AT396331B - Verfahren zur herstellung einer octreotid enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents

Description

AT 396 331 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer das Somatostatinanalogon SMS 201-995 (Octreotrid) enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung.

Somatostatin oder SRIF ist ein natürliches cyclisches Tetradecapepdd, zuerst aus Hypothalamusgewebe von Schafen und Schweinen isoliert, das eine stark hemmende Wirkung auf das Wachstumshormon (GH) ausübt. Inzwischen wurde gefunden, daß es auch in anderen Bereichen des Zentralnervensystems sowie in den spezialisierten D-Zellen des Pankreas, des Magens und des Dünndarms vorhanden ist. Von diesen Stellen aus bewirkt SRIF an der Hypophyse eine Hemmung der Sekretion des GH und des thyreotropen Hormons (TSH), am Pankreas eine Hemmung der exokrinen und endokrinen Sekretion (inklusive Sekretion des Insulins und Glukagons), und lokal im gastrointestinalen Trakt eine Hemmung der Sekretion des Gastrins CCK, VIP und möglicherweise anderer Hormone. Aufgrund dieser hemmenden Wirkungen spielt SRIF eine wichtige physiologische Rolle in der Regelung der gastrointestinalen Funktionen, z. B. durch Verminderung der Magensekretion, Verzögerung der Magenentleerung, Verlangsamung der Darmmotilität, Abnahme des Gallenflusses, Erhöhung der Schleimproduktion und Verminderung der Eingeweide-Durchblutung.

Mehrere therapeutische Anwendungen wurden schon für Somatostatin vorgeschlagen, z. B. bei der Behandlung der Akromegalie oder bei gastrointestinalen Erkrankungen wie gastrointestinalen Blutungen. Obschon SRIF biologisch hoch aktiv ist, hat es jedoch eine sehr kurze Halbwertzeit (2 bis 3 Minuten) und dies, zusammen mit der Notwendigkeit einer i. v. Verabreichung und dem nach i. v. Verabreichung festgestellten Rebound-Effekt, machen diese Verbindung ungeeignet für eine längere klinische Verwendung.

Neuerdings hat man daher versucht, neue Analoga und Derivate von Somatostatin zu entwickeln, besonders Oligopeptide, welche weniger Aminosäuren als Somatostatin selbst enthalten, jedoch unter Beibehaltung einer oder mehrerer der Peptide-Teilsequenz(en), welche im Somatostatinmolekül Vorkommen. Bisher mußten diese Analoga alle durch Injektion z. B. i. v. oder s. c. verabreicht werden, um bei nicht-toxischen Dosen eine therapeutische Wirkung zu erhalten.

Ein besonderer Vertreter dieser Oligopeptidklasse, welcher therapeutisch viel verspricht und sich nun in einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Untersuchung befindet, ist die Verbindung SMS 201-995 (= Octreotid) der Formel H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol

Diese Verbindung, spezifisch in der EP-A-29579 (= US 4,395,403) veröffentlicht und beansprucht, ist ein Octapeptid und besitzt viele der pharmakologischen Eigenschaften von SRIF, obschon es anscheinend mehr selektiv die GH- und Glucagon- als die Insulinsekretion hemmt.

Diese Verbindung kann besonders verwendet werden bei der Behandlung von Akromegalie, diabetischen Komplikationen und einer Vielzahl von gastrointestinalen Erkrankungen inklusive Tumoren, welche gastrointestinale Hormone absondem (z. B. Vipomas u. ä.).

Bei therapeutischer Anwendung kann SMS 201-995, wie die meisten peptidartigen Arzneimittel, selbstverständlich sowohl in freier Form, als auch pharmazeutisch geeignetes Salz und/oder Komplex eingesetzt werden.

Solche Salze und Komplexe sind ebenfalls bekannt und in der obengenannten EP-A-29579 beschrieben. Weiter kann SMS 201-995 auch in Solvatform, z. B. als Hydrat, eingesetzt worden.

Die jetzt bevorzugte Form für die klinische Verwendung von SMS 201-995 ist das Acetat-Hydrat, weiterhin als SMSac bezeichnet, welches einen Gehalt an freiem Peptid von ca. 80 bis 88 %, z. B. 83 bis 87 % hat Soweit nichts anderes angegeben wird, bedeutet "SMS 201-995" und "Octreotid" in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl das freie Peptid als auch die pharmazeutisch geeigneten Salze, besonders die Säureadditionssalze, speziell das Acetat und die pharmazeutisch geeigneten Komplexe und/oder Solvate davon.

Obschon SMS 201-995 beachtliche therapeutische Möglichkeiten bietet, gibt es noch Probleme hinsichtlich der Verabreichung dieser Substanz. Bisher war die i. v., i. m. oder s. c. -Injektion neben der p. o. Verabreichung die einzig zugängliche Methode, um eine wirksame Dosierung in der Klinik zu erhalten. Im allgemeinen erfolgt die Verabreichung durch Injektion oder Infusion. Solche Verabreichungsformen sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung bei lang andauernder Therapie in regelmäßigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft und unangenehm für den Patienten sein. Daher ist das Auffinden alternativer Verabreichungsformen für SMS 201-995, besonders solcher, welche eine leichte Selbstapplikation ermöglichen, z. B. für die ambulante Behandlung des Patienten, ein wichtiges Ziel.

Andererseits sind diverse Anwendungsformen für eine Reihe der verschiedensten pharmazeutischen Wirkstoffe durch die Nase beschrieben worden. Trotz der Vielzahl von für nasale Verabreichung vorgeschlagenen Wirkstoffe ist für SMS 201-995 jedoch bisher kein Hinweis auf die Möglichkeit einer nasalen Verabreichung bekannt gewadea

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine wirksame Behandlung mit SMS 201-995 durch nasale Verabreichung, d. h. durch Verabreichung über die Nasenschleimhaut erreicht werden kann. Insbesondere haben wir gefunden, daß bei nasaler Verabreichung mit solchen Dosen, welche völlig innerhalb der Grenzen der -2-

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Verträglichkeit liegen, eine Bioverfügbarkeit erreicht wird, welche angemessen ist, um Ober längere Zeit eine wirksame Behandlung solcher Erkrankungen, wofür die SMS 201-995-Therapie geeignet ist, z. B. der oben »wähnten Erkrankungen, zu ermöglichen.

Da der nasale Weg eine einfache und schmerzlose Verabreichungsmethode darstellt, welche regelmäßig und ohne große Unannehmlichkeiten für den Patienten wiederholt werden kann, gibt die vorliegende Erfindung eine Lösung für die oben »wähnten bisher existierenden Probleme.

Die erfindungsgemäß hergestellten nasalen Zusammensetzungen werden überraschenderweise sehr gut vertragen, z. B. beeinträchtigen sie die Ziliarfunktion nur minimal.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer Octreotid enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man Octreotid mit nasalen Trägem unter Herstellung einer nasalen Zubereitung verarbeitet

Die nasalen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf an sich übliche Weise hergestellt werden unter Verwendung von mit der Nasenschleimhaut verträglichen Trägem, z. B. wie nachstehend beschrieben. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden für lokale Verabreichung auf die Nasenschleimhaut formuliert und sind imstande, eine systemische Wirkung des Octreotid hervorzurufen. Die Formulierungen können als Flüssigkeit oder als fester Einsatz oder als Pulver formuliert werden.

Flüssige Zusammensetzungen, welche Octreotid zusammen mit einem für die Verabreichung an die Nasenschleimhaut geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten, sind voizugsweise geeignet für die Verabreichung als nasaler Spray oder als Tropfen.

Als flüssige Zusammensetzung sind besonders wäßrige Lösungen geeignet. Die für die nasale Verabreichung zu verwendenden Lösungen haben vorzugsweise einen leicht sauren pH, z. B. von ca. 4 bis 5, besonders 4,2. Der verlangte Säuregrad wird z. B. durch Zugabe von HCl oder einer anderen geeigneten mineralen oder organischen Säure erreicht. Die für die nasale Verabreichung vorgesehenen Zusammensetzungen sind vorzugsweise isotonisch oder im wesentlichen isotonisch. Bevorzugte Zusatzstoffe, um die gewünschte Isotonizität zu erhalten, sind nasal verträgliche Zucker, wie Glucose, Mannit oder Sorbit oder nasal verträgliche anorganische Salze, besonders NaCl, besonders bevorzugt sind Glucose, Ribose, Mannose, Arabinose, Xylose oder andere Aldosen oder Glucosamin.

Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können auch weitere übliche Bestandteile oder Trägerstoffe, z. B. Stabilisatoren oder Konservierungsmittel enthalten. Bevorzugte Konservierungsmittel sind Natriummethyl-mercurithiosalicylat (= Thiomersal) und Benzalkoniumchlorid. Eine geeignete Konzentration des Konservierungsmittels liegt zwischen 0,05 bis 0,2 mg/ml, z. B. bei 0,1 mg/ml.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden poröse nasale Einsätze hergestellt, welche Octreotid darin dispergiert enthalten; eine weitere betrifft die Herstellung fester nasaler Einsätze, bestehend aus einer porösen Matrix, welche Gelatine und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und Octreotid enthält

Der nasale Einsatz kann auf jedem an sich hiefür üblichen Wege hergestellt weiden, z. B. durch a) Erzeugung einer Verteilung des SMS 201*995 in einer porösen Matrix enthaltend Gelatine und/oder

Hydroxypropylmethylcellulose, z. B. durch Gefriertrocknung einer Flüssigkeit, enthaltend ein Matrix* bildendes Polymer und SMS 201-995 oder b) Verteilung des SMS 201-995 in einem nasalen Einsatz, z. B. durch Durchtränken eines Schwammes mit einer wäßrigen Lösung, z. B. bei Raumtemperatur und Verdampfen des Lösungsmittels.

Unter dem Ausdruck "nasal» Einsatz" ist z. B. zu verstehen eine Vorrichtung, geformt und angepaßt für das Einfuhren und Festhalten in d» Naris; eine Vorrichtung, welche vorgesehen ist für Einführung in die Naris; od» welche so geformt ist, daß sie im wesentlich»i d» inneren Oberfläche der Naris entspricht; oder welche mit Hilfsmitteln versehen ist, welche die Einführung in die Naris und/od» das Festhalten in der Naris erleichtern; oder welche versehen ist mit einem Applikator um die Einführung in die Naris zu erleichtern; oder welche zusammen mit Richtlinien für die Einführung in die Naris geliefert wird. Der Einsatz kann in der Naris festgehalten werden, jedoch durch den Nasenschleim ausgeschwemmt werden, und kann für die Freisetzung des Wirkstoffes an d» gleichen Stelle in d» Naris konstruiert sein. Geeignete nasale Einsätze sind z. B. Pfropfen, Tampons und dergleichen. Es ist zweckmäßig, Volumen und Porosität des Einsatzes so zu wählen, daß er in der Naris festgehalten wird, das Atmen jedoch nicht wesentlich behindert Geeignet ist ein Umfang z. B. von ca. 0,05 bis ca. 1 cm^t z. B. von ca. 0,5 bis ca. 0,8 cm^. Der Einsatz kann z. B. Zylinder·, kegel-, kugel- oder würfelförmig sein.

Das SMS 201-995 kann angebracht sein auf dem Einsatz, z. B. durch Absorption an dessen Oberfläche, oder in dem Einsatz, z. B. durch Absorption, oder auf jegliche weitere geeignete Weise, z. B. in Kombination mit einem oder mehreren nasal akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Überzügen, z. B. festen oder halbfesten Überzügen, auf der Oberfläche des Einsatzes. Falls der Einsatz selber aus einem löslichen oder halblöslichen Material, z. B. wasserlöslichen Polymeren, oder aus einem anderen, in der Naris äbbaubaren Material, z. B. aus einem nasal akzeptablen Proteinmaterial wie Gelatine zusammengesetzt ist, kann das SMS 201-995 in fester Form vorliegen, z. B. als Lyophylisat dispergiert in dem Einsatz, z. B. verteilt in der Matrix. -3-

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Vorzugsweise ist das SMS 201-995 in dem Einsatz angebracht, z. B. festgehalten, z. B. durch Absorption, zweckmäßigerweise verteilt im Volumen des Einsatzes.

Erfindungsgemäß hergestellte Einsätze sind imstande, das enthaltene Peptid an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben. Zu diesem Zwecke sind sie vorzugsweise so geformt, daß sie der inneren Oberfläche der Naris entsprechen, z. B. so daß sie eine maximale Berührung zwischen Oberfläche des Einsatzes und Nasenschleimhaut ermöglichen. Falls das SMS 201-995 innerhalb des Einsatzes angebracht ist, z. B. durch Absorption, kann man die Eigenschaften des Einsatzes, z. B. die Absoiptionseigenschaften des Materials, woraus er besteht, so wählen, daß eine schnelle Diffusion des Peptids zu der Oberfläche des Einsatzes, parallel zu der progressiven Ausnahme des sich auf der Oberfläche des Einsatzes befindlichen Peptids durch die Nasenschleimhaut, gewährleistet ist.

Wenn der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z. B. durch Absorption, kann der Einsatz aus jeglichem geeigneten, z. B. nasal akzeptablen Material, zusammengesetzt sein, welches eine poröse Matrix oder netzförmige Struktur bilden kann, in deren Zwischenräumen das Peptid festgehalten z. B. absorbiert werden kann. Zweckmäßigerweise ist das Material elastisch, so daß es ohne Beschwerde in der Naris behalten werden kann. Es kann z. B. aus Fasermaterial, wie Baumwolle, Wolle oder schwammigem Material, wie natürlichen oder synthetischen Schwämmen, bestehen.

Bei Verabreichung kann das Material gewünschtenfalls ein wenig anschwellen, z. B. ungefähr 50 % an Volumen zunehmen. Das Material, woraus der Einsatz hergestellt wird, ist z. B. ein wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise ist das Polymer leicht benetzbar durch die Nasenschleimhaut. In der Naris kann es bioabbaubar sein und sich sogar langsam auflösen, z. B. in einem oder mehreren Tagen. Es ist auch möglich, daß es entfernt werden muß, nachdem die Dosis des Wirkstoffes aufgenommen wurde. Als Beispiel kann ein lyophilisierter, absorbierbarer Gelatine-Schwamm genannt werden. Gewünschtenfalls kann die Matrix sich lösen, wenn die Dosis des Wirkstoffs aufgenommen wurde oder kurz nachher. Als Beispiele können genannt werden: wasserlösliche Acrylat-polymere und Cellulosederivate wie z. B. Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose. Als Alternative kann auch wasserunlösliche mikrokristalline Cellulose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften des verwendeten Matrixmaterials, z. B. Viskosität oder Molekulargewicht, sollten so gewählt werden, daß der resultierende Einsatz leicht zu handhaben und aufzubewahren ist Typische Molekulargewichte für Hydroxypropylmethylcellulose sind von ca. 9000 bis 15000 und die Viskosität beträgt ungefähr 4 bis 15 cp. für eine 2%-ige-Lösung.

Ein weiterer geeigneter Grundstoff ist schwammartiges Gelatinematerial. In der US Pharmacopöe sind Angaben für absorbierbare Gelatine-Schwämme gemacht, z. B. für Hämostase bei chirurgischen Verfahren und solche Schwämme werden hier bevorzugt. Solche Schwämme können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine wäßrige Lösung reiner Gelatine zur Erzeugung eines Schaumes kräftig schlägt, den Schaum unter kontrollierten Bedingungen zur Erhaltung eines Schwammes trocknet, den Schwamm zerschneidet und die erhaltenen Stücke sterilisiert. Geeignete Abmessungen sind von ca. 5 x 5 x 5 bis ca. 10 x 10 x 10 mm. Der Schwamm wird vor Benützung mit der Hand zusammengedrückt und wird in einigen Stunden resorbiert. Ein besonders geeignetes schwammartiges Material zur Verwendung bei der erfindungsgemäßen Herstellung der nasalen Einsätze ist das Produkt SPRONGOSTAN^, erhältlich von A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Dänemark.

Weitere Polymere sind Hydroxypropylcellulose und Poly vinylpyrrolidon.

Wie oben erwähnt, hat der Einsatz vorzugsweise eine poröse Struktur. Es ist günstig, daß die Nasenschleimhaut den Einsatz benetzen kann und der Wirkstoff durch die Poren in dem Einsatz auf die Oberfläche der Naris diffundieren kann. Die Poren des Einsatzes können einen Durchmesser von beispielsweise einigen Mikron bis ca. 100 Mikron haben. Die Porengröße kann z. B. von ca. 5 bis 10 Mikron sein. In schwammartigem Material können die Poren gewunden sein. Falls der Einsatz mittels Gefriertrocknung hergestellt wird, können die Poren ungefähr linear sein.

Vorzugsweise enthalten die Einsätze wasserlösliche Zucker oder ähnliche Trägerstoffe, um dem Einsatz eine stabile Struktur zu verschaffen. Geeignete Zucker sind z. B. Lactose, Saccharose und Mannit. Vorzugsweise liegt das Masseverhältnis vom Zucker zum anderen Material zwischen ca. 0,1 zu 1 und ca. 10 zu 1.

Ein bevorzugter Einsatz enthält ein wasserlösliches Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose. Unter dem Elektronenmikroskop wird deutlich, daß eine lyophilisierte Probe aus laminaren Schichten, welche je Poren enthalten, zusammengesetzt ist. Die Poren sind praktisch über die ganzen Proben verteilt.

Wenn das SMS 201-995 innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z. B. durch Absorption, ist es günstig, diesen Wirkstoff in verdünnter Form, z. B. als Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff zusammen mit einer nasal akzeptablen Flüssigkeit, Verdünnungsmittel oder Träger dafür, einzubringen. Geeignet ist eine solche Zusammensetzung, welche den Wirkstoff in Lösung, Suspension, Dispersion oder dergleichen enthält. Vorzugsweise enthält solche Zusammensetzung den Wirkstoff in wäßriger Lösung. Der Einsatz wird vorzugsweise unter praktisch mikroorganismusfreien oder sterilen Bedingungen produziert. In einer bevorzugten Variante wird die Lösung des Wirkstoffes lyophilisiert Der Einsatz kann vorgebildet sein oder während der Gefriertrocknung z. B. aus einer Lösung des Einsatzmaterials, gebildet werden.

Die Gefriertrocknung kann unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. -4-

AT 396 331 B von ca. -100 °C bis ca. -10 °C, durchgeführt werden. Ein üblicher Druck, z. B. von ca. 1,33 bis ca. 26,6 Pa, ist angebracht

Bei Gefriertrocknung kann eine äußere Schicht mit ganz feinen Poren, welche schwammartig sein können, entstehen. Diese Schicht kann ca. 10 bis 100 Mikron dick sein. Gewünschtenfalls kann die Bildung dieser Schicht durch Gefriertrocknung bei sehr niedrigen Temperaturen, vermieden werden. Als alternative Lösung kann die Schicht durch Reiben entfernt werden.

Erfindungsgemäß können die nasalen Zusammensetzungen auch als Pulver formuliert werden, wobei z. B. Lactose oder wasserabsorbierende, wasserunlösliche oder wasserlösliche Polymere als Träger benützt werden. Als verwendbare wasserlösliche und wasserabsoibiercnde Polymere können genannt werden:

Polyacrylate, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpolyacrylat; niedrige Alkyläther von Cellulose, wie z. B. Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Na-Carboxymethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Amylose und vorzugsweise Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000, und Hydroxypropyl-methylcellulose.

Als Beispiele für wasserabsorbierende, wasserunlösliche Polymere können erwähnt werden: wasserabsorbierende, wasserunlösliche Cellulose z. B. mikrokristalline Cellulose, α-Cellulose und vernetzte Na-Carboxymethylcellulose; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Stärken wie Hydroxypropylstärke, Carboxy-methylstärke; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Proteine, wie Gelatine, Casein; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Harze wie Gummiarabikum, Tragacanth und Glucomannan, vernetzte Vinylpolymere wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Carboxyvinylpolymer oder seine Salze, vernetzter Polyvinylalkohol und PolyhydxoxyäthylmethylacrylaL

Von diesen Polymeren werden die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen Cellulosen und die vernetzten Vinylpolymere bevorzugt eingesetzt, besonders bevorzugt die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen Cellulosen und ganz besonders die mikrokristalline Cellulose.

Die bevorzugt eingesetzten Polymere sollen die gleichen Eigenschaften haben wie oben für die nasalen Einsätze erwähnt oder sind an sich bekannt für Verabreichung in nasalen Pulvern.

Die Hydroxypropylmethylcellulosen haben vorzugsweise einen Methoxygehalt von 28 bis 30 % und einen Hydroxypropoxygeh^t von 7 bis 12 % (Gewichtsprozente). Ein bevorzugtes Beispiel ist die Marke Methocel E5 (Dow Chemical Company, Midland, Mich 48640, USA). Die Viskosität beträgt vorzugsweise 1 bis 50 cP (2%-ige wäßrige Lösung bei 20 °C).

Der mittlere Polymerisierungsgrad beträgt für die bevorzugten Polymere, besonders für die mikrokristalline Cellulose, ungefähr 200 bis 2000, vorzugsweise 200 bis 300. Die bevorzugten Molekulargewichte sind ca. 20.000 bis ca. 100.000, z. B. 30.000 bis 50.000. Die mittlere Partikelgröße ist vorzugsweise ca. 5 bis 80 μπι, z. B. 30 bis 70 μπι. Die bevorzugte Durchschnittsgröße der Partikel beträgt 50 μπι. Günstig ist ein spezifisches Gewicht von ca. 260-300 g/1 für nicht zusammengedrängtes Produkt. Die mikrokristalline Cellulose kann durch mechanische Behandlung von hauptsächlich aus Glukoseeinheiten bestehenden Polysacchariden, z. B. natürlicher Cellulose, gegebenenfalls in saurem Milieu, erhalten werden. Ihre Herstellung ist z. B. in der US-PS 2 978 446 beschrieben.

Bevorzugte Formen sind die AVICEL-Produkte (registriertes Warenzeichen der FMC Corporation). Das in den Beispielen verwendete Material ist die Marke Avicel PH 101 (registriertes Warenzeichen), erhältlich von der FMC Corporation, Marcus Hook, USA. Es entspricht den Vorschriften für mikrokristalline Cellulose im USP/National Formulary XXI.

Diese Pulver können durch Vermengen des SMS 201-995 mit den Partikeln, z. B. mit dem Polymer-Grundstoff, auf übliche Weise hergestellt werden. Die Partikel haben vorzugsweise eine ähnliche Größe und/oder spezifisches Gewicht wie oben für die mikrokristalline Cellulose angeführt. Gewünschtenfalls können die Partikel mit einem Überzug versehen werden. Das Polypeptid kann in Lösung, z. B. in wäßriger oder alkoholischer Lösung, mit den Partikeln vermischt werden und dann das Lösungsmittel abdestilliert werden, z. B. durch Gefriertrocknung oder Zerstäubung.

Solche Trocknung kann auf übliche Weise, z. B. wie oben für die nasalen Einsätze beschrieben, durchgeführt werden. Dies ergibt einen SMS 201-995-Überzug. Als Alternative kann die Mischung zusammengepreßt oder granuliert und nachher pulverisiert und/oder gesiebt werden. Gewünschtenfalls kann das Pulver zuerst als Einsatz, wie vorher beschrieben, hergestellt und nachher pulverisiert werden.

Im allgemeinen ist es gewünscht, eine Partikelmasse zu benützen, welche mehr als 5 mal, besonders 10 bis 100, z. B. 10 bis 30 mal, größer ist als die Octreotidmasse. Beispielsweise enthält 20 mg Pulver 0,2; 0,4; 0,8 oder 1,6 mg SMS 201-995.

Vorzugsweise hat das Pulver eine Partikelgröße von 10 bis 250 μπι.

Die pulvrige pharmazeutische Zusammensetzung kann unmittelbar als Pulver für eine Einheitsdosisform verwendet werden. Gewünschtenfalls kann das Pulver in Kapseln, z. B. in Hartgelatinekapseln eingefüllt werden. Diese Kapseln können dann z. B. mittels eines Insufflators verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen hergestellten Zusammensetzungen können weitere Trägerstoffe enthalten. Einige Trägerstoffe wurden vorher für spezifische Zusammensetzungen beschrieben, diese Trägerstoffe können jedoch ebenfalls in anderen erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen vorhanden sein. Beispielsweise können Zucker, wie Lactose, stabilisierende und/oder konservierende Stoffe, isotonisierende Verbindungen, in den Pulvern vorhanden sein, -5-

AT396 331B gewünschtenfalls in den gleichen bevorzugten Mengen.

Gewiinschtenfalls können die Zusammensetzungen auch einen für die Verabreichung an die Nasenschleimhaut geeigneten Absorptionsförderer, besonders einen nicht ionischen Absorptionsförderer, enthalten.

Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, daß, obschon bei bisher durchgeführten nasalen Verabreichungen von Peptiden, z. B. von Insulin, die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels im allgemeinen die nasale Resorption verbessert oder sogar eine absolute Notwendigkeit ist, um eine für eine therapeutische Anwendung genügende Bioverfügbarkeit zu erreichen, die Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels im Fall von SMS 201-995 wenig oder keinen Einfluß auf die Resorption hat. So wurde insbesondere und überraschenderweise gefunden, daß wirksame nasale SMS 201-995-Zusammensetzungen, welche keinen Absorptionsförderer enthalten, hergestellt werden können. Diese Erkenntnis bringt den Vorteil, daß man die sonst mit nasalen Formulierungen verbundenen Nachteile, welche durch die irritierenden Nebeneffekte der eingesetzten oberflächenaktiven Mittel hervorgerufen werden, vermeiden kann.

Falls trotzdem ein nasal akzeptabler Absorptionsförderer eingesetzt werden soll, können Verbindungen, welche die Absorption durch die Nasenschleimhaut fördern, hinzugesetzt werden. Solche Absorptionsförderer umfassen nasal akzeptable oberflächenaktive Mittel oder Tenside.

Solche oberflächenaktive Mittel umfassen:

1. Gallensäuren und ihre Salze, wie Natriumtaurocholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglycocholat, Na-glycodesoxycholat, Na-cholat und Na-taurodesoxycholaL 2. Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Kondensationsprodukte aus langkettigen Aminen und Äthylenoxid, und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Cetyltrimethylammoniumbromid und Dodecyldimethyl-ammoniumbromid. 3. Anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkylbenzensulfonate; N-Acyl-n-alkyltaurate, a-Olefinsulfonate, sulfatierte lineare primäre Alkohole und sulfatierte Polyoxyäthylen(geradkettige)-alkohole. 4. Nicht ionische oberflächenaktive Mittel, wie polyoxyäthylenierte Alkylphenole; polyoxyäthylenierte geradkettige Alkohole, Ester von langkettigen Carbonsäuren, inklusive Glycerolester von natürlichen Fettsäuren, Propylenglykol, Sorbitol, polyoxyäthylenierte Sorbitolester, z. B. Polysorbat 80R (Atlas Chemie, 4300 Essen, Deutschland). 5. Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazolcarboxylate, Sulfonate, u. s. w. und 6. Phospholipide, wie Phosphatidylcholine, u. s. w.

Besonders bevorzugt sind nasal verwendbare Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole, z. B. der allgemeinen Formel I,

RO-[-(CH)2)n-0-]-xH (D worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthem. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d. h. worin n in der oben erwähnten Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterolpolyoxyäthylen- und - polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthem.

Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser oben erwähnten Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z. B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure.

Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung haben ein hydrophil-lipophil Verhältnis (HLB-Gruppennummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis 16.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten werden. Eine große Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z. B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen SolulanR, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen EmalexR, BrijR und LaurethR und von der Firma Croda unter dem Markennamen CetomacrogolR verkauft.

Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwendung bei der Erfindung sind z. B. (POE = Polyoxy-äthylenäther, POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil). 1. Cholestervläther: 1.1 SolulanR C-24 - POE, x = 24 -6-

AT 396 331 B 2. Äther von Lanolinalkohlen: 2.1 SolulanR 16 - POE, x = 16. 2.2 SolulanR 25 - POE, x = 25. 2.3 SolulanR 75 - PQE, x = 75. 2.4 SolulanR PB-10 - PPE, x = 10. 2.5 SolulanR 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert. 2.6 SolulanR 97 - POE, x= 9 - vollständig acetyliert. 3. Laurvläther 3.1 EmalexR 709 /LaurethR 9 - POE, x = 9. 3.2 LaurethR 4 /BrijR 30-POE, x = 4. 3.3 LaurethR 23 /BrijR 35-POE, x = 23. 4. Cetvläther; 4.1 CetomacrogolR - POE, x = 20 zu 24.

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesteiol und Lanosteiol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d, h. Polyäther der Formel I, worin n = 2 und RO ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthlenteil 16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthem. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75 %, besonders bevorzugt mindestens 85 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 90 % (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.

Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden sollen. Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis 400 x 10*3 Pa.S. geeignet Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2 x 10*^ Pa.S., geeignet.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Polyoxyalkylenäther benützt wird, wird die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsweise (z. B. Tropfen oder Spray) sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die vorhandene Konzentration jedoch zwischen 0,01 bis 100, besonders zwischen 1 und 75, ganz besonders zwischen 1 und 60, vorzugsweise bis ca. 15 mg/ml, liegen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form verabreicht werden. Die bevorzugten Formen wurden oben beschrieben, es sollte jedoch klar sein, daß auch andere Formulierungen auf analoge Weise oder analog zu den in der Literatur beschriebenen Methoden, bereitet werden können. Sie können auf übliche Weise für die Verabreichung verpackt werden, vorzugsweise in einem Nasalapplikator, besonders in solcher Weise, daß eine bestimmte SMS 201-995-Dosis abgegeben wird. Zur Verabreichung als Tropfen werden die Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in einen Behälter, z. B. versehen mit einem üblichen Tropfverschluß aufgenommen, welcher z. B. eine Pipette oder ähnliches enthält und vorzugsweise ein bestimmtes Volumen der Zusammensetzungen pro Tropfen abgibt. Zur Verabreichung als Spray werden die Zusammensetzungen in einen geeigneten Zerstäuber, z. B. in einen Pumpenzerstäuber, ein Aerosolgerät oder ähnliche Vorrichtung aufgenommen. Die Zerstäubungsapparate sollen mit geeigneten Vorrichtungen zur Abgabe des Sprays an die Nasenschleimhaut versehen sein. Vorzugsweise sind sie versehen mit Vorrichtungen, welche die Abgabe eines praktisch gleichen Volumens der Zusammensetzung pro Betätigung (d. h. pro Sprayeinheit) ermöglichen. Gewünschtenfalls kann der Spray unter Druck in ein neues Aerosolgerät eingebracht werden. Es ist günstig, daß die Vorrichtung eine abgemessene Dosis verabreicht. Das Treibmittel kann ein Gas oder eine Flüssigkeit sein, z. B. fluorierte und/oder chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Spray-Zusammensetzung kann in einem flüssigen Treibmittel suspendiert sein. Stabilisierende und/oder suspendierende Stoffe können vorhanden sein. Gewünschtenfalls kann ein Pulver oder eine Flüssigkeit in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel aufgenommen werden. Der Applikator kann mit einer Vorrichtung zum Auf brechen der Kapseln versehen sein.

Die Menge des Wirkstoffes, d. h. SMS 201-995, in den erfindungsgemäßen hergestellten Zusammensetzungen wird selbstverständlich von verschiedenen Faktoren abhängen, z. B. von der gewählten Form des Arzneimittels (z. B. SMS 201-995 in freier Form oder als Salz, Solvat oder Komplex), von der zu behandelnden Erkrankung, von der gewünschten Verabreichungshäufigkeit und von der gewünschten Wirkung. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen kann auf übliche Weise, z. B. wie unten in den Beispielen beschrieben, bestimmt werden. Die Dosen können so gewählt werden, daß sie äquipotent zu den bisher üblichen Injektionen sind, z. B. bei der Behandlung von obenerwähnten Krankheiten. Die Menge des -7-

AT396 331B

Wirkstoffes wird im allgemeinen so gewählt, daß sie eine wirksame Behandlung bei Verabreichung von z. B. 1 bis 5 Tropfen (oder Sprayeinheiten) ein- oder 2 bis 4 mal pro Tag ermöglicht. Bevorzugt wird 2 mal, besonders 1 mal pro Tag verabreicht. Zu diesem Zwecke ist der Wirkstoff bevorzugt in einer solchen Menge vorhanden, daß eine Dosis an freiem SMS 201-995 von ca. 0,1 bis ca. 3, vorzugsweise von ca. 0,1 bis 1, ganz besonders von ca. 0,6 bis 1 mg pro Verabreichung erreicht wird. Beispiele für SMS 201-995-Dosierungen sind 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg und 1,6 mg pro Verabreichung.

Ein angemessenes Volumen für die einzelnen Tropfen und Pulver liegt bei ca. 0,05 ml und für die Sprayeinheiten bei ca. 0,05 bis ca. 0,2 ml, z. B. bei ca. 0,1 ml. Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen enthalten daher beispielsweise ca. 2,0 mg bis ca. 20, vorzugsweise bis ca. 15, besonders bis ca. 10 mg freies SMS 102-995/ml, z. B. 6,0 mg freies SMS 201-995/ml. Falls ein Salz, Solvat oder Komplex von SMS 201-995 verwendet wird, ist die vorhandene Menge aus Octreotid entsprechend größer. Falls SMSac verwendet wird, werden die erfindungsgemäß hergestellten flüssigen Zusammensetzungen daher ca. 7,4 mg SMSac/ml (= ca. 6,0 mg freies Octreotid) enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäße Herstellung flüssiger Zusammensetzungen, geeignet für Verwendung in einem nasalen Sprayapplikator.

Weitere Details über die Trägerstoffe sind aus den Pharmakopöen, aus Η. P. Fiedlers "Lexikon der Hilfsstoffe" (Edition Cantor, Aulendorf, 1981) und aus den Broschüren der Hersteller erhältlich.

Beispiel 1: Herstellung eines nasalen, flüssigen Spravs Zusammen- Bestandteil Menge/ml der Zusammensetzung Setzung A B 1. SMSac... 7,796 mg* 3,19 mg +5 % Überschuß 0,390 mg 0,16 mg 8,186 mg 3,35 mg 2. Glucose... 50,0 mg 50,0 mg 3. 0,IN HCl... bis pH 4,20 bis pH 4,20 4. Benzalkoniumchlorid 0,11 mg 0,11 mg 5. Wasser für Injektionen bis 1 ml Endvolumen * = 6,315 mg freies SMS 201-995.

Herstellung

Die Komponenten 1,2 und 4 werden auf übliche Weise in Wasser vermengt, wobei ein 5%-iger Überschuß des SMS 201-995 zugegeben wird, um Verluste bei der Filtration auszugleichen. Dann wird Komponente 3 hinzugefügt bis pH 4,2 und Wasser bis zum gewünschten Endvolumen. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt, filtriert (0,2 pm Filter) und unter C02-Begasung in Rexo-Behälter eingefüllt. Die resultierende Lösung ist Idar und farblos, hat einen End-pH von 4,2 ± 0,5 und ist geeignet für die Verabreichung als nasaler Spray aus einem Zerstäubergerät, welches ca. 0,095 ml pro Sprayeinheit (= ca. 0,6 mg freies SMS 201-995 pro Sprayeinheit für Beispiel 1A und 0,25 mg freies SMS 201-995 pro Sprayeinheit für Beispiel 1B abgibt.

Beispiel 2:

Herstellung eines nasalen flüssigen Spravs

Beispiel 1A wird wiederholt, jedoch mit Beimischung von 3,0 mg/ml Endprodukt pulverigem Solulan C24 (Polyoxyäthylen-(24)-Cholesteroläther) zu den Komponenten 1,2 und 4 in der ersten Stufe der Herstellung.

Bioverfugbarkeit für die Beispiele 1 und 2

Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (4 weiblichen, 8 männlichen, Durchschnittsalter 31,5 Jahre, Durchschnittsmasse 68 kg, Durchschnittsgröße 183 cm) Personen, gemäß den in der Tokyo-Abänderung (1975) des Helsinki-Manifest (Federal Register 40, S. 16056, 9. April 1975) festgelegten Richtlinien durchgefühlt

Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber- oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen. Weitere Ausschließungskriterien sind Schwangerschaft und frühere -8-

AT 396 331B allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder Diarrhoesymptome, akute Symptome zusammenhängend mit Gastrointestinaltrakt oder akute oder chronische Sinusitis sowie akute Infektionen der Atemwege während der Versuche sind ebenfalls Ausschließungsgründe.

Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgefiihrt. Laboratorientest (im Blut: Blutkörperchen(weiße und rote)-zählung, Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, postprandiale Glucose; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese, Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, γ-GT, LDH, alkalische Phosphatase, Cholesterol, Bilirubin, α-Amylase; im Urin: pH, Proteine, Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgefährt.

Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend: 1. 0,6 mg freies SMS 201-995 nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung, hergestellt gemäß Beispiel 1A; und 2. 0,6 mg freies SMS 201-995 nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung, hergestellt gemäß Beispiel 2.

Die Verabreichung »folgt im randomisierten Cross-over. Der Zwischenraum zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens drei Tage. Der Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück ohne koffeinhaltige Getränke verabreicht. Jede Person wird informiert, daß sie den nasalen Spray mit dem Kopf in aufrechter Stellung in das rechte Nasenloch einbringen soll. Vor der intra-nasalen Verabreichung werden die Nasenlöcher durch Putzen der Nase gereinigt. Während und nach Verabreichung des Wirkstoffes unterlassen die Personen das Annen während 10 Sekunden. Mindestens 100 ml Wasser oder Fruchttee werden jede Stunde getrunken, um eine genügende Urinausscheidung zu gewährleisten.

Blutproben werden unmittelbar vor der SMS 201-995-Verabreichung und 5', 10', 15’, 20’, 30', 40’, 50’, 60', 75', 90', 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, und 8h nach der Verabreichung entnommen. Sie werden durch einen Katheter, welcher am Anfang der Untersuchung in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen und in leeren Probiergläsern auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis 30 Minuten später bei 4 °C zentrifugiert und das Serum tiefgefroren bei -20 °C bis zur Analyse.

Urinproben werden vor Verabreichung des Wirkstoffes genommen und nachher zwischen 0 und 2,2 und 4, 4 und 6 und 6 und 8 Stunden. Das gesamte Volumen jeder Urinprobe wird gemessen und ungefähr 5 ml Urin werden tiefgefroren bei -20 °C bis zur Analyse.

Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes und 0,1,2,3,4,5,6 und 8 Stunden nach der Verabreichung kontrolliert. SMS 201-995-Konzentrationen im Serum und Urin werden mit Radioimmunoassaymethoden gemessen (Nachweisgrenze: 0,2 ng/ml).

Resultate

Die Zusammensetzungen, wie verabreicht, werden gut vertragen, wobei nur 4 der 12 Testpersonen Nebenwirkungen (Hypermotilität im Abdomen/Fettstuhl), welche nur schwach ausgeprägt und von einer maximalen Dauer von 2 Stunden waren, festgestellt wurden.

Bioverfügbarkeitsdaten, basierend auf Serumspiegel und kumulativer Urinausscheidung, zeigen, daß therapeutische SMS 201-995-Serumspiegel bei Verwendung beider Zusammensetzungen erreicht werden und, daß eine Behandlung mit jeder der beiden Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung für lang anhaltende klinische Verwendung geeignet ist.

Beispiel 3:

Herstellung eines nasalen flüssigen SMS 201-995-Spravs

Dieser Spray wird analog zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Spray hergestellt und enthält: mg/ml

1. SMSac 11,55* +5 % Überschuß 0,55 2. Glucose 50 3. HCl 0,1N bis pH 4,2 4. Benzalkoniumchlorid 0,11 mg 5. HjO für Injektionen bis 1 ml Endvolumen * — 11 mg freies SMS 2,5 ml der Lösung werden unter CÜ2-Gas in eine 3,5 ml Ausgabevorrichtung aus Glas, welche mit einem nasalen Zerstäuber versehen ist, eingefüllt Dies ergibt 1 mg freies SMS 201-995 pro Betätigung. -9-

AT 396 331 B

Beispiel 4:

Herstellung eines nasalen Lvophilisat-Einsatzes

Ein Lyophilisat-Einsatz (Pfropfen) wird hergestellt, enthaltend: mg (4A) mg (4B) SMSac 0,3161) 0,315 Lactose 2,0 1,0 HPMC (Pharmacoat 606) 3,0 - HPMC (Methocel ES) 1,5 PEG (MG 4000) 1,5 1) Äquivalent mit 0,25 mg freiem Peptid

Herstellung eines nasalen Einsatzes aus Hvdroxvpropvlmethvlcellulose 30 g reines Wasser werden auf 70 °C erhitzt und hierzu 1,5 g HPMC (im Falle des Beispiels 4A) oder 0,75 g HPMC und 0,75 g PEG 4000 (im Falle des Beispiels 4B) zugegeben. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 g Lactose (200 mesh) (Beispiel 4A) oder 0,5 g Lactose (Beispiel 4B) versetzt. Das SMS 201-995 wird in 15 g reinem Wasser gelöst. Die Flüssigkeiten werden vermischt und Wasser bis 50 ml zugegeben. Die Lösung wird durch einen Filter mit 0,2 pm-Öffnungen filtriert und 0,1 ml-Mengen davon in die Vertiefungen (5 mm) einer Aluminiumplatte pipedert.

Die Platte wird während 4 Stunden auf -35 °C abgekühlt, wonach die Lyophilisierung anfänglich während 40 Stunden bei -10 °C und dann während 24 Stunden bei +15 °C (Beispiel 4A), resp. anfänglich während 66 Stunden bei -10 °C und dann während 24 Stunden bei +10 °C (Beispiel 4B) durchgeführt wird. Die erhaltenen lyophilisierten Blöcke werden nach Erhöhung der Temperatur im Lyophilisator bis auf Raumtemperatur, vorsichtig von der Platte entfernt und in eine 1 ml Kolbenspritze, die ca. 3 mm vom Endpunkt abgeschnitten wurde, eingebracht Jeder Block wiegt ca. 5 mg.

Der erhaltene Einsatz ist stabil und leicht in Wasser löslich. Es ist ein einheitliches Lyophilisat mit einem Durchmesser von ca. 5 mm und einer Länge von ca. 6 bis 7 mm.

Unter dem Elektronenmikroskop stellt sich heraus, daß es aus laminar geordneten Schichten mit langen parallelen Porenkanälen von ca. 5 bis 10 pm Durchmesser besteht. Das Lyophilisat ist von einer ca. 50 pm dicken Randschicht mit feiner, schaumartiger, poröser Struktur umgeben.

Beispiel 5:

Herstellung von SMS 201-995 Nasenpulver

Ein Pulver (Partikelgröße 38-68 pm (gesiebt)) wird zubereitet, enthaltend pro 20 mg: 0,3 mg SMSac (= 0,25 mg freies SMS 201-995) und 19,7 mg miläokristalline Cellulose (Avicel pH 101) (Beispiel 5A), resp. Lactose (Beispiel 5B). Dieses wird in Kapseln gebracht, welche mit einem Insufflator nasal verabreicht werden.

Biovetfügbarkeit bei Affen

Zusammensetzungen, enthaltend 0,5 mg SMS 201-995, wurden an Gruppen von 4 Rhesusaffen nasal verabreicht

Erhaltene pharmakokinetische Parameter:

Cpmax (ng/ml)

Beispiel 4A 23,60 Beispiel 1B 2,6 Beispiel 4B 9,54 Beispiel 5A 55,75 Beispiel 5B 19,96 tmax AUC (0 -6 St.) St. ng ml*1 St. 0,25 37,25 0,25 13,16 0,25 24,80 0,25 77,83 0,25 32,14 -10

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Beispiel 6:

Herstellung von nasalen Lvophilisat-Einsatzen

Lyophilisat-Einsätze A und B wurden analog zum Beispiel 4 hergestellt Sie enthalten: mg (6A) mg (6B) SMSac 1,20 1,20 +5 % Überschuß 0,06 0,06 Lactose 1,0 2,0 HPMC (Methocel E5) 1,5 3,0 PEG 4000 1,5 - H2O für Injektionen bis 1 ml Endvolumen.

Die Lyophilisate (Länge 5 mm, Durchmess»: 5 mm) wurden lokal und systemisch gut vertragen. Beispiel 7:

Herstellung von nasalen Pulvern

Nasale Pulver A und B wurden hergestellt, enthaltend: mg (7A) mg (7B) SMSac 1,32 1,32 +5 % Überschuß 0,07 0,07 Mikrokristalline Cellulose (Avicel pH 101) (Partikelgröße 38-68 pm) 18,61 HPMC (Methocel E5) - 18,61 (Partikelgröße 38-68 pm) Total 20 20

Diese Pulver werden in einer Menge ausreichend für 300 Dosiseinheiten hergestellt durch Vermischen des SMS 201-995 mit ungefähr einem Viertel des Polymers. Die Mischung wurde dann gesiebt, der Rest des Polymers zugegeben und die Masse gründlich vermischt.

Gewünschtenfalls kann das SMS 201-995 aufgelöst werden in einer wäßrigen alkoholischen Lösung, welche dann mit dem Polymer vermischt wird. Aus der resultierenden Suspension oder Lösung wird dann durch Gefrieroder Zerstäubertrocknung ein Pulver hergestellt. Das erhaltene Pulver hat eine Partikelgröße von ca. 20 bis 250 lim.

Diese Pulver werden in Kapseln, welche mittels eines Insufflators nasal verabreicht werden können, eingefüllt. Durch 4 Betätigungen wird 1 mg SMS 201-995 in 18 mg Pulver verabreicht. Lokale und systemische Verträglichkeit sind gut für die nasalen Pulver.

Bioverfüpbarkeit für die Beispiele 6 und 7

Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (3 Beispiel 6) oder 4 (Beispiel 7) weiblichen und 9 resp. 8 männlichen, Durchschnittsalter 26, resp. 27 Jahre, Durchschnittsmasse 69 kg, Durchschnittsgröße 175 resp. 178 cm Personen durchgeführt, gemäß den in der Tokyo-Abänderung (1975) des Helsinki-Manifestes (Federal Register 40, S 16056, 9. April 1975) festgelegten Richtlinien.

Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber- oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen. Weitere Ausschließungskriterien sind Schwangerschaft und frühere allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder Diarrhoesymptome, akute Symptome zusammenhängend mit dem Gastrointestinaltrakt oder akute oder chronische Sinusitis sowie akute Infektionen der Atemwege während der Versuche sind ebenfalls Ausschließungsgründe.

Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgeführt. Laboratorientest (im Blut: Blutkörperchen(weiße und rote)-zählung, Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, postprandiale Glucosen; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese, Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, γ-GT, LDH, alkalische Phosphatase, Cholesterol, Bilirubin, α-Amylase; im Urin: pH, Proteine, Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgeführt

Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend: 1) 1 mg freies SMS 201-995 nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung, hergestellt gemäß Beispiel 6A bzw. 7A und -11-

Claims (7)

1. AT 396 331B 2) 1 mg freies SMS 201-995 nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung, hergestellt gemäß Beispiel 6B bzw. 7B. Die Verabreichung erfolgt im randomisierten Cross-over. 5 Der Zwischenraum zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens drei Tage. Der Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück ohne koffeinhaltige Getränke verabreicht Vor der intra-nasalen Verabreichung werden die Nasenlöcher durch Putzen der Nase gereinigt Die nasalen Einsätze werden mit einem Applikator in das rechte Nasenloch eingeführt Für die nasale Verabreichung der Gelatinekapseln (Pulver) werden diese in einen Insufflator, wie üblicherweise für 10 antiasthmatische Wirkstoffe benutzt (Insufflator Intal^ nasal, Fisons), eingebracht Vier Stöße werden abwechselnd in das rechte und das linke Nasenloch verabreicht wobei mit dem rechten Nasenloch angefangen wird. Nach dem Stoß wird die Testperson das verabreichte Pulver kurz inhalieren. Die Insufflationen werden durch eine der die Versuche durchfuhrenden Personen bei der sitzenden Testperson ausgeführt Blutproben werden unmittelbar vor der SMS 201-995-Verabreichung und 5', 10', 15’, 20’, 30', 40’, 50’, 60', 15 75', 90', 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h und 13 h nach der Verabreichung entnommen. Sie werden durch einen Katheter, welcher am Anfang der Untersuchung in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen und in leeren Probiergläsern auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis 30 Minuten später bei 4 °C zentrifugiert und das Serum tiefgefroren bei -20 °C bis zur Analyse. Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes und 0,1,2,3,4,5,6 20 und 8 Stunden nach der Verabreichung kontrolliert. SMS 201-995-Konzentrationen im Serum (Pulver) bzw. im Plasma (Einsätze) werden mit Radioimmuno-Assay-Methoden gemessen (Nachweisgrenze: 0,02 - 0,1 ng/ml). Bioverfügbarkeitsdaten, basierend auf Serum- bzw. Plasmaspiegel und kumulativer Urinausscheidung zeigen, daß therapeutische SMS 201-995-Serumspiegel bei Verwendung aller Zusammensetzungen erreicht werden und, daß eine Behandlung mit allen Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung für lang anhaltende klinische 25 Verwendung geeignet ist. Pharmakokinetische Parameter SMS 201-995 nasal (Dose = 1,0 mg) 30 Mediane Werte Beispiel 6A 6B 7A 7B Tmax (min) 35,0 20,0 15,0 30,0 35 Cp (max) (ng/ml) AUC (0-7201) 1,4 2,5 26,1 3,2 (ng* min/ml) 227,0 334,0 2066,0 560,0 40 PATENTANSPRÜCHE 45 1. Verfahren zur Herstellung einer Octreotid enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man Octreotid mit einem flüssigen oder festen Träger oder Verdünnungsmittel für die 50 Verabreichung an der Nasenschleimhaut unter Herstellung einer nasalen Zubereitung, verarbeitet.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Gelatine als Träger eingesetzt und die Zusammensetzung zu einem festen porösen nasalen Einsatz verarbeitet wird.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxypropylmethylcellulose gegebenen falls zusammen mit Lactose als Träger eingesetzt und die Zusammensetzung zu einem festen porösen nasalen Einsatz verarbeitet wird.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Lactose als Träger eingesetzt und die 60 Zusammensetzung zu einem Pulver für nasale Verabreichung verarbeitet wird. -12- AT 396 331B
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserabsorbierendes, wasserunlösliches Polymer als Träger eingesetzt und die Zusammensetzung zu einem Pulver für nasale Verabreichung verarbeitet wird.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß mikrokristalline Cellulose als Träger eingesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver hergestellt wird, welches zwischen 0,2 und 1,6 mg Octreotidpro 20 mg enthält 10 -13-