JPS60130520A - 脳卒中予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−イソプロピル−３−ハイドロキシ−５−−
ヒミカルバゾノ−６−オキシ−２，３，５，６−チトラ
ハイドロインドールを有効成分とする脳卒中予防・治療
剤に関する。

脳卒中は脳出血（脳溢血）、脳梗塞（脳塞栓および脳血
栓）を原因とする疾病である。

ＣＴ（コンピューター断層写真碌影法）が導入され、脳
卒中患者の病因を脳出血が脳梗塞がを鑑別することがは
じめて可能となり、ようやく脳循環障害の研究は盛んと
なったが、治療的研究を行なうための適切なモデルは未
発達であり、特に脳梗塞については未開発な状況にある
。

脳梗塞は臨床観察、ＣＴ検査によって、最近、次の４期
の病像な経過することが報告黙れた。すなわち、血管閉
塞などにより、痙窒や神経的機能障害を伴う虚血期の第
１期、次いで第■期は脳描造に影響を与え意識障害を起
す浮腫期、第■期は脳血管関門障害が顕在化し種々の物
質の血管外漏出による障害範囲が拡大する出血性梗塞期
、第■期は血管新生や神経膠症により廠痕を形成する脳
萎縮期である。

第１期の治療剤としては抗凝血剤や血栓溶解を期待する
ウロキナーゼの使用が提唱されているが、その効果をう
らづけるモデルもできていないばかりでなく、臨床的に
も有効・無効の賛否両輪がある。第Ｈ期についてはグリ
セリン。

マンニトールが臨床的に効果があるとされており、治療
しうるものである。第■期には脳血管拡張剤、脳代謝賦
活剤が、残存する脳の健常部′　分の賦活に用いられて
いる。しかし閉塞血管再開通後に障害範囲を拡大させる
出血性梗塞の治療剤、ひいては、この出血性梗塞等を原
因とする脳卒中の治療剤は未だ見い出されていない。

脳出血については、出血により血液に直接接触し、死滅
した、神経細胞の修復は不可能なため、その治療は発生
する損傷を最小限に抑える２次的なもので、通常β−ブ
ロッカ−などの降圧剤などによる高血圧患者における脳
出血を予防するための血圧のコントロールが計られてい
るにすぎない。

本発明者らは、上記技術状況に鑑み、この出血性梗塞等
を原因とする脳卒中治療剤を見い出すべく、脳梗塞につ
いては、本発明者らの開発した実験的脳梗塞ラットを病
態モデルとして、また脳出血については、脳卒中易発症
性自然発症高血圧ラットを使用して、多数の化合物を対
象としてその治療効果を検討した結果、１−インプロビ
ル−３−ハイドロキシ−５−セミカルバシノー６−オキ
ソ−２，３，５，６−テ［・ラバイドロインドールに出
血性梗塞ならびに脳出血に対する高い有効性があること
を見い出した。

上記知見に基づき、さらＫｆｉ［ｌ々の検討を重ねた結
果、本発明を完成させるに至った。

本発明は１−イソプ゛ロビルー３−ハイドロキシ−５−
セミカルバシノー６−オキソ〜２．３゜５．６−チトラ
ハイドロインドール（以下、工ｓ工と略称する。別名＝
１−イソプロピルノルアドレノクロム・モノセミカルバ
ゾン）（ジャーナル・オブ中ケミカル・ソサイティー、
１９５１年、７１２〜７１６頁）を有効成分とする脳卒
中予防・本発明薬剤は１ｓ１を有効成分とするものであ
り、ＩＩＩ単独またはこれと薬剤学的に許容される添加
物とから成る。

本発ｇＡ薬剤に使用されるＩＳＩとしては、遊離のもの
だけでなくその薬理学的に許容される塩も包含される。

この様な塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫Ｑ
などの鉱酸に代表される無機酸の塩：酢哉、メタンスル
ポン酸、酒石２．　乳酸、７マール酸、コハク酸、マレ
イン酸等の有機酸の塩などが挙げられる。

本発明薬剤の投与経路として経口ないし注射による方法
が採用される。

経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構
成する製剤成分であって本発明の目的を達成しうるもの
ならばどのようなものでも良いが、通常は賦形剤（例：
でんぷん、乳糖）、！合剤（ｆｉｔ　：セルロース類、
ポリとニルピロリドン）、崩壊剤（例：カλポキシメチ
ルセルロース）、滑沢剤（例ニステアリン酸マグネシウ
ム）、コーティング剤などの公知の製剤成分が選択され
る。さらに、これらの物質の他に必要に応じて着色剤、
焙味剤ないし焔臭剤、保存剤、乳化剤などの公知の製剤
成分を添加してもよい。

したがって、本発明薬剤の具体的な経口剤としては、錠
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、カプセル剤な
どの剤形が挙げられる。これらの経口剤においては、Ｉ
ＳＩまたはその薬理学的に許容される塩は、製剤全体に
対して通常０、１〜１０重量％含有される。

注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤を構
成する製剤成分が使用され、通常は溶解剤ないし溶解補
助剤（例：水、プロピレングリコール）、懸濁化剤（例
：ポリソルベートなどの界面活性剤）、１１（調整剤（
例：クエン酸、乳酸またはそれらの塩）、安定剤（例：
亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム）などの公知の層剤
成分が使用され、さらにまた投与時に溶解して使用する
ための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても
よい。これらの注射剤においては、ＩＳＩまたはその薬
理学的に許容される塩は、製剤全体に対して通常０．０
０１〜ｏ、５重量％含有される。また、点滴剤の場合、
上記注射剤を単独で使用してもよいが、通常は体液用剤
（例：補液ないし輸液、血液代用剤、リンゲル液、生理
食□塩水）または本発明薬剤と併用可能な他の薬剤（例
：止血剤、化学療法剤、血液凝固阻止剤）と共に使用さ
れる。また、上記注射剤をこれらの体液用剤等で適宜′
希釈（例えば５〜１，０００倍程度）して点滴剤として
使用してもよい。

上記製剤成分を使用して所望の経口剤ないし注射剤を得
るためには、弟子改正日本薬局方（日局士）記載の製造
法ないしその変法を採用することができる。

本発明薬剤の投与対象はヒトであり、ヒトの脳卒中の治
療ないし予防の目的で使用することができる。特に出血
性脳梗塞を原因とする脳卒中は勿論、脳出血性か脳梗塞
性かのいずれであるか不明の脳卒中の治療ないし予防の
ためにも使用できる。

本発明薬剤の投与量は有効成分であるＩＩＩの量に換算
した場合、経口剤として使用する場合は通常１■〜５０
■／日程度であり、好ましくは２１１ｇ〜２０　Ｑ／日
程度であり、また注射剤として使用する場合は通常０．
０５〜５ＩＩＩｇ／日程度であり、好ましくは０．１〜
Ｏ，５ｗｇ７日程度である。なお、点滴剤の場合は、上
記投与量の３〜５倍程度まで使用することもある。上記
投与量は具体的には対象疾患の進行度、病状、患者の年
令、性別、体重などを考慮してその最適量が決められる
。

本発明薬剤の具体的投与方法について以下に述べる。

本発明薬剤を治療剤として使用する場合、前記第■期の
脳梗塞患者、脳出血患者などに対して注射剤または経口
剤として使用される。この場合、患者の脳圧が上昇し危
険な状態であれば本発明薬剤の投与前に脳圧低下作用を
有する高張液を与えておくのが望ましい。かかる高張液
としては、例えばグリセリン、マンニトール、ブドウ糖
などを含有するものが挙げられる。場合によっては、上
記高張液は本発明薬剤の投与と同時に（例えば、本発明
薬剤と上記高張液を混合して）与えるか、あるいは本発
明薬物の投与直後に与えてもよい。この高張液の投与量
としては、これまでに用いられている範囲内で適宜選択
すればよい。

本発明薬剤は治療剤のみならず、予防剤としても使用す
ることができる。この目的で使用する場合は、前記第■
期以前の患者、出血性脳梗塞の前兆ないしその慮れのあ
る患者、脳出血の慮れのある患者などに対して注射剤ま
たは経口剤として使用される。

次に本発明の有効成分であるＩＳＩを用いた治療実検と
その結果を以下に説明する。

試験例１ （ａ）文献（Ｗ、　Ｐｕ１ｓｉｎｅｌｌｉら、ストロー
ク、１０巻、２６７ページ、１９７９年）記載の方法で
椎骨動脈の一側を焼灼閉塞したＳＤ系雌雄性ラット体重
３００〜３５ｏｇ）の總頚動脈の両側を、クレンメを用
い同時に、閉塞・再開通を最初１時間、その後３０分間
隔で４回反復して脳梗塞モデルを作製した。との処置に
より、動物の一部は数時間内に痙窒致死するが、生き残
った動物は皮質枝領域を主とした大脳半球梗塞を＃まぼ
確実に形成する。

この試験系に最終回の再開通後および２日目より１日２
回グリセオール■注〔１０％のグリセリンを含む製剤、
商品名、中外製薬＠）＃！〕１Ｘ１１１／　１００　ｇ
を腹腔内注射した。被験系ＩＳＩは、グリセオール■注
に０．０８重量％の割合で溶解して、グリセオール■注
と同様の投与方法をとった。

本試験で用いた病態モデルにおいては、臨床病態と同様
に梗塞から脳浮腫へ進行し、これが脳幹な圧迫するため
死亡する動物が出現することが多い。従って、この様な
死亡を防止し、かつ適切な実貌を遂行するために、脳浮
腫の除去作用を有するグリセオール■注による処置を行
なった。

試験に供する脳は、動物の致死傾向のみられた時点およ
び７日後に放血致死させたのち、頭蓋より摘出して１０
％ホルマリンで固定した。

出血性梗塞の判定にあたっては、固定脳の前頭葉前部と
視交叉の中間点、視交叉、および乳頭体後部をそれぞれ
通る３種の横断面のバラフィン標本をＨ，Ｅ、染色した
ものを用いた。

その結果、ＩＳＩＳ再投与群対照群に対し、危険率５％
の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果が確認された（８
１１表参照）。

ｆｉ’ｒ　１表　ＩＳＩの出血性梗塞発現阻止効果００
８％Ｉ　８　Ｉ含有 え９．、オー７、■ｔ１投Ｊｊ訂　２０　１／２０　１
９　１／１９（ｂ）つぎに、前記脳梗塞モデルを用いた
試験系について、最終回の再開通後および２日目より１
日２回、各々被＠薬Ｉ　Ｓ　Ｉ　（投与量３０　ｖｇ／
　ｋｇ　）を５％アルギン酸ナトリウムに溶解した溶液
０．１５ｍ１／１０　ｏ　ｇＫ懸濁したものを経口投与
した。対照群として５％アルギン酸ナトリウム０、２５
　ｍｌ／　１００　ｇを用い、各々１日２回経日没与し
た。

試験に供する脳について前記と同様の処理を行ない、得
られたパラフィン標本を用いて判定を行なった。

その結果、ＩＳＩＳ再投与群対照群に対し、危険率５％
の有意差で出血性梗塞の発現阻止効果を示すことが確認
された（ｇ２表参照）。

第２表　ＩＳＩの出血性梗塞廃現阻止効果試鉄例２ 脳卒中易発症性自然発症高血圧うツ）［Ｋ。

Ｏｋａｍｏ　ｔｏら、Ｃ１ｒｃ４−１ａｔｉｏｎ　Ｒｅ
ｓ、　５ｕｐｐ１．３４＆３５１４３（１９７４）］に
、當法により１％塩化ナトリウム水溶液を飲料水として
与えた試験系［Ｈ。

Ｉｋｅｄａら、Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
Ｌ、　５３　、１　’ｉ’　３（１９７９）　〕を用い
た。ここで、ＩＳＩを投与しない群（対照群）において
、金側に脳卒中の症状が発現するまで１日３回定時的に
観察し、対照群とＩＳＩＳ再投与群差について順位和検
定を行なった。

ＩＳＩＳ再投与群いては、ＩＳＩを、その濃度が０．０
６重量％となるように１％アラビアコ゛ム液に溶解した
ものＯ，５ｍｉ／　１００　ｇを１日２回連日投与し、
また対照群においては、１％アラビアゴム液０．５　＊
ｔ／　１００　ｇを同様に投与した０症状の発現した動
物は、麻酔後１％Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ（投与量：　ｌ
　ｍｌ　／　ｋｇ　）を静注し、放血致死せしめ、脳お
よびを髄内の血管外色素漏出の有無を確認した。また、
上記両投与群について血圧の測定も併せて行なった。

その結果、ＩＳＩＳ再投与群び対照群における血圧は第
３表にみられるごとく全く同様の推移を示すにも拘らず
、ＩＳＩＳ再投与群照群と比較して５％の有意差（Ｍａ
ｎｎ−Ｗｈｉｔｒｅｙ’ｓ　Ｕ−ｔｅｓｔ）を以って脳
卒中に対して有効であった（第４表参照）。

第３表　食塩負荷前後の血圧推移 対　照　群　ＩＳＩＳ再投 与群前日の血圧　２０１．７±５．５　２０１．１±５
．５負荷７日後の血圧　２２５．９±３．５　２２９．
１±３．９第４表　ＩＳＩの脳卒中に対する効果 ＊脳卒中発症は麻痺、雷同行動もしくは極度の体重減少
および次の症状を示したものとした：亢奮、過敏症、行
動抑制、痙撃症状、片麻痺、突然死。

以上の試験例から、本発明薬剤は、血圧の低下により悪
化する脳梗塞モデルおよび血圧の上昇によりて悪化する
脳出血モデルの両者に対して作用し、脳梗塞および脳出
血を原因とする脳卒中の予防・治療にあたって極めて有
効であることが理解される。

ＩＳＩの急性毒性（マウスにおけるＬＤｓｏ値）経　口
　１０ｇ以上／ｋｇ 静注　３５０ｒｇ／ｋｇ 実施例　１（錠剤） 錠剤１錠（１８０■）の処方・例 ＩＳＩ　２■ 結晶セルロース　６０ｆｎｇ 乳糖　５０■ トウモロコシデンプン　適量 ヒドロキシプロピルセルロース　２Ｍ＠ステアリン酸マ
グネシウム　１■ 上記成分をその割合になるように秤量し混和した。次い
で「日局士」製剤総則記載の錠剤の製造法に準じて目的
の錠剤を得た。

実施例　２（注射剤） 注射剤１管（５ｍｌ）の処方例 ＩＳＩ　０．２５Ｎ クエン酸ナトリウム　５■ クエン酸　２■ プロピレングリコール　１６０１１１ｇ乾燥亜硫酸ナト
リウム　２ＴＩ＠ 塩化ナトリウム　０．５■ 注射用蒸留水　適量 上記の成分をその割合になるように秤量し溶剤に溶解し
た。次いで「日局士」製剤総則記載の注射剤の製造法に
準じて目的の製剤を得た。

上記注射剤は常法に従って点滴投与の目的に使用するこ
ともできる。

特許出願人　グレラン製薬株式会社 代理人松居祥二 手続袖正書（方式） ％式％ ）） 昭和５８イ１　特許　願第　号 （昭和５８年１２月１６日提出の特許願）２　発明の名
称　脳卒中予防・治療剤 ３、ｉｌｉ止をする者 ７．１１ｉｆｌｌとの関係　特許出願人１１　所　東京
都世田谷区野沢３丁目３番９号４　代　理　人 明細西全文 ８ｉｌｌＩ止の内容 リコ細＞ｉｔのタイプ印３（内容に変更なし）手続袖正
書 昭和５９年２月７日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、　Ｊｌ＋件の表示 昭１１１５８年　特許　１第ｚ３１ｏ２θ容２、発明の
名称　脳卒中予防・治療剤 ３　補正をする者 月１イ’ｌとの関係　特許出願人 〒１５４ １１ｇ　ｌ’ｌｊ　東京都世田谷区野沢３丁目３番９号
４　代　理　人 ６　補止により増加する発明の数　なし８　補止の内容
　゛− ＋１１　明細書第１１頁下から第６行〜第５行に、１５
％アルギン酸ナトリウムに溶解した溶液０．２５ｍｌ／
１００　ｇ　Ｋ懸濁したもの」とあるのを、１５％アル
ギン酸ナトリウムに懸濁したもの０．２５ｍｌ／　ｌ　
Ｏ０ｇ　Ｊ　に訂正します。

（２）　明細書第１１頁下６行〜第７行に、「１日２回
連日投与」とあるのを、「食塩負荷時より、１日２回連
日経口投与」に訂正します。

（３）明細書第１４頁の第４表を、下記の通りに訂正し
ます。

「第４表　ＩＳＩの脳卒中に対する効果（４）　明細書
ｆ、　１４頁下から第３行に、「本発明薬剤は、血圧の
」とあるのをｒ本発明薬剤は、脳血流の」に訂正します
。

（５）明細書第１４頁下から第７行に、「麻痺」とある
のを、「前・後肢の麻痺」と訂正します。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １−イソプロビル−３−ハイドロキシ−５−セミカルバ
   シノー６−オキソ−２，３，５，６−チトラハイドロイ
   ンドールを有効成分とする脳卒中予防・治療剤。