JPH0383915A - 経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ 本発明は、安全性が高く且つ生物学的利用能（Ｂｉｏａ
ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の高い、経粘膜製剤（薬物を
粘膜から吸収させることを目的として調製される製剤）
に関する。

［発明の背景］ 疾病の治療のために用いられる薬物は、種々の形で投与
される。この投与形態は、薬物の性質や治療目的に応じ
て適当なものが選択されている。

例えば親水性が高い或は水溶性の薬物は、一般に消化管
吸収性が乏しいため、経口投与により生物学的利用能を
高めることは難しい、そのため、これら親水性の薬物は
通常注射剤として投与される。しかしながら、注射剤に
よる投与は、有資格者によらなければならず、また、投
与時に患者に苦痛を与える等の理由から、投与回数を制
限せざるを得ない場合が多々ある。このような理由から
、生物学的利用能が高く且つ手軽に投与し得る、親水性
薬物の投与方法の開発が切望されている。

このような問題を解決する手段としては、例えば、鼻腔
、直腸、膣等の粘膜から薬物を吸収させる経粘膜製剤に
、シクロデキストリン（以下、ＣＤと略記する。）やそ
のメチル或はアミノ誘導体、好ましくはα−ＣＤを添加
して、粘膜からの吸収性を改善する方法が報告されてい
る（特開昭５８−１８９１１８号公報、特開昭５９−２
１６２３号公報、特開昭５９−１４８７１号公報、）。

しかしながら、α−ＣＤは溶血活性は低いものの組織（
筋肉）傷害性や粘膜刺激性が高く、また、メチル基等の
アルキル基を導入したＣＤ誘導体は溶血活性、組織（筋
肉）傷害性並びに粘膜刺激性共に高く、これらを含む経
粘膜製剤は使用時の安全性の面で問題があり、更なる改
善が望まれていた。

［発明の目的］ 本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、生
物学的利用能が高く、且つ組織（筋肉）傷害作用並びに
粘膜刺激性の低い経粘膜製剤を提供することを目的とす
る。

［発明の構成コ 本発明は、親水性の薬物とＣＤのヒドロキシアルキル誘
導体とを含有して成る経粘膜製剤の発明である。

即ち１本発明者らは、親水性の薬物の投与に利用し得る
、生物学的利用能が高く且つ組！（筋肉）傷害作用並び
に粘膜刺激性の低い経粘膜製剤を開発すべく鋭意研究の
結果、従来から吸収促進剤として利用されているα−Ｃ
ＤやＣＤのメチル誘導体の代りに、　ＣＤのヒドロキシ
アルキル誘導体（以下、ＣＤ−ＨＡと略記する。）を経
粘ｇ！Ｉｌ剤中に添加した場合には、粘膜に対するＩｔ
Ｉｌ激性が従来利用されていたものより小さくなり、し
かも、生物学的利用能に関しては従来利用されていた吸
収促進剤とほぼ同等かそれ以上の吸収促進作用を示すこ
とを見出し、生物学的利用能が高く、且つ従来のものに
比較して安全性の高い経粘膜製剤を調製し得る本発明を
完成するに至った。

本発明に於いて用いられるＣＤ−）ＩＡとしては、以下
のようなものが挙げられる。即ち、例えばα−ＣＤ、β
−ＣＤ、γ−ＣＤ等の通常のＣＯ，或は例えばグリコジ
ルＣＤ、マルトシルＣＤ、ジマルトシルＣＤ等の分岐型
ＣＤに１例えば２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキ
シプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２゜３−ジ
ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル基等の炭素数４以下のヒドロキシアルキル基を１
分子当り１〜１８個、好ましくは２〜１０個、更に好ま
しくは２〜７個導入したものが挙げられる。尚、本発明
に於いて用いられるＣＤ−ＨＡは、導入されたヒドロキ
シアルキル基の水酸基に更に同じ又は他のヒドロキシア
ルキル基が１乃至２以上導入されたものであってもよい
、また、　ＣＤ−ＨＡに導入されたヒドロキシアルキル
基は１通常エーテル結合によりＣＤ本体と結合している
が、デオキシ化により結合していてもよい。

これらＣＤ−ＨＡの本発明の経粘膜製剤中の使用濃度と
しては、生薬の吸収促進作用を阻害したり、生薬の薬効
を著しく低下させない範囲であれば特に限定されないが
、経粘膜製剤中に通常２０〜２００ｍ阿、好ましくは７
０〜１５０ｍＭの濃度範囲で添加される。

本発明に於いて用いられるＣＤ−ＨＡは１例えば米国特
許第３４５３２５９号明細書、米国特許第３５０２６０
１号明細書、特開昭６３−１２２７０１号公報、特開昭
６２−２４３６０２号公報等に記載されている方法に準
じて容易に合或し得るので、そのようにして得たものを
用いれば足りる。

本発明の経粘膜製剤に使用し得る親水性の薬物としては
、親水性であって粘膜から吸収され難い性質を有するも
のであれば特に限定されることなく挙げられるが、例え
ばインスリン、グルカゴン。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン、バゾプレンシン等のホ
ルモン類１例えばレンチナン、ザイモサン等の多糖類系
薬物、ペニシリン、セファロスポリン等のβ−ラクタム
系化合物、５−フルオロウラシル等の核酸系薬物、ゲン
タマイシン等の抗生物質、インターフェロン、エンドル
フィン、カリクレイン等の生理活性を有するポリペプチ
ド等がその代表的なものとして挙げられる。

本発明の経粘膜製剤は、親水性の薬物とＣＤ−ＨＡを共
存させる以外は、自体公知の経粘膜製剤の処方に従って
調製されたものであればよく、その網形は特に限定され
ず、固形、半固形、懸濁液、溶液等の網形から、利用す
る薬物の性質及び適用する粘膜部位に応じて適宜選択す
ればよい、また、通常の経粘膜製剤に於いて使用される
防腐剤、緩衝剤、ＰＨ調整剤、増粘剤、賦形剤等も、上
薬の吸収促進作用を阻害したり、生薬の薬効を著しく低
下させない範囲で適宜選択して利用し得る。

本発明の経粘膜製剤を適用する粘膜部位としては、通常
の経粘膜製剤が適用される眼、昇２口腔。

下気道、肺、直腸、膣、子宮等の粘膜部位が挙げられ、
特に限定されない。

本発明者らは、先にＣＤ−ＨＡの一部が極めて低溶血性
且つ低筋肉傷害性であることを見出し、特許出願してい
る（特開昭６４−８１４３０号公報）、シかしながら、
この時点に於いては、　ＣＤ−）ＩＡが親水性の薬物の
粘膜からの吸収に際して吸収促進作用を示すこと、及び
それ自身極めて低粘膜刺激性であることについては末だ
確認されておらず、　ＣＤ−ＨＡが本発明の如き目的に
使用し得るものであるか否かについてはこれまで全く不
明であった。

尚、本発明の経粘膜製剤の目的をまとめると以下の如く
なる。

ｉ）本発明の経粘膜製剤は、粘膜刺激性、溶血活性、筋
肉刺激性等の局所刺激性や全身毒性が極めて低く、安全
性が高い。

ｉｉ）本発明に於いて用いられるＣＤ−ＨＡは、天然の
ＣＤに比較して溶解性が高いので、高濃度溶液の調製が
可能であり、しかも高温での溶解性が高く（ＣＤのメチ
ル誘導体の場合には高温になるほど溶解性が低くなる）
、調製した経粘膜製剤は加熱滅菌し得る。

以下に実施例及び実験例を挙げて１本発明を更に詳細に
説明するが１本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。

［実施例］ 実施例１．インスリン含有経粘膜製剤の調製−１ウシイ
ンスリン１００１０　（約３．９Ｂ、シグマ社製）及ヒ
α−ＣＤノ２−ヒドロキシプロピル誘導体（以下、ＨＰ
−α−ＣＤと略記する。）（置換基数５．２）　ｏ、ｔ
ｇとを等張すンｗ１緩賀液（ｐＨ７，４）　１　＋ｉｌ
に添加した後。

良く撹拌して、鼻腔投与用のインスリン懸濁液を１１１
１１シた。

実施例２．インスリン含有経粘膜製剤の調製−２ウシイ
ンスリン１２５ＩＵ　（約４．９Ｂ）及びＨＰ−α−Ｃ
Ｄ（置換基数５．２）　０．１ｇとを等張！ｊ　ン′ａ
ｌｌ賃ｍ（ｐ）１７゜４）　１　ｍｌに添加した後、良
く撹拌して、直腸投与用のインスリン懸濁液をｍｍした
。

実施例３．インスリン含有経粘膜製剤の！１１ｇＷ−３
ウシインスリン２０００Ｉυ（約７８．０＋ｎｇ）を等
張リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　５ｍｌに添加、懸濁さ
せた後、１ＮＨＣ１約１　ｍｌを加えてインスリンを溶
解させた１次いで、この溶液をｌＮＮａＯＨで中和し、
等張リン酸緩衝液（ｐｉ（７，４）で全ｆｉ２０ｍｌと
した。これにβ−ＣＤの２−ヒドロキシプロピル誘導体
（以下、ＨＰ−β−ＣＤと略記する。）（置換基数５．
６）を８０ｍＭとなるように添加溶解して、粘膜投与用
のインスリン溶液とした。

実施例４．インスリン含有経粘膜製剤の調製−４坐剤基
質）１−１５　（ダイナマイトノーベル社製）８．９８
０５区を乳鉢に取り、４０〜４５℃で加温して溶解した
。これにα−ＣＤの２−ヒドロキシエチル誘導体（置換
基数４．４）　１．０ｇ　（１００メツシユの清適過分
）を加温下に添加して撹拌した０次いで、これにウシイ
ンスリン１９．５藁ｇを添加し、良く撹拌した後、１【
用坐剤戊型器を用いて、工ｇ坐剤を調製した。

実施例５．インスリン含有経粘膜製剤の調１１−５ウシ
インスリンｚｏｏｏＩｕ　（約７８．０ｍｇ）を等張リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　５　ｍｌに添加、懸濁させ
た。次いで、これにβ−ＣＤの２，３−ジヒドロキシプ
ロピル誘導体（以下、　ＤＨＰ−β−ＣＤと略記する。

）（置換基数５．９）を添加し、クロロブタノール１２
．５ｍｇを加えて完全に溶解させた後、生理食塩水で全
量２０ｍ１として、ＤＨＰ−β−ＣＤを８０＋ａＭ含む
鼻腔投与用のインスリン溶液とした。

実験例１．インスリンの直腸投与試験 （経粘膜製剤） ８０ｍＭの各種ＣＤ又はその誘導体を含む等張リン酸緩
衝液（ｐＨ７，４）　１　ｍｌＧ：　’）　シイ＞　Ｘ
　！Ｊ　ン１００ＩＵヲ懸濁させたものを経粘膜製剤と
した。

（操作法） １６時間絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをベンド
パルビタールで麻酔したものの直腸内に、経粘膜製剤を
０．５■１／ｋｇ投与した。投与後所定時間に、頚静脈
より採血して、常法により血清を分離し、血清中のイン
スリン濃度及びグルコース濃度を測定した。

尚、インスリンの測定は市販のインスリン測定試薬（イ
ンシュリンＢ−テストワコー、和光純薬工業（株）製）
を用い、また、グルコースの測定は市販のグルコース測
定試薬（グルコースＣ−テストタコ−、和光純薬工業（
株）製）を用い、各々の現品説明書の標準操作法に従っ
て行った。

（結果） 経粘膜製剤投与後の血清中のインスリン濃度の経時変化
を測定した結果を第１図に示す。尚、第１図に於いて、
−・−は経粘膜製剤投与後基ットにより得られた結果を
、−〇−はＣＤ又はその誘導体無添加の経粘膜製剤を投
与したラットにより得られた結果を、−ム−はα−ＣＤ
を含む経粘膜製剤を投与したラットにより得られた結果
を、−０−はへブタキス（２，６−ジー０−メチル）−
β−ＣＤ　（ＤＭ−β−ＣＤ）　　（置換基数１４）を
含む経粘膜製剤を投与したラットにより得られた結果を
、また、−Δ−はＨＰ−α−ＣＤ　（置換基数５．２）
を含む経粘膜製剤を投与したラットにより得られた結果
を夫々示す。

第１図の結果から明らかな如く、本発明に係るＨＰ−α
−ＣＤを含む経粘膜製剤を投与されたラットの血中イン
スリン濃度は、その他の経粘膜製剤を投与された場合と
比較して有意に高く、本発明の経粘膜製剤の薬物吸収効
率が高いことが判る。

また、経粘膜製剤投与後の血清中のグルコース濃度の経
時変化を測定したデータを、常法により統計処理したも
のを表１に示す。

尚、これらの結果は、５匹のラットにより得られたデー
タを統計処理したものである。

また、対照として経粘膜製剤投与後ラットにより得られ
たデータも表１に併せて示した。

表１より明らかな如く、本発明に係るＨＰ−α−ＣＤ或
はＨＰ−β−ＣＤを含む経粘膜製剤を投与されたラット
の血清中グルコース濃度の降下作用比は、その他の経粘
膜製剤を投与された場合と比較して有意に高く１本発明
の経粘膜製剤から吸収されたインスリンは薬理作用が十
分に発揮されていることが判る。

実験例２．鼻粘膜刺激性試験 （還流液） 等張リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に各種シクロデキスト
リンを８０−阿となるように添加溶解したものを還流液
とした。

（操作法） 平井らの方法（後藤茂編「生物薬剤学実験マニュアル」
清至書院、２０１〜２０９頁、　１９８５．　）に準じ
て以下のように行った。

体重２００〜３００．のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（カ
ルバミド酸エチルの２５％生理食塩水溶液を、６１１１
１／ｋｇ腹腔内に投与して麻酔済み）を、背位固定後、
頚部を切開して気管を露出し、切開した。切開部から肺
に向けてポリエチレンチューブ（ＰＥ−１６０）を挿入
、固定して、気道を確保した。更に同切開部から後鼻腔
へ向けてもう１本のポリエチレンチューブ（ＰＥ−１６
０）を組織を傷つけないように慎重に挿入し、還流用チ
ューブの一端とした。尚、これら２本のポリエチレンチ
ューブを挿入した後、切開部は縫合した。同様にしてポ
リエチレンチューブ（ＰＥ−１６０）２本を両外鼻孔よ
り挿入し、夫々を瞬間接着剤で固定した後、テフロン製
Ｔ字コネクタに接続し。

これを還流用チューブの他端とした０以上２本の還流用
チューブを用い、３７℃の生理食塩水３０ｍ１で鼻腔内
を２回洗浄した後、還流液１０ｍ１を３７℃、流速１．
０ｍｌ／ｓｉｎで還流させた。また、還流液の漏れを防
ぐため、口腔に開いている鼻腔蓋管は予め瞬間接着剤で
閉鎖しておいた。

還流開始から２時間後の還流液中の膜成分量の測定を、
以下の市販試薬を用い、各々の現品説明書に記載の標準
操作法に従って測定を行った。

蛋白質二マイクロＴＰ−テストワコー（和光純薬工業（
株）製）。

リン脂質ニリン脂質Ｂ−テストヮコー（和光純薬工業（
株）ｉＥｌ）　。

コレステロール：コレステロールＣ−テストフコ−（和
光純薬工業（株）製）。

遊離脂肪ｗ１：　ＮＥＦＡ−Ｃ−９スト’７：１−Ｃ和
光純薬工業（株）Ｉり　。

（結果） 得られた結果を表２に示す。

表２の結果から明らかな如く、本発明に係るＣＤのヒド
ロキシアルキル誘導体のうち、１（Ｐ−α−ＣＤは鼻粘
膜刺激性が他と比べて特に低いことが、また。

ＨＰ−β−ＣＤは、同じβ−ＣＤの誘導体であるＤＭ−
β−ＣＤよりも鼻粘膜刺激性が明らかに低いことが判る
。

実験例３．直腸粘膜刺激性試験 （還流液） 実験例２と同じ。

（操作法） 西畑らの方法（後藤茂編「生物薬剤中実験マニュアル」
清至書院、１６２〜１７１頁、　１９８５．　）に準じ
て以下のように行った。

体重２００〜３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（カ
ルバミド酸エチルの２５％生理食塩水溶液を＋　６　＋
ｉｌ／ｋｚ腹腔内に投与して麻酔済み）を、背位固定後
、腹部を正中線に沿って開腹し、小骨盤より１〜２ｃｍ
上部から肛門までの直腸部分を実験に使用した。この上
部にカニユーレを挿入し、縫合糸で固定後、３７℃の生
理食塩水３０ｍ１で直腸内を３向洗浄した。

次いで、肛門部位にカニユーレを挿入し、縫合糸で固定
後、還流液１０ｍ１を３７℃、流速１．０ｍｌ＃＋ｉｎ
で還流させた。

還流開始から２時間後の還流液中の膜成分量の測定を、
実験例２と同様にして測定した。

（結果） 得られた結果を表３に示す。

表３の結果から明らかな如く１本発明に係るＣＤのヒド
ロキシアルキル誘導体のうち、　ＨＰ−α−ＣＤは直腸
粘膜刺激性が他と比べて特に低いことが、また、　ＨＰ
−β−ＣＤは、同じβ−ＣＤの誘導体であるＤトβ−Ｃ
Ｄよりも直腸粘膜刺激性が明らかに低いことが判る。

［発明の効果コ 以上述べた如く１本発明は、従来から経粘膜製剤の吸収
促進剤として用いられてきたＣＤやそのメチル誘導体等
の代りに、　ＣＤのヒドロキシプロピル誘導体を用いた
点に目的を有する発明であり、従来の経粘膜製剤に比較
して、生物学的利用能が高く且つ粘膜刺激性の少ない経
粘膜製剤を提供することができる点に顕著な効果を奏す
るものであり、斯業に貢献するところ大なる発明である
。

【図面の簡単な説明】

３１１図は、実験例１に於いて得られた１種々のシクロ
デキストリン又はその誘導体とインスリンとを含む経粘
膜製剤を直腸に投与した際の、血清中のインスリン濃度
の経時変化を測定した結果を示したものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）親水性の薬物とシクロデキストリンのヒドロキシ
   アルキル誘導体とを含有して成る経粘膜製剤。
2. （２）直腸投与を目的とする請求項１に記載の経粘膜製
   剤。
3. （３）親水性の薬物がインスリンである請求項１又は２
   に記載の経粘膜製剤。