triiodopentila, tetraiodopentila, iodoeptila, diiodoeptila, triiodoeptila, tetraiodoeptila e pentaiodoeptila.

[00121] Como para R¹, hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila, carbamoíla, e C2-7 alquinila (onde a C2-7 alquinila pode opcionalmente ser substituída com C1-4 acila) são preferidos; hidrogênio, halogênio, ciano, metila, etenila e acetiletenila são particularmente preferidas; hidrogênio, halogênio e metila são ainda preferidos; e hidrogênio, flúor, cloro e metila são ainda mais preferidos.

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[00122] Como para R², C1-6 alquila opcionalmente substituída com flúor é preferida; metila, etila, n-propila, fluorometila, 1-fluoroetila, 2fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1-flúor-n-propila, 2-flúor-n-propila e 2,2diflúor-n-propila são particularmente preferidos; e, -CH3, -CH2F e CH2CH3 são ainda mais preferidos.

[00123] R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ e R¹⁰ são cada qual de preferência hidrogênio ou C1-6 alquila. No que refere-se à C1-6 alquila, metila, etila, npropila e i-propila são preferidas, e metila, etila e i-propila são particularmente preferidas.

[00124] R³ e R⁴ são cada qual de preferência um grupo C1-6 alquila. É mais preferido que R³ e R⁴ sejam o mesmo grupo C1-6 alquila, particularmente um grupo metila.

[00125] R⁶ e R⁷ são cada qual de preferência hidrogênio, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, ou C1-6 alquila (onde a C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituída com um grupo selecionado de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi e -NR¹³R¹⁴). No que refere-se ao C1-6 alcóxi representado por R⁶ ou R⁷, metóxi e etóxi são preferidos, e metóxi é particularmente preferido. No que refere-se à C3-8 cicloalquila representada por R⁶ ou R⁷, cicloalquila não-substituída é preferida, e ciclopropila é particularmente preferida. No que refere-se à C1-6 alquila representada por R⁶ ou R⁷, metila, etila e n-propila são preferidas, embora etila seja particularmente preferida quando a C1-6 alquila é substituída, e metila é particularmente preferida quando a C1-6 alquila é não-substituída. O átomo de halogênio pode ser selecionado como um substituinte da C16 alquila, é de preferência flúor. O C1-6 alcóxi para ser selecionado como um substituinte da C1-6 alquila é de preferência metóxi.

[00126] No que refere-se R⁶ e R⁷, cada um é mais preferivelmente hidrogênio, cicloalquila não-substituída ou C1-6 alquila não-substituída. No que refere-se à combinação de R⁶ e R⁷, combinações de: átomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; hidrogênio e ciclopropila; grupos

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26/371 metila; hidrogênio e cianoetila; hidrogênio e metoxietila; hidrogênio e aminoetila; hidrogênio e trifluoroetila; hidrogênio e metóxi; hidrogênio e hidroxietila; hidrogênio e metilaminoetila são preferidos, e combinações de: átomos de hidrogênio; hidrogênio e ciclopropila; hidrogênio e metila são particularmente preferidos.

[00127] R⁹ e R¹⁰ são cada qual de preferência hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi. No que refere-se à C1-6 alquila, metila, etila, npropila e i-propila são preferidas, e metila, etila e i-propila são particularmente preferidas. No que refere-se ao C1-6 alcóxi, metóxi, etóxi, npropóxi e i-propóxi são preferidos, e metóxi é particularmente preferido.

[00128] No que refere-se à combinação de R⁹ e R¹⁰, combiações de: átomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; grupos metila; hidrogênio e etila; grupo etila; hidrogênio e i-propila; metila e i-propila; etila e ipropila; grupos i-propila; hidrogênio e metóxi; metila e metóxi; etila e metóxi; e i-propila e metóxi são preferidos, e combinações de: átomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; grupos metila; hidrogênio e etila; hidrogênio e i-propila; e hidrogênio e metóxi são particularmente preferidos.

[00129] R⁵ e R⁸ são de preferência um átomo de hidrogênio.

[00130] No que refere-se à C1-4 acila representada por R¹⁵ ou R¹⁶, formila, acetila e propionila são preferidas, e acetila é particularmente preferida. No que refere-se à combinação de R¹⁵ e R¹⁶, combinações de: átomos de hidrogênio; e hidrogênio e acetila são preferidos, e uma combinação de hidrogênio e acetila é particularmente preferida.

[00131] No que refere-se à C1-6 alquila representada por R¹¹, metila, etila e n-propila são preferidas, e metila é particularmente preferida. Como a C1-4 acila representada por R¹¹, formila, acetila e n-propionila são preferidas, e acetila é particularmente preferida. Como o C1-4 acilóxi representado por R¹¹, formilóxi, acetilóxi e n-propionilóxi são prefe

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27/371 ridos, e acetilóxi é particularmente preferido. No que refere-se a R¹¹, hidrogênio e halogênio são preferidos, e hidrogênio e flúor são particularmente preferidos.

[00132] No que refere-se à Y¹ -N=, -CH=, CF= e -CCl= são preferidos; -N= -CH= e -CF = são particularmente preferidos; e -N= e -CH= são mais preferidos.

[00133] No que refere-se a R¹¹ de -CR¹¹ = representado por Y², hidrogênio, halogênio, C1-4 acila e NR¹⁵R¹⁶ são preferidos, e hidrogênio, flúor e cloro, acetila e NHCOCH3 são particularmente preferidos. No que refere-se à Y², -N=, -CH= e -CF= são preferidos, e -CH= e -CF = são particularmente preferidos.

[00134] No que refere-se a R¹², hidrogênio, flúor e metila são preferidos; hidrogênio e flúor são particularmente preferidos; e hidrogênio é mais preferido.

[00135] R¹³ e R¹⁴ são cada qual de preferência hidrogênio, metila ou etila, e mais preferivelmente hidrogênio ou metila. No que refere-se à combinação de R¹³ e R¹⁴, combinações de: átomos de hidrogênio; e hidrogênio e metila são preferidos.

[00136] No que refere-se à X, tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila, 2-piridila e R³R⁴NCO- (onde R³ e R⁴ têm as mesmas definições que acima) são preferidos. É particularmente preferido que ambos R³ e R⁴ sejam um grupo metila.

[00137] A é de preferência um grupo representado pela fórmula geral (2).

[00138] Quando X é um grupo tiazol-2-ila, é preferido que: Y¹ seja N= ou -CH=; Y² é -CH= -CF= ou -CCl=; R¹ é hidrogênio, cloro ou metila; e R² é metila, etila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a com

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28/371 binação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; ou hidrogênio e ciclopropila.

[00139] Quando X é um grupo pirimidin-2-ila, é preferido que: Y¹seja -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= ou -CF=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; R² é metila, etila ou fluorometila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de átomos de hidrogênio, uma combinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênio e metila, ou uma combinação de hidrogênio e ciclopropila.

[00140] Quando X é (H3C)2NCO-, é preferido que: Y¹ seja -N= ou CH=; Y² é -CH= -CF= ou -CCl=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, ciano ou metila; e R² é metila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; hidrogênio e metila; ou grupos metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.

[00141] Quando Y¹ é -N=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y² é -CH=, -CF= ou -CCl=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; R² é metila ou etila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de átomos de hidrogênio, uma combinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênio e metila, ou uma combinação de hidrogênio e ciclopropila.

[00142] Quando Y¹ é -CH=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y² é -N= -CH= ou -CF=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano; e R² é metila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hi

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29/371 drogênio; grupos metila; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.

[00143] Quando Y² é -CH=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano; e R² é metila, etila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; grupos metila; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.

[00144] Quando Y² é -CF=, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3Q2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; R² é metila, etila ou fluorometila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de átomos de hidrogênio, uma combinação de hidrogênio e metila, ou uma combinação de hidrogênio e ciclopropila.

[00145] Quando R¹ é um átomo de hidrogênio, é preferido que: X tiazol-2-ila seja, pirimidin-2-ila ou (H3Q2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y²é -N= -CH= ou -CF=; e R² é metila ou fluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de hidrogênio e metila.

[00146] Quando R¹ é um átomo de flúor, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3Q2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= ou -CF=; R² é metila; A é um grupo representado pela fórmula

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30/371 geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de átomos de hidrogênio, uma combinação de grupos metila, uma combinação de hidrogênio e metila, uma combinação de hidrogênio e ciclopropila, uma combinação de hidrogênio e metoxietila, ou uma combinação de hidrogênio e cianoetila.

[00147] Quando R¹ é um átomo de cloro, preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é CH= ou -CF=; e R² é metila ou trifluorometila. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: grupos metila; ou hidrogênio e metila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.

[00148] Quando R¹ um grupo metila é, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3Q2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é CH= -CF = ou -CCl=; R² é metila, etila ou trifluorometila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de hidrogênio e metila.

[00149] Quando R² é um grupo metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= -CF = ou -CCl=; e R¹ é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano. Então, se A é um grupo representado pela fórmula geral (2), a combinação de R⁶ e R⁷ é de preferência uma combinação de: átomos de hidrogênio; grupos metila; hidrogênio e metila; ou hidrogênio e ciclopropila, e se A é um grupo representado pela fórmula geral (3), a combinação de R⁹ e R¹⁰ é de preferência uma combinação de: hidrogênio e metila; hidrogênio e metoxietila; ou hidrogênio e cianoetila.

[00150] Quando R² é um grupo etila, é preferido que: X seja tiazol2-ila ou pirimidin-2-ila; Y¹ é -N=; Y² é -CF=; R¹ é metila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma

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31/371 combinação de hidrogênio e metila.

[00151] Quando R² é um grupo fluorometila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é N= -CH= ou -CF=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; A é um grupo representado pela fórmula geral (2); e a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de hidrogênio e metila.

[00152] Quando a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de átomos de hidrogênio, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= ou -CF=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou iodo; e R² é metila, fluorometila, ou etila.

[00153] Quando a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de grupos metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= -CF= ou -CCl=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro ou metila; e R² é metila, fluorometila ou etila.

[00154] Quando a combinação de R⁶ e R⁷ é uma combinação de hidrogênio e metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -N= -CH= -CF = ou -CCl=; R¹ é hidrogênio, flúor, cloro, iodo, metila ou ciano; e R² é metila, etila ou fluorometila.

[00155] Quando a combinação de R⁹ e R¹⁰ é uma combinação de hidrogênio e metila, é preferido que: X seja tiazol-2-ila, pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -N= ou -CH=; Y² é -CH= ou -CF=; R¹ é hidrogênio ou cloro; e R² é metila.

[00156] Como preferidos exemplos os do composto representados pela fórmula geral (11), de preferência a fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo:

[00157] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00158] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2

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32/371 oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00159] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00160] éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00161] éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00162] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00163] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00164] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00165] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00166] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00167] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00168] éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00169] 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00170] 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano,

[00171] 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00172] 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00173] 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6

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33/371 metil-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00174] 3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00175] éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00176] éster de 6-flúor-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00177] éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00178] éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00179] éster de 6-flúor-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00180] éster de 6-iodo-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00181] éster de 6-metil-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00182] éster de 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00183] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00184] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00185] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

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34/371

[00186] éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00187] éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00188] éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00189] éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00190] éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-4-fluorometil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00191] éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-6-flúor-4fluorome-til-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00192] éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminossulfonil) aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00193] éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00194] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, 3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2oxo-2H-1-benzopirano,

[00195] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00196] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00197] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00198] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00199] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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35/371

[00200] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00201] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00202] éster de 6-cloro-4-metil-3-{3(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00203] 3-{2-flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00204] éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-

4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00205] éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00206] éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00207] cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00208] cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2aminoetil)metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00209] éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00210] éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00211] éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00212] éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00213] 2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 42/394

36/371 benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,

[00214] éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00215] 2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-

3- ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,

[00216] 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00217] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00218] 3-{2-(etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00219] 3-{2-(isopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-

4- metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00220] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00221] 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00222] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00223] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00224] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00225] 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00226] 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00227] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00228] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 43/394

37/371 cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00229] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00230] 3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00231] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00232] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00233] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00234] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00235] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(2,4dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00236] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00237] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00238] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00239] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00240] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00241] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00242] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00243] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 44/394

38/371 metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, e

[00244] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.

[00245] Preferido do ponto de vista de atividade antitumor são os compostos de fórmula geral (1) em que: X é um grupo tiazol-2-ila, um grupo pirimidin-2-ila ou (H3C)2NCO-; Y¹ é -CH= ou -N=; Y² é -CH= CF= ou -CCl=; Y³ e Y⁴ são -CH=; A é -NHSO2NR⁶⁰R⁷⁰ ou NHSO2CH2CONCH3R⁹⁰ (onde R⁶⁰ e R⁹0 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e R⁷⁰ é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila (onde o grupo etila pode opcionalmente ser substituído com um substituinte selecionado de metóxi e ciano)); R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de iodo, um grupo metila ou um grupo ciano; e R² é -CH3, -CH2F ou -CH2CH3.

[00246] Como preferido os exemplos do ponto de vista de atividade antitumor, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: [00247] éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00248] éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00249] éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00250] 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00251] éster de 6-flúor-4-metil-3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00252] éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00253] éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 45/394

39/371 metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00254] éster de 6-iodo-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00255] éster de 6-metil-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00256] éster de 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00257] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00258] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00259] éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00260] éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00261] éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00262] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00263] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00264] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00265] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00266] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 46/394

40/371 (tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00267] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00268] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00269] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00270] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00271] éster de 6-cloro-4-metil-3-{3(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00272] éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00273] éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, [00274] éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, e [00275] éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico.

[00276] Preferido do ponto de vista de exposição sistêmica é o composto de fórmula geral (1) em que: X é um grupo tiazol-2-ila ou um grupo pirimidin-2-ila; Y¹ é -CH= ou -N=; Y² é -CH= ou -CF=; Y³ e Y⁴são -CH=; A é -NHSO2NHR⁶⁰ ou -NHSO2CH2CONHCH3 (onde R⁶⁰ é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila); R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo metila; e R² é -CH3 ou -CH2F.

[00277] Como preferidos os exemplos do ponto de vista de exposição sistêmica, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: [00278] 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 47/394

41/371

[00279] éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

[00280] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00281] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00282] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00283] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00284] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00285] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00286] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, e

[00287] 2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-

3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida.

[00288] Nesse sentido também existem compostos, diferentes do composto representado pela fórmula geral (11), os quais, como o composto representado pela fórmula geral (11), têm atividade antitumor suficientemente alta, e são úteis como agentes terapêuticos para distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres.

[00289] Como exemplos de tais compostos, nesse sentido podem ser mencionados compostos que têm uma estrutura similar ao com posto de fórmula geral (11), exceto que no lugar da estrutura parcial:

eles têm uma estrutura abaixo:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 48/394

42/371

[00290] Nesse sentido também podem ser mencionados compostos que têm uma estrutura similar ao composto de fórmula geral (11), exceto que no lugar da estrutura parcial:

eles têm uma estrutura abaixo:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 49/394

43/371

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 50/394

44/371

G?

G?

G¹ N G⁷

R²

G¹ S G⁷

G¹ O G⁷

G⁷

R²

[00291] Nesse sentido também podem ser mencionados compostos que têm uma estrutura similar ao composto de fórmula geral (11), exceto que no lugar da estrutura parcial:

eles têm uma estrutura abaixo:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 51/394

45/371

[onde as combinações de G⁹, Z⁷, Z⁸, G¹ e G³ são tais como listadas na tabela abaixo]

G⁹	Z⁷	Z⁸	G1	g³
O	N(CH₃)₂	N	CH	CH
S	n(ch₃)₂	N	CH	CH
NH	n(ch₃)₂	N	CH	CH
O	n(ch₃)₂	CH	CH	CH

[onde as combinações de G⁹, Z⁵, Z⁶, G¹ e G² são tais como listadas na tabela abaixo]

G⁹	Z⁵	Z⁶	G1	g²
O	N(CH3)2	N	CH	cch₃
S	N(CH3)2	N	CH	CH
NH	N(CH3)2	N	CH	CF
O	N(CH3)2	CH	CH	CH
O	N(CH3)2	N	CH	N
S	N(CH3)2	N	N	CH

[onde as combinações de G⁹, Z¹¹, Z¹², G¹ e G³ são tais como listadas na Tabela abaixo]

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 52/394

46/371

G⁹	Z¹¹	Z¹²	G¹	G³
O	N(CH₃)₂	N	CH	CH
S	n(ch₃)₂	N	CH	CH
O	N(CH3)2	CH	CH	CH
NH	N(CH3)2	N	CH	CH

[onde as combinações de G⁹, Z⁹, Z¹⁰, G¹ e G² são tais como listadas na tabela abaixo]

G⁹	Z⁹	Z¹⁰	G¹	G²
O	N(CH3)2	N	CH	CH
S	N(CH3)2	N	CH	CH
O	N(CH3)2	CH	CH	CH
NH	N(CH3)2	N	CH	CH

[00292] A pode ser selecionado dos grupos representados pela fórmula geral (2) e (3) acima, assim como grupos representados pelas seguintes fórmulas:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 53/394

47/371

[onde * representa a posição em que G⁶ é ligado]

[00293] Quando A é um grupo representado pela fórmula geral (2), R⁷ pode formar um anel junto com átomos de anel G⁶. Como exemplos específicos de estruturas parciais formadas em tais casos, nesse sentido podem ser mencionadas estruturas parciais representadas pelas seguintes fórmulas:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 54/394

48/371

*

Y³^Y

*

R⁶

N—R⁵

xYÁ *

Y³ ^Y¹--

N—R⁵

o

R b^O o

[00294] [onde * representa a posição em que G⁷ é ligado]

[00295] Mais especificamente, as estruturas parciais seguintes po dem ser mencionadas:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 55/394

49/371 χ

Y³ γ2 ^Z\

N °

H

[00296] [onde * representa a posição em que G⁷ é ligado, e as combinações de Y¹, Y³, Y⁴ e Z² são tais como listadas na Tabela abaixo]

Y¹	Y³	Y⁴	Z²
CH	CH	CH	NH
CF	CH	CH	NCH3
CH	CH	CH	ch₂
CF	CH	CH	N(CH₃)CH₂
CH	CH	CH	N(CH₃)CH₂CH₂
CH	CH	CH	ch₂ch₂
CH	CH	CH	ch₂ch₂ch₂
CF	CH	CH	NH
CH	CH	N	NCH3

[00297] [onde * representa a posição em que G⁷ é ligado, e as combinações de Y¹, Y³, Y⁴ e Z¹ são tais como listadas na Tabela abaixo]

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 56/394

50/371

Y¹	Y³	Y⁴	Z¹
CH	CH	CH	NH
N	CH	CH	NCH3
CH	CH	CH	ch₂
N	CH	CH	N(CH₃)CH₂
CH	CH	CH	n(ch₃)ch₂ch₂
CH	CH	CH	ch₂ch₂
CH	CH	CH	ch₂ch₂ch₂
N	CH	CH	NH
N	CH	N	NCH3

[00298] Como exemplos específicos do composto representados pela fórmula geral (11), nesse sentido podem ser mencionados compostos representadas pelas seguintes fórmulas:

R² R⁷

[00299] [onde as combinações de G⁹, Y¹, Y², Y³, Y⁴, G¹, G², G³,

NR⁶R⁷, G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo]

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 57/394

51/371

X	G’	ϊ^:	Ύ²		Y<	G¹	- 2	q3	hf/r’	-1	R¹
(CH₃)₃NCO	□	N	CE	CH	CH	CH	N	CH	NÇHjlj	CHj	ch₃
(CH₃)₃NCO	O	CH	CF	CH	CH	N	CH	CH	nh₃	CHj	CHj
2-N-rretila imüazülila	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	CH	nh₃	CHj	ch₃
(CH₃)₃NCO	□	CH	CF	N	CH	CH	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
(CH₃)₂NCO	O	CH	CF	CH	N	CH	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
(CH₃)₃NCO	□	N	N	CH	CH	CH	CH	CH	nhch₃	CH;	CHj
(CH₃)₂NCO	0	CH	CF	CH	CH	N	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
(CH₃)₃NCO	Ü	CH	CE	CH	CH	CH	N	CH	nhch₃	CHj	CHj
(CH₃)₃NCO	□	N	CE	CH	CH	N	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
CHjJjNCO	NH	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirímidinila	□	CH	CH	N	N	CH	CCH_:	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-pirimidinila	O	N	CF	CH	CH	N	CH	CH	nhch₃	CHj	C H jC H ₃
2-pirímidinila	□	CH	CE	CH	CH	CH	N	CH	nhch₃	CH;	CH;
2-piri midini Ia	□	N	N	CH	CH	CH	N	CH	nhch₃	CHj	CHjF
2-pirímidinila	CHj	CH	CE	CH	CH	CH	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-tiazolila.	□	N	CE	CH	CH	CH	N	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-tiazolila	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	N	nhch₃	CHj	CHj
2-tiazolila	□	CH	CH	N	CH	CH	CF	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-tiazolila	O	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	nhch₃	ΞΟ	CHj
2-tiazolila	CF_:	N	CE	CH	CH	N	CH	CH	nhch₃	ΞΟ	CHj
2-N-rnatila i mid az olila	□	CH	CE	CH	CH	CH	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-N-rnatila imid az olila	O	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-N-m0tila imid az olila	□	CH	CF	CH	CH	CH	cch₃	CH	nhch₃	CHj	CHj
2-N-m0tila imid az olila	□	CH	CE	CH	CH	CH	C I	CH	nhch₃	CH;	CHj

°w° ~

N N

H 't ft^T

[onde as combinações de G⁹, Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵, G¹, G², G³, NR⁶R⁷, G⁷ e R²são tais como listadas na Tabela abaixo]

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 58/394

52/371

K	- ΐ	z¹³	z”		G^l	G³	G³	nr'r³	G^T	R³
(ZHjJiliCO	o	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(ZHjJjNCO	o	CH	Ξ	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
CHjJjNCO	o	CH	CH	Ξ	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(CHj^NCO	o	NH	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(ZHjJjNCO	o	CH	MH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
ÇHj)₂NCO	o	CH	CH	liH	CH	CH	CH	NHCH_Z	CHj	CHj
(ZHjJjNCO	o	□	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(ZHjJiliCO	o	CH	O	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
CH₃);HCO	o	CH	CH	O	CH	CH	CH	NHCH_:	CHj	ch₃
CHjKMCO	o	S	MH	CH	CH	CH	CH	NHCH3	CHj	CHj
CHjJjWCO	o	[-1	CH	liH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(ZHjJjNCO	Ξ	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
(ZHjJiliCO	CBj	Ξ	CH	CH	CH	N	CH	NHCHj	Ξ	CHj
(ZHjJjNCO	cf₂	CH	Ξ	CH	CH	N	CH	NHCHj	ΞΟ	CHj
2-piri midinila	O	S	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirímidinila	o	CH	Ξ	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirí midinila	o	CH	CH	Ξ	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirí midini la	o	Ξ	CH	CH	CH	N	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirí midini la _	o	CH	Ξ	CH	CH	cch₃	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirímidinila	o	CH	CH	Ξ	N	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-pirímidinila	o	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	O	CHj
2-piri midinila	o	CH	Ξ	CH	CH	CH	CH	NHCHj	□	CHj
2-pirí midini la_	o	CH	CH	Ξ	CH	CH	CH	NHCHj	NH	CHj
2-Tiazoiiia	o	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-Tiazoiiia	o	CH	Ξ	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-Tiazoiiia	o	CH	CH	Ξ	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-N-rretila i mid az olila	o	S	CH	CH	CH	CH	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-N-metila i mid az olila	o	CH	CH	Ξ	CH	CCH_Z	CH	NHCHj	CHj	CHj
2-N-metila i mid az olila	o	N	Ξ	CH	CH	CCHj	CH	NHCHj	Ξ	CHj

[00300] Exemplos de processos de fabricação para o composto ou sal de acordo com a presente invenção serão explicados agora. Em cada um dos processos de fabricação explicados aqui, por diante, pode ser mudada a ordem de etapas quando necessária. Além disso, quando um reagente em uma certa etapa é submetido a uma conversão química não-desejada sob condições de reação para a etapa, o processo de fabricação pode ser realizado por, por exemplo, proteção e desproteção de desempenho de um grupo funcional. Para seleção de um grupo de proteção e um método de proteção e desproteção,

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53/371 nesse sentido pode recorrer-se à, por exemplo, T. W. Greene, P.G. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, John Wiley e Filhos, Inc., Nova Iorque, 1991.

[00301] X, Y¹, Y², Y³, Y⁴, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ e R¹⁰ têm os mesmos significados como mencionado acima, enquanto Hal representa um átomo de halogênio; R^a representa um grupo C1-6 alquila (o grupo C1-6 alqui pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de flúor, um grupo hidróxi opcionalmente protegido, um grupo oxo opcionalmente protegido, e um grupo carbóxi opcionalmente protegido); R^b representa um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio ou grupo 2-oxazolidinon-3-ila; R^c representa um grupo de proteção para o grupo carbóxi, tal como um grupo C1-4 alquila; R^d e R^e são os mesmos ou diferentes, e cada qual independentemente ou juntos representam um grupo de proteção para o grupo amino; R^f representa um grupo C1-4 alquila; R^g representa um grupo hidróxi ou átomo de halogênio; R^h representa um grupo metila ou R^cOCO-; Rⁱ representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-5 alquila; e B representa um grupo nitro ou -NR^dR^e.

[00302] (Processo Geral 1)

[00303] O processo geral 1 é um exemplo de um processo de produção particularmente preferido para um composto de fórmula geral (1) em que R² é R^a, e Y¹ e Y² são os mesmos ou diferentes, e cada qual é -CR¹¹⁼.

Fórmula química 4

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54/371

OH id

Etapa 1-2

Ik ^{RÍ a?}

[00304] Etapa 1-1:

[00305] O composto 1c pode ser obtido através de condensação entre uma forma desprotonada do composto 1 b, que é obtido por reação do composto 1 b com uma base, e o composto 1a.

[00306] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencio nados, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametil

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55/371 dissilazida de lítio (também referido como LiHMDS aqui) e similares, entre os quais hidreto de sódio e similares são preferidos.

[00307] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como tetraidrofurano (também referido como THF aqui) e dietiléter; e solventes de cloro tais como cloreto de metileno, entre os quais THF é preferido.

[00308] A temperatura de reação pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo do solvente de reação e similares, embora para a reação entre o composto 1 b e uma base, seja geralmente -20°C a 25°C, de preferência 0°C a 10°C, e para a condensação entre a forma desprotonada e o composto 1a, seja geralmente 0°C a 60°C, de preferência 15°C a 35°C.

[00309] O tempo de reação pode ser apropriadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entre o composto 1b e uma base, seja geralmente 10 minutos a 3 horas, de preferência 20 minutos a 1 hora, e para a condensação entre a forma desprotonada e o composto 1a, seja geralmente 2 horas a 20 horas, de preferência 5 horas a 15 horas.

[00310] No que refere-se ao método para submeter a forma desprotonada e o composto 1a a Reação, é preferido adicionar gota a gota uma solução contendo a forma desprotonada a uma solução contendo o composto 1a.

[00311] Etapa 1-2:

[00312] O composto 1e pode ser obtido por reação entre o composto 1c e o composto 1d na presença de ácido.

[00313] No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser mencionados: ácidos de Lewis tais como cloreto de zircônio, cloreto de samário(II) e cloreto de alumínio; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico; e resinas acídicas tais como zeólito, entre outras as quais ácido sulfúrico é preferido.

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[00314] No que refere-se ao solvente de reação, solventes inativos para a reação podem ser empregados, enquanto condições de solvente-livres. Quando ácido sulfúrico for empregado, o número de equivalentes é geralmente 1 a 5, de preferência 1 a 3, relativo ao composto 1d.

[00315] A temperatura de reação é geralmente -20°C a 50°C, de preferência -10°C a 30°C.

[00316] O tempo de reação pode ser determinado adequadamente dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 2 horas a 20 horas, de preferência de 5 horas a 16 horas.

[00317] Etapa 1-3:

[00318] O composto 1g pode ser obtido por reação entre o composto 1e e o composto 1f na presença de base.

[00319] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: sais inorgânicos fracamente básicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; e hidretos de metal tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, entre os quais carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio são preferidos.

[00320] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como tetraidrofurano e dietiléter; e N,N-dimetilformamida e similares, entre os quais tetraidrofurano e N,N-dimetilformamida são preferidos.

[00321] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, enquanto para casos onde X é um grupo heteroarila com deficiência em elétron tal como um grupo piridila ou pirimidinila, ela seja geralmente de 60°C a 150°C, de preferência 70°C a 100°C; para casos onde X é um grupo heteroarila rico em elétron tal como um grupo tiazolila, ela

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57/371 seja geralmente de 90°C a 200°C, de preferência 100°C a 120°C; e para casos onde X é um grupo representado por R³R⁴NCO-, ela seja geralmente 0°C a 50°C, de preferência 0°C a 30°C.

[00322] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 30 minutos a 5 horas, de preferência 40 minutos a 2 horas.

[00323] Além disso, quando X é um grupo heteroarila rico em elétron tal como um grupo tiazolila, é preferido executar a reação durante irradiação de microondas na coexistência de um sal de cobre monovalente tal como iodeto de cobre(I), CuPFe ou Cu(I)OTf (trifluorometanossulfonato de cobre(I)), de preferência iodeto de cobre(I) ou similares.

[00324] Etapa 1-4:

[00325] O composto 1h pode ser obtido por redução do composto 1g.

[00326] No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido pode ser mencionado cloreto de estanho(II), zinco e similares, entre os quais cloreto de estanho(II) é preferido.

[00327] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de álcool tal como metanol e etanol; solventes de éster de ácido acético tais como acetato de etila, acetato de n-propila e acetato de n-butila; e misturas destes, entre os quais acetato de etila, e uma mistura de etanol e acetato de etila é preferida.

[00328] A temperatura de reação é geralmente 50°C a 150°C, de preferência 60°C a 90°C.

[00329] O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 5 horas, de preferência de 1 hora a 3 horas.

[00330] O composto 1h também pode ser obtido submetendo-se o composto 1a à etapa 1-4, etapa 1-1, etapa 1-2 e etapa 1-3 nesta or

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58/371 dem, ou submetendo-se o composto 1c à etapa 1-4, etapa 1-2 e etapa 1-3 nesta ordem.

[00331] Além disso, o composto 1h também pode ser obtido de um composto diferente do composto 1g por hidrogenação catalítica empregando-se carbono de paládio ou similares como o catalisador, recorrendo-se à Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 2411-2415.

[00332] Etapa 1-5:

[00333] O composto 1j pode ser obtido através de reação entre o composto 1h e o compostos 1i.

[00334] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados cloreto de metileno, acetonitrila, N,Ndimetilformamida e similares, entre o qual, do ponto de vista de solubilidade do composto 1h, acetonitrila, N,N-dimetilformamida e similares são preferidos.

[00335] A temperatura de reação é geralmente 15°C a 120°C, de preferência 20°C a 85°C.

[00336] O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 2 dias, de preferência de 2 horas a 24 horas.

[00337] Além disso, é preferido executar a reação na coexistência de base. No que refere-se à base, aminas orgânicas tais como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina são preferidas.

[00338] Etapa 1-6:

[00339] O composto 1m pode ser obtido submetendo-se o composto 1h à reação com o composto 1l na presença de base, e em seguida convertendo Rc a um átomo de hidrogênio através de desproteção.

[00340] Na reação com composto 1l, no que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionadas aminas orgânicas tais como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina, entre os quais diisopropiletilamina e similares são preferidos.

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[00341] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados solventes de éter tais como dietiléter, THF e dioxano, entre as quais THF é preferido.

[00342] A temperatura de reação é geralmente de 10°C a 50°C, de preferência 15°C a 40°C.

[00343] O tempo de reação geralmente é de 20 minutos a 2 horas, de preferência de 30 minutos a 1 hora.

[00344] No que refere-se ao método para a desproteção, hidrólise na presença da base é preferida.

[00345] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados hidróxidos de metal tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, entre os quais hidróxido de sódio e similares são preferidos. [00346] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de álcool tais como metanol, etanol e n-propanol; água; e misturas destes, entre as quais uma mistura de água e metanol é preferida.

[00347] A temperatura de reação e o tempo de reação são iguais àqueles com relação ao composto 1l.

[00348] Etapa 1-8:

[00349] O composto 1o pode ser obtido através de condensação entre o composto 1m e o composto 1n.

[00350] No que refere-se ao agente de condensação, nesse sentido pode ser mencionado dicicloexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e similares, entre os quais 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e similares são preferidos. Além disso, é preferido executar a condensação na coexistência de um agente de esterificação ativo tal como N-hidroxissuccinimida, Nhidroxibenzotriazol ou 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (preferivelmente 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol ou similares).

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[00351] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido pode ser mencionado: solventes de éter tais como dietiléter, THF e dimetoxietano; solventes de halogênio tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono; e N,N-dimetilformamida, acetonitrila e similares, entre os quais N,N-dimetilformamida é preferida.

[00352] A temperatura de reação é geralmente 10°C a 50°C, de preferência 15°C a 40°C.

[00353] O tempo de reação é geralmente de 5 horas a 40 horas, de preferência de 10 horas a 25 horas.

[00354] Etapa 1-7 e Etapa 1-9:

[00355] O composto 1k e o composto 1 p pode ser obtido por introdução de um grupo C1-6 alquila no composto 1j e o composto 1o conforme necessário.

[00356] A introdução de C1-6 alquila pode ser executada recorrendose a, por exemplo, métodos descritos em Bioorganic and Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-351, e Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450.

[00357] O composto 1k também pode ser obtido submetendo-se o composto 1h à etapa 1 - 7 e à etapa 1 - 5 nesta ordem. O composto 1p também pode ser obtido submetendo-se o composto 1h à etapa 1 - 9, à etapa 1 - 6 e à etapa 1 - 8 nesta ordem.

[00358] O composto 1b está comercialmente disponível, e pode ser produzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em livros didáticos comuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4^a edição). O composto 1d está comercialmente disponível, e pode ser produzido referindo-se à métodos descritos em, por exemplo, Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173-183, e Journal of Organic Chemistry 1986, 51,3242-3244.

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[00359] (Processo Geral 2)

[00360] O processo geral 2 é um exemplo de um processo de fabricação para o composto 1a do processo geral 1.

Fórmula Química 5

Eiapa 2-1

2a

À

Etapa 2-3

2c

[00361] Etapa 2-1:

[00362] O composto 1a pode ser obtido por halogenação, de preferência bromação, do composto 2a.

[00363] No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido podem ser mencionadas N-bromossucinimida, N-clorossucinimida, Niodossucinimida e similares, entre os quais N-bromossucinimida é preferida.

[00364] No que refere-se ao solvente de reação, solventes nãopolares inativos tais como tetracloreto de carbono são preferidos.

[00365] A temperatura de reação geralmente é 20°C a 100°C, de preferência 50°C a 90°C.

[00366] O tempo de reação geralmente é 30 minutos a 10 horas, de preferência 1 hora a 7 horas.

[00367] Etapa 2-2:

[00368] O composto 2c pode ser obtido por redução do composto 2b.

[00369] No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido po

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62/371 dem ser mencionados hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio (também referido como DIBAH neste) e similares, entre os quais DIBAH é preferido.

[00370] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como dietiléter, e THF; e solventes de benzeno tais como benzeno, tolueno e xileno entre o qual, quando DIBAH é empregado como o agente de redução, tolueno e similares são preferidos.

[00371] A temperatura de reação é geralmente -100°C a 10°C, de preferência 85°C a 0°C.

[00372] O tempo de reação geralmente é de 10 minutos a 3 horas, de preferência de 30 minutos a 2 horas.

[00373] O composto 2c também pode ser obtido por conversão do R^cOCO- do composto 2b para um grupo formila e submetendo o composto obtido à etapa 2-2.

[00374] Etapa 2-3:

[00375] O composto 1a pode ser obtido por conversão do grupo hidróxi do composto 2c a um átomo de halogênio, de preferência um átomo de bromo.

[00376] No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido pode ser mencionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (também referido como DAST aqui), cloreto de tionila, tribrometo de fósforo, uma combinação de trifenilfosfina e iodo, e uma combinação de cloreto de ácido paratoluenossulfônico e iodeto de sódio, entre os quais tribrometo de fósforo é preferido.

[00377] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados solventes de éter tais como dietiléter, THF e dioxano entre os quais dietiléter é preferido.

[00378] A temperatura de reação 'é geralmente -10°C a 10°C, de preferência -5°C a 5°C.

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[00379] O tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 1 hora, de preferência de 20 minutos a 40 minutos.

[00380] O composto 2a e o composto 2b estão comercialmente disponíveis, e podem ser produzidos recorrendo-se à, por exemplo, métodos descritos em livros didáticos comuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4^a edição). O composto 2b também pode ser produzido por, por exemplo, execução de qualquer um dos seguintes (i) a (iii), relativo ao composto de arila halogenado correspondente (isto é, um composto obtido por substituição do -COOR^C do composto 2b por um átomo de halogênio): (i) conversão do átomo de halogênio a um grupo carbóxi; (ii) submissão do composto halogenado a Reação com cianeto de cobre(l) em ácido sulfúrico (Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456-1465; Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554-563); e (iii) inserção de monóxido de carbono na posição na qual o átomo de halogênio está ligado, empregando-se catalisador de paládio (Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 6921-6923).

[00381] Processo Geral 3

[00382] O processo geral 3 é um exemplo de um processo de fabricação particularmente preferido para um composto 2a ou 2b do processo geral 2 em que Y² é -CF=.

Fórmula Química 6

[00383] Etapa 3-1:

[00384] O composto 3b pode ser obtido submetendo-se o composto 3a (em que Hal é de preferência um átomo de cloro) a Reação com um agente de fluoração tal como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio e fluoreto de césio (de preferência fluoreto de césio). Um sal de amô

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64/371 nio quaternário tal como cloreto de tetrametilamônio pode ser adicionado conforme necessário.

[00385] No que refere-se ao solvente de reação, dimetilsulfóxido, sulforano e Ν,Ν-dimetilformamida e similares são preferidos.

[00386] A temperatura de reação é geralmente de 100°C a 200°C, de preferência de 120°C a 160°C.

[00387] Em casos onde R^h é um grupo metila, o tempo de reação geralmente é de 5 horas a 20 horas, de preferência de 7 horas a 15 horas; e em casos onde R^h R^cOCO-, o tempo de reação é geralmente de 20 minutos a 2 horas, de preferência de 30 minutos a 1 hora.

[00388] O composto 3b, particularmente um composto em que Y¹, Y³ e Y⁴ cada qual -CH=, é um composto novo, e é útil como um intermediário sintético para um composto representado pela fórmula geral (1).

[00389] O composto 3a está comercialmente disponível, e pode ser produzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296 e livros de ensino comuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advan ced Organic Chemistry 4^a edição).

[00390] (Processo Geral 4)

[00391]

O processo geral 4 é outro processo de fabricação para composto 1h.

Fórmula Química 7

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[00392] Etapa 4-1:

[00393] O composto 4a pode ser sintetizado por redução do composto 1e. Esta etapa pode ser executada da mesma maneira que a etapa 1-4.

[00394] Etapa 4-2:

[00395] O composto 1h pode ser obtido através de reação entre o composto 4a e o compostos 1f na presença de base. Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira que a etapa 1-3.

[00396] (Processo Geral 5)

[00397] O processo geral 5 é ainda outro processo de fabricação para composto 1h. Com este processo, um composto 1h em que Y¹ e Y² são cada qual independentemente -N= ou -CR¹¹ = pode ser produzido.

Fórmula Química 8

ih

[00398] Etapa 5-1:

[00399] O composto 5b pode ser obtido por proteção do grupo amino do composto 5a, de preferência por conversão de R^d e R^e para um grupo t-butoxicarbonila.

[00400] No que refere-se ao agente de proteção, BOC2O (di-t

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66/371 butilcarbonato) e similares são preferidos.

[00401] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados solventes de éter tais como dietiléter e THF, entre os quais THF e similares são preferidos.

[00402] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 0°C a 90°C, de preferência de 20°C a 70°C.

[00403] O tempo de reação geralmente é de 2 horas a 2 dias, de preferência de 3 horas a 20 horas.

[00404] Além disso, é preferido executar a reação na coexistência de um acelerador de reação tal como N,N-dimetilaminopiridina.

[00405] Etapa 5-2:

[00406] O composto 5c pode ser obtido por halogenação, de preferência bromação, do composto 5b.

[00407] No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido podem ser mencionados molécula de cloro, molécula de bromo, molécula de iodo, N-clorossucinimida, N-bromossucinimida, Niodossucinimida e similares, entre os quais N-bromossucinimida é preferida. Além disso, é preferido executar a halogenação na coexistência de um iniciador de radical tal como azoisobutilonitrila ou peróxido de benzoíla (de preferência peróxido de benzoíla ou similares).

[00408] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados solventes de halogênio tais como tetracloreto de carbono e clorofórmio; solventes de hidrocarboneto não polar tais como cicloexano e hexano, entre os quais tetracloreto de carbono é preferido.

[00409] A temperatura de reação geralmente é de 50°C a 100°C, de preferência de 70°C a 90°C.

[00410] O tempo de reação geralmente é de 1 hora a 8 horas, de preferência de 2 horas a 6 horas.

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[00411] Etapa 5-3: O composto 5t pode ser obtido submetendose o composto 5c a reação com o composto 1 b na presença de base.

[00412] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e LiHMDS, entre os quais hidreto de sódio e similares são preferidos.

[00413] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventes de cloro tais como cloreto de metileno, entre os quais THF é preferido.

[00414] A temperatura de reação é geralmente de 20°C a 25°C, de preferência de 0°C a 10°C.

[00415] O tempo de reação é geralmente de 2 horas a 24 horas, de preferência de 6 horas a 15 horas.

[00416] Além disso, o composto 5t pode ser obtido pela reação de condensação descrita em Publicação Internacional WO 2002/08217 seguida por hidrogenação catalítica.

[00417] Etapa 5-4:

[00418] O composto 5d pode ser obtido realizando-se a desproteção do grupo amino ao mesmo tempo que a reação de condensação do composto 5t e o composto 1d na presença de ácido.

[00419] No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser mencionados: ácidos de Lewis tais como cloreto de zircônio, cloreto de samário(II) e cloreto de alumínio; ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico; e resinas acídicas tais como zeólitas entre a qual o ácido sulfúrico é preferido.

[00420] No que refere-se ao solvente de reação, solventes inativos para a reação podem ser empregados, embora condições sem solvente sejam preferidas. Quando o ácido sulfúrico é empregado, o número de equivalentes é geralmente de 1 a 5, de preferência de 1 a 3, relati

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68/371 vo ao composto 1d.

[00421] A temperatura de reação é geralmente -20°C a 50°C, de preferência -10°C a 30°C.

[00422] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 2 horas a 20 horas, de preferência 5 horas a 16 horas. [00423] Etapa 5-5:

[00424] O composto 1h pode ser obtido submetendo-se o composto 5d a Reação com o composto 1f na presença de base. Este etapa pode ser executada da mesma maneira que a etapa 1-3.

[00425] O composto 5a está comercialmente disponível, e pode ser produzido recorrendo-se a, por exemplo, métodos descritos em European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 16, 1411-1416, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2109-2112, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 818-829, e similares. Além disso, o composto 5a e o composto 5b também podem ser produzidos por, por exemplo, introdução de um átomo de nitrogênio no composto de arila halogenada correspondente (isto é, um composto obtido por substituição do grupo amino ou -NR^dR^e do composto 5a ou 5b por um átomo de halogênio) na posição em que o átomo de halogênio está ligado, empregando-se catalisador de paládio (Organic Letters 2002, 4, 46894692).

[00426] Nos processos gerais 1, 4, 5 e 8, a partir de um composto em que R^a é um grupo C1-6 alquila (o grupo C1-6 alquila é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi opcionalmente protegido, um grupo oxo opcionalmente protegido, e um grupo carbóxi opcionalmente protegido), é possível produzir um composto de fórmula geral (1) em que R² é um grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de halogênio, por conversão do grupo hi

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69/371 dróxi opcionalmente protegido, do grupo oxo opcionalmente protegido ou do grupo carbóxi opcionalmente protegido para um átomo de halogênio. A conversão para um átomo de flúor pode ser executada em uma etapa adequada dos processos gerais 1, 4, 5 e 8 empregando-se DAST ou similar como um agente de fluoração, recorrendo-se à Synthesis 2002, 17, 2561-2578 ou similares. A conversão para um átomo de cloro ou átomo de bromo pode ser realizada empregando-se o composto 1j, o composto 1o ou similares e empregando-se cloreto de tionila, PBrs ou similares como um agente de halogenação, recorrendo-se à Larock, Comprehensive Organic Transformations ou simila res.

[00427] (Processo Geral 6)

[00428] O processo geral 6 é um exemplo de um processo de fabricação preferido para um composto de fórmula geral (1) em que R² é um grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de flúor.

Fórmula química 9

[00429] Etapa 6-1:

[00430] O composto 6b pode ser obtido por introdução de um áto mo de halogênio, de preferência um átomo de bromo, no composto 6a.

[00431] No que refere-se ao agente de halogenação, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, N-clorossucinimida, Nbromossucinimida, N-iodossucinimida e similares, entre os quais Nbromossucinimida é preferido.

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[00432] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados tetracloreto de carbono, dietiléter, THF e similares, entre os quais THF e similares são preferidos.

[00433] A temperatura de reação é geralmente -50°C a 10°C, de preferência -20°C a 5°C.

[00434] O tempo de reação geralmente é de 20 minutos a 2 horas, de preferência de 30 minutos a 1 hora.

[00435] Etapa 6-2:

[00436] O composto 6c pode ser obtido por substituição adicional do átomo de halogênio do composto 6b por um átomo de flúor.

[00437] No que refere-se ao agente de fluoração, nesse sentido podem ser mencionados metais fluorados tais como fluoreto de potássio e fluoreto de sódio, entre os quais fluoreto de potássio é preferido. É preferido executar a fluoração na coexistência de um éter coroa (por exemplo, 18-coroa-6) correspondendo a um metal no metal fluorado a ser empregado.

[00438] No que refere-se ao solvente de reação, acetonitrilo, por exemplo, é preferido.

[00439] A temperatura de reação é geralmente 20°C a 100°C, de preferência 20°C a 80°C.

[00440] O tempo de reação é geralmente de 1 hora a 6 horas, de preferência de 1,5 horas a 5 horas.

[00441] É possível produzir um composto de fórmula geral (1) em que R² é um grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de flúor, através de desproteção do composto 6c conforme necessário, em seguida submissão deste à etapa 1-4, etapa 1-5 ou etapa 1-6, e as etapas subseqüentes do processo geral 1.

[00442] (Processo Geral 7)

[00443] O processo geral 7 é um exemplo de um processo de fabricação preferido para um composto de fórmula geral (1) em que R² é

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71/371 um grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de halogênio.

Fórmula química 10

[00444] Etapa 7-1:

[00445] O composto 7c pode ser obtido submetendo-se uma forma desprotonada do composto 1 g, que é obtida através de reação entre o composto 1g e uma base, a Reação com o composto 7b.

[00446] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados hidreto de sódio, hidreto de potássio, LiHMDS e similares, entre os quais LiHMDS é preferido.

[00447] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventes de cloro tais como cloreto de metileno, entre os quais THF é preferido.

[00448] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora

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72/371 para a reação entre o composto 1g e uma base, seja geralmente 100°C a -10°C, de preferência -85°C a 5°C, e para a reação entre a forma desprotonada e o composto 7b, seja geralmente -5°C a 40°C, de preferência 0°C a 30°C.

[00449] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entre o composto 1g e uma base, seja geralmente de 20 minutos a 3 horas, de preferência de 30 minutos a 1,5 horas, e para a reação entre a forma desprotonada e o composto 7b, seja geralmente de 20 minutos a 20 horas, de preferência de 30 minutos a 15 horas.

[00450] Etapa 7-3:

[00451] O composto 7f pode ser obtido submetendo-se uma forma desprotonada do composto 1g que é obtida através de reação entre o composto 1g e uma base, a Reação com o composto 7e. Esta etapa pode executada da mesma maneira que a etapa 7-1.

[00452] Etapa 7-2 e Etapa 7-4:

[00453] O composto 7d e o composto 7g podem ser obtidos por redução do composto 7c e o composto 7f, respectivamente. Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira que a etapa 1-4.

[00454] É possível produzir um composto de fórmula geral (1) em que R² é um grupo C1-6 alquila substituído com um átomo de halogênio, por conversão do composto 7d ou do composto 7g pelo mesmo método como no processo geral 1.

[00455] Um composto em que R² é um grupo C1-6 alquila substituída com um átomo de flúor pode também ser produzido por conversão do grupo hidróxi ou oxo introduzido do composto 7c ou 7f para um átomo de flúor, e em seguida submetendo ele à etapa 1-4 e as etapas subseqüentes de processo geral 1. A conversão do grupo hidróxi ou oxo para um átomo de flúor pode ser executada empregando-se DAST ou similar tal como um agente de fluoração, recorrendo-se a Synthesis

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2002, 17, 2561-2578 ou similares.

[00456] (Processo Geral 8)

[00457] O processo geral 8 é outro processo de fabricação para o composto 5t, e é um exemplo de um processo de fabricação particularmente preferido para um composto de fórmula geral (1) em que Y¹ é -N=.

[00458] onde R^j representa um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio, grupo C1-4 alcóxi ou grupo di(Ci-4 alquil)amino, ou um átomo de hidrogênio; e R^k representa um grupo de saída, tal como um grupo acetilóxi, grupo trifluoroacetilóxi, grupo metanossulfonilóxi, grupo paratoluenossulfonilóxi ou átomo de halogênio

[00459] Etapa 8-1:

[00460] O composto 8b pode ser obtido por submissão de uma forma desprotonada do composto 8a, que é obtido através de reação entre o composto 8a e uma base forte, a Reação com um composto representado pela fórmula: R^jCHO (daqui em diante também simples

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74/371 mente referido como R^jCHO).

[00461] No que refere-se à base forte, nesse sentido podem ser mencionados: amidas de metal tais como hexametildissilazida de lítio e diisopropilamida de lítio; alquilmetais tais como butil lítio e etil lítio; e haleto de alquilmagnésio e similares, entre os quais hexametildissilazida de lítio, diisopropilamida de lítio e similares são preferidos. No que refere-se a R^jCHO, nesse sentido podem ser mencionados: derivados de ácido fórmico tais como cloreto de formila e ésteres de ácido fórmico; formamidas tais como N,N-dimetilformamida (também referido como DMF aqui) e N,N-dietilformamida, entre os quais DMF é preferido. Empregando-se formaldeído como R^jCHO, é possível obter composto 8c diretamente do composto 8a sem produção do composto 8b.

[00462] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como THF e dietiléter; e solventes de cloro tais como cloreto de metileno e tetracloreto de carbono, entre os quais THF é preferido.

[00463] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora para a reação entre o composto 8a e uma base forte, ela seja geralmente -100°C a 25°C, de preferência -95°C a -65°C, e para a reação entre a forma desprotonada e R^jCHO, ela seja geralmente -100°C a 35°C, de preferência -30°C a 10°C.

[00464] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora para a reação entre o composto 8a e uma base forte, seja geralmente de 10 minutos a 10 horas, de preferência de 20 minutos a 5 horas, e para a reação entre a forma de desprotonada e R^jCHO, ele seja geralmente de 30 minutos a 40 horas, de preferência de 30 minutos a 4 horas.

[00465] Etapa 8-2:

[00466] O composto 8c pode ser obtido através de reação entre o

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75/371 composto 8b e um agente de redução.

[00467] No que refere-se ao agente de redução, nesse sentido podem ser mencionados compostos do complexo metal-hidrogênio (por exemplo, borohidretos de metal, tais como boroidreto de sódio, boroidreto de sódio sulfurado, cianoboroidreto de sódio, trimetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de lítio, trietilboroidreto de lítio, tri-s-butilboroidreto de lítio, tri-t-butilboroidreto de lítio, boroidreto de cálcio, borohidreto de potássio, triisopropoxiboroidreto de potássio, tri-s-butilboroidreto de potássio, boroidreto de zinco, e triacetoxiboroidreto de sódio; e hidretos de alumínio de metal, tal como hidreto de alumínio de lítio, hidreto de trimetoxialumínio de lítio, hidreto de tri-tbutoxialumínio de lítio, hidreto de alumínio de lítio/tricloroalumínio, hidreto de alumínio de lítio/trifluoreto de boro, hidreto de alumínio de cloromagnésio, hidreto de alumínio de magnésio, hidreto de alumínio de sódio, hidreto de trietoxialumínio de sódio, e hidreto de bis(metoxietóxi)alumínio de sódio), entre os quais boroidretos de metal tais como boroidreto de sódio são preferidos.

[00468] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de éter tais como THF e éter de dietila; solventes de cloro tais como cloreto de metileno e tetracloreto de carbono; e solventes de álcool tais como metanol e etanol, entre os quais THF é preferido.

[00469] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela geralmente seja -100°C a 100°C, de preferência -10°C a 50°C.

[00470] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 10 minutos a 30 horas, de preferência de 1 hora a 8 horas.

[00471] Etapa 8-3:

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[00472] O composto 8d pode ser obtido através de reação entre o composto 8c e um agente de aminação.

[00473] No que refere-se ao agente de aminação, nesse sentido podem ser mencionados: amônia; amônia aquosa; sais de amônio tais como cloreto de amônio e acetato de amônio; amidas de metal tais como hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de potássio, hexametildissilazida de sódio, amidas de lítio, amidas de sódio e amidas de potássio; e silazanos tais como hexametildissilazano, entre os quais amônia, e amidas de metal tais como hexametildissilazida de lítio são preferidos.

[00474] Quando amônia é empregada como o agente de aminação, a reação pode ser executada na coexistência de uma amina orgânica tal como trietilamina, uma base tal como hidróxido de sódio, ou similares. Quando uma amida de metal tal como hexametildissilazida de lítio for empregada como o agente de aminação, a reação pode ser executada na coexistência de catalisador de paládio e ligando de fosfina que pode ser empregado na etapa 8-5.

[00475] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de hidrocarboneto como tolueno e benzeno; solventes de éter tais como THF, dietiléter e dioxano; solventes de cloro tais como cloreto de metileno; e solventes polares não protônicos tais como DMF, entre os quais tolueno, DMF e dioxano são particularmente preferidos.

[00476] A temperatura de reação pode ser determinada adequadamente dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 0°C a 200°C, de preferência de 30°C a 150°C.

[00477] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 1 hora a 30 horas, de preferência de 2 horas a 10 horas.

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[00478] O composto 8d também pode ser obtido por proteção do grupo hidróxi do composto 8c, em seguida submissão do composto a esta etapa, e em seguida a desproteção do grupo hidróxi.

[00479] Para seleção de um grupo de proteção e um método de proteção e desproteção, nesse sentido pode recorrer-se à, por exemplo, T. W. Greene, P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, John Wiley e Filhos, Inc., Nova Iorque, 1991. Como preferidos exemplos do grupo de proteção, nesse sentido podem ser mencionados: grupos silila trissubstituídos, tais como um grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila, grupo triisopropilsilila, grupo dimetilisopropilsilila, grupo dietilisopropilsilila, grupo dimetiltexilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila, grupo tribenzilsilila, grupo tri-p-xililsilila, grupo trifenilsilila, grupo difenilmetilsilila e grupo terc-butilmetoxifenilsilila; e grupos benzila substituídas, tais como um grupo benzila, grupo trifenilmetila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo pbromobenzila, grupo o-nitrobenzila, grupo p-nitrobenzila, grupo pmetoxibenzila e grupo 2,6-dimetoxibenzila, entre os quais um grupo terc-butildimetilsilila (também referido como um grupo TBS aqui) é preferido.

[00480] Quando o grupo de proteção é um grupo silila trissubstituído, a proteção do grupo hidróxi pode ser executada submetendo-se o composto 8c a Reação com um haleto de silila trissubstituído na presença de base.

[00481] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionadas aminas tais como trietilamina, piridina, imidazol, triazol, benzimidazol e benzotriazol, entre os quais imidazol é preferido.

[00482] No que refere-se ao haleto, nesse sentido podem ser mencionados um cloreto, brometo e iodeto, entre os quais um cloreto é preferido.

[00483] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido poPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 84/394

78/371 dem ser mencionados solventes de amida tais como N,Ndimetilacetamida, N,N-dimetilimidazolidinona (também referido como DMI aqui) e DMF, entre os quais DMF é preferido.

[00484] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de 15°C a 65°C.

[00485] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 30 minutos a 30 horas, de preferência de 1 hora a 5 horas.

[00486] Quando o grupo de proteção é um grupo silila trissubstituído, a desproteção do grupo hidróxi protegido do composto 8d pode ser executado por, por exemplo, submissão do composto a Reação com um ácido e um reagente de fluoreto.

[00487] No que refere-se ao ácido, nesse sentido podem ser mencionados: ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido perclórico; e ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ácido de tricloroacético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido oxálico e ácido cítrico; e podem ser mencionadas resinas de permuta de íon acédicas podem também serem mencionadas.

[00488] No que refere-se ao reagente de fluoreto, nesse sentido podem ser mencionados fluoreto de tetra-n-butilamônio, fluoreto de hidrogênio/piridina, fluoreto de hidrogênio/trietilamina, ácido fluorídrico, fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e similares, entre os quais fluoreto de tetra-n-butilamônio e similares são preferidos.

[00489] O solvente de reação pode ser determinado adequadamente, e nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: solventes

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79/371 de álcool; solventes de éter tais como THF e dietiléter; solventes de éster tais como acetato de etila e acetato de metila; solventes de nitrila tais como acetonitrilo, benzonitrila e cianeto de benzila; e solventes de amida tais como N,N-dimetilacetamida, DMI e DMF, entre os quais são preferidos solventes de éter tais como THF.

[00490] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de 15°C a 65°C.

[00491] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ela geralmente seja é de 5 minutos a 30 horas, de preferência de 10 minutos a 3 horas.

[00492] Etapa 8-4:

[00493] O composto 8e pode ser obtido através do grupo de proteção de amino do composto 8d.

[00494] No que refere-se ao método para proteção do grupo amino, métodos empregando vários grupos proteção geralmente utilizáveis em química orgânica são mencionados, enquanto preferidos são, por exemplo, um método de formação de um carbamato empregando-se um grupo t-butoxicarbonila ou similar, um método de formação de uma imina empregando-se um grupo fenilmetilidenila, grupo difenilmetilidenila ou similares, e um método de formação de uma amida através de acetilação, trifluoroacetilação ou similares, e particularmente preferidos são um método de formação de um carbamato empregando-se um grupo t-butoxicarbonila ou similares, e um método de formação de uma imina empregando-se um grupo difenilmetilidenila ou similares.

[00495] O método de formação de um carbamato pode ser realizado da mesma maneira que a etapa 5-1.

[00496] O método de formação de uma imina pode ser realizado por aquecimento do composto 8d junto com um aldeído tal como ben

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80/371 zaldeído, ou uma cetona tal como benzofenona.

[00497] No que refere-se ao solvente de reação, solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol e i-propanol, e metanol é particularmente preferido.

[00498] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 10°C a 120°C, de preferência d 40°C a 90°C.

[00499] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 30 minutos a 20 horas, de preferência de 1 hora a 5 horas.

[00500] Etapa 8-5:

[00501] O composto 8e também pode ser obtido submetendo-se o composto 8c a Reação com um composto representada através da fórmula: HNR^dR^e (daqui em diante também simplesmente referido como HNR^dR^e).

[00502] No que refere-se à HNR^dR^e, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: acetamidas tais como acetamida e bis(trimetilsilil)acetamida; iminas tais como difenilimina; e aralquilaminas tais como benzilamina entre as quais acetamida, bis(trimetilsilil)acetamida e difenilimina são preferidas.

[00503] É preferido executar a reação na coexistência de catalisador de paládio e ligando de fosfina para acelerar esta.

[00504] No que refere-se ao catalisador de paládio, nesse sentido podem ser mencionados acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, cloreto de paládio, carbono de paládio, dímero de cloreto alilpaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio-clorofórmio aduze, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, bis(acetonitrilo) dicloropaládio e similares, entre os quais

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81/371 bis(dibenzilidenoacetona)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e similares são preferidos.

[00505] No que refere-se ao ligando de fosfina, nesse sentido podem ser mencionados trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri(2-furil)fosfina, tri-t-butilfosfina, tricicloexilfosfina, tri-n-butilfosfina, 1,2bis(difenilfosfina)etano, 1,3-bis(difenil-fosfina) propano, 1,4bis(difenilfosfina)butano, 1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno, 2,2' dicicloexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)-1,1'similares, entre os quais 2,2'dicicloexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)-1,1'bis(difenilfosfina)-1, 1 '-binaftila, bifenil-2-il]fosfina (X-Phos) e bis(difenilfosfina)-1, 1 '-binaftila e bifenil-2-il]fosfina (X-Phos) é preferido.

[00506] No que refere-se ao solvente de reação, nesse sentido podem ser mencionados: solventes de hidrocarboneto tais como hexano, heptano, octano, tolueno, benzeno e xileno; solventes de éter tais como THF, dietiléter e dioxana; e solventes polares não protônicos tais como DMF e N,N-dimetilacetamida, entre os quais solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno e benzeno são preferidos. [00507] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela seja geralmente de 20°C a 140°C, de preferência de 45°C a 80°C. [00508] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependendo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 1 hora a 30 horas, de preferência de 5 horas a 20 ho ras.

[00509] O composto 8e também pode ser obtido por meio de proteção do grupo hidróxi do composto 8c, em seguida submissão do composto à esta etapa, e em seguida a desproteção do grupo hidróxi. Isto pode ser executado da mesma maneira que o processo de proteção do grupo hidróxi do composto 8c, em seguida submissão do composto à etapa 8-3, e em seguida desproteção do grupo hidróxi para produzir

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82/371 o composto 8d.

[00510] Etapa 8-6:

[00511] O composto 8f pode ser obtido por meio de conversão do grupo hidróxi do composto 8e para um grupo de saída, por exemplo, através de esterificação (acetilação, mesilação, tosilação ou similares) do grupo hidróxi, ou substituição do grupo hidróxi por um átomo de halogênio, de preferência através de esterificação de sulfonato (mesilação, tosilação ou similares) do grupo hidróxi.

[00512] A esterificação de sulfonato do composto 8e pode ser executada submetendo-se o composto 8e a Reação com cloreto de metanossulfonila, cloreto de para-toluenossulfonila ou similares na presença de base.

[00513] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: hidretos de metal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e alcóxidos de metal tais como t-butóxido de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de lítio, t-pentóxido de potássio, t-pentóxido de sódio e t-pentóxido de lítio, entre os quais são preferidos alcóxidos de metal tais como t-butóxido de lítio.

[00514] No que refere-se ao solvente de reação, solventes de éter tais como THF, dietiléter e dioxana são preferidos, e THF é particularmente preferido.

[00515] A temperatura de reação pode ser adequadamente determinada dependendo do tipo de solvente de reação e similares, embora ela geralmente seja -90°C a 30°C, de preferência -50°C a 10°C.

[00516] O tempo de reação pode ser adequadamente determinado dependo da temperatura de reação e similares, embora ele seja geralmente de 5 minutos a 10 horas, de preferência de 15 minutos a 2 horas.

[00517] A esterificação de acetato (acetilação, trifluoroacetilação ou similares) do composto 8e pode ser executada facilmente por um mé

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83/371 todo geralmente empregado em química orgânica. Por exemplo, pode ser executada submetendo-se o composto 8e a Reação com o haleto de ácido correspondente (cloreto de acetila, cloreto de trifluoroacetila ou similares) ou anidrido de ácido (anidrido acético, anidrido trifluoroacético ou similares) na presença de base.

[00518] A halogenação do composto 8e pode ser executada da mesma maneira que a etapa 2-3. Além disso, ela também pode ser executada pela realização de uma reação de permuta entre o éster de sulfonato obtido pela esterificação de sulfonato acima mencionada, e um ânion de halogênio.

[00519] Etapa 8-7:

[00520] O composto 5t pode ser obtido submetendo-se o composto 8f a Reação com o composto 1b na presença de base. Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira que a etapa 5-3.

[00521] O composto 8a está comercialmente disponível, e pode ser produzido recorrendo-se, por exemplo, a métodos descritos em livros didáticos comuns de química orgânica (por exemplo, Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4^a edição). No que refere-se à Hal no composto 8a, um átomo de cloro é preferido. Alguns exemplos do compostos 8b e 8c são compostos conhecidos que estão facilmente disponíveis.

[00522] Com base nos processos gerais 1 a 8, e exemplos que serão descritos posteriormente, ou referindo-se a estes, os compostos seguintes, por exemplo também podem ser sintetizados:

[00523] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00524] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00525] 3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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[00526] 3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00527] 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00528] 3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00529] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00530] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00531] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00532] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00533] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00534] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00535] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00536] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00537] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00538] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil6-flúor-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00539] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00540] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil6-cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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[00541] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00542] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-

6- metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00543] 3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00544] 3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00545] 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00546] 3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00547] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00548] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-flúor-7(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00549] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00550] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-cloro-7(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00551] 3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00552] 3-{2-(aminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6-metil-7(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00553] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00554] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-

7- (N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00555] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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[00556] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil6-flúor-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00557] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, [00558] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil6-cloro-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00559] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, [00560] 3-{2-(aminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil6-metil-7-(N-metilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00561] 3-{2-cloro-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00562] 3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00563] 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00564] 3-{2-metil-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

[00565] 3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, e

[00566] 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(Nmetilimidazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.

[00567] A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela fórmula geral (11), de preferência fórmula geral (1). Estes sais são produzidos contactando o composto com um ácido ou base utilizável para a produção de produtos farmacêuticos. Exemplos dos sais incluem: sais de ácido inorgânico tais como cloridratos, hidrobrometo, hidroioteto, sulfatos e fosfato; sulfonatos tais como metanossulfonatos, benzenossulfonatos e toluenossulfonatos; carboxilatos como formatos, acetato, oxalatos, malea

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87/371 tos, fumaratos, citratos, malatos, succinatos, malonatos, gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroacetatos, tartaratos, propionatos e glutaratos; sais de metal de álcali tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e sais de rubídio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio, e sais de amônio tais como sais de amônio, sais de alquilamônio, sais de dialquilamônio, sais de trialquilamônio e sais de tetraalquilamônio. Entre eles, sais de metal de álcali tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e sais de rubídio são preferidos, e sais de sódio e sais de potássio são particularmente preferidos. [00568] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção pode ser empregado para tratamento de um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer, administrando-se adequadamente ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz deste sozinho ou na forma de uma composição farmacêutica. No que refere-se a Via de administração, nesse sentido podem ser empregadas: administração sistêmica tal como administração oral, administração retal, administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração intracisternal, administração vaginal, administração intraperitoneal, administração de intravesical ou administração por inalação; ou administração tópica na forma de um ungüento, gel, creme ou similares.

[00569] Quando o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção é empregado na forma de uma composição farmacêutica, ele é geralmente preparado como uma certa formulação (forma de dosagem). No que refere-se à formulação, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um pó, um grânulo fino, uma pílula, e uma solução e suspensão aquosa ou não aquosa. Além disso, o composto ou sal pode ser empregado na forma de várias formulações de libera

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88/371 ção controlada, e no que refere-se à formulação de liberação controlada, nesse sentido, podem ser mencionadas, por exemplo, uma formulação empregada implantada no corpo, e uma formulação aplicada à mucosa oral ou nasal. A solução ou suspensão pode ser armazenada colocada em um recipiente adequado para a preparação de uma dose única.

[00570] Várias formulações como mencionadas acima podem ser produzidas por um método conhecido, misturando-se o composto ou sal com um aditivo farmaceuticamente aceitável. No que refere-se ao aditivo, nesse sentido podem ser mencionados um excipiente, um lubrificante (agente de revestimento), uma aglutinante, um desintegrante, um estabilizador, um agente aromatizante, uma base, um dispersante, um diluente, um tensoativo, um emulsificante, e similares.

[00571] No que refere-se ao excipiente, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, amidos (amido, amido de batata, amido de milho e similares), lactose, celulose cristalina, e fosfato de hidrogênio de cálcio.

[00572] No que refere-se ao lubrificante (agente de revestimento), nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, celulose de etila, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila, goma-laca, talco, cera de carnaúba, e parafina.

[00573] No que refere-se ao aglutinante, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, polivinilpirrolidona e macrogol, assim como os mesmos compostos tais como mencionados para o excipiente.

[00574] No que refere-se ao desintegrante, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, amidos e celuloses quimicamente modificados, tais como croscarmelose sódica, amido de carboximetila de sódio, e polivinilpirrolidona reticulada, assim como os mesmos compostos tais como mencionados para o excipiente.

[00575] No que refere-se ao estabilizador, nesse sentido podem ser

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89/371 mencionados, por exemplo: ésteres de ácido paraoxibenzóico tais como metilparabeno e propilparabeno; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico. [00576] No que refere-se ao agente aromatizante, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, adoçantes, acidulantes e fragrâncias que são comumente empregados.

[00577] No que refere-se à base, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: gorduras tais como banha de porco; óleos vegetais tais como azeite de oliva e óleo de gergelim; álcoois superiores tais como álcool de estearila e cetanol; óleos animais; ácido de lanolina; vaselina; parafinas; bentonita; glicerina; e óleos de glicol.

[00578] No que refere-se ao dispersante, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, derivados de celulose (goma-arábica, tragacanto, metil celulose e similares), poliésteres de ácido esteárico, sesquioleato de sorbitano, monoestearato de alumínio, alginato de sódio, polissorbatos, e ésteres de ácido graxo de sorbitano.

[00579] No que refere-se ao solvente ou diluente em uma formulação líquida, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, fenol, clorocresol, água purificada e água destilada.

[00580] No que refere-se ao tensoativo ou emulsificante, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo, polissorbato 80, estearato de polioxil 40, e lauromacrogol.

[00581] O conteúdo preferido do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção na formulação varia dependendo da forma de dosagem, e geralmente é 0,01% a 100% em peso.

[00582] Quando o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção é empregado como um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, a dose pode ser adequadamente determinada dependendo da gravidade do sinto

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90/371 ma, idade, peso corporal, condição de saúde relativa, presença ou ausência de fármacos concomitantes, via de administração, e similares. Por exemplo, quando o paciente é um animal de sangue quente, particularmente o ser humano, a dose por quilograma de peso corporal por dia para administração oral é de preferência 0,00001 a 5000 mg, mais preferivelmente 0,0001 a 10 mg. A dose para administração parenteral também é de preferência 0,00001 a 5000 mg, mais preferivelmente 0,0001 a 10 mg. A dose tal como mencionada acima pode ser administrada uma vez por dia a uma vez a cada 3 semanas, ou diariamente em 2 a 4 doses divididas.

[00583] Tal como descrito acima, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste e composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser empregados como um agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, particularmente câncer. No que refere-se ao câncer, nesse sentido podem ser mencionados, por exemplo: cânceres de sangue e cânceres linfóides, tais como leucemias (leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, e outras mais), linfomas malignos (doença de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, e similares), mieloma múltiplo, e síndrome mielodisplásica; e cânceres sólidos, tais como tumor cerebral, glioma, cânceres de cabeça e pescoço (câncer faríngeo, câncer laríngeo, câncer de língua, e similares), câncer esofágico, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer do pulmão (câncer do pulmão de célula pequena, câncer do pulmão de célula não pequena, ou similares), câncer da tiróide, câncer de mama, câncer da vesícula biliar, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer da próstata, câncer ovariano, câncer uterino, câncer testicular, carcinoma de células renais, câncer de bexiga, câncer ureteral e pélvico renal, melanoma maligno, e câncer de pele.

[00584] Como exemplos do composto ou sal farmaceuticamente

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91/371 aceitável deste de acordo com a invenção, nesse sentido podem ser mencionados compostos representados pelas fórmulas seguintes e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

[00585] [onde as combinações de G⁹, Y¹, Y², Y³, Y⁴, G¹, G², G³, Z¹⁹,

G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo].

X	G^S	v’	Ϊ²	ΐ²	¥'	G¹	G²	G³	Ξ¹*	G¹	R^J
CElshNCO	□	N	N	CH	CH	CH	CH	CH	Cfl₃C HjCHj	CH;	CH;
CHshNCO	□	N	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC H₃	CH;	CHj
CHjfeNCO	Q	N	CF	CH	CH	CH	N	CH	CHjC H₃	CH;	CHj
2- Pirirr.idi niii	□	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC h₃	CH;	CH;
2- Pirirr.idizi iii	□	N	CF	CH	CH	CH	CF	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2- Pirirr.idi niii	Q	N	CF	CH	CH	CH	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2- Pirirr.idin ili	□	CH	CF	CH	CH	N	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CHj
2- Pirirr.idi nil i	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
z-F'i ciui di οι 1 a	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	N	CHjC tl₃		CH;
2- Pirirr.idi niii	3	N	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC tl₃	CH;	CH;
2- Pirirr.idi niii	NH	N	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC H₃	CH;	cn₃
2- Pirirr.idi niii	CF₂	N	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC tl₃	CH;	CH;
2-Tiizalila	□	N	CF	CH	CH	CH	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2-Tiizalila	□	N	N	CH	CH	CH	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2-Tiizaiila	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	CH	CHjC tl₃	CH;	CH;
2-TiizaJ.il a	□	CH	CH	N	CH	CH	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2-Tia.Lolila	Q	CH	CF	CH	N	CH	CCHj	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
2-TiizaJ.il a	□	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	CHjC tl₃	Ξ	CH;
2-H-Kttila Irr.idizaJ-i na	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	CH	CHjC H₃	CH;	CH;
CH₃)₂NCO	O	N	CF	CH	CH	CH	CCHj	CH	CHjC0NHCH₃	CH;	CH_S
CH₃hNCO	□	N	CF	CH	CH	CH	CCHj	CH		CH;	CH;
CHjhNCO	□	CH	CF	CH	N	CH	CCHj	CH		CH;	CH;
ÇHjhNCO	□	CH	CF	CH	N	CH	CH	CH	CHj	CH;	CHjCKj
CElshNCO	□	CH	CF	CH	CH	CH	N	CH		CH;	CH;
CHjhNCO	S	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH		CH;	CH;
CHjhNCO	3	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	CH₃	Ξ	CH;
ÇHshNCO	NH	CH	CF	CH	CH	CH	CH	CH		O	CH;
2-tiizolila	S	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH		NH	CH;
2-N-hte-tila Irr.idizaJ-i 1 a	Q	N	CF	CH	CH	CH	CH	CH	CH₃	CH;	CH;

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[00586] [onde as combinações de G⁹, Y¹, Y², Υ³, Υ⁴, Ζ¹⁶, Ζ¹⁷, Ζ¹⁸

G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo].

K	g^d	Ϊ¹	Ϊ²	Ϊ³	Ϊ⁴	Z^3£	Ξ¹⁷	Z^1E	G⁷	H²
2- Pirirr.idi nila	□	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	CHjCHj	CH;	ch₃
2-Tiazalila	0	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	CHjCHj	CH;	ch₃
2-TiizoIila	□	N	CF	CH	Cti	CH	Ξ	C H ;C H ₃	CH;	ch₃
2-Tiazalila	□	N	N	CH	CH	CH	Ξ	CHjCHj	CH;	ch₃
(CHjhNCO	□	H	CF	CH	C El	CH	Ξ	CHj	CH;	ch₃
2- Pirirr.idi Ia	□	CH	CF	CH	CH	S	CH	CH_S	CH;	ch₃
2-Tiâzolila	0	CH	CH	CH	CH	S	CH	CHj	CH;	ch₃
2-Tiazalila	□	N	CF	CH	CH	S	CH	CHj	CH;	ch₃
2-H-fetila InLuidazolila.	□	CH	CF	CH	CH	NH	CH	CH_S	CH;	ch₃
2-H-tetila Irr.irr.idjzolilj	□	N	CF	N	CH	CH	O	CH_S	CH;	CH;CH₃

ρΞ üU HN

[00587] [onde as combinações de G⁹, Ζ¹³, Ζ¹⁴, Z¹⁵, G¹, G², G³, Z¹⁶

G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo].

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X	G^s	Ξ¹³	Z^u	z^ia	C-¹	C-²	G¹	Z^1€	c-²	H²
CHjhNCQ	O	ca	3	CH	CH	CH	CH	CH;CH₃	ch₂	CKj
CHjJiNCO	O	N	CH	NH	CH	CH	CH	CH;CHj	ch₂	CKj
2-tiâzalila	O	Cti	3	CH	CH	CH	CH	CH;CH₃	o	ch₃
2-tiizolila	O	ca	S	CH	N	CH	CH	ch₂ch₃	ch₂	CHj
(CHj)_:NCO	O	Ξ	CH	CH	CH	N	CH	CH₃	ch₂	CKj
CHjJiNCO	NH	Cti	3	CH	CH	N	CH	ch₃	ch₂	CKj
2-picimidini1 a	O	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	ch₃	ch₂	CHj
2-picimidini1 a	O	Cti	O	CH	CH	CH	CH	ch₃	ch₂	CHj
2-picimidinil a	O	Cti	CH	NH	CH	CH	CH	ch₃	ch₂	CHj
2- pirj.rT.id.izi ili	O	3	CH	CH	CH	CH	CH	ch₃	ch₂	CHjCBj
2-tiizalála	O	Cti	CH	3	CH	CH	CH	ch₃	ch₂	CHj
2-tiizalila	O	3	CH	CH	CH	N	CH	ch₃	s	CHjCBj
2-N-rrs-tila irr.idjzoli 1 a	O	Cti	3	CH	CH	N	CH	ch₃	CH_Z	CHj

X-G⁹

OU

[00588] [onde as combinações de G⁹, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Z¹⁶, NR⁶R⁷, G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo].

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 100/394

94/371

κ	G^s	Y¹	¥⁷	Y³	Y⁴		Ξ^:1	nr^£h’	G⁷	R⁷
2-tiazclila	□	CH	CH	CH	CH	Ξ	CH	N (CH₃)₃	CHj	CH_Z
ϊ-tijzolila	□	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	nh₂	CHj	ch₃
	□	CH	CH	CH	CH	Ξ	CH	NHC El₃	CHj	cei₃
CHjhWCO	□	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	ch₃
CH₃)₂NC0	□	N	CF	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	ch₃
CHjJjNCO	□	N	CH	CH	CH	NH	CH	NHC H₃	CHj	€H_z
CHjJjNCO	□	CH	CH	CH	CH	CH	NH	NHC H₃	CH;	ch₃
CHjJjNCO	□	CH	CH	CH	CH	O	CH	NHC El₃	CHj	cei₃
CHjhNCO	□	N	CF	CH	CH	CH	O	NHC ti₃	CHj	ch₃
CHjIjNCO	Ξ	CH	CH	CH	CH	Ξ	CH	NHC H₃	CHj	ch₃
(CH₃)₃NCO	Ξ	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	€H_Z
CHjJjWCO	NH	CH	CH	CH	CH	Ξ	CH	NHC H₃	CHj	C H₃CH₃
CHjJjNCO	NH	CH	CF	CH	CH	CH	Ξ	NHC El₃	CHj	cei₃
CHjJjNCO	□	CH	CH	CH	CH	Ξ	N	NHC ti₃	CHj	ch₃
(CHjJjNCO	□	CH	CH	CH	CH	M	Ξ	NHC H₃	CHj	ch₃
	□	CH	CH	CH	CH	N	N	NHC El₃	CHj	c ei₂ch₃
CHjhWCO	□	CH	CH	CH	CH	M	N	NHC H₃	CHj	ch₃
2- pirirr.idi ml a	O	CH	CF	CH	CH	Ξ	CH	NHC H₃	CHj	ch₃
2- pirirr.idi nil a	□	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	NHC ti₃	CHj	ch₃
2- pirirr.idi nila	□	CH	CH	CH	CH	Ξ	CH	NHC H₃	O	ch₃
2-picmdim1 a	□	CH	CH	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	Ξ	€H_Z
2-*dí rimidi ni 1 a	□	N	CH	CH	CH	Ξ	CH	NHC ti₃	CHj	ch₃
i-piriziidiziila	O	N	CF	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	ch₃
z-piriuidinila	s	CH	CH	CH	CH	NC ti₃	CH	NHC ti₃	CHj	C HjCHj
2-pirinidinila	NH	CH	CH	CH	CH	CH	NC H₃	NHC H₃	CHj	ch₃
2-tiazalila	□	N	CF	CH	CH	0	CH	NHC H₃	CHj	€H_Z
2-tiazalila	□	N	N	CH	CH	CH	O	NHC ti₃	CHj	C H;CHj
2-tiazal.il a	□	N	M	N	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	ch₃
2-N-hfctila irr.idazali 1 a	□	N	CF	CH	CH	CH	Ξ	NHC H₃	CHj	€H_Z
2-EJ-httila irr.idazali 1 a	□	N	CF	CH	CH	CH	Ξ	NHC ti₃	O	CH_Z

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 101/394

95/371

[00589] [onde as combinações de G⁹, Z²³, Z²⁴, Z²⁵, Z²¹, Z²², Z²⁶, G⁷ e R² são tais como listadas na tabela abaixo].

X	G⁹	Z²³	Z²⁴	Z²⁵	Z²¹	Z²²	Z²⁶	G⁷	R²
(CH₃)₂NCO	O	S	CH	CH	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	S	CH	CH	S	CH	ch₂conhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	S	CH	CH	S	CH	ch₂ch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	S	CH	CH	S	CH	ch₂ch₂oh	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	S	CH	CH	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	S	CH	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	S	CH	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	CH	S	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	CH	S	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	NH	CH	CH	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	NH	CH	CH	S	CH	ch₂conhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	nch₃	CH	CH	S	CH	ch₂ch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	NH	CH	CH	S	CH	ch₂ch₂oh	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	NH	CH	CH	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	NH	CH	CH	CH	S	CH3	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	NH	CH	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	NH	CH	S	CH	ch₂ch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	NH	CH	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	NH	CH	CH	S	ch₂conhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	CH	NH	S	CH	nhch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	CH	NH	S	CH	ch₂ch₃	ch₂	CH3
(ch₃)₂nco	O	CH	CH	NH	CH	S	nhch₃	ch₂	CH3

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 102/394

96/371

X	G⁵	Z^!i	S^2<	Ξ²⁵	Z²¹	Z^2!	Z^2e	G⁷	R^z
2-pi rim di nil a	0	Ξ	CH	CH	Ξ	CH	NHCHj	CHj	ch₃
2-pirinidinila.	□	Ξ	CH	CH	CH	Ξ	NHCHj	CHj	ch₃
2- pirj.rr.idin il a	□	Ξ	NH	CH	S	CH	NHCHj	CHj	ch₃
2-pi cimidi ni 1 a	□	Ξ	NH	CH	CH	Ξ	NHCHj	CHj	CHj
Z-pirimidinila	□	Ξ	CH	CH	S	N	NHCHj	CHj	ch₃
2- pirirr.idin ila	0	Ξ	CH	CH	N	Ξ	NHCHj	CHj	ch₃
2-pi cimidini1 a	□	NH	Ξ	CH	S	CH	NHCHj	CHj	ch₃
2-pi cimidin.il a	□	MH	Ξ	CH	CH	Ξ	NHCHj	CHj	ch₃
2- pirirr.idin ila	□	N	CH	NH	S	CH	NHCHj	CHj	CHj
2- pirirr.idin ii j	□	N	CH	NC H₃	CH	Ξ	NHCHj	CH;	ch₃
2- pirj.rr.idm il a	0	Ξ	CH	CH	Ξ	CH	CHj	CHj	ch₃
2- pir irr.idin ili	□	Ξ	CH	CH	CH	Ξ	Ctl₃Cfl₃	CHj	ch₃
2-pi cimidi nil a	□	Ξ	NH	CH	S	CH	CHjCHjO H	CHj	ch₃
2 - pirimidini1 a	□	Ξ	NH	CH	CH	Ξ	CEljCONHCElj	CHj	CHj
2-pi cimidi nil a	□	Ξ	CH	CH	S	N	CtljCfl₃	CH;	ch₃
2-pi rimidin.il a	□	Ξ	CH	CH	N	Ξ	CHjCHj	CHj	ch₃
2-pirimidini1 a	Q	NH	Ξ	CH	S	CH	CHzCH₃	CHj	ch₃
2- pirirr.idin ili	□	NH	Ξ	CH	CH	Ξ	CHjCHj	CHj	ch₃
2-pi cimidi n.i 1 a	0	N	CH	NH	Ξ	CH	CHjCHj	CHj	ch₃
2-pirimidinili	□	N	CH	NC H₃	CH	Ξ	CtljCfl₃	CH;	ch₃

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 103/394

97/371

X	G^s	Ξ^!ϊ	a²ⁱ	Ξ²⁵	Z²¹	S^2!	Z^2£	G⁷	r^!
2-tiazalila	□	CH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	CH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiãzalila	0	WH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiâzolila	□	NH	0	CH	S	CH	NHCH]	CH;	CHj
ϊ-tiazQÍila	□	N	CH	NH	S	CH	NHCH₃	CH;	CHj
2-tiazalila	□	N	CH	NH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazolila	□	CH	0	CH	NH	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	CH	0	CH	NCH_:	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	s	CH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
ϊ-tiazaliia	NH	CH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	Cfij	NH	0	CH	Ξ	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	CF;	NH	0	CH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	s	N	CH	NH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazolila	s	N	CH	NH	S	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	NH	CH	0	CH	NH	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	SO	CH	0	CH	nch₃	CH	NHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	CH	0	CH	s	CH	NHCHj	S	CHj
2-tiazalila	0	CH	0	CH	s	CH	NHCHj	NH	CHj
2-tiazalila	□	NH	0	CH	Ξ	CH	NHCHj	□	CHj
2-tiazalila	□	NH	0	CH	S	CH	CHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	N	CH	NH	S	CH	CHjCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	N	CH	NH	S	CH	CH_:CH_:O H	CH;	CHj
2-tiazalila	0	CH	0	CH	NH	CH	CHjCONHCHj	CH;	CHj
2-tiazalila	□	CH	0	CH	NCHj	CH	CHjCHj	CH;	CHj

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 104/394

98/371

K	G⁵	z¹³	Z^1J	Z²⁵	Z²¹	z^i:	Z^2C	g’	R²
2-bí- rrat.il jizidazalil-a	□	NH	CH	CH	CH	Ξ	NHCHj	CH_:	ch₃
iu-idazolila	□	Ξ	CH	CH	CH	NH	NHCH₃	CHj	CH-.
Z-H-traziJ irudazalila	□	CH	Ξ	CH	CH	NH	nhch₃	CH_;	ch₃
2-N- γτ£.ς11 jjj-idjza 1 i 1 a	O	CH	CH	Ξ	CH	NH	N.HC H₃	CH_:	ch₃
2-ΕΙ-πίιέ. 11 icr-idazo 12 la	O	Ξ	CH	CH	N	NH	nhch₃	ch₃	ch₃
2-N-rrc.til jitidazalila	□	CH	Ξ	CH	N	NH	NBCHj	CH;	ch₃
2-H-ffaziJ irudazalila	□	CH	CH	Ξ	N	NH	nhch₃	CH:	CH_Z
l-W-rcttil iwi-iai.al.lla.	□	NH	CH	CH	CH	Ξ	ch₃	CH_:	CH_a
2-W- rrazil iiudazalila	□	Ξ	CH	CH	CH	NH	ch₃ch₃	ch₃	CH_;.
2- W-qs-zí 1 juidsrolila	□	CH	Ξ	CH	CH	NH	CHjC H_:O H	ch₃	ch₃
2-N-rrc.tiJ. jjridwzo 1 i 1-a	□	CH	CH	Ξ	CH	NH	ch_:conhch₃	CH:	CH:
2-.H-Ett.il i ai ia.! d! i La	□	Ξ	CH	CH	N	NH	ch₂c h₃	CH_:	CH_Z
7-Eí-trc-zil ij-idjaoLi 1 a	□	N	Ξ	CH	N	NH	nhch₃	CH_:	CHa

[00590] As modalidades exemplificadas da presente invenção serão descritas agora mais especificamente com base em exemplos (exemplos de fabricação e exemplos de teste).

[00591] [Exemplos de fabricação]

[00592] Nos exemplos de fabricação seguintes (exemplos sintéticos), a análise de RMN foi executada empregando-se JNM-EX270 (270 MHz) fabricado por JEOL, JNM-GSX400 (400 MHz) fabricado pelo mesmo, ou ARX-300 (300 MHz) fabricado por Bruker, dados de RMN foram mostrados em ppm (partes por milhão, δ), e o sinal de bloqueio de deutério do solvente da amostra foi empregado como uma referência.

[00593] Além disso, dados espectrais de massa foram obtidos empregando-se JMS-DX303 fabricado por JEOL, ou JMS-SX/SX102A fabricado pelo mesmo, ou empregando-se Micromass (Navigator fabri

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 105/394

99/371 cado por Finningan) equipado com cromatógrafo líquido de alto desempenho gradiente Agilent 1100 fabricado por Agilent Technologies. [00594] Quando reagentes disponíveis no mercado foram empregados, eles foram diretamente empregados na reação sem prétratamento tal como destilação ou recristalização. Os solventes de reação empregados eram anidrosos quando eles estavam disponíveis no mercado.

[00595] Enquanto isso, todas as reações químicas foram executadas sob atmosfera de nitrogênio.

[00596] Tal como empregado aqui, solvente foi destilado significa que o solvente foi destilado sob pressão reduzida empregando-se um evaporador rotatório.

[00597] Quando um composto de pureza suficientemente alta não pode ser obtido por protocolos de síntese padrão, a separação e purificação através de cromatografia em sílica-gel, cromatografia em gel de alumina ou outras mais podem ser executadas conforme necessário para obter um composto de pureza mais alta.

[00598] Processo Geral 1

[00599] Primeiro, exemplos de fabricação associados com o processo geral 1 anteriormente mencionado serão explicados.

[00600] Composto 1c-2:

[00601] Éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3oxobutanóico

Fórmula Química 11

[00602] Acetoacetato de etila (37,4 mL, 294 mmols) foi adicionado a 0°C a uma suspensão de hidreto de sódio (65%, 10,8 g) em THF (600 mL), e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Foi adicionado

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 106/394

100/371 gota a gota a 0°C a uma solução de 1-bromometil-2-flúor-3nitrobenzeno (composto 1a-1) (68,7 g, 294 mmols) em THF (400 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida despejada em ácido clorídrico a 0,5N e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um produto bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1: 3) para produzir o composto do título (52,2 g, 63%) como um óleo amarelo.

[00603] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) (corpo de cetona) δ (ppm):

8,01 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07(qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J =

7,3 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[00604] ESIMS m/z: 284 (M + H).

[00605] Composto 1c-1:

[00606] Éster de etila de ácido 2-(3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico

Fórmula Química 12

[00607] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-3-nitrobenzeno é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[00608] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 6,8

Hz), 2,25 (3H, s), 3,17 (2H, m), 4,05 (2H, qd, J = 6,8, 2,7 Hz), 4,16 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J =

8,1 Hz), 8,14 (1H, s).

[00609] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 266 (M + H).

[00610] Composto 1c-3:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 107/394

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[00611] Éster de etila de ácido 2-(2-metil-3-nitrobenzil)-3oxobutanóico

[00612] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-clorometil-2-metil-3-nitrobenzeno é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[00613] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,62 (1H, d, J =

8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,28 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).

[00614] Composto 1c-46:

[00615] Éster de etila de ácido 2-(4-nitrobenzil)-3-oxobutanóico

O OH

[00616] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-4-nitrobenzeno é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[00617] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,14 (2H, d, J =

8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, m), 3,79 (1H, t, J = 7,6 Hz),

3,25 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,22 (3H, m).

[00618] Composto 1c-45:

[00619] Éster de etila de ácido 2-(2-nitrobenzil)-3-oxobutanóico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 108/394

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[00620] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-2-nitrobenzeno é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[00621] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,00 (1H, d, J =

8,4 Hz), 7,52 - 7,42 (3H, m), 4,22 - 4,09 (2H, m), 4,01 (1H, q), 3,54 -

3,32 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz).

[00622] Composto 1c-36:

[00623] Éster de etila de ácido 2-(4-flúor-3-nitrobenzil)-3oxobutanóico

[00624] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 1-bromometil-3-nitro-4-fluorobenzeno é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[00625] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J =

7,1, 2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

[00626] ESIMS m/z: 284 (M + H).

[00627] Composto 1c-51a:

[00628] Éster de etila de ácido 3-(metoxicarbonilidrazono)-2-(3nitrofenilamino)butanóico

[00629] 3-Nitroanilina (2,92 g, 21,27 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-carbometoxiazocrotonato de etila (4,2 g, 21,13 mmols)

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 109/394

103/371 (que é conhecido na literatura) em THF (40 mL), e a mistura foi agitada a 70°C durante um dia e uma noite. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, hexano foi adicionado a esta, e o precipitado depositado foi filtrado para produzir o composto do título (5,08 g, 71%).

[00630] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J =

7,4 Hz), 4,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67 (s, 3H),

1,83 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

[00631] ESIMS m/z: 339 (M + H).

[00632] Composto 1c-51:

[00633] Éster de etila de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanóico

[00634] Tricloreto de titânio (solução a 10% em 20 - 30% de HCl) foi adicionado a uma solução de éster de etila de ácido 3(metoxicarbonilidrazono)-2-(3-nitrofenilamino)butírico (composto 1c51a) (5,0 g, 14,78 mmols) em acetona (50 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com acetato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com água e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (3,75 g, 95%) como um óleo amarelo.

[00635] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) (2:1 de mistura de ceto e formas de enol) δ (ppm): 12,37 (s, 1/3H), 7,53 (t, 2/3H, J = 2,2 Hz),

7,47 - 7,37 (m, 10/3H), 7,27 (t, 1/3H, J = 2,2 Hz), 7,13 (m, 2/3H), 7,05 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1/3H, J = 9,1 Hz), 5,35 (d, 2/3H, J = 8,6 Hz), 4,25 - 4,11 (m, 6/3H), 2,31 (s, 6/3H), 1,99 (s, 3/3H), 1,21 (t, 6/3H,

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J = 7,1 Hz), 1,08 (t, 3/3H, J = 7,1 Hz).

[00636] ESIMS m/z: 267 (M + H).

[00637] Composto 1c-59:

[00638] Éster de etila de ácido 2-(2-nitrobenzoilamino)-3oxobutanóico (composto conhecido)

[00639] Rh2(OAc)4 (30 mg, 0,063 mmol) foi adicionado a uma solução de diazoacetoacetato de etila (1,0 g, 6,32 mmols) e 2nitrobenzamida (1,05 g, 6,32 mmols) em cloreto de metileno (15 mL), e a mistura foi agitada a 40°C durante um dia e uma noite. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com acetato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com água e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (1,42 g, 77%) como um óleo amarelo.

[00640] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,58 (d, 1H, J = 7,4

Hz), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 7,5, 0,5 Hz), 7,73 (td,

1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,4, 1,5 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

[00641] ESIMS m/z: 295 (M + H).

[00642] Composto 1c-73:

[00643]

Éster de etila de ácido 2-(5-nitro-tiofen-2-ilmetil)-3oxobutanóico

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[00644] Acetoacetato de etila (0,64 mL, 5,06 mmols) foi adicionado a uma mistura de iodeto de sódio (379 mg, 2,53 mmols) com tetraidrofurano. Uma solução de LiOtBu a 1 M em THF (3,03 mL, 3,03 mmols) foi adicionado a esta a 4°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução do composto 1a-73 (600 mg, 2,53 mmols) em tetraidrofurano (2,0 mL) foi adicionado em seguida a 4°C, e a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante 22 horas. Água (20 mL) foi adicionada, e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílicagel (hexano: acetato de etila = 6: 1) para produzir o composto do título (623 mg, 91%).

[00645] 1H-RMN (Bruker (ARX300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,79 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,27 (2H, q), 3,84 (1H, t, J = 6,87 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 6,87, 7,25 Hz), 2,34 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 6,87 Hz).

[00646] Composto 1e-0-4:

[00647] 3-(2-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 13

HO

[00648] Ácido sulfúrico concentrado (21,5 mL) foi adicionado a 0°C a uma mistura de resorcinol (14,8 g, 135 mmols) e éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3-oxobutanóico (38,2 g, 135 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida despejada em água, e o sólido foi filtrado. Ele foi lavado com água e metanol para produzir o composto do título (28,3 g, 64%) como um pó amarelo-claro.

[00649] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 7,98 (td, J = 8,9, 1,6

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Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 6,2, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).

[00650] ESIMS m/z: 330 (M + H).

[00651] Composto 1e-0-1:

[00652] 3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano Fórmula química 14

[00653] O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00654] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,66 - 7,72 (2H, m), 8,05 - 8,08 (2H, m).

[00655] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 312 (M + H).

[00656] Composto 1e-0-2:

[00657] 3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-flúor-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 15

[00658] O composto do título foi sintetizado empregando 4fluororresor-cinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00659] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,55 - 7,71 (3H, m), 8,05 - 8,07 (2H, m), 10,51 (1H, s).

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[00660] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 330 (M + H).

[00661] Composto 1e-0-3:

[00662] 3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-cloro-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 16

[00663] O composto do título foi sintetizado empregando 4clororresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00664] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz),

7,81 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,06 (1H, s).

[00665] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 346 (M + H).

[00666] Composto 1e-0-5:

[00667] 3-(2-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-flúor-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 17

[00668] O composto do título foi sintetizado empregando 4fluororresorcinol e o composto 1c-2 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00669] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 6,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J =

6,9, 8,6 Hz), 11,07 (1H, brs).

[00670] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 347 (M + H).

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[00671] Composto 1e-0-6:

[00672] 3-(2-metil-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

HO

NO₂

[00673] O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e o composto 1c-3 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00674] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,51 (1H,

s), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,95 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s).

[00675] Composto 1e-0-7:

[00676] 3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-iodo-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 18

[00677] O composto do título foi sintetizado empregando 4iodorresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00678] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 5,4, 5,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 - 8,10 (3H, m), 11,39 (1H, s).

[00679] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (M + H).

[00680] Composto 1e-0-8:

[00681] 3-(3-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-6-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

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Fórmula química 19

[00682] O composto do título foi sintetizado empregando 4metilrresorcinol e o composto 1c-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00683] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,53 - 7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J =

7,9 Hz), 8,02 - 8,09 (2H, m), 10,50 (1H, s).

[00684] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 326 (M + H).

[00685] Composto 1e-0-36:

[00686] 3-(4-Flúor-3-nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[00687] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que o composto 1c-36 é empregado em vez do composto 1c-2.

[00688] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98 (dd, 1H, J =

7,1, 2,2 Hz), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,07 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

[00689] ESIMS m/z: 371 (M + H).

[00690] Composto 1e-0-46:

[00691] 3-(4-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

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110/371

[00692] O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e o composto 1c-46 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00693] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,48 (1H,

s), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J =

8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,06 (2H, s), 2,41 (3H, s).

[00694] Composto 1e-0-45:

[00695] 3-(2-Nitrobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

[00696] O composto do título foi sintetizado empregando resorcinol e o composto 1c-45 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00697] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,55 (1H,

s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J =

7,6 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, dd,

J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,17 (2H, s), 2,37 (3H, s).

[00698] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,76 (M + H).

[00699] Composto 1e-0-47:

[00700] 4,7-Diidróxi-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[00701] 4,7-Diidróxi-2-oxo-2H-1-benzopirano (500 mg, 2,81 mmols) e 3-nitrobenzaldeído (424 mg, 2,81 mmols) foi adicionado a uma mistura de trietilamina (1,57 mL, 11,23 mmols) e ácido fórmico (1,07 mL, 28,07 mmols), e a mistura obtida foi agitada a 100°C durante 2 horas. Uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5N foi adicionada à mistura

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 117/394

111/371 de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (300 mg, 34%) como um sólido amarelo-claro.

[00702] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,098,04 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,0 Hz),

3,95 (s, 2H).

[00703] ESIMS m/z: 314 (M + H).

[00704] Composto 1e-0-51:

[00705] 7-Hidróxi-4-metil-3-(3-nitrofenilamino)-2-oxo-2H-1benzopirano

HO.

[00706] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que éster de etila de ácido 2-(3-nitrofenilamino)-3-oxobutanóico (composto 1c-51) é empregado em vez do composto 1c-2.

[00707] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,29 (s, 3H).

[00708] ESIMS m/z: 313 (M + H).

[00709] Composto 1e-0-59:

[00710] 2-Nitro-N-(7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3il)benzamida

HO.

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112/371

[00711] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que o composto 1c-59 é empregado em vez do composto 1c-2.

[00712] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,80 - 7,74 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,40 (s, 3H).

[00713] ESIMS m/z: 341 (M + H).

[00714] Composto 1e-0-72:

[00715] 7-Hidróxi-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-pirano[2,3-b]piridin-2-ona ΗΟ^/ΐν/Ο^Ο

[00716] Zn(OTf)2 (669 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma suspensão de piridina-2,6-diol (204 mg, 1,84 mmol) e éster de etila de ácido 2-(3-nitrobenzil)-3-oxobutírico (488 mg, 1,84 mmol) em metanol (10 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 30 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Ele foi em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (330 mg, 57%).

[00717] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05 - 8,14 (3H, m).

[00718] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 313 (M + H).

[00719] Composto 1e-0-73:

[00720] 3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

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113/371

[00721] O composto do título foi sintetizado empregando composto 1c-73 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4.

[00722] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm):

10,58 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 4,20), 7,68 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,11 (1H, d, J = 4,20 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,77 Hz), J = 1,91 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 4,17 (2H, s), 2,47 (3H, s).

[00723] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 315,83 (M - 1).

[00724] Composto 1g-1-5:

[00725] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-4-metil-6-flúor-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 20

[00726] Hidreto de sódio (60%, 46,2 mg, 1,16 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 1e-0-5 (364,9 mg, 1,05 mmol) em THF (4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla (116 pL, 1,26 mmol) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (2 mL) foi adicionado em seguida à solução de reação, e precipitados foram recuperados através de filtragem. Os precipitados foram lavados em seguida com água para produzir o composto do título (407,8 mg, 93%) como um sólido branco.

[00727] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94

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114/371 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,31 - 7,34 (1H, m), 7,49 (1H, d, J =

6,8 Hz), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,9, 8,24 Hz).

[00728] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (M + H).

[00729] Composto 1g-1-1:

[00730] Éster de 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 21

[00731] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00732] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H),

7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

[00733] ESIMS m/z: 383 (M + H).

[00734] Composto 1g-1-2:

[00735] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-flúor-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 22

[00736] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-2 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 121/394

115/371

[00737] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,08 (1H, m), 8,12 (1H, s).

[00738] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (M + H).

[00739] Composto 1g-1-3:

[00740] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-cloro-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 23

[00741] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00742] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J =

8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

[00743] ESIMS m/z: 417 (M + H).

[00744] Composto 1g-1-4:

[00745] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-4-metil-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 24

[00746] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 122/394

116/371 que o composto 1e-0-4 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00747] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, td, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 8,3, 6,5, 1,8 Hz),

7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, ddd, J =8,3, 6,5, 1,8 Hz).

[00748] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 401 (M + 1H)

[00749] Composto 1g-1-7:

[00750] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-iodo-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 25

[00751] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-7 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00752] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s).

[00753] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [00754] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 509 (M + H).

[00755] Composto 1g-1-8:

[00756] Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-metil-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 26

[00757] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 123/394

117/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-8 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00758] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,4,

8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz),

8,10 (1H, s).

[00759] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[00760] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 397 (M + H).

[00761] Composto 1g-1-9:

[00762] Éster 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6-ciano-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 27

[00763] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-9 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00764] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,99 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,24 (1H, s).

[00765] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [00766] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 408 (M + H).

[00767] Composto 1g-1-38:

[00768] Éster 6-carbamoil-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 124/394

118/371

[00769] Ácido acético (5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (5 mL) foram adicionados ao composto 1g-1-9 (1,2 g, 2,95 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi despejada em solução de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Ele foi em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (1,1 g, 90%).

[00770] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,90 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,55 - 7,61 (2H, m),

7,70 - 7,73 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 8,01 (1H, s).

[00771] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[00772] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 426 (M + H).

[00773] Composto 1g-1-39:

[00774] Éster de 3-(3-nitrobenzil)-4-metil-2-oxo-6-trimetilsilaniletinil2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[00775] Composto 1g-1-7 (1,45 g, 2,85 mmols), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (100 mg, 0,143 mmol), iodeto de cobre(I) (55 mg, 0,29 mmol), trimetilsililacetileno (1,4 g, 14,3 mmols) e diisopropiletilamina (550 pL, 3,2 mmols) foram misturados com 10 mL de tetraidrofurano anidroso, e a mistura foi aquecida e agitada a 45 a 55°C durante 10 horas. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluição com cloreto de metileno) para produzir 1,06 g do composto do título.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 125/394

119/371

[00776] 1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,21 (9H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz),

7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, s).

[00777] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[00778] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 449 (M + H).

[00779] Composto 1g-1-59:

[00780] Éster de 3-(2-nitrobenzoilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[00781] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-59 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00782] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

[00783] ESIMS m/z: 412 (M + H).

[00784] Composto 1g-1-72:

[00785] Éster de 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-pirano[2,3-

b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[00786] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 126/394

120/371 que o composto 1e-0-72 é empregado em vez do composto 1e-0-5. [00787] 1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05 - 8,14 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8,4 Hz).

[00788] O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[00789] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 384 (M + H).

[00790] Composto 1g-1b-1:

[00791] 7-Isobutóxi-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopirano

[00792] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que brometo de isopropila é empregado em vez de bromopirimidina.

[00793] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95 - 2,11 (1H, m), 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, s), 6,93 - 7,06 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 - 7,79 (2H, m), 8,00 - 8,11 (2H, m).

[00794] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 368 (M + H).

[00795] éster de 2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico

[00796] 1 g (15,6 mmols) de 2-fluoroetanol foi dissolvido em piridina (15 mL), e 6,5 g (34,1 mmols) de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados a este durante um período de 30 minutos enquanto agitando em gelo. A mistura foi agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio duPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 127/394

121/371 rante 3 horas, e após adicionar 35 mL de água gelada à mistura de reação, extração foi realizada com 30 mL de acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada três vezes com 30 mL de ácido clorídrico a 1N, e em seguida também lavada com solução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica obtida foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,19 g, 94%) como um óleo incolor. [00797] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 4,14 -

4,25 (1H, m), 4,25 - 4,36 (1H, m), 4,43 - 4,36 (1H, m), 4,61 - 4,71 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz).

[00798] Composto 1g-1c-1:

[00799] 7-(2-Fluoroetóxi)-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopirano

[00800] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que éster de 2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico é empregado em vez de bromopirimidina.

[00801] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,29 - 4,36 (1H, m), 4,39 - 4,46 (1H, m), 4,64 - 4,71 (1H, m),

4,82 - 4,89 (1H, m), 6,96 - 7,07 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz),

7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 - 8,11 (2H, m). [00802] Composto 1g-1c-3:

[00803] 6-Cloro-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 128/394

122/371

[00804] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-4, e que éster de 2-fluoroetila de ácido p-toluenossulfônico é empregado em vez de bromopirimidina.

[00805] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,36 - 4,43 (1H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 4,68 - 4,73 (1H, m),

4,86 - 4,91 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 - 8,11 (2H, m).

[00806] Composto 1g-1d-1:

[00807] éster de 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[00808] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-5, e que cloreto de pirrolidina-1-carbonil é empregado em vez de cloreto de ácido N,Ncarbâmico.

[00809] 1H-RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 1,93 - 2,02 (4H, m),

2,49 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14 - 7,19 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,06 - 8,10 (2H, m)

[00810] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 409 (M + H).

[00811 ] Composto 1 g-2-4:

[00812] 4-metil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxoPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 129/394

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2H-1-benzopirano Fórmula química 28

[00813] Composto 1e-0-4 (15 g, 45,6 mmols) e 2-bromopirimidina (72,4 g, 455 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (300 mL), e carbonato de potássio (12,6 g, 91,2 mmols) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio, água e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1: 2) para produzir o composto do título (10,57 g, 57%) como um pó amarelo-claro.

[00814] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 - 8,03 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,4 Hz).

[00815] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 408 (M + H).

[00816] Composto 1g-2-1:

[00817] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 29

no₂

[00818] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 130/394

124/371

[00819] ¹H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,20 - 7,40 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 - 8,10 (2H, m), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[00820] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 390 (M + H).

[00821] Composto 1g-2-3:

[00822] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-chrolo-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 30

[00823] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[00824] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 4,16 (2H,

s), 7,13 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[00825] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 424 (M + H).

[00826] Composto 1g-2-47:

[00827] 4-Hidróxi-3-(3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

OH

[00828] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 1e-0-47 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[00829] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8

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Hz), 8,12 (m, 1H), 8,09 - 8,03 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 4,00 (s, 2H).

[00830] ESIMS m/z: 392 (M + H).

[00831] Composto 1g-3-3: 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)6-chrolo-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 31

[00832] Composto 1e-0-3 (2,0 g, 5,78 mmols) foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (10 mL), e 2-bromotiazol (2,1 mL, 23,1 mmols), carbonato de césio (3,8 g, 11,6 mmols) e iodeto de cobre(I) (220 mg, 1,16 mmol) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora durante irradiação de microonda (100 W). Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com água e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 20: 1) para produzir o composto do título (496 mg, 20%) como um pó amarelo-claro.

[00833] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H,

s), 6,94 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,60 - 7,63 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,07 - 8,10 (2H, m).

[00834] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 429 (M + H).

[00835] Composto 1g-3-1:

[00836] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 32

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[00837] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-3.

[00838] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 4,15 (2H,

s), 6,93 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,26 - 7,34 (3H, m), 7,43 - 7,50 (1H, m),

7,61 - 7,66 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 - 8,10 (2H, m).

[00839] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 395 (M + H).

[00840] Composto 1g-3-8:

[00841] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 33

[00842] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser que o composto 1e-0-8 é empregado em vez do composto 1e-0-3.

[00843] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,4, 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, s).

[00844] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [00845] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 409 (M + H).

[00846] Composto 1g-11-3:

[00847] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1benzopirano

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[00848] O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e3) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-5, e que anidrido trifluorossulfônico é empregado em vez de cloreto de dimetilcarbamoíla.

[00849] Composto 1g-1e-3 (200 mg, 0,419 mmol) foi adicionado a tetraidrofurano (6 mL), ácido tiofeno-3-borônico (160 mg, 1,25 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (72 mg, 0,084 mmol) e K3PO4 (412 mg,

2,51 mmols), e a mistura foi agitada a 80°C durante 12 horas. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4: 1) para produzir o composto do título (121 mg).

[00850] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,50 - 7,42 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 5,34, 1,53 Hz), 4,17 (2H, s), 2,51 (3H, s).

[00851] Composto 1g-12-1:

[00852] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

[00853] O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-6cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e1) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabri

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128/371 cação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-5, e que anidrido trifluoroacético é empregado em vez de cloreto de dimetilcarbamoíla.

[00854] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e3, e que ácido piridina-4-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00855] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,73 (2H, d, J = 6,49 Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,71 - 7,44 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56 (3H, s).

[00856] Composto 1g-13-1:

[00857] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(dibenzidrilideno-amino)-2-oxo2H-1-benzopirano •NO.

[00858] Composto 1g-1e-1 (88 mg, 0,2 mmol), BINAP (11 mg, 0,02 mmol), paládio(II) acetato (3 mg, 0,013 mmol), carbonato de césio (164 mg, 0,5 mmol) e benzofenoneimina (154 mg, 0,24 mmol) foram misturados, e a mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 3,5 horas. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 8: 1 a 4: 1) para produzir o composto do título (49 mg, 52%).

[00859] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,08 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,54 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,25 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,55 - 7,41 (5H, m), 7,29 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 4,96 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,39, 2,29 Hz), 6,67 (1H, d, J =

1,91 Hz), 4,10 (2H, s), 2,42 (3H, s).

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[00860] Composto 1g-14-1:

[00861] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-amino-2-oxo-2H-1-benzopirano

[00862] 2,5 mL de ácido clorídrico a 2N foi adicionado a uma mistura do composto 1g-13-1 (6,2 g) em THF (50 mL), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N foi adicionada mais adiante, e extração foi realizada com cloreto de metileno. Depois de destilar o solvente, um produto (3,9 g, 96%) foi obtido por solidificação empregando uma mistura de hexano e acetato de etila (2:1).

[00863] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):

8,05 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,78 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,39

Hz), 6,42 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,02 (2H, s), 2,36 (3H, s).

[00864] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 311,35 (M + 1).

[00865] Composto 1g-15-1:

[00866] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-iodo-2-oxo-2H-1-benzopirano

[00867] A uma mistura do composto 1g-14-1 (620 mg, 0,064 mmol), 0,013 mL de ácido sulfúrico concentrado e 0,13 mL de água, nesse ponto foi adicionada uma solução aquosa (0,013 mL) de NaNO2 (4,6 mg, 0,068 mmol) a 0°C durante um período de 1 hora. Uma solução aquosa (0,09 mL) de iodeto de potássio (32 mg, 0,192 mmol) foi em seguida adicionada gota a gota a 0°C durante um período de 30 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hePetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 136/394

130/371 xano: acetato de etila = 2: 1) para produzir o composto do título (25 mg, 92%).

[00868] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,08 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,72 (1H, d, J = ,53 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,14 (2H, s), 2,48 (3H, s).

[00869] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 420,43 (M - 1).

[00870] 5-Tributilestaniltiazol

SnBu₃

Uma solução de hexano de n-BuLi (4,14 mL, 10 mmols) foi

[00871] adicionada gota a gota a uma solução de tetraidrofurano anidroso de

5-bromotiazol (0,46 mL, 5,0 mmols) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio durante um período de 30 minutos, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de n-Bu3SnCl (1,41 mL, 5,0 mmols) em THF gota a gota foi adicionada em seguida durante um período de 30 minutos a -78°C, e depois da agitação durante 2 horas, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante outra hora. Três gotas de uma solução de HCl a 1N foram adicionadas, e a camada orgânica foi extraída duas vezes da camada aquosa com 10 mL de éter. O solvente foi destilado para produzir o composto do título (650 mg, 35 mL).

[00872] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 7,88 (1H, s), 1,61 - 0,87(27H, m).

[00873] [00874] [00875]

EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 376,07 (M + 1).

Composto 1g-16-1:

4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

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[00876] Composto 1g-15-1 (150 mg, 0,36 mmol), 5tributilestaniltiazol (173 mg, 0,46 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (6,5 mg, 0,009 mmol), tri(2-furil)fosfina (4,3 mg, 0,02 mmol) e acetonitrila (4,5 mL) foram misturados, e a mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de argônio durante a noite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2: 1; cloreto de metileno: hexano: acetato de etila = 1: 1: 1) para produzir o composto do título (126 mg, 70%). [00877] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,68 (2H, t, J = 6,87 Hz), 7,54 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 Hz (3H, s).

[00878] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1). [00879] 2-Tributilestaniltiazol

[00880] A uma mistura de 2-bromotiazol (4,6 mL, 50 mmols) e éter anidroso (50 mL), nesse ponto foi adicionado uma solução de hexano de n-BuLi (22 mL, 55 mmols) gota a gota a -70°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de n-Bu3SnCl (14 mL, 50 mmols) em éter (20 mL) foi adicionada em seguida a -70°C, e após agitação durante 4 horas, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante outra hora. Depois de adicionar água (50 mL), a camada orgânica foi extraída três vezes com éter (50 mL), e o solvente foi destilado. Ele foi purificado em seguida através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 20:

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1) para produzir o composto do título (17 g, 90%).

[00881] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,17 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,05 Hz), 1,65 - 1,55 (6H, m),

1,38 - 1,19(12H, m), 0,89 (9H, t, J = 7,25 Hz).

[00882] Composto 1g-17-1:

[00883] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

N

NO,

[00884] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-16-1, a não ser que 2-tributilestaniltiazol é empregado em vez de 5tributilestaniltiazol.

[00885] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,12 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,94 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,43 Hz), 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s).

[00886] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 397,04 (M + 1). [00887] Composto 1g-18-1:

[00888] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

[00889] O composto éster de 2-oxo-2H-3-(3-nitrobenzil)-4-metil-1benzopiran-7-ila de ácido trifluorossulfônico (composto 1g-1e-1) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em

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133/371 vez do composto 1e-0-5, e que anidrido trifluorossulfônico é empregado em vez de cloreto de dimetilcarbamoíla.

[00890] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e3, e que ácido piridina-3-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00891] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,91 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,58, 1,53 Hz), 8,11 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 2,29 Hz), 7,78 - 7,42 (6H, m), 4,19 (2H, s), 2,56 (3H, s).

[00892] Composto 1g-19-3:

[00893] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

[00894] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que 3-ácido fenoxiborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-

3-borônico.

[00895] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,09 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,49 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,77 Hz), 7,35 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 7,63, 1,14 Hz), 6,99-6,97 (2H, m), 4,18 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,52 (3H, s).

[00896] 1 -metil-2-tributilestanil-1 H-imidazol

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[00897] n-BuLi (7,6 mL, 18,9 mmols) foi adicionado gota a gota a 10°C sob atmosfera de nitrogênio durante um período de 30 minutos a uma solução de tetraidrofurano anidroso (20 mL) de 1-metil-1Himidazol (1,6 mL, 18,8 mmols), e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A seguir, uma solução de tetraidrofurano (12 mL) de Bu3SnCl (5,1 mL, 18,8 mmols) foi adicionada gota a gota durante um período de uma hora a -78°C, e em seguida a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O composto do título (5,48 g, 79%) foi obtido através de destilação a vácuo (140 - 142°C, 0,5 mmHg).

[00898] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, s), 3,68 (3H, s), 1,56 (6H, m), 1,37 - 1,15(12H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,2 Hz).

[00899] Composto 1g-20-1:

[00900] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-2-oxo2H-1-benzopirano

[00901] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-16-1, a não ser que 1-metil-2-tributilestanil-1H-imidazol é empregado em vez de 5tributilestaniltiazol.

[00902] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,25 Hz), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,14 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,76 Hz), 4,19 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,55 (3H, s).

[00903] Composto 1g-21-3:

[00904] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxoPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 141/394

135/371

2H-1-benzopirano

[00905] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que ácido 5-acetiltiofeno-2-borônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00906] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,15

- 8,05 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 4,19 Hz), 7,83 (1H, s), 7,72 (2H, dd,),

7,60 (1H, t), 4,16 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,54 (3H, s).

[00907] Composto 1g-22-1:

[00908] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1benzopirano

[00909] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e3, e que ácido 3-acetilfenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00910] ¹ H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,23 (1H, t), 8,05 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,75 (1H, d=1,49 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,61 (3H, m), 7,45 (1H, t), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[00911] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1).

[00912] Composto 1g-23-1:

[00913] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 142/394

136/371 benzopirano

[00914] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e3, e que ácido 4-acetilfenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00915] ¹H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,01 (4H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,64 (4H, m), 7,45 (1H, t), 6,85 (1H, d, J = 8,39 Hz), 4,22 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[00916] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,08 (M + 1). [00917] Composto 1g-28-1:

[00918] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo2H-1-benzopirano

[00919] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-1e3, e que ácido 4-N,N-dimetilaminofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[00920] ¹ H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,11 (2H, t, d, J = 8,77 Hz), 7,53 (7H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,77 Hz), 4,22 (2H, s), 3,10 (6H, s), 2,52 (3H, s).

[00921] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 415,25 (M + 1).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 143/394

137/371

[00922] 1 -metil-5-tributilestanil-1 H-imidazol ^N^Z

N d.

SnBu₃

[00923] A uma solução de tetraidrofurano desidratada (10 mL) de 1metilimidazol (1,6 mL, 18,8 mmols), nesse sentido foi adicionado gota a gota uma mistura de n-BuLi (18 mL, 45 mmols) e TMEDA (6,7 mL,

44,6 mmols) a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante outra hora. Depois de resfriar novamente para -20°C, uma solução de n-Bu3SnCl (12,5 mL, 46,4 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gota a esta, a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. A reação foi terminada com água (15 mL), e em seguida extração foi realizada duas vezes com acetato de etila (20 mL). A mistura foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (acetato de etila: metanol = 96: 4) para produzir o composto do título (2,2 g, 32%).

[00924] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,61 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,67 (3H, s), 1,48 - 1,56 (6H, m), 1,29 - 1,37 (6H, m), 1,09 (6H, t, J = 8,4 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7,2 Hz).

[00925] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 372,99 (M + 2). [00926] Composto 1g-32-1:

[00927] 4-metil-3-(3-nitrobenzil)-7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxo2H-1-benzopirano

[00928] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-16-1, a não ser que 1-metil-5-tributilestanil-1H-imidazol é empregado em vez de 5

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 144/394

138/371 tributilestaniltiazol.

[00929] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,08 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,70 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz),

7,38 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,18 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,53 (3H, s).

[00930] Composto 1h-1-5:

[00931] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[00932] Fórmula química 34

[00933] Diidrato de cloreto de estanho (II) (923 mg, 4,09 mmols) foi adicionado a uma solução de etanol /acetato de etila (relação de volume 1: 1, 50 mL) do composto 1g-1-5 (342,5 mg, 0,819 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio e salina saturada, e secado sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (311,3 mg, 98%) como um sólido branco. [00934] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,21 - 6,26 (1H, m), 6,58 - 6,75 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).

[00935] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (M + H).

[00936] Composto 1h-1-1:

[00937] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-1-benzopiran7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 35

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 145/394

139/371

[00938] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00939] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,03 (3H,

s), 3,13 (3H, s), 3,60 (2H, brs), 3,97 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 7,7 Hz), 6,58 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 - 7,12 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[00940] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 352 (M + H).

[00941] Composto 1h-1-2:

[00942] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 36

[00943] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-2 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00944] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,02 (3H,

s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,54 - 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,6,

7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).

[00945] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (M + H).

[00946] Composto 1h-1-3:

[00947] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-cloro-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 37

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 146/394

140/371

[00948] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00949] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,04 (3H,

s), 3,15 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,45 - 6,65 (3H, m), 7,05 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,64 (1H, s).

[00950] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 387 (M + H).

[00951] Composto 1h-1-4:

[00952] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 38

[00953] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00954] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,07 (2H, brs), 6,22 (1H, brt, J = 7,3 Hz), 6,55 -

6,75 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz),

7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz).

[00955] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (M + 1H).

[00956] Composto 1h-1-7:

[00957] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-iodo-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 39

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 147/394

141/371

[00958] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-7 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00959] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35-6,38 (3H, m),

6,89 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).

[00960] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M + H).

[00961] Composto 1h-1-8:

[00962] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-metil-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 40

[00963] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-8 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00964] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35 -

6,38 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,73 (1H, s).

[00965] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 367 (M + H).

[00966] Composto 1h-1-9:

[00967] Éster de 2-oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-ciano-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 41

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 148/394

142/371

[00968] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-9 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[00969] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,36 - 6,38 (3H, m),

6,90 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,59 (1H, s), 8,44 (1H, s).

[00970] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (M + H).

[00971] Composto 1h-1-10:

[00972] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 42

[00973] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-10 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00974] ¹H RMN (300 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, dd, J = 1,52, 5,34 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,28, 8,77 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,34 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,77 Hz).

[00975] Composto 1h-1-11:

[00976] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6flúor-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 43

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 149/394

143/371

[00977] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-11 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00978] ¹H RMN (300 MHz) (DMSO-de) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,24 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,72 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,53 Hz).

[00979] Composto 1h-1-13:

[00980] Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 44

[00981] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-13 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00982] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (2H, d), 3,88 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 6,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 10,8 Hz).

[00983] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 354 (M + H).

[00984] Composto 1h-1-14:

[00985] Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 45

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 150/394

144/371

[00986] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-14 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00987] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H,

s), 3,09 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J =

7,8 Hz), 7,15 - 7,40 (3H, m).

[00988] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 372 (M + H).

[00989] Composto 1h-1-15:

[00990] Éster de 3-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-6-cloro-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 46

[00991] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-15 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[00992] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,05 (3H,

s), 3,17 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J =

7,8 Hz), 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,66 (1H, s).

[00993] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 388 (M + H).

[00994] Composto 1h-1-4F:

[00995] Éster de 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 47

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 151/394

145/371

NO2

[00996] Acetato de etila (2,0 mL) foi adicionado a éster de 4fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (20,5 mg) (6c-1-4), e diidrato de cloreto de estanho (II) (60 mg) foi adicionado à suspensão resultante enquanto agitando a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1,5 hora, e depois de resfriar para a temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O líquido de extração de camada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado em seguida sob pressão reduzida para produzir o composto do título (19,5 mg).

[00997] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H,

s), 4,09 (2H, s), 5,66 (2H, d, J = 46,8 Hz), 6,62 (1H, brt, 7,9 Hz), 6,65 (1H, td, J = 7,9, 1,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz). [00998] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (M + H).

[00999] Composto 1h-1-1F:

[001000] Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 48

[001001] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 152/394

146/371 ser que o composto 6c-1-1 é empregado em vez do composto 6c-1-4.

[001002] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, brs), 5,81 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,29 -

6,43 (3H, m), 6,91 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz),

7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7, 2,3 Hz).

[001003] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 371 (M + H).

[001004] Composto 1h-1-2F:

[001005] Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-flúor-4-fluorometil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 49

[001006] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não ser que o composto 6c-1-2 é empregado em vez do composto 6c-1-4.

[001007] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, brs), 5,59 (2H, d, J = 47,0 Hz), 6,50 - 6,60 (3H, m), 7,01 -

7,10 (1H, m), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,54 (2H, 1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz).

[001008] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 389 (M + H).

[001009] Composto 1h-1-3F:

[001010] Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 50

[001011] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-4F, a não

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147/371 ser que o composto 6c-1-3 é empregado em vez do composto 6c-1-4. [001012] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,84 (d, J = 46,0 Hz, 2H),

3,92 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[001013] ESIMS m/z: 405 (M + H).

[001014] Composto 1h-1-38:

[001015] Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-carbamoil-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001016] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-38 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001017] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,35 - 6,38 (3H, m),

6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, s).

[001018] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 396 (M + H).

[001019] Composto 1h-1-39:

[001020] Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-6trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001021] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-39 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001022] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,23 (9H, s), 2,44

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148/371 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,12-6,15 (3H, m), 6,66 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, s), 7,68 (1H, s).

[001023] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 449 (M + H).

[001024] Composto 1h-1-40:

[001025] Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-etinil-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001026] TBAF (1,0 M em 0,245 mL de THF) foi adicionado a uma solução do composto 1g-1-39 (100 mg, 0,223 mmol) em THF (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (77 mg, 92%).

[001027] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, brs), 6,35 -

6,38 (3H, m), 6,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,97 (1H, s).

[001028] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 377 (M + H).

[001029] Composto 1h-1-59:

[001030] Éster de 3-(2-aminobenzoilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001031] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-59 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001032] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,63 (s, 1H), 7,86

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149/371 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz),

7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,75 (d, 1H. J = 8,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,3 Hz),

6,50 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

[001033] ESIMS m/z: 382 (M + H).

[001034] Composto 1h-1d-1:

[001035] Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[001036] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1d-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001037] 1H-RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 1,90 - 2,04 (4H, m),

2,42 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 - 3,61 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,49 - 6,66 (3H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,4 Hz).

[001038] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 379 (M + H).

[001039] Composto 1h-2-1

[001040] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 51

[001041] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-2-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001042] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,60 (1H, brs), 3,99 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 6,57 (1H, s), 6,64 (1H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 156/394

150/371 d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz),

7,16 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001043] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 360 (M + H).

[001044] Composto 1h-2-3:

[001045] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 52

nh₂

[001046] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-2-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001047] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,55 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001048] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 394 (M + H).

[001049] Composto 1h-2-4:

[001050] 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 53

[001051] (Esquema de síntese 1)

[001052] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-2-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 157/394

151/371

[001053] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, br.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF = 7,2 Hz),

6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,7 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001054] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (M + H).

[001055] Composto 1h-2-4S2:

[001056] 3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo2H-1-benzotiopirano

[001057] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-4S2 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001058] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,02 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J = 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,5 Hz, JHF = 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J =

8,9,2,3 Hz), 7,31 - 7,42 (2H, m), 7,61 - 7,64 (1H, m), 8,67 - 8,71 (2H, m).

[001059] O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001060] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 394 (M + H).

[001061] Composto 1h-2-5:

[001062] 2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-7(pirimidin-2-ilóxi)-1-benzopirano

Fórmula química 54

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 158/394

152/371

[001063] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 4a-0-5 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[001064] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,29 - 6,43 (1H, m), 6,69 - 6,78 (2H, m), 7,28 - 7,39 (3H, m), 7,68 -

7,72 (1H, m), 7,98 (1H, m).

[001065] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 396 (M + H).

[001066] Composto 1h-2-6:

[001067] 4-metil-3-(2-metil-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo

2H-1-benzopirano

[001068] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 4a-0-6 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001069] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,73 - 3,63 (2H, br), 2,35 (3H, s), 2,22 (3H, s).

[001070] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 373,97 (M + H). [001071] Composto 1h-2-10:

[001072] 4-metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 55

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 159/394

153/371

[001073] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 5d-0-10 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[001074] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,32 (1H, brs), 6,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,9 Hz).

[001075] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 361 (M + H).

[001076] Composto 1h-2-12:

[001077] 4-metil-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-6cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 56

[001078] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que o composto 5d-0-12 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[001079] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,35 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz),

7,31 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 4,9 Hz).

[001080] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 395 (M + H).

[001081] Composto 1h-2-4F:

[001082] 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-

2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 57

[001083] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 160/394

154/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 6c-2-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001084] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J =

4,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H),

6,60 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).

[001085] ESIMS m/z: 396 (M + H).

[001086] Composto 1h-2-16:

[001087] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001088] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001089] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 - 2,55 (3H, m),

3,94 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 6,28 (1H, dd, J = 4,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J =

8,6 Hz, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,1 Hz),

7,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (2H, d, J = 4,7 Hz).

[001090] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M + H).

[001091] Composto 1h-2-17:

[001092] 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

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155/371

[001093] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-17 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001094] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,13 (2H, s), 6,28 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 4,8 Hz),

7,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001095] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 397 (M + H).

[001096] Composto 1h-2-19:

[001097] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001098] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-19 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001099] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,10 (2H, brs), 6,27 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,31 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,66 (2H, d, J =

8,66 Hz).

[001100] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 393 (M + H).

[001101] Composto 1 h-2-19Me:

[001102] 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-6-metil-7 (pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

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156/371

[001103] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-19Me é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001104] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,06 (3H, brt, J =

7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,89 (2H, brq, J = 7,4 Hz), 3,91 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,26 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,28 - 7,37 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001105] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 407 (M + H).

[001106] Composto 1h-2-45:

[001107] 4-metil-3-(2-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001108] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 4a-0-45 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001109] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J =

4,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, s), 2,49 (3H, s). [001110] Composto 1 h-2-46:

[001111] 4-metil-3-(4-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001112] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

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157/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 4a-0-46 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001113] ¹H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J =

5,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (2H, s), 3,95 (2H, s), 2,45 (3H, s).

[001114] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 359,99 (M + H). [001115] Composto 1h-2-47:

[001116] 3-(3-Aminobenzil)-4-hidróxi-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001117] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-2-47 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001118] ¹H RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,54 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 3,89 (s, 2H).

[001119] ESIMS m/z: 362 (M + H).

[001120] Composto 1 h-2-51:

[001121] 3-(3-Aminofenilamino)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

[001122] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 4a-0-51 é empregado em vez

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158/371 do composto 4a-0-4.

[001123] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J =

4,8 Hz), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,00 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

[001124] ESIMS m/z: 361 (M + H).

[001125] Composto 1 h-2-52:

[001126] 3-(3-Aminofenóxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano nh₂

[001127] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-52 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001128] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J =

2,3, 8,4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,33 (2H, m),

3,69 (2H, s), 2,40 (3H, s).

[001129] EM (ESI+) m/z: 361,99 (M + H).

[001130] Composto 1h-2-53:

[001131] 3-(3-Aminofeniltióxi)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano nh₂

[001132] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-53 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

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159/371

[001133] 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,13 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, bs), 2,76 (3H, s).

[001134] EM (ESI+) m/z: 377,98 (M + H).

[001135] Composto 1 h-2-74:

[001136] 3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-4-metil-2-oxo

2H-1-benzopirano

[001137] O composto do título foi sintetizado empregando composto 5d-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2).

[001138] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,31 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,83 (2H, s), 6,10 (1H, s), 3,79 (2H, s), 2,47 (3H, s).

[001139] Composto 1 h-3-1:

[001140] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 58

[001141] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-3-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001142] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,50 - 6,67 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,8,

7,8 Hz), 7,21 - 7,33 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 166/394

160/371

[001143] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 365 (M + H).

[001144] Composto 1 h-3-3:

[001145] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 59

[001146] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-3-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001147] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,96 (2H, brs), 6,35 - 6,37 (3H, m), 6,86 - 6,92 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,09 (1H, s).

[001148] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 399 (M + H).

[001149] Composto 1 h-3-4:

[001150] 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 60

[001151] (Esquema de síntese 1)

[001152] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-3-4 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001153] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34 - 7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001154] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 383 (M + H).

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161/371

[001155] Composto 1h-3-8:

[001156] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 61

[001157] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-3-8 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001158] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,33 - 6,40 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J =

8,2, 8,2 Hz), 7,27 - 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s).

[001159] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 379 (M + H).

[001160] Composto 1h-3-19:

[001161] 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001162] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-19 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001163] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35 - 7,25 (2H, m), 6,27 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6,10 (2H, brs), 3,93 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,28 (3H, s).

[001164] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 398 (M + H).

[001165] Composto 1h-2a-4:

[001166] 3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(5-fluoropirimidin-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 168/394

162/371

[001167] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que 2-cloro-5-fluoropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001168] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,44 (2H, s),

7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3,

8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,06 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,44 (3H, s).

[001169] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 395,85 (M + H). [001170] Composto 1h-2b-4:

[001171] 3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-

2-oxo-2H-1-benzopirano

[001172] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que 2,4-dicloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001173] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,51 (1H, d, J =

5,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m),

6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,46 (3H, s).

[001174] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 411,75 (M),

413,80 (M + 2).

[001175] Composto 1h-5-4:

[001176] 3-{2-Flúor-3-aminobenzil}-4-metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 169/394

163/371

[001177] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001178] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,64 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,81 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 5,86 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 2,44 (3H, s).

[001179] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 438,06 (M + H). [001180] Composto 1h-3a-4:

[001181] 3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2 oxo-2H-1-benzopirano

[001182] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-3-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que 2-clorobenzotiazol é empregado em vez de 2-bromotiazol.

[001183] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz) CDCh δ (ppm): 7,72 (3H, m),

7,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,42 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,57 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,45 (3H, s).

[001184] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,00 (M + H). [001185] Composto 1h-1a-4:

[001186] Éster de 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetiltiocarbâmico

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164/371

[001187] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-3-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que cloreto de dimetiltiocarbamoíla é empregado em vez de 2-bromotiazol.

[001188] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,64 (1H, d, J =

9,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H,

s), 2,43 (3H, s).

[001189] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 387,04 (M + H).

[001190] Composto 1h-3b-4:

[001191] 3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-

2-oxo-2H-1-benzopirano

[001192] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-3-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que 2,5-dibromotiazol é empregado em vez de

2-bromotiazol.

[001193] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,7, 9,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,81 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,55 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,70 (2H, s), 2,43 (3H, s).

[001194] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 460,67 (M),

462,75 (M + 2).

[001195] Composto 1h-2a-16:

[001196] 4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 171/394

165/371 fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001197] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2-cloro-5-fluoropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001198] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,44 (2H, s),

7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,50 (1H, m), 4,55 (2H, brs), 4,05 (2H, s), 2,43 (3H, s).

[001199] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 396,98 (M + H).

[001200] Composto 1h-2b-16:

[001201] 4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(4 cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001202] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,4-dicloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001203] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,52 (1H, d, J =

5,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz),

6,53 (1H, m), 4,57 (2H, brs), 4,06 (2H, s), 2,46 (3H, s).

[001204] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 412,98 (M),

414,95 (M + 2).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 172/394

166/371

[001205] Composto 1h-5-16:

[001206] 4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(2,4 dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001207] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,4-dimetóxi-6-cloropirimidina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001208] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,72 (1H, d, J =

5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,52 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,57 (2H, brs), 4,04 (2H, s),

3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,44 (3H, s).

[001209] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,02 (M + H).

[001210] Composto 1h-3a-16:

[001211] 4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(benzotiazol-2 ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001212] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2-clorobenzotiazol é empregado em vez de

2-bromopirimidina.

[001213] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz) CDCh δ (ppm): 7,73 (4H, m),

7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz),

7,33 (1H, m), 6,51 (1H, m), 4,58 (2H, bs), 4,05 (2H, s), 2,46 (3H, s).

[001214] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 433,96 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 173/394

167/371

[001215] Composto 1 h-3b-16:

[001216] 4-metil-3-(3-flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(5-bromotiazol-

2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001217] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2,5-dibromotiazol é empregado em vez de

2-bromopirimidina.

[001218] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J =

5,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd,

J = 2,7, 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 6,50 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,04 (2H, s),

2,44 (3H, s).

[001219] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 461,90 (M),

463,90 (M + 2).

[001220] Composto 1h-1a-16:

[001221] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4 metil-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetiltiocarbâmico

[001222] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que cloreto de dimetiltiocarbamoíla é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[001223] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J =

5,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 4,6 Hz),

6,50 (1H, m), 4,55 (2H, brs), 4,04 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s),

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 174/394

168/371

2,43 (3H, s).

[001224] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 388,00 (M + H).

[001225] Composto 1h-1b-1:

[001226] 3-(3-Aminobenzil)-7-isobutóxi-4-metil-2-oxo-2H-1 benzopirano

[001227] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1b-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001228] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,95 - 2,12 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,86 (2H, d, J =

6,5 Hz), 4,96 (2H, br.s), 6,32 - 6,41 (3H, m), 6,82 - 7,00 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,5 Hz).

[001229] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 338 (M + H).

[001230] Composto 1h-1c-1:

[001231] 3-(3-Aminobenzil)-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[001232] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1c-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001233] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,27 - 4,32 (1H, m), 4,37 - 4,45 (1H, m), 4,66 - 4,71 (1H, m),

4,84 - 4,89 (1H, m), 4,96 (2H, br.s), 6,32 - 6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,96 - 7,07 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz).

[001234] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 328 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 175/394

169/371

[001235] Composto 1h-1c-3:

[001236] 3-(3-Aminobenzil)-6-cloro-7-(2-fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo

2H-1-benzopirano

[001237] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1c-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001238] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,36 - 4,43 (1H, m), 4,46 - 4,54 (1H, m), 4,68 - 4,75 (1H, m),

4,86 - 4,93 (1H, m), 4,96 (2H, br.s), 6,32 - 6,39 (3H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,90 (1H, s).

[001239] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 362 (M + H).

[001240] Composto 1h-11-3:

[001241] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiofen-3-il)-6-cloro-2-oxo-2H-1benzopirano

[001242] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-11-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001243] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,68 (1H, s), 7,57 ((1H, dd, J = 3,05, 1,14 Hz), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,82, 1,14 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,60 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 1,53 Hz), 3,99 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,27 (2H, br).

[001244] Composto 1h-12-1:

[001245] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(piridin-4-il)-2-oxo-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 176/394

170/371 benzopirano

[001246] 2 mL de uma mistura de MeOH e H2O (9:1), zinco metálico (81 mg, 1,2 mmol) e cloreto de amônio (20 mg, 1,6 mmol) foram adicionados ao composto 1g-12-1 (23 mg, 0,062 mmol), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 30: 1) para produzir o composto do título (15 mg, 73%).

[001247] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,72 (2H, d, J = 6,10 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,59 - 7,53 (4H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,62 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,63, 2,29 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).

[001248] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,40 (M + 1). [001249] Composto 1h-16-1:

[001250] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001251] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-16-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001252] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,82 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,52 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,63 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,63 Hz),

6,62 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,99 (2H, s), 2,46 (3H, s).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 177/394

171/371

[001253] Composto 1h-17-1:

[001254] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001255] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-17-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001256] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,94 (2H, s), 7,91 (1H, d, J = 3,43 Hz), 7,90 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,40 - 6,36 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s).

[001257] Composto 1h-18-1:

[001258] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(piridin-3-il)-2-oxo-2H-1 benzopirano

[001259] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-12-1, a não ser que o composto 1g-18-1 é empregado em vez do composto 1g-12-

1.

[001260] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,89 (1H, d, J = 1,91 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 8,01, 1,91 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,54 - 7,51 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,63, 0,30 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,01 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,62 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 178/394

172/371

[001261] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 343,27 (M + 1). [001262] Composto 1h-19-3:

[001263] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-oxo2H-1-benzopirano

[001264] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-19-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001265] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,69 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,32 (1H, s), 7,09 - 6,96 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,60 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,01,2,29 Hz), 3,99 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,62 (2H, bs), 2,46 (3H, s).

[001266] Composto 1h-21-3:

[001267] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-6-cloro-7-(5-acetiltiofen-2-il)-2oxo-2H-1-benzopirano

[001268] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-21-3 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001269] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,79 (2H, d, J = 4,96 Hz), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,13 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,63 Hz), 4,06 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,41 (3H, s).

[001270] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,09 (M + H). [001271 ] Composto 1 h-22-1:

[001272] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(3-acetilfenil)-2-oxo-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 179/394

173/371 benzopirano

[001273] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-12-1, a não ser que o composto 1g-22-1 é empregado em vez do composto 1g-12-

1.

[001274] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm):

8,23 (1H, t), 8,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,53 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,01 Hz), 7,65 (2H, t), 6,91 (1H, t), 6,43 (3H, m), 4,98 (2H, s), 3,85 (2H, s), 2,71 (3H, s), 2,50 (3H, s).

[001275] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 384,35 (M + 1). [001276] Composto 1 h-23-1:

[001277] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(4-acetilfenil)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001278] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-12-1, a não ser que o composto 1g-23-1 é empregado em vez do composto 1g-12-

1.

[001279] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 413,27 (M + Na). [001280] Composto 1h-1e-1:

[001281] Éster de 4-metil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran7-ila de ácido trifluorometanossulfônico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 180/394

174/371

[001282] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-12-1, a não ser que o composto 1g-1e-1 é empregado em vez do composto 1g-12-

1.

[001283] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,67 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,59 (3H, t, d, J = 8,39 Hz), 5,29 (1H, s), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s).

[001284] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 414,10 (M + 1). [001285] Composto 1g-28-1:

[001286] 4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-oxo2H-1-benzopirano

[001287] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-12-1, a não ser que o composto 1g-28-1 é empregado em vez do composto 1g-12-

1.

[001288] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,65 (5H, m), 6,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 6,65 (2H, s, d, J = 8,39 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 8,6 Hz), 4,02 (2H, s), 3,64 (2H, bs), 3,15 (6H, s), 2,43 (3H, s).

[001289] Composto 1j-1-5-1:

[001290] Éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 62

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 181/394

175/371

[001291] Ácido fórmico (754 (L, 10,0 mmols) foi adicionado a isocianato de clorossulfonila (1,74 mL, 20,0 mmols) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Diclorometano (10 mL) foi adicionado em seguida a esta, e a mistura foi também agitada durante 2 horas. Esta solução (3,71 mL) foi adicionada a uma solução do composto 1h-1-5 (2,88 g, 7,42 mmols) e piridina (1,21 mL, 15 mmols) em diclorometano (50 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (680 mg, 20%).

[001292] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,8,

7,8 Hz), 7,10 (2H, brs), 7,33 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,12 (1H, brs).

[001293] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - Na). [001294] Composto 1j-1-5-1Na:

[001295] Sal de sódio de éster de 3-{2-flúor-3(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 63

ΛτΥϊΎ°fl ¥

O _FΎnh₂

I F Na⁺

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 182/394

176/371

[001296] Um equivalente de solução de metanol de hidróxido de sódio foi adicionado gota a gota a temperatura ambiente a uma mistura do composto 1j-1-5-1 e cloreto de metileno. Trinta minutos depois, o solvente foi destilado para produzir o composto do título.

[001297] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,43 (1H, brs), 6,21 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,2 Hz).

[001298] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - Na). [001299] Composto 1j-1-5-1K:

[001300] Sal de potássio de éster de 3-{2-flúor-3(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

[001301] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001302] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,67 (1,0H, d, J = 11,0 Hz), 7,40 - 7,25 (2H, m), 6,88 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 6,64 (1,0H, t, J = 7,9 Hz), 4,04 (2,0H, s), 3,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,44 (3H, s).

[001303] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (M + 2H - K).

[001304] Composto 1j-1-1-1:

[001305] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 64

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 183/394

177/371

[001306] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001307] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87 - 7,09 (5H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[001308] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 432 (M + H).

[001309] Composto 1j-1-2-1:

[001310] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 65

A V ⁰ ^nh2

[001311] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-2 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001312] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06-7,22 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 11,1 Hz).

[001313] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (M + H).

[001314] Composto 1j-1-3-1:

[001315] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 66

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 184/394

178/371

[001316] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-3 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001317] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,80 - 7,20 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, s).

[001318] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 466 (M + H).

[001319] Composto 1j-1-4-1:

[001320] Éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 67

[001321] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001322] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,82 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz),

7,33 (1H, brt, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001323] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (M + H).

[001324] Composto 1j-1-4-1Na:

[001325] Sal de sódio de éster de 3-{3-(aminossulfonil)amino-2-flúorbenzil}-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 185/394

179/371

[001326] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-4-1 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001327] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,18 - 6,23 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,14 - 7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).

[001328] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (M + 2H - Na).

[001329] Composto 1j-1-7-1:

[001330] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 68

[001331] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-7 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001332] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s).

[001333] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (M + H).

[001334] Composto 1j-1-7-1Na:

[001335] sal de sódio de éster de 3-{3-(sulfamoilamino)benzil}-6

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 186/394

180/371 iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001336] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-7-1 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001337] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,68 (1H, s),

6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 7,35 (1H, s),

8,20 (1H, s).

[001338] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (M + 2H - Na).

[001339] Composto 1j-1-7-1K:

[001340] sal de potássio de éster de 3-{3-(sulfamoilamino)benzil}-6iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001341] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-7-1 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001342] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, s),

6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,36 (1H, s),

8,21 (1H, s).

[001343] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 558 (M + 2H - K).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 187/394

181/371

[001344] Composto 1j-1-8-1:

[001345] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 69

[001346] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-8 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001347] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz),

6,95 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (1H, s), 7,75 (1H, s).

[001348] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 446 (M + H).

[001349] Composto 1j-1-9-1:

[001350] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 70

[001351] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-9 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001352] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s).

[001353] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 188/394

182/371

[001354] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (M + H).

[001355] Composto 1j-1-4-1F:

[001356] Éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 71

[001357] Isocianato de Clorossulfonila (0,150 mL) e ácido fórmico (0,065 mL) foram misturados a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Diclorometano (1,2 mL) foi adicionado a esta mistura e dissolvido, e a mistura foi também agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0,060 mL foi retirado da solução, e adicionado a 0°C a uma solução de éster de 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-4F) (25,2 mg) em diclorometano (1,0 mL)/piridina (0,0065 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Carbonato de hidrogênio de sódio saturado foi adicionado em seguida à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O líquido extraído foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina (aminogel) (diclorometano: metanol = 90: 10) para produzir o composto do título (12,0 mg).

[001358] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,84 (2H, d, J = 45,8 Hz), 6,84 (1H, brt, J = 7,7 Hz), 7,01 (1H, brt, J = 7,7 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,29 - 7,40 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 9,15 (1H, brs).

[001359] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 189/394

183/371

[001360] Composto 1j-1-3-1F diferente:

[001361] Éster de 3-{3-((tercbutoxicarbonil)aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001362] Fórmula química 72

[001363] Trietilamina (34 pL, 0,25 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-N{4-(dimetilazanioilideno)-1,4-diidropiridin-1-ilsulfonil}azanida (49 mg, 0,16 mmol) foram adicionados em série a uma solução de éster de 3(3-aminobenzil)-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-3F) (33 mg, 0,082 mmol) em diclorometano anidroso (1,0 mL), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um sólido bruto foi obtido em seguida através de concentração a vácuo, e purificado através de TLC preparativa (acetato de etila: hexano = 1: 2) para produzir o composto do título (30 mg, 63%) como um pó branco.

[001364] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 - 6,80 (m, 6H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H),

3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

[001365] ESIMS m/z: 528 (M-tBu + 2H).

[001366] Composto 1j-1-3-1F:

[001367] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 73

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 190/394

184/371

[001368] Ácido trifluoroacético (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de éster de 3-{3-((terc-butoxicarbonilóxi)aminossulfonil)aminobenzil}-6cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1j-1-3-1F diferente) (23 mg, 0,039 mmol) em diclorometano anidroso (1,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em carbonato de hidrogênio de sódio saturado e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um sólido bruto foi obtido em seguida através de concentração a vácuo, e purificado através de TLC preparativa (acetato de etila: hexano = 1: 1) para produzir o composto do título (19 mg, 100%) como um pó amarelo-claro.

[001369] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 9,40(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s + d, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H),

3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[001370] ESIMS m/z: 484 (M + H).

[001371] Composto 1j-1-1-1F:

[001372] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 74

[001373] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 191/394

185/371 ser que o composto 1h-1-1F é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001374] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,83 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, brs), 7,05 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz),

9,39 (1H, brs).

[001375] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 450 (M + H).

[001376] Composto 1j-1-2-1F:

[001377] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 75

[001378] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-2F é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001379] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,82 (2H, d, J = 46,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz),

6,96 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,36 (1H, brs).

[001380] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 468 (M + H).

[001381] Composto 1j-1-3-1OMe:

[001382] Éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4metoximetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 192/394

186/371

[001383] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 7d-1-3OMe é empregado em vez do composto 1h-

1- 5.

[001384] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 - 6,95 (m, 4H), 6,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),

2,95 (s, 3H).

[001385] ESIMS m/z: 496 (M + H).

[001386] Composto 1j-1-36-1:

[001387] Éster de 3-{(3-aminossulfonil)amino-4-fluorobenzil}-4-metil-

2- oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

I

[001388] Composto 1j-1-1-1 (300 mg, 0,70 mmol) e bis(tetrafluoroborato) de N,N-diflúor-2,2'-bipiridínio (256 mg, 0,70 mmol) foram agitados em acetonitrila a 50°C durante 10 horas. O composto do título foi obtido através de cromatografia em sílica-gel com um solvente misto de acetato de etila e hexano.

[001389] 1H-RMN (270 MHz, THF-d8) δ (ppm): 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,29 (2H, br), 6,96 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, br).

[001390] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico para o solvente.

[001391] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 450 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 193/394

187/371

[001392] Composto 1j-1-37-1:

[001393] Éster de 3-{(3-aminossulfonil)amino-6-fluorobenzil}-4-metil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001394] O composto do título foi obtido como uma fração separada de cromatografia de coluna da mistura de reação para composto 1j-136-1.

[001395] 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,20 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 0,7 Hz).

[001396] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 450 (M + H).

[001397] Composto 1j-1-38-1:

[001398] Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-6-carbamoil-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001399] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-38 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001400] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 - 7,08 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 8,1 Hz), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 8,00 (1H, s), 9,37 (1H, brs).

[001401] O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001402] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 475 (M + H).

[001403] Composto 1j-1-39-1:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 194/394

188/371

[001404] Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo-6trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001405] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-39 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001406] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,23 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz),

6,93 - 7,09 (4H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s),

9,13 (1H, brs).

[001407] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 528 (M + H).

[001408] Composto 1j-1-40-1:

[001409] Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-6-etinil-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001410] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1-40 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001411] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,4 Hz),

6,96 (1H, s), 6,96 - 7,12 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, s),

7,99 (1H, s), 9,36 (1H, brs).

[001412] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 456 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 195/394

189/371

[001413] Composto 1j-1-72-1:

[001414] Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

o_s,0

N NH₂

H ²

[001415] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-pirano[2,3-

b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-72) é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001416] 1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90 - 7,22 (1H, brs), 6,97 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6,

7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[001417] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 433 (M + H).

[001418] Composto 1j-1d-1-1:

[001419] Éster de 3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[001420] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001421] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,08 (4H, m), 7,13 - 7,21 (2H, m),

7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 196/394

190/371

[001422] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (M + H).

[001423] Composto 1j-2-4-1:

[001424] 3-{2-Flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7 (pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 76

[001425] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-2-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001426] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,80 - 6,88 (1H, m), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,06 (2H, br.s), 7,28 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz),

7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,9 Hz), 9,13 (1H, br.s).

[001427] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (M + H).

[001428] Composto 1j-2-4-1Na:

[001429] sal de sódio de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 77

Na⁺

[001430] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-1 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001431] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,12 - 6,21 (1H, m), 6,60 - 6,70 (1H, m), 7,13 - 7,29 (2H, m),

7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,9

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 197/394

191/371

Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001432] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (M + 2H - Na).

[001433] Composto 1j-2-4-1K:

[001434] sal de potássio 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobenzil)-4-metil7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001435] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-1 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001436] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,27 - 6,32 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,18 - 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89(1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).

[001437] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 457 (M + 2H - K).

[001438] Composto 1j-3-1-1:

[001439] 3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 78

[001440] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001441] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,49 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,04 - 7,09 (3H, m), 7,11 - 7,14 (1H, m),

7,22 - 7,31 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 198/394

192/371

[001442] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 444 (M + H).

[001443] Composto 1j-3-3-1:

[001444] 3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 79 <\ » Ti i Γη ¥

Cl N NH2

I H

[001445] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-3-3 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001446] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 3,95 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 - 7,05 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J =

6,9, 6,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,75 (1H, s), 8,12 (1H, s).

[001447] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001448] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (M + H).

[001449] Composto 1j-3-4-1:

[001450] 3-{2-Flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 80

°w° χ

N ^NH2

H

[001451] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-3-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001452] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,82 - 6,87 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,10 (1H, brs), 7,31 -

7,39 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001453] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 199/394

193/371

[001454] Composto 1j-3-4-1Na:

[001455] sal de sódio de 3-(3-Sulfamoilamino-2-fluorobenzil)-4-metil7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001456] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-4-1 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001457] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,20 - 6,25 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2, 8,4 Hz), 7,33 - 7,37 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001458] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (M + 2H - Na).

[001459] Composto 1j-3-4-1K:

[001460] sal de potássio de 3-(3-sulfamoilamino-2-fluorobenzil)-4metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001461] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-4-1 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001462] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,39 - 6,45 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 8,1 Hz), 7,34 - 7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 200/394

194/371

[001463] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 462 (M + 2H - K).

[001464] Composto 1j-3-8-1:

[001465] 3-{3-(Aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 81

[001466] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-3-8 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001467] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,26 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 - 7,10 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).

[001468] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (M + H).

[001469] Composto 1j-3-6-1:

[001470] 3-{2-Cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 82

[001471] Na síntese do composto 1j-3-4-1, o composto do título foi isolada como um subproduto deste.

[001472] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,39 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,12 - 7,20 (3H, m), 7,35 - 7,44 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,66 (1H, s).

[001473] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (M + H).

[001474] Composto 1j-16-1-1:

[001475] 4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-5-il)-2oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 201/394

195/371

[001476] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-16-1 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[001477] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):

9,17 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,79 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,03 (1H, d, J =

9,54 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,95 (2H, s), 2,47 (3H, s).

[001478] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,02 (M + Na). [001479] Composto 1j-17-1-1:

[001480] 4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)-2oxo-2H-1-benzopirano

[001481] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-17-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001482] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,03 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, s), 7,17 (1H, t, J =

6,87 Hz), 7,06 - 6,99 (3H, m), 6,86 (1H, dd, J = 8,39, 1,91 Hz), 3,95 (2H, s), 2,50 (3H, s).

[001483] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 449,88 (M + Na). [001484] Composto 1j-20-1-1:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 202/394

196/371

[001485] 4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(1 -metil-1 Himidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001486] Composto 1h-20-1 (4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(1-metil-1Himidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-20-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001487] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-20-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001488] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):

7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,70 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,05 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 6,10 Hz), 6,99 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s),

2,50 (3H, s).

[001489] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 424,95 (M + 1). [001490] Composto 1j-32-1-1:

[001491] 4-metil-3-(3-(aminossulfonil)aminobenzil)-7-(3-metil-3Himidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano #N^Z

11)1 I o^ -^o n NH,

I H ²

[001492] Composto 1h-32-1 (4-metil-3-(3-aminobenzil)-7-(3-metil-3Himidazol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 203/394

197/371 condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-32-1 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001493] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1, a não ser que o composto 1h-32-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001494] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm):

9,34 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,54 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,02 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz),

3,95 (2H, s), 3,78 (2H, s), 2,48 (3H, s).

[001495] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 425,01 (M + 1). [001496] Composto 1j-1-5-2:

[001497] Éster de 6-flúor-4-metil-3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 83

[001498] N-(N-metilsulfamoil)-2-oxazolidinona (27,0 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (4 mL) do composto 1h-15 (26 mg, 0,07 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (14,7 mg, 45%).

[001499] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,53

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 204/394

198/371 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 6,3, 7,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,6, 8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,38 (1H, s).

[001500] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (M + H).

[001501] Composto 1j-1-3-2:

[001502] Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 84

[001503] Cloreto de sulfurila (2,04 mL, 24,8 mmols) foi dissolvido em diclorometano (120 mL), e uma solução de THF de metilamina (11,64 mL, 23,3 mmols) e dimetilaminopiridina (também referido como DMAP aqui) (2,84 g, 23,3 mmols) foram adicionados a este a -78°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para produzir o cloreto de sulfamoíla correspondente. Éster de 3-(3aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-3) (3,0 g, 7,76 mmols), piridina (3,2 mL) e diclorometano (60 mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à solução de reação, e a solução foi extraída com diclorometano. Depois de lavar com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (540 mg).

[001504] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,68 (3H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 205/394

199/371 d, J = 5,1 Hz), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,57 (1H, m),

6,54 (1H, br), 6,90 - 7,00 (2H, m), 7,09 (1H, brs), 7,19 - 7,30 (1H, m),

7,66 (1H, s).

[001505] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (M + H).

[001506] Composto 1j-1-3-2Na:

[001507] Sal de sódio de éster 6-cloro-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 85

Na⁺

[001508] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-3-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001509] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,78 (1H, br), 6,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, brs), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J =

8,1,8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,97 (1H, s).

[001510] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (M + 2H - Na).

[001511] Composto 1j-1-3-2K:

[001512] sal de potássio de éster 3-(3-(Nmetilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

I

⁰ I

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200/371

[001513] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-3-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001514] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,91 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14 - 6,98 (3H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,02 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,48 (3H, s).

[001515] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 480 (M + 2H - K).

[001516] Composto 1j-1-1-2:

[001517] Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 86

[001518] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-1-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3.

[001519] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,64 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,55 - 4,65 (1H, m), 6,54 - 7,30 (6H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz).

[001520] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 446 (M + H).

[001521] Composto 1j-1-1S3-2:

[001522] Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2tioxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001523] 50 mg (0,11 mmol) do composto 1j-1-1-2 foram dissolvidos em 1,4-dioxano, e 30 mg (0,07 mmol) do reagente de Lawson foram adicionados a este. A mistura foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi purificada através de HPLC para produzir 5 mg (10%) do composto 1j-1-1S3-2 como

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 207/394

201/371 um pó amarelo.

[001524] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,42 (6H, s), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,6 Hz), 7,22 (1H, brs), 7,30 (1H, dd, J = 9,0,2,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,53 (1H, brs).

[001525] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 462 (M + H).

[001526] Composto 1j-1-2-2:

[001527] Éster de 6-flúor-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 87

[001528] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-2 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001529] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 - 7,13 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 6,8 Hz),

7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).

[001530] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (M + H).

[001531] Composto 1j-1-4-2:

[001532] Éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 88

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 208/394

202/371

[001533] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001534] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,87 (1H, brt, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 - 7,32 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,37 (1H, brs).

[001535] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001536] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (M + H).

[001537] Composto 1j-1-4-2Na:

[001538] Sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)amino-2fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001539] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001540] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,20 - 6,25 (1H, m),

6,66 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,14 - 7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz).

[001541] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (M + 2H - Na).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 209/394

203/371

[001542] Composto 1j-1-7-2:

[001543] Éster de 6-iodo-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 89

[001544] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-7 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001545] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 - 7,03 (2H, m), 7,14 - 7,23 (2H, m), 7,38 (1H, s), 8,24 (1H, s).

[001546] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (M + H).

[001547] Composto 1j-1-7-2Na:

[001548] Sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001549] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-7-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001550] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz),

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 210/394

204/371

6,79 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz),

7,36 (1H, s), 8,22 (1H, s).

[001551] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (M + 2H - Na).

[001552] Composto 1j-1-7-2K:

[001553] Sal de potássio de éster 3-(3-(Nmetilsulfamoil)aminobenzil)-6-iodo-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001554] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-7-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001555] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz),

6,84 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz),7,37 (1H, s), 8,22 (1H, s).

[001556] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 572 (M + 2H - K).

[001557] Composto 1j-1-8-2:

[001558] Éster de 6-metil-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 90

[001559] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 211/394

205/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-8 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001560] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 - 7,04 (2H, m), 7,14 - 7,22 (3H, m), 7,75 (1H, s).

[001561] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (M + H).

[001562] Composto 1j-1-8-2Na:

[001563] sal de sódio de éster 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001564] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-8-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001565] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J =

7,4, 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 7,72 (1H, s).

[001566] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (M + 2H - Na).

[001567] Composto 1j-1-8-2K:

[001568] sal de potássio de éster de 3-(3-(Nmetilsulfamoil)aminobenzil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 212/394

206/371

[001569] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-8-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001570] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93(1H, dd, J =

7,5, 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,72 (1H, s).

[001571] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (M + 2H - K).

[001572] Composto 1j-1-9-2:

[001573] Éster de 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 91

[001574] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-9 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001575] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,46 (1H, s).

[001576] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [001577] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 213/394

207/371

[001578] Composto 1j-1-9-2Na:

[001579] Éster de 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico sal de sódio

[001580] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-9-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001581] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

[001582] ESIMS m/z: 471 (M + 2H - Na).

[001583] Composto 1j-1-9-2K:

[001584] Sal de potássio de éster 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil) aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001585] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-9-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 214/394

208/371

[001586] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62 (s, 1H),

6,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

[001587] ESIMS m/z: 471 (M + 2H - K).

[001588] Composto 1j-1-10-2:

[001589] Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 92

[001590] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-10 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001591] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,60 (6H, m),

2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,75 - 6,84 (2H, m), 6,85 - 7,10 (1H, brs), 7,18 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 - 8,10 (1H, m).

[001592] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (M + H).

[001593] Composto 1j-1-11-2:

[001594] Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 93

[001595] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 215/394

209/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-11 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001596] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,60 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,82 (2H, m), 6,82 - 7,05 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,07 (1H, m), 10,00 - 10,25 (1H, brs).

[001597] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (M + H).

[001598] Composto 1j-1-11-2Na:

[001599] Sal de sódio de éster de 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-

4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila ácido dimetilcarbâmico

[001600] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-11-2 é empregado em vez do composto 1j-1-

5-1.

[001601] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J <

I, 0 Hz), 6,61 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J =

II, 1Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[001602] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (M + 2H - Na).

[001603] Composto 1j-1-11-2K:

[001604] Sal de potássio de éster 3-(2-(N-metilsulfamoil)aminopiridin-

4-ilmetil)-6-flúor-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 216/394

210/371

⁰ I

[001605] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-11-2 é empregado em vez do composto 1j-1-

5-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001606] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 5,1 Hz, J < 1,0 Hz), 6,61 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[001607] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (M + 2H - K).

[001608] Composto 1j-1-12-2:

[001609] Éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 94

[001610] Éster de 2-oxo-2H-3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-12) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-12 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[001611] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-12 é empregado em vez do composto 1h-15.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 217/394

211/371

[001612] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,08 (1H, d, J =

7,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz).

[001613] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 481 (M + H).

[001614] Composto 1j-1-13-2:

[001615] Éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 95

[001616] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-13 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001617] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, d, J = 8,1 Hz), 3,01 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz),

6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz),

7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[001618] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (M + H).

[001619] Composto 1j-1-14-2:

[001620] Éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 96

[001621] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 218/394

212/371 ser que o composto 1h-1-14 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001622] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,01 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11,0 Hz).

[001623] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 465 (M + H).

[001624] Composto 1j-1-15-2:

[001625] Éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 97

[001626] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-15 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001627] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,50 (3H, brs), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, s).

[001628] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 481 (M + H).

[001629] Composto 1j-1-4-2F:

[001630] Éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 98

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 219/394

213/371

[001631] Acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado a éster de 3-(3-amino-2fluorobenzil)-4-fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-4F) (18,5 mg), e trietilamina (0,022 mL) e metilamida de ácido 2-oxo-oxazolidinona-3-sulfônico (19,0 mg) foram adicionados à suspensão resultante enquanto agitando a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 11 horas, trietilamina (0,022 mL) e metilamida ácido de 2-oxo-oxazolidinona-3sulfônico (19,0 mg) foi adicionado em seguida a esta, e a mistura também foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, a solução de reação foi diluída com um solvente misto de acetato de etila e THF (relação de volume 1:1). A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio a 0,5 M e salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina (gel de amino) (diclorometano: metanol = 95: 5) para produzir o composto do título (9,8 mg).

[001632] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 2,74 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,67 (2H, d, J = 46,7 Hz),

6,97 - 7,05 (2H, m), 7,10 - 7,30 (2H, m), 7,37 - 7,45 (1H, m), 7,78 (1H, dt, J = 7,2, 1,8 Hz).

[001633] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (M + H).

[001634] Composto 1j-1-1-2F:

[001635] Éster de 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 99

IK /0 (R ^0

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 220/394

214/371

[001636] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que o composto 1h-1-1F é empregado em vez do composto 1h-14F.

[001637] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 5,84 (2H, d, J = 46,2 Hz),

6,84 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-7,30 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 9,56 (1H, brs).

[001638] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (M + H).

[001639] Composto 1j-1-2-2F:

[001640] 3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-fluorometil2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 100

[001641] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que o composto 1h-1-2F é empregado em vez do composto 1h-14F.

[001642] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,03 (2H, brs), 5,83 (2H, d, J = 46,3 Hz),

6,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, q, J = 5,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 9,55 (1H, brs).

[001643] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 482 (M + H).

[001644] Composto 1j-1-3-2F:

[001645] Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 221/394

215/371 (metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 101

[001646] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que o composto 1h-1-3F é empregado em vez do composto 1h-14F.

[001647] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 9,57(brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J =

9,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

[001648] ESIMS m/z: 498 (M + H).

[001649] Composto 1j-1-3-2FNa:

[001650] Sal de sódio de éster 3-{3 (metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001651] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-3-2F é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[001652] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 222/394

216/371 brd, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s).

[001653] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (M + 2H - Na).

[001654] Composto 1j-1-3-2FK:

[001655] sal de potássio de éster 3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-fluorometil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

NH

[001656] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-3-2F é empregado em vez do composto 1j-15-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001657] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 46,2 Hz), 6,31 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, brs), 6,76 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s).

[001658] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (M + 2H - K).

[001659] Composto 1j-1-3-2OH:

[001660] Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 102

[001661] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condiPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 223/394

217/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que o composto 7d-1-3OH é empregado em vez do composto 1h-

1-4F.

[001662] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H),

6,98 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

[001663] ESIMS m/z: 510 (M + H).

[001664] Composto 1j-1-1-2OH:

[001665] Éster de 4-(2-hidroxietil)-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 103

[001666] Introdução do grupo hidroximetila foi realizada para o composto 1g-1-1 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 7c-1-3OH (para produzir o composto 7c-1-1OH), e redução de grupo nitro foi realizada sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5 (para produzir o composto 7d-1-1OH). Além disso, sulfamidação foi executada sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F para produzir o composto do título.

[001667] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 - 6,80 (m, 5H), 5,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,60 (d, J =

4,9 Hz, 3H), 1,79 (s, 1H).

[001668] ESIMS m/z: 476 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 224/394

218/371

[001669] Composto 1j-1-3-2CO:

[001670] Éster de 6-cloro-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2oxo-4-(2-oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 104

[001671] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F, a não ser que o composto 7g-1-3CO é empregado em vez do composto 1h-

1-4F.

[001672] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 9,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,22 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H),

2,22 (s, 3H).

[001673] ESIMS m/z: 522 (M + H).

[001674] Composto 1j-1-3-2MeOH:

[001675] Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 105

[001676] Redução de grupo nitro foi realizada para éster de 6-cloro4-(2-hidroxipropil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de áci

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 225/394

219/371 do dimetilcarbâmico (composto 7c-1-3MeOH) sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5 (para produzir o composto 7d-1-3MeOH), e sulfamidação foi executada em seguida sob a mesma condição como no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F para produzir o composto do título.

[001677] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 14,8 Hz, 1H),

3,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 5,5 Hz, 3H).

[001678] ESIMS m/z: 524 (M + H).

[001679] Composto 1j-1-3-2COOMe:

[001680] éster de metila de ácido {3-(3(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1benzopiran-4-il}acético

Fórmula química 106

O

[001681] Redução de grupo nitro foi realizada para éster de metila de ácido {3-(3-nitrobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4il}acético (composto 7f-1-1COOMe) sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5 (para produzir o composto 7g-1-1COOMe), e sulfamidação foi executada em seguida sob a mesma condição como no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-4-2F para produzir o composto do título.

[001682] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 226/394

220/371

1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H),

3,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H). [001683] ESIMS m/z: 504 (M + H).

[001684] Composto 1j-1-3-2CONH2:

[001685] Éster de 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001686] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 7g-1-3CONH2 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001687] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6 + CD3OD (1:4)) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),

3,17 (s, 3H).

[001688] ESIMS m/z: 523 (M + H).

[001689] Composto 1j-1-3-2CONMe2:

[001690] Éster de 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001691] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 227/394

221/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 7g-1-3CONMe2 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001692] ¹H RMN (270 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,32 (s, 1H), 7,30 -

7,15 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

[001693] ESIMS m/z: 551 (M + H).

[001694] Composto 1j-1-37-2:

[001695] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)amino-6-fluorobenzil)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001696] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-36-1, a não ser que o composto 1j-1-1-2 é empregado em vez do composto 1j-1-1-

1.

[001697] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,87 (1H, m), 7,04 -

7,22 (4H, m), 7,27 (1H, br), 7,88 (1H, d, J = 10,8 Hz), 9,40 (1H, br).

[001698] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 464 (M + H).

[001699] Composto 1j-1-65-2:

[001700] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)amino-6-fluorobenzil)-4,6dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001701] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-36-1, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 228/394

222/371 ser que o composto 1j-1-8-2 é empregado em vez do composto 1j-1-1-

1.

[001702] 1H-RMN (CD3OD 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,99 - 7,04 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s).

[001703] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 478 (M + H).

[001704] Composto 1j-1-39-2:

[001705] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2oxo-6-trimetilsilaniletinil-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001706] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-39 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001707] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,24 (9H, s), 2,43 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,94 (2H, s),

6,63 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,74 - 6,82 (3H, m), 6,89 - 7,03 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s).

[001708] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 542 (M + H).

[001709] Composto 1j-1-40-2:

[001710] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-6-etinil-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001711] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 229/394

223/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-40 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001712] 1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,45 (1H, s),

6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 - 7,10 (2H, m), 7,07 - 7,35 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,54 (1H, brs).

[001713] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 470 (M + H).

[001714] Composto 1j-1-72-2:

[001715] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2oxo-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[001716] O composto éster de 3-(3-aminobenzil)-4-metil-2-oxo-2Hpirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1h-1-72) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 1g-1-72 é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[001717] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-72 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001718] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, brs).

[001719] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (M + H).

[001720] Composto 1j-1c-1-2:

[001721] 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-7-(2-fluoroetóxi)-4Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 230/394

224/371 metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001722] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1c-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5. [001723] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,41 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,28 - 4,33 (1H, m), 4,39 - 4,44 (1H, m), 4,67 - 4,71 (1H, m),

4,84 - 4,88 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 - 7,06 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1,7,8 Hz), 7,21 (1H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,51 (1H, br.s).

[001724] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [001725] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 421 (M + H).

[001726] Composto 1j-1d-1-2:

[001727] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[001728] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001729] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m),

2,42 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,46 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,13 - 7,23 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, brs).

[001730] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 231/394

225/371

[001731] Composto 1j-2-4-2:

[001732] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 107

[001733] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-2-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001734] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,83 - 6,92 (1H, m), 6,97 - 7,06 (1H, m), 7,17 (1H, br.s), 7,34 -

7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz),

9,38 (1H, br.s).

[001735] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001736] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (M + H).

[001737] Composto 1j-2-4-2Na:

[001738] Sal de sódio de 3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 108

Na

[001739] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001740] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,33 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,10 - 6,19 (1H, m), 6,58 - 6,66 (1H, m),

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 232/394

226/371

7,17 (1H, ddd, J = 8,3, 1,5 Hz, JHF = 8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,33 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J =

8,7 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001741] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (M + 2H - Na).

[001742] Composto 1j-2-4-2K:

[001743] Sal de potássio de 3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

[001744] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001745] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (t, 1H, J =

4,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,16 (td, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 6,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,10 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (d, 3H, J = 5,6 Hz).

[001746] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 471 (M + 2H - K).

[001747] Composto 1j-2-4S1-2:

[001748] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-iltio)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001749] Composto 1h-2-4S1 foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-2-4S1 é empregado em

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 233/394

227/371 vez do composto 4a-0-4.

[001750] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-4S1 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001751] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,83 - 6,92 (1H, m), 6,98 - 7,05 (1H, m), 7,16 (1H, brs), 7,25 -

7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 - 7,74 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,64 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001752] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 487 (M + H).

[001753] Composto 1j-2-4S2-2:

[001754] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzotiopirano

[001755] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-4S2 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001756] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,54 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 7,3 Hz, JHF = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,9 Hz, JHF = 7,9 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J =

2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 9,44 (1H, brs).

[001757] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [001758] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 487 (M + H).

[001759] Composto 1j-2-5-2:

[001760] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 234/394

228/371 (pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 109

[001761] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-2-5 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001762] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,78 - 7,04 (3H, m), 7,17 - 7,39 (4H, m), 7,70 - 7,89 (1H, m), 8,61 - 8,63 (2H, m).

[001763] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 489 (M + H).

[001764] Composto 1j-2-6-2:

[001765] 3-{2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001766] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-6 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001767] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,61 (2H, d, J =

4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, s), 4,36 (1H, q), 4,03 (2H, s), 2,79 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,38 (3H, s).

[001768] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 465,08 (M - H).

[001769] Composto 1j-2-4-2F:

[001770] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometilPetição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 235/394

229/371

7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 110

[001771] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-2-4F é empregado em vez do composto 1h-15.

[001772] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,18 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H),

5,86 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,51 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

[001773] ESIMS m/z: 489 (M + H).

[001774] Composto 1j-2-4-2FNa:

[001775] Sal de sódio de 3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 111

[001776] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-2F é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[001777] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J =

4,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H),

6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 46,2 Hz,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 236/394

230/371

2H), 4,71 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,30 (d, J = 5,7 Hz, 3H).

[001778] ESIMS m/z: 489 (M + 2H - Na).

[001779] Composto 1j-2-4-2FK:

[001780] sal de potássio de 3-{2-flúor-3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano

[001781] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-4-2F é empregado em vez do composto 1j-15-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001782] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 46,2 Hz),

4,80 (q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,96 (s, 2H), 2,33 (d, 3H, J = 5,7 Hz).

[001783] Composto 1j-2-10-2:

[001784] 3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 112

[001785] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-2-10 é empregado em vez do composto 1h-15.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 237/394

231/371

[001786] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,53 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,10 - 7,35 (4H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,61 (2H, brs).

[001787] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 454 (M + H).

[001788] Composto 1j-2-12-2:

[001789] 3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 113

[001790] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-2-12 é empregado em vez do composto 1h-15.

[001791] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 2,64 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J =

4,9 Hz), 7,37 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,62 (2H, d, J = 4,9 Hz).

[001792] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (M + H).

[001793] Composto 1j-2-16-2: 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001794] Metilamina (158 pL, 317 pmol) e DMAP (38,7 mg, 317 pmol) foi adicionado a -78 °C a uma solução de cloreto de sulfurila (28 pL, 340 pmol) em diclorometano (2 mL), e a mistura foi agitada em seguida a temperatura ambiente durante 2 horas para produzir o cloreto

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 238/394

232/371 de sulfamoíla correspondente. 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-7(pirimidin-2-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1 h-2-16) (60 mg, 159 pmol), piridina (65 pL, 795 pmol) e diclorometano (2 mL) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da adição de água, a camada orgânica foi extraída com diclorometano. Depois de lavar com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (32 mg, 43%).

[001795] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,80 -

7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,9 Hz).

[001796] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + H).

[001797] Composto 1j-2-16-2Na:

[001798] Sal de sódio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001799] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-16-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[001800] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,68 (1H, brs), 6,09 - 6,23 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).

[001801] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - Na).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 239/394

233/371

[001802] Composto 1j-2-16-2K:

[001803] Sal de potássio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001804] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-16-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001805] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,26 - 6,40 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz),

7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz).

[001806] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - K).

[001807] Composto 1j-2-16-2a:

[001808] 3-{2-(Etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001809] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que etilamina seja empregada em vez de metilamina.

[001810] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 240/394

234/371

[001811 ] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + H).

[001812] Composto 1j-2-16-2b:

[001813] 3-{2-(Isopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001814] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que isopropilamina é empregado em vez de metilamina.

[001815] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 0,85 - 1,30 (6H, m),

2,52 (3H, s), 3,45 - 4,20 (1H, m), 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,63 (2H, d, J = 4,6Hz).

[001816] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + H).

[001817] Composto 1j-2-17-2:

[001818] 3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001819] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-17 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001820] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,03 (2H, s), 6,75 - 6,83 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 11,1Hz), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5), 10,36 (1H, brs).

[001821] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 490 (M + H).

[001822] Composto 1j-2-17-2c:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 241/394

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[001823] 3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001824] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-17 é empregado em vez do composto 1h-216, e que ciclopropilamina é empregado em vez de metilamina.

[001825] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,40 - 0,60 (4H, m),

2,24 - 2,35 (1H, m), 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,93 (1H, d, J =

11,1 Hz), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,70 (2H, d, J = 4,5).

[001826] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 516 (M + H).

[001827] Composto 1j-2-18-2:

[001828] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001829] O composto 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-6cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-2-18) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-18 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001830] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-18 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001831] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 242/394

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s), 4,08 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz),

7,31 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9

Hz).

[001832] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 506 (M + H).

[001833] Composto 1j-2-19-2:

[001834] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001835] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-19 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001836] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,24 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,19 (1H, s),

7,25 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,9 Hz).

[001837] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + H).

[001838] Composto 1j-2-19-2Na:

[001839] Sal de sódio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001840] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-19-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[001841] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,30

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 243/394

237/371 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,66 (1H, brs), 6,07 - 6,21 (1H, m), 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz).

[001842] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + 2H - Na).

[001843] Composto 1j-2-19-2K:

[001844] Sal de potássio de 3-(2-(N-Metilsulfamoil)amino-3fluoropiridin-4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001845] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-19-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001846] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,30 - 6,42 (1H, m), 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, s), 8,67 (2H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz). [001847] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + 2H - K).

[001848] Composto 1j-2-19-2Me:

[001849] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001850] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-19Me é empregado em vez do composto 1h-

2-16.

[001851] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,13 (1H, t, J = 7,4

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 244/394

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Hz), 2,17 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,92 (1H, brq, J = 7,4 Hz), 4,00 (2H),

6,82 (1H, brt, J = 4,9 Hz), 7,00 (1H, brq, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,67 (2H, d, J =

4,8 Hz), 10,36 (1H, s).

[001852] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001853] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + H).

[001854] Composto 1j-2-19-2MeNa:

[001855] sal de sódio de 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[001856] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-19-2Me é empregado em vez do composto 1j-

1-5-1.

[001857] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz),

3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,8 Hz), 6,04 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001858] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + 2H - Na).

[001859] Composto 1j-2-19-2MeK:

[001860] Sal de potássio de 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3fluoropiridin-4-ilmetil}-4-etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 245/394

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[001861] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-2-19-2Me é empregado em vez do composto 1j-

1-5-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001862] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 (1H, brq, J = 7,4 Hz),

[001863] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + 2H - K).

[001864] Composto 1j-2-19-2c:

[001865] 3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001866] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-19 é empregado em vez do composto 1h-216, e que ciclopropilamina é empregado em vez de metilamina.

[001867] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,46 - 0,55 (4H, m),

2,16 (3H, s), 2,26 - 2,37 (1H, m), 4,03 (2H, s), 6,76 - 6,86 (1H, m), 7,30 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,4 Hz),

8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 10,50 (1H, brs).

[001868] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [001869] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 512 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 246/394

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[001870] Composto 1j-2-16-2c:

[001871 ] 3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

N. „O

O^O

[001872] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que ciclopropilamina é empregado em vez de metilamina.

[001873] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,40 - 0,60 (4H, m), 2,24 - 2,35 (1H, m), 2,40 - 2,70 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,75 - 6,85 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,5), 10,49 (1H, brs).

[001874] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 498 (M + H).

[001875] Composto 1j-2-41-2:

[001876] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001877] O composto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4metilpiridina (composto 5b-0-41) foi sintetizado empregando-se 3cloro-4-metil-2-aminopiridina sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5b-0-13.

[001878] O composto 2-(di-terc-butiloxicarbonil)amino-3-cloro-4bromometilpiridina (composto 5c-0-41) foi sintetizado empregando-se composto 5b-0-41 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5c-0-13.

[001879] O composto éster de etila de ácido 2-{2-(di-terc

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 247/394

241/371 butiloxicarbonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-3-oxobutírico (composto 5t-0-41) foi sintetizado empregando-se composto 5c-0-41 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5t-0-10.

[001880] O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-4metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-41) foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-41 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[001881] O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(pirimidin-

2-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-2-41) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-41 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001882] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-41 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001883] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,75 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, brd, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[001884] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001885] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (M + H).

[001886] Composto 1j-2-45-2:

[001887] 3-{2-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-

2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 248/394

242/371

[001888] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-45 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001889] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,94 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J =

2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,23 - 7,04 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,09 (2H, s), 2,61 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,37 (3H, s).

[001890] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 452,97 (M + H).

[001891] Composto 1j-2-46-2:

[001892] 3-{4-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(pirimidin-

2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001893] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-46 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001894] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1,

8,7 Hz), 7,13 - 7,09 (3H, m), 6,43 (1H, s), 4,40 (1H, m), 4,03 (2H, s),

2,71 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s).

[001895] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 451,03 (M - H). [001896] Composto 1j-2-52-2:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 249/394

243/371

[001897] 3-(3-(Metilaminossulfonil)amino-phenóxi)-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001898] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-52 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001899] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,67 (1H, bs), 8,69 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz),

7,34 (3H, m), 7,19 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 2,45 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,37 (3H, s).

[001900] EM (ESI+) m/z: 455,09 (M + H).

[001901] Composto 1j-2-53-2:

[001902] 3-(3-(Metilaminossulfonil)amino-tiofenóxi)-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001903] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2-53 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001904] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (1H, bs), 8,70 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,7 Hz),

7,35 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, m),

6,96 (1H, m), 6,85 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,42 (3H, d, J = 4,6 Hz).

[001905] EM (ESI+) m/z: 471,03 (M + H).

[001906] Composto 1j-3-1-2:

[001907] 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 250/394

244/371 ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 114

[001908] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001909] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,43 (3H, d, J = 3,1 Hz), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 - 7,05 (2H, m), 7,13 -

7,25 (2H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001910] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001911 ] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (M + H).

[001912] Composto 1j-3-1-2Na:

[001913] Sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001914] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-1-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001915] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85 - 7,04 (2H, m), 7,07 (1H, t, J =

7.7 Hz), 7,33 - 7,38 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J =

8.7 Hz).

[001916] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 251/394

245/371

[001917] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (M + 2H - Na).

[001918] Composto 1j-3-1-2K:

[001919] Sal de potássio de 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001920] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-1-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001921] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,78 - 6,85 (2H, m), 6,94 (1H, t, J =

7,8 Hz), 7,32 - 7,38 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 1,2, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001922] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [001923] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 458 (M + 2H - K).

[001924] Composto 1j-3-3-2:

[001925] 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 115

[001926] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-3-3 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001927] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,95 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,8

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 252/394

246/371

Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,75 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,56 (1H, s).

[001928] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001929] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 492 (M + H).

[001930] Composto 1j-3-4-2:

[001931] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 116

[001932] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-3-4 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001933] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,85 - 6,90 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1,5, 7,8 Hz, JHF = 7,8 Hz), 7,34 - 7,39 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,39 (1H, brs).

[001934] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[001935] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (M + H).

[001936] Composto 1j-3-4-2Na:

[001937] Sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)amino-2fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Na

[001938] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001939] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,37 (3H, s), 2,43

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 253/394

247/371 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,36 (1H, brs), 6,28 - 6,32 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 7,8, 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 8,6 Hz), 7,31 - 7,40 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz).

[001940] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (M + 2H - Na).

[001941] Composto 1j-3-4-2K:

[001942] Sal de potássio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)amino-2fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001943] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-4-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001944] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,66 (1H, brs), 6,37 - 6,42 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 7,9, 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,34 - 7,38 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 1,3, 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[001945] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 476 (M + 2H - K).

[001946] Composto 1j-3-8-2:

[001947] 3-{3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 117

[001948] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-3-8 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[001949] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,26 (3H, s), 2,41

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 254/394

248/371 (3H, d, J = 4,1 Hz), 2,46 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,13 - 7,24 (2H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s).

[001950] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + H).

[001951] Composto 1j-3-8-2Na:

[001952] sal de sódio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001953] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-8-2 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[001954] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,80 - 6,99 (4H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s).

[001955] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - Na).

[001956] Composto 1j-3-8-2K:

[001957] Sal de potássio de 3-(3-(N-Metilsulfamoil)aminobenzil)-4,6dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001958] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-8-2 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[001959] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,27 (3H, s), 2,34

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 255/394

249/371 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,79 - 6,99 (4H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,84 (1H, s).

[001960] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + 2H - K).

[001961] Composto 1j-3-12-2:

[001962] 3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001963] O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-4-metil-6-cloro-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-12) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-12 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001964] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3-12 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001965] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,74 - 6,77 (2H, m), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,13 (s, 1H).

[001966] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 493 (M + H).

[001967] Composto 1j-3-19-2:

[001968] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001969] O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-19) foi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 256/394

250/371 sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-18 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001970] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3-19 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001971] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J =

3,8 Hz), 7,20 - 7,30(2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[001972] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 491 (M + H).

[001973] Composto 1j-3-19-2Na:

[001974] Sal de sódio de 3-(2-(N-metilsulfamoil)amino-3-fluoropiridin4-ilmetil)-4,6-dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001975] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-3-19-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[001976] ¹H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,86 (1H, s), 7,50 (1H, d, J =

5,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,35 - 7,25 (2H, m), 6,09 (1H, br), 3,87 (2H, s),

2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s).

[001977] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 491 (M + 2H - Na).

[001978] Composto 1j-3-19-2c:

[001979] 3-{2-(Ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 257/394

251/371

[001980] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3-19 é empregado em vez do composto 1h-216, e que ciclopropilamina é empregado em vez de metilamina.

[001981] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,47 - 0,55 (4H, m),

2,23 - 2,37 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,76 - 6,87 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,55 (1H, brs), 7,89 (1H, s), 7,89 -

7,94 (1H, m), 10,48 (1H, brs).

[001982] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 517 (M + H).

[001983] Composto 1j-3-20-2:

[001984] 3-{2-(Metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001985] O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-metil-4metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-20) foi sintetizado empregando-se composto 5t-0-10 e 4-metilresorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[001986] O composto 3-(2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazol-2-ilmetil)-6metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-20) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-20 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001987] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3-20 é empregado em vez do composto 1h-2Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 258/394

252/371

16.

[001988] ¹H RMN (DMSO-ch, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,82 - 6,84 (2H, m), 6,96 (1H, br),

7,27 - 7,31 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8.. 07 (1H, C, J = 4.. 3 Hz), 10,25 (1H,br).

[001989] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 473 (M + H).

[001990] Composto 1j-3-20-4:

[001991] Ácido {4-[4,6-dimetil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]piriCin-2-il}sulfâmico

OH

[001992] ¹H RMN (DMSO-C6, 270 MHz) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,90 (2H), 6,50 - 6,55 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,80-8,00 (3H, m).

[001993] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 460 (M + H).

[001994] Composto 1j-3-44-2:

[001995] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[001996] O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-44) foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-41 e 4-metilresorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[001997] O composto 3-(3-cloro-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-(tiazolilóxi)-6-metil-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-0-44) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 259/394

253/371 para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-44 é empregado em vez do composto 4a-0-4.

[001998] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3-44 é empregado em vez do composto 1h-216.

[001999] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,17 (3H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 4,03 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,95 (1H, brs).

[002000] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 507 (M + H).

[002001] Composto 1j-2a-4-2:

[002002] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002003] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2a-4 é empregado em vez do composto 1h-2

16.

[002004] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,44 (2H, s),

7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,0 (2H, m), 6,58 (1H, brs), 4,38 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).

[002005] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M + H).

[002006] Composto 1j-2b-4-2:

[002007] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 260/394

254/371

[002008] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2b-4 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002009] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 8,51 (1H, d, J =

5,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,01 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,58 (1H, brs), 4,39 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).

[002010] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 504,63 (M + H). [002011 ] Composto 1j-5-4-2:

[002012] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002013] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-5-4 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002014] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3,

8,8 Hz), 7,02 (1H, m), 6,97 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 5,88 (1H, s), 4,43 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).

[002015] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,07 (M + H).

[002016] Composto 1j-3a-4-2:

[002017] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 261/394

255/371

[002018] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3a-4 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002019] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,74 (2H, m),

7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (4H, m), 7,02 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,62 (1H, bs), 4,44 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).

[002020] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,01 (M + H).

[002021] Composto 1j-3b-4-2:

[002022] 3-{2-Flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5 bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002023] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3b-4 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002024] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,69 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3,

8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,61 (1H, brs), 4,43 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).

[002025] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 553,79 (M), 555,78 (M + 2).

[002026] Composto 1j-1a-4-2:

[002027] Éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetiltiocarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 262/394

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I F H H

[002028] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-1a-4 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002029] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,66 (1H, m),

7,40 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, m), 6,58 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,45 (3H, s).

[002030] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 480,09 (M + H).

[002031] Composto 1j-2a-16-2:

[002032] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002033] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2a-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002034] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,44 (2H, s),

[002035] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 488,76 (M + H).

[002036] Composto 1j-2b-16-2:

[002037] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 263/394

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[002038] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-2b-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002039] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,52 (1H, d, J =

5,7 Hz), 7,96 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz),

7,17 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 5,7 Hz),

6,90 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,49 (3H, s).

[002040] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 505,87 (M),

507,86 (M + 2).

[002041] Composto 1j-5-16-2:

[002042] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano o ,P

V N^SN

O_x ¹ F H H

[002043] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-5-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002044] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,94 (1H, m),

7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,3,

8,8 Hz), 7,09 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,89 (1H, s), 5,47 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,47 (3H, s).

[002045] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 531,91 (M + H). [002046] Composto 1j-3a-16-2:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 264/394

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[002047] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002048] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3a-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002049] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,94 (1H, d, J =

5,3 Hz), 7,73 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,33 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,48 (1H, m), 4,09 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,48 (3H, s).

[002050] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 526,73 (M + H). [002051] Composto 1j-3b-16-2:

[002052] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Br ^{S O} '^O' ^O PN O <O ⁿ _r N^sn

[002053] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-3b-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002054] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,94 (1H, m),

7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (1H, m), 6,89 (1H, m), 5,47 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,76 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,46 (3H, s).

[002055] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 554,62 (M),

556,54 (M + 2).

[002056] Composto 1j-4-16-2:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 265/394

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[002057] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002058] O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-4-16) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto 5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que bromopirazina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[002059] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-4-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002060] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,01 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,78 - 7,85 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz) 8,42 (1H, brs).

[002061] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + H).

[002062] Composto 1j-6-16-2:

[002063] 3-{2-(Metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002064] O composto 3-{2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-6-16) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-2-4 (Esquema de síntese 2), a não ser que o composto

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 266/394

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5d-0-16 é empregado em vez do composto 4a-0-4, e que 2bromopiridina é empregado em vez de 2-bromopirimidina.

[002065] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-6-16 é empregado em vez do composto 1h-216.

[002066] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,52 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,09 (2H), 6,75 (1H, brt, J = 5,3 Hz), 7,07-7,28 (4H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 - 7,95 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz).

[002067] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 471 (M + H).

[002068] Composto 1j-2-47-2:

[002069] 3-(3-(Metilaminossulfonil)aminobenzil)-4-hidróxi-7-(pirimidin-

2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

OH

[002070] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-2-47 é empregado em vez do composto 1h-1-

3.

[002071] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz),

7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J =

7,6 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 2H), 2,43 (d, 3H, J = 4,9 Hz).

[002072] ESIMS m/z: 455 (M + H).

[002073] Composto 1j-2-51-2:

[002074] 3-(3-(Metilaminossulfonil)aminofenilamino)-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 267/394

261/371

[002075] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-2-51 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002076] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,42 (s, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 2H), 2,42 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 2,26 (s, 3H).

[002077] ESIMS m/z: 454 (M + H).

[002078] Composto 1j-1-59-2:

[002079] Éster de 3-(2-(metilaminossulfonil)aminobenzoilamino)metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002080] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-59 é empregado em vez do composto 1h-15.

[002081] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,67 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,69 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 7,62 - 6,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H. J = 2,3 Hz), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,48 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,42 (s, 3H).

[002082] ESIMS m/z: 475 (M + H).

[002083] Composto 1j-20-1-2:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 268/394

262/371

[002084] 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(1-metil-

H-imidazol-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002085] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-20-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[002086] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,71 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,21 - 7,16 (2H, m), 7,05 (3H, s), 6,88 (1H, d, J =

7,25 Hz), 3,97 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s).

[002087] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 439,00 (M + 1). [002088] Composto 1j-30-1-2:

[002089] Éster de 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido N-metil-N-2-hidroxietilcarbâmico

[002090] Composto 1j-0-1-2 (7-hidróxi-4-metil-3-(3(metilaminossulfonil) aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 4a-0-1 é empregado em vez do composto 1h-1-5.

[002091] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-31-1-2, a não ser que N-metil-N-2-hidroxietilamina é empregado em vez de N-metilN-carba-moilmetilamina.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 269/394

263/371

[002092] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-cU) δ (ppm):

7,83 (1H, C, J = 8,77 Hz), 7,25 - 7,09 (5H, m), 7,03 (1H, C, J = 7,25

Hz), 4,06 (2H, s), 3,78 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,22-3,10 (3H, bs), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[002093] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 498,35 (M + Na). [002094] Composto 1j-31-1-2:

[002095] Éster Ce 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-2 oxo-2H-1-benzopiran-7-ila Ce áciCo N-metil-N-carbamoilmetilcarbâmico

[002096] Composto 1j-0-1-2 (7-hiCróxi-4-metil-3-(3(metilaminossulfonil) aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopirano) foi sintetizaCo sob as mesmas conCições que no exemplo Ce fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 4a-0-1 é empregaCo em vez Co composto 1h-1-5.

[002097] Logo, trietilamina (86 pL, 0,62 mmol) e p-NO2PhCOCl (27 pL, 0,13 mmol) foram aCicionaCos a uma solução Ce CimetilformamiCa (1 mL) Co composto 1j-0-1-2 (33,4 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente, e após agitação Curante 30 minutos, N-metil-Ncarbamoilmetilamina (33 uL, 0,27 mmol) foi também aCicionaCo, e a mistura foi agitaCa Curante 10 minutos. Água foi aCicionaCa em seguiCa, e a camaCa orgânica foi extraíCa Cuas vezes com acetato Ce etila, e purificaCa através Ce cromatografia em sílica-gel (cloreto Ce metileno: metanol = 20: 1) para proCuzir o composto Co título (18 mg, 41%).

[002098] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, MeOD-C4)C (ppm):

7,85 (1H, CC, J = 8,39 Hz), 7,27 - 7,10 (5H, m), 6,97 (1H, C, J = 7,63 Hz), 4,09 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,30 - 3,21 (3H, bs), 2,50 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[002099] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 511,42 (M + 1).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 270/394

264/371

[002100] Composto 1j-1-3-3:

[002101] Éster de 6-cloro-4-metil-3-{3(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 118

nh₂

[002102] Composto 1h-1-3 (50 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e piridina (42 (L, 0,516 mmol) e cloreto de dimetilsulfamoíla (41 (L, 0,387 mmol) foram adicionados a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de amino (diclorometano) para produzir o composto do título (50 mg, 79%) como um sólido branco.

[002103] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,80 - 7,60 (5H, m), 7,68 (1H, s).

[002104] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (M + H).

[002105] Composto 1j-1-3-3Na:

[002106] Sal de sódio de éster de 3-(3-(N,Ndimetilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

[002107] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 271/394

265/371 ser que o composto 1j-1-3-3 é empregado em vez do composto 1j-1-5-

1.

[002108] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03 -

6,90 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, s), 3,18 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,61 (6H, s), 2,46 (3H, s).

[002109] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (M + 2H - Na).

[002110] Composto 1j-1-3-3K:

[002111] Sal de potássio de éster de 3-(3-(N,Ndimetilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

[002112] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-3-3 é empregado em vez do composto 1j-1-51, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

[002113] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,90 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,03 -

[002114] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 494 (M + 2H - K).

[002115] Composto 1j-2-4-3:

[002116] 3-{2-Flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 119

[002117] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 272/394

266/371 ções que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-2-4 é empregado em vez do composto 1h-1-3.

[002118] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 2,69 (6H, s), 4,00 (2H, s), 6,88 - 6,97 (1H, m), 6,97 - 7,06 (1H, m), 7,24 -

7,40 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,66 (1H, br.s).

[002119] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 485 (M + H).

[002120] Composto 1j-1b-1-3:

[002121] 3-{3-(Dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-7-isobutóxi-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopirano

[002122] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-1b-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002123] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,98 - 2,10 (1H, m), 2,41 (3H, s),2,61 (6H, s), 3,86 (2H, d, J =

6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 - 7,04 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,8,7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).

[002124] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 445 (M + H).

[002125] Composto 1j-1c-1-3:

[002126] 3-{3-(Dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-7-(2-fluoroetóxi)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002127] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 273/394

267/371 ser que o composto 1h-1c-1 é empregado em vez do composto 1h-1-3. [002128] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,28 - 4,33 (1H, m), 4,40 - 4,44 (1H, m), 4,67 -

4,71 (1H, m), 4,84 - 4,89 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,97 - 7,06 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,0,7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,79 (1H, br.s).

[002129] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 435 (M + H).

[002130] Composto 1j-1c-3-3:

[002131] 3-{3-(Dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-7-(2fluoroetóxi)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002132] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-1c-3 é empregado em vez do composto 1h-1-3. [002133] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,43 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,38 - 4,43 (1H, m), 4,40 - 4,45 (1H, m), 4,70 -

4,75 (1H, m), 4,87 - 4,92 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 7,9,7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,80 (1H, br.s).

[002134] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 469 (M + H).

[002135] Composto 1j-1d-1-3:

[002136] Éster de 3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[002137] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-2-3, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 274/394

268/371 ser que o composto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002138] 1H-RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 1,92 - 2,04 (4H, m),

2,45 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03 (2H, s), 6,37 (1H, brs), 6,97-7,08 (3H, m), 7,12 - 7,16 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,4 Hz).

[002139] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + H).

[002140] Composto 1j-11-3-3:

[002141] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiofen-3il)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002142] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-11-3 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002143] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 3,05, 1,53 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,96, 0,60 Hz), 7,38 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 4,96, 1,53 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,63 Hz), 7,10 (1H, s), 7,02 (2H, dd, J = 8,01, 1,91 Hz), 6,43 (1H, s), 4,05 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,47 (3H, s).

[002144] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 487,25 (M - 1).

[002145] Composto 1j-12-1-3:

[002146] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(piridin-4il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 275/394

269/371

[002147] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-12-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002148] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,72 (2H, d, J = 4,58 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,59 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 6,87, 1,91 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5,72 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, d, 8,39 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,43 (1H, s), 4,08 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).

[002149] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,42 (M + 1).

[002150] Composto 1j-17-1-2:

[002151] 4-metil-3-(3-(metilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(tiazol-2-il)2-oxo-2H-1-benzopirano

[002152] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-17-1 é empregado em vez do composto 1h-15.

[002153] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):

9,53 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 3,05 Hz), 7,96 (2H, s), 7,92 (2H, d, J =

3,43 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,01 Hz), 7,02 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,63 Hz), 3,96 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s).

[002154] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 463,98 (M + Na). [002155] Composto 1j-18-1-3:

[002156] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(piridin-3il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 276/394

270/371

[002157] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-18-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002158] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,91 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,55 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 6,10, 1,53 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,25, 0,90 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,77, 1,91 Hz), 6,40 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,82 (6H, s), 2,52 (3H, s).

[002159] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 450,44 (M + 1).

[002160] Composto 1h-19-3-3:

[002161] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-6-cloro-7(3-metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002162] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-19-3 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002163] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, td, J = 9,16, 1,14 Hz), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,01 Hz), 7,10 (1H, t, J = 1,53 Hz), 7,04 - 6,96 (5H, m), 6,40 (1H, s), 4,06 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,82 (6H, s), 2,49 (3H, s).

[002164] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 511,03 (M - 1).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 277/394

271/371

[002165] Composto 1h-21-3-3:

[002166] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-6-cloro-7(5-acetiltiofen-2-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002167] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-21-3 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002168] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,77 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,26 (1H, t), 7,02 - 7,00 (3H, m), 6,76 (1H, s), 4,04 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,59 (3H, s), 2,46 (3H, s).

[002169] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 529,15 (M - H). [002170] Composto 1j-22-1-3:

[002171] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(3acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002172] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-22-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002173] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,22 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,62 - 7,54 (4H, m), 7,22 (1H, t), 7,14 - 7,00 (2H, m),

6,48 (1H, bs), 3,95 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,51 (3H, s).

[002174] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 513,14 (M + Na).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 278/394

272/371

[002175] Composto 1j-23-1-3:

[002176] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4acetilfenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002177] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-23-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002178] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 8,08 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,73 (4H, d, J = 8,77 Hz), 7,56 (2H, m), 7,19 (3H, m), 6,48 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s).

[002179] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 489,07 (M - 1). [002180] Composto 1j-1e-1-3:

[002181] Éster de 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido trifluorometanossulfônico

[002182] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-1e-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002183] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,63 (2H, d, J = 8,77 Hz), 7,22 (2H, m), 7,09 (3H, m), 6,23 (1H, bs), 4,02 (2H, s), 2,72 (6H, s), 2,46 (3H, s).

[002184] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 519,14 (M - 1). [002185] Composto 1j-24-1-3:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 279/394

273/371

[002186] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(3cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano z-L· 1.°^.°

NC

A A L 1

IH I

[002187] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g1e-3, e que ácido 3-cianofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[002188] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,78 - 7,65 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,46 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,06 (1H, s) 7,03 (2H, t), 6,29 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).

[002189] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1). [002190] Composto 1j-25-1-3:

[002191] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(2metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002192] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g1e-3, e que ácido 2-metoxifenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[002193] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,66 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,58 (2H, dd, J = 8,77 Hz), 7,51 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,18 (1H, s), 7,05 (4H, m), 6,45 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 3,81 (3H, s),

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 280/394

274/371

2,81 (6H, s), 2,49 (3H, s).

[002194] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 479,37 (M + 1). [002195] Composto 1j-26-1-3:

[002196] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4cianofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

NC

[002197] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g1e-3, e que ácido 4-cianofenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[002198] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,80 - 7,70 (5H, m), 7,72 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10 (1H, s) 7,03 (2H, m),

6,29 (1H, bs), 4,15 (2H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).

[002199] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1). [002200] Composto 1j-27-1-3:

[002201] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4metoxifenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002202] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1j-1e-1-3 é empregado em vez do composto 1g1e-3, e que ácido 4-metoxifenilborônico é empregado em vez de ácido tiofeno-3-borônico.

[002203] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,08

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 281/394

275/371 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,39 Hz), 7,41 - 7,32 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,10 - 6,99 (5H, m), 6,29 (1H, bs), 4,08 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,81 (6H, s), 2,51 (3H, s).

[002204] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 474,27 (M + 1). [002205] Composto 1j-28-1-3:

[002206] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002207] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-3, a não ser que o composto 1h-28-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002208] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,61 (5H, m), 7,25 (1H, t), 7,15 - 7,08 (3H, s, t), 6,82 (2H, d, J = 8,77 Hz),

6,39 (1H, bs), 4,04 (2H, s), 3,02 (6H, s), 2,79 (6H, s), 2,43 (3H, s).

[002209] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 492,32 (M + 1). [002210] Composto 1j-29-1-3:

[002211] 4-metil-3-(3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil)-7(benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002212] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-11-3, a não ser que o composto 1j-1e-1-1 é empregado em vez do composto 1g1e-3, e que ácido benzo[1,3]dioxol-4-borônico é empregado em vez de

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 282/394

276/371 ácido tiofeno-3-borônico.

[002213] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,46 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,01 Hz), 6,48 (1H, s), 6,02 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,80 (6H, s), 2,47 (3H, s).

[002214] EM (Micromass, Quattromicro, ESI-) m/z: 491,34 (M - 1).

[002215] Composto 1j-1-21-2:

[002216] Éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 120

[002217] Cloreto de Sulfurila (66,5 pL, 872 (mol) foi dissolvido em diclorometano (4 mL), e 2-cianoetilamina (57,2 pL, 776 pmol) e DMAP (94,7 mg, 776 pmol) foram adicionados a este a -78°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para produzir o cloreto de sulfamoíla correspondente. Éster de 3-(3-aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (100 mg, 258,5 pmol), piridina (0,5 mL) e diclorometano (2 mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à solução de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Depois de lavar com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol: cloreto de metileno = 1: 20) para produzir o composto do título (111 mg, 83%).

[002218] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 2,44 2,55 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,15 - 3,30 (2H, m), 3,99 (2H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 283/394

277/371

s), 6,92 - 7,15 (3H, m), 7,20 (1H, s), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,66 (1H, s).

[002219] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (M + H).

[002220] Composto 1j-1-21-2Na:

[002221] Sal de sódio de éster de 3-(3-(N-(2cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002222] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-21-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1.

[002223] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04 -

6,98 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 3,17 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,57 - 2,52 (2H, m), 2,48 (3H, s).

[002224] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (M + 2H - Na).

[002225] Composto 1j-1-21-2K:

[002226] Sal de potássio de éster de 3-(3-(N-(2cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

+

K

CN

[002227] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-1Na, a não ser que o composto 1j-1-21-2 é empregado em vez do composto 1j-15-1, e que KOH é empregado em vez de NaOH.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 284/394

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[002228] ¹H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,89 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04 -

[002229] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 519 (M + 2H - K).

[002230] Composto 1j-1-22-2:

[002231] Éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 121

OH

[002232] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2-aminoetanol é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002233] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,12 (2H, m) 3,17 (3H, s), 3,52 (2H, br), 4,02 (2H, s), 6,92 - 7,05 (2H, m), 7,09 (1H, brs), 7,19 - 7,30 (1H, m), 7,66 (1H, s).

[002234] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 510 (M + H).

[002235] Composto 1j-1-23-2:

[002236] Éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 122

[002237] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2-metoxietilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002238] ¹H RMN (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,05 (3H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 285/394

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s), 3,17 (3H, s), 3,15 - 3,25 (2H, s), 3,41 (3H, s), 3,45 - 3,55 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95 - 7,20 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,19 - 7,30 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,66 (1H, s).

[002239] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 524 (M + H).

[002240] Composto 1j-1-24-2:

[002241] Cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 123

I

[002242] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 1,2-etilenodiamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002243] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,51 (3H, s), 2,95 3,05 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 - 3,25 (2H, m), 3,17 (3H, s), 4,05 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,22 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,93 (1H, s).

[002244] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 509 (M? Cl).

[002245] Composto 1j-1-25-2:

[002246] Éster de 3-(3-(N-(2,3-diidroxipropil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 124

[002247] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 286/394

280/371 ser que 2,3-diidroxipropilamina é empregado em vez de 2cianoetilamina.

[002248] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,52 - 3,70 (1H, m), 3,89 (2H, s),

6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,60 (1H, s).

[002249] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 540 (M + H).

[002250] Composto 1j-1-26-2:

[002251] Éster de 6-cloro-4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1ilsulfonilamino)benzil]-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 125

[002252] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 1-metilpiperazina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002253] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,25 -

2,36 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,20 - 3,30 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,95 - 7,08 (2H, m), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).

[002254] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 549 (M + H).

[002255] Composto 1j-1-28-2:

[002256] cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2-aminoetil)metilsulfamoil)amino-benzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 126

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 287/394

281/371

[002257] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2-metilaminoetilamina é empregado em vez de 2cianoetilamina.

[002258] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,41 (3H, brs), 3,00 (6H, s), 3,05 (3H, brs), 3,17 (3H, brs), 3,50 - 3,65 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,98 (2H, brs), 6,70 - 7,60 (5H, m), 7,60 (1H, brs).

[002259] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 523 (M - Cl).

[002260] Composto 1j-1-29-2:

[002261] Éster de 6-cloro-3-[3-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2ilsulfonilamino)benzil]-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 127

[002262] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que isoquinolina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002263] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,30 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,92 - 7,27 (9H, m), 7,56 (1H, s).

[002264] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 582 (M + H).

[002265] Composto 1j-1-30-2:

[002266] Éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 288/394

282/371

Fórmula química 128

[002267] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que 2,2,2-trifluoroetilamina é empregado em vez de 2cianoetilamina.

[002268] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,55 - 3,70 (2H, m), 4,02 (2H, s), 7,00 - 7,10 (3H, m),

7,20 - 7,30 (1H, m), 7,62 (1H, s).

[002269] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 548 (M + H).

[002270] Composto 1j-1-31-2:

[002271] Éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 129

[002272] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-21-2, a não ser que O-metilidroxilamina é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002273] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,00 - 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, s).

[002274] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 496 (M + H).

[002275] Composto 1j-1-32-2:

[002276] Éster de 3-[3-(2-acetilamino-etanossulfonilamino)benzil]-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 289/394

283/371

[002277] Composto 1h-1-3 (5,8 g, 15 mmols), cloreto de 2ftalimidoetanossulfonila (6,1 g) e trietilamina (10,4 mL) foram agitados durante a noite em diclorometano a temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com ácida clorídrico, água de bicarbonato de sódio e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir um composto (9,4 g). [002278] Uma porção (5,0 g) do composto obtido e monoidrato de hidrazina (0,94 mL) foram agitados em um solvente de mistura de etanol/THF durante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água de bicarbonato de sódio e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir um composto (848 mg).

[002279] Uma porção (50,8 mg) do composto obtido, Cloreto de acetila (9,5 pL) e trietilamina (28,5 pL) foram agitados em cloreto de metileno a 0°C durante 2 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água de bicarbonato de sódio e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (56 mg).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 290/394

284/371

[002280] 1H-RMN (CDCl3, 270 MHz) δ (ppm): 1,88 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,10 - 3,30 (5H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,00 (2H, s),

6,95 - 8,00 (6H, m).

[002281] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 536 (M + H).

[002282] Composto 1j-1-33-2:

[002283] Éster de 6-cloro-4-metil-2-oxo-3-[3-(2-oxo-oxazolidina-3sulfonilamino) benzil]-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002284] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-2l-2, a não ser que oxazolidinona é empregado em vez de 2-cianoetilamina.

[002285] 1H-RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,25 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,60 - 3,80 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,10 - 4,30 (2H, m),

6,95 - 7,10 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,80 (1H, brs).

[002286] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 536 (M + H).

[002287] Composto 1j-1d-1-2:

[002288] Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido pirrolidina-1-carboxílico

[002289] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-1d-1 é empregado em vez do composto 1h-13.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 291/394

285/371

[002290] 1H-RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 1,84 - 1,94 (4H, m),

[002291] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 472 (M + H).

[002292] Composto 1j-1-72-2:

[002293] Éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-4-metil-2-oxo2H-pirano[2,3-b]piridin-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002294] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-1-72 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002295] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,53 (1H, brs).

[002296] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 447 (M + H).

[002297] Composto 1o-2-4-2:

[002298] 2-{2-Flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida

Fórmula química 130

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 292/394

286/371

1m-2-4

[002299] Etapa 1 (Preparação de solução de THF do composto 1l-1):

[002300] 2-propanol (130 pL, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solu ção de Cloreto de acetila de clorossulfonila (1180 pL, 1,69 mmol) em

THF (3 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A mistura também foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para produzir uma solução de THF do com posto 1I-1 quantitativamente.

[002301] Etapa 2 (Síntese do composto 1m-2-4):

[002302] Uma solução de THF do composto 1l-1 obtida na etapa 1 (1,04 mL, 0,585 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a uma solução do composto 1h-2-4 (214,4 mg, 0,568 mmol) e diisopropiletilamina (228 pL, 1,306 mmol) em THF (8 mL). Após agi tação a temperatura ambiente durante 40 minutos, uma solução de hidróxido de sódio (46,9 mg, 2,346 mmols) em água (8 mL), e metanol (0,5 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Acetato de etila (40 mL) foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada duas vezes com ácido clorídrico a 1N (20 mL) e uma vez com salina saturada (30 mL). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 293/394

287/371 pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para produzir o composto 1m-2-4 (65,9 mg, 23%) como um sólido amarelo-claro.

[002303] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,80 - 6,88 (1H, m), 6,95 - 7,04 (1H, m), 7,22 -

7,36 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz).

[002304] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + H).

[002305] Etapa 3 (Síntese do composto 1o-2-4-2):

[002306] N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada ao composto 1m-2-4 (32 mg, 0,064 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (14,5 mg, 0,076 mmol) e 3-hidróxi-3,4diidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazol (12,4 mg, 0,076 mmol). Uma solução de THF de metilamina a 2,0 M (96 pL, 0,192 mmol) e diisopropiletilamina (22,3 pL, 0,128 mmol) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 19 horas. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada duas vezes com ácido clorídrico a 1N (20 mL), três vezes com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (20 mL) e também uma vez com salina saturada. A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 10: 1) e o composto do título (9 mg, 28%) foi obtido como um sólido branco.

[002307] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,48 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,00 (2H, s), 6,95 - 7,11 (2H, m), 7,25 - 7,30 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 - 8,23 (1H, m), 8,69 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,71 (1H, s).

[002308] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 513 (M + H).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 294/394

288/371

[002309] Composto 1o-1-3-1:

[002310] Éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6 cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 131

I

O/⁰ 0

N NH₂

H

[002311] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-3 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2, e que amônia seja empregada em vez de metilamina na etapa 3.

[002312] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,03 - 7,08 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, br), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, br), 8,02 (1H, s), 9,78 (1H, br).

[002313] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 508 (M + H).

[002314] Composto 1o-1-8-1:

[002315] Éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-4,6dimetil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002316] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-8 é empregado em vez do composto 1h-2-4, e que amônia seja empregada em vez de metilamina.

[002317] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,43-6,69 (1H, m), 6,76 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, s).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 295/394

289/371

[002318] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 488 (M + H).

[002319] Composto 1o-1-3-2:

[002320] Éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-

6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico [002321] Fórmula química 132

[002322] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-3 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2.

[002323] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,96 (2H, s),

6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,78 (1H, br).

[002324] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 522 (M + H).

[002325] Composto 1o-1-8-2:

[002326] Éster de 4,6-dimetil-3-(3metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

[002327] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-8 é empregado em vez do composto 1h-2-4.

[002328] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 - 7,12 (2H, m), 7,17 - 7,27 (2H, m), 7,75 (1H, s).

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 296/394

290/371

[002329] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[002330] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (M + H).

[002331] Composto 1o-1-40-2:

[002332] Éster de 6-etinil-4-metil-3-(3metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

[002333] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-40 é empregado em vez do composto 1h-2-

4.

[002334] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,17 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,96 (2H, s), 4,43 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,38 (1H, s),

7,99 (1H, s), 9,77 (1H, s).

[002335] Um dos picos de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO.

[002336] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 512 (M + H).

[002337] Composto 1o-1-1-3:

[002338] Éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002339] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-1 é empregado em vez do composto 1h-2-4, e que dimetilamina é empregado em vez de metilamina.

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 297/394

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[002340] 1H-RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,94 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,00 - 7,25 (5H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz).

[002341] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (M + H).

[002342] Composto 1o-1-3-3:

[002343] Éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-

6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico Fórmula química 133

[002344] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-1-3 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2, e que dimetilamina é empregado em vez de metilamina na etapa 3.

[002345] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,47 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,85 (1H, br).

[002346] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 537 (M + H).

[002347] Composto 1o-3-1-1:

[002348] 2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-3ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida

[002349] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-2-4,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 298/394

292/371 e que amônia seja empregada em vez de metilamina.

[002350] 1H-RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 - 7,65 (9H, m).

[002351] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 486 (M + H).

[002352] Composto 1o-3-1-2:

[002353] N-metil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida

[002354] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-2-4.

[002355] 1H-RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,76 -

2,78 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 - 7,65 (9H, m).

[002356] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 500 (M + H).

[002357] Composto 1o-3-4-2:

[002358] 2-{2-Flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida

Fórmula química 134

[002359] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-3-4 é empregado em vez do composto 1h-2-4 na etapa 2.

[002360] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,97 (2H, s), 3,99 (2H, s), 6,92 - 7,07 (2H, m), 7,28 - 7,39 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,6 Hz).

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293/371

[002361] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 518 (M + H).

[002362] Composto 1o-3-1-3:

[002363] N,N-Dimetil-2-{3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}acetamida

[002364] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1o-2-4-2, a não ser que o composto 1h-3-1 é empregado em vez do composto 1h-2-4, e que dimetilamina é empregado em vez de metilamina.

[002365] 1H-RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 - 7,65 (9H, m).

[002366] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 514 (M + H).

[002367] Composto 1j-1-6-4:

[002368] Éster de 3-(3-metanossulfonilamino-benzil)-4,6-dimetil-2oxo-2H-1-benzo-piran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002369] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-1-6 é empregado em vez do composto 1h-216, e que cloreto de ácido metanossulfônico é empregado em vez de cloreto de N-metilsulfamoíla.

[002370] 1H-RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,89 (6H, s), 3,04 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 - 7,08 (2H, m), 7,18 - 7,28 (2H, m), 7,75 (1H, s), 9,63 (1H, brs).

[002371] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 445 (M + H).

[002372] Composto 1j-1-10-4:

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294/371

[002373] Éster de 3-(2-metanossulfonilaminopiridin-4-ilmetil)-4-metil2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002374] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-2-16-2, a não ser que o composto 1h-1-10 é empregado em vez do composto 1h-216, e que cloreto de ácido metanossulfônico é empregado em vez de cloreto de N-metilsulfamoíla.

[002375] ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,73 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 6,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

[002376] ESIMS m/z: 432 (M + H).

[002377] Composto 1j-1-3-4CONH2:

[002378] Éster de 4-carbamoilmetil-6-cloro-3-(3(metanossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

N. „O.

.O^ /O

NH

[002379] EtsN (13 pL, 0,093 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,6 pL, 0,050 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de 3-(3aminobenzil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (20 mg, 0,047 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi destilado através de concentração sob pressão re

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295/371 duzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (5,0 mg, 22%) como um sólido branco.

[002380] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de + CD3OD (1:4)) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 3H), 4,74 (s, 2H),

4,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

[002381] ESIMS m/z: 508 (M + H).

[002382] Composto 1j-1-3-4CONMe2:

[002383] Éster de 6-cloro-4-dimetilcarbamoilmetil-3-(3(metanossulfonil)aminobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

N

[002384] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-4CONH2, a não ser que o composto 7d-1-3CONMe2 é empregado em vez do composto 7d-1-3CONH2.

[002385] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,40 (s, 1H), 7,24 7,19 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).

[002386] ESIMS m/z: 536 (M + H).

[002387] (Processos Gerais 2 e 3)

[002388] A seguir, exemplos de fabricação associados com os processos gerais 2 e 3 anteriormente mencionados serão explicados. [002389] O composto 2a-1:

2-Flúor-1-metil-3-nitrobenzeno

Fórmula química 135

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296/371

[002390] Fluoreto de césio (97,5 g, 642 mmols) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 2-cloro-1-metil-3nitrobenzeno (73,4 g, 428 mmols) em DMSO (185 mL), e a mistura foi agitada a 140°C durante 10 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em ácido clorídrico a 0,5N e extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um produto bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e em seguida purificado através de destilação de pressão reduzida (ponto de ebulição: 118 °C a 122°C/15 mm Hg) para produzir o composto do título (54,4 g, 82%) como um óleo amarelo.

[002391] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 7,96 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,4 Hz, 3H).

[002392] HPLC Rt = 2,03 minutos.

[002393] Condições de HPLC:

[002394] Coluna: Combi ODS (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. x 50 mm, Wako Pure Chermical Industries), COSMOSIL (ODS, 5 pm, 4,6 mm

I.D. x 50 mm, Nacalai Tesque), Intersil C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. x 50 mm, GL Sciences), ou SunFire C18 (ODS, 5 pm, 4,6 mm I.D. x 50 mm, Waters);

[002395] Fase móvel: Água (A) contendo ácido trifluoroacético a 0,05%, e acetonitrila (B) contendo ácido trifluoroacético a 0,05%;

[002396] Método de Eluição: eluição gradiente de solvente gradativa (composição de solvente foi alterada de 10% de B a 95% de B em 3,5 minutos, em seguida alterada para 10% de B em 1 minuto, e mantida a 10% de B durante 0,5 minuto); Taxa de fluxo: 4,0 mL/min.

[002397] Composto 1a-1:

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[002398] 1 -Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno

Fórmula química 136

[002399] Peróxido de benzoíla (10,7 g, 44 mmols) foi adicionado sob refluxo sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 2-flúor-1-metil-3nitrobenzeno (composto 2a-1) (68,2 g, 440 mmols) e Nbromossucinimida (95,0 g, 528 mmols) em tetracloreto de carbono (1500 mL), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 5 horas. Impurezas foram em seguida removidas através de filtragem, e um produto bruto foi obtido através de concentração a vácuo. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia de coluna (hexano), e o composto do título (68,7 g, 65%) foi obtido como um óleo amarelo a marrom claro.

[002400] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0,

1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H).

[002401] HPLC Rt = 2,25 min.

[002402] As condições de HPLC foram as mesma como aquelas para o exemplo de fabricação para o composto 2a-1.

[002403] Composto 3a-1:

[002404] Éster de metila de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico

Fórmula química 137

[002405] Ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (10,0 g, 49,6 mmols) em metanol (80 mL), e a mistura foi agitada durante a noite sob refluxo. Após

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 304/394

298/371 remoção de metanol através de concentração a vácuo, água foi adicionada, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado em série com água, carbonato de hidrogênio de sódio saturado e salina saturada, e secado sobre sulfato de magnésio. O composto do título (10,6 g, 99%) foi obtido através de concentração a vácuo como um sólido branco.

[002406] ¹H RMN (CDCh) δ (ppm): 7,95 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,98 (s, 3H).

[002407] HPLC Rt = 11,88 min.

[002408] Condições de HPLC:

[002409] Coluna: YMC-ODS A (150 χ 6,0 mm);

[002410] Eluente: 0 - 20 minutos, MeCN/H2O = 10/90 a 100/0 (gradiente),

[002411] 20 - 30 minutos, MeCN/H2O = 100/0 (isocrático);

[002412] Taxa de fluxo: 1 mL/min.

[002413] O composto 2b-1:

[002414] Éster de metila de ácido 2-flúor-3-nitrobenzóico

Fórmula química 138

[002415] Fluoreto de césio (11,2 g) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (10,6 g, 49,0 mmols) em DMSO (49 mL), e a mistura foi agitada a 140°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado em série com água e salina saturada, e secado sobre sulfato de magnésio. o composto do título (9,23 g, 95%) foi obtido em seguida através de concentração a vácuo como um sólido amarelo-claro.

[002416] ¹H RMN (CDCh) δ (ppm): 8,24 - 8,11 (m, 2H), 7,37 (t, 1H),

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3,98 (s, 3H).

[002417] HPLC Rt = 14,62 min.

[002418] Condições de HPLC foram as mesmas como aquela para o exemplo de fabricação para o composto 3a-1.

[002419] Composto 2c-1:

[002420] (2-Flúor-3-nitrofenil)metanol

Fórmula química 139

[002421] DIBAL (115,7 mL, 1,0 M em tolueno) foi adicionado a -78°C a uma solução de éster de metila de ácido 2-flúor-3-nitrobenzóico (composto 2b-1) (9,22 g, 46,3 mmols) em tolueno (92 mL), e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. A solução de reação resultante foi resfriada novamente a 78°C, e metanol, solução de sal de Rochelle aquosa saturado e acetato de etila foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora, e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O composto do título (7,52 g, 95%) foi obtido em seguida através de concentração a vácuo como um óleo marrom.

[002422] ¹H RMN (CDCh) δ (ppm): 7,95 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,87 (s, 2H).

[002423] HPLC Rt = 7,52 min.

[002424] Condições de HPLC foram as mesmas como aquelas para o exemplo de fabricação para o composto 3a-1.

[002425] O composto 2c-2:

[002426] álcool de 4-flúor-3-nitrobenzila

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300/371

[002427] Boroidreto de sódio (1,36 g, 35,95 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-flúor-3-nitrobenzaldeído (2,0 g, 11,83 mmols) em metanol (15 mL) e água (3,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,10 g, 95%) como um óleo vermelho claro.

[002428] ¹H RMN (270 MHz, CDCb) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 7,1,

2,2 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,76 (s, 2H). [002429] Composto 1a-1:

[002430] 1 -Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno

Fórmula química 140

[002431] Uma solução de tribrometo de fósforo (4,8 mL) em dietiléter anidroso (100 mL) foi adicionada a 0°C a uma solução de (2-flúor-3nitrofenil)metanol (composto 2c-1) (7,52 g, 46,3 mmols) em dietiléter anidroso (130 mL), e a mistura foi agitada a 30 minutos a 0°C. A mistura de reação foi em seguida despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado em série com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada, água e salina saturada, e secado sobre sulfato de magnésio. O composto do título (7,10 g, 70%) foi obtido em seguida como um óleo marrom.

[002432] ¹H RMN (DMSO) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H),

7,97 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J =

1,4 Hz, 2H).

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301/371

[002433] HPLC Rt = 2,25 min.

[002434] Condições de HPLC foram as mesmas como aquelas para o exemplo de fabricação para o composto 2a-1.

[002435] Composto 1a-2:

[002436] 2-Bromometil-4-flúor-3-nitrobenzeno

Br

NO.

[002437] Tribrometo de fósforo (1,13 mL) foi adicionado a uma solução de álcool de 4-flúor-3-nitrobenzila (2,1 g, 11,23 mmols) em éter de dietila (40 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e salina saturada. Depois de secar sobre sulfato de magnésio e concentrar sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (2,50 mg, 95%) como um sólido amarelo-claro.

[002438] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,10 (dd, 1H, J = 7,1,

2,2 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 10,7, 8,6 Hz), 4,49 (s, 2H). [002439] Composto 2c-73:

[002440] (5-Nitro-tiofen-2-il)metanol

HO

NO,

[002441] NaBH4 (248 mg, 6,55 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de (5-nitrotiofen-2-il)aldeído (1,03 g, 6,55 mmols) em metanol (10 mL) enquanto resfriando em gelo. A temperatura foi elevada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. Uma solução de HCl a 1N (20 mL) foi adicionada em seguida a esta, e extração foi realizada duas vezes com acetato de etila (40 mL). A ca

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302/371 mada orgânica foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3: 1) para produzir o composto do título (917 mg, 88%).

[002442] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,82 (1H, d, J = 3,82 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,20 Hz), 4,88 (2H, s), 2,21 (1H, s).

[002443] Composto 1a-73:

[002444] Éster de (5-nitro-tiofen-2-il)metanol de ácido metanossulfônico

[002445] Cloreto de Metileno (8,5 mL), trietilamina (0,90 mL, 6,42 mmols) e cloreto de ácido metanossulfônico (0,43 mL, 5,61 mmols) foram misturados com composto 2c-73 (851 mg, 5,35 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, e água (10 mL) foi adicionada esta. A camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno (10 mL), e o solvente foi destilado para produzir o composto do título (1,25 g, 98,5%).

[002446] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,84 (1H, d, J = 4,20 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4,20 Hz), 5,36 (2H, s), 3,06 (3H, s).

[002447] (Processo Geral 4)

[002448] A seguir, exemplos de fabricação associados com o processo geral 4 anteriormente mencionado serão explicados.

[002449] Composto 4a-0-4:

[002450] 2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-7-hidróxi-1benzopirano

Fórmula química 141

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[002451] Diidrato de cloreto de estanho (II) (561 mg, 2,49 mmols) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução do material de partida 1e-0-4 (150 mg, 0,46 mmol) em acetato de etila (4 mL), e aquecido sob refluxo durante 1 hora. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foi adicionada em seguida à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro so, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 30: 1 a 10: 1) para produzir o composto do título (91,8 mg, 88%) como um sólido branco.

[002452] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,06 (2H, br.s), 6,20 (1H, ddd, J = 7,6, 1,5 Hz, JHF = 7,6 Hz),

6,59 (1H, ddd, J = 8,2, 1,5 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,67 - 6,75 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,47 (1H, br.s). [002453] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 300 (M + H).

[002454] Composto 4a-0-5:

[002455] 2-Oxo-2H-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-4-metil-6-flúor-7-hidróxi-

1-benzopirano

nh₂

[002456] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1e-0-5 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002457] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,32 (3H, s), 3,84

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304/371 (2H, s), 6,20 (1H, dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,58 - 6,87 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 11,0 Hz).

[002458] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 318 (M + H).

[002459] Composto 4a-0-1:

[002460] 2-Oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-7-hidróxi-1-benzopirano Fórmula química 143

[002461] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1e-0-1 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002462] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,75 (2H, s), 4,96 (1H, brs), 6,32 - 6,43 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 2,1, 7,3,

7,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz).

[002463] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 282 (M + H).

[002464] Composto 4a-0-3:

[002465] 2-Oxo-2H-3-(3-aminobenzil)-4-metil-6-cloro-7-hidróxi-1benzopirano

Fórmula química 144

[002466] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1e-0-3 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002467] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,32 (2H, brs), 3,79 (2H, s), 4,93 (1H, brs), 6,29 - 6,43 (3H, m), 6,82 - 6,93 (2H, m), 7,79 (1H, s).

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305/371

[002468] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 316 (M + H).

[002469] Composto 4a-0-6:

[002470] 3-(2-metil-3-aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[002471] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1e-0-6 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002472] ¹H RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 - 6,68 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,77 (2H, s),

3,79 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,07 (3H, s).

[002473] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 295,95 (M + H).

[002474] Composto 4a-0-45:

[002475] 3-(2-Aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

HO

NH,

[002476] Pd/C a 10% (15 mg, 20 peso/ em peso) foi adicionado a uma solução de metanol (1 mL) do composto 1e-0-45 (75 mg, 2,4 mmols), e a mistura foi agitada durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio molecular a 1 atmosfera. O Pd/C foi removido através de filtragem, e o filtrado foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 10: 1) para produzir o composto do título (25 mg, 37%).

[002477] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J =

2,3, 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 312/394

306/371 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, t, 7,6 Hz), 5,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 2,36 (3H, s).

[002478] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,84 (M + H). [002479] Composto 4a-0-46:

[002480] 3-(4-Aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002481] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1e-0-46 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002482] 1H-RMN (Bruker, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J =

2,3, 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,84 (2H, s), 3,72 (2H, s), 2,37 (3H, s).

[002483] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 281,65 (M + H).

[002484] Composto 4a-0-51:

[002485] 3-(3-Aminofenilamino)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[002486] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 4a-0-51 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002487] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,80 -

6,73 (m, 3H), 5,98 - 5,88 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,05 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H).

[002488] ESIMS m/z: 283 (M + H).

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307/371

[002489] Composto 4a-0-73:

[002490] 3-(5-Nitro-tiofen-2-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1 benzopirano

[002491] Uma mistura do composto 1e-0-73 (30 mg, 0,095 mmol) com ácido acético (0,15 mL) foi combinada em seguida com uma mistura de diidrato de cloreto de estanho (II) (129 mg, 0,57 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,25 mL) a temperatura ambiente, e a mistura obtida foi agitada durante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida uma solução de NaHCÜ4 saturada foi adicionada para ajustar o pH da mistura de reação para 10. A camada orgânica foi extraída duas vezes com um solvente misto de cloreto de metileno e metanol (5: 1) (20 mL). Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1: 3) para produzir o composto do título (5 mg, 18%). [002492] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-de) δ (ppm):

10,36 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,77 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,77, 2,30 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,43 Hz), 5,17 (2H, s), 3,82 (2H, s), 2,40 (3H, s).

[002493] EM (Micromass, Quattromicro, ESI+) m/z: 288,03 (M + 1). [002494] Composto 1h-2-4:

[002495] 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 145

CÇCÇ,„. - CXÇCÇ.

[002496] (Esquema de síntese 2)

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 314/394

308/371

[002497] hidreto de sódio a 60% (11,5 mg, 0,28 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução do material de partida 4a0-4 (90,6 mg, 0,30 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 2-Bromopirimidina (48 mg, 0,30 mmol) foi adicionado em seguida a esta, e a mistura foi agitada a 100°C durante 5 horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio, água e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 1: 0 a 40: 1) para produzir o composto do título (60,5 mg, 56%) como um sólido branco.

[002498] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,08 (2H, br.s), 6,25 (1H, ddd, J = 7,2, 1,7 Hz, JHF = 7,2 Hz),

[002499] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 378 (M + H).

[002500] Composto 1h-3-4:

[002501] 4-metil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-

1-benzopirano

Fórmula química 146

[002502] (Esquema de síntese 2)

[002503] O material de partida 4a-0-4 (5,0 g, 16,9 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (75 mL), e 2-bromotiazol (6,0 mL, 67,6 mmols) e carbonato de césio (11,0 g, 33,8 mmols) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 100°C durante 19 horas. Acetato de etila foi

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 315/394

309/371 adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com água e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 50: 1) para produzir o composto do título (2,4 g, 38%) como um pó amarelo-claro.

[002504] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,24 (1H, ddd, J = 1,5, 7,0 Hz, JHF = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 1,5, 8,3 Hz, JHF = 8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,3 Hz), 7,34 - 7,38 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz).

[002505] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 383 (M + H).

[002506] (Processo Geral 5)

[002507] A seguir, exemplos de fabricação associados com o processo geral 5 anteriormente mencionado serão explicados.

[002508] Composto 5b-0-13:

[002509] 2-(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-metilpiridina

Fórmula química 147

[002510] 2-amino-6-metilpiridina (15 g, 138,7 mmols) e Boc2O (41,4 mL, 180,3 mmols) foram agitados durante a noite a 60°C, e 100 mL de THF foram adicionados em seguida a esta a temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de Boc2O (95,6 mL, 416,1 mmols) e DMAP (59,3 g, 485,5 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de cloreto de amônio, solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 316/394

310/371 sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (34,8 g, 82%) como um sólido branco.

[002511] ¹H RMN (CDCl3, 270 MHz) δ (ppm): 1,31 - 1,39 (18H, m),

2,42 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,6 Hz).

[002512] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 309 (M + H).

[002513] Composto 5c-0-13:

[002514] 2-(Di-terc-butiloxicarbonil)amino-6-(bromometil)piridina Fórmula química 148

[002515] Sob atmosfera de nitrogênio, 6-(di-t-butoxicarbonil)amino-2metilpiridina (composto 5b-0-13) (6,0 g, 19,5 mmols), Nbromossucinimida (4,5 g, 25,3 mmols) e peróxido de benzoíla (675 mg,

1,95 mmol) foram agitados a 80°C durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada em seguida, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (4,34 g).

[002516] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 1,31 - 1,39 (18H, m),

4,51 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1 Hz).

[002517] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 388 (M + H).

[002518] Composto 5t-0-10:

[002519] Éster de etila de ácido 2-(2-(di-tercbutiloxicarbonil)aminopiridin-4-ilmetil)-3-oxobutírico

Fórmula química 149

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 317/394

311/371

[002520] Acetoacetato de etila (109,6 pL, 0,86 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL), e 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-4-(bromometil)piridina (que tinha sido obtido pelo método descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2227-2231) e NaH (39,0 mg, 0,97 mmol) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionada em seguida à solução de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. Depois de lavar com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (206,2 mg, 83%).

[002521] ¹H RMN (CDCb, 270 MHz) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz),

1,31 - 1,39 (18H, m), 2,23 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 8,1, 5,4 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 4,10 - 4,22 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 5,4 Hz).

[002522] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (M + H).

[002523] Composto 5t-0-13:

[002524] Éster de etila de ácido 2-(2-(di-tercbutiloxicarbonil)aminopiridin-6-ilmetil)-3-oxobutírico

Fórmula química 150

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 318/394

312/371

[002525] O composto do título foi obtido sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5t-0-10, a não ser que o composto 5c-0-13 é empregado em vez de 2-(di-tbutoxicarbonil)amino-4-(bromometil)piridina.

[002526] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J = 6,7 Hz),

1,31 - 1,39 (18H, m), 3,20 - 3,44 (2H, m), 4,11 - 4,28 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,1 Hz).

[002527] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 437 (M + H).

[002528] Composto 5d-0-12:

[002529] 3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-6-cloro-7-hidróxi-4-metil-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 151

HO

Cl

[002530] O composto 5t-0-10 (180,9 mg, 414 pmols) e 4clororessorcinol (71,9 mg, 497,3 (mol) foram agitados em ácido sulfúrico concentrado (66,3 pL, 1,24 mmol) à temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 5: 1) para produzir o composto do título (28,0 mg).

[002531] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,41 (1H, brs), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, s), 7,66 (1H, s),

7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz).

[002532] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 317 (M + H).

[002533] Composto 5d-0-10:

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 319/394

313/371

[002534] 3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

Fórmula química 152

[002535] O composto do título foi obtido do composto 5t-0-10 e ressorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002536] ¹H RMN (300 MHz) (DMSO-de) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,76 (2H, brs), 6,20 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 5,34 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,29 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,67, 8,77 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,77 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 10,46 (1H, brs).

[002537] Massa (Micromass, Quattromicro) (ESI+) m/z: 282,87 (M + H).

[002538] Composto 5d-0-11:

[002539] 3-(2-Aminopiridin-4-ilmetil)-6-flúor-7-hidróxi-4-metil-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 153

[002540] O composto do título foi obtido do composto 5t-0-10 e 4fluororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002541] ¹H RMN (300 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,74 (2H, brs), 6,19 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 5,72 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,64 (1H, d, J = 11,83 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,34 Hz), 11,02 (1H, brs).

[002542] Composto 5d-0-13:

[002543] 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 320/394

314/371 benzopirano

Fórmula química 154

HO

O^O

N NH₂

[002544] O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e ressorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002545] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,75 - 5,85 (2H, m), 6,10 - 6,20 (2H, m), 6,70 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz).

[002546] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 283 (M + H).

[002547] Composto 5d-0-14:

[002548] 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-6-flúor-7-hidróxi-4-metil-2-oxo2H-1-benzopirano

Fórmula química 155

HO

N NH₂

[002549] O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e 4fluororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002550] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,78 (2H, brs), 6,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J =

11,9 Hz), 11,0 (1H, brs).

[002551] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 301 (M + H).

[002552] Composto 5d-0-15: 3-(2-Aminopiridin-6-ilmetil)-6-cloro-7hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 156

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 321/394

315/371

[002553] O composto do título foi obtido do composto 5t-0-13 e 4clororessorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002554] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,80 (2H, brs), 6,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s).

[002555] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 317 (M + H).

[002556] Composto 5d-0-16:

[002557] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo2H-1-benzopirano

[002558] O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-16a e ressorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002559] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,37 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s).

[002560] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 301 (M + H).

[002561] Composto 5d-0-17:

[002562] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-flúor-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopirano

[002563] O composto do título foi sintetizado empregando-se com

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316/371 posto 5t-0-16a e 4-fluororessorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002564] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,36 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,10 (2H, br), 6,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 12 Hz).

[002565] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 319 (M + H).

[002566] Composto 5d-0-18:

[002567] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-cloro-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopirano

[002568] O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-16a e 4-clororessorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002569] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,91 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz),

7,85 (1H, s).

[002570] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 335 (M + H).

[002571 ] Composto 5d-0-19:

[002572] 3-(3-Flúor-2-aminopiridin-4-ilmetil)-7-hidróxi-6-metil-4-metil2-oxo-2H-1-benzopirano

[002573] O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-16a e 4-metilressorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002574] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,09 (2H, brs), 6,21 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 6,71 (1H,

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 323/394

317/371

s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[002575] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 315 (M + H).

[002576] Composto 5d-0-19Me:

[002577] 3-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-etil-7-hidróxi-6-metil-2 oxo-2H-1-benzopirano

[002578] O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-16Meb e 4-metilressorsinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12.

[002579] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,06 (2H, t, J = 7,4

Hz), 2,20 (3H, s), 2,79 (2H, brq, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, s), 6,10 (2H, s),

6,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,50 (1H, s).

[002580] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 329 (M + H).

[002581 ] Composto 5d-0-4S 1:

[002582] 3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-mercapto-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[002583] 152 mg (1,21 mmol) de 3-hidróxi-benzenotiol e 153 mg (0,60 mmol) de éster de etila de ácido 2-(2-flúor-3-aminobenzil)-3oxobutanóico foram adicionados a ácido polifosfórico (6 g), e a mistura foi agitada e aquecida a 70°C durante 2,5 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: metanol = 50: 1 a 20: 1) para produzir 12 mg (1%) do composto 5d-0-4S1 como um pó amarelo-claro.

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318/371

[002584] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 316 (M + H).

[002585] Composto 5d-7-4S2:

[002586] 3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-metilóxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzotiopirano

nh₂

[002587] O composto do título foi sintetizado empregando-se éster de etila de ácido 3-metilóxi-benzenotiol e 2-(2-flúor-3-aminobenzil)-3oxobutanóico sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-4S1.

[002588] 1H-RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 8,1, 1,3 Hz, JHF =

8,1 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,2, 1,4 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J =

7,9, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz),

7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz).

[002589] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 330 (M + H).

[002590] Composto 5d-0-4S2:

[002591 ] 3-(2-Flúor-3-aminobenzil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzotiopirano

[002592] 13,5 mg (0,041 mmol) do composto 5d-7-4S2 foram dissolvidos em diclorometano (1 mL), e 410 pL (0,41 mmol) de uma solução de diclorometano de tribrometo foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e o sólido precipitado foi filtrado para produzir 7,6 mg (59%) do composto 5d-0-4S2 como um pó branco.

[002593] 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 3,95

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319/371 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,07 (1H, ddd, J = 7,2, 1,1 Hz, JHF = 7,2 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 8,2, 1,2 Hz, JHF = 8,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 6,80 - 6,62 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,7 Hz).

[002594] ESI (LC-EM modo positivo) m/z: 316 (M + H).

[002595] O composto 5c-0-53:

[002596] N-(3-Mercaptofenil)acetamida

HS

[002597] 3-Aminotiofenol (1,0 g, 7,99 mmols), anidrido acético (0,83 mL) e trietilamina (1,7 mL) foram dissolvidos em cloreto de metileno, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3: 1) para produzir o composto do título (1,16 g, 87%).

[002598] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz),

6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz),

3,72 (2H, bs), 2,40 (3H, s).

[002599] EM (ESI+) m/z: 167,91 (M + H).

[002600] O composto 5t-0-53:

[002601 ] Éster de etila de ácido 2-(3-acetoamino-tiofenóxi)-3oxobutírico

OEt

[002602] O composto 5c-0-53 (600 mg, 3,59 mmols) e éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxobutírico (0,50 mL) foram dissolvidos em cloreto de metileno (6 mL), e trietilamina (0,52 mL) foi adicionada lentamente gota a gota a 0°C. A mistura foi elevada para à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 5: 1) para pro

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320/371 duzir o composto do título (181 mg, 17%).

[002603] 1H-RMN (300 MHz, CDCb) δ (ppm): 11,8 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,01 (1H, m), 6,87 (2H, m), 4,1 (3H, m), 2,27 (6H, s), 1,18 (3H, m).

[002604] EM (ESI+) m/z: 294,99 (M).

[002605] Composto 5d-0-53:

[002606] 3-(3-amino-tiofenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano nh₂

[002607] O composto 5t-0-53 (163 mg, 0,552 mmol) e resorcinol (61 mg) foram misturados com 70% de ácido sulfúrico (0,5 mL) enquanto esfriando em gelo, e a mistura foi elevada para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e o sólido obtido foi filtrado para produzir o composto do título (149 mg, 90%).

[002608] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,7 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (3H, m), 5,59 (2H, bs), 2,66 (3H, s). [002609] EM (ESI+) m/z: 300,08 (M + H).

[002610] O composto 5t-0-52:

[002611 ] Éster de etila de ácido 2-(3-acetoaminofenóxi)-3-oxobutírico

OEt

[002612] Uma solução de 3-acetilaminofenol (1 g, 6,61 mmols) em tetraidrofurano (3,3 mL) foi adicionada a uma mistura de NaH (264 mg) com tetraidrofurano (2,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e tetrametilenodiamina (1,0 mL) e éster de etila de ácido 2-cloro-3-oxobutírico (1,0 mL) foi adicionado em seguida. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 8 horas, e purificada atra

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321/371 vés de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 50: 1) para produzir o composto do título (210 mg, 11%).

[002613] 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,34 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,21 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 5,09 (1H, s), 4,29 (2H, q, J-7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz).

[002614] EM (ESI+) m/z: 280,05 (M + H).

[002615] Composto 5d-0-52P:

[002616] 3-(3-Acetilamino-fenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

HO •O^O

[002617] O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-52 e resorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-53.

[002618] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,5 (1H, s), 9,91 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,3,

8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,99 (3H, s).

[002619] EM (ESI+) m/z: 326,02 (M + H).

[002620] Composto 5d-0-52:

[002621 ] 3-(3-Aminofenóxi)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano nh₂

[002622] O composto do título foi sintetizado empregando-se o composto 5t-0-52 e resorcinol sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-53.

[002623] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,61 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,21 (1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H,

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322/371

m), 5,12 (2H, bs), 2,26 (3H, s).

[002624] EM (ESI+) m/z: 283,97 (M + H).

[002625] O composto 5t-0-74:

[002626] Éster de etila de ácido 2-(2-acetilamino-tiazol-4-ilmetil)-3oxobutanóico

[002627] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1c-2, a não ser que 2-acetilamino-4-clorometil-tiazol é empregado em vez de 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno.

[002628] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), CDCh) δ (ppm): 9,42 (1H, s),

9,60 (1H, s), 4,21 - 4,14 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, q),

2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).

[002629] Composto 5d-0-74P:

[002630] 3-(2-Acetilamino-tiazol-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-

1-benzopirano

[002631] O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12. Ele foi isolado através de cromatografia em sílica-gel como uma fração separada do composto 5d-0-74.

[002632] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), DMSO-d6) δ (ppm): 11,97 (1H, s), 10,42 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,4), 6,80 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz),

6,72 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,90 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,08 (3H, s).

[002633] Composto 5d-0-74:

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323/371

[002634] 3-(2-Aminotiazol-4-ilmetil)-7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopirano

[002635] O composto do título foi sintetizado empregando o composto 5t-0-74 sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5d-0-12. Ele foi isolado através de cromatografia em sílica-gel como uma fração separada do composto 5d-0-74P.

[002636] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), CDCh) δ (ppm): 10,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,04 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,38 (3H, s).

[002637] (Processo Geral 6)

[002638] A seguir, exemplos de fabricação associados com o processo geral 6 anteriormente mencionado serão explicados.

[002639] Composto 6b-1-4:

[002640] Éster de 4-bromometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002641] Fórmula química 157

no₂

[002642] THF (0,9 mL) foi adicionado a éster 3-(2-flúor-3-nitrobenzil)4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1g-1-4) (47,6 mg), e a suspensão de resultante foi agitada a 78°C durante 20 minutos para produzir uma solução marrom escura. Esta solução foi adicionada a 0°C a uma solução de Nbromossuccinimida (28 mg) em THF (0,8 mL) (que foi preparada com antecedência em um recipiente separado), e a mistura foi agitada a 0°C durante 40 minutos. Esta solução de reação foi despejada em áci

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324/371 do clorídrico a 1N (0,119 mL) diluída com água gelada (20 mL), e em seguida extraída com acetato de etila. O líquido de extração de camada orgânico foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina (hexano: acetato de etila = 1: 1) para produzir o composto do título (24,3 mg).

[002643] ¹H RMN (270 MHz, CDCb) δ (ppm): 3,04 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,11 - 7,35 (3H, m), 7,62 - 7,76 (1H, m),

7,65 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 9,0, 8,2, 1,8 Hz).

[002644] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H). [002645] Composto 6b-1-1:

[002646] Éster____________4-bromometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 158

Br

[002647] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que o composto 1g-1-1 é empregado em vez do composto 1g-1-4.

[002648] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,94 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, brd, J = 8,1 Hz),

7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 - 8,13 (1H, m), 8,22 (1H, t, J = 1,9 Hz).

[002649] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 502 (M + acetonitrilo), 504 (M + acetonitrila + 2H).

[002650] Composto 6b-1-2:

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[002651 ] Éster 4-bromometil-6-flúor-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 159

[002652] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que o composto 1g-1-2 é empregado em vez do composto 1g-1-4.

[002653] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 - 8,20 (2H, m).

[002654] Um dos picos de próton do anel benzeno foi sobreposto com o pico de CDCh.

[002655] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 479 (M), 481 (M + 2H). [002656] Composto 6b-1-3:

[002657] Éster de 6-cloro-4-bromometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 160

[002658] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que o composto 1g-1-3 é empregado em vez do composto 1g-1-4.

[002659] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J =

7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95

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326/371 (s, 3H).

[002660] ESIMS m/z: 497 (M + H).

[002661] Composto 6b-2-4:

[002662] 4-Bromometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2 oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 161

[002663] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6b-1-4, a não ser que o composto 1g-2-4 é empregado em vez do composto 1g-1-4.

[002664] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).

[002665] ESIMS m/z: 486 (M + H).

[002666] Composto 6c-1-4:

[002667] Éster de 4-fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 162

[002668] Acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado a éster de 4-bromometil-

3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 6b-1-4) (24,0 mg), e fluoreto de potássio (3,1 mg) e 18-coroa-6 (13,2 mg) foram adicionados à suspensão resultante, enquanto agitando a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas, fluoreto de potássio (3,1 mg) e 18-coroa-6 (13,2

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327/371 mg) foram em seguida adicionados à solução de reação, e a mistura foi também agitada a 60°C durante 1,5 hora. Esta solução de reação foi despejada em ácido clorídrico a 1N (0,110 mL) diluída com água gelada (20 mL), e em seguida extraída com acetato de etila. O líquido de extração da camada orgânica resultante, foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel de camada fina (hexano: acetato de etila = 1: 1) para produzir o composto do título (14,7 mg).

[002669] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,17 (2H, s), 5,75 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,11 - 7,20 (2H, m), 7,22 (1H, td, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,70 (1H, td, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,78 (1H, dt, J =

7,4, 1,8 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,2, 6,8, 1,4 Hz).

[002670] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (M + H).

[002671] Composto 6c-1-1:

[002672] Éster de 4-fluorometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 163

[002673] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que o composto 6b-1-1 é empregado em vez do composto 6b-1-4.

[002674] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,93 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,07 (2H, brs), 5,88 (2H, d, J = 46,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7,

2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 8,02-8,12 (1H, m), 8,15 (1H, t,

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J = 1,8 Hz).

[002675] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 401 (M + H).

[002676] Composto 6c-1-2:

[002677] Éster de 6-flúor-4-fluorometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 164

[002678] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que o composto 6b-1-2 é empregado em vez do composto 6b-1-4.

[002679] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,21 (2H, brs), 5,65 (2H, d, J = 46,8 Hz), 7,45 - 7,65 (3H, m), 8,05 -

8,18 (2H, m).

[002680] Um dos picos de próton do anel benzeno foi sobreposto com o pico de CDCh.

[002681] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (M + H).

[002682] Composto 6c-1-3:

[002683] Éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 165

[002684] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que o composto 6b-1-3 é empregado em vez do composto 6b-1-4.

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[002685] ¹H RMN (DMSO-ch, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,09 (s + C, 2H), 7,72 (C, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,95 (C, J = 46,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[002686] ESIMS m/z: 435 (M + H).

[002687] Composto 6c-2-4:

[002688] 4-Fluorometil-3-(2-flúor-3-nitrobenzil)-7-(pirimiCin-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 166

[002689] O composto Co título foi sintetizaCo sob as mesmas conCições que no exemplo Ce fabricação para o composto 6c-1-4, a não ser que o composto 6b-2-4 é empregaCo em vez Co composto 6b-1-4.

[002690] ¹H RMN (DMSO-C6, 270 MHz) δ (ppm): 8,68 (C, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,62 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,43 (C, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 5,91 (C, J = 46,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H).

[002691] ESIMS m/z: 426 (M + H).

[002692] Composto 6a-3-4-1P:

[002693] 3-(2-Flúor-3-{[ 1 -fenila-met-(Z)-iliCeno]-amino}-benzila-4metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 167

[002694] Metanol (4,0 mL) foi aCicionaCo a 3-(3-amino-2fluorobenzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 1h-3-4) (200 mg), e benzalCeíCo (0,053 mL) foi aCicionaCo à suspensão resultante enquanto agitanCo a temperatura ambiente. A suspensão foi aqueciCa sob refluxo Curante 3 horas. A solução Ce reação

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330/371 foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (gel de amino) (diclorometano) para produzir o composto do título (233 mg).

[002695] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 4,04 (2H, s), 6,92 -

7,20 (3H, m), 7,31 - 7,40 (4H, m), 7,45 - 7,60 (4H, m), 7,91 - 8,00 (3H, m), 8,66 (1H, s).

[002696] O pico de CH3 foi sobreposto com o pico de DMSO. [002697] Composto 6b-3-4-1 P:

[002698] 4-Bromometil-3-(2-flúor-3-{[fenil-met-(Z)-ilideno]-amino}benzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 168

[002699] THF (4,5 mL) foi adicionado a 3-(2-flúor-3-{[1-fenila-met-(Z)ilideno]-amino}-benzil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 6a-3-4-1P) (226 mg), e a solução misturada foi agitada a 78°C durante 20 minutos, e também agitada a 0°C durante 1 hora para produzir uma solução marrom escura. Esta solução foi adicionada mais de 10 minutos a uma solução de N-bromossuccinimida (178 mg) em THF (3,0 mL) (que tinha sido preparada com antecedência em um recipiente separado), e a mistura foi também agitada a 0°C durante 1 hora. A solução de reação foi adicionada à água (5 mL) para completar a reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. O líquido de extração de camada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado em seguida sob pressão reduzida, e um resíduo (320 mg) contendo o composto do título foi obtido.

[002700] Um pico do grupo bromometila foi observado em torno de δ

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4,9 (ppm) em 1H RMN (270 MHz, CD3OD).

[002701] Composto 6c-3-4-1P:

[002702] 4-Fluorometil-3-(2-flúor-3-aminobenzil)-7-(tiazol-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano

Fórmula química 169

[002703] THF (5,0 mL) foi adicionado ao resíduo (315 mg) contendo

4-bromometil-3-(2-flúor-3-{[1-fenil-met-(Z)-ilideno]-amino}-benzil)-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 6b-3-4-1P) obtido na reação prévia. Fluoreto de potássio (84,0 mg) e 18-coroa-6 (381 mg) foi adicionado à suspensão resultante enquanto agitada à temperatura ambiente, e a suspensão foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados a esta, e a mistura foi extraída. O líquido de extração da camada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, acetato de etila (3,0 mL) e ácido clorídrico a 1N (3,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Acetato de etila e carbonato de hidrogênio de sódio saturado foram em seguida adicionados, e a mistura foi extraída. O líquido da extração da camada orgânico resultante foi lavado com salina saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4: 1 a 1: 1) para produzir uma mistura (20,6 mg) contendo o composto do título.

[002704] Um pico do grupo fluorometila foi observado em torno de δ

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5,5 (ppm) em 1H RMN (270 MHz, CDCI3).

[002705] (Processo Geral 7)

[002706] A seguir, exemplos de fabricação associados com o processo geral 7 anteriormente mencionado serão explicados.

[002707] Composto 7c-1-3OH:

[002708] Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 170

[002709] LiHMDS (57,5 mL, 1,0 M em THF) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a -78°C a uma suspensão de éster de 6-cloro-4metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila ácido dimetilcarbâmico (composto 1g-1-3) (20,0 g, 48,0 mmols) em THF anidroso (250 mL), e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. Paraformaldeído (2,88 g, 96,0 mmols) foi em seguida adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um sólido bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e foi lavado com acetato de etila para produzir o composto do título (18,5 g, 86%) como um pó branco.

[002710] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,10 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H),

4,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,63 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[002711] ESIMS m/z: 447 (M + H).

[002712] Composto 7d-1-3OH:

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[002713] Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-(3-aminobenzil)-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 171

[002714] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 7c-1-3OH é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[002715] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,88 (t, J =

5,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H).

[002716] ESIMS m/z: 417 (M + H).

[002717] Composto 7c-1-1OH:

[002718] Éster de 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002719] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 7c-1-3OH, a não ser que o composto 1g-1-1 é empregado em vez do composto 1g-1-3.

[002720] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

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[002721] ESIMS m/z: 413 (M + H).

[002722] Composto 7d-1-1OH:

[002723] Éster de 4-(2-hidroxietil)-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002724] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 7c-1-1OH é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[002725] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 - 7,00 (m, 3H), 6,70 - 6,42 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,20 - 3,10 (s+t, 5H), 3,03 (s, 3H).

[002726] ESIMS m/z: 383 (M + H).

[002727] Composto 7f-1-3CO:

[002728] Éster de 6-cloro-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-4-(2-oxopropil)-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Fórmula química 172

[002729] LiHMDS (11,5 mL, 1,0 M em THF) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a -78°C a uma suspensão de éster de 6-cloro-4metil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 1g-1-3) (4,0 g, 9,60 mmols) em THF anidroso (100 mL), e a mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. Cloreto de acetila (1,36 mL, 19,2 mmols) foi adicionado em seguida esta, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du

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335/371 rante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio. Um sólido bruto foi obtido através de concentração a vácuo, e purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1: 3) para produzir o composto do título (1,28 g, 29%) como um pó branco.

[002730] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J =

8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

[002731] ESIMS m/z: 459 (M + H).

[002732] Composto 7g-1-3CO:

[002733] Éster de 6-cloro-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-4-(2-oxopropil)2H-1-benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico

Fórmula química 173

NH

[002734] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que o composto 7f-1-3CO é empregado em vez do composto 1g-1-5.

[002735] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 - 6,32 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

[002736] ESIMS m/z: 429 (M + H).

[002737] Composto 7c-1-3MeOH:

[002738] Éster de 6-cloro-4-(2-hidroxipropil)-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico

Fórmula química 174

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[002739] Boroidreto de sódio (49 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução de Éster de 6-cloro-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-4-(2oxopropil)-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido de dimetilcarbâmico (composto 7f-1-3CO) (300 mg, 0,65 mmol) em THF anidroso (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e o composto do título (280 mg, 93%) foi obtido como um pó amarelo-claro.

[002740] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 - 8,05 (m, 3H),

7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 4,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H).

[002741] ESIMS m/z: 461 (M + H).

[002742] Composto 7f-1-1COOH:

[002743] Ácido {3-(3-nitrobenzil)-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1benzopiran-4-il}acético

Fórmula química 175

[002744] O composto éster de 4-(2-hidroxietil)-3-(3-nitrobenzil)-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 7c-11OH) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fa

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337/371 bricação para o composto 7c-1-3OH, a não ser que o composto 1g-1-1 é empregado em vez do composto 1g-1-3.

[002745] Reagente de Jones (3,2 mL, 2,67 M, 8,58 mmols) foi adicionado a 0°C a uma solução do composto 7c-1-1OH (1,18 g, 2,86 mmols) em acetona (25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-propanol foi adicionado lentamente à mistura de reação até que a cor vermelha desaparecesse, e ela foi despejada em seguida em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio. O composto do título (865 mg, 71%) foi obtido através de concentração a vácuo como um pó amarelo-claro.

[002746] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H),

4,14 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).

[002747] ESIMS m/z: 427 (M + H).

[002748] Composto 7f-1-3COOH:

[002749] Ácido (3-(3-nitrobenzil)-6-cloro-7-dimetilcarbamoilóxi-2-oxo2H-1-benzopiran-4-il)acético

[002750] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 7i-1-1COOH, a não ser que o composto 7c-1-3OH é empregado em vez do composto 7c-1-1OH.

[002751] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s,

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338/371

3H).

[002752] ESIMS m/z: 461 (M + H).

[002753] Composto 7f-1-1COOMe:

[002754] Éster de metila ácido {3-(3-nitrobenzil)-7dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético

Fórmula química 176

NO

O

[002755] Diazometano de trimetilsilila (0,82 mL, 2,0 M em hexano) foi adicionado a uma solução de ácido {3-(3-nitrobenzil)-7dimetilcarbamoilóxi-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il}acético (composto 7f-11COOH) (350 mg, 0,82 mmol) em metanol (5,0 mL)/diclorometano (8,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Ácido acético (2,0 mL) foi adicionado à mistura de reação, e o composto do título (338 mg, 94%) foi obtido através de concentração a vácuo como um pó amarelo-claro.

[002756] ¹H RMN (CDCh, 270 MHz) δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H),

4,16 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).

[002757] ESIMS m/z: 441 (M + H).

[002758] Composto 7f-1-3CONH2:

[002759] Éster de 3-(3-nitrobenzil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 345/394

339/371

[002760] HODhbt (78 mg, 0,50 mmol) e WSC (91 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 7f-1-3COOH (185 mg, 0,40 mmol) em DMF (4,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. NH3 (0,33 M em THF, 6,1 mL, 2,00 mmols) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (170 mg, 93%) como um sólido branco.

[002761] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,19 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[002762] ESIMS m/z: 460 (M + H).

[002763] Composto 7g-1-3CONH2:

[002764] Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-carbamoilmetil-6-cloro-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002765] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser

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340/371 que o composto 7f-1-3CONH2 é empregado em vez do composto 1e0-4.

[002766] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,36 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[002767] ESIMS m/z: 430 (M + H).

[002768] Composto 7 g-1-3CONMe2:

[002769] Éster de 3-(3-aminobenzil)-4-dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

N

[002770] O composto éster de 3-(3-nitrobenzil)-4dimetilcarbamoilmetil-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 7f-1-3CONMe2) foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 7f-

1-3CONH2, a não ser que dimetilamina é empregado em vez de amônio.

[002771] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 7f-1-3CONMe2 é empregado em vez do composto 1e0-4.

[002772] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,37 - 6,33 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,05 (s, 2H),

3,75 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).

[002773] ESIMS m/z: 458 (M + H).

[002774] composto 7c-1-3OMe:

[002775] Éster 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-nitrobenzil)-2-oxo-2H-1Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 347/394

341/371 benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002776] Carbonato de potássio (279 mg, 2,01 mmols) foi adicionado a uma solução de éster de 6-cloro-4-bromometil-3-(3-nitrobenzil)-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico (composto 6b-13) (500 mg, 1,01 mmol) em THF (7,5 mL)/metanol (5,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturado e secado sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado através de concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (40 mg, 10%) como um sólido branco.

[002777] ¹H RMN (270 MHz, CDCh) δ (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J =

8,1 Hz), 7,27 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).

[002778] ESIMS m/z: 447 (M + H).

[002779] Composto 7d-1-3OMe:

[002780] Éster de 6-cloro-4-metoximetil-3-(3-aminobenzil)-2-oxo-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002781] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 348/394

342/371 que o composto 7c-1-3OMe é empregado em vez do composto 1e-0-4. [002782] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38 - 6,34 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

[002783] (Processo Geral 8)

[002784] A seguir, exemplos de fabricação associados com o processo geral 8 anteriormente mencionado serão explicados.

[002785] O composto 8c-1:

[002786] (2-Cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol

[002787] 2-Cloro-3-fluoropiridina (1,51 mL, 14,9 mmols) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a -78°C a uma mistura de diisopropilamida de lítio a 2,0 M (em THF) (7,44 mL, 14,9 mmols) e THF (24 mL), e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. DMF (11,4 mL, 149 mmols) foi adicionado à mistura, e a mistura obtida foi agitada a 0 °C durante 2 horas adicionais. Boroidreto de sódio (731 mg, 19,3 mmols) foi adicionado em seguida a esta, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Água foi adicionada em seguida à solução de reação que foi em seguida extraída com acetato de etila. A solução foi lavada com HCla 1N, solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (1,4 g, 58%).

[002788] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 8,27 (1H, d, J =

4,6 Hz).

[002789] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 162 (M + H).

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343/371

[002790] O composto 8c-2:

[002791] 4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3-fluoropiridina

Cl

[002792] Uma mistura de (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-metanol (200 mg, 1,24 mmol), imidazol (253 mg, 3,72 mmols) e tercbutildimetilclorosilano (373 mg, 2,48 mmols) em DMF foi agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. Cloreto de metileno foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (319 mg, 93%).

[002793] ¹H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 0,12 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,87 (2H, s), 7,51 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,9 Hz). [002794] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 276 (M + H).

[002795] O composto 8c-3:

[002796] Benzidrilideno-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-

2-il]-amina

[002797] Uma mistura de 4-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-cloro-3fluoropiridina (30 mg, 108 pmol), imina de benzofenona (14 pL, 84 pmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,7 mg, 8,4 pmol), (S)-()-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (15,7 mg, 25,3 pmol) e tercbutóxido de sódio (10,4 mg, 108 pmol) em tolueno (0,5mL) foi agitada durante a noite a 60 °C. Acetato de etila foi adicionado em seguida à

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 350/394

344/371 solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (27 mg, 60%).

[002798] ¹H RMN (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 0,00 (6H, s), 0,86 (9H, s), 4,60 (2H, s), 5,42 (1H, s), 7,00 - 7,80 (11H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[002799] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 421 (M + H).

[002800] O composto 8c-4:

[002801 ] [2-(Benzidrilideno-amino)-3-fluoropiridin-4-il]-metanol

[002802] Uma mistura de benzidrilideno-[4-(tercbutildimetilsililoximetil)-3-fluoropiridin-2-il]-amina (14 mg, 32 pmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L em THF) (65 pL, 65 pmol) em THF (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acetato de etila foi adicionado em seguida à solução de reação, e a solução foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título.

[002803] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04 - 7,20 (3H, m), 7,25 - 7,40 (3H, m),

7,45 - 7,75 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).

[002804] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 307 (M + H).

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345/371

[002805] Composto 5t-0-16a:

[002806] Éster de etila de ácido 2-[2-(benzidrilideno-amino)-3fluoropiridin-4-ilmetil]-3-oxobutanóico

[002807] Uma mistura de [2-(benzidrilideno-amino)-3-fluoropiridin-4il]-metanol (composto 8c-4) (5 g, 16,3 mmols), cloreto de metanossulfonila (1,52 mL, 19,6 mmols) e terc-butóxido de lítio (em THF) (18 mL, 18 mmols) em THF (40 mL) foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi adicionada a uma solução de éster de etila de ácido acetoacético (4,16 mL, 32,7 mmols), terc-butóxido de lítio (em THF) (19,6 mL, 19,6 mmols) e NaI (2,5 g, 16,3 mmols) em THF (18 mL). A solução foi agitada a 50 °C durante 3 horas, LiOH a 0,2N (em água) e acetato de etila foram adicionado a esta, e a solução foi lavada com LiOH a 0,2N (em água) e salina saturada. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (6,98 g, quant.).

[002808] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 4,3 Hz), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,30 -

7,75 (8H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz).

[002809] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 419 (M + H).

[002810] Composto 5t-0-16Meb:

[002811 ] Éster de etila de ácido 2-(2-amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil)-

3-oxopentanóico

A A

I ιϊ

O F

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[002812] O composto do título foi sintetizado, por meio de preparação de reação sob as mesmas condições como no exemplo de fabricação para o composto 5t-0-16a, a não ser que acetato de etilpropionila é empregado em vez de éster de etila de ácido acetoacético, e em seguida realizando desproteção empregando HCl a 3N.

[002813] ¹H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 - 2,61 (2H, m), 2,94 - 3,02 (2H, m),

3,98 - 4,12 (3H, m), 6,10 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz).

[002814] ESI (LC/EM modo positivo) m/z: 269 (M + H).

[002815] Composto 5d-0-Me:

[002816] 7-Hidróxi-3,4-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopirano

HO^^.O^O

[002817] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que acetoacetato de 2-metila de etila é empregado em vez do composto 1c-2.

[002818] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,36 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

[002819] ESIMS m/z: 191 (M + H).

[002820] Composto 1h-3-Me:

[002821 ] 3,4-Dimetil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002822] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-3-3, a não ser

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347/371 que 7-hidróxi-3,4-dimetil-2-oxo-2H-1-benzopirano (composto 5d-0-Me) é empregado em vez do composto 1e-0-3.

[002823] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ: 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz),

7,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). [002824] ESIMS m/z: 274 (M + H).

[002825] Composto 1h-3-CH2Br:

[002826] 3-Bromometil-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

Br

[002827] N-Bromossucinimida (1,17 g, 6,59 mmols) e AIBN (45 mg, 0,27 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-Me (1,50 g, 5,49 mmols) em tetracloreto de carbono (80 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 2 horas. O solvente foi destilado através de concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1: 2) para produzir o composto do título (1,25 g, 65%) como um sólido branco.

[002828] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38 (m, 2H),

4,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).

[002829] ESIMS m/z: 354 (M + H).

[002830] Composto 1h-3-57P:

[002831 ] N-(2-(4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3ilmetóxi)fenil)acetamida

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[002832] o-Acetamidofenol (118 mg, 0,78 mmol) e carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) em THF (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1: 2) para produzir o composto do título (100 mg, 33%) como um sólido branco.

[002833] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz),

7,40 (dd, 1H, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

[002834] ESIMS m/z: 423 (M + H).

[002835] Composto 1h-3-57:

[002836] 3-(2-Aminofenoximetil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1benzopirano

[002837] Ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a uma solução do composto 1h-3-57P (85 mg, 0,20 mmol) em etanol (3,0 mL), THF (3,0 mL) e água (0,5 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 3 horas. A mistura de reação foi neutralizada em seguida com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O resíduo foi purificado através de

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LCMS preparativa para produzir o composto do título (30 mg, 39%) como um sólido amarelo-claro.

[002838] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 7,99 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J =

8,1 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).

[002839] ESIMS m/z: 381 (M + H).

[002840] Composto 1j-3-57-2:

[002841 ] 3-(2-(Metilaminossulfonil)aminophenoximetil)-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002842] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-3-57 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002843] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,94 (td, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (d, 3H, J = 4,9 Hz).

[002844] ESIMS m/z: 474 (M + H).

[002845] Composto 1h-3-58P:

[002846] N-(3-((4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopiran-3ilmetil)amino)fenil)acetamida

[002847] m-Acetilaminoanilina (118 mg, 0,78 mmol) e carbonato de

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350/371 potássio (118 mg, 0,85 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1h-3-CH2Br (250 mg, 0,71 mmol) em THF (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida despejada em água, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila: hexano = 1: 2) para produzir o composto do título (110 mg, 37%) como um sólido branco.

[002848] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,39 - 7,34 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 2,51 (s, 3H).

[002849] ESIMS m/z: 422 (M + H).

[002850] Composto 1h-3-58:

[002851 ] 3-((3-Aminofenilamino)metil)-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-

[002852] Ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado a uma solução do composto 1h-3-58P (92 mg, 0,218 mmol) em etanol (4,0 mL), THF (4,0 mL) e água (1,0 mL), e a mistura foi agitada a 75°C durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada em seguida com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O resíduo foi purificado através de LCMS preparativa para produzir o composto do título

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351/371 (38 mg, 46%) como um sólido amarelo-claro.

[002853] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,38 - 7,34 (m, 3H), 6,73 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,88 - 5,84 (m, 3H), 5,29 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 2,50 (s, 3H).

[002854] ESIMS m/z: 380 (M + H).

[002855] Composto 1j-3-58-2:

[002856] 3-((3-(Metilaminossulfonil)aminofenilamino)metil)-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano

[002857] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-3-58 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002858] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 7,11 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 6,98 (5, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48 - 6,42 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 4,8 Hz),

2,51 (s, 3H), 2,45 (d, 3H, J = 4,8 Hz).

[002859] ESIMS m/z: 473 (M + H).

[002860] Composto 1e-0-NAc:

[002861 ] N-(7-Hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)acetamida

HO. ^x ,O. .O

X V· O

[002862] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1e-0-4, a não ser que éster de etila de ácido 2-acetilamino-3-oxobutírico (que é conheci

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352/371 do na literatura) é empregado em vez do composto 1c-2.

[002863] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

[002864] ESIMS m/z: 234 (M + H).

[002865] Composto 1e-0-NH2:

[002866] Cloreto de 7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3ilamônio

HO

NH, Cl

[002867] Uma solução de cloridrato de isopropanol a 5 a 6N (3,0 mL) foi adicionada a uma solução do composto 1e-0-NAc (600 mg, 2,57 mmols) em THF (6,0 mL) e água (0,6 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante um dia e uma noite. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida a 1/3 de volume. O sólido precipitado foi filtrado para produzir o composto do título (510 mg, 87%) como um sólido laranja fraco.

[002868] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,69 (brs, 3H), 2,19 (s, 3H).

[002869] ESIMS m/z: 192 (M - HCl + H).

[002870] Composto 1e-0-60:

[002871 ] N-(7-Hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-3-il)-2nitrobenzenossulfonamida

HO. O^mo

Tjf [ O o ^NO2

[002872] Piridina (0,18 mL, 2,20 mmols) e cloreto de onitrobenzenossulfonila (487 mg, 2,20 mmols) foi adicionado a uma so

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353/371 lução do composto 1e-0-NH2 (250 mg, 1,10 mmol) em THF (5,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com acetato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com água e salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (268 mg, 65%) como um sólido amarelo. [002873] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,38 (s, 3H).

[002874] ESIMS m/z: 377 (M + H).

[002875] Composto 1g-1-60:

[002876] Éster de 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-

1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002877] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 1e-0-60 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[002878] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 4H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

[002879] ESIMS m/z: 448 (M + H).

[002880] Composto 1h-1-60:

[002881 ] Éster de 3-(2-aminobenzenossulfonilamino)-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

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354/371

[002882] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 4a-0-4, a não ser que o composto 1g-1-60 é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002883] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

[002884] ESIMS m/z: 418 (M + H).

[002885] Composto 1j-1-60-2:

[002886] Éster______________________de_______________________3-(2(metilaminossulfonil)aminobenzenossulfonilamino)-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002887] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-5-2, a não ser que o composto 1h-1-60 é empregado em vez do composto 1h-1-

5.

[002888] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60 - 6,55 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J =

4,8 Hz), 2,40 (s, 3H).

[002889] ESIMS m/z: 511 (M + H).

[002890] Composto 5d-0-CO2H:

[002891 ] Ácido__________7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiranil-3carboxílico

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355/371

[002892] Piridina (0,1 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (20 mL) foram adicionados a 7-hidróxi-4-metil-3-carbonitrilo-2oxo-2H-1-benzopirano (1,0 g, 4,97 mmols), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia e uma noite. Água e uma solução aquosa de ácido clorídrico foram adicionadas à mistura de reação (para pH 2), e o precipitado depositado foi filtrado. Ele foi lavado em seguida com metanol para produzir o composto do título (577 mg,

53%).

[002893] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).

[002894] ESIMS m/z: 221 (M + H).

[002895] Composto 5d-0-56P:

[002896] (3-Acetilaminofenil)amida de ácido 7-hidróxi-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiranil-3-carboxílico

[002897] HOBt (221 mg, 1,64 mmol) e WSC (313 mg, 1,64 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 5d-0-CO2H (300 mg, 1,36 mmol) em DMF (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 3-Aminoacetamida (225 mg, 1,50 mmol) foi adicionado em seguida à mistura de reação, e ele foi agitado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (217 mg, 45%) como um sólido amarelo

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356/371 claro.

[002898] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-ch) δ (ppm): 10,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz),

2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

[002899] ESIMS m/z: 353 (M + H).

[002900] Composto 5C-0-56:

[002901 ] (3-Aminofenil)amida de ácido 7-hidróxi-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiranil-3-carboxílico

[002902] Ácido sulfúrico concentrado (0,3 mL) foi adicionado a uma suspensão do composto 5d-0-56P (200 mg, 0,57 mmol) em etanol (5,0 mL), THF (3,0 mL) e água (0,5 mL), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar para a temperatura ambiente, foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada, e extração foi realizada com diclorometano. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (143 mg, 81%) como um sólido amarelo-claro.

[002903] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,70 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,9 Hz),

6,86 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J =

7,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,13 (brs, 2H), 2,38 (s, 3H).

[002904] ESIMS m/z: 311 (M + H).

[002905] Composto 1h-1-56:

[002906] 3-(3-Aminofenilcarbamoil)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7ila de ácido dimetilcarbâmico

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357/371

[002907] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-1-5, a não ser que o composto 5d-0-56 é empregado em vez do composto 1e-0-5.

[002908] ¹H RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,24 m, 2H), 7,14 (dt, 1H, J = 5,6, 1,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

[002909] ESIMS m/z: 382 (M + H).

[002910] Composto 1j-1-56-2:

[002911 ] Éster de 3-(3-(metilaminossulfonil)aminofenilcarbamoil)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico

[002912] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que o composto 1h-1-56 é empregado em vez do composto 1h-13.

[002913] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,47 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 2,45 (s, 3H).

[002914] ESIMS m/z: 475 (M + H).

[002915] Ácido 2-hidróxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)benzóico

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[002916] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ácido 2,4-diidroxibenzóico é empregado em vez do composto 1e0-4.

[002917] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J =

2,3 Hz), 6. 77 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz).

[002918] ESIMS m/z: 233 (M + H).

[002919] 3-Aminoetil-2-flúor-fenilamina

[002920] Uma solução de hexametiltetramina (595 mg, 4,24 mmols) em clorofórmio (4,0 mL) foi aquecida sob refluxo, e uma solução de N(3-bromometil-2-fluorofenil)acetamida (950 mg, 3,86 mmols) em clorofórmio (8,0 mL) foi adicionada em seguida a esta durante um período de 40 minutos. A mistura de reação também foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, e depois de retornar para a temperatura ambiente, o precipita branco foi filtrado e lavado com clorofórmio. Metanol (24 mL) e ácido clorídrico concentrado (3,0 mL) foram adicionados ao precipitado branco, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 horas. Depois de resfriar a 0°C, a mistura de reação foi feita alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 6N (16,5 mL). Ela foi extraída em seguida com diclorometano, e o extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e novamente lavado com salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio o extrato secado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (337 mg, 48%) como um sólido marrom.

[002921] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,79 (t, 1H, J = 7,6

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Hz), 6,52 - 6,67 (m, 2H), 4,98 (s, 2H).

[002922] ESIMS m/z: 141 (M + H).

[002923] Composto 1h-1-73:

[002924] 3-(3-Amino-2-fluorobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi) benzo[e][1,3]oxazina-2,4-diona

[002925] Trietilamina (0,180 mL, 1,29 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-hidróxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)benzóico (100 mg, 0,431 mmol) e clorofórmio (5,0 mL) à temperatura ambiente. A solução marrom escura foi resfriada a 4°C, e cloroformiato de metila (0,073 mL, 0,945 mmol) foram adicionados em seguida a este. A solução púrpura clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. Ela foi em seguida re-dissolvida em clorofórmio (5,0 mL), e uma solução de trietilamina (0,120 mL, 0,861 mmol) e 3-aminoetil-2-flúor-fenilamina (60. 0 mg, 0,428 mmol) em clorofórmio (1,0 mL) foi adicionado a esta. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, e extração foi realizada com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salina saturada e secado sobre sulfato de magnésio, e em seguida novamente lavado com salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (25,8 mg, 16%) como um sólido branco.

[002926] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,72 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J =

4,8 Hz), 7. 35 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,06 (s, 2H).

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[002927] ESIMS m/z: 381 (M + H).

[002928] Composto 1j-1-73-2:

[002929] 3-(3-(Metilaminossulfonil)-2-fluorobenzil)-7-(pirimidin-2ilóxi)-benzo[e][ 1,3]oxazina-2,4-diona

^{O F} H adicionado

[002930] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que 3-(3-amino-2-fluorobenzil)-7-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[e][1,3]oxazina-2,4-diona (composto 1h-1-73) é empregado em vez do composto 1h-1-3.

[002931] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,44 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (brq, 1H, J = 5,1 Hz),

7,15 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,11 (s, 2H).

[002932] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

[002933] ESIMS m/z: 474 (M + H).

[002934] 2-(3-Metil-benzo[b]tiofen-6-ilóxi)pirimidina

[002935] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que 4-ácido hidroxiftálico é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002936] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,64 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J =

1,1 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 2,42 (s,

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3H).

[002937] ESIMS m/z: 243 (M + H).

[002938] Composto 1g-2-74:

[002939] 2-(2-(2-Flúor-3-nitrobenzil)-3-metil-benzo[b]tiofen-6ilóxi)pirimidina

[002940] 1-Bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno (120 mg, 0,513 mmol) e cloreto de zinco (71 mg, 0,520 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-metil-benzo[b]tiofen-6-ilóxi)pirimidina (114 mg, 0,470 mmol) em diclorometano (1,0 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 17,5 horas. Depois de retornar para a temperatura ambiente, 1bromometil-2-flúor-3-nitrobenzeno (120 mg, 0,513 mmol) e cloreto de zinco (71 mg, 0,520 mmol) foram adicionado a esta, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 23 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e purificada através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (67,5 mg, 36%) como um sólido branco.

[002941] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,63 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 7,41 (m 1H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).

[002942] ESIMS m/z: 366 (M + H).

[002943] Composto 1h-2-74:

[002944] 2-Flúor-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2ilmetil)-fenilamina

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[002945] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1h-1-5, a não ser que 2-(2-(2-flúor-3-nitrobenzil)-3-metil-benzo[b]tiofen-6-ilóxi)pirimidina (composto 1g-2-74) é empregado em vez do composto 1e-1-5.

[002946] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).

[002947] ESIMS m/z: 366 (M + H).

[002948] Composto 1j-2-74-2:

[002949] [2-Flúor-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2ilmetil)fenil]-metilaminossulfonamida

[002950] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que 2-flúor-3-(3-metil-6-(pirimidin-2-ilóxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)fenilamina (composto 1h-2-74) é empregado em vez do composto 1h-

1-3.

[002951] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,33 (td, 1H, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,18 7,28 (m, 4H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).

[002952] Um dos picos de metila foi sobreposto com o pico de DMSO.

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[002953] ESIMS m/z: 459 (M + H). [002954] Ácido 4-(pirimidin-2-ilóxi)ftálico

[002955] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1g-2-4, a não ser que ácido 4-hidroxiftálico é empregado em vez do composto 1e-0-4.

[002956] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz).

[002957] ESIMS m/z: 261 (M + H).

[002958] Composto 1h-2-75:

[002959] 2-(3-Amino-2-fluorobenzil)-5-(pirimidin-2-ilóxi)-isoindole-1,3diona

[002960] 3-Aminometil-2-flúor-fenilamina (50,8 mg, 0,362 mmol) e imidazol (26,0 mg, 0,382 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido

4-(pirimidin-2-ilóxi)ftálico (94,1 mg, 0,362 mmol) em DMF (2,0 mL), e a mistura foi agitada em uma Microonda a 300W, 150°C durante 5 minutos. Água foi adicionada em seguida à mistura de reação, extração foi realizada com acetato de etila, e o extrato orgânico foi lavado com salina saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, ele foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna para produzir o composto do título (13,4 mg, 10%) como um sólido branco.

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[002961] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-ch) δ (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7. 69 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).

[002962] ESIMS m/z: 365 (M + H).

[002963] Composto 1j-2-75-2:

[002964] 2-(3-(Metilaminossulfonil)-2-fluorobenzil)-5-(pirimidin-2ilóxi)-isoindol-1,3-diona

[002965] O composto do título foi sintetizado sob as mesmas condições que no exemplo de fabricação para o composto 1j-1-3-2, a não ser que 2-(3-amino-2-fluorobenzil)-5-(pirimidin-2-ilóxi)-isoindol-1,3diona (composto 1h-2-75) é empregado em vez do composto 1h-1-3.

[002966] ¹H RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7. 69 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,24 (brq, 1H, J = 5,1 Hz), 7,09 (m, 2H),

4,82 (s, 2H), 3,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz).

[002967] ESIMS m/z: 458 (M + H).

[002968] Éster de etila de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoil)acético

EtO

[002969] Etanol foi adicionado a 0°C a uma solução de cloreto de clorossulfonilacetila (1,0 g, 5,7 mmols) em éter (6 mL), a mistura foi agitada durante 2 horas, e o solvente foi destilado. N-(3Aminofenil)acetamida (0,89 g), trietilamina (1,2 mL) e tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado a esta, e a mistura obtida foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Ela foi purificado em seguida através de

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365/371 cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 50: 1) para produzir o composto do título (0,77 g, 46%).

[002970] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,49 (1H, bs), 7,44 (1H, bs), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, bs), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (1H, bs), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz).

[002971] EM (ESI+) m/z: 301,11 (M + 1).

[002972] Composto 5d-0-61 P:

[002973] 4-Metil-3-(3-(acetilamino)fenilaminossulfonil)-7-hidróxi-2oxo-2H-1-benzopirano

[002974] Éster de etila de ácido (3-acetilaminofenilsulfamoil)acético (280 mg, 0,93 mmol), 2,4-diidroxibenzaldeído (516 mg) e piperidina (10 mg) foram adicionados a 9 mL de etanol, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Ela foi em seguida purificada através de cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 30: 1) para produzir o composto do título (304 mg, 87%).

[002975] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,2 (1H, s), 10,4 (1H, s), 9,89 (1H, bs), 8,71 (1H, s), 7,78 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,45 (1H, bs), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz),

6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s),

1,98 (3H, s).

[002976] EM (ESI+) m/z: 374,80 (M + 1).

[002977] Composto 5d-0-61:

[002978] 4-Metil-3-(3-aminofenilaminossulfonil)-7-hidróxi-2-oxo-2H-1benzopirano

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[002979] O composto do título foi obtido empregando-se o composto 5d-0-61P e 4 equivalentes de ácido metanossulfônico sob refluxo aquecido em um solvente misto de etanol/água.

[002980] 1H-RMN (Bruker (ARX-300), 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,2 (1H, bs), 10,0 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,0 Hz), 6,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 6,36 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,15 (2H, bs).

[002981] EM (ESI+) m/z: 332,92 (M + 1).

[002982] [Exemplos de teste]

[002983] (Exemplo de teste 1: Medição de atividade inibidora de proliferação celular)

[002984] As atividades inibidoras de proliferação celular dos compostos e sais mostrados nas Tabelas 1-1, 1-2 e Tabela 2 foram medidas como segue, empregando-se a linhagem de células HCT116 de câncer de cólon humano (Coleção de Cultura do Tipo Americano, VA, E.U.A.). 2000 a 3000 células por cavidade da linhagem de células HCT116 de câncer de cólon humano foram colocadas em uma placa de cultura de 96 cavidades, uma concentração predeterminada (0,00038 pM, 0,00076 pM, 0,0015 pM, 0,0031 pM, 0,0061 pM, 0,012 pM, 0,024 pM, 0,049 pM, 0,098 pM, 0,195 pM, 0,39 pM, 0,78 pM, 1,56 pM, 3,13 pM, 6,25 pM, 12,5 pM, 25 pM ou 50 pM) da substância de teste foi adicionada a estas, e a mistura foi em seguida incubada a 37°C em ambiente de CO2 a 5% durante 4 dias. No dia 4 da incubação, a solução do Kit-8 de Contagem de Células (Laboratórios Dojindo) foi adicionada, a absorvência (comprimento de onda de medição: 450 nm; comprimento de onda de referência: 615 nm) foi medida seguindo-se o protocolo anexado ao kit, e a concentração inibidora de 50% da proliferação (IC50) foi calculada. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1-1, 1-2 e Tabela 2.

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[002985] (Exemplo de teste 2: Cálculo do valor da AUC)

[002986] Os valores da AUC (área sob a curva do tempo de concentração sangüínea) dos compostos e sais apresentados na Tabela 2 (somente o composto 1j-2-16-2 é sal de Na; os outros estão na forma livre) foram calculados administrando-se a substância de teste a um animal e medindo-se a sua concentração em plasma. No que refere-se aos animais, camundongos BALB/c (nu/nu) (4 a 6 semanas de idade) obtidos de Japan Charles River Laboratories foram empregados depois de um período de domesticação de uma semana. No que referese às substâncias de teste diferentes do Comp. 1, 5 mg/mL da solução de substância foram administrados a 0,2 mL/10 g de peso corporal (dose da substância de teste: 100 mg/kg de peso corporal). No que refere-se ao Comp. 1, 10 mg/mL da solução de substância foram administrados a 0,2 mL/10 g de peso corporal (dose da substância de teste: 200 mg/kg de peso corporal). A administração da solução de substância a um camundongo foi executada forçadamente empregando-se um tubo de alimentação oral. O sangue foi coletado da cavidade ocular 15 minutos, 2 horas, 7 horas e 24 horas depois da administração da solução de substância, empregando-se um tubo hematócrito tratado com heparina. Paraoxona (concentração final: 1 mM) foi adicionada ao sangue coletado como um estabilizador, a mistura foi centrifugada a 10000 rpm durante 3 minutos, e o plasma foi separado. O plasma foi armazenado em um congelador ajustado para -80°C até o momento da medição. A medição foi executada como segue. 100 pL de água destilada à qual a substância padrão interna (um homólogo estrutural, concentração ajustada adequadamente dependendo do composto empregado) tinha sido adicionada foram adicionados à 5 pL do plasma, e em seguida, uma amostra para medição foi preparada por meio de processo de extração de fase sólida empregando-se uma Placa de Eluição μ Oasis HLB (Waters), e foi analisada por LC/EM/EM.

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A concentração de plasma foi calculada empregando-se uma curva de calibração preparada com base na relação da substância padrão para substância padrão interna em plasma de controle de camundongos. A AUC foi calculada a partir dos dados de concentração plasmática do fármaco pelo método trapezoidal que usa Microsoft Excel 2003 (Microsoft). Os resultados são apresentados na Tabela 2.

[002987] Compostos ou sais de acordo com a presente invenção são apresentados nas Tabelas 1-1, 1-2 e Tabela 2 abaixo empregando números compostos como empregados nesta especificação. Comp. 1 denota um composto do exemplo número 20-44 descrito na Publicação Internacional WO 2002/008217, isto é, um composto representado pela fórmula (A) abaixo. Comp. 2 denota um composto do exemplo 2 descrito na Publicação Internacional WO 2002/008217, isto é, um composto representado pela fórmula (B) abaixo (éster de 2-oxo2H-3-benzil-4-metil-6-cloro-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico).

[002988] Fórmula química 177

(A)

[002989] Fórmula química 178

[Tabela 1]

Composto	IC50 (μΜ)
1j-1-4-1	0,0176
1j-1-4-2	0,0093
1j-1-4-2F	0,0106
1j-1-5-1	0,0083
1j-1-5-2	0,0029

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	1j-1-3-2	0,0041
1j-1-2-3	0,0120
1j-1-3-2F	0,0195
1J-1-7-1	0,0114
1J-1-7-2	0,0079
1j-1-8-2	0,0217
1j-1-9-2	0,0242
1j-1-21-2	0,0230
1j-1-23-2	0,0360
1o-1-3-2	0,0210
1o-1-3-3	0,0160
Tabela 1-2
	Composto	IC50 (μΜ)
1j-1-10-2	0,0319
1j-1-11-2	0,0183
1j-1-12-2	0,0064
1j2-17-2	0,0211
1j-2-18-2	0,0059
1j-2-19-2	0,0178
1j-2-19-2Me	0,0084
1j-3-4-1	0,0225
1j-3-4-2	0,0109
1j-3-20-2	0,0089
1j-3-12-2	0,0122
1j-3-19-2	0,0015
1j-3-44-2	0,0129
composto 1	0,1600
Composto 2	1,300

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370/371

[Tabela 2]

Composto	AUC (μΜ h)	IC50 (μΜ)
1j-1-13-2	313,6	0,2711
1j-2-4-1	811	0,1496
1j-2-4-2	425	0,0447
1j-2-4-2F	317	0,1654
1j-2-5-2	344	0,0751
1j-2-12-2	252	0,2816
1j-2-16-2	3203 (*)	0,0408
1j-3-1-2	199,3	0,1636
1j-3-8-2	148,9	0,0968
1o-3-4-2	367	0,3253
Composto 1	97,6	0,1600

(*) sal de Na foi empregado

[002990] Como observado nas Tabelas 1-1, 1-2 e Tabela 2, o composto ou sal de acordo com a presente invenção apresentou um valor de IC50 acentuadamente menor do que os compostos convencionais, ou apresentou um valor de IC50 suficientemente pequeno, e um valor de AUC maior do que os compostos convencionais. Isto sugere que o composto ou sal de acordo com a presente invenção tem atividade antitumor acentuadamente alta comparado à compostos convencionais, ou que tem atividade antitumor suficientemente alta que é equivalente à dos compostos convencionais, e apresenta exposição sistêmica mais alta do que compostos convencionais.

[002991] A partir dos Exemplos de teste 1 e 2, foi revelado que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a presente invenção é eficaz como um agente terapêutico para distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres.

Aplicabilidade industrial

[002992] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica, e agente terapêutico para um distúrbio proli

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371/371 ferativo celular de acordo com a presente invenção podem ser empregados para tratamento de distúrbios proliferativos celulares, particularmente cânceres.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (1) abaixo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(1) em que:

X é um grupo heteroarila ou R3R4NCO-;

Y¹ e Y² são cada qual independentemente -N= ou -CR¹¹⁼;

Y³ e Y⁴ podem ser iguais ou diferentes, e são cada qual CR¹²=;

A é um grupo representado pela fórmula geral (2) abaixo ou um grupo representado pela fórmula geral (3) abaixo:

Fórmula química 2

O.

O

R6 (2)

R⁷

Fórmula química 3

O

O.

R⁹ (3)

R⁸

R¹⁰

R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um

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2/11 grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-7 alquenila, um grupo carbamoíla ou um grupo C2-7 alquinila (onde o grupo C2-7 alquinila pode opcionalmente ser substituído com um grupo C1-4 acila);

R² é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio;

R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ e R¹⁰ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-8 cicloalquila ou um grupo C1-6 alquila (onde o grupo C1-6 alquila pode opcionalmente ser substituído com um grupo selecionado de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi e NR¹³R¹⁴);

a combinação de R³ e R⁴, combinação de R⁶ e R⁷, e combinação de R⁹ e R¹⁰ podem formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas, um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio;

R⁵, R⁸, R¹³ e R¹⁴ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;

R¹¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-4 acila, um grupo C1-4 acilóxi ou NR¹⁵R¹⁶;

R¹² é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila; e

R¹⁵ e R¹⁶ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 acila.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste

Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 380/394

3/11 de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R⁵ ou R⁸ é um átomo de hidrogênio.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ e R¹⁰ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é um grupo tiazol-2-ila, um grupo pirimidin-

2-ila, um grupo 2-piridila ou R³R⁴NCO- (onde R³ e R⁴ têm as mesmas definições que acima).

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que ambos os R³ e R⁴ são um grupo metila.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R² é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído com um átomo de flúor.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R² é -CH3, -CH2F ou -CH2CH3.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-2-oxo2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4-metil-2

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4/11 oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-iodo-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-metil-4-metil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-ciano-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-flúor-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-6-cloro-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-aminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2oxo-2H-1-benzopirano,

3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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5/11

3-{3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-6metil-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-cloro-3-(aminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster de 4-metil-3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 6-flúor-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-(N-metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 6-iodo-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 6-metil-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico éster de 6-ciano-4-metil-3-{3(metilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1- benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 4-metil-3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

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6/11 éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 4-metil-3-{6-(metilaminossulfonil)aminopiridin-2ilmetil}-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-metilaminossulfonilamino-2-flúor-benzil)-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-4-fluorometil-

2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-metilaminossulfonilaminobenzil)-6-flúor-4fluorometil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 6-cloro-4-fluorometil-3-{3-(metilaminossulfonil) aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-flúor-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-fluorometil-

7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2Petição 870200025639, de 21/02/2020, pág. 384/394

7/11 ilóxi)-6-cloro-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(tiazol-2ilóxi)-6-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster de 6-cloro-4-metil-3-{3(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

3-{2-flúor-3-(dimetilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, éster de 3-(3-(N-(2-cianoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-

4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, cloridrato de éster de 3-(3-(N-(2aminoetil)sulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, cloridrato de éster de 3-(3-(N-(N'-metil-2aminoetil)metilsulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-(N-2,2,2-trifluoroetil-sulfamoil)aminobenzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-(N-metoxissulfamoil)aminobenzil)-6-cloro-4metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico, éster de 3-(3-carbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

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8/11 éster de 3-(3-metilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-6cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

2-{2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2H-1benzopiran-3-ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida, éster de 3-(3-dimetilcarbamoilmetanossulfonilamino-benzil)-

6-cloro-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ila de ácido dimetilcarbâmico,

2- {2-flúor-3-[4-metil-2-oxo-7-(tiazol-2-ilóxi)-2H-1-benzopiran-

3- ilmetil]fenilsulfamoil}-N-metil-acetamida,

3- {2-metil-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4- metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(etilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(isopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-

4- metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-flúor-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-cloro-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4- metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4- etil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-

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9/11 ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4- ilmetil}-4-metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4- metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6- cloro-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4- metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(ciclopropilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4ilmetil}-4-metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)aminopiridin-4-ilmetil}-4-metil-6metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-cloropiridin-4-ilmetil}-4metil-6-metil-7-(tiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(4cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(2,4dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7-(5bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-fluoropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

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10/11

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(4-cloropirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(2,4-dimetoxipirimidin-6-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(benzotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(5-bromotiazol-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano,

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirazin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano, e

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(piridin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:

3-{2-flúor-3-(metilaminossulfonil)aminobenzil}-4-metil-7(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:

3-{2-(metilaminossulfonil)amino-3-fluoropiridin-4-ilmetil}-4metil-7-(pirimidin-2-ilóxi)-2-oxo-2H-1-benzopirano.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, como um ingrediente ativo.

13. Agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal

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11/11 farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente ativo.

14. Agente terapêutico para um distúrbio proliferativo celular de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é câncer.

15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para tratamento de um distúrbio proliferativo celular.

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é câncer.