KR20220044528A

KR20220044528A - 돌연변이체를 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제

Info

Publication number: KR20220044528A
Application number: KR1020227006821A
Authority: KR
Inventors: 아흐메드 아브디 사마타르; 지알리 리; 지안후이 마; 사이 가자난 헥데; 피터 친후아 후앙; 케빈 듀언 번커; 페르난도 도네이트
Original assignee: 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨
Priority date: 2019-08-06
Filing date: 2020-08-04
Publication date: 2022-04-08
Also published as: JP2022543832A; EP3993787A4; AU2020326691A1; CA3148221A1; TW202120084A; US20210038573A1; BR112022002138A2; CN114269342A; WO2021026153A1; US20220125769A1; MX2022001149A; EP3993787A1; US11278532B2; IL290280A

Abstract

유효량의 화합물 A(즉, (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜-탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용도 및 방법이 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위해 본 명세서에 기재되어 있는데, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이, 예컨대 Y537S 또는 L536P를 갖는다.

Description

돌연변이체를 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제

우선권 출원의 참조에 의한 원용

2019년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/883,395호 및 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/009,746호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.

기술분야

본 출원은 에스트로겐 수용체 알파 조절제인 화합물을 사용하여 유방암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.

에스트로겐 수용체(ER)는 핵 호르몬 수용체 패밀리에 속하며 리간드-의존적 전사 인자로서 작용한다. 에스트로겐의 결합 시, 보조 활성화 인자(들)의 결합을 허용하는 입체형태 변화가 발생한다. 에스트로겐의 결합은 다양한 생리학적 및 암-관련 과정에 수반되는 다수의 유전자의 전사를 조절한다.

ER을 표적으로 하는 다수의 유방암 약물 요법이 개발되어 왔다. ESR1에서, 몇몇 아미노산 돌연변이가 확인되었다. ESR1에서의 돌연변이는 내성에서 역할을 하는 것으로 제안되었다.

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.

본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한, 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.

도 1은 소정 암 치료 화합물의 명칭 및 구조를 제공한다.
도 2는 야생형 유방암 세포주 및 Y537S 돌연변이를 갖는 유방암 세포주에서 화합물 (A)를 사용한 연구 결과를 나타낸다.
도 3은 L536P 돌연변이를 갖는 유방암 모델에서, 화합물 (A)를 포함하는 몇몇 화합물을 사용한 종양 연구 결과를 나타낸다.
도 4 및 5는 Y537S 돌연변이를 갖는 유방암 모델에서, 화합물 (A)를 포함하는 몇몇 화합물을 사용한 종양 연구 결과를 나타낸다.

선택적 ER 조절제(SERM), 선택적 ER 분해제(SERD) 및 아로마타제 억제제를 포함하는, 에스트로겐 수용체를 억제하기 위한 몇몇 요법이 있다. 전술된 암 요법으로부터 발생할 수 있는 한 가지 문제는 암 요법에 대한 내성의 발달이다. 내분비 요법과 같은 암 요법에 대한 획득된 내성은 타목시펜 및 다른 내분비 요법으로 치료받은 여성의 거의 1/3에서 나타났다. 문헌[Alluri et al., "Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression" Breast Cancer Research (2014) 16:494] 참조.

연구자들은 내분비 요법과 같은 암 요법에 대한 획득된 내성에 대한 원인들 중 하나로서 에스트로겐 수용체에서의 돌연변이를 의심해 왔다. 따라서, 암이 ESR1 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 유방암을 치료할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 있다. 리간드-결합 도메인에서 몇몇 ESR1 돌연변이체가 검출 및 연구되었다. 추가로, 유방암으로 진단을 받았지만 아직 암 요법을 시작하지 않은 대상에서 돌연변이의 유병률이 낮다는 것이 주목되었다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시 형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소펜탄이산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 탄산염, 중탄산염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C₁-C₇ 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화합물 (A)에 있어서, 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH₂)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH₂는 NH₃ ⁺가 될 수 있음), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl^-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.

용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량은 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.

하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure), 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched), 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체적으로 순수한(diastereomerically pure), 부분입체 이성질체적으로 풍부한(diastereomerically enriched) 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.

본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법 및 배합물은 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 시에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.

일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.

본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.

본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본 명세서에서 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

화합물 A

화합물 A는 하기 구조를 갖는다:

. 화합물 A ((E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-다이플루오로페닐)아크릴산)은 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 WO 2017/172957호에 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다. WO 2017/172957호에 제공된 바와 같이, 화합물 A는 에스트로겐 수용체 알파(ERα)에 대해 활성이다.

일부 실시 형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물을 통해 대상에게 투여될 수 있으며, 여기서, 약제학적 조성물은 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다.

용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.

용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지도 않고, 조성물을 전달하고자 하는 동물에게 상당한 손상 또는 상해를 미치지도 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.

본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.

본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.

본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 기본적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 안정제, 예컨대 산화방지제 및 금속 킬레이트제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로 투여 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.

본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 배합물에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.

용도 및 치료 방법

본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 유효량의 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 유효량의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 유방암 치료를 필요로 하는 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 돌연변이는 ESR1의 리간드 결합 도메인(LBD)에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 하기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산에 있을 수 있다: A593, S576, G557, R555, L549, A546, E542, L540, D538, Y537, L536, P535, V534, V533, N532, K531, C530, H524, E523, M522, R503, L497, K481, V478, R477, E471, S463, F461, S432, G420, V418, D411, L466, S463, L453, G442, M437, M421, M396, V392, M388, E380, G344, S338, L370, S329, K303, A283, S282, E279, G274, K252, R233, P222, G160, N156, P147, G145, F97, N69, A65, A58 및 S47. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 돌연변이가 하기로부터 선택된 아미노산에 있을 수 있다: D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 및 E380. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 돌연변이가 하기로부터 선택된 아미노산에 있을 수 있다: D538 및 Y537.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 돌연변이가 하기로부터 선택될 수 있다: K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D 및 Y537H.

리간드 결합 도메인(LBD)에서의 돌연변이의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 하나의 돌연변이가 리간드 결합 도메인(LBD)에 존재할 수 있다. 다른 예로서, 2개, 3개 또는 4개 이상의 돌연변이가 리간드 결합 도메인(LBD)에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 Y537S일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 L536P일 수 있다.

본 명세서에 제공된 바와 같이, 몇몇 연구는 ER-양성 유방암에서 내성의 잠재적인 원인이 내분비 요법으로 인한 ESR1에서의 획득된 돌연변이로 인한 것임을 보여주었다. 일부 실시 형태에서, 대상은 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료받은 적이 있다. 예를 들어, 대상은 타목시펜, 랄록시펜, 오스페미펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 라소폭시펜으로부터 선택된 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 하나 이상의 선택적 ER 분해제, 예컨대 풀베스트란트, 엘라세스트란트, (E)-3-[3,5-다이플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페닐]프로프-2-엔산 (AZD9496)), (R)-6-(2-(에틸(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (엘라세스트란트, RAD1901), (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 (브릴라네스트란트, ARN-810, GDC-0810), (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2,6-다이메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (S)-8-(2,4-다이클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 및/또는 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 하나 이상의 아로마타제 억제제로 이전에 치료받은 적이 있다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 비-스테로이드성 아로마타제 억제제일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아로마타제 억제제는 엑세메스탄(스테로이드성 아로마타제 억제제), 테스토락톤(스테로이드성 아로마타제 억제제); 아나스타졸(비-스테로이드성 아로마타제 억제제) 및 레트라졸(비-스테로이드성 아로마타제 억제제)로부터 선택될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 대상은 여성일 수 있다. 여성이 중년에 가까워지면, 여성은 폐경 단계에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 폐경 전의 여성일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 폐경 전후의 여성일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 대상은 폐경기의 여성일 수 있다. 여전히 또 다른 실시 형태에서, 대상은 폐경 후의 여성일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 남성일 수 있다. 대상의 혈청 에스트라다이올 수준은 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상의 혈청 에스트라다이올 수준(E2)은 15 pg/mL 초과 내지 350 pg/mL의 범위에 있을 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상의 혈청 에스트라다이올 수준(E2)은 15 pg/mL 이하일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상의 혈청 에스트라다이올 수준(E2)은 10 pg/mL 이하일 수 있다.

유방암 치료 후, 대상은 다시 악화될 수 있거나 재발될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "다시 악화" 및 "재발"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이들의 일반적인 의미로 사용된다. 일부 실시 형태에서, 대상은 유방암에 대한 이전 치료 후 다시 악화되었다. 예를 들어, 대상은 본 명세서에 기재된 것과 같은 SERM, SERD 및/또는 아로마타제 억제제를 사용하는 하나 이상의 치료를 받은 후 다시 악화되었다.

다양한 유형의 유방암이 공지되어 있다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 ER 양성 유방암일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 ER 양성, HER2-음성 유방암일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 국소 유방암일 수 있다(본 명세서에 사용된 바와 같이, "국소" 유방암은 암이 신체의 다른 부위로 확산되지 않았음을 의미함). 다른 실시 형태에서, 유방암은 전이성 유방암일 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 약제학적 조성물은 다양한 방법에 의해 이러한 대상에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 용도 또는 방법에서, 투여는 이를 필요로 하는 대상에게 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 피하, 전신 및/또는 복강내 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 경로에 의한 것일 수 있다.

그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 종종 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 범위일 것이다. 예를 들어, 적절한 용량은 약 0.10 mg/㎏(복용자의 체중)/일 내지 약 7.5 mg/㎏(복용자의 체중)/일, 예컨대 약 0.15 mg/㎏(복용자의 체중)/일 내지 약 5.0 mg/㎏(복용자의 체중)/일, 약 0.2 mg/㎏(복용자의 체중)/일 내지 4.0 mg/㎏(복용자의 체중)/일의 범위일 수 있다. 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 활성 성분 1 내지 500 mg, 10 내지 100 mg, 또는 5 내지 50 mg을 함유한다.

바람직한 용량은 편의상 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 제시될 수 있다. 서브 용량 자체는 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격진 투여로 더욱더 분할될 수 있다.

조성물은, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 첨부될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지문이 첨부될 수 있으며, 이러한 통지문은 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 정부 기관의 승인을 반영한 것이다. 그러한 통지문은 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.

당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 레벨인, 유효 투여량 레벨의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 검사 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 풀베스트란트에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다

또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.

투여량 및 투여 간격은 조절 작용 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 중 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 측정하는데 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC보다 높은 혈장 중 농도를 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.

담당 의사가 독성 또는 장기 기능부전으로 인해 투여를 어떻게 언제 종료, 중단 또는 조정하는지를 알고 있을 것임에 주목해야 한다. 반대로, 담당 의사는 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 보다 높은 레벨로 조절하는 것도 알 것이다. 대상으로 하는 질환의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의학에서 사용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물, 또는 그러한 화합물의 서브세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 처방을 선택하기 위해 최신 기술에 따를 수 있다.

실시예

하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

CRISPR 녹-인(knock-in) 기술을 사용하여 ESR1 돌연변이체(Y537S)를 발현하도록 조작된 MCF-7 세포에서 화합물 (A)의 시험관내 항-증식 효과를 평가하였다.

유방암 환자로부터 유래된 ESR1 돌연변이체(Y537S & L536P) 종양에서 화합물 (A)의 생체내 항종양 효능을 평가하였다.

세포 증식 검정

세포를 호르몬 고갈 배지의 96 셀 플레이트에 3000개 세포/웰로 시딩(seeding)하였다. 밤새 인큐베이션 후, 세포를 에스트라다이올(0.1 nM)의 존재 하에서 6일 동안 표시된 농도의 화합물로 처리하였다. CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(Promega)을 사용하여 세포 증식의 억제를 측정하였다.

환자 유래 이종이식 종양 모델

결과가 도 3 및 도 4에 나타나 있는 연구를 위해, 유방암 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에 대한 종양 단편을 NSG 마우스의 유방 지방 패드에 이식하였다. 종양이 대략 100 ㎣에 도달했을 때, 마우스를 하기의 5개의 치료군 중 하나로 무작위 배정하였다: 비히클 대조군, 풀베스트란트(200 mg/㎏, 피하 주사, 주 1회), 화합물 (A)(60 mg/㎏, 매일 경구 투여). 결과가 도 5에 나타나 있는 연구를 위해, 암컷 무흉선 누드 마우스의 옆구리에 100μl PBS:매트리겔(1:1) 중에 1.5 x 10⁶개의 해리된 유방암 환자 유래 이종이식(PDX) 세포를 피하 이식하였다. 종양이 150 내지 350 ㎣(평균 약 200 ㎣)에 도달할 때, 동물을 각각 10마리의 동물로 구성된 처리군에 무작위로 분배하고, 비히클, 풀베스트란트 5mg/마우스를 주 1회 피하 주사로 투여하고, 화합물 (A) 40mg/㎏을 매일 경구 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 중량을 주 2회 칭량하였다.

도 2의 데이터는 화합물 (A)가 ESR1 야생형 세포 및 돌연변이체 세포 둘 모두에서 E2 유도된 세포 증식을 효과적으로 억제함을 입증한다. ESR1 돌연변이체 종양을 화합물 (A)로 처리하면 도 3, 도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이 강력한 항-종양 활성이 유도되었다. 도 3 및 도 4 둘 모두에 제공된 데이터는 화합물 (A)가 ERα를 인코딩하는 ESR1에서의 돌연변이를 포함하는 암 세포에 대해 항종양 활성을 갖는다는 것을 입증한다. 추가로, 화합물 (A)가 풀베스트란트와 비교하여 더 낮은 수준으로 투여될 때, 화합물 (A)는 도 3 내지 도 5에 나타난 바와 같이 풀베스트란트와 동일하거나 그보다 더 큰 효능을 입증하였다.

또한, 상술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims

대상에서 유방암을 치료하기 위한 약제에 대한 제조에서 유효량의 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:

(A);
상기 유방암은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 인코딩하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내에 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖고, 상기 돌연변이는 K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D 및 Y537H로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제1항에 있어서, 상기 유방암은 Y537S 돌연변이를 갖는, 용도.
제1항에 있어서, 상기 유방암은 L536P 돌연변이를 갖는, 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성 유방암인, 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성/HER2-음성 유방암인, 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 국소 유방암인, 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 전이성 유방암인, 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 재발성 유방암인, 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 내분비 요법으로 이전에 치료된 적이 있는, 용도.
제9항에 있어서, 상기 치료는 선택적 ER 조절제(SERM)를 사용한 것인, 용도.
제10항에 있어서, 상기 선택적 ER 조절제는 타목시펜, 랄록시펜, 오스페미펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 라소폭시펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제9항에 있어서, 상기 치료는 선택적 ER 분해제(SERD)를 사용한 것인, 용도.
제12항에 있어서, 상기 선택적 ER 분해제는 풀베스트란트, 엘라세스트란트, (E)-3-[3,5-다이플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페닐]프로프-2-엔산, (R)-6-(2-(에틸(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산, (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2,6-다이메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (S)-8-(2,4-다이클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 및/또는 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제9항에 있어서, 상기 치료는 아로마타제 억제제를 사용한 것인, 용도.
제14항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제인, 용도.
제15항에 있어서, 상기 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄 및 테스토락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제14항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인, 용도.
제17항에 있어서, 상기 비-스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스타졸 및 레트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 여성인, 용도.
제19항에 있어서, 상기 대상은 폐경 전의 여성인, 용도.
제19항에 있어서, 상기 대상은 폐경 전후의 여성인, 용도.
제19항에 있어서, 상기 대상은 폐경기의 여성인, 용도.
제19항에 있어서, 상기 대상은 폐경 후의 여성인, 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 남성인, 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 15 pg/mL 초과 내지 350 pg/mL 범위의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는, 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 15 pg/mL 이하의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는, 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 10 pg/mL 이하의 혈청 에스트라다이올 수준을 갖는, 용도.