DE69725713T2

DE69725713T2 - Spiro(cyclopent(b)indol-piperidine) und n-phenylhydrazon-zwischenprodukte zu deren herstellung, beide als acetylcholinesterase- und mao-inhibitoren

Info

Publication number: DE69725713T2
Application number: DE69725713T
Authority: DE
Inventors: G. Mark PALERMO; J. Gerard O'MALLEY
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: HUP9902755A2; IL126003A0; ZA972984B; ES2207718T3; CN1233249A; KR20000005328A; NO984739L; DE69725713D1; PT892802E; AU1990997A; HUP9902755A3; DK0892802T3; CA2251545C; AR006553A1; NO984739D0; JP2002509520A; EP0892802A1; WO1997037992A2; EP0892802B1; AU708124B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der Formel 1
worin X Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl und m 1 oder 2 ist oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R C_1-6-Alkyl ist und R₃ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R₂ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
worin n 1 oder 2 ist und X und m wie oben definiert sind, eine Gruppe der Formel
worin X und m wie oben definiert sind, oder eine Gruppe der Formel
worin X und m wie oben definiert sind, Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R₄ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und p 2 oder 3 ist, die optischen Isomere derselben; oder die pharmazeutisch annehmbaren Säueradditionssalze derselben, die zur Linderung von Funktionsstörungen des Gedächtnisses geeignet sind und daher zur Behandlung von Alzheimer angezeigt werden, ebenso wie zur Behandlung von Depression geeignet sind.
Subgenerisch zu den Verbindungen der Formel 1 sind die, worin R₂ Wasser oder eine Gruppe der Formel
ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (N'-Phenyl)hydrazone der Formel 2
worin R₂ Wasserstoff oder C_1-6-Alykl ist; R₅ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und X Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1- ₆-Alykl, Hydroxy oder Trifluormethyl ist und m 1 oder 2 ist; die optischen Isomere derselben; oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der Formel 1 und ebenso zur Behandlung von Depression geeignet sind, und 4-Cyanopiperidine der Formel 3
worin R₆ C_1-6-Alkyl ist und R₇ Halogen oder Cyano ist, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der Formel 1 verwendbar sind.
Der Ausdruck „Alkyl", wie er über die gesamte Beschreibung und die anhängenden Ansprüche hinweg verwendet wird, bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der keine Sättigung enthält und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl, 2-Octyl und dergleichen. Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch die freie Valenzbindung des Ethersauerstoffs gebunden ist. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Butoxy, 1-Pentoxy, 3-Hexoxy, 4-Heptoxy, 2-Octoxy und dergleichen. Der Ausdruck „Alkanol" bezieht sich auf eine Verbindung, die durch eine Kombination aus einer Alkylgruppe und einem Hydroxyrest gebildet wird. Beispiele für Alkanole sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 2,2-Dimethylethanol, Hexanol, Octanol und dergleichen. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf einen Vertreter der Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodfamilie. Der Ausdruck „nieder" wie er auf jede der zuvor genannten Gruppen angewendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Kohlenstoffskelett, das bis zu und einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, denen es an einem Symmetrieelement mangelt, existieren als optische Antipoden und als die racemischen Formen hiervon. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen durch optische Standardtrennungstechniken, einschließlich beispielsweise die Trennung von diastereomeren Salzen der vorliegenden Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure charakterisiert sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Präkursoren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomere und racemischen Formen hiervon der Verbindungen die hierin offenbart und beansprucht werden und die Formeln der Verbindungen die hierin gezeigt wurden, beabsichtigen alle möglichen optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen zu umfassen.
5-Hydroxy- und 5,6-Dihydroxyspiro[indan-2,2'-pyrrolidin], rigide Analoga von Tyramin und Dopamin, werden in Journal of Chemical Society, Perkin Transacidton. 1. 2197–2726 (1979) beschrieben. Verschiedene Spiroamine werden als Monoaminaufnahme-, Monoaminoxidase B- und Calciumionenaufnahme-Inhibitoren, die zur Behandlung von zentralen Nervenkrankheiten verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung 0 760 313), als Antipsychotika, die zur Behandlung von psychiatrischen Schäden verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung 0 413 516), bzw. als krampflindernde, antiallergische und Lipidniveau verringernde Mittel, die zur Behandlung von epileptischen, allergischen und hohen Lipidniveau-Zuständen verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung 0 412 820) beschrieben.
Die Synthese von Pyrimido[1,2-a]indolen als orale hypoglycemische Mittel wird in Journal of Medicinal Chemistry, 35 (Nr. 7), 1169–1175 (1992) beschrieben.
Die Synthese von 2,8-Diazaspiro-[4.5]decan-1,3-dionen, Spirohydantoine, und die Umwandlung von Carbonylverbindungen zu Nitrilen werden in Helvetica Chemica Acta 49 1135–1145 (1966) bzw. Journal of Heterocyclic Chemistry, 29, 847–850 (1992) beschrieben.
Über (Pyridylcyanomethyl)piperazine, wie oral aktive PAF-Antagonisten, und deren Synthese wird in Journal of Medicinal Chemistry, 35 (Nr. 22), 4118–4134, (1992) berichtet.
Über Hydrazone, wie Monoaminoxidase-Inhibitoren, wird in Acta Pharm. Jugosl. 39, 193– 200 (1989) und Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 45 (Nr. 2), 74–76 (1983) berichtet.
Pyrazolinone, die aus spirocyclischen Ketoestern stammen, werden in Journal of the Israel Chemical Society, 9 57–61 (1971) beschrieben.
Ein Überblick über die Pharmakologie von Monoaminoxidase-Inhibitoren wird in Medicinal Research Reviews, 55, (Nr. 4). 325–388 (1995) und General Pharmacology. 25 (Nr. 8), 1527–1539 (1994) gegeben.
Die neuen Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der vorliegenden Erfindung werden durch die im Reaktionsschema A dargestellten Verfahren hergestellt.
Um ein Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin] der Formel 1 herzustellen, wird ein 8-Azaspiro[4.5]decan-1-on 4 mit einem Phenylhydrazin der Formel 5 kondensiert.
worin R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und X und m wie oben definiert sind, um ein Phenylhydrazon der Formel 2 bereitzustellen, worin R₁, X und m wie oben definiert sind, das zu einem Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1 cyclisiert wird, worin R₁, X und m wie oben definiert sind und R₂ Wasserstoff ist. Die Kondensation wird durch die Behandlung des Cyclopentanons 4 mit einem Phenylhydrazin 5 in Gegenwart einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure oder einer Mineralsäure wie Salzsäure in einem Alkanol wie Ethanol bei einer erhöhten Temperatur wie der innerhalb des Dampfbadbereiches durchgeführt, um 2 bereitzustellen.
Die Cyclisierung wird durch die Behandlung eines Phenylhydrazons 2 mit einer wässerigen alkanolischen Mineralsäure wie ethanolischem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur innerhalb des Dampfbadbereiches durchgeführt, um 1 bereitzustellen.
Um ein 1'-Benzoylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1 worin R₁ C_1-6-Alkyl ist, R₂
ist und X, m und n wie oben definiert sind oder ein 1'-Phenylethylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1 worin R C_1-6-Alkyl ist und R₂
ist, worin X, m und n wie oben definiert sind, herzustellen, wird ein Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1 worin R₁ C_1-6-Alkyl ist, R₂ Wasserstoff ist und X und m wie oben definiert sind, mit einem Benzoylhalogenid der Formel 6
worin X und m wie oben definiert sind und Hal Brom oder Chlor ist, oder einem Phenylalkylhalogenid der Formel 7
worin X, m, n und Hal wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Triniederalkylamins wie Triethylamin in einem Halogenkohlenstofflösungsmittel wie Dichlormethan bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis etwa Umgebungstemperatur, oder einem Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums behandelt.
Dem ähnlich, wird ein 1'-Phenoxyalkylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1, worin R₁ C_1-6-Alkyl ist und R₂ eine Gruppe der Formel
ist, worin X und m wie oben definiert sind, Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R₄ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl und p 2 oder 3 ist, durch die Behandlung eines Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins] 1, worin R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, R₂ Wasserstoff ist und X und m wie oben definiert sind, mit einem Phenoxyalkylhalogenid der Formel 8
worin X, Y, m, p und Hal wie oben definiert sind und einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 80°C hergestellt.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials, 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on 4, zur Erarbeitung des Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins] der vorliegenden Erfindung wird im Reaktionsschema B dargestellt und in den Beispielen verdeutlicht. In diesem Verfahren, wird das kommerziell erhältliche 4-Acetamidopiperidin 9 zu N-Ethoxycarbonyl-4-acetamidopiperidin 10 acyliert, das wiederum zu 4-Cyano-N-ethoxycarbonylpiperdin 11 umgewandelt wird und dann zu 4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin 12 alkyliert wird. Das 4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin 12 wird zu dem 4-Cyano-4-(3-cyanopropyl)-N-ethoxycarbonylpiperidin 13 umgewandelt, das zu dem 4-Cyano-1-imino-8-azaspiro[4,5]decan 14 cyclisiert wird und zu 1 hydrolysiert wird. Während das Verfahren für die Synthese des Ausgangsmaterials 4 zur Herstellung des endgültigen Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins] 1 mit den N-Ethoxycarbonylpiperidinen (10 bis 14 veranschaulicht wird, ist das Schema gleichzeitig für N-Niederalkoxycarbonylpiperidine anwendbar.
Reaktionsschema A
Reaktionsschema B
Die Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] und verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel zur Linderung einer Funktionsstörung des Gedächtnisses, insbesondere Funktionsstörungen, die mit verminderter cholinergischen Aktivität im Zusammenhang stehen, wie die, die bei Alzheimer gefunden wurde, geeignet. Die Linderung der Funktionsstörungsaktivität des Gedächtnisses wird in der in vitro-Inhibierung des Acetylcholinesterase-Assays veranschaulicht, ein Assay zur Bestimmung der Fähigkeit eines Medikaments, die Inaktivierung von Acetylcholin, einem Neurotransmitter, der in der Lehre von Gedächtnisfunktionsstörungen und Alzheimer-Demenz impliziert wird, zu inhibieren. In diesem Assay, der eine Abwandlung des von G. L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961) beschriebenen Tests ist, werden die folgenden Reagenzien hergestellt und verwendet:
1. 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2)
Eine Lösung aus einwertigem Natriumphosphatmonohydrat (6,85 g) in destilliertem Wasser (100 ml) wird zu einer Lösung aus zweiwertigem Natriumphosphatheptahydrat (13,4 g) und destilliertem Wasser (100 ml) zugegeben, bis ein pH von 7,2 erhalten wurde. Die Lösung wurde 1 zu 10 mit destilliertem Wasser verdünnt.
2. Substrat in Puffer
Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) wurde zu Acetylthiocholin (198 mg) auf ein Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben, d. h., eine für 100 ml ausreichende Menge (gs).
3. 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer
Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) wurde zu 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure auf ein Gesamtvolmen von 100 ml zugegeben, d. h, eine für 100 ml ausreichende Menge (gs).
4. Stammlösung des Medikaments
Eine 2 Millimolar Stammlösung des Testmedikaments wird in einer bezogen auf das Volumen ausreichenden Menge an entweder Essigsäure oder Dimethylsulfoxid mit 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer hergestellt. Die Stammlösung des Medikaments wird fortlaufend verdünnt (1 : 10), so daß die endgültige Küvetten-Konzentration 10^–4 mol beträgt.
Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet, die Gehirne werden schnell entfernt, die Corpora striata wird seziert, gewogen und in 19 Volumen (ungefähr 7 mg Protein/ml) von 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) unter Verwendung eines Porter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Ein aliquoter Teil von 25 μl dieser Suspension wird zu 1 ml des Trägers oder zu verschiedenen Konzentrationen des Testmedikaments zugegeben und 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert.
Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50-Spektrophotometer mit der folgenden Software und Instrumentenvorgaben gemessen:

1. Kinetics Soft-Pac^TM Modul #598273;
2. Programm #6 Kindata;
3. Quelle – Vis;
4. Wellenlänge – 412 nm;
5. Sipper – keine;
6. Küvetten – 2 ml Küvetten unter Verwendung eines Auto-6-Samplers;
7. Leerwert – 1 für jede Substratkonzentration;
8. Intervallzeit – 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik);
9. Gesamtzeit – 5 Minuten (5 bis 10 Minuten für Kinetik);
10. Plot – ja;
11. Spanne – automatische Skala;
12. Neigung – Erhöhung;
13. Ergebnisse – ja (ergibt Neigung); und
14. Faktor – 1.

Die Reagenzien werden wie folgt zu den Leer- und Probeküvetten zugegeben:

1. Leerwert:	0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure 0,8 ml Substrat in Puffer
2. Kontrolle:	0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Enzym 0,8 ml Substrat in Puffer
3. Medikament:	0,8 ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Medikament/Enzym 0,8 ml Substrat in Puffer

Die Leerwerte werden als Kontrolle für die nicht enzymatische Hydrolyse für jeden Durchlauf bestimmt und diese Werte werden automatisch durch das Kindata-Programm, das an dem Kinetics-Soft-Pac-Modul zur Verfügung steht, subtrahiert. Dieses Programm berechnet ebenso die Rate der Extinktionsänderung für jede Küvette.
Für die IC₅₀-Bestimmungen beträgt die Substratkonzentration 10 Millimolar, 1 : 2 verdünnt, in dem Assay, was eine Endkonzentration von 5 Millimolar ergibt. Die 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure-Konzentration beträgt 0,5 Millimolar, was 0,25 Millimolar Endkonzentration ergibt.
Die IC₅₀-Werte werden aus der log-Probit-Analyse berechnet.
Tabelle I
Die Linderung von Gedächtnisfunktionsstörung wird erreicht, wenn die vorliegende n Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine und verwandte Verbindungen in einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag einem Subjekt verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf. Eine besonders wirksame Menge liegt bei etwa 10 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, daß für jedes einzelne Subjekt spezielle Dosierregime gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Einschätzung der verabreichenden Person eingestellt oder die Verabreichungen der zuvor genannten Verbindungen überwacht werden sollten. Außerdem ist es selbstverständlich, daß die Dorsiervorgaben hierin nur beispielhaft sind und sie den Umfang oder die Praxis der Erfindung in keinsterweise einschränken.
Die Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der vorliegenden Erfindung sind ebenso als Mittel zur Behandlung von Depression geeignet. Die Behandlung von Depression wird anhand der in vitro-Inhibierung des Monoaminoxidase-Assays veranschaulicht, ein Assay für die Bestimmung der Fähigkeit eines Medikaments, die Enzymmonoaminoxidase zu inhibieren. In diesem Assay, eine Abwandlung eines von M. V. Kindt, et al., Europ. J. Pharmacol. 146: 313 –318 1988 beschriebenen Assays, werden die folgenden Reagenzien hergestellt:

1. Phosphatpuffer (0,5 M), pH 7,4; 134,4 g eines zweiwertigen Natriumphosphatheptahydrats q. s. zu einem Liter in destilliertem Wasser (A) 17.3 g eines einwertigen Natriumphosphat q. s. zu 250 ml in destilliertem Wasser (B) Einstellung des pH von A auf 7,4 durch die langsame Zugabe von B (Volumen wie benötigt) Verdünnung 1 : 10 in destilliertem Wasser (0,05 M Phosphatpuffer, pH 7,4)
2. 0,25 M Saccharose (Phosphat-gepuffert): 21,4 g Saccharose, q. s. zu 250 ml mit 0,05 M Phosphatpuffer
3. Substrat für Monoaminoxidase-A:
a. Serotonin-Creatin-Sulphat (5-Hydroxytryptamin) wird von Sigma Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung besteht aus 0,01 N-Salzsäure. Die Lösung wird zur Abschwächung der spezifischen Aktivität des [³H]-Hydroxytryptamins verwendet.
b. [³H]-5-Hydroxytryptaminbinoxalat (20 bis 30 Ci/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
c. Gib 12 μl [³H]-5-Hydroxytryptamin zu 2 ml der 5 mM 5-Hydroxytryptaminlösung zu. (die Endkonzentration an Amin in dem Assay beträgt 200 μM: siehe unten)
4. Substrat für die Monoaminoxidase-B:
a. β-Phenethylamin wird von der Sigma Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung besteht aus 0,01 N-Salzsäure. Die Lösung wird zur Abschwächung der spezifischen Aktivität des [¹⁴C]-β-Phenethylamins verwendet.
b. β-[Ethyl-1-¹⁴C]-phenethylaminhydrochlorid (40 bis 50 mCi/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
c. Gib 12 μl [¹⁴C]-β-Phenethylamin zu 2 ml der 5 mM β-Phenethylaminlösung zu. (die Endkonzentration an Amin in dem Assay beträgt 200 μM: siehe unten)
5. Gleiche Mengen an Monoaminoxidase-A- (5-Hydroxytryptamin) und Monoaminoxidase-B- (β-Phenethylamin)-Substraten werden zum gleichzeitigen Testen beider Monoaminoxidasearten kombiniert, das heißt; eine gemischte Stammlösung aus 2,5 mM 5-Hydroxytryptamin und 2,5 mM β-Phenethylamin. 40 μl dieser gemischten Lösung ergeben eine 200 μM Endkonzentration jedes Amins in dem Assay. Wird nur eine Monoaminoxidaseart getestet, müssen die einzelnen 5 mM Stammlösungen 1 : 1 mit destilliertem Wasser verdünnt werden, bevor 40 μl zu dem Inkubationsgemisch zugegeben werden; das heißt, die gleiche Endkonzentration an Amin von 200 μM.
6. Die Stammlösungen aus den Testmedikamenten werden auf entsprechende Träger aufgebracht und nacheinander verdünnt, um Endkonzentrationen in dem Assay im Bereich von 10^–7 bis 10^–3 mol zu erhalten. Für wirksamere Medikamente können niedrigere Konzentrationen geschaffen werden.

Gewebepräparation
Männliche Wistar-Ratten, die 150 bis 250 Gramm wiegen, wurden getötet und die Gehirne wurden schnell entfernt. Das Gesamthirn ohne den Cerebellum wurde in 30 Volumen eiskalter, Phosphat-gepufferter 0,25 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 1.000 g 10 Minuten zentrifugiert und der Überstand (S₁) wurde dekantiert und bei 18.000 g 20 Minuten wieder zentrifugiert. Das resultierende Pellet (P2) wurde in frischer 0,25 M Saccharose suspendiert und dient als die Gewebequelle für Mitochondrien-Monoaminoxidase.
C. Assay

10 μl 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4
50 μl Wasser oder entsprechende Medikamentenkonzentration
400 μl Gewebesuspension

Röhrchen wurden 15 Minuten bei 37 °C vorinkubiert und der Assay begann mit der Zugabe von 40 μl des vereinigten Substrates ([³H]-5-Hydroxytryptamin und [¹⁴C]-β-Phenethylamin) bei 15 Sekunden Intervallen. Die Röhrchen wurden 30 Minuten bei 37°C inkubiert und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,3 ml 2 N-Salzsäure beendet. Die Gewebeleerwerte wurden durch die Zugabe der Säure vor dem radioaktiven Substrat bestimmt. Die Oxidationsprodukte der Reaktion werden mit Ethylacetat/Toluen (1 : 1) extrahiert. Geben sie 5 ml dieses Gemisches in die Röhrchen, verwirbeln sie es 15 Sekunden, um die deaminierten Metabolite in der organischen Phase zu extrahieren und es ihnen zu ermöglichen, sich von der wässerigen Phase zu trennen. Geben sie die Röhrchen in ein Aceton/Trockeneis-Bad, um die wässerige Schicht zu gefrieren. Ist diese Schicht gefroren, schütten sie die obere organische Schicht ab in ein Szintilationsgefäß. Geben sie 10 ml Liquiszint hinzu und zählen sie die Proben unter Verwendung von Fenstervorgaben für ¹⁴C in einen Kanal und ³H in den zweiten Kanal. Die IC-50-Werte werden durch die log-Probit-Analyse bestimmt.
Ergebnisse Tabelle II
Die Depressionsbehandlung wird erreicht, wenn die vorliegende n Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] und verwandte Verbindungen in einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag einem Subjekt verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf. Eine besonders wirksame Menge liegt bei etwa 10 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, daß für jedes einzelne Subjekt spezielle Dosierregime gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Einschätzung der verabreichenden Person eingestellt oder die Verabreichungen der zuvor genannten Verbindungen überwacht werden sollten. Außerdem ist es selbstverständlich, daß die Dorsiervorgaben hierin nur beispielhaft sind und sie den Umfang oder die Praxis der Erfindung in keinsterweise einschränken.
Acetylcholinesterase-Inhibitoren und Monoaminoxidase-Inhibitoren sind in der Technik als nützliche Linderungsmittel für Gedächtnisfunktionsstörung bzw. als Antidepressiva bekannt. (siehe V. Kumar in Alzhiemer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini und R. Becker Eds.; Birkhauser, Bosten 1994, für Gedächtnisfunktionsstörungs-Nutzung und K. F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K. F. Tipton and U. B. H. Youdin, Eds., Taylor und Francis, London 1989 für Antidepressivum-Nutzung.
Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung können einem Subjekt durch irgendeine der verschiedenen Methoden, beispielsweise oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen, verabreicht werden. Die Endprodukte in Form einer freien Base können, während sie von selbst wirken, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Zwecke der Stabilität, der Praktikabilität der Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen, formuliert und verabreicht werden.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, Salze von einwertigen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, Salze von zweiwertigen Carbonsäuren wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und dergleichen und Salze von dreiwertigen Carbonsäuren wie zum Beispiel Carboxybernsteinsäure, Zitronensäure und dergleichen.
Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten eingepreßt werden. Zum Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die zuvor genannten Verbindungen in Trägerstoffe eingebracht werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,5% der wirksamen Verbindungen enthalten, können aber in Abhängigkeit der besonderen Form variiert werden, und können geeigneterweise zwischen 4% bis etwa 75% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in einer derartigen Zusammensetzung vorliegenden Verbindung, beträgt soviel, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so her gestellt, daß eine orale Dosierungsform zwischen 1,0 und 300 Milligramm der wirksamen Verbindungen enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ebenso die folgenden Zusatzstoffe enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, einen Tragantgummi oder Gelatine; einen Trägerstoff wie Stärke oder Laktose, ein Auflösungsmittel wie Alginsäure, Primogel, Getreidestärke und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Gleitmittel wie kolloides Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalycilat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Ist die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, kann diese, zusätzlich zu Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger wie Fettöl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, zum Beispiel als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Schutzüberzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zum Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die wirksamen Verbindungen der Erfindung in eine Lösung oder eine Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,1% der zuvor genannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50% des Gewichts hiervon, variiert werden. Die Menge der wirksamen Verbindung in solchen Zusammensetzungen, beträgt soviel, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm der wirksamen Verbindung enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können ebenso die folgenden Komponenten umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, Fettöle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylakohol oder Methylparabene; Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure oder Natri umbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosiergefäßen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
Die folgenden Beispiele sind nur zu veranschaulichenden Zwecken und beabsichtigen nicht, die Erfindung in irgendeiner Art und Weise einzuschränken.
Beispiel 1
1,4-Dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochloridhemihydrat
Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-phenyl)hydrazonhydrochlorid (1,0 g) in ethanolischer Salzsäure (15 ml) wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 90 Minuten erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 15% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,4 g (43 %) des Produktes erhalten wurden, Smp., 315–316°C.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₁₈N₂·HCl·1/2H₂O: 66,29% C 7,42% H 10,31% N
Gefunden: 66,16% C 7,19% H 10,18% N
Beispiel 2
1'-Benzoyl-1,4-dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid (1,0 g) und Kaliumcarbonat (0,8 g) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rühren Benzoylchlorid (0,5 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt und konnte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Ethylacetat (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumhydroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 0,5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 0,40 g (33%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 231–232°C.
Analyse
Berechnet für C₂₂H₂₂N₂: 79,97% C 6,71% H 8,48% N
Gefunden: 79,67% C 6,74% H 8,43% N
Beispiel 3
1,4-Dihydro-7-methoxyspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidinlhydrochlorid
Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-(4-methoxy)phenyl]hydrazonhydrochlorid (2,0 g) in ethanolischer Salzsäure (10 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,5 g (26%) des Produktes erhalten wurden, Smp., > 280°C.
Analyse
Berechnet für C₁₆H₂₀N₂O·HCl: 65,63% C 7,23% H 9,57% N Gefunden: 65,52% C 7,49% H 9,54% N
Beispiel 4
1[4-[3-(7-Fluor-1,4-dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]-1'-yl)propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonhydrat
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-fluorspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin) (3,00 g) in Acetonitril (30 ml) wurde unter Rühren Cäsiumcarbonat (6,97 g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (3,38 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 80 °C erhitzt und konnte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 1% Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 1,00 g (30%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 165–166°C.
Analyse
Berechnet für C₂₇H₃₁FN₂O₃·H₂O: 69,21% C 7,10% H 5,98% N
Gefunden: 69,00% C 6,85% H 5,82% N
Beispiel 5
1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidinlhydrochlorid
Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid (5,2 g) in 95%iger ethanolischer Salzsäure (30 ml) und 1-Methyl-1-phenylhydrazin (5 g) wurde auf einem Dampfbad über Nacht unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Methanol wurde zugegeben und das Gemisch wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 10% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 7,4 g (95%) des Produktes erhalten wurden, Smp., > 270°C.
Analyse
Berechnet für C₁₆H₂₀N₂·HCl: 69,43% C 7,65% H 10,12% N
Gefunden: 68,90% C 7,55% H 9,94% N
Beispiel 6
1,4-Dihydro-1'-(3-methoxyphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (2,5 g) und Triethylamin (2,9 ml) in Dichlormethan (100 ml) und 3-(Chlormethyl)anisol (1,95 g) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Gesättigte Natriumchloridlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 10% wasserfreiem Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 1,3 g (35%) des Produktes erhalten wurden, Smp., 100–101°C.
Analyse
Berechnet für C₂₄H₂₈N₂O: 79,96% C 7,83% H 7,77% N
Gefunden: 79,63% C 7,80% H 7,76% N
Beispiel 7
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl-N'-methyl]hydrazonhydrochlorid (2,5 g) in ethanolischer Salzsäure (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunden erhitzt und dann in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 10% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 1,1 g (46%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 278–279°C.
Analyse
Berechnet für C₁₇H₂₂N₂O·HCl: 66,55% C 7,56% H 9,13% N
Gefunden: 66,45% C 7,86% H 9,14% N
Beispiel 8
1'-Benzoyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrat
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid (0,50 g) und Triehtylamin (0,33 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren Benzoylchlorid (0,23 g) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 5% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 0,40 g (66%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 197–198°C.
Analyse
Berechnet für C₂₄H₂₆N₂O₂·H₂O: 73,44% C 7,19% H 7,14% N
Gefunden: 73,90% C 6,76% H 6,95% N
Beispiel 9
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid (0,50 g) und Triehtylamin (0,33 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren Benzoylbromid (0,28 g) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, fil triert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,40 g (68%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 253–254°C.
Analyse
Berechnet für C₂ ₄H₂₈N₂O·H₂O: 72,62% C 7,36% H 7,06% N
Gefunden: 72,23% C 7,51% H 6,99% N
Beispiel 10
1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (1,7 g) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (10 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Dichlormethan (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Die freie Base wurde zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt, wodurch 1,3 g (80%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 189–190°C.
Analyse
Berechnet für C₂₃H₂₆N₂O·HCl: 72,14% C 7,11% H 7,32% N
Gefunden: 71,72% C 7,34% H 7,21% N
Beispiel 11
1,4-Dihydro-4-methyl-7-methylaminocarbonyloxy-1'-phenyl methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (0,25 g) und Kupfer(I)chlorid (0,01 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff Methylisocyanat (0,04 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde Flash-chromatographiert (neutrales Aluminiumdioxid) und mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 0,2 g (69%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 189–190°C.
Analyse
Berechnet für C₂₅H₂₉N₃O₂: 74,41% C 7,24% H 10,41% N
Gefunden: 74,04% C 7,05% H 10,16% N
Beispiel 12
1,4-Dihydro-7-dimethylaminocarbonyloxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hemihydrat
Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (0,61 g) und Caesiumcarbonat (1,55 g) in Acetonitril (100 ml) wurde unter Rühren Dimethylcarbamylchlorid (0,25 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert, wodurch 0,1 g (15%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 110–111°C.
Analyse
Berechnet für C₁₉H₂₅N₃O₂·1/2H₂O: 68,83% C 7,79% H 12,49% N
Gefunden: 68,73% C 7,97% H 12,44% N
Beispiel 13
1,4-Dihydro-1'-(4-methoxyphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (2,5 g) und Triethylamin (2,9 ml) in Dichlormethan (100 ml) und 4-(Chlormethyl)anisol (1,95 g) blieb unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen. Eine gesättigte Natriumchloridlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 7,5% Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 1,5 g (40%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 39–40°C.
Analyse
Berechnet für C₂₄H₂₈N₂O: 79,96% C 7,83% H 7,77% N
Gefunden: 79,65% C 7,92% H 7,64% N
Beispiel 14
Ethyl-4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-cyano-1-piperidincarboxylat (6,0 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) bei –70°C unter Stickstoff, wurde eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (4,6 g) in Tetrahydrofuran (21,5 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf –10°C erwärmen und nach 30 Minuten wurde sie wieder auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung aus 1-Chlor-3-iodpropan (7,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über 30 Minuten zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde unter Eluierung mit 2 : 1 Heptan/Ethylacetat Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 5,5 g (64%) des Produktes erhalten wurden.
Analyse
Berechnet für C₁₂H₁₉ClN₂O₂: 55,70% C 7,40% H 10,83% N
Gefunden: 55,88% C 7,67% H 10,80% N
Beispiel 15
Ethyl-4-(3-cyanopropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat (12,7 g) in Dimethylformamid (250 ml) wurde unter Rühren Natriumcyanid (24 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 140 °C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 2 : 1 Heptan/Ethylacetat Flash-chromatographiert (Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 10,8 g (88,5%) des Produktes erhalten wurden. Ein Teil wurde destilliert und ergab die analytische Probe, Sp. 196–201°C (4 mmHg)
Analyse
Berechnet für C₁₃H₁₉N₃O₂: 62,63% C 7,68% H 16,85% N
Gefunden: 62,27% C 7,85% H 16,63% N
Beispiel 16
8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-brom)phenyl]hydrazon-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid (2,5 g) in 95% Ethanol (10 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (0,5 ml) und 4-Bromphenylhydrazin (2,5 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 20 Minuten erwärmt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und abgekühltem Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 4,2 g (89%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 285–286°C.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₂₁BrClN₃: 50,23% C 5,90% H 11,71% N
Gefunden: 50,36% C 6,04% H 11,45% N
Beispiel 17
8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl]hydrazon-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid (2,5 g) in 95% Ethanol (10 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (0,5 ml) und 4-Methoxyphenylhydrazin (1,8 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten erwärmt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und abgekühltem Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 2,6 g (73%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 252–253°C.
Analyse
Berechnet für C₁₆H₂₄ClN₃O: 60,02% C 7,81% H 13,56% N
Gefunden: 62,15% C 8,09% H 13,61% N
Beispiel 18
8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl-N'-methyl]hydrazon-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid (5,2 g) in 95% Ethanol (30 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (1 ml) und 1-(4-Methoxy)phenyl-1-methylhydrazin (5,0 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Der Niederschlag wurde mit Ethanol/Ethylacetat und dann mit Dichlormethan/Petrolether verrieben, wodurch 3,6 g (36%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 177–178°C.
Analyse
Berechnet für C₁₇H₂₆ClN₃O: 63,05% C 8,09% H 12,97% N
Gefunden: 62,65% C 8,24% H 12,76% N
Beispiel 19
8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-phenyl)hydrazon-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid (5,0 g) in Ethanol (15 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (1 ml) und Phenylhydrazin (2,85 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten erwärmt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und abgekühltem Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 5,5 g (85%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 261–262°C.
Analyse
Berechnet für C₁₅H₂₂ClN₃: 64,39% C 7,92% H 15,02% N
Gefunden: 64,34% C 7,92% H 15,13% N
Beispiel 20
Ethyl-2-cyano-1-amino-8-azaspiro[4,5]decan-8-carboxylathemihydrat
Zu einer Lösung aus 4-(3-cyanopropyl)-4-cyano-1-piperidencarboxylat (5 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde unter Rühren Lithiumdiisopropylamid (2,5 g) bei –70°C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten auf Umgebungstemperatur erwärmt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 5%iger Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petrolether umkristallisiert, wodurch 1,8 g (36%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 215–216°C.
Analyse
Berechnet für C₁₃H₂₀N₃O₃: 60,45% C 7,80% H 16,27% N
Gefunden: 60,62% C 7,51% H 16,01% N
Beispiel 21
8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 4-Cyano-1-imino-8-azaspiro[4,5]decan (2,6 g) in 6 N Salzsäure (100 ml) wurde über Nacht auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung mit 20% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,8 g (55%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 212–213°C.
Analyse
Berechnet für C₉H₁₆ClNO: 56,99% C 8,50% H 7,38% N
Gefunden: 56,87% C 8,34% H 7,31% N
Beispiel 22
4-Acetamido-N-ethoxycarbonylpiperidin
Eine Lösung aus 4-Acetamidopiperidin (20,7 g), Natriumbicarbonat (10,6 g) und Wasser (300 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden tropfenweise 17,7 g Ethylchlorformiat unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, wodurch 32,2 g (100%) des Produktes erhalten wurden.
Beispiel 23
4-Cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin
Ein Gemisch aus 4-Acetamido-N-ethoxycarbonylpiperidin (17,0 g) und Acetonitril (200 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden tropfenweise 15,5 g Thionylchlorid unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es wurde 2-Propanol (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Ethylacetat wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf einem Vorbereitungs-Flüssigchromatographen unter Eluierung mit 4 : 1 Heptan : Ethylacetat chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und verdampft, wodurch 15 g Rückstand erhalten wurden. Eine 4-g-Probe des Rückstandes wurde destilliert, wodurch 3,5 g (84,6%) des Produktes erhalten wurden, Sp. 130°C (4 mmHg).

Claims

Verbindung der Formel
worin X Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl und m 1 oder 2 ist oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R C_1-6-Alkyl ist und R₃ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R₂ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
ist, worin n 1 oder 2 ist und X und m wie oben definiert sind, die optischen Isomere derselben oder die pharmazeutisch annehmbaren Säueradditionssalze derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₂ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₂ eine Gruppe der Formel
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 1,4-Dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] , 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-7-methoxyspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-7-dimethylaminocarbonyloxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-4-methyl-7-methylaminocarbonyloxy-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin], 1,4-Dihydro-1'-(3-methoxyphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] und 1,4-Dihydro-1'-(4-methoxphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin].
Verbindung der Formel
worin R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und X Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl ist und m 1 oder 2 ist; die optischen Isomere derselben; oder das pharmazeutisch annehmbare Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 5, die ausgewählt ist aus: 8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-phenyl)hydrazon, 8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl-N'-methyl]hydrazon, 8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl]hydrazon und 8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-brom)phenyl]hydrazon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Medikament.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung einer Gedächtnisfunktionsstörung.