JP2022137065A - [1,2,4]トリアゾロ[4、3-a]ピラジン-8-オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
障害を治療する化合物の使用方法、および化合物の合成において有用な中間体およびプロ
セスに関する。
ることにより、cAMPおよびcGMPの細胞レベルを調節する酵素である。PDE1、
カルシウムおよびカルモジュリン依存性PDEは公知のPDEファミリーの少なくとも1
1の一つである。PDE1は、脳、心臓、肺、腎臓および平滑筋を含む多くの組織で発現
される。PDE1は、三つの公知のアイソフォーム、PDE1A、PDE1B、およびP
DE1Cからなる。
る慢性腎臓病の一種を発症する。糖尿病性腎臓病は、糖尿病患者の40%に影響を与え得
ると推定される。糖尿病性腎臓病のための治療選択肢は限られ、血圧を下げる薬剤、血糖
値、食事および体重の管理、ならびに通常の肉体的活動の実施を含む。したがって、慢性
腎臓病、特に糖尿病性腎臓病に罹患する患者のための追加的な治療選択肢に対するニーズ
がある。
ゾロ[4,3-a]キノキサリン-4-オンならびに慢性腎臓病および糖尿病性腎臓病な
どの特定の疾患の治療におけるその使用を開示する。WO 2016/055618 A1
は、PDE1阻害剤としてのトリアゾロピラジノンならびに神経変性疾患および精神疾患
の治療のためのその使用を開示する。
E3A、PDE4D、およびPDE6ABなどのその他のヒトPDEに対する、ヒトPD
E1A、PDE1B、およびPDE1Cの選択的阻害剤である特定の新規化合物を提供す
る。
とを含む、患者における慢性腎臓病を治療する方法に関する。本発明はまた、有効量の式
Iの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における糖尿
病性腎臓病を治療する方法に関する。本発明はまた、有効量の式Iの化合物をそのような
治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における高血圧症を治療する方法に関
する。本発明はまた、有効量の式Iの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与す
ることを含む、患者における心不全を治療する方法に関する。
、慢性腎臓病の治療における使用のための式Iの化合物を提供する。さらに、本発明は糖
尿病性腎臓病の治療における使用のための式Iの化合物を提供する。さらに、本発明は高
血圧症の治療における使用のための式Iの化合物を提供する。本発明はまた、心不全の治
療における使用のための式Iの化合物を提供する。さらに、本発明は慢性腎臓病の治療用
薬剤の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は糖尿病性腎臓病の
治療用薬剤の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。本発明はさらに、高血圧症の
治療用薬剤の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。本発明はまた、心不全の治療
用薬剤の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。
有する式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、一つまたは複数の薬
理学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を有する式Iの化合物を混合することを含
む、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。本発明はまた式Iの化合物の合成
のための新規中間体およびプロセスを含む。
ent)」または「治療する(to treat)」は、既存の症状または障害の進行ま
たは重度を阻害する、抑制する、減速する、止める、または逆転させることを含む。
類を指す。
断もしくは治療下の患者において望ましい効果を提供する本発明の化合物の分量もしくは
用量、またはその薬理学的に許容可能な塩を指す。
プロピル、n-ブチルおよびシクロブチルが好ましいが、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル
、およびシクロブチルから選択される直鎖、分枝、および環状アルキル基を指す。
よって、当業者によって容易に決定され得る。患者に対する有効量の決定において、限定
するものではないが、患者の大きさ、年齢、および全体的な健康、関与する特定の疾患ま
たは障害、疾患または障害の関与または重度の度合い、個別の患者の応答性、投与される
特定の化合物、投与方法、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投
与レジメン、併用薬の使用、およびその他の関連する状況を含む、多くの要因が当業者に
よって考慮される。
20mg/kgの範囲内である。一部の例では、上述の範囲の下限以下の投与レベルは十
分すぎるほどであり得、その他の場合では、許容可能な副作用を有するさらにより大きな
用量が採用され得、そのため上記の用量範囲は決して本発明の範囲を限定する意図はない
。
によって投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物
は経口投与用である。そのような医薬組成物およびそれを調製するための方法は当技術分
野で周知である(例えば、Remington: The Science and P
ractice of Pharmacy,L.V.Allen,Editor,22n
d Edition,Pharmaceutical Press,2012参照)
化合物が好ましい。以下の段落はそのような好ましい基、置換基、および化合物を説明す
る。これらの好ましい例は治療方法、および本発明の新しい化合物の両方に対して適用可
能であることが理解されよう。
条件下、本発明の化合物の適切な遊離塩基と、適切な溶媒中の適切な薬理学的に許容可能
な酸との反応によって形成され得る。例えば、Gould,P.L.,“Salt se
lection for basic drugs,”International J
ournal of Pharmaceutics,33:201-217(1986)
;Bastin,R.J.,et al.“Salt Selection and O
ptimization Procedures for Pharmaceutica
l New Chemical Entities,”Organic Process
Research and Development,4:427-435(2000
);and Berge,S.M.,et al.,“Pharmaceutical
Salts,”Journal of Pharmaceutical Science
s,66:1-19,(1977)参照。
意の時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー(See for ex
ample,J.Jacques,et al.,“Enantiomers,Race
mates,and Resolutions”,John Wiley and So
ns,Inc.,1981,and E.L.Eliel and S.H.Wilen
,”Stereochemistry of Organic Compounds”,
Wiley-Interscience,1994)などの方法により、当業者により分
離または分解され得る。呼称「異性体1」および「異性体2」は、第一および第二にそれ
ぞれ、特定の条件下でキラルクロマトグラフィーから溶出する化合物を指す。
はウシ血清アルブミンを指し、「cAMP」は環状アデノシン-3’,5’-一リン酸を
指し、「CDI」は1,1’-カルボニルジイミダゾールを指し、「cGMP」は環状グ
アノシン一リン酸を指し、「DCC」は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し
、「DCM」はジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「DIC」は1,3-ジイソ
プロピルカルボジイミドを指し、「DIPEA」はN,N-ジイソプロピルエチルアミン
を指し、「DMF」はN’N-ジメチルホルムアミドを指し、「DMAP」はジメチルア
ミノピリジンを指し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを指し、「EDCI」は1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「EDTA
」はエチレンジアミン四酢酸を指し、「ES/MS」はエレクトロスプレー質量分析を指
し、「EtOAc」は酢酸エチルを指し、「Et2O」はジエチルエーテルを指し、「E
tOH」はエタノールまたはエチルアルコールを指し、「HATU」は1-[ビス(ジメ
チルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム
3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートを指し、「HBTU」は(1H-ベンゾトリ
アゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)-N,N-ジメチルメタンイミニウムヘ
キサフルオロホスフェート、「HIS」はヒスチジンを指し、「HOAt」は1-ヒドロ
キシ-7-アゾベンゾトリアゾールを指し、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物を指し、「IC50」はその薬剤で可能な最大阻害応答の50%をもたらす
薬剤の濃度を指し、「MeOH」はメタノールまたはメチルアルコールを指し、「MTB
E」はメチル-tert-ブチルエーテルを指し、「NiNTA」はキレート剤としてニ
トリロ三酢酸で官能化されたアガロース固定相を用いたクロマトグラフィーを指し、「P
DE」はホスホジエステラーゼを指し、「PyBOP」は(ベンゾトリアゾール-1-イ
ル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)を指し、「PyB
rOP」はブロモ(トリ-ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、「
t(R)」は保持時間を指し、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「S
PA」はシンチレーション近接アッセイを指し、「TEA」はトリエチルアミンを指し、
「THF」はテトラヒドロフランを指し、「Tris」は2-アミノ-2-ヒドロキシメ
チル-プロパン-1,3-ジオールを指し、「U/mL」はミリリットル当たりの単位を
指し、「XPhos Pd G2」はクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,
4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1
’-ビフェニル)]パラジウム(II)を指し、「ee」はエナンチオマー過剰を指す。
ール、調製物、および実施例に説明される。当業者は説明された経路のそれぞれのための
特定の合成工程は異なる様式で組み合わされて、また異なるスキームの工程と併せて本発
明の化合物を調製し得ることを認識する。各工程の生成物は、抽出、留去、析出、クロマ
トグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、当業者に公知の従来的な方法により回
収され得る。下記のスキームにおいて、すべての置換基は別段に示さない限り、上で定義
した通りである。試薬および開始物質は当業者には容易に入手可能である。本発明の範囲
を限定することなく、下記のスキーム、調製物、および実施例は本発明をさらに説明する
ために提供される。
ル化による化合物(2)の生成を示す。シアン化トリメチルシリルは、1,2-ジメトキ
シエタンなどの溶媒中でアルデヒドとともにニトリル源として使用され得、アルキル化を
達成するために約70℃に加熱され得る。生成物は、酸塩として化合物(2)を単離する
ために、HClなどの酸で処理され得る。代わりに、アルキル化は、ヒドロキシニトリル
源を使用して完成され得、室温でTHFなどの溶媒中で攪拌され、化合物(2)を生成す
るためにHClなどの酸により処理され得る。工程2では、化合物(2)は塩化オキサリ
ルなどの酸塩化物を約0℃で滴下して処理し得、続いてニトリルを1,6-置換-3,5
-ジクロロ-ピラジン-2-オン、化合物(3)に環化するために反応物質を50~10
0℃に加熱し得る。工程3では、化合物(3)はその後室温にてTHFなどの溶媒中でヒ
ドラジン一水和物を用いて、またはEtOH中で約100℃に加熱してヒドラジドに変換
し、対応する化合物(4)を生成し得る。工程4では、アミドカップリングは、適切なカ
ルボン酸、DMFまたはDCMなどの溶媒中のDIPEAなどの有機塩基、およびN-[
(5-クロロ-3-オキシド-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-4-モルホリニ
ルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリ
ング剤を用いて化合物(4)で達成され得、化合物(5)を生成し得る。当業者はカルボ
ン酸とアミンの反応から得られるアミド形成のための多くの方法および試薬があることを
認識するだろう。例えば、DIPEAまたはTEAなど有機塩基あり/なしで、カップリ
ング試薬の存在下、適切なカルボン酸とのアミン化合物を反応させることにより工程4の
化合物を生成し得る。カップリング試薬は、DCC、DIC,EDCIまたはCDIなど
のカルボニルジイミダゾールなどのカルボジイミドを含む。HOBtおよびHOAtなど
のアミドカップリング添加剤はまた、反応を強化するために使用され得る。さらに、HB
TU、HATU,PyBOP、およびPyBrOPなどの非求核性アニオンのウロニウム
またはホスホニウム塩をより従来的なカップリング試薬の代わりに使用され得る。DMA
Pなどの添加剤が反応を強化するために使用され得る。代わりに、化合物(4)を、TE
Aまたはピリジンなどの塩基の存在下、適切な酸塩化物を使用してアシル化し、化合物(
5)を生成し得る。工程5では、化合物(5)を塩基性または酸性条件下、トリアゾール
(6)に環化し得る。例えば、化合物(5)をTEAなどの塩基および塩化チオニルを用
いて1,4-ジオキサンなどの溶媒中で処理し、閉鎖システムで約80℃に加熱すること
により、トリアゾール(6)を生成し得る。代わりに、ヘキサメチルジシラザンを塩基と
して使用し得、反応物質は約120℃に加熱し得る。室温に冷却した後、MeOHを添加
して環化を促進させ得る。代わりに、マイクロ波条件下、温度約130℃にて、酢酸など
の酸を使用して酸性条件下で化合物(5)をトリアゾールに環化してトリアゾール(6)
を生成し得る。工程6では、二つの反応が達成され得る。化合物(6)の5-クロロ置換
基を置換して、水素のR2置換基を生成し、R3は、炭酸カリウムなどの塩基、適切なボ
ロン酸試薬、およびビス-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジ
クロリドなどのパラジウム触媒を用いて、さらにスズキパラジウムクロスカップリング条
件下さらに官能化され得る。反応物質を、DMFなどの溶媒中で温度約120℃で加熱し
、式Iの化合物を生成し得る。当業者はそのようなクロスカップリング反応を促進するた
めに有用な、多様な条件があることを認識するだろう。適切なパラジウム試薬は、XPh
os Pd Gen 2、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)とトリシクロヘキシルホスフィ
ン、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリ
ド、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、または酢酸パラジウム(II)を含
む。適切な塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムtert-
ブトキシド、またはリン酸カリウム三塩基酸一水和物を含む。
換基を、MeOHなどの溶媒中、約0℃でナトリウムメトキシドを用いてメトキシと置換
し、化合物(7)を生成し得る。工程2では、化合物(7)の5-クロロ置換基をその後
、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの
溶媒およびヘキサンなどの溶媒中の適切な亜鉛試薬などを用い、約80℃まで加熱するこ
とによる、ネギシクロスカップリング反応においてR2の置換基に官能化され、化合物(
8)を生成し得る。当業者は、遷移金属触媒クロスカップリングを含むネギシカップリン
グに精通しているであろう。反応は、有機ハロゲン化物またはトリフレートを有機亜鉛化
合物と結合させ、炭素-炭素結合を形成する。パラジウム(0)種は金属触媒として一般
に使用されるが、ニッケル触媒もまた上述の通り利用され得る。工程3では、三臭化ホウ
素などの強いルイス酸が、ヒドロキシを脱保護し、2,3-ジオンの化合物(9)を生成
するために使用され得る。工程4では、触媒量のDMF中、塩化チオニルおよび塩化オキ
サリルなどの塩素源を用いて2位のケトンが選択的に塩素化され、化合物(10)を生成
し得る。工程5では、化合物(10)のクロロ置換基がその後、THFなどの溶媒中、約
100℃に加熱されて、適切なカルボヒドラジドで置換され、化合物(11)を生成し得
る。工程6では、化合物(11)がその後、スキーム1、工程5に記載される通り、環化
されて式Iの化合物を生成し得る。
置換基が、スキーム1、工程3に類似した方式で化合物(13)に変換され得る。スキー
ム3、工程2では、化合物(13)が、HATUなどのカップリング剤を用いてDCMな
どの溶媒中のDIPEAなどの塩基を使用したアミドカップリングにより、スキーム1、
工程4に類似した方式で化合物(14)に変換され得る。スキーム3、工程3では、化合
物(14)が、スキーム1、工程5に類似した方式で環化され、化合物(15)を生成し
得る。スキーム3、工程4では、ピラジンアミドの窒素、化合物(15)が、DMFなど
の溶媒中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの強い非求核塩基を使用し、ヨ
ウ化カリウムが求核触媒として作用して、R4ハライドでアルキル化され、式Iの化合物
を生成し得る。代わりに、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの他の塩基も、リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドに代替でき、混合物は室温で攪拌されるかまたは約
60~80℃で加熱され得る。DMSOは他の溶媒として作用し得、求核触媒は反応成功
のために必要でない場合もある。
で1,2-ジメトキシエタン(78.40mL、756.4mmol)中のシクロプロパ
ンメチルアミン(10.00g、137.7mmol)の溶液にゆっくりと加え、室温で
30分攪拌し、次にシアン化トリメチルシリル(20.29mL、151.5mmol)
を滴下した。得られた反応混合物を70℃で4時間加熱し、室温で冷却した。反応物質を
0℃に冷却し、HCl(37.893mL、151.570mmol)をN2雰囲気下で
滴下した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル(200mL)で洗浄し、表題化合物(2
2.31g、97%)を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11
.08-11.04(bs,1H),4.42(q,J=7.0Hz,1H),3.19
(dd,J=7.1,13.0Hz,1H),2.97(dd,J=7.8,12.7H
z,1H),1.95(d,J=7.3Hz,3H),1.37-1.29(m,1H)
,0.81-0.73(m,2H),0.58-0.52(m,2H)。
THF(68.4mL)中の2-ヒドロキシプロパンニトリル(7.39mL、103m
mol)を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2Oで希釈し、HC
l(Et2O中、68mL、1.0mol/L)を滴下した。固体が形成され、濾過によ
り収集して表題化合物(9.67g、86.9%)を生成する。1H NMR(400M
Hz,d6-DMSO)δ 9.96(br s,2H),4.62(br s,1H)
,2.96(t,J=8Hz,2H),1.64-1.56(m,5H),1.39-1
.30(m,2H),0.885(t,J=7.2Hz,3H)。
よびDMF(300mL)中のHATU(32.3g、83.2mmol)の攪拌した溶
液に、tert-ブチルカルバゼート(5.00g、37.8mmol)、次いでDIP
EA(14.5mL、83.1mmol)を加え、反応物質は室温で5日間攪拌される。
反応物質はEtOAcで希釈され、1.0N HCl、飽和NaHCO3、および水で洗
浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。
1,4-ジオキサン(50mL)を残渣に加え、1,4-ジオキサン(100mL、40
0mmol)中のHCl(4mol/L)を20分間にわたって加え、反応物質を室温で
1時間攪拌した。溶液を濾過し、濾過ケークをMTBEで洗浄し、減圧下で乾燥して表題
化合物(8.01g、58.7%)を生成した。MS(m/z)141(M+H)。
805mmol)およびTEA(0.89mL、6.39mmol)の攪拌された溶液を
、氷/水浴中で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.5mL、6.46mm
ol)をシリンジで滴下した。反応混合物を室温に戻し、その後1時間攪拌した。反応物
質を飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(1.00g、94%)を生成した。1H
NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 3.97(s,2H),3.11(s,
3H),1.09(s,3H),0.534-0.509(m,2H),0.404-0
.378(m,2H)。
中の2-(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンニトリル;ヒドロクロリド(22.3
1g、134.71mmol)の溶液を0℃に冷却し、N2雰囲気下、塩化オキサリル(
23.37mL、269.42mmol)を滴下した。反応混合物をその後室温まで戻し
、100℃で6時間加熱した。反応物質を室温に冷却して、一夜攪拌した。減圧下、過剰
な塩化オキサリルを除去した。混合物を飽和重炭酸溶液(100mL)で中和し、EtO
Ac(3x350mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して原料を生成した。残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOAc:ヘキサンで溶出して表題化合物(
21.33g、67.93%)を生成した。MS(m/z)235(M+H).
リルヒドロクロリド(9.67g、59.4mmol)の攪拌した懸濁液を、氷/水浴中
で0℃に冷却した。塩化オキサリル(26.0mL,299.7mmol)を滴下した。
反応物質を55℃で16時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカの
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の0~20% EtOAcで溶出し
て表題化合物(14.93g,>99%)を生成した。MS(m/z)235(M+H)
。
メチル-ピラジン-2-オン(12.61g,50.42mmol)の攪拌された溶液を
、氷/水浴中で0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(MeOH中、15mL,67m
mol,25質量%)を加え、混合物を20分攪拌した。反応物質を水で希釈し、濾過に
より固形物を収集し、減圧下で乾燥し、表題化合物(9.39g,80.8%)を生成し
た。MS(m/z)231(M+H).
-2-オン(500mg,2.16mmol)および[1,3-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(120mg,0.221mmol)を薬瓶
中で合わせる。バイアルはN2下で密封され、THF(5.5mL)およびジエチル亜鉛
(ヘキサン中、6.5mL,6.5mmol,1mol/L)を加え、反応物質を80℃
で一夜攪拌した。反応物質を室温に冷却し、同じ方法で本質的に調製した物質(50mg
スケール反応物質)と合わせ、珪藻土で濾過した。珪藻土はMTBEおよび水で洗浄し、
炉液を収集した。水性物質をMTBE(2x)で抽出し、合わされた有機物を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の0~70% EtOAcで溶出して
表題化合物(343.1mg,合計収率64%)を生成した。MS(m/z)225(M
+H)。
-メトキシ-6-メチル-ピラジン-2-オン(343.1mg,1.53mmol)の
攪拌された溶液を、氷/水浴中で0℃に冷却する。三臭化ホウ素(3mL,3mmol,
DCM中1mol/L)を加え、反応物質を2時間攪拌し、その後、室温に戻して45分
間攪拌する。反応物質を飽和NaHCO3で急冷し、水層をDCM(3x)で抽出する。
合わされた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮して表題化合物(320.3mg,89%)を生成する。MS(m/z)21
1(M+H)。
H-ピラジン-2,3-ジオン(301.3mg,1.29mmol)、塩化チオニル(
1.0mL,13.73mmol)、および触媒DMF(3滴)の溶液を室温で45分間
攪拌する。追加的な塩化チオニル(1.0mL,13.73mmol)を加え、反応物質
をさらに45分間攪拌する。反応物質を減圧下で濃縮する。残渣をトルエン中に懸濁し、
減圧下で濃縮し(2x)表題化合物(475.9mg,96.8%,60質量%)を生成
する。MS(m/z)229(M+H)。
HF(106.7mL,1311mmol)中の3,5-ジクロロ-1-(シクロプロピ
ルメチル)-6-メチル-ピラジン-2-オン(21.33g,91.51mmol)溶
液に滴下し、0℃に冷却して、15分攪拌し、その後室温で16時間攪拌する。水(10
0mL)を加え、混合物をDCM(300mL)で抽出する。有機抽出物を減圧下で濃縮
し、Et2O(100mL)中で粉砕し、次いで濾過して生成される化合物(0.26g
,82%)である黄色固体を生成した。MS(m/z)229(M+H)。
80.28mmol)を、室温にてN2雰囲気下で、乾燥DMF(417.3mL)中の
5-クロロ-1-(シクロロプロピルメチル)-3-ヒドラジノ-6-メチル-ピラジン
-2-オン(16.69g,72.98mmol)およびDIPEA(42.00mL,
240.8mmol)の攪拌した溶液に加え、その後、N-[(5-クロロ-3-オキシ
ド-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-4-モルホリニルメチレン]-N-メチル
メタンアミニウム六フッ化リン酸塩(36.59g,80.28mmol)を加える。反
応混合物を、室温で2時間攪拌する。水(1.4L)を反応混合物に加え、沈殿物が形成
される。反応混合物を濾過し、単離した固体をEt2O(1L)で洗浄し、表題化合物を
生成する(16.06g,65%)。MS(m/z)339(M+H)。
2-オン(475.9mg、1.25mmol、60質量%)、1-シクロプロピルシク
ロプロパンカルボヒドラジド;ヒドロクロリド(221mg、1.25mmol)、およ
びTHF(4mL)をマイクロ波バイアル中で合わせ、N2下で密封し、マイクロ波条件
下、100℃で2時間攪拌する。反応物質を水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。合
わされた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮して表題化合物(320.3mg、89%、70質量%)を生成する。MS(m
/z)333(M+H)。
-ピラジン(2.0g、11.298mmol)およびヒドラジン(0.943mL、2
8.2mmol、95質量%)の攪拌した水溶液を100℃で一夜加熱する。反応混合物
を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.94g,84.6%)を生成する。MS(m/z)
173(M+H)。
ジン(4.08g,23.6mmol)、1-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸
(4.77g,37.8mmol)、HATU(14.7g,37.9mmol)および
DIPEA(14.4mL,82.6mmol)をDCM(120ml)中に溶解し、室
温で45分間攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮する。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の0~
100% EtOAcで溶出して表題化合物(4.37g、65.8%)を生成する。M
S(m/z)280(M+H)。
ル-3-オキソ-ピラジン-2-イル]-1-シクロプロピル-シクロプロパンカルボヒ
ドラジド(18.44g、54.75mmol)を1,4-ジオキサン(547.5mL
、6413mmol)に加え、その後TEA(30.52mL、219.0mmol)お
よび塩化チオニル(7.98mL、109.5mmol)を加える。反応器を閉鎖し、室
温で30分間攪拌し、その後80℃で2時間加熱する。反応物質を室温に冷却し、水(1
L)を加える。混合物質をDCM(2x750ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を生成する。残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOAc:ヘキサンで溶出して表題化
合物(9.2g,52%)を生成した。MS(m/z)321(M+H)。
-1-シクロプロピル-シクロプロパンカルボヒドラジド(3.74g、7.99mmo
l、60質量%)を酢酸(15mL)中で溶解し、130℃にてマイクロ波照射下で3時
間加熱する。反応物質を室温に冷却し、固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄して表題化
合物(1.98g、100%)を生成する。MS(m/z)245(M+H)。
(4.0mL)中の5-クロロ-3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-7-(シ
クロプロピルメチル)-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
-8-オン(0.098g,0.307mmol)および1-メチル-4-(4,4,5
,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(0.04
76g,0.229mmol)の溶液に加える。反応物質を脱気してN2で10分間パー
ジする。1-1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジク
ロリド(0.015g,0.022mmol)を反応物質に加え、混合物を120℃で1
6時間加熱する。反応物質をEtOAcとNaHCO3の冷却飽和溶液に分配し、分離す
る。有機層を5%塩化リチウム(水溶液)、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、ヘキサン中の0~100% アセトンで溶出して表題化合物(0.015
mg、13%)を生成する。MS(m/z)365(M+H)。
mmol,MTBE中1mol/L)をDMF(8mL)中の3-(1-シクロプロピル
シクロプロピル)-5,6-ジメチル-7H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]
ピラジン-8-オン(202mg、0.827mmol)の溶液に加え、反応物質を室温
で1時間攪拌する。(ブロモメチル)シクロプロパン(400μL、4mmol)および
ヨウ化カリウム(15mg、0.0909mmol)を加え、反応物質を室温で一夜攪拌
する。さらに(ブロモメチル)シクロプロパン(80μL、0.8mmol)およびヨウ
化カリウム(15mg、0.0909mmol)を加え、反応物質を室温で4時間攪拌し
、その後35℃で一夜攪拌する。反応物質をEtOAcと水とに分配し、分離する。水性
物質をEtOAcで抽出する。有機層を5%塩化リチウム(水溶液)、次いで食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を代替的な実
施例2に記載したものと本質的に同様の方式で調製された既存の物質と合わせ、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM中、0~10% MeOHで溶出する
。単離された物質を本質的に同様の方式で調製された既存の物質(51mgスケール反応
物質)と合わせ、EtOAcから再結晶化し、真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物(
140.3mg,合計収率16%)を生成する。MS(m/z)299(M+H)。
3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-7-(シクロプロピルメチル)-5,6
-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン
スキーム3、工程4:5,6-ジメチル-3-[1-メチルシクロプロピル)-7H-[
1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン(25mg、0.07mmo
l)、炭酸セシウム(100mg、0.31mmol)、ヨウ化カリウム(3mg、0.
02mmol)およびブロモメチルシクロプロパン(25μL、0.26mmol)をD
MF(1mL)中で合わせる。混合物をN2下、80℃で一夜攪拌する。反応物質を室温
に冷却し、EtOAcで希釈して水(2x)で洗浄する。有機層を5%塩化リチウム(水
溶液)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分離し、減圧下で濃縮する。残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM中の0~15% MeOHで
溶出して表題化合物(8mg、3.7%)を生成する。MS(m/z)299(M+H)
。
0質量%)を、0℃でDMF(50mL)中の3-(1-シクロプロピルシクロプロピル
)-5,6-ジメチル-7H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-
オン(1.95g、7.98mmol)に加える。1-ブロモブタン(2.15mL、1
9.9mmol)を加え、反応物質を室温で一夜攪拌する。反応物質をその後60℃で2
時間攪拌する。反応物質を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の0~50% EtOAcで、次いでD
CM中の0~10% MeOHで溶出する。生成物を含有するクロマトグラフィー画分を
合わせ、減圧下で濃縮する。不純物を含む残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、DCM中の0~100% EtOAcで溶出する。生成物を含有するクロマト
グラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物(100mg、4.
7%)を生成する。MS(m/z)301(M+H)。
7H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン(1.95g、7.
98mmol)、炭酸セシウム(7.75g、23.8mmol)、ヨウ化カリウム(1
31mg、0.789mmol)および2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラ
ン(1.80mL、17.8mmol)をDMF(66mL)中で合わせる。混合物をN
2下、80℃で6時間攪拌する。反応物質を室温に冷却し、3:1の割合のクロロホルム
:イソプロパノールで希釈する。有機物を飽和NaHCO3で、その後食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の0~100% EtOAcで、次いでD
CM中の0~10% MeOHで溶出して表題化合物(275mg、10%)を生成する
。MS(m/z)343(M+H)。
ラセミック3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テト
ラヒドロピラン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
-8-オン;異性体1
および
実施例10
ラセミック3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テト
ラヒドロピラン-2-イル]メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジ
ン-8-オン;異性体2
ラセミック3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テ
トラヒドロピラン-2-イル]メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラ
ジン-8-オン(250mg、0.730mmol)を、下記の条件でキラルクロマトグ
ラフィーによりその構成エナンチオマーに分離する:カラム(S、S)Whelk-01
25cmx21.2mm、10μ;21x250mm、移動相35% MeOH:65
% CO2、カラム温度40℃、流量5mL/分、UV 225。第一の溶出物質を凍結
乾燥して実施例9の表題化合物(95mg、38%)を生成する、MS(m/z)343
(M+H),t(R)=1.81分,ee>99%。第二の溶出異性体を凍結乾燥して実
施例10の表題化合物(95mg、38%)を生成する、MS(m/z)343(M+H
),t(R)=2.62分,ee>99%。
ラセミック3-(1-エチルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テトラヒドロ
ピラン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オ
ン、異性体1
および
実施例12
ラセミック3-(1-エチルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テトラヒドロ
ピラン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オ
ン;異性体2
ラセミック3-(1-エチルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-(テトラヒド
ロピラン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-
オン(564mg、1.71mmol)を、下記の条件でキラルSFCによりその構成エ
ナンチオマーに分離する:カラム(S、S)Whelk-01 25cmx21.2mm
、10μ、移動相 40% EtOH 75% CO2、流量 5mL/分、UV 22
5nm、カラム温度 35℃。第一の溶出物質を実施例11の表題化合物(262mg、
46.5%)として単離する、MS(m/z)331(M+H)、t(R)=1.99分
、ee>99%。第二の溶出物質を実施例12の表題化合物(248mg、44%)とし
て単離する、MS(m/z)331(M+H)、t(R)=3.03分、ee>99%。
5,6-ジメチル-3-(1-メチルシクロプロピル)-7-(テトラヒドロピラン-2
-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン;異性体
1
および
実施例14
5,6-ジメチル-3-(1-メチルシクロプロピル)-7-(テトラヒドロピラン-2
-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン;異性体
2
ラセミック5,6-ジメチル-3-(1-エチルシクロプロピル)-7-(テトラヒド
ロピラン-2-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-
オン(210mg、0.664mmol)を、下記の条件でキラルSFCによりその構成
エナンチオマーに分離する:カラム(S、S)Whelk-01 25cmx21.2m
m、10μ、移動相 35% EtOH/CO2、流量 5mL/分、UV 225nm
、カラム温度 40℃。第一の溶出物質を単離して実施例13の表題化合物(60mg、
28.6%)を生成する、MS(m/z)317(M+H)、t(R)=1.84分、e
e>99%。第二の溶出物質を単離して実施例14の表題化合物(55mg、26.2%
)を生成する、MS(m/z)317(M+H)、t(R)=2.65分、ee>99%
。
3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-5,6-ジメチル-7-[(1-メチルシ
クロプロピル)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン
スキーム3、工程4:3-[1-シクロプロピルシクロプロピル)-5,6-ジメチル
-7H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン(350mg、1
.43mmol)、炭酸セシウム(1.40g、4.3mmol)、および(1-メチル
シクロプロピル)メチルメタンスルホナート(250mg、1.52mmol)をDMS
O(7mL)中で合わせる。混合物をN2下、室温で一夜攪拌する。反応物質をEtOA
cで希釈し、食塩水で洗浄する。水層をEtOAcで抽出し、合わされた有機物を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をC18での逆相フラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、H2O中の10~60% ACNで溶出して凍結乾燥さ
せ、表題化合物(2mg、0.45%)を生成する。MS(m/z)313(M+H)。
7-ブチル-3-(1-シクロプロピルシクロプロピル)-5-エチル-6-メチル-[
1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-オン
スキーム2、工程6:ヘキサメチルジシラザン(4mL)中のN’-(4-ブチル-6
-エチル-5-メチル-3-オキソ-ピラジン-2-イル)-1-シクロプロピル-シク
ロプロパンカルボヒドラジド(576.1mg、1.213mmol、70質量%)を1
20℃で一夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、MeOHに注ぐ。MeOHに加える
際、反応混合物は激しく噴出する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、DCM中の0~10% MeOHで溶出する。得られた残渣をヘキサメチ
ルジシラザン(4mL)中に溶解して120℃で一夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却
し、MeOHを加え、反応物質を50℃で30分間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM中の0~10% MeOHで溶
出する。物質をさらにC18での逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、H2O(
0.1%重炭酸アンモニウム)中の10~100% ACNで溶出し、表題化合物(10
1.7mg、27%)を生成する。MS(m/z)315(M+H)。
完全長ヒトPDE1A(NP_001003683.1)およびPDE1C(NP_0
05011.1)をコードするヌクレオチド配列を、N末端HISタグを有するpFas
tBac1(Invitrogen)ベクターに挿入する。完全長ヒトPDE4D(NP
_006194.2)およびPDE3A(NP_000912.3)の触媒ドメイン(残
基641-1141)をコードするヌクレオチド配列を、C末端HISタグを有するpF
astBac1(Invitrogen)ベクターに挿入する。完全長ヒトPDE6A(
NP_000431.2)およびPDE6B(AAH00249.1)をコードするヌク
レオチド配列を、PDE6A/6B二量体の生成のために、N末端HISタグおよびN末
端フラグタグを有するpFastBacDual(Invitrogen)ベクターに挿
入する。Sf9細胞におけるバキュロウイルスの生成およびタンパク質発現がBac-t
o-Bac Baculovirus Expression system(Invi
trogen)のプロトコルによって実行される。完全長ヒトPDE1B(NP_000
915.1)をコードするヌクレオチド配列をC末端HISタグを有するpIEX4(N
ovagen)に挿入し、Sf9細胞内の両方のタンパク質生成が供給元のプロトコル(
Novagen)によって実行される。Hisタグ付けされたPDEタンパク質はNi-
NTA agarose(Qiagen)を用いて精製され、次いで、ストレージバッフ
ァー(20mM トリス-HCl、pH7.5、150mM NaCl、10%グリセロ
ール)中で、SUPERDEX(登録商標)200カラム(GE Healthcare
)でのサイズ排除クロマトグラフィーを実施する。PDE6A/6Bを含むフラグタグ付
けされたPDEタンパク質をanti-Flag M2-agarose(Sigma)
で精製し、NiNTAカラムクロマトグラフィーによる精製後、ストレージバッファー(
50mM トリス-HCl、pH7.5、150mM NaCl、10% グリセロール
、0.1mg/ml フラグペプチド)中で溶出する。精製されたタンパク質全てを小ア
リコートで-80℃で保存する。
3’、5’環状ヌクレオチドPDE酵素活性をSPA検出システムに基づき、放射酵素
アッセイで測定する。試験対象の化合物を10点濃度反応曲線を用いて純粋DMSO中で
希釈する。反応混合物における最大化合物濃度は10または100μMである。適切な濃
度の化合物を、PDE酵素のいずれかで30分間事前インキュベートしてから、基質を加
えて反応を開始する。反応は室温で60分間にわたって進められる。次にSPAビーズを
加えることにより反応を停止する。試料を12時間後、MICROBETA(商標)TR
ILUX(登録商標)カウンターで読み込む。IC50値は正規化されたデータと対数[
複合]をプロットし、4つのパラメータのロジスティック方程式を利用してデータを近似
することによって計算される。
PDE1B、PDE1A、およびPDE1Cをクローン化し、標準的なタンパク質生成
手順に従って精製する。アッセイバッファーは、pH 7.5で、50mM トリス-H
Cl、50mM MgCl2、4mM CaCl2、0.1% BSAおよび6U/mL
水中カルモジュリンのアッセイの最終濃度が得られるように調製される。最終酵素濃度
は、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cについて、それぞれ0.25、0.074
および0.0012nMである。反応は基質[3H]cAMPを加えることにより開始さ
れ、最終濃度47nMを得る。
DE1B、およびPDE1C酵素活性を阻害することを示す。
下記のPDE活性を反応基質として[3H]cAMPを用いて測定する:ヒトPDE3A
(触媒ドメイン)およびヒトPDE4D。両方の酵素はクローン化され、標準的な手順に
よって精製される。アッセイバッファーは、pH 7.5で、50mM トリス-HCl
、8.3mM MgCl2、1.7mM EDTA、0.1% BSAのアッセイの最終
濃度が得られるように調製される。最終酵素濃度は、PDE3AおよびPDE4Dについ
て、それぞれ0.008および0.021nMである。反応は基質[3H]cAMPを加
えることにより開始され、最終濃度47nMを得る。
下記のホスホジエステラーゼ活性を反応基質として[3H]cGMPを使用して測定する
:ヒトPDE6A/6B ヒトPDE6の触媒活性型は、α(ヒトPDE6A)およびβ
サブユニット(ヒトPDE6B)からなる二量体である。ヒトPDE6A/6Bの二量体
は、二つの精製工程、つまりNiNTAおよびanti-FLAG Sepharose
クロマトグラフィーを用いて、共発現および精製ストラテジーにより生成される。アッセ
イバッファーは、pH7.5で、50mM トリス-HCl、8.3mM MgCl2、
1.7mM EDTA、0.1% BSAのアッセイの最終濃度が得られるように調製さ
れる。最終酵素濃度は5nMである。反応は基質[3H]cGMPを加えることにより開
始され、最終濃度80nMを得る。
トPDE3A、PDE4D、およびPDE6ABに対する、ヒトPDE1A、PDE1B
、およびPDE1Cの選択的阻害剤であることを示す。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.式:
(式中、R 1 は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり;
R 2 は、水素、メチル、またはエチルであり;
R 3 は、メチルまたは
であり、
R 4 は、C2-C4アルキル、
である)の化合物、
またはその薬理学的に許容可能な塩。
2.R 1 はシクロプロピルである、上記1に記載の化合物または塩。
3.R 2 はメチルである、上記1または上記2に記載の化合物または塩。
4.R 3 はメチルである、上記1~3のいずれかに記載の化合物または塩。
5.前記化合物は
である、上記1に記載の化合物または塩。
6.前記化合物は
である、上記1に記載の化合物または塩。
7.前記化合物は
である、上記1に記載の化合物または塩。
8.前記化合物は
である、上記1に記載の化合物または塩。
9.それを必要とする患者に、有効量の上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を投与することを含む、患者における慢性腎臓病を治療する方法。
10.それを必要とする患者に、有効量の上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を投与することを含む、患者における糖尿病性腎臓病を治療する方法。
11.治療に使用するための上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
12.慢性腎臓病の治療に使用するための上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
13.糖尿病性腎臓病の治療に使用するための上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
14.1つ以上の薬理学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を有する、上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
15.1つ以上の薬理学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を、上記1~8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
Claims (15)
- R1はシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2はメチルである、請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。
- R3はメチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- それを必要とする患者に、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物または
その薬理学的に許容可能な塩を投与することを含む、患者における慢性腎臓病を治療する
方法。 - それを必要とする患者に、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物または
その薬理学的に許容可能な塩を投与することを含む、患者における糖尿病性腎臓病を治療
する方法。 - 治療に使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的
に許容可能な塩。 - 慢性腎臓病の治療に使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物または
その薬理学的に許容可能な塩。 - 糖尿病性腎臓病の治療に使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその薬理学的に許容可能な塩。 - 1つ以上の薬理学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を有する、請求項1~8
のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。 - 1つ以上の薬理学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を、請求項1~8のいず
れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と混合することを含む、医薬
組成物を調製するための方法。
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