IT201800002402A1 - Composto per uso nel trattamento di patologie cerebrali - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
“COMPOSTO PER USO NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE CEREBRALI”
SETTORE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione fornisce un metodo per distribuire rapidamente ed efficacemente un composto di formula (1)
o composti ad esso analoghi e/o loro sali farmaceuticamente accettabili, da soli o in combinazione con altri composti, alla circolazione sistemica per via nasale, per un rapido insorgere di effetti benefici nel trattamento o nella prevenzione di patologie cerebrali. La presente invenzione fornisce inoltre composizioni farmaceutiche intranasali comprendenti un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi e/o loro sali farmaceuticamente accettabili in una varietà di forme di dosaggio farmaceutiche uniche, da soli o in combinazione con altri composti.
TECNICA ANTERIORE
Il glioblastoma è la più diffusa e aggressiva neoplasia del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzato da un alto livello di invasione e proliferazione delle cellule tumorali e da un alto livello di infiammazione e necrosi del tessuto nervoso (1). Nonostante i continui progressi della neurochirurgia e nella formulazione di nuovi farmaci, allo stato attuale non ci sono terapie efficaci per contrastare la crescita di questo tumore cerebrale e il decesso del paziente avviene entro circa dodici mesi dalla diagnosi della patologia (2).
Una causa che spesso ostacola l’efficacia di un trattamento farmacologico per le patologie cerebrali è il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni terapeutiche del farmaco nel cervello da trattare. Questo organo è altamente protetto contro agenti esterni (chimici o biologici) dalla barriera emato-encefalica. Gli stessi meccanismi difensivi però vanificano gli interventi terapeutici; approssimativamente il 98% dei farmaci infatti non attraversa la barriera emato-encefalica (3).
Recentemente gli studi clinici sulla somministrazione intranasale di farmaci per il targeting di patologie cerebrali e nello specifico del glioblastoma sta significativamente aumentando. Considerando che il cervello e la cavità nasale sono direttamente collegati tra loro attraverso la via olfattiva e trigeminale, l’ostacolo della barriera emato-encefalica può essere superato mediante somministrazione intranasale (4). Inoltre, la somministrazione intranasale comporta la possibilità di raggiungere concentrazioni terapeutiche utilizzando minori quantità di farmaco, evitando, quindi, possibili effetti collaterali periferici (4).
Pertanto, vi è la necessita di trovare un metodo di somministrazione di un farmaco che permetta di superare la barriera emato-encefalica e di mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco nel cervello per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale, in particolare di patologie cerebrali, in particolare di tumori cerebrali, più particolarmente tumori Hedgehog-dipendenti.
Un’altra causa che spesso rende inefficaci i trattamenti sperimentali per questo tumore è la natura multiforme del glioblastoma stesso. Il glioblastoma primario presenta nella maggior parte dei casi una normale funzionalità oncosoppressiva di p53 (5), ma al contempo presenta l’espressione di marcatori di staminalità quali nestina, Notch3 e il ligando Sonic Hedgehog (SHH) in una subpopolazione di cellule maligne, denominate cellule staminali cancerose (6, 7). Le cellule di glioblastoma esprimenti marcatori di staminalità sono resistenti ad un altissimo numero di farmaci e radiazioni e mostrano una continua attivazione della via di segnalazione Hedgehog (Hh) (8).
Pertanto, vi è la necessità di trovare un trattamento che sia efficace contro il glioblastoma, in particolare contro le cellule esprimenti marcatori di staminalità quali nestina, Notch3 e il ligando Sonic Hedge-hog (SHH).
L’attività della via di segnalazione di Hedgehog è dovuta al legame dei ligandi Hh (cioè Sonic Shh, Indian Ihh e Desert Dhh) al recettore di membrana PTCH. Questa interazione riduce l'attività inibitoria di PTCH sul trasduttore SMO, un recettore con 7 domini transmembrana. A sua volta, SMO attiva fattori di trascrizione a valle appartenenti alla famiglia Gli (Gli1, Gli2 e Gli3), che agiscono su una serie di geni bersaglio che promuovono la proliferazione cellulare e riducono la differenziazione cellulare. Questi geni bersaglio includono lo stesso Gli1, rafforzando così l’attivazione della via di segnalazione Hedgehog. Gli1 è l’effettore chiave della via di segnalazione Hedgehog, infatti i livelli di mRNA del fattore trascrizionale stesso sono considerati una indicazione significativa dell’attività della via di segnalazione nei tumori (9). Recentemente è stato dimostrato che su una grande coorte (n=149) di tessuti provenienti da pazienti affetti da glioblastoma multiforme (GBM), la via di Hedgehog è attiva, supportata da livelli costanti di mRNA di Gli1 in tutti i campioni analizzati (10).
Il Glabrescione B (GlaB) è un composto organico di formula (1), inibitore della via Sonic Hedgehog in differenti modelli tumorali (medulloblastoma, carcinoma basocellulare) (11, 12).
Il GlaB è un isoflavone avente la formula chimica (1), che si trova in natura nei semi di Derris Glabrescens (Leguminosae). La sua formula comprende il nucleo di 5,7-dimetossiisoflavone e può essere ottenuta secondo Delle Monache, F.; et al. (1977), Gazzetta Chimica Italiana 107(7-8): 403-407. La domanda di brevetto internazionale WO/2014/207069 descrive GlaB e una serie di suoi analoghi come inibitori selettivi dell'attività della via di segnalazione Hedgehog (Hh), loro metodi di preparazione e usi. Il GlaB agisce contrastando l’interazione tra il fattore trascrizionale Gli1 e il DNA e inibendo quindi l’attività trascrizionale di fattori appartenenti alla famiglia delle proteine Gli.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Un obiettivo principale della presente invenzione è quello di fornire un metodo sicuro e conveniente per la somministrazione di un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili ad un paziente che necessita di prevenzione o trattamento di una patologia cerebrale. L’effetto terapeutico è raggiunto in maniera rapida ed efficace. Il metodo comprende la somministrazione di una quantità farmaceuticamente accettabile di una composizione comprendente un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili al cervello di un soggetto affetto da o a rischio di patologia cerebrale, in cui la somministrazione al cervello comprende la somministrazione intranasale della composizione. Preferibilmente, la composizione è somministrata direttamente all’epitelio nasale del soggetto o nella cavità nasale superiore, in modo tale da oltrepassare la barriera ematoencefalica e distribuire la composizione terapeutica direttamente al sistema nervoso centrale.
Un ulteriore obiettivo della presente invenzione è quello di migliorare il tasso di somministrazione di un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili nella circolazione sistemica mediante somministrazione di un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili per via nasale al fine di accelerare l'inizio dell'effetto terapeutico e ridurre la dose necessaria per l’effetto benefico. La somministrazione intranasale migliora la biodisponibilità del farmaco mediante assorbimento diretto nel sangue, evitando quindi un ampio metabolismo di primo passaggio che può ridurre significativamente le concentrazioni nel plasma di un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili quando essi vengono somministrati per altre vie. Di conseguenza, possono essere somministrate piccole dosi di un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili, risultando in meno effetti collaterali e tollerabilità ed efficacia del farmaco maggiori nei pazienti affetti da patologie cerebrali. Inoltre, poiché un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili sono rapidamente efficaci dopo la somministrazione intranasale, la creazione di una dose ideale per un particolare paziente è notevolmente facilitata. Nella presente invenzione, possono essere impiegati anche forme di dosaggio intranasale contenenti un composto di formula (1) o composti ad esso analoghi o loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con altri farmaci utilizzati nel trattamento delle patologie cerebrali.
La somministrazione intranasale è particolarmente pratica in quanto offre un facile accesso con dispositivi relativamente semplici che sono già stati prodotti in serie. Un composto di formula (1), un analogo di esso, loro sali farmaceuticamente accettabili dell'invenzione e la composizione farmaceutica dell’invenzione sono quindi preferibilmente adattati per e/o confezionati per la somministrazione intranasale, ad esempio, come spray nasale, gocce nasali, gel o polvere.
Con i suddetti ed ulteriori obiettivi, i vantaggi e le caratteristiche dell'invenzione che diventeranno in seguito apparenti, la natura dell'invenzione viene ulteriormente spiegata nella seguente descrizione dettagliata delle forme di realizzazione preferite dell'invenzione e nelle rivendicazioni allegate.
Forma pertanto un oggetto della presente invenzione un composto di formula (1):
o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi, per uso nel trattamento di una patologia cerebrale, in cui detto composto è somministrato per via intranasale.
Preferibilmente, la patologia cerebrale è un tumore cerebrale. Ancora preferibilmente, la patologia cerebrale è un glioma, preferibilmente un glioblastoma.
In un aspetto preferito dell’invenzione, la patologia cerebrale è dipendente dalla via di segnalazione di Hedgehog (Hh). In un ulteriore aspetto preferito, il composto di formula generale (1) o suo analogo o sale farmaceuticamente accettabile di essi agisce come antagonista di Gli1 e/o di SMO.
Preferibilmente, la patologia cerebrale è caratterizzata dalla presenza di cellule che esprimono almeno un marcatore selezionato dal gruppo costituito da: nestina, Notch3 e il ligando Sonic Hedgehog (SHH).
Ancor più preferibilmente, la patologia cerebrale è resistente ad almeno un farmaco e/o a radiazioni.
In un ulteriore aspetto preferito dell’invenzione, il composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi è somministrato ogni due giorni.
Preferibilmente, il composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi è somministrato per almeno un ciclo di 6 giorni.
Preferibilmente, il composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi è somministrato ad una concentrazione compresa tra circa 1 e circa 10 mg/Kg, preferibilmente a una concentrazione di circa 4.4 mg/Kg.
Forma un ulteriore oggetto della presente invenzione il composto di formula (1) o analogo di esso o loro sale farmaceuticamente accettabile per uso in accordo con l’invenzione in combinazione con almeno un ulteriore intervento terapeutico.
Preferibilmente, l’ulteriore intervento terapeutico è un’operazione chirurgica, una radioterapia o un trattamento con un ulteriore agente terapeutico.
Preferibilmente, detto ulteriore agente terapeutico è un agente alchilante o un agente antiangiogenico.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica comprendente il composto di formula (1) o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi e un eccipiente e/o diluente farmaceuticamente accettabile per uso nel trattamento di una patologia cerebrale, in cui detta composizione è somministrata per via intranasale.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica comprende almeno un ulteriore agente terapeutico, preferibilmente l’ulteriore agente é un agente alchilante o un agente antiangiogenico.
Preferibilmente, l’ulteriore agente è un ligando di un fattore di crescita o di un suo recettore, ad esempio VEGF, TGF-β2, pan-VEGFR, VEGFR2, VEGFR, PDGFR- β.
Preferibilmente, l’ulteriore agente è un ligando di un effettore intracelluare ad esempio: PKC- β, PI3K/Akt, mTOR, bcl-2, RAF, RAS, PARP-1.
Preferibilmente, l’ulteriore agente è un inibitore di chinasi.
Preferibilmente, l’ulteriore agente è selezionato dal gruppo costituito da: temozolomide, doxorubicin, bevacizumab, irinotecan, fotemustine, fosbrezitabulin, trabedersen, cediranib, vatalanib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, lomustine, vincristine, apatinib, everolimus, dasitinib, topotecan, nivolumab, nelfinavir, vandetanib, crenolanib, cilengitide, rapamycin, lenvatinib, carmustine, naltrexone, enzastaurin, carboplatin, capecitabine e nimotuzumab. Nella presente invenzione, le espressioni “composto/i analogo/ghi al composto di formula (1)” e, più semplicemente, “analogo di un composto di formula (1)” si riferiscono a composti strutturalmente o funzionalmente simili al composto di formula (1). Ad esempio, un analogo di un composto di formula (1) può avere una struttura chimica diversa da quella del composto di formula (1), mantenendo le caratteristiche farmacoforiche descritte in WO/2014/207069. Esempi di composti analoghi al composto di formula (1) sono descritti in WO/2014/207069 ed includono:
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Nella presente invenzione, il composto di formula (1) o analogo di esso per uso nel trattamento di una patologia cerebrale tramite somministrazione intranasale può essere sotto forma di sale farmaceuticamente accettabile. Sali farmaceuticamente accettabili comprendono convenzionalmente sali non tossici ottenuti per salificazione di un composto di formula (1) o analogo di esso con acidi inorganici (per esempio acido cloridrico, bromidrico, solforico o fosforico), o con acidi organici (ad esempio acido acetico, propionico, succinico, benzoico, solfanilico, 2-acetossi-benzoico, cinnamico, mandelico, salicilico, glicolico, lattico, ossalico, malico, maleico, malonico, fumarico, tartarico, citrico, p-toluensolfonico, metansolfonico, etansolfonico, o acidi naftalensulfonici). Per informazioni su sali farmaceuticamente adatti si veda Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19; Gould P. L. Int. J. Pharm 1986, 33, 201-217; e Bighley et al. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
Inoltre sali farmaceuticamente accettabili ottenuti per addizione di una base, possono essere formati con una base inorganica od organica adatta come trietilammina, etanolammina, trietanolammina, dicicloesilammina, idrossido di ammonio, piridina. Il termine "base inorganica", come qui utilizzato, ha il suo significato ordinario come compreso da un ordinario esperto della tecnica, e generalmente si riferisce ad un composto inorganico che può agire come un accettore di protoni. Il termine "base organica", come qui utilizzato, ha anche il suo significato ordinario come compreso da un ordinario esperto della tecnica e generalmente si riferisce ad un composto organico che può agire come un accettore di protoni.
Altri sali farmaceuticamente accettabili adatti includono metalli alcalini o metalli alcalinoterrosi- sali farmaceuticamente accettabili come sali di sodio, potassio, calcio o magnesio; in particolare sali farmaceuticamente accettabili di uno o più porzioni di acidi carbossilici che possono essere presenti nel composto di formula (1) o analogo di esso.
Inoltre, il composto di formula (1) o analogo di esso può essere somministrato in forme non solvatate così come in forme solvatate con solventi farmaceuticamente accettabili quali acqua, EtOH e simili.
Il composto di formula (1) o analogo di esso può esistere in forme stereoisomeriche (ad esempio, essi possono contenere uno o più atomi di carbonio asimmetrici). I singoli stereoisomeri (enantiomeri e diastereomeri) e miscele di questi possono essere somministrati intranasalmente in accordo alla presente invenzione. La presente invenzione copre i singoli isomeri del composto di formula (1) o analogo di esso come miscele con isomeri in cui uno o più centri chirali sono invertiti per uso nel trattamento di una patologia cerebrale tramite somministrazione intranasale.
Analogamente resta inteso che il composto di formula (1) o analogo di esso può esistere in forme tautomeriche diverse da quelle mostrate nella formula e queste per uso nella somministrazione intranasale sono inclusi nell'ambito della presente invenzione.
L'invenzione include anche tutte le varianti isotopiche di un composto dell'invenzione per uso nel trattamento di una patologia cerebrale tramite somministrazione intranasale. Una variazione isotopica di un composto dell'invenzione è definita come una variazione nella quale almeno un atomo della molecola è sostituito da un atomo avente lo stesso numero atomico ma una massa atomica differente dalla massa atomica solitamente presente in natura. Esempi di isotopi che possono essere incorporati nei composti dell'invenzione includono isotopi quali <2>H, <3>H, <13>C, <14>C, <15>N, <17>O, <18>O, <31>P, <32>P, <35>S, <18>F e <36>Cl, rispettivamente. Alcune varianti isotopiche dell'invenzione, ad esempio, quelle nelle quali un isotopo radioattivo come <3>H o <14>C è incorporato, sono utilizzabili negli studi di distribuzione tissutale di farmaci e/o di substrati.
Inoltre, la sostituzione con isotopi come il deuterio <2>H, può portare a vantaggi terapeutici derivanti da una maggiore stabilità metabolica. Varianti isotopiche dei composti dell'invenzione possono generalmente essere preparate mediante procedure convenzionali utilizzando opportune varianti isotopiche di reagenti adatti.
I composti dell’invenzione possono essere convenientemente somministrati per via nasale formulandoli in una composizione farmaceutica nasale comprendente un composto di formula (1) e/o un analogo di esso e un veicolo nasale farmaceuticamente accettabile non tossico. Nella composizione farmaceutica, il composto di formula (1) e/o l’analogo di esso può essere impiegato come base libera o come un loro sale farmaceuticamente accettabile, come dettagliato sopra.
Veicoli nasali non tossici, non irritanti, farmaceuticamente accettabili adatti saranno evidenti agli esperti nella tecnica delle formulazioni farmaceutiche nasali. Esempi di veicoli nasali farmaceuticamente accettabili includono: acqua; soluzione salina fisiologica; alcoli come etanolo e isopropanolo; glicoli come glicole propilenico; eteri di glicole, come polietilenglicoli che sono polimeri di ossido di etilene e acqua, rappresentati dalla formula H(OCH2-CH2)nOH, in cui n varia da 5 a 10.
Possono anche essere presenti altri ingredienti, come ad esempio: tamponi, conservanti, agenti osmotici, agenti gelificanti, agenti bagnanti. Esempi di tamponi che possono essere impiegati nelle composizioni di questa invenzione sono: glicina; acido citrico e suoi sali alcalini; acido acetico e suoi sali alcalini; acido fosforico e suoi sali alcalini; acido gluconico e suoi sali alcalini; idrossido di sodio e idrossidi di potassio. I conservanti utili nelle composizioni includono: benzalconio cloruro, cetalconio cloruro, cetilpiridinio cloruro, cetil trimetil ammonio bromuro, clorobutanolo, metilparaben, propilparaben, fenil mercurico acetato, tiomero e simili. Esempi di agenti osmotici includono sorbitolo, cloruro di sodio e simili. Esempi di agenti gelificanti comprendono metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, gomma xantorrea e simili. Agenti bagnanti utili includono polisorbato 60 o 80 e altri esteri grassi ed eteri di polietilenglicole, sali di ammonio quaternario, alchilfenossi polietilenglicoli, polimeri a blocchi di polietilene e ossidi di polipropilene e simili.
Le composizioni possono includere anche uno o più adiuvanti mucosali noti al tecnico del ramo.
Un riferimento per la formulazione è il libro di Remington (“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins, 2000).
La composizione è adatta alla somministrazione intranasale, essendo ad esempio in forma di soluzione nasale; sospensione nasale; unguento nasale; gel nasale; crema nasale; preparazione per inalazione. In particolare, la soluzione nasale può essere in forma di: gocce, spray o aerosol. La preparazione per inalazione può essere somministrata con un insufflatore o un nebulizzatore pressurizzato.
Quando si somministra una forma di dosaggio nasale come spray o aerosol, è possibile aggiungere al principio attivo e alla composizione del veicolo un gas propellente. Gas propellenti adatti includono gli alcani polialogenati, come il tricloromonofluorometano, CCl3F (Freon 11); diclorodifluorometano, CCl2F2 (Freon 12); 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano, CClF2CClF2 (Freon 114) e loro miscele. La formulazione nasale come spray o aereosol può anche essere somministrata da dispositivi meccanici senza l'ausilio di gas propellenti.
In una forma di attuazione preferita, il composto di formula (1) o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabili di essi per uso secondo la presente invenzione è formulato in nanocapsule polimeriche come descritto in C. Ingallina, P. M. Costa, F. Ghirga, R. Klippstein, J. T. Wang, S. Berardozzi, N. Hodgins, P. Infante, S. M. Pollard, B. Botta, K. T. Al-Jamal. Polymeric glabrescione B nanocapsules for passive targeting of Hedgehogdependent tumor therapy in vitro. Nanomedicine, (2017), 12(7), 711-728. DOI: 10.2217/nnm-2016-0388.
Le composizioni farmaceutiche per uso nel trattamento di una patologia cerebrale mediante somministrazione per via intranasale possono essere preparate mediante procedure ben note agli esperti del ramo.
I composti della presente invenzione possono essere impiegati per via intranasale nel trattamento e/o prevenzione delle succitate condizioni come terapia singola o in combinazione con altri agenti terapeutici sia attraverso la somministrazione separata o includendo due o piu' principi attivi nella stessa formulazione farmaceutica. I composti possono essere somministrati simultaneamente o sequenzialmente. Inoltre ulteriori aspetti includono la combinazione dei composti dell'invenzione qui descritta con altre terapie per patologie cerebrali per un maggiore beneficio sinergico. Gli altri agenti terapeutici possono essere altri farmaci approvati per il trattamento di patologie cerebrali, in particolare di tumori cerebrali.
La combinazione dei composti individuali del trattamento può essere somministrata in composizione separata (simultanea o sequenziale) oppure in forma di singolo dosaggio, contenente tutti gli agenti.
Quando i composti dell’invenzione sono combinati con altri principi attivi, questi possono essere formulati separatamente in preparazioni di principio singolo di una delle formule sopracitate e realizzata come preparazione combinata, da somministrare in tempi uguali o diversi, oppure ancora formulata in combinazione con due o più principi attivi.
Il composto di formula (1) o l’analogo di esso può essere somministrato ad un paziente in una dose giornaliera totale di, per esempio, 0,001-1000 mg/kg di peso corporeo al giorno. Le composizioni a dosaggio unitario possono contenere queste quantità di sottomultipli dello stesso per raggiungere la dose giornaliera. Il composto può anche essere somministrato settimanalmente o giornalmente. La determinazione dei dosaggi ottimali per un particolare paziente è un processo ben noto agli esperti del ramo. Una dose tipica della composizione per uso intranasale ha un volume compreso tra 0,1 μl a 100 μl, in due spruzzi, uno per narice. Come è pratica comune, le composizioni sono generalmente accompagnate da istruzioni scritte o stampate per l'uso nel trattamento in questione.
La presente invenzione verrà descritta tramite esempi non limitativi, facendo riferimento alle seguenti figure:
Figura 1. Curva di crescita delle cellule GL261 valutata tramite il saggio del sale MTT. L'analisi statistica mediante ANOVA, SNK post-test ha evidenziato una riduzione significativa (N=3 * p<0.001) della crescita delle cellule tumorali trattate con GlaB (cerchi bianchi) in vitro a partire da 48h di trattamento rispetto alle cellule trattate solo con il veicolo (DMSO) (cerchi neri). ;Figura 2. Istogramma del volume tumorale misurato in mm<3 >in topi inoculati con cellule di glioma murino. L'analisi statistica mediante Student T-test ha evidenziato una riduzione significativa (*p<0.001) del volume tumorale in topi trattati con GlaB intraperitoneale (N = 7, 35mg/Kg), (0.48+0.10 mm<3>) e intranasale (N=7, 4.4mg/Kg) (0.21+0.04 mm<3>) rispetto ai topi di controllo, che sono stati trattati con il solo veicolo (etanolo:idrossipropil-betaciclodestrine, 1:5) (N=10, 0.96+0.18 mm3).
ESEMPI
Materiali e metodi
Coltura cellulare
Le cellule di glioma murino GL261 (Leibniz-Institute DMSZ, ACC802) vengono coltivate in un incubatore a 37°C e a 5% CO2 in un mezzo di coltura contenente D-MEM (GIBCO), 20% di siero fetale bovino (GIBCO), antibiotici (100 IU/ml penicillina G, 100 µg/ml streptomicina, 2.5 µg/ml amfotericina B), 2mM glutammina e 1mM sodio piruvato.
Saggio di crescita cellulare
Le cellule sono state seminate in mezzo di coltura in piastre da 96 pozzetti (5000 cellule/pozzetto). Dopo 4h sono state trattate con GlaB (C. Ingallina, P. M. Costa, F. Ghirga, R. Klippstein, J. T. Wang, S. Berardozzi, N. Hodgins, P. Infante, S. M. Pollard, B. Botta, K. T. Al-Jamal. Polymeric glabrescione B nanocapsules for passive targeting of Hedgehogdependent tumor therapy in vitro. Nanomedicine, (2017), 12(7), 711-728. DOI: 10.2217/nnm-2016-0388) 5 µM o la sostanza in cui esso è disciolto (DMSO) e ogni 24h per tre giorni è stata valutata la loro crescita tramite il metodo della deidrogenazione del sale di MTT (bromuro di 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, Sigma-Aldrich). Il sale di MTT è stato aggiunto ad ogni pozzetto contenente mezzo di coltura alla concentrazione di 0.5mg/ml, e dopo 2h di incubazione a 37 °C è stata valutata la crescita cellulare misurando allo spettrofotometro, alla lunghezza d’onda di 570nm, i valori di assorbanza relativi alla quantità di sale di MTT trasformato in formazano (sale insolubile di colore violaceo) contemporaneamente dalle cellule vive di controllo e trattate con GlaB.
Inoculo ortotopico di cellule di glioma nei topi
Topi wild type (C57BL/6) maschi sono stati inoculati con cellule di glioma murino (GL261, Leibniz-Insitute DMSZ, ACC802) all’età di 8 settimane (animali di peso medio pari a 22 g). Dopo essere stati anestetizzati attraverso iniezione intraperitoneale di anestetico Zoletil (combinazione di tiletamina ipocloride e zolazepam ipocloride) 50 mg/Kg associato a Rompun (xilazina) 10 mg/Kg), gli animali sono stati sottoposti a iniezione ortotopica (subcorticale/striato, 1mm anteroposteriore, -2mm laterale rispetto al bregma) di cellule GL261 (1x10<5 >cellule per topo) utilizzando un apparato stereotassico per raggiungere con precisione e riproducibilità la regione striatale destra. Le cellule, risospese in 5 µl di tampone fosfato, sono state iniettate tramite l’uso di una siringa Hamilton collegata all’apparato stereotassico.
Trattamento farmacologico
Il GlaB disciolto nel veicolo costitutito da etanolo:idrossipropil-beta-ciclodestrine, in un rapporto 1:5 è stato somministrato tramite iniezioni intraperitoneali (i.p., 35mg/Kg) e intranasalmente (i.n., 4.4mg/Kg), ogni due giorni dopo 7 giorni dall'impianto delle cellule tumorali per un totale di 6 giorni di trattamento. La somministrazione intranasale è stata effettuata tramite il cosiddetto “snort delivery”: gocce di farmaco sono state sniffate dall’animale, anestetizzato con Isofluorano 2.5%, fino al raggiungimento della cavità nasale superiore. Questo tipo di somministrazione è stato dimostrato efficace anche negli umani (13, 14).
Valutazione del volume tumorale
Il giorno dopo l’ultima somministrazione di GlaB, i topi sono stati perfusi con tampone fosfato e poi PFA 4% e il loro cervello isolato, ulteriormente fissato e congelato. Dopo circa 48 h ogni cervello congelato è stato tagliato in fettine coronali, seriali di 20 µm di spessore, raccolte ad intervalli di 100 µm. La determinazione del volume tumorale è stata fatta mediante colorazione istologica (ematossilina ed eosina) delle fettine di cervello: la massa tumorale è riconoscibile in quanto risulta di una colorazione più scura rispetto al restante tessuto sano. Il volume tumorale viene calcolato attraverso analisi di immagini ottenute al microscopio a contrasto di fase (ECLIPSE Ti-S, Nikon) utilizzando un software commerciale rilasciato nel pubblico dominio (ImageJ, National Institutes of Health degli Stati Uniti) capace di misurare l’area tumorale presente in ogni fettina, necessaria per il calcolo del volume.
Risultati
Il trattamento con il composto dell’invenzione riduce la crescita di glioma in vitro
I dati sperimentali mostrati in Figura 1 hanno dimostrato che le cellule di glioma murino GL261 trattate con GlaB 5µM riducono la propria capacità di crescita rispetto alle stesse cellule trattate solo con il veicolo (DMSO). Il trattamento ha effetto tra le 24 e 48h, presumibilmente al primo tentativo di replicazione delle cellule tumorali in seguito ad attivazione della via di segnalazione di Hedgehog.
Il trattamento con il composto dell’invenzione riduce la crescita di glioma in vivo
I dati sperimentali mostrati in Figura 2 hanno dimostrato che la somministrazione intranasale e intraperitoneale di GlaB, alle rispettive concentrazioni di 4.4mg/Kg e 35mg/Kg, è in grado di ridurre significativamente il volume del glioma in vivo, rispetto al volume misurato nei topi in cui è stata somministrata solo la soluzione in cui è sciolto il farmaco (etanolo : idrossipropil-beta-ciclodestrine, 1:5) (Figura 2). Inoltre, la somministrazione intranasale è sorprendentemente efficace ad una concentrazione di circa 8 volte inferiori a quella intraperitoneale.
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12- Ingallina C et al. Inhibition of Hedgehog-dependent tumors and cancer stem cells by a newly identified naturally occurring chemotype. Cell Death and Disease 2016 ;7(9):e2376.
13- Reger et al. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype. Neurobiol Aging 2006, 451-8.
14- Foltin et al. Intranasal cocaine in humans: acute tolerance, cardiovascular and subjective effects. Biochem Behav 2004, 78(1):93-101.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (1):o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi, per uso nel trattamento di una patologia cerebrale, in cui detto composto è somministrato per via intranasale.
- 2. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo la rivendicazione 1, in cui la patologia cerebrale è un tumore cerebrale.
- 3. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la patologia cerebrale è un glioma, preferibilmente un glioblastoma.
- 4. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la patologia cerebrale è dipendente dalla via di segnalazione di Hedgehog (Hh).
- 5. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la patologia cerebrale è caratterizzata dalla presenza di cellule che esprimono almeno un marcatore selezionato dal gruppo costituito da: nestina, Notch3 e il ligando Sonic Hedge-hog (SHH).
- 6. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la patologia cerebrale è resistente ad almeno un farmaco e/o a radiazioni.
- 7. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi è somministrato ogni due giorni, per almeno un ciclo di 6 giorni, ad una concentrazione compresa tra circa 1 e circa 10 mg/Kg, preferibilmente a una concentrazione di circa 4.4 mg/Kg.
- 8. Composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il composto o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi è somministrato in combinazione con almeno un ulteriore intervento terapeutico, preferibilmente detto ulteriore intervento terapeutico è un’operazione chirurgica, una radioterapia o un trattamento con un ulteriore agente terapeutico.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente il composto di formula (1) o analogo di esso o sale farmaceuticamente accettabile di essi e un eccipiente e/o diluente farmaceuticamente accettabile per uso nel trattamento di una patologia cerebrale, in cui detta composizione è somministrata per via intranasale.
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 comprendente almeno un ulteriore agente terapeutico.
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