JPS6357528A - 新規製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、ソマトスタチン類似体５ＭＳ−２０１〜９
９５を投与するための新規な手段、および上記類似体を
含む新規ガレヌス製剤に関するものである。

「従来の技術」 ソマトスタチンすなわち５ＲＩＦは、ひつじおよびぶた
の視床下部組織からはじめて分離された、高い成長ホル
モン（ＧＨ）阻害活性を有する天然のテトラデカペプチ
ドである。その後、この物質は中枢神経系の他の部分並
びに膵臓の専門化り細胞、胃および小腸にも存在するこ
とが判明した。５ＲＩＦはこれらの場所から下垂体に作
用してＣＩ（と甲状腺刺激ホルモン（Ｔ　Ｓ　Ｈ）の分
泌を阻害し、膵臓に作用して外分泌および内分泌（イン
シュリンとグルカゴンの分泌を含む）を阻害し、局所的
に胃腸管（Ｇｌ）においてガストリン分泌、ＣＣＫ。

ＶＩＰおよびおそらく他のホルモン類の放出を阻害する
。後者の阻害効果により、５ＲＩＰは、例えば胃酸分泌
の減少、胃の排出遅延、腸の自発運動遅速化、胆汁流動
の減少、粘液産生の増加および内臓の血流減少等により
、胃腸管機能の調節に重要な生理学的役割を果たす。

例えば先端巨大症または胃腸管出血のような胃腸障害の
処置に対して、この化合物を治療目的で適用するために
種々の提案がなされてきた。しかし、５ＲＩＦは生物学
的活性が高いけれども半減期が極めて短く（２〜３分）
、このことと、同時に静脈注射が必要なことおよび静脈
投与の終了時に反跳現象が見られることが、この物質の
長期臨床使用を不適当なものにしている。

それ故、最近は、ソマトスタチンの新規類似体および誘
導体の開発に研究が集中されてきた。これらは、ソマト
スタチン自体より実質的に少数のアミノ酸を含むが、ソ
マトスタチン分子に存在する１０以上のペプチド配列を
包含するオリゴペプチド化合物である。

従来、非毒性用量で治療効果を得るためには、これらの
類似体を例えば静脈内、皮下投与等の注射で投与しなけ
７ればならなかった。

特に治療価値が高く、現在臨床実験の進んでいる特定の
類似体は、式 ％式％ で示されるＳＭＳ−２０１〜９９５（以下、単にＳＭＳ
という）化合物である。

ＳＭＳの一般名はオクトレオチドである。

この化合物は、ヨーロッパ特許第００２９５７９号（米
国特許第４３９５４０３号）に具体的に記載されており
、多数の５ＲＩＰと同一薬理作用を有するが、インシュ
リン放出に比較してＧＨおよびグルカゴンに対する阻害
が若干選択的に見えるオクタペプチドである。この化合
物の使用が提案されている具体的症例には、末端巨大症
、糖尿病合併症、およびＧｌホルモン分泌性腫瘍（例え
ばビボーマ等）を含む種々のＧｌ障害が含まれる。

勿論、他の多数のペプチド薬剤と同様、ＳＭＳの治療目
的における使用に際しては、その自体すなわち遊離形、
または医薬的に許容されろ塩および／または錯体形を用
いることができる。ＳＭＳは、さらにまたは代わりに、
例えば水和物のような溶媒和物の形で用いることもでき
る。

現在臨床上好んで用いられるＳＭＳ形態は酢酸塩水和物
（以下、Ｓ　Ｍ　Ｓ　ａｃと略記）であり、これは遊離
ペプチド含量的８０〜８８％、例えば８３〜８７％であ
る。この明細書において、特にことわらない限り、ｒｓ
ＭｓＪおよび「オクトレオチド」の語は、遊離ペプチド
およびその医薬的に許容される塩、特に酸付加塩、さら
に酢酸塩、並びに医薬的に許容される錯体および／また
は溶媒物のすべてを包含するものとする。

極めてすぐれた治療活性を有するにもかかわらず、ＳＭ
Ｓの投与に関連して実用の難点があった。

すなわち、臨床的に有効な投与が可能な唯一の途は従来
静脈内または皮下投与のみであった。一般に、注射また
は注入が用いられた。このような投与法は一般的に望ま
しいものではなく、規則正しい間隔での投与による長期
治療の場合、かなりの苦痛と不便を患者にもたらす。し
たがって、代替手段となるＳ　Ｍ　Ｓの投与法、特に、
例えば外来患者の処置を目的とした、患者による自己適
用が容易な手段の開発が、大きな問題として残されてい
た。

［発明の記載］ この発明によると、驚くべきことに、ＳＭＳによる効果
的な処置が鼻への投与、すなわち鼻粘膜を経由する適用
法により得られることが見出された。特に、充分耐性の
ある範囲の用量水準での経鼻投与により、例えば前述し
たようなＳＭＳ療法の対象となる諸症状の効果的な長期
処置に完全に適応する生物学的利用能レベルが得られる
ことが判明した。

経鼻経路は簡単で苦痛のない投与法であり、患者に著し
い不都合を与えずに規則正しく反復することができるか
ら、この発明は前述した要望に充分応え得るものである
。この発明の鼻用組成物は、驚くべきことに極めて耐性
が大きく、例えば繊毛の機能に対する作用が極めて小さ
い。

したがって、この発明は、 （ｉ）例えばＧＨ分泌過剰を含むか随伴する病因による
障害の処置または（例えば前述した）胃腸管障害の処置
を目的とした、処置を必要とする対象に対するオクトレ
オチド（ＳＭＳ）の投与法であって、オクトレオチド（
ＳＭＳ）を経鼻経路で投与することからなる方法、並び
に （１１）オクトレオチド（ＳＭＳ）を含有する鼻用医薬
組成物、および （ｉｉｉ）オクトレオチド（ＳＭＳ）と鼻用賦形剤を処
理することからなる、鼻用医薬組成物の製造法を提供す
るものである。

医薬組成物は、例えば後述するような鼻粘膜に適合する
賦形剤を用いて常法により製剤することができる。

医薬組成物は、鼻粘膜に局所投与するものとしても、ま
たＳＭＳの全身作用をもたらし得るものとしても、製剤
することができる。製剤は、例えば液体、インサートま
たは粉末の何れであってもよい。

上記（ｉｉ）で述べた組成物は、例えばＳＭＳと鼻粘膜
に適用するに適した液体希釈剤または坦体を含む液体組
成物であり得る。

このような組成物は、鼻用スプレィまたは鼻用滴剤の形
で投与するに適したものであるのが好ましい。

適当な液体組成物（ｉｉ）は特に水溶液である。鼻への
投与目的から考えて、このような溶液は例えば約４〜５
、好適には約４．２のような弱酸性１）ＩＩをもつのが
好ましい。必要な酸性度は、例えばＩＩＣｇまたは他の
適当な無機もしくは有機酸を加えて得るのが便利である
。また鼻への投与目的から考えて、このような組成物は
等張または実質的等張であるのが好ましい。目的とする
等張度を得るに好ましい添加剤には、グルコース、マン
ニトールまたはソルビトールのような鼻に許容される糖
類、または鼻に許容される無機塩特にＮａＣＱが含まれ
る。この発明によると、目的とする等張度を得るに好適
な添加剤は、グルコース、リボース、マンノース、アラ
ビノース、キンロースまたは他のアルドース、ま１こは
グルコサミンである。

この発明の組成物はまた、例えば安定剤および／または
保存剤のような当技術で既知の成分または賦形剤を含む
ことができる。この発明の組成物に用いるに好適な保存
剤は、メチルメルキュリヂオサリチル酸ナトリウム（ヂ
オメルサール）および塩化ベンザルコニウムである。こ
のような保存剤は、約０．０５〜０　、２　Ｈ／　ｌｌ
（１、例えば約０．１次９／ｆｆ（の量で存在するのが
適当である。

別の態様によると、この発明は、ＳＭＳが中に分散され
ている多孔性固体鼻用インサートを提供ずろ。また別の
態様では、この発明は、ゼラチンおよび／またはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース推びにＳＭＳを含む多孔
性マトリックスからなる固体鼻用インサートを提供する
。

鼻用インサートは、例えば（ａ）例えばマトリックス形
成可能なポリマーとＳＭＳを含む液体を凍結乾燥するこ
とにより、ゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピル
メチルセルロースからなる多孔性マトリックス全体にＳ
ＭＳの分布を生起させるか、または（ｂ）例えばスポン
ジを例えば室温で水溶液に浸漬し溶媒を蒸発させること
により、鼻用インサート全体にＳＭＳの分布を生起させ
る等の常法により製造することができる。

鼻用インサートの語は、例えば、鼻孔内に設置し保持す
るに適し、寸法を定め、成形された、すなわち鼻孔内へ
の挿入を目的とした器具（ｄｅｖｉｃｅ）、または鼻孔
内への挿入および／または保持のために作られ、成形さ
れまたは他の方法で適応した器具、または鼻孔の内面に
実質的に一致するように成形した器具、または鼻孔内へ
の挿入および／または保持を容易にする手段を備えた器
具、または鼻孔内への挿入を容易にする分配装置を備え
た器具、または鼻孔内への挿入を行うための指示を備え
た器具を包含する。インサートは鼻孔内に保持されても
よいが、鼻粘膜により流動化されてもよく、有効成分を
鼻孔内の同一部位で放出するように設計することができ
る。鼻用インサートの適当な形には、鼻用プラグ、タン
ポン等が含まれる。

インサートの体積および多孔率は、インサートが鼻孔内
に保持されるが、呼吸は顕著に阻害されないように選択
することができる。適当な寸法は例えば約００５〜約１
　ｃｍ３、例えば約０．５〜約０゜８　ｃｍ’である。

形状は、概略的に、例えば筒状、円錐状、立法体状また
は球状とすることかできる。

ＳＭＳは、例えば表面への吸着によりインサート」二に
担持され、または吸収によりインサート内に担持され、
または、例えば１種またはそれ以上の鼻に許容される希
釈剤もしくは媒質と組合わせて被覆（例えば半固体また
は固体被覆）の形でインサートの表面に担持される等の
他の好便な手段により、配合することができる。

別法として、インサート自体が例えば水溶性ポリマーま
たは他の鼻内で分解する物質（例えばゼラチンのように
鼻に許容される蛋白性物質）のような可溶性または半可
溶性材料からなる場合、ＳＭＳは、例えばマトリックス
全体に分布した、例えばインサート内に分散している凍
結乾燥物のような固体形態て存在することができる。

ＳＭＳは、インサート中に例えば吸収保持されて担持さ
れるのが好ましく、インサート全体に分布するのが適当
である。

この発明によるインサートは、担持するペプチドを鼻粘
膜表面へ放出することができる。この目的のため、イン
サートは、例えばインサートの表面と粘膜の接触を最大
にする等、鼻孔の内面に一致するように成形または製造
されるのが好ましい。

さらに、ＳＭＳが例えば吸収によりインサート内に保持
される場合、例えばそれを構成する物質の吸収特性のよ
うな特性は、ペプチドがインサートの表面に向かって容
易に通過し、インサート表面から鼻粘膜へ吸収されるこ
とを可能とするのか好適である。

有効成分が例えば吸収によりインサート内に保持される
場合、インサートは例えば鼻に許容される任官の物質で
あって、ペプチドが例えば吸収により保持される間隙を
もつ多孔性マトリックスまたは網状組織から構成される
ことができる。その物質は弾性があり、不快感なく鼻孔
内に保持され得るのが好適である。このような物質は、
例えばもめん綿のような繊維性材料、または天然もしく
は合成スポンジのようなスポンジ材料であってよい。

所望により、この物質は例えば体積を約５０％増す等、
投与時に若干膨潤するものであり得る。

インサートを作る材料は、例えば水溶性ポリマーとする
ことができる。ポリマーは、鼻粘膜で容易に湿潤するの
が好ましい。ポリマーは、鼻孔内で生物分解されてもよ
く、例えば１日以内または以上を要して、徐々に溶解し
てもよい。インサートは、有効成分の用量が投与された
後取除くことができる。その−例は、凍結乾燥した吸収
性ゼラチンスポンジである。所望により、マトリックス
は有効成分の用量が投与された時またはその後まもなく
溶解するものであり得る。このようなものの例には、水
溶性アクリレートポリマーおよび例えばセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースおよび特にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体が含ま
れる。

使用するマトリックス材料の特性、例えば粘度または分
子量は、得られるインサートの取扱いおよび保存が容易
なように選択すべきである。ヒドロキシプロピルメチル
セルロースの代表的な分子量は約９０００〜１５０００
であり、粘度は約・１〜約１５付近（２％溶液）である
。

別の適当な材料はゼラチンスポンジ物質である。

例えば外科止血用吸収性ゼラチンスポンジについての規
定が米国薬局方に示されており、このスポンジは好まし
いものに含まれる。このようなスポンジは、例えば純ゼ
ラチンの水溶液を激しくホイップし、泡状物を一定条件
下で乾燥してスポンジとし、このスポンジを切断し、切
断片を滅菌することにより製造される。適当な寸法は約
５ｘ５ｘ５ｍｍ〜約１０１０Ｘｌ０Ｘ１０である。スポ
ンジは、使用前に手で圧縮し、数時間かけて吸収させる
。

この発明の鼻用インサートに特に好ましいスポンジ材料
は、フェロサン社（デンマーク国、デーカー２８６０ゼ
ーボルグ、ジドマルケン５番）発売のスボンゴスクン（
ＳＰＯＮＧＯＳＴＡＮ、商標）−である。

別の使用可能なポリマーは例えばヒドロキシプロピルセ
ルロースまたはポリビニルピロリドンである。

前述のように、インサートは多孔性構造をもつのが好ま
しい。鼻粘膜がインサートを湿潤させ、有効成分がイン
サートの孔から鼻孔表面へ拡散するものが好適である。

インサートの孔は、例えば数ミクロン−約１００ミクロ
ンの直径をもっことができる。凍結乾燥した吸収性ゼラ
チンスポンジの孔は、例えば約５〜１００ミクロンであ
り得る。孔径は、例えば約５〜約ＩＯミクロンであって
よい。

スポンジ材料では、孔は不規則であり得る。インサート
を凍結乾燥で製造する場合、孔はほぼ直線状になり得る
。

インサートは、水溶性糖類のような賦形剤を含有させて
インサートに安定な構造を与えるのが好ましい。適当な
糖類の例には、乳糖、しょ糖およびマンニトールが含ま
れる。糖対他の材料の重量比は、約０．！〜１対約１０
〜１であるのが好ましい。

ＳＭＳが例えば吸収によりインサート内に保持される場
合、希釈された状態、例えば有効成分と共に例えば液体
、希釈剤または媒質のような鼻に許容される流体を含む
組成物の形で担持されるのが好適である。このような組
成物は、有効成分を溶液、けんだ（液、分散液等の形で
含むことができる。組成物は、有効成分を水溶液の形で
含むのが好ましい。

インサートは、実質的に微生物を含まない状態または無
菌条件下に製造するのが好ましい。好ましい態様では、
有効成分の溶液を凍結乾燥することができる。インサー
トは、例えばインサート材料の溶液から凍結乾燥中に成
形するか、また予備成形することができる。

凍結乾燥は、常法により、好ましくは低温、例えば約−
１００℃〜約−１０℃で行う。常用圧、例えば約０．０
１ｍ１〜約０　、２　ｍｍを用いることができる。

凍結乾燥により、スボンノ状であり得るか極めて微細な
孔の外層が形成されることがある。この外層は約１０〜
１００ミクロンの厚みであり得る。

所望により、凍結乾燥を極めて低温で行うにより外層の
生成を回避することができる。また、外層をまさつして
取除くことかできる。

別の態様によると、この発明の鼻用組成物は例えば乳糖
、または水吸収性、水不溶性らしくは水溶性ポリマーを
基礎とする粉末であり得る。

この発明で使用し得る水吸収性、水溶性ポリマーには次
のようなものが含まれる。

ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウムお
よびポリアクリル酸アンモニウム等のポリアクリレート
、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等のセルロース低級アルキルエーテ
ル、ポリビニルピロリドン、アミロース、および好まし
くは例えば分子ｆｆ１１０００〜８０００のポリエ゛チ
レング゛ノコール、並びにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース。

水吸収性および水不溶性基剤の好ましい例としては、下
記のものが含まれる。

例えば、微晶性セルロース、セルロース、α−セルロー
スおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等
の水吸収性・水不溶性セルロース、ヒドロキシプロピル
でんぷん、カルボキシメチルでんぷん等の水吸収性・水
不溶性でんぷん、ゼラチン、カゼイン等の水吸収性・水
不溶性たくばく質、アラビアゴム、トラガカンタゴムお
よびグルコマンナン等の水吸収性・水不溶性ゴム、拉び
に架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキンビニルポ
リマーおよびその塩、架橋ポリビニルアルコールおよび
ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート等の架橋カル
ボキシビニルポリマー。上記のもののうち、水吸収性・
水不溶性セルロースおよび架橋ビニルポリマーが好まし
く、その中では水吸収性・水不溶性セルロースが上り好
ましく、微晶性セルロースが特に好ましい。

好ましいポリマーは、鼻用インサートについて面性した
特性をもつか、または鼻用粉末投与に常用されるもので
ある。

好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキ
ン含量２８〜３０％、ヒドロキンプロポキン含量７〜１
２重量％のものである。好ましいものの例は、メトセル
Ｅ５（商標）である。粘度は１〜５０ｃＰ（２％水溶液
、２０°Ｃ）が好ましい。

好ましいポリマーである微晶性セルロースの平均重合度
は約２００〜２０００、好ましくは２００〜３００であ
る。好ましい平均分子量は約２００００〜約１００００
０、例えば３００００〜５００００である。

平均粒径は、約５〜約８０ミクロン、例えば３０〜７０
ミクロンが好ましい。好適な平均粒径は５０ミクロンで
ある。非衝撃（ｕｎｔａｐｐｅｄ）比重は例えば約２６
０〜３００９／（が好適である。微晶性でルロースは、
グルコースペース多糖類、例えば天然セルロースを、所
望により酸処理とともに機械処理して得るのが好便であ
る。これらの製造法は、例えば米国特許第２９７８４４
６号に記載されている。

好ましいものの例は、アビセル（商標、ＦＭＣ）のブラ
ンドをもつものである。実際に使用したものは、ＦＭＣ
コーポレーション（米国、マカスフック）発売のアビセ
ルＰＨＩＯＩ（商標）である。氷晶は、米国薬局方／ナ
ショナル・フォーミニラリ−ＸＸｔの微晶性セルロース
の規定を充足する。

粉末（剤）は、常法によりＳＭＳと粒子、例えばポリマ
ー基剤を混合することにより製造される。

粒子は、微晶性セルロースについて前述した粒径と比重
をもつのが好ましい。

所望により粒子を被覆することができる。ポリペプチド
は、粒子と混合されるとき例えば水溶液またはアルコー
ル溶液のような溶液状態とすることができ、その後例え
ば凍結乾燥または噴霧乾燥により溶媒を蒸発させる。乾
燥は、例えばインサートについて前述したような常法に
より行うことかできる。これにより、オクタレオチドの
被覆ができる。別法として、混合物を圧縮または製粒し
、ついで粉砕および／またはふるいわけすることができ
る。所望により、粉末は例えば前述したようなインサー
トの形で製造した後粉砕することにより製造することが
できる。

一般に、ＳＭＳの重量の５倍以上、特に１０〜１００倍
、例えば１０〜３０倍の重量の粉末粒子を用いるのが好
ましい。

粉末２０次ｇ当りのＳＭＳ負荷量の例は、０．２．０．
４．０．８および１　、６　ｍｇである。

粉末は、粒径１０〜２５０ミクロンであるのが好ましい
。

粉末医薬組成物は、粉末のまま単位用量形態に用いるこ
とができる。

所望により、粉末をゼラチン硬カプセルのようなカプセ
ルに充填することができる。カプセル内容物は、例えば
注入（吹込）器を用いて投与することができる。

この発明の組成物は他の賦形剤を含むことができろ。賦
形剤の若干例については特定の組成物に関して既述した
が、これらはこの発明の他の組成物中に存在することも
できる。所望により前述の好適量で、乳糖のような糖類
、安定剤、等張化剤等を粉末中に存在させることができ
る。

所望により、この発明の組成物はまた、鼻粘膜適用に適
した吸収促進剤、特に非イオン性促進剤を含むことがで
きる。しかし、この発明によると、驚くべきことが見出
だされた。例えばインシュリンの鼻内投与のように従来
ペプチドの鼻内投与が既に提案されているが、一般に界
面活性剤の使用が鼻からの吸収を改善し、また治療目的
をみたす生物学的利用能の達成に必須であった。ところ
が、特に驚くべきことには、吸収促進剤を含まない鼻用
ＳＭＳ組成物を製造し得ることが見出された。

この特別な知見により、他の有効な鼻用製剤に見られる
、界面活性剤の刺激性副作用の欠点が回避できるという
、顕著な利益がもたらされた。

それにもかかわらず鼻に許容しうる吸収促進剤の使用が
望まれる場合、例えば鼻の粘膜を通しての吸収を促す能
力のある物質を加え得る。上記促進剤は鼻に許容しうる
表面活性剤または界面活性剤を包含する。上記界面活性
剤は、 （ｉ）　　タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール
酸ナトリウムおよびグリココール酸ナトリウム、Ｓ−グ
リコデオキシコール酸、Ｓ−コール酸、Ｓ　−タウロデ
オキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸およびそれら
の塩、 （ｉ　ｉ）　　エチレンオキシドとの長鎖アミン縮合物
および第４級アンモニウム化合物、例えば臭化セチルト
リメチルアンモニウムおよび臭化ドデシルジメチルアン
モニウムのようなカチオン界面活性剤、（ｉｉｉ）　　
アルキルベンゼンスルホネート類、Ｎ−アシル−ｎ＝ア
ルキルタウレート類、α−オレフィンスルホネート類、
硫酸化線状第１級アルコール類および硫酸化ポリオキシ
エチレン直鎖アルコール類のようなアニオン界面活性剤
、 （ｉｖ）　　ポリオキシエチレン化アルキルフェノール
類、ポリオキンエチレン直鎖アルコール類、天然脂肪酸
類のグリセロールエステル類を含む長鎖カルボン酸エス
テル、プロピレングリコール、ソルビトールおよびポリ
オキシエチレンソルビト−ルエステル類、例えばポリソ
ルベート　８０（商標）のような非イオン性界面活性剤
、 （ｖ）　　イミダシリンカルボン酸塩、スルホン酸塩類
等のような両性界面活性剤、および （ｖｉ）　　ホスファチジルコリン等のようなリン脂質
を包含する。

界面活性剤の使用が所望される場合、鼻に使用し得るポ
リオキシアルキレン高級アルコールエーテルの使用が好
ましい。上記エーテル類は例えば式（１） ％式％（） ［式中、ＲＯはラウリルアルコールまたはセチルアルコ
ールのような高級アルコール、特に高級アルカノールま
たはアルキルフェノールの残基であるか、またはステロ
ール残基、特にラノステロール、ジヒドロコレステロー
ルまたはコレステロール残基コ のエーテル類および上記エーテル類の２またはそれ以上
の混合物である。

この発明にしたがって使用する好ましいポリオキシアル
キレンエーテル類は、ポリオキシェチレンエーテル、お
よびポリオキンエチレンとポリオキンプロピレンのエー
テル類（言い替えると上記式中ｎが２または３である。

）、特にポリオキシエチレンおよびポリオキンプロピレ
ン・ラウリル、セチルおよびコレステリルエーテル類お
よび上記エーテル類の２またはそれ以上の混合物である
。

前述のような上記エーテル類のアルキレン単（ぴ終端で
のヒドロキシ基は、例えば酢酸のような脂肪族カルボン
酸のアノル残基によって部分的にまたは完全にアンル化
され得る。

この発明により使用される好ましいエーテル類は、親水
性−新油性平衡（Ｉ−１１，、Ｉ３基数）約１０から約
２０まで、特に約１２から約１６までを存する。

この発明による使用で特に好適なエーテル類は、ポリオ
キシアルキレン部分（上記式中のＸ）での反復単位の平
均数が４から７５まで、好適には８から３０まで、さら
に特に１６から２６までであるものである。エーテル類
は、公知技術によって製造し得る。広範な上記生成物が
商業的に入手でき、および例えば商標名ツルランとして
アメルコール社によって、商標名エマレックス（商標）
、ブリノ（商標）およびラウレス（商標）として花王石
鹸社、ＩＣ１社およびアトラス社によって、および商標
名セトマクロゴール（商標）としてクロダ社から売り出
されている。

この発明による使用に好適なポリオキシアルキレンエー
テルの例は以下の通りである。

（ＰＯＥ−ポリオキシエチレンエーテル、ＰＯＰ−ポリ
オキシプロピレンエーテル、Ｘ＝ＰＯＰ／ＰＯＥ部分で
の反復単位の平均数）。

１、コレステリルエーテル類： １．１ツルラン（商標）Ｃ−２４−ＰＯＥ、　ｘ＝２４
２、ラノリンアルコール類のエーテル類：２．１　ツル
ラン（商標）］　］６−ＰＯＥ、ｘ＝１６２．２ツルラ
ン（商標）２５−ＰＯＥ、　ｘ−＝２５２．３ツルラン
（商標）ｌ　６−ＰＯＥ、　Ｘ＝７５２．４ツルラン（
商標）ＰＢ−１０−Ｐ　Ｐ　Ｅ、　Ｘ＝　１０２．５ツ
ルラン（商標）９８−ＰＯＥ、Ｘ＝　１０、部分アセチ
ル化 ２．６ソルラン（商標）９７−ＰＯＥ、Ｘ＝９、完全ア
セチル化 ３、ラウリルエーテル類： ３．１エマレツクス（商標）７０９／ラウレス（商標）
９−ＰＯＥ、Ｘ：９． ３．２ラウレス（商標）４／ブリジ（商標）３Ｑ−Ｐ　
ＯＥ。

ｘ＝４． ３．３ラウレス（商標）２３／ブリジ（商標）３５−Ｐ
　ＯＥ、ｘ−２３， ４、セチルエーテル類： ４．１セトマクロゴーノ喧商標）−ＰＯＥ、Ｘ＝２０か
ら２４ 羊毛の脂肪族アルコール類としてら知られろラノリンア
ルコール類はコレステロール、ノヒドロコレステロール
およびランステロールの混合物である。

この発明によって使用する好適なエーテル類は、ポリオ
キシエチレンコレステリルエーテル類、すなわち上記式
（■）５式中、ｎ−２およびＲＯはコレステロール残盾
］、特にポリオキシエチレン部分での反復単位数が１６
から２６まで、ムつとし好ましくは約２４であるような
上記エーテル類である。

さらに好ましい上記エーテル類は、実質的に混入物を含
まない、特（こ他のポリオキシアルキレンエーテル類を
含まない。最ら好ましくは、上記エーテル類は、少なく
とも重１で７５％、さらに好ましくは少なくとも８５％
、なおさら好ましくは少なくとも９０％の純粋ポリオキ
シエチレンコレステリルエーテルから成る。

この発明の組成物に関する所望の粘度は投与の個々の形
態、例えば投与が鼻腔滴下によるかまたは鼻腔噴霧によ
るかに依存する。

鼻腔滴下としては、適当な粘度は、約２から４００ｘ　
Ｉ　Ｏ−３Ｐａ、　ｓ、である。鼻腔噴霧としては、粘
度は好ましくは２Ｘ　Ｉ　Ｕ　Ｐａ、　ｓ、以下である
。

界面活性剤、例えばポリオキンアルキレンエーテルがこ
の発明の組成物中に使用される場合、使用！倉は、選択
した個々の界面活性剤、投与の個々の方法（例えば、滴
下または噴霧）および所望の効果によって変化する。し
かしながら一般には存在量は約０．０１から１００まで
、好ましくは約１から７５まで、さらに好ましくは約１
から６０ｍｇ／＋ｎｌの範囲である。

この発明による組成物は、任意の好適な形態で投与しう
る。好ましい形態は上記に記述したが、他の製剤は同様
の方法または同様にして、例えば文献に記載された方法
で製造し得ることと理解するべきである。これらの組成
物は好適な方法、好ましくは鼻腔アプリケーター中に、
好適にはＳＭＳの一定用量を放出するべきような方法で
包装し得る。滴下形態での投与としては、上記組成物は
例えば好適な滴下／閉鎖装置、例えばピペットまたは同
様な乙のから成り、好ましくは実質的に一定量の組成物
／１滴を放出する装置を備えた容器で適切に提供される
。噴霧剤としての投与としては、上記組成物は適当な霧
化装置、例えばポンプ噴霧器、エアーゾールまたは同様
のもので提供される。噴霧装置は、鼻腔に噴霧するのに
適当な手段を備えたものである。好ましくは実質的に一
定した量の組成物／動作（言い替えると噴霧単位ごとに
）の放出を確保する手段を備えている。所望により噴霧
は新規エアゾール装置中で圧力を加えて装填し得る。好
適には本装置は計測用量を投与する。推進剤はガスまた
は液体、例えばフッ化したおよび／または塩素化炭化水
素であり得る。噴霧組成物は液体推進剤中に懸濁され得
る。安定化および／または懸濁剤が存在してもよい。所
望によって粉末または液体を軟または硬ゼラチンカプセ
ルに充填し得る。アプリケーターはカプセルを壊して開
くための手段を有する。

この発明の組成物における有効成分、言い替えるとＳＭ
Ｓの量は、もちろん選択された個々の網形（言い替える
とＳＭＳが遊離形、塩形、溶媒和物または錯体形である
かどうか）、処理されるべき症状、投与の所望される頻
度および所望の効果のような広範なファクターによって
変化し得る。

この発明の組成物の生物学的ＩＩＩ用能は、例えば以後
に記載の実施例で記述したような好適な方法によって決
定され得ろ。用量は投入経路、例えば上記で示した対応
症の１つを処置するために注射と等しい効力を持つよう
に選択し得る。有効成分の量は一般に１回または２から
４回／日、好適には２回、さらに好適には１日１回の投
与（例えばｌから５滴、または噴霧単位）における効果
的な処理を提供するように選択する。この目的のために
有効成分は１回の投与光たり約０．ｌから約３まで、好
ましくは約０．ｌから約１まで、さらに好ましくは約０
．６からｌｌｌ１ｇまでの遊ＭＳＭＳ量（ａｎｎｉａｎ
ｔ）を提供するような濃度で存在するのが適当である。

ＳＭＳの用量の例は０．２ｍｇ、　０４ｍｇ、０．８ｍ
ｇおよび１．６ｍｇである。

各滴下または粉末は約０．０５ｍ１の量をもつのが適切
であり、噴霧単位は約０．０５から約０゜２ｍｌ、例え
ば約０．１ｍｌが適切である。従って組成物は約２０、
好ましくは約１５、さらに好ましくは約１０から約２．
０ｍｇまでの遊離ＳＭＳ／ｍｌ。

例えば約６．０ｍｇ遊離ＳＭＳ／ｍｌから成るのが適切
である。塩形、溶媒和物または錯体形のＳ　ＭＳが使用
されている場合、この薬剤物質の槍は対応してより多く
なる。したがって、ＳＭＳ水溶液が使用される場合、こ
の発明による液体組成物は、例えば約７．４ｍｇのＳ　
Ｍ　Ｓ　ａｃ／　ｍｌ（＝約６．０ｍｇの遊離５Ｍ５）
を含み得ろ。

［実施例コ 以下の実施例は、この発明による液体組成物の製造を示
し、鼻孔噴霧アプリケーターでの使用に適している。

さらに、賦形剤の性質の詳細を薬局方、エッチ・ビー・
フィードラ−、レクソコン・デル・ヒルフストツフェ（
Ｌｅｘｉｋｏｎ　　ｄｅｒ　　１（ｉｌｆｓｔｏｆＴｅ
）、（ニジチオ・カンタ−、アウレンドルフ、１９８ｍ
ｇ年）および製造業者発行の小冊子から得た。

実施例！＝鼻腔用液体噴霧剤 （組成物） 成分　　　　　　　量／最終組成物１ｍ１Ａ　　　　　
　　　　　Ｂ １　、　　　　Ｓ　Ｍ　Ｓ　ａｃ　　　　　７．７９６
ｍｇ＊　　　３．１９ｍｇ＋５％過剰　　　　　０．３
９０ｍｇ　　　　　虹眼幡８、１８６ｍｇ　　　　３．
３５ｍｇ ２、　　　　グルコース　　　５０．０ｍｇ　　　　　
５０．０ｍｇ３．　　　　　Ｑ、ｌＮ４（Ｃ１ｐＨ４，
２（ｌまて　　Ｉ）ｌ！４．２０まで４、塩化ベンザル
コニウム　Ｏ，ｌＩｍｇ　　　　　Ｏ，１ｌＢ５、　　
　　　Ｈ２Ｏ（注射用）最終ｔｉｌｏｍＱまで＊＝６．
３１５ｍｇの遊離５Ｍ５ （製造法） 好適な方法によって、ろ過での損失を許すために５％過
剰の３ＭＳ水溶液を加えた、成分１．２および４を水中
で混合した。成分３をその後加えてｐＨを４２まで上げ
、さらに水（５）を加えて所望の最終量を提供した。こ
の混合物を５分間撹拌してからろ過（０，２ミクロン孔
）しレソクソ（Ｒｅｘｏ）コンテナーの中に００２−ガ
スと一緒に充填した。得られた溶液は最終ｐ！−１４，
２±０．５を有する透明および無色物であり、約０．０
９５ｍ１／噴霧単位（一実施例ＩＡにおいて約０．６ｍ
ｇ／遊離Ｓ　Ｍ　Ｓ　／噴霧単位、実施例ＩＢにおいて
は０゜２５ｍｇ／遊離ＳＭＳ／噴霧単位）を供する噴霧
用ディスペンサー装置からの鼻孔用噴霧剤としての投与
に適している。

実施例２：鼻孔用液体噴霧剤 ３、０ｍｇ／ｍｌ（最終組成物）の粉末ツルラントｃ２
４（ポリオキシエチレン−（２４）−コレステリルエー
テル）を成分１．２および４と一緒に最初の製造工程で
加える以外は実施例１を繰り返す。

［実施例Ｉおよび２製剤の生物学的利用能の実験］この
調査は１２名の健康な協力者（女性４名、男性８名、平
均年齢３１，５歳、平均体重６８ｋｇ、平均身長１８３
ｃｎ＋）についてヘルンンキ宣言（連邦公報第４０号、
１６０５６頁（１９７５年４月９日））のトーキヨウ・
アメンドメント（１９７５年）で規定されたガイドライ
ンに従って行った。

肝またはじん機能の既知障害、心臓機能不全または流体
および電解質の不調を伴った患者は除外した。別の除外
基準は、妊婦およびアレルギー反応の前歴である。便秘
の慢性徴候、下痢または胃腸系に関連する急性徴候また
は急性または慢性副鼻腔炎および調査時における呼吸系
の急性感染症も除外の根拠とした。

ＥＥＣ（１２指標）は調査を開始する前に実施した。研
究室試験（血液中：赤血球の細胞数、ヘモグロビン、白
血球の細胞数、赤血球沈降比、血小板数、食事後血糖値
、血清中：総たん白および電気泳動、ナトリウム、カリ
ウム、クレアチニン、尿酸、５ＧＯＴＳＳＧＰＴ、γ−
ＧＴ、ＬＤＨ，アルカリホスファターゼ、コレステロー
ル、ビリルビン、α−アミラーゼ、尿中：ｐ）（、たん
白、糖、沈降物）は調査の前および終了時に行なわれた
。

各対象は、 １、実施例ＩＡの組成物を使用する噴霧形態で鼻腔的に
投与した０、６ｍｇ遊離ＳＭＳ、および２、実施例２の
組成物を使用する噴霧形態で鼻腔的に投与した０、６ｍ
ｇ遊離Ｓ　Ｍ　Ｓから成る２回投与を受けた。

投与は無作為交差配列で実施した。投与の間隔は少なく
とも３日である。薬剤はカフェイン含有飲料を含まない
軽い朝食後の午前中に与えられた。

各対象には右鼻孔に頭を上に向けて鼻用噴霧投与するよ
う指示した。鼻孔的投与の前に鼻を吹くことにより鼻孔
を奇麗にする。物質投与の間および後、対象は１０秒間
呼吸を停めた。少なくとら１００ｚ（ｌの水または果実
茶を十分な尿排出物を保つために毎時飲ませた。

Ｓ　Ｍ　Ｓ使用直前、投与後５分、１０分、１５分、２
０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０
分、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６
時間および８時間後に血液標本を採取した。それらの標
本を調査の開始時にひじの血管に導入したカテーテルを
通して抜き取り、氷上で空の試験管に入れ、約１５−３
０分、４℃以下で遠心した後、血清を分析するまで一２
０℃で凍結した。

尿標本は薬物投与前、その後０時−２時、２時−４時、
４時−６時、および６時−８時の間に採集した。各尿標
本の総量を計測し、その後約５ｍ０゜の尿を分析するま
で一２０℃で凍結した。

血圧および心拍は薬物使用直前、薬物使用後１時間、２
時間、３時間、４時間、５時間、６時間、および８時間
に監視した。

血清および尿中の５Ｍ５２０１〜９９５濃度は０．２ｉ
ｇ／＊Ｃの探知限界を呈するラジオイムノアッセイ技術
を使用して分析した。

［結果］ 投与した組成物は、申し分ない耐性を有し、副作用（腹
部での運動機能亢進／脂肪便）は１２名中種名のみに、
および全ケースでわずかな強さの副作用のみが、最高持
続時間２時間で認められた。

血清水準濃度および累積尿排出物に基づく生物学的利用
能水準は、治療的ＳＭＳ血清水準が両方の組成物を使用
して達成されること、およびそれぞれの組成物の鼻腔投
与での処置が長期治療使用に適していることを示した。

実施例３：鼻腔ＳＭＳ液体噴霧剤 実施例Ｉに記載したと同様に製造され、以下のものを含
む ｍｇ／　＊Ｑ １．５Ｍ５ａｃ　　　　　　　　　　１１．５５＊＋５
％過剰　　　　　　　　　０，５５２、グルコース　　
　　　　　　　５０３、［−１ＣＩ（０，ＩＮ）　　　
　　ｐＩ−（４，２まで４、塩化ベンザルコニウム　　
　　０．１１ｍｇ５、Ｈ，Ｏ（注射用）　　　　最終ｍ
１ｙＱにする。

＊＝遊離５Ｍ３１１ｍｇ その溶液２．５ｍｌをＣＯ，ガス下で鼻腔用噴霧装置に
装着した３、５ｉ（！用ガラス製ディスペンサーに充填
した。この装置は動作ごとに遊離Ｓ　Ｍ　ＳＩＢを供給
する。

実施例４：ＳＭＳ鼻腔用凍結乾燥インサート凍結乾燥イ
ンサート（プラグ）は以下に示すものから成る。

ｍｇ（４Ａ）　　　ｍｇ（４Ｂ） １）■） Ｓ　Ｍ　Ｓ　ａｃ　　　　　　　　Ｏ，３１６０，３１
５ラクトース　　　　　２．０　　　１．ＯＨＰＭＣ（
）Ｔルアコート　６０６）　　　　３．０　　　　　　
　−１１ＰＭＣ（メトセル　Ｅ５）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．５ＰＥＧ（ＭＷ　４００Ｇ
）　　　　　　　　　　１．５■）は遊離ペプチド０．
２５ｎｇに相当［ヒドロキシプロピルメチルセルロース
からの鼻腔用挿入物の製造］ 純水３０ｇを７０℃まで加熱した。ＨＰＭＣｌ、５ｇ（
実施例４Ａの場合、実施例４Ｂの場合はＨＰＭＣｏ、７
５ｇプラス０．７５ｇのＰＥＧ　　４０００）を加えた
。懸濁液を室温に冷却し、ラクトース１ｇ（２００メシ
ユ）（実施例４Ａの場合、実施例４Ｂの場合はラクトー
ス０．５ｇ）を加えた。純水１５ｇを使用してＳＭＳを
溶かした。その液体を混合した後水を加えて５０酎にし
た。その溶液を０゜２ミクロン穴を通してろ過し、その
後アルミニウム製の板のくぼみ（５ｍｍ）の中に０．１
ｒｔｔＱロツトで分注した。

その仮を４時間−３５℃に冷却し、その後凍結乾燥を４
０時間、−ｉｏ℃で開始し、２４時間＋１５℃で維持し
た（実施例４Ａの場合、実施例４Ｂの場合には６６時間
、−１０℃で開始し、２４時間、半ＩＯ℃で維持した。

）。

生じた凍結乾燥塊は、凍結乾燥器中で室温まで温度を上
昇させた後、板から注意深く剥がしてｌｎＱ用シリンジ
（プランジャーを装填しり）（針の先端から約３ｍｍを
切断した）に挿入した。６塊は約５ｍｇの重さであった
。

生じた挿入物は安定で水への溶解が容易である。

直径約５ｍｌ１１および長さ約６から７ｍｍまでの均一
な凍結乾燥物であった。電子顕微鏡下では、直径約５か
ら１０ミクロンの長い平行細孔状通路を伴う薄層状整列
シート系として見える。凍結乾燥物の縁は微細な泡様の
多孔性構造を持った約５０ミクロンの層である。

実施例５：８ＭＳ鼻腔用粉末 粉末（粒径３８−６８μ［ふるいにかけた］）は２２０
１ｍｇに５Ｍ５ａｃ０．３ｍｇ（＝遊離５Ｍ９０．２５
　ｍｇ）および微晶性セルロース（アビセル　ＰＨ１０
１）またはラクトース（一実施例５Ｂ）を含むように製
造した。これを吸入器によって鼻腔に投与されるカプセ
ルに充填した。

［さる類での生物学的利用能試験］ 組成物を４匹のアカゲザルに５Ｍ５０．５ｍｇの用Ｍで
鼻腔に投与した。薬物動態学的パラメーターを以下のよ
うに得た。

Ｃｐ最大　　を最大　　へＵＣ（０−６時間）（ｎｇ／
ｍｌ）　　　時間　　　（ｎｇ、ａ（！−’時間）実施
例４Ａ　　２３．６０　　　０．２５実施例ｉＢ　　２
．６０　　　０．２５実施例４Ｂ　　９，５４　　　０
．２５　　　２’＋、８０実施例５Ａ　　５５，７５　
　　０．２５　　　７７．８３実施例５Ｂ　　１９．９
６　　　０．２５　　　３２．１４実施例６・鼻腔用凍
結乾燥挿入物 凍結乾燥挿入物ＡおよびＢを以下の組成で実施例４と同
様の方法で製造した。

ｍｇ（６Ａ）　　　ｍｇ（６Ｂ） ＳＭ　Ｓ　ａｃ　　　　　　　１２（１１，２０・５％
過刊　　　　　　　Ｑ、Ｏ［１０，０６ラクトース　　
　　　１０　　２０ ＋１１’Ｅ（メトセル　Ｅ、））　　　　　　　　　１
．５　　　　　　　　３．０ＰＥ０４０００　　　　　
　１．５　　　〜Ｈ２０（注射用）で最終量１１１１２
にする。

凍結乾燥物（長さ５ｍｍ、直径５　ｍｍ）は局所的およ
び全身的に十分な耐性を有した。

実施例７・鼻腔用粉末 鼻腔用粉末ＡおよびＢを以下に示すものを含めて製造し
た。

ｍｇ（７Ａ）　　　ｍｇ（７Ｂ） Ｓ　Ｍ　Ｓ　ａｃ　　　　　　　　　　１．３２　　　
　　１．３２＋５５カ９剰　　　　　　　　　　　　　
０．０７　　　　　　０．０７微晶性セルロース　　　
　　　　　　１８．６１　　　　　　−（１Ｅ″←ル　
Ｐｌ（１０１、 粒子サイズ３８−６８ミクロン） １１ｐＨＩＣ（メトセル　Ｅ５）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＩＬ６１（粒子サイズ３ｇ−６８ミ
クロン）　　□総量〜　　　　　　　２０　　２０ これらの粉末は、ＳＭＳおよび約４分の１のポリマーを
混合することにより約３００単位用量の仕込みで製造さ
れた。混合物をふるいにかけた。

その後ポリマーの残余を加え塊を充分に混合した。

所望であればＳＭＳは水性アルコール溶液として溶かし
た後ポリマーと混合し得る。得られる懸濁物または溶液
は凍結または噴霧乾燥して粉末を得た。

最終粉末は、約２０から約２５０ミクロンまでの゛粒子
の直径を持っている。

これらの粉末は、吸入器によって鼻腔に投与され得るカ
プセルに充填した。４動作で１８ｍｇの粉末中１ｍｇ５
Ｍ５を投与する。局所的および全身的耐性は鼻腔用粉末
として優れている。

［実施例６および７の製品の生物学的利用能調査１１２
名の健康な協力者（３名（実施例６）、または４名（実
施例７）の女性、およびそれぞれ９名または８名の男性
、平均年齢２６歳および２７歳、平均体重６９ｋｇ、平
均身長１７５およびＩ　７８　ｃｍ）についてヘルシン
キ宣言（連邦公報４０号、１６０５６頁、１９７５年４
月９日）のトーキョーアメントメント（＋９７５年）に
明記したガイドラインにしたがって行った。

肝またはじん機能の既知障害、心臓機能不全または流体
によび電解質の不調を伴っに対象は除外した。別の除外
基準は、妊婦およびアレルギー反応の前歴である。便秘
の慢性徴候、下痢または胃腸系に関連する急性徴候また
は急性または慢性副息控炎および調査時におけろ呼吸系
の急性感染症ら除外の根拠とした。

ＥＥＣ（１２指標］１調査を開始する前に実値した。研
究室試験（血液中：赤血球の細胞数、ヘモグロビン、白
血球の細胞数、赤血球沈降比、血小板数、食事後血糖値
、血清中；総たん白および電気泳動、ナトリウム、カリ
ウム、クレアチニン、尿酸、５ＧＯＴ、５ＧＰＴ、γ−
Ｇ　Ｔ、　Ｌ　Ｄ　Ｉ−１、アルカリホスファターゼ、
コレステロール、ビリルビン、α−アミラーゼ、尿中：
　ｐ　Ｈｌたん白、糖、沈降）は調査の前お上び終了時
に行なわれた。

各対象は、 １、それぞれ実施例６Ａまたは７Ａの組成物を使用する
鼻腔用挿入物または鼻腔用粉末として投与した１　ｍｇ
ｉ１離ＳＭＳ、および ２、それぞれ実施例６Ｂまたは７Ｂの組成物を使用する
鼻腔用挿入物または鼻腔用粉末として投悸したＩ　ｍｇ
ａ　Ｍ　Ｓ　Ｍ　Ｓ から成る２回投与を受けｆこ。

投与は無作為交差配列で実施した。投与の間隔は少なく
とも３日である。薬剤はカフェイン含ｒ丁飲料を含まな
い軽い朝食後の午前中に与えられ１こ。

σ膝用挿入物は右鼻孔にアプリケーターで投与した。ゼ
ラチンカプセル（粉末）の鼻腔投与では、これらを抗ぜ
ん息薬（インサフレイター・インタール（商標）鼻用、
ファイソンズ）として通常に使用される吸入器に充填し
た。右鼻孔に吸入して始め、右および左の鼻孔に交互に
４回の吸入を投与した。

各吸入後対象は投与粉末を吸入した。投与前に、川音を
来意におき研究者が鼻孔を清拭した。

ＳＭＳ使用直萌、投与後５分、１０分、１５分、２０分
、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、
２時間、２．５時間、・３時間、４時間、５時間、６時
間、８時間、１０時間および１１時間後に血液標本を採
取した。それらの標本を調査の開始時にひじの血管に導
入したカテーテルを通して抜き取り、水上で空の試験管
に入れ、約１５−３０分、４°Ｃ以下で遠心した後、血
清を分析するまで一２０℃で凍結した。

尿標本は薬物投与前、その後０時−２時、２時−４時、
４時−６時、および６時−８時の間に採集した。各尿標
本の総量を計測し、その後約５ｍＱの尿を分析するまで
一２０℃で凍結した。

血圧および心拍は薬物使用直前、薬物使用後１時間、２
時間、３時間、４時間、５時間、６時間、および８時間
に監視しｆこ。

血清（粉末）および対応血漿（挿入物）中のＳ　Ｎ、Ｉ
　Ｓ２０＋−９９５の濃度は０．２−０．Ｉｎｇ／ｚ（
の探知限界を呈するラジオイムノアッセイ技術を使用し
て分析した。

血清および血漿水準濃度に基づく生物学的利用能水準お
よび累積尿排出量は治療的ＳＭＳ血清水準が全組成物を
使用した場合に達成されること、および各組成物の鼻腔
投与による投与が長期医療使用に適していることを示し
ている。

薬物動態学的パラメーター ＳＭＳ鼻腔用（用ｊＪ−１，ＯＢ）薬剤量実施例　　　
　　　　６Ａ　　　６Ｂ　　　７Ａ　　　７８Ｔ最大（
最小）　　　　　３５．０　　２０．０　　１５．０　
　３０．０Ｃｐ（Ｔ最大Ｘｎｇ／ｍｌ）　　　１．４　
　２．５　　２６．１　　３．２ＡＵＧ（０時間−７２
０時間）２２７．０　３３４．０　２０６６．０　５６
０．０（ｎｇｔ分／Ｉｆ２）

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）オクトレオチドを含有する、鼻用医薬組成物。
2. （２）１用量当りオクトレオチド０．１〜３ｍｇを含有
   するに適した、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
3. （３）１用量当りオクトレオチド０．１〜１ｍｇを含有
   するに適した、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
4. （４）１用量当りオクトレオチド０．６〜１ｍｇを含有
   するに適した、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
5. （５）液体の形態である、特許請求の範囲第１〜４項の
   何れか１項記載の組成物。
6. （６）水溶液の形態である、特許請求の範囲第５項記載
   の組成物。
7. （７）鼻用インサートの形態である、特許請求の範囲第
   １〜４項の何れか１項記載の組成物。
8. （８）粉末の形態である、特許請求の範囲第１〜４項の
   何れか１項記載の組成物。
9. （９）オクトレオチドの層で被覆された粒子を含有する
   、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
10. （１０）粉末がヒドロキシメチルセルロース含有粒子を
    含む、特許請求の範囲第８または９項記載の組成物。
11. （１１）粉末が乳糖を含む、特許請求の範囲第８または
    ９項記載の組成物。
12. （１２）粉末が微晶性セルロース含有粒子を含む、特許
    請求の範囲第８または９項記載の組成物。
13. （１３）粉末２０ｍｇ当りオクトレオチド０．２〜１．
    ６ｍｇを含有する、特許請求の範囲第８〜１３項の何れ
    か１項記載の組成物。
14. （１４）粉末２０ｍｇ当りオクトレオチド０．２ｍｇを
    含有する、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
15. （１５）粉末２０ｍｇ当りオクトレオチド０．４ｍｇを
    含有する、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
16. （１６）粉末２０ｍｇ当りオクトレオチド０．８ｍｇを
    含有する、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
17. （１７）粉末２０ｍｇ当りオクトレオチド１．６ｍｇを
    含有する、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
18. （１８）オクトレオチド対粒子の重量比が１〜１０〜１
    ００である、特許請求の範囲第８〜１７項の何れか１項
    記載の組成物。
19. （１９）単位用量形態である、特許請求の範囲第１〜１
    ８項の何れか１項記載の組成物。
20. （２０）カプセル剤である、特許請求の範囲第１９項記
    載の組成物。
21. （２１）鼻用アプリケーター入り製剤である、特許請求
    の範囲第１〜２０項記載の組成物。
22. （２２）エアロゾル装置入り製剤である、特許請求の範
    囲第２１項記載の製剤。
23. （２３）エアロゾル装置が液体噴射剤を含有する、特許
    請求の範囲第２２項記載の組成物。
24. （２４）実施例を引用して実質的に記載したものである
    、鼻用オクトレオチド組成物。
25. （２５）治療有効量を鼻粘膜に投与することからなる、
    オクトレオチドの投与法。
26. （２６）鼻用医薬組成物の製造におけるオクトレオチド
    の使用。