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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]. Insbesondere bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]
der Formel 1
worin X Wasserstoff, Halogen,
C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkyl,
Hydroxy, Trifluormethyl und m 1 oder 2 ist oder eine Gruppe der
Formel
ist, worin R C
1-6-Alkyl
ist und R
3 Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl
ist; R
1 Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl ist;
R
2 Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
worin n 1 oder 2 ist und
X und m wie oben definiert sind, eine Gruppe der Formel
worin X und m wie oben definiert
sind, oder eine Gruppe der Formel
worin X und m wie oben definiert
sind, Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R
4 Wasserstoff
oder C
1-6-Alkyl ist und p 2 oder 3 ist,
die optischen Isomere derselben; oder die pharmazeutisch annehmbaren
Säueradditionssalze
derselben, die zur Linderung von Funktionsstörungen des Gedächtnisses
geeignet sind und daher zur Behandlung von Alzheimer angezeigt werden,
ebenso wie zur Behandlung von Depression geeignet sind.
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Subgenerisch zu den Verbindungen
der Formel 1 sind die, worin R
2 Wasser oder
eine Gruppe der Formel
ist.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf (N'-Phenyl)hydrazone
der Formel 2
worin R
2 Wasserstoff
oder C
1-6-Alykl ist; R
5 Wasserstoff
oder C
1-6-Alkyl ist und X Wasserstoff, Halogen,
C
1-6-Alkoxy, C
1-
6-Alykl, Hydroxy oder Trifluormethyl ist
und m 1 oder 2 ist; die optischen Isomere derselben; oder die pharmazeutisch
annehmbaren Salze derselben, die als Zwischenprodukte zur Herstellung
der Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] der Formel 1 und ebenso
zur Behandlung von Depression geeignet sind, und 4-Cyanopiperidine
der Formel 3
worin R
6 C
1-6-Alkyl ist und R
7 Halogen
oder Cyano ist, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]
der Formel 1 verwendbar sind.
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Der Ausdruck „Alkyl", wie er über die gesamte Beschreibung
und die anhängenden
Ansprüche
hinweg verwendet wird, bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen
Kohlenwasserstoffrest, der keine Sättigung enthält und 1
bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl,
Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl,
2-Octyl und dergleichen. Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen
Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch die
freie Valenzbindung des Ethersauerstoffs gebunden ist. Beispiele
für Alkoxygruppen
sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Butoxy, 1-Pentoxy, 3-Hexoxy, 4-Heptoxy,
2-Octoxy und dergleichen. Der Ausdruck „Alkanol" bezieht sich auf eine Verbindung, die
durch eine Kombination aus einer Alkylgruppe und einem Hydroxyrest
gebildet wird. Beispiele für Alkanole
sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol,
2,2-Dimethylethanol, Hexanol, Octanol und dergleichen. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf
einen Vertreter der Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodfamilie. Der Ausdruck „nieder" wie er auf jede
der zuvor genannten Gruppen angewendet wird, bezieht sich auf eine
Gruppe mit einem Kohlenstoffskelett, das bis zu und einschließlich 6
Kohlenstoffatome enthält.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, denen es an einem Symmetrieelement mangelt, existieren
als optische Antipoden und als die racemischen Formen hiervon. Die
optischen Antipoden können
aus den entsprechenden racemischen Formen durch optische Standardtrennungstechniken,
einschließlich
beispielsweise die Trennung von diastereomeren Salzen der vorliegenden
Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe
und einer optisch aktiven Säure
charakterisiert sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Präkursoren
hergestellt werden.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt alle
optischen Isomere und racemischen Formen hiervon der Verbindungen
die hierin offenbart und beansprucht werden und die Formeln der
Verbindungen die hierin gezeigt wurden, beabsichtigen alle möglichen
optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen zu umfassen.
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5-Hydroxy- und 5,6-Dihydroxyspiro[indan-2,2'-pyrrolidin], rigide
Analoga von Tyramin und Dopamin, werden in Journal of Chemical Society,
Perkin Transacidton. 1. 2197–2726
(1979) beschrieben. Verschiedene Spiroamine werden als Monoaminaufnahme-,
Monoaminoxidase B- und Calciumionenaufnahme-Inhibitoren, die zur
Behandlung von zentralen Nervenkrankheiten verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung
0 760 313), als Antipsychotika, die zur Behandlung von psychiatrischen
Schäden
verwendbar sind (Europäische
Patentanmeldung 0 413 516), bzw. als krampflindernde, antiallergische
und Lipidniveau verringernde Mittel, die zur Behandlung von epileptischen,
allergischen und hohen Lipidniveau-Zuständen verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung
0 412 820) beschrieben.
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Die Synthese von Pyrimido[1,2-a]indolen
als orale hypoglycemische Mittel wird in Journal of Medicinal Chemistry,
35 (Nr. 7), 1169–1175
(1992) beschrieben.
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Die Synthese von 2,8-Diazaspiro-[4.5]decan-1,3-dionen,
Spirohydantoine, und die Umwandlung von Carbonylverbindungen zu
Nitrilen werden in Helvetica Chemica Acta 49 1135–1145 (1966)
bzw. Journal of Heterocyclic Chemistry, 29, 847–850 (1992) beschrieben.
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Über
(Pyridylcyanomethyl)piperazine, wie oral aktive PAF-Antagonisten,
und deren Synthese wird in Journal of Medicinal Chemistry, 35 (Nr.
22), 4118–4134,
(1992) berichtet.
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Über
Hydrazone, wie Monoaminoxidase-Inhibitoren, wird in Acta Pharm.
Jugosl. 39, 193– 200
(1989) und Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 45 (Nr. 2),
74–76
(1983) berichtet.
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Pyrazolinone, die aus spirocyclischen
Ketoestern stammen, werden in Journal of the Israel Chemical Society,
9 57–61
(1971) beschrieben.
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Ein Überblick über die Pharmakologie von Monoaminoxidase-Inhibitoren
wird in Medicinal Research Reviews, 55, (Nr. 4). 325–388 (1995)
und General Pharmacology. 25 (Nr. 8), 1527–1539 (1994) gegeben.
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Die neuen Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]
der vorliegenden Erfindung werden durch die im Reaktionsschema A
dargestellten Verfahren hergestellt.
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Um ein Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin]
der Formel 1 herzustellen, wird ein 8-Azaspiro[4.5]decan-1-on 4
mit einem Phenylhydrazin der Formel 5 kondensiert.
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worin R
1 Wasserstoff
oder C
1-6-Alkyl ist und X und m wie oben
definiert sind, um ein Phenylhydrazon der Formel 2 bereitzustellen,
worin R
1, X und m wie oben definiert sind,
das zu einem Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin] 1 cyclisiert wird,
worin R
1, X und m wie oben definiert sind
und R
2 Wasserstoff ist. Die Kondensation
wird durch die Behandlung des Cyclopentanons 4 mit einem Phenylhydrazin
5 in Gegenwart einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure oder
einer Mineralsäure
wie Salzsäure
in einem Alkanol wie Ethanol bei einer erhöhten Temperatur wie der innerhalb
des Dampfbadbereiches durchgeführt,
um 2 bereitzustellen.
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Die Cyclisierung wird durch die Behandlung
eines Phenylhydrazons 2 mit einer wässerigen alkanolischen Mineralsäure wie
ethanolischem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur innerhalb des
Dampfbadbereiches durchgeführt,
um 1 bereitzustellen.
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Um ein 1'-Benzoylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin]
1 worin R
1 C
1-6-Alkyl
ist, R
2 ist und X, m und n wie oben
definiert sind oder ein 1'-Phenylethylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin]
1 worin R C
1-6-Alkyl ist und R
2 ist, worin X, m und n wie
oben definiert sind, herzustellen, wird ein Spiro[cyclopent[b]indol-piperidin]
1 worin R
1 C
1-6-Alkyl
ist, R
2 Wasserstoff ist und X und m wie
oben definiert sind, mit einem Benzoylhalogenid der Formel 6
worin X und m wie oben definiert
sind und Hal Brom oder Chlor ist, oder einem Phenylalkylhalogenid
der Formel 7
worin X, m, n und Hal wie
oben definiert sind, in Gegenwart eines Triniederalkylamins wie
Triethylamin in einem Halogenkohlenstofflösungsmittel wie Dichlormethan
bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis etwa
Umgebungstemperatur, oder einem Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat
in einem organischen Lösungsmittel
wie Acetonitril bei einer Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur
des Reaktionsmediums behandelt.
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Dem ähnlich, wird ein 1'-Phenoxyalkylspiro[cyclopent[b]indol-piperidin]
1, worin R
1 C
1-6-Alkyl ist und R
2 eine Gruppe der Formel
ist, worin X und m wie oben
definiert sind, Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R
4 Wasserstoff
oder C
1-6-Alkyl und p 2 oder 3 ist, durch
die Behandlung eines Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins] 1, worin
R
1 Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl
ist, R
2 Wasserstoff ist und X und m wie
oben definiert sind, mit einem Phenoxyalkylhalogenid der Formel
8
worin X, Y, m, p und Hal
wie oben definiert sind und einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat
in einem organischen Lösungsmittel
wie Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 80°C hergestellt.
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Die Herstellung des Ausgangsmaterials,
8-Azaspiro[4,5]decan-1-on 4, zur Erarbeitung des Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins]
der vorliegenden Erfindung wird im Reaktionsschema B dargestellt
und in den Beispielen verdeutlicht. In diesem Verfahren, wird das
kommerziell erhältliche
4-Acetamidopiperidin 9 zu N-Ethoxycarbonyl-4-acetamidopiperidin
10 acyliert, das wiederum zu 4-Cyano-N-ethoxycarbonylpiperdin 11
umgewandelt wird und dann zu 4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin
12 alkyliert wird. Das 4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin
12 wird zu dem 4-Cyano-4-(3-cyanopropyl)-N-ethoxycarbonylpiperidin
13 umgewandelt, das zu dem 4-Cyano-1-imino-8-azaspiro[4,5]decan
14 cyclisiert wird und zu 1 hydrolysiert wird. Während das Verfahren für die Synthese
des Ausgangsmaterials 4 zur Herstellung des endgültigen Spiro[cyclopent[b]indol-piperidins]
1 mit den N-Ethoxycarbonylpiperidinen (10 bis 14 veranschaulicht
wird, ist das Schema gleichzeitig für N-Niederalkoxycarbonylpiperidine
anwendbar.
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Die Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]
und verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel
zur Linderung einer Funktionsstörung
des Gedächtnisses,
insbesondere Funktionsstörungen,
die mit verminderter cholinergischen Aktivität im Zusammenhang stehen, wie
die, die bei Alzheimer gefunden wurde, geeignet. Die Linderung der
Funktionsstörungsaktivität des Gedächtnisses
wird in der in vitro-Inhibierung des Acetylcholinesterase-Assays veranschaulicht,
ein Assay zur Bestimmung der Fähigkeit
eines Medikaments, die Inaktivierung von Acetylcholin, einem Neurotransmitter,
der in der Lehre von Gedächtnisfunktionsstörungen und
Alzheimer-Demenz impliziert wird, zu inhibieren. In diesem Assay,
der eine Abwandlung des von G. L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology,
7, 88 (1961) beschriebenen Tests ist, werden die folgenden Reagenzien
hergestellt und verwendet:
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1. 0,05 M Phosphatpuffer
(pH 7,2)
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Eine Lösung aus einwertigem Natriumphosphatmonohydrat
(6,85 g) in destilliertem Wasser (100 ml) wird zu einer Lösung aus
zweiwertigem Natriumphosphatheptahydrat (13,4 g) und destilliertem
Wasser (100 ml) zugegeben, bis ein pH von 7,2 erhalten wurde. Die
Lösung
wurde 1 zu 10 mit destilliertem Wasser verdünnt.
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2. Substrat in Puffer
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Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2)
wurde zu Acetylthiocholin (198 mg) auf ein Gesamtvolumen von 100
ml zugegeben, d. h., eine für
100 ml ausreichende Menge (gs).
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3. 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer
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Der 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2)
wurde zu 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure auf ein Gesamtvolmen von
100 ml zugegeben, d. h, eine für
100 ml ausreichende Menge (gs).
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4. Stammlösung des
Medikaments
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Eine 2 Millimolar Stammlösung des
Testmedikaments wird in einer bezogen auf das Volumen ausreichenden
Menge an entweder Essigsäure
oder Dimethylsulfoxid mit 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure in Puffer hergestellt.
Die Stammlösung
des Medikaments wird fortlaufend verdünnt (1 : 10), so daß die endgültige Küvetten-Konzentration
10–4 mol
beträgt.
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Männliche
Wistar-Ratten werden enthauptet, die Gehirne werden schnell entfernt,
die Corpora striata wird seziert, gewogen und in 19 Volumen (ungefähr 7 mg
Protein/ml) von 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) unter Verwendung
eines Porter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Ein aliquoter
Teil von 25 μl
dieser Suspension wird zu 1 ml des Trägers oder zu verschiedenen
Konzentrationen des Testmedikaments zugegeben und 10 Minuten bei
37°C vorinkubiert.
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Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50-Spektrophotometer
mit der folgenden Software und Instrumentenvorgaben gemessen:
- 1. Kinetics Soft-PacTM Modul
#598273;
- 2. Programm #6 Kindata;
- 3. Quelle – Vis;
- 4. Wellenlänge – 412 nm;
- 5. Sipper – keine;
- 6. Küvetten – 2 ml Küvetten unter
Verwendung eines Auto-6-Samplers;
- 7. Leerwert – 1
für jede
Substratkonzentration;
- 8. Intervallzeit – 15
Sekunden (15 oder 30 Sekunden für
Kinetik);
- 9. Gesamtzeit – 5
Minuten (5 bis 10 Minuten für
Kinetik);
- 10. Plot – ja;
- 11. Spanne – automatische
Skala;
- 12. Neigung – Erhöhung;
- 13. Ergebnisse – ja
(ergibt Neigung); und
- 14. Faktor – 1.
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Die Reagenzien werden wie folgt zu
den Leer- und Probeküvetten
zugegeben:
1.
Leerwert: | 0,8
ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure
0,8 ml Substrat in Puffer |
2.
Kontrolle: | 0,8
ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Enzym
0,8 ml Substrat in Puffer |
3.
Medikament: | 0,8
ml 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure/Medikament/Enzym
0,8 ml Substrat in Puffer |
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Die Leerwerte werden als Kontrolle
für die
nicht enzymatische Hydrolyse für
jeden Durchlauf bestimmt und diese Werte werden automatisch durch
das Kindata-Programm, das an dem Kinetics-Soft-Pac-Modul zur Verfügung steht,
subtrahiert. Dieses Programm berechnet ebenso die Rate der Extinktionsänderung
für jede Küvette.
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Für
die IC50-Bestimmungen beträgt die Substratkonzentration
10 Millimolar, 1 : 2 verdünnt,
in dem Assay, was eine Endkonzentration von 5 Millimolar ergibt.
Die 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure-Konzentration
beträgt
0,5 Millimolar, was 0,25 Millimolar Endkonzentration ergibt.
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Die IC50-Werte
werden aus der log-Probit-Analyse berechnet.
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Die Linderung von Gedächtnisfunktionsstörung wird
erreicht, wenn die vorliegende n Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine
und verwandte Verbindungen in einer wirksamen oralen, parenteralen
oder intravenösen
Dosis von 0,10 bis 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag einem
Subjekt verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf.
Eine besonders wirksame Menge liegt bei etwa 10 mg/kg des Körpergewichtes pro
Tag. Es ist jedoch selbstverständlich,
daß für jedes
einzelne Subjekt spezielle Dosierregime gemäß dem individuellen Bedarf
und der professionellen Einschätzung
der verabreichenden Person eingestellt oder die Verabreichungen
der zuvor genannten Verbindungen überwacht werden sollten. Außerdem ist
es selbstverständlich,
daß die
Dorsiervorgaben hierin nur beispielhaft sind und sie den Umfang
oder die Praxis der Erfindung in keinsterweise einschränken.
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Die Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine]
der vorliegenden Erfindung sind ebenso als Mittel zur Behandlung
von Depression geeignet. Die Behandlung von Depression wird anhand
der in vitro-Inhibierung des Monoaminoxidase-Assays veranschaulicht,
ein Assay für
die Bestimmung der Fähigkeit
eines Medikaments, die Enzymmonoaminoxidase zu inhibieren. In diesem
Assay, eine Abwandlung eines von M. V. Kindt, et al., Europ. J.
Pharmacol. 146: 313 –318
1988 beschriebenen Assays, werden die folgenden Reagenzien hergestellt:
- 1. Phosphatpuffer (0,5 M), pH 7,4;
134,4
g eines zweiwertigen Natriumphosphatheptahydrats q. s. zu einem
Liter in destilliertem Wasser (A)
17.3 g eines einwertigen
Natriumphosphat q. s. zu 250 ml in destilliertem Wasser (B) Einstellung
des pH von A auf 7,4 durch die langsame Zugabe von B (Volumen wie
benötigt)
Verdünnung 1
: 10 in destilliertem Wasser (0,05 M Phosphatpuffer, pH 7,4)
- 2. 0,25 M Saccharose (Phosphat-gepuffert):
21,4 g Saccharose,
q. s. zu 250 ml mit 0,05 M Phosphatpuffer
- 3. Substrat für
Monoaminoxidase-A:
- a. Serotonin-Creatin-Sulphat (5-Hydroxytryptamin) wird von Sigma
Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung besteht aus 0,01 N-Salzsäure. Die
Lösung
wird zur Abschwächung
der spezifischen Aktivität
des [3H]-Hydroxytryptamins verwendet.
- b. [3H]-5-Hydroxytryptaminbinoxalat
(20 bis 30 Ci/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
- c. Gib 12 μl
[3H]-5-Hydroxytryptamin zu 2 ml der 5 mM
5-Hydroxytryptaminlösung
zu. (die Endkonzentration an Amin in dem Assay beträgt 200 μM: siehe
unten)
- 4. Substrat für
die Monoaminoxidase-B:
- a. β-Phenethylamin
wird von der Sigma Chemical Company erhalten. Eine 5 mM Stammlösung besteht
aus 0,01 N-Salzsäure.
Die Lösung
wird zur Abschwächung
der spezifischen Aktivität
des [14C]-β-Phenethylamins verwendet.
- b. β-[Ethyl-1-14C]-phenethylaminhydrochlorid (40 bis 50
mCi/mmol) wird von New England Nuclear erhalten.
- c. Gib 12 μl
[14C]-β-Phenethylamin
zu 2 ml der 5 mM β-Phenethylaminlösung zu.
(die Endkonzentration an Amin in dem Assay beträgt 200 μM: siehe unten)
- 5. Gleiche Mengen an Monoaminoxidase-A- (5-Hydroxytryptamin)
und Monoaminoxidase-B-
(β-Phenethylamin)-Substraten
werden zum gleichzeitigen Testen beider Monoaminoxidasearten kombiniert,
das heißt; eine
gemischte Stammlösung
aus 2,5 mM 5-Hydroxytryptamin und 2,5 mM β-Phenethylamin. 40 μl dieser gemischten
Lösung
ergeben eine 200 μM
Endkonzentration jedes Amins in dem Assay. Wird nur eine Monoaminoxidaseart
getestet, müssen
die einzelnen 5 mM Stammlösungen
1 : 1 mit destilliertem Wasser verdünnt werden, bevor 40 μl zu dem
Inkubationsgemisch zugegeben werden; das heißt, die gleiche Endkonzentration
an Amin von 200 μM.
- 6. Die Stammlösungen
aus den Testmedikamenten werden auf entsprechende Träger aufgebracht
und nacheinander verdünnt,
um Endkonzentrationen in dem Assay im Bereich von 10–7 bis
10–3 mol
zu erhalten. Für
wirksamere Medikamente können
niedrigere Konzentrationen geschaffen werden.
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Gewebepräparation
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Männliche
Wistar-Ratten, die 150 bis 250 Gramm wiegen, wurden getötet und
die Gehirne wurden schnell entfernt. Das Gesamthirn ohne den Cerebellum
wurde in 30 Volumen eiskalter, Phosphat-gepufferter 0,25 M Saccharose
unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Das Homogenat
wurde bei 1.000 g 10 Minuten zentrifugiert und der Überstand
(S1) wurde dekantiert und bei 18.000 g 20 Minuten
wieder zentrifugiert. Das resultierende Pellet (P2) wurde in frischer
0,25 M Saccharose suspendiert und dient als die Gewebequelle für Mitochondrien-Monoaminoxidase.
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C. Assay
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- 10 μl
0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4
- 50 μl
Wasser oder entsprechende Medikamentenkonzentration
- 400 μl
Gewebesuspension
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Röhrchen
wurden 15 Minuten bei 37 °C
vorinkubiert und der Assay begann mit der Zugabe von 40 μl des vereinigten
Substrates ([3H]-5-Hydroxytryptamin und
[14C]-β-Phenethylamin)
bei 15 Sekunden Intervallen. Die Röhrchen wurden 30 Minuten bei
37°C inkubiert
und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,3 ml 2 N-Salzsäure beendet.
Die Gewebeleerwerte wurden durch die Zugabe der Säure vor
dem radioaktiven Substrat bestimmt. Die Oxidationsprodukte der Reaktion
werden mit Ethylacetat/Toluen (1 : 1) extrahiert. Geben sie 5 ml
dieses Gemisches in die Röhrchen,
verwirbeln sie es 15 Sekunden, um die deaminierten Metabolite in
der organischen Phase zu extrahieren und es ihnen zu ermöglichen,
sich von der wässerigen
Phase zu trennen. Geben sie die Röhrchen in ein Aceton/Trockeneis-Bad,
um die wässerige
Schicht zu gefrieren. Ist diese Schicht gefroren, schütten sie
die obere organische Schicht ab in ein Szintilationsgefäß. Geben
sie 10 ml Liquiszint hinzu und zählen
sie die Proben unter Verwendung von Fenstervorgaben für 14C in einen Kanal und 3H
in den zweiten Kanal. Die IC-50-Werte werden durch die log-Probit-Analyse
bestimmt.
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Die Depressionsbehandlung wird erreicht,
wenn die vorliegende n Spiro[cyclopent[b]indol-piperidine] und verwandte
Verbindungen in einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis
von 0,10 bis 50 mg/kg des Körpergewichts
pro Tag einem Subjekt verabreicht werden, das einer solchen Behandlung
bedarf. Eine besonders wirksame Menge liegt bei etwa 10 mg/kg des
Körpergewichtes
pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, daß für jedes einzelne Subjekt spezielle
Dosierregime gemäß dem individuellen
Bedarf und der professionellen Einschätzung der verabreichenden Person
eingestellt oder die Verabreichungen der zuvor genannten Verbindungen überwacht
werden sollten. Außerdem
ist es selbstverständlich,
daß die
Dorsiervorgaben hierin nur beispielhaft sind und sie den Umfang
oder die Praxis der Erfindung in keinsterweise einschränken.
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Acetylcholinesterase-Inhibitoren
und Monoaminoxidase-Inhibitoren sind in der Technik als nützliche Linderungsmittel
für Gedächtnisfunktionsstörung bzw.
als Antidepressiva bekannt. (siehe V. Kumar in Alzhiemer's Disease: Therapeutic
Strategies, E. Giacobini und R. Becker Eds.; Birkhauser, Bosten
1994, für
Gedächtnisfunktionsstörungs-Nutzung
und K. F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression,
K. F. Tipton and U. B. H. Youdin, Eds., Taylor und Francis, London
1989 für
Antidepressivum-Nutzung.
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Wirksame Mengen der Verbindungen
der Erfindung können
einem Subjekt durch irgendeine der verschiedenen Methoden, beispielsweise
oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen
Lösungen
oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form
von sterilen Lösungen,
verabreicht werden. Die Endprodukte in Form einer freien Base können, während sie
von selbst wirken, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
zum Zwecke der Stabilität,
der Praktikabilität
der Kristallisation, der erhöhten
Löslichkeit
und dergleichen, formuliert und verabreicht werden.
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Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze
umfassen Salze von Mineralsäuren, wie
beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure
und dergleichen, Salze von einwertigen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und
dergleichen, Salze von zweiwertigen Carbonsäuren wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und
dergleichen und Salze von dreiwertigen Carbonsäuren wie zum Beispiel Carboxybernsteinsäure, Zitronensäure und
dergleichen.
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Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem
eßbaren
Träger
verabreicht werden. Sie können
in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten eingepreßt werden.
Zum Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die
zuvor genannten Verbindungen in Trägerstoffe eingebracht werden
und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,
Sirupen, Waffeln, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese
Präparate
sollten zumindest 0,5% der wirksamen Verbindungen enthalten, können aber
in Abhängigkeit
der besonderen Form variiert werden, und können geeigneterweise zwischen
4% bis etwa 75% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der
in einer derartigen Zusammensetzung vorliegenden Verbindung, beträgt soviel,
daß eine
geeignete Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen
und Präparate
werden so her gestellt, daß eine
orale Dosierungsform zwischen 1,0 und 300 Milligramm der wirksamen
Verbindungen enthält.
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Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen
und dergleichen können
ebenso die folgenden Zusatzstoffe enthalten: ein Bindemittel, wie
mikrokristalline Cellulose, einen Tragantgummi oder Gelatine; einen
Trägerstoff wie
Stärke
oder Laktose, ein Auflösungsmittel
wie Alginsäure,
Primogel, Getreidestärke
und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes;
ein Gleitmittel wie kolloides Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel
wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz,
Methylsalycilat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Ist
die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, kann diese, zusätzlich zu
Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger wie Fettöl enthalten.
Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien
enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren,
zum Beispiel als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen
mit Zucker, Schellack oder anderen Schutzüberzugsmitteln beschichtet
werden. Ein Sirup kann zusätzlich
zu den wirksamen Verbindungen Saccharose als ein Süßungsmittel
und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel
und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die bei der Herstellung
dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten
pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch
sein.
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Zum Zwecke der parenteralen therapeutischen
Verabreichung können
die wirksamen Verbindungen der Erfindung in eine Lösung oder
eine Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,1%
der zuvor genannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und
etwa 50% des Gewichts hiervon, variiert werden. Die Menge der wirksamen
Verbindung in solchen Zusammensetzungen, beträgt soviel, daß eine geeignete
Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und
Präparate
werden so hergestellt, daß eine
parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm der
wirksamen Verbindung enthält.
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Die Lösungen oder Suspensionen können ebenso
die folgenden Komponenten umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel
wie Wasser zur Injektion, Salzlösung,
Fettöle,
Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische
Lösungsmittel;
antibakterielle Mittel wie Benzylakohol oder Methylparabene; Antioxidationsmittel
wie Ascorbinsäure
oder Natri umbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie
Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid
oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Ampullen, Wegwerfspritzen
oder Mehrfachdosiergefäßen aus
Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
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Die folgenden Beispiele sind nur
zu veranschaulichenden Zwecken und beabsichtigen nicht, die Erfindung
in irgendeiner Art und Weise einzuschränken.
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Beispiel 1
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1,4-Dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochloridhemihydrat
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Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-phenyl)hydrazonhydrochlorid
(1,0 g) in ethanolischer Salzsäure
(15 ml) wurde unter Rühren
auf einem Dampfbad 90 Minuten erhitzt und anschließend im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 15% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert.
Der Rückstand
wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,4 g (43
%) des Produktes erhalten wurden, Smp., 315–316°C.
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Analyse
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Berechnet für C15H18N2·HCl·1/2H2O: 66,29% C 7,42% H 10,31% N
Gefunden:
66,16% C 7,19% H 10,18% N
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Beispiel 2
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1'-Benzoyl-1,4-dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
(1,0 g) und Kaliumcarbonat (0,8 g) in Acetonitril (10 ml) wurde
unter Rühren
Benzoylchlorid (0,5 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rückfluß 5 Stunden
erhitzt und konnte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Ethylacetat
(200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und einer
gesättigten
Natriumhydroxidlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 0,5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert,
wodurch 0,40 g (33%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 231–232°C.
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Analyse
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Berechnet für C22H22N2: 79,97% C 6,71%
H 8,48% N
Gefunden: 79,67% C 6,74% H 8,43% N
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Beispiel 3
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1,4-Dihydro-7-methoxyspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidinlhydrochlorid
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Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-(4-methoxy)phenyl]hydrazonhydrochlorid
(2,0 g) in ethanolischer Salzsäure
(10 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde
erhitzt und anschließend
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert. Der Rückstand
wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,5 g (26%) des Produktes
erhalten wurden, Smp., > 280°C.
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Analyse
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Berechnet für C16H20N2O·HCl: 65,63%
C 7,23% H 9,57% N Gefunden: 65,52% C 7,49% H 9,54% N
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Beispiel 4
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1[4-[3-(7-Fluor-1,4-dihydrospiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]-1'-yl)propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonhydrat
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-fluorspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin) (3,00
g) in Acetonitril (30 ml) wurde unter Rühren Cäsiumcarbonat (6,97 g) und 1-[4-(3-Brompropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (3,38
g) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden
bei 80 °C
erhitzt und konnte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 1% Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert,
wodurch 1,00 g (30%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 165–166°C.
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Analyse
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Berechnet für C27H31FN2O3·H2O: 69,21% C 7,10% H 5,98% N
Gefunden:
69,00% C 6,85% H 5,82% N
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Beispiel 5
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1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidinlhydrochlorid
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Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
(5,2 g) in 95%iger ethanolischer Salzsäure (30 ml) und 1-Methyl-1-phenylhydrazin
(5 g) wurde auf einem Dampfbad über
Nacht unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur
abgekühlt,
Methanol wurde zugegeben und das Gemisch wurde in Vakuum konzentriert.
Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 10% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert, wodurch 7,4 g (95%) des Produktes erhalten wurden,
Smp., > 270°C.
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Analyse
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Berechnet für C16H20N2·HCl: 69,43%
C 7,65% H 10,12% N
Gefunden: 68,90% C 7,55% H 9,94% N
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Beispiel 6
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1,4-Dihydro-1'-(3-methoxyphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
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Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (2,5
g) und Triethylamin (2,9 ml) in Dichlormethan (100 ml) und 3-(Chlormethyl)anisol
(1,95 g) wurde über
Nacht bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Gesättigte Natriumchloridlösung wurde
zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die
Extrakte wurden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 10% wasserfreiem Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert, wodurch 1,3 g (35%) des Produktes erhalten wurden,
Smp., 100–101°C.
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Analyse
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Berechnet für C24H28N2O: 79,96% C 7,83%
H 7,77% N
Gefunden: 79,63% C 7,80% H 7,76% N
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Beispiel 7
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1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
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Eine Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl-N'-methyl]hydrazonhydrochlorid
(2,5 g) in ethanolischer Salzsäure
(20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunden erhitzt
und dann in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 10% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert.
Der Rückstand
wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 1,1 g (46%) des Produktes
erhalten wurden, Smp. 278–279°C.
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Analyse
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Berechnet für C17H22N2O·HCl: 66,55%
C 7,56% H 9,13% N
Gefunden: 66,45% C 7,86% H 9,14% N
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Beispiel 8
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1'-Benzoyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrat
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
(0,50 g) und Triehtylamin (0,33 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde
unter Rühren
Benzoylchlorid (0,23 g) bei 0°C
unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit
Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert.
Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 5% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert,
wodurch 0,40 g (66%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 197–198°C.
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Analyse
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Berechnet für C24H26N2O2·H2O: 73,44% C 7,19% H 7,14% N
Gefunden:
73,90% C 6,76% H 6,95% N
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Beispiel 9
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1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
(0,50 g) und Triehtylamin (0,33 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde
unter Rühren
Benzoylbromid (0,28 g) bei 0°C
unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit
Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, fil triert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert.
Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat aufgelöst
und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag
wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,40 g (68%)
des Produktes erhalten wurden, Smp. 253–254°C.
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Analyse
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Berechnet für C2
4H28N2O·H2O: 72,62% C 7,36% H 7,06% N
Gefunden:
72,23% C 7,51% H 6,99% N
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Beispiel 10
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1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hydrochlorid
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Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (1,7
g) und 48%ige Bromwasserstoffsäure
(10 ml) wurde unter Rühren
unter Stickstoff auf 95°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Dichlormethan
(150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert.
Die freie Base wurde zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt, wodurch
1,3 g (80%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 189–190°C.
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Analyse
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Berechnet für C23H26N2O·HCl: 72,14%
C 7,11% H 7,32% N
Gefunden: 71,72% C 7,34% H 7,21% N
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Beispiel 11
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1,4-Dihydro-4-methyl-7-methylaminocarbonyloxy-1'-phenyl methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-1'-phenylmethylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (0,25
g) und Kupfer(I)chlorid (0,01 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde
unter Rühren
unter Stickstoff Methylisocyanat (0,04 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 24 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde Flash-chromatographiert (neutrales Aluminiumdioxid)
und mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert. Die entsprechenden
Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, wodurch 0,2 g (69%)
des Produktes erhalten wurden, Smp. 189–190°C.
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Analyse
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Berechnet für C25H29N3O2:
74,41% C 7,24% H 10,41% N
Gefunden: 74,04% C 7,05% H 10,16%
N
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Beispiel 12
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1,4-Dihydro-7-dimethylaminocarbonyloxy-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]hemihydrat
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Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydro-7-hydroxy-4-methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (0,61
g) und Caesiumcarbonat (1,55 g) in Acetonitril (100 ml) wurde unter
Rühren
Dimethylcarbamylchlorid (0,25 g) unter Stickstoff zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, und
das Gemisch wurde mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 5% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert. Der Rückstand
wurde aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert. Der Niederschlag
wurde unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan Flash-chromatographiert,
wodurch 0,1 g (15%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 110–111°C.
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Analyse
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Berechnet für C19H25N3O2·1/2H2O: 68,83% C 7,79% H 12,49% N
Gefunden:
68,73% C 7,97% H 12,44% N
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Beispiel 13
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1,4-Dihydro-1'-(4-methoxyphenyl)methyl-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin]
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Eine Lösung aus 1,4-Dihydro-4-methylspiro[cyclopent[b]indol-3(2H),4'-piperidin] (2,5
g) und Triethylamin (2,9 ml) in Dichlormethan (100 ml) und 4-(Chlormethyl)anisol
(1,95 g) blieb unter Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen. Eine gesättigte Natriumchloridlösung wurde
zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die
Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 7,5% Aceton/Dichlormethan Flash-chromatographiert
(Kieselgel). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und
konzentriert, wodurch 1,5 g (40%) des Produktes erhalten wurden,
Smp. 39–40°C.
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Analyse
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Berechnet für C24H28N2O: 79,96% C 7,83%
H 7,77% N
Gefunden: 79,65% C 7,92% H 7,64% N
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Beispiel 14
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Ethyl-4-(3-Chlorpropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat
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Zu einer Lösung aus Ethyl-4-cyano-1-piperidincarboxylat
(6,0 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) bei –70°C unter Stickstoff, wurde eine
Lösung
aus Lithiumdiisopropylamid (4,6 g) in Tetrahydrofuran (21,5 ml)
tropfenweise unter Rühren
zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf –10°C erwärmen und nach 30 Minuten wurde
sie wieder auf –70°C abgekühlt. Eine
Lösung
aus 1-Chlor-3-iodpropan (7,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über 30 Minuten
zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser
abgeschreckt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit
Wasser, gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 2 : 1 Heptan/Ethylacetat Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert,
wodurch 5,5 g (64%) des Produktes erhalten wurden.
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Analyse
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Berechnet für C12H19ClN2O2:
55,70% C 7,40% H 10,83% N
Gefunden: 55,88% C 7,67% H 10,80%
N
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Beispiel 15
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Ethyl-4-(3-cyanopropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat
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Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat
(12,7 g) in Dimethylformamid (250 ml) wurde unter Rühren Natriumcyanid
(24 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht
auf 140 °C
erwärmt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit
gesättigter
Natriumchloridlösung
und Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluierung
mit 2 : 1 Heptan/Ethylacetat Flash-chromatographiert (Kieselgel).
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert,
wodurch 10,8 g (88,5%) des Produktes erhalten wurden. Ein Teil wurde
destilliert und ergab die analytische Probe, Sp. 196–201°C (4 mmHg)
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Analyse
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Berechnet für C13H19N3O2:
62,63% C 7,68% H 16,85% N
Gefunden: 62,27% C 7,85% H 16,63%
N
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Beispiel 16
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8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-brom)phenyl]hydrazon-hydrochlorid
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Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
(2,5 g) in 95% Ethanol (10 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (0,5 ml) und 4-Bromphenylhydrazin
(2,5 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem
Dampfbad 20 Minuten erwärmt,
auf 0°C
abgekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und
abgekühltem
Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 4,2
g (89%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 285–286°C.
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Analyse
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Berechnet für C15H21BrClN3: 50,23%
C 5,90% H 11,71% N
Gefunden: 50,36% C 6,04% H 11,45% N
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Beispiel 17
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8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl]hydrazon-hydrochlorid
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Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
(2,5 g) in 95% Ethanol (10 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (0,5 ml) und 4-Methoxyphenylhydrazin
(1,8 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem
Dampfbad 15 Minuten erwärmt,
auf 0°C
abgekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und
abgekühltem
Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 2,6
g (73%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 252–253°C.
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Analyse
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Berechnet für C16H24ClN3O: 60,02% C
7,81% H 13,56% N
Gefunden: 62,15% C 8,09% H 13,61% N
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Beispiel 18
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8-Azaspiro[4,5]decan-1-[N'-(4-methoxy)phenyl-N'-methyl]hydrazon-hydrochlorid
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Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
(5,2 g) in 95% Ethanol (30 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (1 ml) und 1-(4-Methoxy)phenyl-1-methylhydrazin
(5,0 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem
Dampfbad 2 Stunden erwärmt
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat
umkristallisiert. Der Niederschlag wurde mit Ethanol/Ethylacetat
und dann mit Dichlormethan/Petrolether verrieben, wodurch 3,6 g
(36%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 177–178°C.
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Analyse
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Berechnet für C17H26ClN3O: 63,05% C
8,09% H 12,97% N
Gefunden: 62,65% C 8,24% H 12,76% N
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Beispiel 19
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8-Azaspiro[4,5]decan-1-(N'-phenyl)hydrazon-hydrochlorid
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Zu einer Lösung aus 8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
(5,0 g) in Ethanol (15 ml) wurden unter Rühren Essigsäure (1 ml) und Phenylhydrazin
(2,85 g) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem
Dampfbad 15 Minuten erwärmt,
auf 0°C
abgekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 M Salzsäurelösung und
abgekühltem
Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 5,5
g (85%) des Produktes erhalten wurden, Smp. 261–262°C.
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Analyse
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Berechnet für C15H22ClN3: 64,39% C
7,92% H 15,02% N
Gefunden: 64,34% C 7,92% H 15,13% N
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Beispiel 20
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Ethyl-2-cyano-1-amino-8-azaspiro[4,5]decan-8-carboxylathemihydrat
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Zu einer Lösung aus 4-(3-cyanopropyl)-4-cyano-1-piperidencarboxylat
(5 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde unter Rühren Lithiumdiisopropylamid
(2,5 g) bei –70°C unter Stickstoff
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten auf Umgebungstemperatur
erwärmt
und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
5%iger Salzsäure
neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petrolether
umkristallisiert, wodurch 1,8 g (36%) des Produktes erhalten wurden,
Smp. 215–216°C.
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Analyse
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Berechnet für C13H20N3O3:
60,45% C 7,80% H 16,27% N
Gefunden: 60,62% C 7,51% H 16,01%
N
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Beispiel 21
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8-Azaspiro[4,5]decan-1-on-hydrochlorid
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Eine Lösung aus 4-Cyano-1-imino-8-azaspiro[4,5]decan
(2,6 g) in 6 N Salzsäure
(100 ml) wurde über Nacht
auf 95°C
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Eluierung mit 20% Methanol/Dichlormethan Flash-chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert.
Der Rückstand
wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,8 g (55%) des Produktes
erhalten wurden, Smp. 212–213°C.
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Analyse
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Berechnet für C9H16ClNO: 56,99% C 8,50% H 7,38% N
Gefunden:
56,87% C 8,34% H 7,31% N
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Beispiel 22
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4-Acetamido-N-ethoxycarbonylpiperidin
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Eine Lösung aus 4-Acetamidopiperidin
(20,7 g), Natriumbicarbonat (10,6 g) und Wasser (300 ml) wurde auf
0°C abgekühlt und
es wurden tropfenweise 17,7 g Ethylchlorformiat unter Rühren zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf
Umgebungstemperatur erwärmen
und wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt
und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde verdampft,
wodurch 32,2 g (100%) des Produktes erhalten wurden.
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Beispiel 23
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4-Cyano-N-ethoxycarbonylpiperidin
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Ein Gemisch aus 4-Acetamido-N-ethoxycarbonylpiperidin
(17,0 g) und Acetonitril (200 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden tropfenweise
15,5 g Thionylchlorid unter Rühren
zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur
erwärmen.
Es wurde 2-Propanol (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und
das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Ethylacetat wurde
zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase
wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde konzentriert.
Der Rückstand
wurde auf einem Vorbereitungs-Flüssigchromatographen
unter Eluierung mit 4 : 1 Heptan : Ethylacetat chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und verdampft, wodurch
15 g Rückstand
erhalten wurden. Eine 4-g-Probe des Rückstandes wurde destilliert,
wodurch 3,5 g (84,6%) des Produktes erhalten wurden, Sp. 130°C (4 mmHg).