HU200940B

HU200940B - Process for producing new, nasally applicable galenic composition comprising octreotide as active ingredient

Info

Publication number: HU200940B
Application number: HU873618A
Authority: HU
Inventors: Moise Azria; Thomas Cavanak; Wolfgang Doepfner; Andreas Rummelt
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-10
Publication date: 1990-09-28
Also published as: ATA206087A; DK428287D0; CS411491A3; AU8568991A; CA1322331C; SE8703183D0; IT8721670A0; FI873548A; NL8701874A; IL83572A; NO873452D0; IL83572A0; HK80493A; LU86971A1; FR2602680A1; AU612589B2; BE1001748A4; NO175519B; PT85545B; IE872187L

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására.

A találmány értelmében úgy járnak el, hogy a) az oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját előnyösen vizes oldat alakjában összekeverik az orrnyálkahártyán való felhasználásra alkalmas ismert hígítószerrel vagy ismert hordozóval, és kívánt esetben a jelenlevő oldószert eltávolítják, majd kívánt esetben az így kapott terméket nazális adagolásra alkalmas adagolási egységgé alakítják vagy ismert nazális adagoló eszközbe töltik, vagy

b) az oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját vízzel, egy izotonicitást beállító hatóanyaggal, előnyösen glükózzal, egy tartósítószerrel és kívánt esetben egy (II) általános képletű polioxialkilén-alkoholéterrel - ahol RO egy hosszú szénláncú alkoholmaradéka és jelentése egy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanol vagy egy szterin maradéka, előnyösen lanoszterol, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka, X jelentése 9-75, és n jelentése 2 vagy 3 - elegyítik.

A leírás terjedelme: 11 oldal, 1 ábra

HU 200 940 B

-1HU 200940 Β

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként oktreotidot (SMS 201-995 szomatosztatin-analógot) tartalmazó, nazálisán alkalmazható új galenuszi készítmény előállítására.

A szomatosztatin (rövidített néven SRIF, azaz a szomatotropin felszabadulást gátló faktor) a természetben előforduló gyűrűs tetradekapeptid, amelyet első ízben juhok és sertés hipotalamuszából különítettek el. A szomatosztatin erősen gátolja a növekedési hormon (GH) hatását. Később felfedezték, hogy a szomatosztatin a központi idegrendszer egyéb területein, valamint a hasnyálmirigy, gyomor és vékonybél különleges D-sejtjeiben is jelen van. A szomatosztatin e helyekről felszabadulva fejti ki gátló hatását a növekedési hormonra és a pajzsmirigy-stimuláló (ZSH) hormonra; a pankreásznak mind a külső, mind a belső elválasztású tevékenységét (beleértve az inzulin és glikakon elválasztását) gátolja: lokálisan hat a gyomor-bélrendszerben, ahol a gasztrin elválasztását, továbbá a CCK, VIP és esetleg más hormonok elválasztását gátolja. Utóbb említett gátló hatásai következtében a szomatosztatin fontos fiziológiai szerepet tölt be a gyomor-bélrendszer működésének szabályozásában, így például a gyomorsav-elválasztás csökkentésében, a gyomor ürülésének késleltetésében, a bélrendszer mozgékonyságának csökkentésében, az epe kiáramlásának csökkentésében, a nyálkaelválasztás fokozásában, valamint a zsigeri véráramlás csökkentésében.

A szomatosztatin terápiás alkalmazására számosjavaslatot tettek: ajánlották például az akromegália kezelésére, továbbá gyomor-bélrendszeri zavarok, például gyomor-bélrendszeri vérzések kezelésére. A szomatosztatinnak azonban - jóllehet a biológiai hatása igen erős - a felezési ideje nagyon rövid (2-3 perc), továbbá adagolását intravénásán kell végezni; megfigyelték továbbá, hogy az intravénás adagolás befejezése után „visszavágó (rebound) hatás lép fel, s ennek következtében a szomatosztatin hosszabb időn át tartó klinikai használatra nem alkalmas.

Újabban ezért a kutatást a szomatosztatin új analógjainak és származékainak a felfedezésére és kidolgozására központosították. Ezek a vegyületek olyan oligopeptidek, amelyek általában kevesebb aminosavmaradékot tartalmaznak, mint a szomatosztatin, azonban a szomatosztatin-molekulában jelenlévő egy vagy több peptidszekvenciát magukban foglalják.

Mindeddig az összes ilyen típusú analógokat befecskendezéssel, például intravénás vagy szubkután adagolással kellett alkalmazni, hogy terápiás hatást lehessen elérni nemtoxikus adagokban.

Egy különleges analóg, amely terápiás szempontból különösen ígéretesnek mutatkozik, és jelenleg klinikai vizsgálatok előrehaladott stádiumban van, az SMS 201-955jelű anyag (az alábbiakban rövidítve SMS), amelynek képlete

H-(D)Phe-Óys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

-ol

Az SMS nemzetközi neve: oktreotid (oxtreotide).

E vegyületet a 0 029 579 számú európai szabadalmi leírásban (amelynek megfelelőeje a 4395 403 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) konkrétan leírják; e vegyület olyan oktapeptid, amely a szomatosztatinéhoz hasonló számos farmakológiái sajátsággal rendelkezik; úgy látszik azonban, hogy némileg szelektívebben gátolja a növekedési hormon és a glukagon elválasztását, mint az inzulin felszabadulását. E vegyület alkalmazását különösen akromegália, dibéteszes szövődmények és különféle gyomor-bélrendszeri betegségek, például gyomor-bélrendszeri hormonokat elválasztó daganatok (így például VIPomák) kezelésére javasolják.

Gyógyászati alkalmazás céljára az SMS - a többi peptidtípusú hatóanyaghoz hasonlóan - szabad alakban vagy gyógyászati szempontból alkalmas sója és/vagy komplexe alakjában adagolható. Az SMS ezeken kívül - vagy alternatívan - szolvát alakjában, például hidrátformában is lehet.

Klinikai alkalmazás céljából az SMS vegyületet jelenleg acetát-hidrát alakjában állítják elő (ezt az alábbiakban SMSac-val rövidítjük), amelynek szabad peptidtartalma körülbelül 80-88%, például 83-87%. Ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a bejelentésben az „SMS és „oktreotid megjelölést mind a szabad pepiidre, mind annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóira, főként az acetátjára, valamint gyógyászati szempontból alkalmas komplexire és/vagy szolvátjaira használjuk.

Az SMS terápiás potenciálja, vagyis terápiás alkalmazásának lehetősége igen nagy, gyakorlati alkalmazása során azonban adagolási nehézségek lépnek fel: mindeddig a hatékony klinikai alkalmazás csak intravénás vagy szubkután adagolással volt megoldható; általában befecskendezéssel vagy infúzió útján alkalmazzák. Az adagolásnak ezek a módjai mindig kényelmetlenek, és ha hosszú időtartamú, szabályos időközökben végzett adagolásra van szükség, akkor ez jelentős fájdalomérzést és kényelmetlenséget okoz a betegnek. Ennek következtében még mindig lényeges cél újabb adagolási módot találni az SMS alkalmazásra, különösen olyan készítményt, amelyet a beteg - például ambuláns kezelés során - önállóan alkalmazhat.

A 3 617 728 sz. német szabadalmi leírás szilárd, porózus nazális inszertumot ismertet, amely zselatin és/vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz mátrix segítségével alkalmaz nazálisán egy peptidet, elsősorban kalcitonint. A Chemical Abstracts egy referátuma (105,214103 w) intranazálisan alkalmazható, poralakú gyógyászati kompozíciót ismertet, amely egy polipeptidet, egy kvaterner ammónium-vegyületet és egy rövidszénláncú cellulóz-alkil-étert tartalmaz.

A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy az SMS vegyülettel hatásos kezelés végezhető orron át történő (nazális) adagolással), azaz az orrnyálkahártyán végbemenő felszívódással. Közelebbről azt találtuk, hogy ha nazálisán olyan adagokat viszünk be, amelyek teljes mértékben a tűrési határokon belül vannak, akkor olyan biológiai hasznosulást érhetünk el, amely teljes mértékben lehetővé teszi a hosszú időtartamú kezelést olyan betegségek esetében, amelyek ellátásá-2HU 20094Ü Β ra az SMS-t terápiásán alkalmazzák, például a fentebb említett betegségek kezelésére.

Fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját előnyösen vizes oldat alakjában összekeverjük az orrnyáikahártyán való felhasználásra alkalmas ismert hígítószerrel vagy ismert hordozóval, és kívánt esetben a jelenlevő oldószert eltávolítjuk, majd kívánt esetben az így kapott terméket nazális adagolásra alkalmas adagolási egységgé alakítjuk vagyismert nazális adagoló eszközbe töltjük.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját tartalmazó nazális gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy az oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját vízzel, egy izotonicitást beállító hatóanyaggal, előnyösen glükózzal, egy tartósítószerrel és kívánt esetben egy (II) általános képletű polioxialkilén-alkohol-éterrel - ahol RO egy hosszú szénláncú alkohol maradéka és jelentése egy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanol vagy egy szterin maradéka, előnyösen lanoszterol, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka, X jelentése 9-75, és n jelentése 2 vagy 3 - elegyítjük.

Hígítószerként vagy hordozóként célszerűen laktózt, vízoldható polimert, előnyösen hidroxipropil-cellulózt vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy polietilén-glikolt használunk.

Az oktreotid peptidet célszerűen mikrokristályos cellulózzal, laktózzal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal elegyítve előnyösen 10-200 mikron szemcseméretű olyan porrá alakítjuk, amelynek 20 milligrammnyi mennyisége 0,2-1,6 mg oktreotid peptidet tartalmaz.

Mivel a nazális adagolás egyszerű és fájdalommentes, és szabályszerű időközökben ismételhető a betegnek okozott lényegesebb kellemetlenség nélkül, a találmány lehetővé teszi a fentebbbi igény kielégítését. A találmány szerinti eljárással előállított nazális készítményeket a betegek meglepően jól tűrik, mert ezek a készítmények az orrnyálkahártya csillószóreire csak minimális hatást gyakorolnak.

Az előbbiek alapján a találmány révén az alábbiak valósíthatók meg:

i) módszer oktreotid (SMS) adagolására egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára például olyan betegségek kezelése céljából, amelyek kórok tanilag a növekedési hormon fokozott elválasztásában állnak vagy azzal kapcsolatosak; továbbá a fentiekben említett gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére, amely módszer abban áll, hogy az oktreotidot (SMS-t) nazális úton adagoljuk;

ii) oktreotidot (SMS-t) tartalmazó, nazális gyógyászati készítmény; és iii) eljárás nazális gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy az oktreotidot (SMS-t) nazális vivőanyagokkal keverjük.

A gyógyászati készítmények a szokásos módiállíthatók elő olyan vivőanyagok segítségével, ame lyek az orrnyálkahártyával összeegyeztethetők, amint ezt az alábbiakban leíijuk.

A gyógyászati készítményeket úgy formálhatjuk, hogy alkalmasak legyenek az orrnyálkahártyán történő helyi adagolásra, és képesek legyenek biztosítani az SMS szisztémás hatását. A gyógyszerkészít10 mények folyékonyak vagy poralakúak lehetnek; készítményként inszertumot (az orrüregbe helyezett betétet) is alkalmazhatunk.

A fenti ii) pontban meghatározott készítmények például olyan folyékony készítmények, amelyek az

SMS-t az orrnyálkahártyára juttatható folyékony hígítószerrel vagy vivőanyaggal együttesen tartalmazzák. Az ilyen készítményeket előnyösen orrpermet vagy orrcsepp alakjában történő adagolásra alkalmas formában állítjuk elő.

A fenti ii) pontban meghatározott folyékony készítmények elsősorban vizes oldatok. Nazális alkalmazás céljára ezeknek az oldatoknak a pH-értéke előnyösen enyhén savanyú, például körülbelül 4 és 5 közötti. A megfelelő savas pH-értéket célszerűen sósav vagy más, megfelelő ásványi vagy szerves sav hozzáadásával érhetjük el. A nazális adagolás céljára ezeknek a készítményeknek előnyösen izotóniásnak vagy lényegében izotóniásnak kell lenniük. A megfelelő izotóniás jelleg elérése céljából adalék ként előnyösen nazális szempontból elfogadható cukrokat - például glükózt, mannitot vagy szorbizot - vagy nazális szempontból elfogadható szervetlen sókat, főként nátrium-kloridot alkalmazunk. A ta lálmány értelmében a megfelelő izotóniás jelleg elérésére adalékként előnyösen glükózt, ribózt, mannózt, arabinózt, xilózt vagy más aldóz-cukrot vagy glükózamint alkalmazunk.

A találmány szerint előállított készítmények egyéb, ismert komponenseket és vivőanyagokat, például stabilizálószereket és/vagy tartósítószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított készítményekben tartósítószerként előnyösen nátrium-(metil-merkuri-tioszalcilát)-ot (tiomerzált) és benzalkónium-kloridot használunk. Ezeket a tartósítószereket előnyösen körülbelül 0,05-0,2 mg/ml, például körülbelül 0,1 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány révén lehetővé válik továbbá olyan szilárd, porózus nazális inszertum előállítása, amely diszpergált SMS-t tartalmaz. A találmány vonatkozik továbbá olyan szilárd, nazális inszertum előállítására is, amely zselatinból és/vagy (hidroxipropil)-metil-cellulózból és abban jelenlévő SMS bői álló, porózus mátrixot tartalmaz.

A nazális inszertum bármilyen célszerű módszerrel előállítható, például úgy, hogy

a) az SMS-t a zselazinból és/vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló, porózus mátrix teljes egészében eloszlatjuk, például úgy, hogy egy mátrix képzésére alkalmas polimert és SMS-t tartalmazó folyadékot liofilizálunk; vagy

b) az SMS-t a nazális inszertum teljes egészében eloszlatjuk, például úgy, hogy egy vizes oldattal például szobahőmérsékleten egy szivacsot átita65 tünk, majd az oldószert elpárologtatjuk.

-3HU 200940 Β

A „nazális inszertumon olyan betétet (eszközt) értünk, amelynek mérete és alakja alkalmas arra, hogy az orrüregben elhelyezzük, és ott megmaradjon; amelynek célja az orrüregben való elhelyezés; vagy amelyet úgy fomrmálunk vagy másképpen adaptálunk, hogy az orrüregben elhelyezve ott megmaradjon; vagy amelyet úgy alakítunk ki, hogy lényegében megegyező alakú legyen az orrüreg belső felületével; vagy amelyet olyan eszközzel látunk el, amely megkönnyíti az orrüregben való elhelyezését és/vagy megmaradását; vagy amelyet olyan eszközzel látunk el, amely az orrüregben való bevezetését elősegíti; vagy amelyet megfelelő utasítással látunk el az orrüregben való elhelyezés céljából. Az inszertum az orrüregben megmarad, az orrnyálkahártya váladéka átöblíti, és a hatóanyagot az orrüreg azonos helyén szabadítja fel. Célszerű nazális 'nszertum például az orrdugasz és a tampon. Az nszertum térfogatát és porozitást célszerűen úgy választjuk, hogy megmaradjon az orrüregben, de a légzést jelentős mértékben ne gátolja. A nazális inszertum célszerű mérete körülbelül 0,05-1 ml, például körülbelül 0,5-0,8 ml. Alakja megközelítően henger-, kúp-, kocka- vagy gömbszerű lehet.

Az SMS-t az inszertum hordozhatja a felületén, például adszorpció útján vagy a belsejében, péládul úgy, hogy az inszertum felületén egy vagy több, nazális szempontból alkalmas hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve burkolatot, például szilárd vagy félszilárd bevonatot létesítünk.

Ha az inszertum oldható vagy részben oldható anyagból például vízben oldható polimerekből vagy az orrüregben lebomló anyagból - például nazális szempontból alkalmas fehérjeszerű anyagból, így zselatinból - áll, akkor az SMS szilárd formában, például az inszertumon belül diszpergáit liofilizátum alakjában, például a mátrix teljes terjedelmében diszpergáit lioflizátum alakjában is jelen lehet.

Az SMS-t a nazális inszertumba előnyösen abszorpció útján vezetjük be, és célszerűen az inszertum teljes terjedelmében eloszlatjuk.

A találmány szerinti előállított inszertumok képesek a peptidet felszabadítani és az orrnyálkahártya felületére juttatni. Ebből a célból a nazális inszertumokat előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy alakjuk megegyezzék az orrüreg felületével például úgy, hogy lehetővé tegyék a legbensőbb érintkezést az inszertum és az orrnyálkahártya felülete között. Továbbá, ha az SMS az inszertumban például abszorbálva van, akkor az inszertumot alkotó anyag abszorpciós jellemzőinek olyanoknak kell lenniük, hogy lehetővé tegyék a peptid könnyű eljutását az inszertum felületére, amit követ a hatóanyag felvétel az inszertum felületéről az orrnyálkahártya által.

Ha a hatóanyag az inszertum adszorbeált állapotban van, akkor az inszertum bármilyen alkalmas, például nazálisán elfogadható anyagból állhat, amely porózus mátrixot vagy hálót alkot, s amelynek közti térségeiben a peptid például abszorbeált állapotban lehet. Célszerűen rugalmas anyagot választunk, amely kényelmetlen érzés okozása nélkül simul az orrüregbe. Ez az anyag lehet valamilyen rostos termék, például vatta vagy valamilyen szivacsos anyag, például természetes vagy szintetikus szivacs.

Kívánt esetben az inszertum anyag némileg megduzzadhat, például az adagolás során térfogata körülbelül 50%-kal növekedhet.

Az inszertum elkészíthető például vízben oldható polimerből. Ezt a polimert az orrnyálkahártya előnyösen könnyen nedvesítheti; az orrüregben biológiai úton leépülhet, sőt lassan, például egy vagy több nap alatt fel is oldódhat. Adott esetben az inszertum a hatóanyag dózisának felszabadulása után eltávolítható. Példa erre a liofilizált, abszorbeálható zselatinszivacs. Kívánt esetben a mátrix a hatóanyag adagjának felszabadulásakor vagy röviddel az után feloldódhat. Éne példaként megemlítjük a vízben oldható akrilát-polimereket és a cellulózt, továbbá egyes cellulóz-származékokat, például a (hidroxi-propil)-ceHulózt és különösen a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt. Alkalmazhatunk azonban vízben oldhatatlan, kristályos cellulózt is.

A mátrix anyagának jellemzőit, például viszkozitását és molekulatömegét úgy kell megválasztanunk, hogy a mátrix könnyen kezelhető és tárolható legyen. Amennyiben (hidroxi-propÍl)-metil-cellulózt alkalmazunk, akkor ennek molekulatömege általában körülbelül 9000-15 000, és 2%-os oldatának a viszkozitása például körülbel 4-15 cp.

A nazális inszertum előnyösen készíthető zselatinszivacsból. Ennek jellemzése megtalálható az Egyesül Államok Gyógyszerkönyvében (az abszorbeálható zselatinszivacsokról szóló részben). Előnyösen alkalmazhatunk olyan zselatinszivacsot, amelyet péládul sebészeti beavatkozások során vérzéscsillapításra alkalmaznak. Az ilyen szivacsokat például úgy állítjuk elő, hogy tiszta zselatin vizes oldatát erélyes keveréssel habbá alakítjuk, és a habot ellenőrzött körülmények megtartása mellett szivaccsá szárítjuk, majd a szivacsot vágással aprítjuk, és az így kapott szivacsdarabokat sterilizáljuk. Célszerűen körülbelül 5x5x5 mm-től körülbelpl 10 x 10 x 10 mm-ig terjedő méretű szivacsdarabokat alkalmazunk. Használat előtt a szivacsot kézzel összenyomjuk; a szivacs néhány óra alatt felszívódik. A találmány szerinti eljárással előállított nazális inszertumokban különösen előnyösen alkalmazhatjuk a Spongostan terméket (beszerehető az A/S Ferrosan cégtől, címe 5 Sydmarken; DK-2860 Soeborg, Dánia).

Az inszertumok előállítására egyéb polimereket, például (hidroxi-propil)-cellulózt vagy poli(vinilpirrolidon)-t is használhatunk.

Fentebb említettük, hogy az inszertum szerkezete előnyösen porózus; így a nyálkahártya váladéka átnedvesítheti az inszertumot, és a hatóanyag az inszertum pórusain át az orrüreg felületére diffundálhat.

Az inszertum pórusainak átmérője például néhány mikrontól körülbelül 100 mikronig terjedhet, így például egy abszorbeálható, liofilizált zselatinszivacs pórusátmérője körülbelül 5-100 mikron, a pórusnagyság például körülbelül 5-10 mikron lehet.

A szivacsos anyagban a pórusok tekervényesek is lehetnek. Ha az inszertumot liofilizálással állítjuk elő, akkor a pórusok megközelítőleg lineárisak lehetnek.

Az inszertum előnyösen vízben oldható cukrot

-4HU 200940 Β vagy ehhez hasonló töltőanyagot tartalmazhat, amely az inszertum stabilis szerkezetét biztosítja. Erre a célra alkalmas cukor péládul a laktóz, szacharóz és a mannit. A cukornak a többi anyaghoz viszonyított tömegaránya előnyösen körülbelül 0,1:1-től körülbelül 10:1-ig teljed.

Azinszertum előnyösen vízben oldható polimerből áll; e célra alkalmas a (hidroxi-propil)-metilcellulóz és a laktóz. Elektronmikroszkópos felvételen látható, hogy a liofilizált minta pórusokat tartalmazó, lemezes rétegekből áll. A pórusok lényegében az egész mintára kiteijednek.

Ha az SMS az inszertumban abszorbeálva van, akkor előnyösen hígított formában, például olyan készítmény alakjában visszük be, amely a hatóanyagot nazálisán elfogadható folyadékkal, hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza. Az ilyen készítmények a hatóanyagot célszerűen például oldat, szuszpenzió vagy diszperzió alakjában tartalmazzák.

Az inszertumot előnyösen lényegében mikroorganizmusoktól mentes vagy steril körülmények között alakíítjuk ki. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a hatóanyag oldatát liofilizáljuk. Az inszertumot kialakíthatjuk a liofilizálási folyamat alatt vagy azt megelőzően. Ha az inszertumot a liofilizáiási folyamat során alakítjuk ki, akkor ez az inszertum anyagának valamilyen oldatával végezhető.

A liofilizáiási alkalmas körülmények között előnyösen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -100 ’C-tól körülbelül -10 ’C közötti hőmérséklettartományban a szokásos nyomáson, például körülbelül 133 Pa-tól körülbelül 27 Pa-ig terjedő nyomáson végezhetjük.

A liofilizálás következtében igen finom pórusokból álló külső réteg keletkezhet, amely szivacsos lehet. E külső réteg vastagsága körülbelül 10-100 mikron lehet. Kívánt esetben e külső réteg kialakulása elkerülhető úgy, hogy a liofilízálást igen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre; a külső réteg azonban dörzsöléssel is eltávolítható.

A találmány szerinti eljárással előállított nazális készítmények poralakúak is lehetnek, amelyek alapanyagként laktózt, vagy vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan vagy vízben oldható polimert tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vizet abszorbeáló, vízben oldható polimerek például: a poliakrilátok, így a nátrium-, kálium- és ammónium-poliakrilát; a cellulóz rövid szénláncú alkil-éterei, például a metil-cellulóz, a (hidroxi-etil)-cellulóz, a (hidroxi-propil)-ceHulóz és a (karboxi-metil)cellulóz-nátriumsó; a poli(vinil-pirrolidon); az amilóz; valamint előnyösen például a 1000-8000 molekulatömegű polietilénglikol; és a (hidroxi-propil)metil-cellulóz.

Vizet abszorbeáló és vízben oldhatatlan inszertum-alapanyagok például: a vizet abszorbeáló és vízben oldható cellulózok, így a mikrokristályos cellulóz, a cellulóz, az α-cellulóz és a térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan keményítők, például a (hidroxi-propil)-keményítő és a (karboxi-metil)keményítő; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan *

fehérjék, így a zselatin és a kazein; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan mézgák, például a gumi arábikum, a tragakantamézga és a glükomannár térhálósított vinil-polimerek, igy a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a térhálósított karboxi-vinil-polimer vagy annak sója, a térhálósított poli(vinil-alkohol) és a poli(hidroxi-etil-metil-akrilát). A felsoroltak közül kívánatos a vizet abszorbeáló és vízben oldhatatlan cellulózok és a térhálósított vinil-polimerek alkalmazása; még kívánatosabb a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan cellulózok alkalmazása; és különösen kívánatos a mikrokristályos cellulóz felhasználása.

Az előnyös polimerek jellemzői megegyeznek azokkal, amelyeket fentebb a nazális inszertumokkal kapcsolatban megjegyeztünk vagy a nazálisán általánosan alkalmazható porok jellemzőivel.

Az előnyösen alkalmazható (hidroxi-propil)metil-cellulózok metoxi-tartalma 28-30 tómeg%, (hidroxi-propoxi)-tartalma 7-12 tömeg%. Előnyösen alkalmazható például a Methocel E5 termék. E termékek viszkozitása 2%-os vizes oldatban 20 ’Con 1-50 cP.

Az előnyös polimer, azaz a mikrokristályos cellulóz átlagos polimerizációfoka körülbelül 2002000, előnyösen 200-300. A molekulatömeg átlagértéke előnyösen körülbül 20 OOO-től körülbelül 100 000-ig teljed, például 30 000-50 000. Átlagos részecskeátmérője előnyösen körülbelül 5 mikrontól körülbelül 80 mikronig terjed, például 30-70 mikron. Az előnyös átlagos részecskeméret 50 mikron. Átlagos sűrűsége célszerűen például körülbelül 260-300 g/liter. A mikrokristályos cellulózt célszerűen glükóz-alapú poliszacharidok - például természetes cellulóz - mechanikus kezelésével, adott esetben savas kezelésével állítjuk elő. Előállításuk megtalálható például a 2 978 446 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

Mikrocellulózként előnyösen használható az Avicef(az FMC Corporation cég védjegyzett elnevezése). Eljárásunkban az Avicel PH 101 típust alkalmaztuk (beszerezhető az FMC Corporation cégtől, Marcus Hook, USA). E termék kielégíti a mikrokristályos cellulózzal szemben az USP/National Formulary XXI-ban támasztott követelményeket.

A poralakú nazális készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az SMS-t a részecskékkel, például a polimer alapanyaggal a szokásos módon összekeveijük. A részecskék átmérője és/vagy fajlagos sűrűsége azonos a fentebb a mikrokristályos cellulózra megadott értékekkel.

Kívánt esetben a porrészecskék bevonattal láthatók el. A polipeptid lehet oldatban, például vizes vagy alkoholos oldatban a részecskékkel való összekeverés során, és a következőkben az oldószert - például liofilizálással vagy permetszárítással - elpárologtatjuk. Ezt a szárítást a szokásos körülmények között hajthatjuk végre, például úgy, ahogyan ezt fentebb az inszertumokkal kapcsolatban leírtuk. így egy oktreotidból álló bevonatot kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a keveréket sajtoljuk vagy szemcsézzük, és ezt követően porítjuk és/vagy szitáljuk. Kívánt esetben a por előállítható inszertum alakjában, például ahogyan a fentiekben leírtuk, és

-5HU 200940 Β utána porítható.

Általában kívánatos, hogy egy részecske tömege az SMS tömegének legalább ötszöröse, különösen 10-100-szorosa, például 10-30-szorosa legyen.

Az SMS mennyisége 20 mg porban például 0,2, 0,4,0,8 vagy 1,6 mg lehet.

A por részecskemérete előnyösen 10-250 mikron.

A poralakú gyógyászati készítményt az adagolási egység céljára közvetlenül poralakban használhatjuk.

Kívánt esetben a port kapszulákba, például keményzselatin kapszulákba tölthetjük. Á kapszula tartalmát például befúvató eszközzel adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények további adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Ezek közül egyeseket már a fentiekben leírtunk, és nyilvánvaló, hogy ugyanezek a találmány szerint előállított egyéb készítményekben is jelen lehetnek. A poralakú készítményben például - kívánt esetben azonos előnyös mennyiségekben cukrok, például laktóz, és az izotóniás jelleget biztosító szerek lehetnek jelen.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított készítmények az abszorpciót elősegítő szert, különösen nemionos szert tartalmazhatunk, amely az orrnyálkahártyára való kijuttatására alkalmas. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy bár peptidek, például az inzulin nazális adagolását már előzőleg is jánlották - felületaktív szer alkalmazása általában javítja a nazális felszívódást, sőt esetleg előfeltétele a terápiás alkalmazás szempontjából kielégítő biológiai hasznosulás megvalósulásának. Nagyon meglepő és különös módon az találtuk, hogy nazális SMS-készítmények állíthatók elő az abszorpciót elősegítő szer alkalmazása nélkül is. E különös tapasztalatunk azzal az előnnyel jár, hogy lehetővé teszi a hatásos nazális készítmények előállítása során jelentkező olyan hátrányok elkerülését, amelyek a szükségszerűleg alkalmazott felületaktív szerek irritáló mellékhatásaiból erednek.

Amennyiben nazális szempontból elfogadható, az abszorpciót elősegítő szer alkalmazása szükséges, akkor például olyan anyagokat használhatunk, amelyek az orr nyálkahártyáján át végbemenő felszívódást fokozni képesek. Ilyen szerek például a nazális szempontból elfogadható felületaktív szerek vagy tenzidek. Ilyen felületaktív szerek például:

i. az epesavak és sóik, például a nátrium-taurokolát, nátrium-dezoxikolát, nátrium-glukokolát, nátrium-gliko-dezoxikolát, nátrium-kólát és a nátrium-tauro-dezoxikolát;

ii. kationos felületaktív szerek, például hosszú szánláncú aminok etiléndioxiddal alkotott kondenzációs termékei, valamint kvaterner ammóniumvegyületek, például a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a dodecil-dimetil-ammónium-bromid;

iii. anionos felületaktív szerek, például az alkilbenzol-szulfonátok, N-acil-(n-alkil)taurátok, aolefin-szulfonátok, szulfátéit, egyenes szénláncú, primer alkoholok, valamint szulfátéit, egyenes szénláncú alkoholok poli(oxi-etilén)-származékai;

iv. nemionos felületaktív szerek, például a poli(oxi-etilénezett) alkil-fenolok, egynes szénláncú alkoholok poli(oxi-etilén)-származékai, hosszú szénláncú karbonsavak észterei, így például a glicerinnek természetes zsírsavakkal alkotott észterei, valamint a propilénglikol, a szorbit és a poliíoxi-etilén)-szorbit észterei, például a Polysorbate 80;

v. amfoter felületaktív szerek, például az imidazolin-karboxilátok, -szulfonátok; és vi. foszfolipidek, például a foszfatidil-kolin.

Ha felületaktív szer alkalmazása kívánatos, akkor előnyös egy nazálisán alkalmazható, hosszú szénláncú alkohol poli(oxi-alkilén)-éterének az alkalmazása. Ilyen éterek például az (I) általános képletű vegyűletek:

RO-[-(CH₂)„-O-]x-H(I) amelyben RO egy hosszú szénláncú alkohol, különösen hosszú szénláncú alkanol vagy alkil-fenol maradéka, például lauril- vagy cetil-alkohol maradéka, vagy egy szterin, különösen lanoszterin, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka. Alkalmazhatjuk két vagy több ilyen éter keverékét is. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatjuk a poli(oxi-etilén) és poli(oxi-propilén)-étereket [azaz olyan fenti (I) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 2 vagy 3], különösen a lauril-, cetil- és koleszteril-poli(oxi-etilén)- és -poli(oxipropilén)-étereket vagy ezeknek az étereknek a keverékeit.

Az ilyen éterek alkilén-egységének végén lévő hidroxilcsoport például alifás karbonsavakkal, így ecetsavval részben vagy teljesen acilezett formában lehet.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan étereket alkalmazhatunk, amelyek hidrofil-lipofilegyensúlya (az úgynevezettHLB group number) körülbelül 10-től körülbelül 20-ig, különösen körülbelül 12-től körülbelül 16-ig terjed.

A találmány szerinti eljárásban különösen célszerűen alkalmazhatunk olyan étereket, amelyekben a poli(oxi-alkilén)-egységben az ismétlődő szerkezeti részek átlagos száma [a fenti (I) képletben x] 4-75, előnyösen 8-30, különösen 16-26. Ezek az éterek ismert eljárásokkal állíthatók elő; számos fajtájuk kereskedelmi forgalomban van, ilyen például az Amerchol cég Solulankészítménye, a KAO Soap, ICI és Atlas cégek Emalex^Brij és Laureth⁵’ készítményei, valamint a Croda cég CetomarcrogoP készítménye.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók például az alábbi poli(oxi-alkilén)-éterek (a továbbiakban: a poli(oxi-etilén)-éter rövidítése POE; a poli(oxi-propilén)-éter rövidítése POP; és x jelenti a POP, illetve POE szerkezeti részben lévő ismétlődő egységek átlagos számát):

1. Koleszteril-éterek:

1.1 SolulairC-24 - POE, x = 24.

2. Lanolinmlkoholok éterei:

2.1 Solularrló - POE, X = 16.

2.2 Solulart25 - POE, x = 25.

2.3 Solularrló - POE, x = 75.

2.4 SolulattPB-10 - PPE, x = 10.

2.5 Solular^98 - POE, x = 10 - részlegesen

-6HU 200940 Β acetilezett termék

2.6Solulaff97-POE,x = 9-teljesen acetilezett termék.

3. Lauril-étergk:

3.1 Emalex®709/Laureth®9 - POE, x=9.

3.2 Laureth®4/Brfj®30 - POE, x=4.

3.3 Laureth®23/Brfj®35 - POE, x = 23.

4. Cetil-éterek: _

4.1 Cetomacrogol® - POE, x = 20—24.

A lanolin-alkoholok gyapjúzsír-alkoholok néven is ismertek; ezek az anyagok koleszterin, dihidrokoleszterin és lanoszterin keverékei.

Előnyösen alkalmazható éterek a poli(oxi-etilén)-koleszteril-éterek, tehát azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, és RO koleszterilcsoportot jelent; különösen előnyösek azok az éterek, ahol a poli(oxi-etilén)-egységben az ismétlődő részek száma 16-26, legelőnyösebben körülbelül 24.

Még előnyösebb, ha ezek az éterek szennyezésektől lényegében mentesek, különösen ha nem tartalmaznak egyéb poli(oxi-aikilén)-étereket. Legelőnyösebb az olyan éterek alkalmazása, amelyek legalább 75 tömeg%, előnyösebben legalább 85 tömeg%, legelőnyösebben legalább 90 tömeg% tiszta poli(oxi-etilén)-koleszteril-étert tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények kívánt viszkozitása az adagolási formától, tehát attól függ, hogy az adagolást orrcseppek vagy orrpermet alakjában végezzük.

Orrcsepp esetében a viszkozitás megfelelő értéke körülbelül (2-400) x 10³ Pa ,s. Orrpermet esetében a viszkozitás előnyösen 2 x 10'³ Pa.s.-nál kisebb értékű.

Ha a találmány szerinti eljárással előállított készítményekben valamilyen felületaktív szert - például poli(oxi-alkilén)-étert - alkalmazunk, akkor ennek kívánt mennyisége a választott felületaktív szertől, az adagolás módjától (cseppfonna vagy permetforma) és a kívánt hatástól függ. Általában a felületaktív szert körülbelül 0,01-100, előnyösebben körülbelül 1-75, legelőnyösebben körülbelül 1-60 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket megfelelő alakban alkalmazhatjuk. Az előnyösen alkalmazható formákat a fentiekben leírtuk, nyilvánvaló azonban, hogy más készítmények is előállíthatók hasonló módon. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket adagolás céljára megfelelően helyezhetjük el, előnyösen nazális adagolóeszközben, célszerűen olyan eszközben, amely az SMS kibocsátását meghatározott (rögzített) adagban biztosítja. Cseppformában történő adagolás céljára ezeket a készítményeket célszerűen olyan tartóedényben helyezzük el, amelyet például a szokásos cseppentő/záró-résszel láttunk el; például pipettát alkalmazunk, amely előnyösen alkalmazunk, amely előnyösen egy lényegében meghatározott térfogatú készítményt, illetve cseppet bocsát ki. Permetformában történő adagolás céljára e készítményeket megfelelő porlasztóeszközbe, például szivattyús porlasztóba vagy aeroszol-be12 rendezésbe helyezzük. A porlasztó eszközt megfelelő berendezéssel látjuk el, amely lehetővé teszi a permet bejutását az orrüregbe. Előnyösen olyan felszerelést alkalmazunk, amely lényegében meghatározott térfogatú készítmény (azaz permetegység) kibocsátását biztosítja. Kívánt esetben a permetet nyomás alatt egy új aeroszolberendezésbe helyezhetjük, amely célszerűen mért mennyiséget bocsát ki. Hajtószernek valamilyen gázt vagy folyadékot - például fluorozott és/vagy klórozott szénhidrogént - alkalmazhatunk. A permetkészítmény a folyékony hajtószerben szuszpendálva lehet. A készítményben stabilizáló és/vagy szuszpendálószereket is alkalmazhatunk. Kívánt esetben port vagy folyadékot lágy vagy kemény zselatinkapszulába tölthetünk. Az adagolóeszközt elláthatjuk a kapszula nyitására alkalmas berendezéssel.

A készítmények hatóanyagtartalma természetesen számos tényezőtől függhet; ilyen tényezők például a hatóanyag választott alakja (a hatóanyag ugyanis szabad formában, sószolvát- vagy komplexalakban lehet), a kezelendő kórállapot, az adagolások kívánt naponkénti száma és a kívánt hatás.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények biológiai hasznosulását a szokásos módon - például az alábbi példákban leírt módon - határozhatjuk meg. Az adagokat úgy választhatjuk meg, hogy hatás szempontjából azonosak legyenek az injekció adagolással, amelyet például valamelyik fentebb említett indikációs területen alkalmazunk. A hatóanyag mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy hatásos kezelést biztosítson abban az esetben, ha az adagolást (például 1-5 csepp vagy a permetegység adagolását) naponta egyszer vagy naponta 2-4 alkalommal, előnyösen naponta kétszer, még előnyösebben naponta egyszer végezzük. Erre a célra a hatóanyag célszerűen olyan mennyiségben van jelen a készítményben, amely biztosítja minden egyes adagolás során a szabad SMS körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 3 mg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 1 mg-ig, még előnyösebben körülbelül 0,6 mg-tól 1 mg-ig terjedő mennyiségét. így az SMS például 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg és 1,6 mg mennyiségben adagolható.

Az egyes cseppek vagy porok térfogata körülbelül 0,05 ml; a permetegységé körülbelül 0,05 ml-tól körülbelül 0,2 ml-ig terjed, például körülbelül 0,1 ml.

Ennek alapján a készítmények célszerűen milliliterenként körülbelül 20, előnyösen körülbelül 15, még előnyösebben körülbelül 10 mg-tól körülbelül 2,0 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak szabad SMS-t. Ha az SMS-t sója, szolvátja vagy komplexe alakjában alkalmazzuk, akkor a hatóanyagnak ennek megfelelően nagyobb mennyiségben kell jelen lennie; ha például SMSac-t alkalmazunk, akkor a találmány szerinti folyékony készítmények például körülbelül 7,4 mg SMSac-t (azaz körülbelül 6,0 mg szabad SMS-t) tartalmazhatnak milliliterenként.

A megfelelő vivőanyagok jellemzőinek további részletei találhak a következő helyen: Pharmacopeia; Η. P. Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe, Editio Cantor, Aulendorf, 1981; valamint a gyártó cégek brosúrái.

-7HU 200940 Β

A találmány szerinti eljárással előállított, orrpermetként alkalmazható készítményeket az alábbi nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

Folyékony orrpennet

Összetétele:

	Komponensek A	Mennyiség/ml alakjában B	A készítmény végső
1.	SMSac	7,796 mg*	3,19 mg
	+ 5% felesleg	0,390 mg	0,16 mg
2.	Glukóz	8,186 mg 50,0 mg	3,35 mg 50,0 mg
3.	0,1 n sósavval	pH 4,20-ra	pH 4,20-ra
4.	Benzalkónium- -klorid	0,11 mg	0,11 mg

5. Injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfogatra kiegészítve ♦Megfelel 6,315 mg szabad SMS-nek

Előállítása:

Az 1., 2. és 4. komponenseket vízben a szokásos módon összekeverjük, és a szűrési veszteség pótlása céljából hozzáadjuk az SMSac 5% feleslegét. Ezután a 3. komponens hozzáadásával a pH-t 4,2-re állítjuk be, és a kívánt őssztérfogat eléréséig vizet (5. komponens) adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,2 mikron nyílású szűrőn szűrjük, és szén-dioxid gázatmoszférában Rexo-edényekbe töltjük. Az így kapott oldat tiszta, színtelen, pH-értéke 4,2 ± 0,5, és alkalmas orrpermet adagolására olyan orrpermet-adagoló eszközben, amely körülbelül 0,095 ml térfogatú permetet bocsát ki permetegységenként (ez megfelel körülbelpl 0,6 mg szabad SMS-nek permetegységenként az 1A. példában, illetve 0,25 mg szabad SMS-nek permetegységenként az IB. példában).

2. példa

Folyékony orrpennet

Az IA. példát követjük, azonban az előállítás első lépésében az 1., 2. és 4. komponensekkel együtt a végtérfogat 1 ml-ére számítva 3,0 mg porított Solulan C24 terméket [poli(oxi-etilén)-(24)-koIeszteril-éter] adunk a keverékhez.

Az 1. és 2. példákban előállított készítmények biológiai hasznosulásának a vizsgálata

E vizsgálatunkat - a Helsinki Nyilatkozat Tokiói kiegészítésében (1975) (Federal Register 40, 16 056. old., 1975. április 9.) rögzített irányelvek szerint - 12 egészséges önkéntes egyénen (4 nőn és 8 férfin, akiknek az átlagos életkora 31,5 év, átlagos testsúlyuk 68 kg, átlagmagasságuk 183 cm volt) végeztük.

A vizsgálatból kizártuk azokat az egyéneket, akiknek a máj- vagy veseműködése károsodott; továbbá azokat is, akik szívgyengeségben vagy folyadék- és elektrolit-zavarokban szenvedtek. Kizártuk továbbá a terhes nőket és az allergiás reakciókat mutató egyéneket. A kizárást kiterjesztettük a székrekedésben, hasmenésben, akut gyomor-bél-rendellenességekben vagy akut és krónikus szinuszitisz8 ben (melléküreggyulladásban) vagy légzőszervi megbetegedésben szenvedő egyénekre.

A vizsgálat megkezdése előtt 12-csatornás berendezéssel elektroenkefalogramot (EEC-t) készítettünk. Laboratóriumi vizsgálattal megállapítottuk a vörösvérsejt-számot, a hemoglobin-tartalmat, a fehérvérsejt-számot, az eritrociták ülepedési se30 bességét, a trombocitaszámot és a reggeli elfogyasztása utáni vércukorszintet; a vérszérumban meghatároztuk az összes fehérjemennyiséget, nátrium-, kálium-, kreatinin-, hugysav-, SGOT-, SGPT-, γ-GT-, LDH-, alkálikus foszfatáz-, kolesz35 térin-, bilirubin- és a-amiláz-tartalmat, és elektroforézist végeztünk; a vizeletben vizsgáltuk a pH-értéket, a fehérje- és glükóztartalmat és az üledéket. Mindezeket a vizsgálatokat a kísérlet előtt és után is elvégeztük.

Valamennyi vizsgálati egyénen két adagolást végeztünk:

1. az IA példa szerinti készítmény alkalmazásával, nazális permet alakjában 0,6 mg szabad SMS-t adagoltunk; és

2. a 2. példa szerinti készítmény alkalmazásával, nazális permet alakjában 0,6 mg szabad SMS-t adagoltunk.

Az adagolást véletlenszerűen keresztezett (corss-over) sorrendben végeztük. Az adagolások közé legalább háromnapos időközt iktattunk be. A készítményt reggel könnyű, koffeintartalmú üdítőitalok nélküli reggeli elfogyasztása után adtuk. A vizsgálati egyéneket kioktattuk, hogy az orrpermetet felfelé tartott fejjel, a jobboldali orrüregbe ada55 golják. Adagolás előtt az orrüregeket az orr kifújásával megtisztították. A készítmény adagolása alatt és után a vizsgálati egyének 10 másodpercig visszatartották a lélegzetüket. Kielégítő vizeletürítés céljából valamennyi egyén óránként legalább 100 ml vizet vagy teát fogyasztott.

Közvetlenül az SMS adagolása előtt, majd a készítmény adagolása után 5,10,15,20,30,40,50,60, 75 és 90 perccel, majd 2, 2,5, 3, 4, 5 és 8 órával vérmintákat vettünk. E mintákat a könyökvénába vezetett katéteren át vettük, és kémcsövekben jégre

-8HU 200940 Β helyeztük; körülbelül 15-30 perccel később 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és a szérumot mélyhűtőben -20 ’C hőmérsékleten tároltuk az elemzésig.

A vizeletmintákat első alkalommal a készítmény adagolása előtt, majd 0-2 óra, 2-4 óra, 4-6 óra és

6-8 óra időközökben gyűjtöttük. Valamennyi vizeletminta térfogatát megmértük, és körülbelül 5 ml térfogatú vizeletet -20 ’C hőmérsékleten fagyasztva tartottuk az elemzésig.

A vérnyomást és a pulzusszámot közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt, majd 1,2,3,4,5,6 és 8 órával a készítmény alkalmazása után ellenőriztük.

A szérumban és a vizeletben az SMS 201-995 koncentrációját radioimmun-mérőmódszerrel állapítottuk meg; e módszerrel 0,2 ng/ml koncentrációjú hatóanyag még kimutatható.

Eredmények

Az adagolt készítményeket a vizsgálati egyének jól tűrték; mellékhatást (az alhasi terület túlzott mozgékonysága, zsíros széklettel) a 12 beteg közül mindössze 4 beteget figyeltünk meg. E melléktünetek minden esetben enyhék voltak, és legfeljebb 2 órán át tartottak.

A szérumkoncentráció és a halmazott vizeletürítés alapján meghatározott biológiai hasznosulás mértéke azt mutatja, hogy mindkét készítménnyel elérhető a szérum terápiás SMS-koncentrációja, továbbá hogy bármelyik készítménnyel végzett nazális kezelés alkalmas a hosszú időn át történő klinikai használatra.

3. példa

Folyékony SMS-orrpermet Előállítását az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük.

Összetétele:

Komponensek	mg/mgl
1. SMSac	11,55*
+ 5% felesleg	0,55
2. Glükóz	50
3.0,1 n sósav	4,2 pH-ig
4. Benalkónium-klorid	0,H mg
5. Injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfo-
gatra kiegészítve

*Megfelel 11 mg szabad SMS-nek ml oldatot szén-dioxid gázatmoszférában 3,5 ml térfogatú, orrpermet-adagolóberendezéssel ellátott üvegbe helyezünk; az adagolóeszköz minden egyes alkalommal 1 mg szabad SMS-t bocsát ki.

4. példa

SMS-t tartalmazó, liofilizált nazális inszertum Liofilizált inszertumot (orrdugaszt) állítunk elő az alábbi összetétellel:

Komponensek mg (4A)	mg(4B)
SMSac 0,316¹	0315¹
Laktóz 2,0	1,0
(Hidroxi-propil)-metil-cellu-
lóz (Pharmacoat 606) 3,0	-
(Hidroxi-propil)-metil-cellu-
lóz (Methocel E5)	1,5
Polietilénglikol (molekula-
tömege 4000)	13

'Egyenértékű 0,25 mg szabad peptiddel

Nazális inszertum előállítása (hidraxi-propil)metil-cellulőzból g tiszta vizet 70 ’C-ra melegítünk, és hozzáadunk 1,5 g (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (a 4A példa esetében), illetve 0,75 g (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és 0,75 g 4000 molekulatömegű polietilénglikolt (a 4B példa esetében). A szuszpenziót szobahómérsékeitre hűtjük, és hozzáadunk 1 g 0,074 mm finomságú laktózt (a 4A példa esetében), illetve 0,5 g laktózt (a 4B példa esetében). Az SMS oldására 15 g tiszta vizet használunk. A folyadékot összekeverjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és az így kapott oldatot 0,2 mikron szűrőnyílású szűrőn szűrjük, majd a szűrletet 0,1 ml-es tételekben alumíniumlemez 5 mm méretű üregeibe pipettázzuk.

A lemezt 4 órán át -35 ’C hőmérsékleten hűtjük, majd megindítjuk a liofilizálást 40 órán át -10 ’C-on, és 24 órán át +15 ’C-on folytatjuk (a 4A példa esetében); illetve megkezdjük 66 órán át -10 ’C-on, és folytatjuk 24 órán át +10 ’C-on (a 4B példa esetében).

Az így kapott liofilizált tömböket - a liofilizáló berendezés szobahőmérsékletre emelkedés után a lemezből gondosan eltávolítjuk, és mindegyiket 1 ml térfogatú olyan fecskedőbe helyezzük, amely dugattyúval van ellátva, és amelynek a tűs végét a végétől számítva körülbelül 3 mm-re levágtuk. Minden egyes tömb tömege körülbelül 5 mg.

Az így kapott inszertum stabilis, vízben könnyen oldható egységes liofilizátum, amelynek átmérője körülbelül 5 mm, és hosszúsága körülbelül 6-7 mm. Elektronmikroszkóppal megfigyelhető, hogy réteges lemezrendszerből áll, és párhuzamosan elhelyezkedő póruscsatornákat tartalmaz, amelyek átmérője körülbelül 5-10 mikron. A liofilizátum éle mintegy 50 mikron kiterjedésű, finom, habszerű, porózus szerkezetű réteg.

-9HU 200940 Β

5. példa

Nazális SMS-por előállítása mg-onként 0,3 mg SMSac-t (azaz 0,25 mg szabad SMS-t) 19,7 mg mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 101) (az 5A példa esetében), illetve 5 laktózzal (az 5B példa esetében) elegyítünk, és az így kapott port, amelynek részecskemérete szitálás után 38-68 μ, kapszulába töltjük, amelyet befúvő készülék segítségével nazálisán adagolunk.

A biológiai hasznosulás vizsgálata majmokon A készítményeket 0,5 mg SMS-t tartalmazó dózisban, nazálisán adagoltuk 4 Rhesus-majomból álló csoportoknak. így az alábbi farmakokinetikai paramétereket kaptuk:

A példa sorszáma	Cpmax ng/ml	tmax óra	A görbe alatti terület (AUC) (0-6 óra) ng/ml/óra
4A	23,60	0,25	37,25
IB	2,60	0,25	13,16
4B	9,54	0,25	24,80
5A	55,75	0,25	77,83
5B	19,96	0,25	32,14

6. példa

Liofilizált nazális inszertum előállítása

Az „A és „B liofilizált inszertumokat a 4. példához hasonló módon állítjuk elő az alábbi összetétellel:

Komponensek mg (6A) mg (6B)

SMSac	1,20	1,20
+5% felesleg	0,06	0,06
Laktóz	1,0	2,0
(Hidroxi-propil)-metil-eellulóz (Methocel E5)	1,5	3,0

Polietilénglikol (molekulatömege 4000) 1,5

Injekcióra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfogatra kiegészítve

Az 5 mm hosszúságú, 5 mm átmérőjű líofilizátumok mind lokálisan, mind szisztémásán jól tűrhetők.

7. példa

Nazális porkészítmények előállítása

Az „A és „B nazális porkészítményeket az alábbi összetétellel állítjuk elő:

Komponensek mg (7A)	mg (7B)
SMSac 1,32	1,32
+ 5% felesleg 0,07 Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101,38-68 mikronos	0,07
részecskemérettel) 18,61 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel E5,38-68 mikro-
nos részecskemérettel) -	18,1
összesen: 20	20

Ezeket a porokat körülbelül 300 adagolási egységnek megfelelő tételben úgy állítjuk elő, hogy az SMS-t a polimernek körülbelül negyedrészével összekeverjük, a keveréket szitáljuk, majd hozzá50 adjuk a polimer megmaradt részét, és az így kapott terméket alaposan elkeverjük.

Kívánt esetben az SMS-t vizes-alkoholos közegben oldhatjuk, és ezt keverhetjük a polimerrel. Az így kapott szuszpenziőt vagy oldatot liofilizálva vagy permetformában szárítva port kapunk.

A por végső formájában a részecskék átmérője körülbelül 20 mikrontól körülbelül 250 mikronig terjed.

E porokat kapszulákba töltjük, amelyeket a befúvó készülék segítségével nazálisán adagolhatunk. A berendezés 4 működtetése 18 mg porban 1 mg SMS-t adagol.

A nazális porkészítmények mind lokálisan, mind szisztémásán jól tűrhetők.

A 6. és 7. példában előállított készítmények biológiai hasznosulásának vizsgálata

E vizsgálatot 12 egészséges önkéntesen végeztük: a 6. példában előállított készítményt 3 nőn és 9 férfin, a 7. példában előállított készítményt 4 nőn és 8 férfin vizsgáltuk, akiknek átlagos életkora 26, illetve 27 év, átlagos testúlyuk 69 kg, átlagos testmagasságuk 175, illetve 178 cm volt. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat Tokiói Kiegészítésében (1975) (Federal Register 40,16 Ü56 old., 1975. április 9.) rögzített irányelvek szerint hajtottuk végre.

A vizsgálatból kizártuk azokat az egyéneket, akiknek a máj- vagy veseműködése károsodott volt, továbbá azokat, akik szívgyengeségben vagy folyadék- és elektrolitzavarokban szenvedtek. Kizártuk továbbá a terhes nőket és az allergiás tüneteket mutató egyéneket. A kizárást kiterjesztettük a székrekedésben, hasmenésben, akut gyomor-bélrendellenességben vagy akut és krónikus színuszitiszben (melléküreggyulladásban) vagy légzőszervi megbetegedésekben szenvedő egyénekre.

A vizsgálat megkezdése előtt 12-csatornás berendezéssel elektroenkefalogramot (EEC-t) készítettünk. Laboratóriumi vizsgálattal megállapítottuk a vörösvérsejt-számot, a hemoglobin-tartalmat, a fehérjevérsejt-számot, az eritrociták ülepedési sebességét, a trombicitaszámot és a reggeli elfogyasztása utáni vércukorszintet; a vérszérumban megha10

-10HU 200940 Β tároztuk az összes fehérjemennyiséget, nátrium-, kálium-, kreatinin-, hugysav-, SGOT-, SGPT-, γGT-, LDH-, alkálikus foszfatáz-, koleszterin-, bilirubin- és α-amiláz-tartalmat, és elektroforézist végeztünk; a vizeletben vizsgáltuk a pH-értéket, a fehérje- és glükóztartalmat és az üledéket. Mindezeket a vizsgálatokat a kísérlet előtt és után is elvégeztük.

Valamennyi vizsgálati egyénen két adagolást végeztünk:

1. a 6A, illetve 7A példa szerinti készítmény alkalmazásával nazális inszertum vagy nazális por alakjában 1 mg szabad SMS-t adagoltunk; és

2. a 6B, illetve 7B példa szerinti készítmény alkalmazásával nazális inszertum vagy nazális por alakjában 1 mg szabad SMS-t adagoltunk.

Az adagolást véletlenszerűen, keresztezett (corss-over) sorrendben végeztük. Az adagolások közé legalább háromnapos időközt iktattunk be. A készítményt reggel könnyű, fokkeintartalmú italok nélküli reggeli fogyasztása után adtuk.

A nazális inszertumokat adagolóeszköz segítségével a jobboldali orrnyílásba adagoltuk. Nazális adagolás céljára a zselatinkapszulákat (porokat) az asztma elleni gyógyszerek esetében általánosan használt - befúvó készülékbe helyeztük (Insuffator Intalnasal, Fisons).Négy fúvást adagoltunk felváltva a jobb- és baloldali orrnyílásba; a befúvást a jobboldali orrnyílásba kezdtük. Minden egyes befúvás után a vizsgálati egyén az adagolt port belélegezte. Adagolás előtt az egyik vizsgáló megtisztította a vizsgálati egyén orrüregeit (az egyén ülő helyzetében).

Közvetlenül az SMS adagolása előtt, majd a készítmény adagolása után 5,10,15,20,30,40,50,60, 75 és 90 perccel, majd 2, 2,5,3,4, 5,6,8,10 és 11 órával vérmintákat vettünk. E mintákat a könyökvénába vezetett katéteren át vettük, és kémcsövekben jégen tartottuk, majd 15-30 epre múlva 4 ’C hőmérsékleten centrifugáltuk, és a szérumot mélyhűtőben -20 °C hőmérsékleten tároltuk az elemzésig.

A szérumban (porok esetében), illetve a plazmában (inszertumok esetében) az SMS 201-995 koncentrációját radioimmun-mérőmódszerrel állapítottuk meg; e módszerrel 0,2-0,1 ng/ml koncentrációjú hatóanyag még kimutatható.

A szérum- és plazmakoncentráció, valamint a halmozott vizeletürítés alapján meghatározott biológiai hasznosulás mértéke azt mutatja, hogy valamennyi készítménnyel elérhető a szérum terápiás SMS-koncentrációja, továbbá hogy bármelyik készítmény alkalmazható hosszú időtartamú klinikai kezelésre.

Nazálisán (1,0 mg adagban) adagolt SMS farma20 kokinetikai paraméterei (átlagértékek)

	6A	6B	7A példa	7B
Tnwx (perc)	35,0	20,0	15,0	30,0
Cp (Tpiax)(ng/ml)	1,4	23	26,1	3,2
AUC^a (0-720 perc)
(ng/ml/perc)	227,0 334,0	2066,0	560,0

y

AUC = a görbe alatti terület (area under curve)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját előnyösen vizes oldat alakjában összekeverjük az orrnyálkahártyán való felhasználásra alkalmas ismert hígítószerrel vagy ismert hordozóval, és kívánt esetben a jelenlevő oldószert eltávolítjuk, majd kívánt esetben az így kapott terméket nazális adagolásra alkalmas adagolási egységgé alakítjuk vagy ismert nazális adagoló eszközbe töltjük. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)

2. Eljárás az (1) képletú oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját vízzel, egy izotonicitást beállító hatóanyaggal, előnyösen glükózzal, egy tartósítószerrel és kívánt esetben egy (II) általános képletű polioxialkilén-alkohol-éterrel - ahol RO egy hosszú szénláncú alkohol maradéka és jelentése egy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanol vagy egy szterin maradéka, előnyösen lanoszterol, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka, X jelentése 9-75, és n jelentése 2 vagy 3 elegyítjük. (Elsőbbsége: 1986.11.10.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként vagy hordozóként laktózt, vízoldható polimert, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy polietilén-glikolt használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet mikrokristályos cellulózzal, laktózzal vagy hidroxi-propilmetil-cellulózzal elegyítve porrá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet olyan porrá alakítjuk, amelynek 20 milligrammnyi mennyisége 0,2-1,6 mg oktreotid peptidet tartalmaz. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)

6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű oktreotid peptidet 10-200 mikron szemcseméretű porrá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.)

-11HU 200940 Β Int. Cl⁵: A 61Κ 37/43

H~ (D)Phe