CZ404391A3

CZ404391A3 - 3-imidazolylmethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Info

Publication number: CZ404391A3
Application number: CS914043A
Authority: CZ
Inventors: Ian Harold Coates; David Cedric Humber; James Angus Bell; George Blanch Ewan
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-01-25
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1993-04-14
Also published as: NO164025B; ES556101A0; GB2153821A; SE460359B; ES539852A0; FI84349C; KR850005439A; CH664152A5; FI850323L; FR2561244B1; ES8801247A1; FR2561244A1; NL940009I2; DE3502508A1; GR850219B; NO164025C; IT1182150B; KR920003064B1; FI850323A0; IE57809B1

Description

Receptory 5HT, které se velmi hojně vyskytují v periferních nervech a v krevních destičkách způsobují, jak je všeobecně známo, bolestivé pocity u člověka při specifickém působení na tyto receptory, které jsou uložené na zakončeních primárních afferentních nervů. Bylo také pozorováno, že látky, které antagonizují účinek 5HT na neuronyxmají analgetický účinek, například zmírňují bolest při migréně. 5HT rovněž působí depolarizaci na preparátu izolovaného nervu vagu krysy stejným mechanismem, inhibice tohoto účinku je pak v souladu s analgetickým účinkemmin vivo.

5HT se rovněž ve velkém množství vyskytují v nervových drahách centrálního nervového systému a je známo, že poruchy drah, obsahujících tyto receptory vedou ke změně chování, například ke změnám nálad, psychomotorické aktivity, chuti k jídlu a ke změnám paměti. Vzhledem k tomu, že uvedené receptory v centrálním nervovém systému jsou téhož typu jako 5HT v periferním noecvovém systému, je možno se domnívat,že ty sloučeniny, která antagonizují účinky na periferních receptorech 5HT, budou účinné také při některých stavech centrálního nervového systému jako jsou schizofrenie, úzkostné stavy, obezita a mánie.

Dosavadní léčení uvedenýchistavů je zatíženo celou radou nevýhod. Například při známém léčení migrény se podává ergotamin, to znamená látka, která působí neselektivní smrštění krevních cév nejen v oblasti hlavy, nýbrž v celém těle. Z tohoto důvodu má ergotamin nežádoucí a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Migrénu je také možno léčit podáváním analgetik, například aspirinu nebo paracetamolu, obvykle v kombinaci s antiemetickou látkou proti zvracení, například metaclopramidem, tyto prostředky však mají pouze omezenou hodnotu.

Podobně dosavadní léčení psychotických poruch, například schizofrenie se provádí při použití léků, které mají závažné vedlejší účinky, například vyvolávají extrapyramidové poruchy, které je opět nutno léčit.

Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí navrhnout bezpečné a účinné látky pro léčení stavů, jejichž příčinou jsou poruchy drah, obsahujících receptory 5HT, jako jsou migréna nebo psychotické poruchy, jako schizofrenie. Je pravděpodobné, že látky, které jsou účinnými a selektivními antagonisty neuronových 5NT receptorů mohou splnit tyto požadavky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo prokázáno, že skupina 3-imidazolylmethyltetrahydrokarbazolonových derivátů zahrnuje účinné a selektivní antagonisty uvedených 5HT receptorů.

Podstatu vynálezu tvoří nové 3-imidazolylmethyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6' atomech uhlíku,.ifenyl nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jeden ze symbolů

3 4

R. , R a R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a ostatní symboly, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alky}. o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a solváty, například hydráty.

Je zřejmé, že v případě, že R¹ znamená alkenyl o 3 až atomech uhlíku, nemůže být dvojná vazba uložena tak, aby směřovala k atomu dusíku.

Alkylové skupiny v obecném vzorci I ve významu všech uvedených symbolů mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může jít například o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, but.-2-yl, 2-methylprop-2-yl, pentyl- pent-3-yl nebo o hexyl.

- 4 Alkenylovou skupinou ve významu všech uvedených symbolů může být například propenylová skupina.

Fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části může být například benzyl, fenethyl nebo 3-fenylpropyl.

Cykloalkylovým zbytkem může být například cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Je zřejmé, že atom uhlíku v poloze 3 tetrahydrokarbazolonového kruhu je asymetrický a může existovat v konfiguraci R nebo S. Vynález zahrnuje obě jednotlivé isomerní formy slou čenin obecného vzorce I a všechny směsi těchto isomerů včetně racemické směsi.

Vhodnými solemi, přijatelnými z fyziologického hlediska jsou zejména adiční soli indolových derivátů obecného vzorce I s organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, fumaráty a maleáty. Ze solvátů může jít například o hydráty.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o J až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 6 atomec uhlíku.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou 2 3 ty látky obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů R , R a R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku a zbývající dva symboly, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

Další výhodnou skupinu látek představují sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 61 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 6 atomech unlíku nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku a buď R je atom vodíku a κ a/nebo R* znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a R^-5 i R⁴ znamenají atomy vodíku.

Zvláště výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia

R^la kde

3

R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, prop-2-enyl nebo cyklopentyl,

R^^a znamená atom vodíku a buď 2a

R znamená methyl, ethyl, propyl nebo prop-2-yl a

A a

R znamená atom vodíku nebo

3

R znamená atom vodíku a

A g

R znamená methyl nebo ethyl, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty.

Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-methy1-lH-imidazol-1-y1)methy1/-9-(prop-2-enyl)-4H-karbazol-4-on,

9-cyklopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-/{2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on a

1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-9-(prop-2-yl)-4H-karbazol-4-on, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 1,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on, vyjádřený vzorcem Ib

a -soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty, například hydráty. Výhodnou formou této slou čeniny je hydrochloriddihydrát.

Je zřejmé, že vynález zahrnuje také další, z fyziologického hlediska přijatelné ekvivalenty uvedených látek, tj. z fyziologického hlediska přijatelné sloučeniny, které jsou in vivo převáděny na vlastní sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními antagonisty odpovědi, vyvolaná receptory 5HT na preparáty izolovaného nervu vagu krysy a z tohoto důvodu jsou účinnými a selektivními antagonisty receptorů 5HT neuronového typu, uložených na primárních afferentních nervech.

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít například jako analgetika, při úlevě bolestí, spojených s migrénou, bolesti hlavy jiného typu a ke zmírnění jiných forem bolesti, pro něž jsou receptory 5HT endogenním mediátorem.

Pokusy na zvířatech rovněž prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu bude možno použít také při léčbě schizofrenie a jiných psychotických poruch. Jak již bylo uvedeno, receptory 5HT jsou velmi rozšířeny v neuronových drahách centrálního nervového systému a při poruchách těchto drah dochází k řadě poruch ve formě různých syndromů, jde například o poruchy nálady, chuti k jídlu a paměti. Vzhledem k tomu, že receptory 5HT v centrálním nervovém systému jsou téhož typu jako recep-. tory, které jsou uloženy na primárních afferentních zakončeních je možno předpokládat, že sloučeniny podle vynálezu bude možno použít také při léčbě úzkostných stavů, při léčbě obezity a u mánie.

Zejména sloučeniny obecného vzorce Ia ve svrchu uvedeném významu jsou vysoce selektivní a mají velmi vysoký účinek.

Dobře se vstřebávají ze žaludečního a střevního systému a jsou tedy vhodné pro perorální nebo rektální podání. Sloučeniny obecného vzorce Ia neprodlužují dobu spánku u myší v pentobarbitonové narkóze, což znamená, že nedochází k nežádoucí interakci s enzymem, který metabolizuje tuto látku. Uvedené látky nemají žádný vliv na normální chování, jsou netoxické a nevyvolávají žádné nežádoucí účinky při podání u myší až do dávek 1 mg/kg nitrožilně.

Sloučeniny vzorce Ib mají rovněž výjimečně dobrá vlastř nosti sloučenin vzorce Ia a při podání u lidí nebylo možno pozorovat žádné nežádoucí účinky.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska nebo solvát, například hydrát. Tyto prostředky jsou určeny pro podání v lidském i veterinárním lékařství a mohou být zpracovány běžnými postupy do běžných lékových forem.

Při zpracování sloučenin podle vynálezu na farmaceutické prostředky je možno užít jeden nebo větší počet fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány pro perorální podání, podání ústní sliznicí, parenterální nebo rektální podání nebo je možno je zpracovat na formu, vhodnou pro podání inhalací nebo insuflací do úst nebo do nosu.

Pro perorální podání mohou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu například formu tablety nebo kapsle, připravené obvyklým způsobem při použití pomocných látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, plniva, jako laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid. kře-í mičitý, desintegrační činidlo, jako bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány obvyklým způsobem. Kapalnými prostředky·, pro perorální podání mohou být například roztoky, sirupy nebo suspenze, nebo mohou být sloučeniny dodány ve formě suchého prášku, určeného pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit obvyklým způsobem při použití přísad běžných při výrobě tohoto typu prostředku, jako jsou činidla, napomáhající vzniku suspenze, například sorbitolový sirup, deriváty celulosy nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgační prostředky, například lecithin nebo akaciová pryž, nevodná nosná prostředí, jako mandlový olej, estery alifatických kyselin, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje a také konzervační činidla, například methylnebo propyl-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Farmaceutické prostředky tohoto typu mohou taká obsahovat pufry, chutová látky, barviva nebo sladidla.

Prostředky pro perorální podání mohou být zpracovány také tak, aby po jejich podání docházelo k řízenému uvolňování účinné látky.

Pro pdání ústní sliznicí mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány obvyklým způsobem na tablety nebo na kosočtverečné tablety.

Pro parentsrální podání mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány například na formu, vhodnou pro injekční podání. Může jít o formu s jednotlivou dávkou, například o ampule nebo o lahvičky s obsahem většího počtu dávek, v tomto případě se obvykle přidává konzervační prostředek. Prostředek může mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a může obsahovat pomocná činidla, například činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinnou složku je pro parenterální podání také možno dodat ve formě prášku, určeného ke smísení s vhodným nosným prostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou před použitím.

Pro rektální podání je možno zpracovat sloučeniny podle vynálezu například na čípky nebo na retenční nálevy, tyto lé kové formy obsahují například běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Kromě svrchu uvedených farmaceutických prostředků mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány také na prostředky s depotním účinkem. Tyto prostředky s dlouhou odbou účinku monou být podány například jako implantáty, například podkožně nebo do svalu nebo ve formě nitrosvalové injekce. 3e například možno smísit sloučeniny podle vynálezu s vhodným polymerním nebo hydrofobním materiálem, například je zpracovat na emulzi ve fyziologicky přijatelném oleji, nebo smísit s Íontoměničovou pryskyřicí, nebo je zpracovat na nesnadno rozpustné deriváty, například na nesnadno rozpustné soli.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu mohou dodávat ve formě aerosolových sprejů v tlakovém balení nebo rozprašovači při současném použití vhodného hnacího prostřed ku, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluorm ethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn.

V případě aerosolu pod tlakem je možno uvolnit určenou jednotlivou dávku použitím odměrného ventilu. Kapsle, například želatinové kapsle pro použití v inhalačním nebo insulfačním zařízení mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako je například laktosa nebo škrob.

Navrhovaná dávka sloučenin podle vynálezu u člověka s tělesnou hmotností přibližně 70 kg je 0,05 až 20 mg, s výhodou 0,1 až 10 mg účinné složky pro jednotlivou dávku, kterou je možno podat například 1 až 4x denně. Dávka bude záviset na způsobu podání a na hmotnosti nemocného. 3e sam ozřejmé, že může být zapotřebí provést běžné odchylky od uvedeného dávkování v závislosti na věku a hmotnosti nemocného a také v závislosti na závažnosti léčeného stavu.

Při perorálním podání bude jednotlivá dávka s výhodou obsahovat 0,5 až 10 mg účinné složky. Při parenterálním po-, dání je výhodná dávka 0,1 až 10 mg účinné složky.

Aerosolové prostředky jsou s výhodou upraveny tak, že každá dávka, která se uvolní stisknutím ventilu aerosolové nádobky odměří 0,2 až 2 mg sloučeniny podle vynálezu, při použití kapslí pro insuflační nebo inhalační přístroj obsahuje tato kapsle 0,2 až 20 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková dávka při inhalaci za den se má pohybovat v rozmezí 0,4 až 30 mg účinné látky. Inhalací je možno účinnou látku podávat několikrát denně, například 2 až 3x denně, přičemž pokaždé se uvolní jedna, dvě nebo tři dávky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno v případě potřeby podávat v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například s látkami, potlačujícími nauseu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska nebo jejich solváty nebo ekvivalenty, přijatelné z fyziologického hlediska je možno získat několika postupy, které budou dále uvedeny.

Podle prvního obecného postupu A je možno získat sloučeninu obecného vzorce I, její sůl, přijatelnou .z fyziologického hlediska, její solvát nebo její ekvivalent, přijatelný z fyziologického hlediska tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

kde r! má svrchu uvedený význam a Y znamená reaktivní skupinu, nebo chráněný derivát této sloučeniny, s imidazolovým derivátem obecného vzorce III (III)

HM M

7 A kde R^z, R^? a R⁴ mají svrchu uvedený význam, nebo se solí tohoto derivátu.

Příklady sloučenin obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami při provádění postupu A mohou být ty látky, v nichž Y znamená alkenylovou skupinu = CH₂ nebo skupinu vzorce CH₂Z, v níž Z znamená snadno odštěpitelňý atom nebo skupinu, jako atom halogenu, například chloru nebo bromu, acyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo methansulfonyli 7 ™ oxyskupinu, dále skupinu obecného vzorce -N R R R X , kde R^, R^ó a R? , stejné nebo různé znamenají nižší alkyl, například methyl, aryl, například fenyl nebo aralkyl, například benzyl nebo R^ a R^ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pštičlenný až šestičlenný kruh, například pyrrolidinový kruh a X znamená anion, například halogenidový jako chloridový, bromidový nebo jodidový anion, nebo jde o skupinu obecného vzorce -NR^R^, v níž R^ a R^ mají svrchu uvedený význam, například -N(CH₃)₂·

V případě, že Y znamená skupinu =CH_2> je postup možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako jsou voda, estery, například etnylacetát, ketony, například aceton nebo metbylisobutylketon, amidy, například dimethylformamid, alkoholy, například ethanol a ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo může jít o směsi těchto rozpouštědel. Reakční tep lota se pohybuje například v rozmezí 20 až 100 °C.

V případě, že Y znamená skupinu CH₂Z, v níž Z znamená atom halogenu nebo acYloxyskupinu, je možno postup snadno provést ve vhodném rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu, v alkoholu, například methanolu nebo průmyslovém methylovaném alkoholu nebo v halogenalkanu, napřikld dichlormethanu při teplotě v rozmezí -10 až 150, například +20 až +100 °C.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu CH₂Z, v níž Z znamená skupinu -N+R^R^R^x“ je možno snadno provést ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, amid, například dimethylformamid, keton, například aceton nebo ether, například dioxan, reakční teplota se pohybuje v rozmezí 20 až 150 °B.

Reakci při použití sloučeniny obecného vzorce II, v němž

Y znamená skupinu -CH₉Z, kde Z znamená skupinu obecného vzor5 6 £ ce -NR R je možno snadno provést ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě-rnebo alkoholu, jako methanolu nebo ve směsi těchto rozpouštědel.při teplotě 20 až 150 °C.

Podle dalšího provedení B je možno získat sloučeninu obecného vzorce I tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce IV

kde A znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a

3 4

R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, nebo sůl této sloučeniny nebo její chráněný derivát.

Oxidaci je možno provést při použití běžných postupů a reakční činidla a reakční podmínky je nutno volit tak, aby nedošlo k oxidaci indolové skupiny. To znamená, že oxidaci je s výhodou možno provést při použití mírného oxidačního činidla.

V případě, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce IV, v němž A znamená atom vodíku, zahrnuje vhodné oxidační činidla chinony za přítomnosti vody, například 2,3-dichlor-2,6-dikyano-l,4-benzochinon nebo 2,3,5,6-tetrachlor-l,4-benzochinon, dálejje možno užít oxid seleničitý nebo oxidační činidlo s obsahem čtyřmocného ceria jako amoniumnitrát ceria nebo oxidační činidlo s obsahem šestimocného chrómu,například roztok kyseliny chromové v acetonu, například Jonesovo reakční činidlo, nebo je možno užít také oxid chromový v pyridinu.

Při oxidaci sloučeniny obecného vzorce IV, v němž A znamená hydroxylovou skupinu, jsou vhodnými oxidačními činidly například chinony v přítomnosti vody, jako 2,3-dichlor

-5,6-dikyano-l,4-benzochinon nebo 2,3,5,6-tetrachlor-1,4-benzocninon, dále ketony, jako aceton, methyletnylketon nebo cyklohexanon za přítomnosti baze, například terc.butoxidu hlinitého, dále je možno použít oxidační činidlo na bázi šestimocného chrómu, například roztok kyseliny chromové v acetonu, jako Jonesovo reakční činidlo nebo oxid chromový v pyridinu, dále M-halogensukcinimid, například N-chlorsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, dále dialkylsulfoxy, například dimethylsulfoxid^,;.za přítomnosti aktivačního činidla, jako Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo acylhalogenidu, jako oxalylchloridu nebo tosylchloridu, dále je možno užít také komplex pyridinu a oxidu sírového nebo dehydrogenační katalyzátor, například chromid měďnatý, oxid zinečnatý, měď nebo stříbro.

Vhodným rozpouštědlem je například keton, jako aceton nebo butanon, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid, jako dimethylformamid, alkohol, jako methanol, uhlovodík, například benzen nebo toluen, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, voda a směsi uvedených rozpouštědel.

Postup se ovykle provádí při teplotě -70 až +50 °C. Zvolená reakční teplota samozřejmě závisí na použitém oxidačním činidle.

Podle dalšího postupu C je možno převádět sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její chráněný derivát na jinou sloučeninu obecného vzorce I při použití obvyklých postupů. Takovým obvyklým postupem je například alkylace, kterou je možno provést v jakékoliv poloze sloučeniny obec1 2 ného vzorce I, v němž jeden nebo oba symboly R a R znamenají atomy vodíku. Dalším obvyklým postupem je hydrogenace, kterou je možno použít například k přeměně alkenylového substituentu na alkylový substituent. Pod pojmem alkylace se v tomto případě zanrnuje také zavedení příbuzných skupin, například cykloalkylové nebo alkenylové skupiny. Je například možno převést sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části.

Svrchu uvedenou alkylační reakci je možno provést při použití příslušného alkylačníbo činidla, které se volí ze sloučenin obecného vzorce R^aX^a, v němž R^a znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a X^a znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například halogenidovou skupinu nebo acyloxyskupinu ve významu, který byl svrchu uveden pro Y, nebo může jít o sulfát obecného vzorce (R^a)₂S0₄.

Alkylační reakci je možno snadno provést v inertním organickém rozpouštědle, -například v amidu jako dimethylformamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu, nebo v aromatickém uhlovodíku, například toluenu, s výhodou za přítomnosti baze. Vhodné baze zahrnují například hydridy alkalických kovů, například hydrid sodíku, dále amidy alkalických kovů, například amid sodíku, uhličitanu alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid, ethoxid nebo terc.butoxid sodný nebo draselný. Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí -20 až +100, s výhodou 0 až 50 °C.

Hydrogenaci ;podle postupu C je možno provádět při použití běžných postupů, například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je paladium, Raneyův nikl, platina, oxid platiny nebo rhodium. Katalyzátor je možno použít na nosiči, například na aktivním uhlí, nebo je možno použít homogenní katalyzátor, například tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid. Hydrogenace se obvykle provádí v rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu, amidu, jako dimethylformamidu, etheru, jako dioxanu nebo esteru, jako ethylacetátu při teplotě v rozmezí -20 až 100, s výhodou 0 až 50 °C.

Je zřejmá, že při provádění některých svrchu uvedených přeměn může být nutná nebo žádoucí chránit citlivá skuoiny ve sloučenině tak, aby nedošlo k nežádoucím vedlejším reakcím. Ochranné skupiny, užité při výrobě sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou ty skupiny, které je možno snadno odštěpit ve vhodném stupni reakčního systému, obvykle v posledním stupni. Může se například ukázat, že v průběhu reakčního sledu může být žádoucí chránit ketoskupinu, například ve formě ketalu nebo thioketalu.

Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno připravit ještě dalším postupem D, který spočívá v tom, že se odstraní jakékoli ochranné skupiny z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I. Odstranění ochranných skupin je možno uskutečnit při použití běžných postupů, tak jak byly popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973. Například ketalovou skupinu, jako alkylenketalovou skupinu je možno odstranit působením anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Thioketalovou skupinu je možno odštěpit působením rtuínaté soli, například chloridu rtuínatého ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu

Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na fyziologicky přijatelné soli běžným způsobem. Je například možno na volnou bázi obecného vzorce I příslušnou kyselinou, s výhodou ekvivalentním množstvím této kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu.

Fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit obvyklými postupy.

Jednotlivé enanciomery sloučenin podle vynálezu je možno získat tak, že se rozdělí směs enanciomerů, například racemická směs obvyklým způsobem, například při použití opticky aktivní kyseliny, jak bylo popsáno například v publikaci Stereochemistry of Carbon Compounds, E.L. Eliel, McGraw Hill 1962 a Tables of Resolving Agents, S.H. Wilen.

Příkladem opticky aktivních kyselin, která je možno užít k uvedenému dě+lení tak, že se vytvoří sůl těchto látek s racemickými sloučeninami mohou být R a S- formy organických karboxylových a sulfonovýcn kyselin, jako jsou například kyselina vinná, kyselina di-p-toluoylvinná, kyselina kafrosulfonová a kyselina mléčná. Takto získanou směs isomerních solí je pak možno od sebe oddělit například použitím frykční krystalizace za získání diastereoisomerú a pak je popřípadě možno převést požadovaný opticky laktivní isomer na odpovídající volnou bázi.

Svrchu uvedené postupy, uvedené pro výrobu sloučenin podle vynálezu je možno užít jako hlavní poslední stupeň při výrobě těchto sloučenin. TYtéž obecné postupy je možno užít pro zavedení požadovaných skupin do meziproduktu v jakémkoliv stupni výroby požadované látky a je tedy zřejmé, že tyto obecné postupy je možno různým způsobem kombinovat ve formě vícestupňového postupu. Sled reakčních stupňů ve vícestupňovém postupu je ovšem nutno volit tak, aby použité reakční podmínky neovlivnily ty skupiny v molekule, které jsou žádoucí ve výsledném produktu.

Výchozí látky obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu »CH« , je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu obecného vzorce CH₂N⁺R^>R⁶R^/X^-* v němž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, reakcí s baží ve vhodném rozpouštědle. Příkladem vhodné baze mohou být hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid draselný nebo uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný.

Kvarterní soli je možno vytvořit z odpovídajícího terciárního aminu reakcí s alkylačním činidlem, například methyljodidem nebo dimethylsulfátem, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu. Terciární amin je možno připravit reakcí tetrahydrokarbazolonu obecného vzorce V

kde R¹ má svrchu uvedený význm, s formaldehydem a s odpovídajícím sekundárním aminem, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit například způsobem, popsaným v publikaci H. Iida a další, J. Org. Chem., 1980, sv. 45, č. 15, str. 2938 - 2942.

Výchozí látky obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu -CH₂Z, v níž Z znamená atom halogenu nebo acyloxyskupinu ja možno připravit z odpovídajícího hydroxymethylového derivátu obecného vzorce VI kde R¹

(VI) má svrchu uvedený význam.

Uvedený derivát je možno získat tak, že se uvede do reakce tetrahydrokarbazolon obecného vzorce V s formaldehydem, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu, například ethanolu a s výhodou za přítomnosti baze.

Sloučeniny, v nichž Z znamená atom halogenu, je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI s halogenačním činidlem, například s trihalogenidem fosforu, jako chloridem fosforitým.

Sloučeniny, v nichž Z znamená acyloxyskupinu, je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI s příslušným acylačním činidlem, například s anhydridem kyseliny nebo se sulfonylhalogenidem, například se sulfonylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu vzorce -CH₂Z, kde Z znamená atom halogenu, je také možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu =CH₂ s příslušným halogenovodíkem, například s chlorovodíkem, obvykle ve vhodnédm rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII

A

kde r! a Λ mají svrcnu uvedený význam a

Z^ znamená snadno odštěpitelný atom nebo skupinu, jako atom halogenu, acyloxyskupinu nebo skupinu -N+R^R^R^X“ _{ve v}ý_Znamu, který byl uveden svrchu pro symbol z\ s imidazolem obecného vzorce III způsobem podle svrchu uvedeného postupu A.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce II, například působením lithioumaluminiumhydridu nebo hydrouorátu sodíku.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž A znamená atom vodíku, je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII, v němž A znamená hydroxylovou skupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, s tosylhalogenidem, například tosylchloridem a výsledný tosylát se redukuje lithiumaluminiumhydridem.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž jsou teploty uvedeny ve °C. Tam, kde je to uvedeno, byly roztoky sušeny síranem sodným, pevné látky byly sušeny ve vakuu oxidem fosforečným přes noc při teplotě 50 °C. Chromatografie byla prováděnapodle publikace W. C. Still a další, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923 - 2925, při použití silikagelu Kieselgel 9335.

Příklady provedení vynálezu

Příprava il

2.3.4.9- tetrahydro-Íl,N,IJ-trimethyl-4-oxo-lH-karbazol-3-methanáminiumjodid

Roztok 0,53 g 3-/(dimethylamino)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu v 15 ml jodmethanu se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se směs odpaří do sucha, čímž se získá 0,84 g produktu jako bílá pevná íibátka s teplotou tání 202 až 205 °C.

Příprava 2

2.3.4.9- tetrahydro-N,N,N-9-tetramethyl-4-oxo-lH-karbazol-3-methanaminiumjodid

Suspenze 3,80 g 3-/(dimethylamino)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu ve 100 ml jodmethanu se vaří 57 hodin pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,72 g výsledného methanaminiumhodidu jako pevná látka s teplotou tání 192 až 195 °C.

Příprava 3

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-karbazol-4-on

Roztok 5,0 g produktu z přípravy 2 ve 20 ml vody se smísí s 6,55 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a směs se 45 minut zahřívá na teplotu 35 °C. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C, pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a pak se usuší, čímž se získá 2,8 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 127 až 129 °C.

Příprava 4

2.3.4.9- te trahy dro-9-ina thy 1 - 3-/(2-me tny 1 - 1H-imi dazol-1-y 1)methyl/-lH-karbazolmaleát mg hydroborátů sodného se pod dusíkem přidá za míchání k roztoku 500 mg produktu z příkladu 7 ve směsi 3 ml methanolu a 3 ml chloroformu. Směs sa 43 hodin míchá, přičemž po 17,75 hod. a po 42 hod. se přidá ještě 250 mg hydroborátů sodného, pak se suspenze dělí mezi 15 ml 2H roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3 x 10 ml chloroformu. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním pevného uhličitanu sodného, extrahuje se 3 x 10 ml chloroformu, extrakty se spojí a promyjí se 2 x 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Získá se 557 mg pěny, která se chromatografuje, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu, ethanolu a 0,33% vodného amoniaku v objemovém poměru 300:10:1, čímž se získá 200 mg pevného podílu. Tento materiál se za varu pod zpětným chladičem rozpustí ve 3 ml absolutního ethanolu a přidá se za stálého varu pod zpětným chladičem roztok 80 mg kyseliny maleinové v 1 ml absolutního ethanolu. Horký roztok se zfiltruje, promíchá a současně zředí 40 ml bezvodého etheru, čímž se získá 240 mg produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 133,5 až 140 °C.

Příprava 5

2.3.4.9- tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-lH-karbazol-4-ol

30,0 g produktu z příkladu 7 se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi 7,75 g lithiumaluminiumhydridu vh750 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak se zchladí v ledu. Vzniklá suspenze se opatrně zředí 100 ml 15% vodného roztoku tetrahydrofuranu a 100 ml vody, odpaří se ve vakuu a výsledná pevná látka se extrahuje 2 x 500 ml dichlormethanu. Organické extrakty se odpaří ve vakuu čímž se získá 16,4 g pevného podílu, který se chromatografuje na krátkém sloupci oxidu křemičitého (500 g Kieselgel 60, Merck RTM 7747), jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu, ethanolu a 0,33¾ vodného amoniaku v objemovém poměru 150 : 10 : 1, čímž se získá 13,4 g výsledného produktu ve for mě pěny.

T.l.c. při použití oxidu křemičitého a směsi dichlormethanu, ethanolu a 0,33¾ amoniaku v poměru 150 : 10 : 1.

Rf = 0,34 a 0,36 (dva páry diastereoisomerů), detekce ultrafialovým světlem a kyselinou jodplatičitou.

NMR (CDClj + COjOD /1 kapka/): 1,6 - 2,3 a 2,6 - 3,0 (5H, m), 2,32 a 2,40 (3H, s+s, Me ve dvou odlišných isomerech), 3,32 (3H, s, NMe), 3,65 - 4,3 (2H, m, CHCHjN), 4,75 - 4,35 (1H, m, CH-OH), 6,8 - 7,3 (CH, m, aromatické).

Příklad la

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on-hydrochlorid

Roztok 2,0 g produktu z přípravy 2 a 5,0 g 2-methylimidazol ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá pod dusíkem 16,75 hodin při teplotě 95 °C a pak se nechá zchladnout. Vykrystalizovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se ledově chladným bezvodým dimethylformamidem (3x2 ml) a pak 2 x 10 ml bezvodého etheru, načež se vysuší. Získá se 0,60 g výsledného pevného produktu, který se uvede do suspenze ve směsi 30 ml absolutního ethanolu a 1 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se mírně zahřeje k získání roztoku, který se pak za tepla zfiltruje. Filtrát se pak zředí bezvodým etherem, čímž dojde k vyloučení 0,6 g pevného produktu, který'se nechá překrystalovat z absolutního ethanolu, čímž se získá 0,27 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 186 až 137 °C.

Analýza:pro . HCl.H^O vypočteno C 62,3, H 6,1, fl 12,1 % nalezeno C 61,9, H 6,4, N 11,8

Způsobem, obdobným způsobu podle příkladu la je možno získat také výsledné produkty, podrobnosti o složení těchto produktů a o jejich základních parametrech jsou uvedeny v následující tabulce I.

V příkladech le, lf a lg byl jako výchozí látka užit

2,3,4,9-tetrahydro-9,Ν,N,N-tetramethyl-4-oxo-lH-karbazol-3-methanaminiummethosulfát.

C^xx znamená cyklohexyl.

k—'

k-

k*

k-*

Um

UC

-n

CD

Q.

o

3

co< o

*

• kj< •

—

2

π

n

O

CD

Μ»

♦—

UJ

<

k·

o

rx

zc

—

5Z

75

kj

*1

N>

CD

Γ)

ro

o

-

·

··

M.

2

ro

UJ

kk

-a

M

O

z^-—

M

UJ

X“

27

t—>

□

04

3

ro

< a

'3

•

«

•

3 · O

3

o

co

FO

ca

o

3 ω

O

o

• cfr

r+

»—·

k-

FO

3

N H

Γ • zr

•

»

•

3 a 3

3

cs

ro

šo

Cs

k-

k- H

O

3 a

. c“h

ω

3

1

O

0)

(-J.—

V4

*

VJ

f+3 i-J

o

VI

a

VI

o

3

OK O O

3

3—'

CL C N

3·

t—> UK 1

CD

03 1

3

—

0

U3

U—

c·

CD

Π

1

ř5

n

0

n

kk

k-

rr

k-

CD

0.3 3

3

o

3

k-

3

o

ca

c no 7ΓΟ ffl

3 O

OJ

ό

FO

ó

VI

xj

<+ 1 r+

«+

v

VI

o

CS

c

1

k—

k-

k·*

k-

ro

k-

Vi

xJ

VJ

CS

J

VI

3

so

03» 3

CD 3

O I

O 1

O »

ro o

co 1

ro

k- 1

O

SO

r—

k-

Ό

VI

ks

k-*

V»

xJ

VJ

o

1

o

vi

£>

V»

Γ+

o

O

ω

—

π

n

—

π

—

o

<->

o

—

n

o

to

•

ro

o

FO

π

ro

x·

o

k*

3

k-

uj

VI

x·

um

X“

k-

o

\X

k-

XJ

<

o

•

~*

25

•

X*

57

«

N

H

N>

kJ

IO

O

ro

3

ro

o

CD

o

XJ

ro

UJ

o

UJ

«

UJ

x-

k-

•

XJ

rj

X

2

o

2

•

Z

VI

2

•

2

as

z

co

04

co

u>

VI

UJ

3

CU

UJ

3

a

o

řO

o

•

3

o

3

o

k-»

ro

•

fO

3

•

ro

•

3

•

O

o

3

25

<

ro

<s

3

o

xJ

Os

Cs

O

CS

FO

sC

x>

ro

O 3

•

«

•

03

OJ

VI

as

k--

Ό

Cs

o

k-

3

VI

cn

ω

7.5

cs • ro

6.1

Os • Ό

Os o

V»

II az

k·* 'Cs

VI

V»

3

N

□

ω

um

Um

k-

Ό

k

o

O

o

ř—

ro

Z

c\°

•

β

•

CO

•

«Ď>

VI

Ό

ro

*xl

Os

«xl

Cs

Os

<

CO

ro

Ό

VI

x«

U—

•

3 <

O-

xj

VI

xl

CS

3

xj

as

0\

Os

Ό

OČ

U-

Cs

k-

lo

ó

sO

·*· Γ+

Ví

co

M

Um

k-

k—

3

k-·

3

O

k-

o

ro

a

o

«

•

2 -

•

Cs

UM

co

xj

£>

ví

Sloučeniny is a if byly ořipravany v tomtéž aokusu a jejich isomery byly od sebe odděleny na krátkém cnromatografickám sioupci způsobem podle publikace O.F. TaPer, J. Qrg. Chem., 1932, 47, 1351, jako eluční činidlo byla užita směs dichlormethanu, ethanolu a 0,33% amoniaku v objemovém poměru 30 : 10 : 1. Získané hodnoty NMR pro sloučeniny z příkladu le, lf a lg jsou uvedeny v následující tabulce

d = dublet dd = dublet dubletu s = singlet

3

NMR spektrum - 253 MHz rozpouš- Vyorans posuny protonů ppm a vícačetné tšdlo signály

	Kabazolonová protony aromatické alifatické	imidazolyl imidazolové
methylenové protony	protony H-2' H-4'a/ne bo H-5'
H-5,6,7,3	CH₂-1 a CH₂-2,H-3
Ie dg-DMSO	7,2-3,05	2,91-3,25	4,47(dd) a	9,20s 7,55s
		1,75-2,3	4,64(dd)
if cdci₃ +	7,15-3,05	2,6-3,05	4,02(dd) a	8,17s 6,93s
DMSO		1,75-2,1	4,63(dd)
lg dg-DMSO	7,2-3,05;	mimo jiné	4,42(dd) a	7,61d
		2,9-3,3	4,73(dd$	a
		1,6-2,2		7,7fld

Příklad 2

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onmaleát

300 g l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methylimidazol-#· -1-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu se uvede do suspenze v 5 ml horkého ethanolu a přidá se 116 mg kyseliny maleinové. Roztok se zchladí a vykrystalizovaná bílá pevná látka se odfiltruje a usuší, čímž se získá 300 mg výsledného produktu s teplotou tání 132,3 °C.

Příklad 3a

1,2,3,9-tetranydro-3-(1H-imidazol-l-ylmathy1)-4H-karoazol-4-on

Roztok 0,34 g produktu z přípravy 1 a 0,90 g imidazolu ve 25 mlrdimethylformamidu se zahřívá 6 hodin na 105 °C, pak se směs zchladí, vlije se do 200 ml vody a směs se extrahuje šestkrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí, vysuší a odpaří, čímž se získá pevný produkt, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Merck 7734), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 4 : 1. Po dvojím překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá 0,095 g výsledného produktu ve formě krystalické pevné látky s teplotou tání 220 až 222 °C.

T.l.c.: oxid křemičitý, směs dichlormethanu, ethanolu a 0,38¾ amoniaku v objemovém poměru 100 : 8 : 1.

Rf = 0,33, detekce ultrafialovým světlem a kyselinou jodplatičitou.

Obdobným způsobem je možno připravit sloučeniny, uvedené v tabulce II, v tabulce jsou uvedeny reakční podmínky a parametry výsledných látek. Tvorba solí byla prováděna způsobem podle příkladu 2.

Ví	Ví	Ví	Ví	VJ		Ví
ca	Mj	a	c.	o		cr
—	—	—		—		-w-
			o
		ff	-T-	C. 3		π
			rv	•T-		X
			“0	rv		Ví
			X	o

		o		Ví
«L	Zu	-i-	zx			zz
		Ví		—
—	o	X		—
	□z
	Vi
F-‘	h-«	μ_Ι	VI	4		a\
w		ve	**	w		*·
CO	o	o	o	a		C\
O	a	a	o	a		ca
F-*	Fú	rv	VI	F-¹		F-*
				a		Ό
O	ro	ro	1—·	«♦		*·
			o	vi		ca
				o		a
ΙΌ			ro			*4
O	VI	ví	m	VI		VI
ro	F-*	F-*	ro	F^	b-	t-¹
a	co	00	4»	CO	O
	\	\	'O		a
	VO	VO	r-*	co		ro
o	Vi	VI	o	VI		Vi
o			o			\
x	3	3	3	3		3
o	01	01	01	01		01
F-*	F-*	F-	F-*	H-		F-»
	CS	CS	CB	CB		CS
	01.	01.	01.	01.		ΩΧ
	<+	cF	<+	cF		cF

C

ο.

cn ία

Ό ι-}<

η<

ΙΌ

Í3

V4 ^3

4»

Η· XJ 3

Η· W. CL CO 01 ►“* I · r>

ο

Ν

Ό

ΖΓ CL \ Ο

Ο CT η ω

C0 α·

o	a	ca	O	ca	a	<*F	τι
*·	*·	w	*·		«·	c	n
F-·	o	P“	σ\	4>	4>		o
F-¹	vo	R.	F-<	CO	a		OL
						(Q	C

Λ

I

F-*	r—¹	1—«	1—'	F-*	F-·
	4>	4>	o	VI	VI
rv	VI	O	o	4>	VI
			«·	Μ»
1	1	1	VI I	VI	1
*—·	r->	r-¹	1 I—¹	1 F-*	F-*
->	-P-	4»	ca	VI	VI
o\	4»	VI	ro	0\	o\

ví vzorec I hmot. hmot. objem reakční výsledná hmot-. teplotaitání

SzJ

C4 Col UJ i—5 ra c.

c»j ra

SzJ

TO

*4	-*4	«·	<·	«« s	-v	T	ω >d	X 03
b-	b-*	(—*	b-¹	b-*	b-»	VI	□	rj
1	Ví	Vi	VI	Ví	1		3	cr
ca	1			1	ca	Ο»	03	03
	ca	ca	ca	C3	««	«·	«+	N
O	v	«·	««	w ·,	C3	*4	H-	o
	o	O	o	o	U>		O	Ι-
	ví	vi	Vi	ví		co	X	Ο
							CD»	3

<

1—¹

ru

r->

UJ

b-¹

VJ

b^

ru

H*

UJ

b-»

Ut

7

π

ω b-»

**4

SO

CO

-u

α

ca

SO

o

SO

CO

V4

tu

H·

VI

1

o

1

Vi

1

Vi

1

I

1

bU

1

UJ

1

UJ

1

UJ

ru

1

ru

UJ

ru

UJ

t-¹

03

ru

*·

tu

s·

ru

*·

«·

VJ

«·

<+

«·

rv

tu

<·

rv

o

*·

ru

ro

tu

03

b»·

h-·

K>

α

řV

o

Vi

Ul

ví

o

ui

O

X

CD.

tU

IU

OJ σ

c

Os	Os	4»	•o	4»	4>	4»	4*	>	4»	4»	4»
«V	V4	*4	tu	Os	4»		tu	•u	VJ	OS	řx3
co	tu	4»	so	tu	CO	b-	ca	KO	tu	SO	SO
z*>	z~\	z-x	ZX	z-x	/—X	z-x	z-x	ru	z—x		z-x
α	o.	CL	CX	CX	CX	α	CX	CX	CL	CL	CX
cx	CX	CX	CX	CL	CX	CX	CX	6L	CX	CX	CL
x-z	x-z	x-z	\-z	x-z	x-z	x-z	x-z	x-z	x-z	x-z	X-Z
	03		03		03		03		03		03

1	co «· SO UJ cn	□0111 so «4 cn
—u	-u		«u	u	U
	—
	4»	4>	VI	os	VI
VI	b-*	QX	XO	b-	*v
Q_	ω	cn	C_	CL	CL
03			03	03	03
•V			^4		-*4
—			«·	«·	«·
ca			-4	Ο»	Qs
vu			l·-·	SO	—4
O.			α	CL

κ· CL ω N □ t—¹·<

CD □Γ

UČ

CD □

ι 3 Κ» h» c. ω Ν o

I

4>

X ω

CD θα ι

Ul

< t-
*<
cr i-j	-
03
3	X3
CS» TO	U3 Ό
O	CD
cn	X
c	t+
3	ri
<	C
Ό	3 —
1-1 □	ISI
<+	t-s
O	CJ)
3	X
C·	03
<	3 CD»
TO	TO
Ό	IK
3	H·
03	tu
<	Ul CO
Η» O	X
CD	X
n<	N
CD Γ+	<
3 CD»	CL
CJ3	Os 1
H·	CO
(3	x
3	cn
03»	o

·<

i

Ό

O

X

Π n<

o <

03»

I uj

I

Poznámky k tabulce II:

Sloučeniny 3e a 3 f byly připraveny v tomtéž pokusu a isomery byly od sebe odděleny preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii při použití sloupce Zorbax-Sil, jako eluční činidlo byla užita směs hexanu, ethylacetátu, ethanolu a 0,38% amoniaku v poměru 400 : 100 : 100 : 0,6.

V tabulce II jsou polohy protonů číslovány podél poloh, naznačených v následujícím obecném vzorci:

Symboly v tabulce II mají následující významy:

d = dublet dd= dublet dubletu s = singlet ^znamená skupinu vzorce

CH

Příklad 4 l,2,3,9-t8trahydro-9-metnyl-3-/(2-ínethyl-lH-ii'nidazol-l-yl)methyl/-4H-kar’oazol-4-on

Roztok 1,0 g 1,2,3,9-tetranydro-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-y1)methyl/-4H-karbazol-4-onu v 10 ml bezvodého dimethylf ormamidu se přidá po kapkách pod dusíkem k míchané, ledem chlazené suspenzi 0,11 g hydridu sodíku v oleji, suspenze je 30% a míchá se ve směsi s 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 0,5 hodině se přidá ještě 0,34 ml dimethylsulfátu a roztok se míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se x 5 ml ledově chladného bezvodého dimethylformamidu a x 15 ml bezvodého etheru a pak se suší, čímž se získá 0,25 g výsledného produktu ve formě pevné látky s teplotou tání 223 až 224 °C za rozkladu.

T.l.c.: oxid křemičitý a směs chloroformu a methanolu 93 : 7, Rf = 0,27 při detekci ultrafialovým světlem a kyselinou jodplatičitou, produkt je totožný s produktem z příkladu la.

Obdobným způsobem je možno připravit také při’použití příslušného alkylačního činidla sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce III spolu se základními reakčními podmínkami a parametry produktu.

III

Poznámka k t3bulcs III:

Polaný protonů v tabulce jsou číslovány podle následujícího obecného vzorce:

d = dublet dd = dublet dubletů s = singlet ^H NMR spektra při 250 MHz rozpouš- Vybrané posuny protonů v ppm a mnohočetné tědlo signály karbazolonové protony imidazo- imidazolové lylmethy- protony

	aromatické H-5,6,7,3	alifatické CH₉-l,GH₉-2 H-3	lenové protony	H-2*H-4'a/nebo H-5'
4g dg-OMSO	7,15-8,1'	2.9- 3,2 1.9- 2,2	6,29(dd) 6,68(dd)	7,55d a 7,65d
4h dg-OMSO	7,2-3,1	2,9-3,3 1,8-2,2	6,26(dd) 6,65(dd)	7,42d a 7,57d

Příklad 5

9-cyklopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onmaleát

Roztok 1,20 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu v 9 ml bezvodého dimethylf ormamidu se přidá k míchané, ledově chladné suspenzi 0,14 g hydridu sodíku v oleji s koncentrací 80 % ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu pod dusíkem a směs se ještě 1/4 hodiny míchá. Pak se přidá 0,51 ml bromcyklopentanu a míchaný roztok se zahřívá 18,5 hodin na teplotu 100 °C. Pak se roztok nechá zchladnout a dělí se mezi 100 ml vody a 3 x 70 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 50 ml 2N uhličitanu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší, odpaří do sucha a čistí chromatografii, k eluci se užije směs dichlormethanu, ethanolu a 0,88% amoniaku v objemovém poměru 150 : 10 : 1, čímž se získá 0,27 g oleje. Tento olej se rozpustí při teplotě varu pod zpětným chladičem v 7 ml ethanolu a přidá se při téže teplotě pod zpětným chladičem roztok 0,10 g kyseliny maleinové v 0,5 ml vroucího absolutního ethanolu. Horký roztok se zfiltruje a za míchání se zředí 20 ml bezvodého ethyletheru. Výsledná žlutá pryž se promyje 7 x 25 ml bezvodého etheru a matečné louhy a promývací kapalina se nechají stát. Vykrystalizovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 x 5 ml bezvodého etheru a pak se usuší, čímž se získá 0,058 g produktu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 104,5 až 106 °C.

Analýza pro ^C22^H25^N3°*^C4^H4°4’°’⁶ H₂0 vypočteno C 65,8, H 6,4, N 8,9 % nalezeno C 65,95, H 6,4, N 8,6 %.

Příklad 6

1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-methy1-1H-imidazol-1-y1)methy1/-9 - (2-propenyl)-4H-karbazol-4-onmaleát

Roztok 1,0 g l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá k míchané, ledově chladné suspenzi 0,12 g hydridu sodíku ve formě 80% suspenze v oleji ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 1/4 hodině se přidá allylbromid, roztok se ještě 1/4 hodiny míchá při teplotě 0°C a pak ještě 20 hodin při teplotě místnosti, načež se dělí mezi 75 ml vody a 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 50 ml vody, 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografii, k eluci se užije směs dichlormethanu, ethanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovém poměru 200 : 10 : 1, čímž se získá 0,43 g pevného podílu. Tato pevná látka se rozpustí ve 2 ml absolutního ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem a při téže teplotě se pod zpětným chladičem přidá roztok 0,18 g kyseliny maleinové v 1 ml absolutního ethanolu. Horký roztok se zfiltruje, zředí se 4 ml bezvodého etheru a vykrystalizovaná pevná látka se odfiltruje, promyje se 3 x 5 ml bezvodého etheru a pak se usuší, čímž se získá 0,48 g výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 150,5 až 151 °C.

Analýza pro ^C20^H21^N3^0,C4^H4°4 vypočteno C 66,2, H 5,8, N 9,65 % nalezeno C 66,3, H 5,75, N 9,6 %.

Příklad 7

1.2.3.9- tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-y1)methyl/-4H-karbazol-4-on

Roztok 1,7 g 3-/(dimethylamino)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onhydrochloridu v 17 ml vody se smísí s 1,4 g 2-methylimidazolu a směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje 3 x 15 ml vody, čímž se získá 1,7 g surového produktu s teplotou tání 221 až

221,5 °C. Tento materiál se nechá prekrystalovat z methanolu, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu s teplotou tání 231 až 232 °C, podle t.l.c. je tento produkt totožný s produktem z příkladu 4.

Příklad 8

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on

Suspenze 0,5 g produktu z přípravy 3 a 0,4 g 2-methylimidazolu v 5 ml vody se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje 3 x 10 ml vody, usuší a nechá překrystalovat z 18 ml methanolu, čímž se získá 0,3 g produktu s teplotou tání 232 až 234 °C za rozkladu, podle t.l.c. je tento produkt totožný s produktem z příkladu 4.

Příklad 9

1.2.3.9- tetrahydro-9.(1-methylethy1)-3-/(2-methy1-1H-imidazol -1-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on-hydrochlorid

0,208 g hydridu sodíku ve formě 80¾ disperze v oleji se přidá k míchanému roztoku 1,93 g, l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu při teplotě 0 °C ve 35 ml dimethylformamidu a výsledná suspenze se míchá ještě 1/4 hodiny při teplotě 0 °C. Pak se přidá 0,78 ml

2-brompropanu a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti a pak ještě 4 hodiny při teolotě 40 °C.

Pak se reakční směs dělí mezi 200 ml 2N uhličitanu sodného a 2 x 150 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 3 x 75 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu a produkt se čistí chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs di chlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 100 : 8 : 1, čímž se získá olejovitá kapalina. Tento olej se rozpustí ve 3 ml ethanolu, roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a zředí bezvodým etherem, čímž se získá výsledný produkt jako 0,13 g bílé pevné látky s teplotou tání 230 až 232°C.

Analýza pro C20^H23^N3 Q«HC1.0,5 H₂0 vypočteno C 65,4, H 6,9, N 11,45 % nalezeno C 65,3, H 6,6, N 11,1 %.

Příklad 10

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on hydrochlorid dihydrát

18,3 g l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu v horké směsi 90 ml isopropanolu a 18,3 ml vody se smísí s 6,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Horká směs se zfiltruje, filtrát se zředí 90 ml isopropanolu a pak se míchá 17 hodin při teplotě místnosti, načež se zchladí na 2 °C a pevný podíl se odfil_ truje. Získá se 21,6 g surového produktu. Vzorek 6 g se nechá překrystalovat ze směsi 6 ml vody a 10 ml isopropanolu, čímž se získá 6 g výsledného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 178,5 až 179,5 °C.

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C12^H19^N3°’^HC1,2H2°

C 59,1, H 6,6, N 11,5 %

C 59,45, H 6,45, N 11,5 %.

Obsah vody: vypočteno 9,85 nalezeno 10,23 %.

Příklad 11

1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-9-fenyl-4H-karbazol-4-onmaleát

i) 3-/(dimethylamino)methy1-1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4-on hydrochlorid

Roztok 3,90 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4-onu, 1,50 g dimethylaminhydrochloridu a 0,60 g paraformaldehydu v ledové kyselině octové se míchá 42 hodin pod dusíkem při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se směs nechá zchladnout a odpaří ve vakuu. Získaný hnědý pryžovitý odparek se smísí s 50 ml vody, pak s 50 ml ethylacetátu a nakonec se 1/4 hodiny míchá s 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, výsledný podíl se odfiltruje, promyje 4 x 30 ml bezvodého ethyletheru a usuší, čímž se získá 4,2 g výsledného produktu. 1,0 g tohoto produktu se nechá 2x překrystalovat z 10 ml absolutního ethanolu, čímž se získá 0,39 g produktu jako špinavě zbarvená pevná látka s teplotou tání 193 až 194 °C za rozkladu.

ii) 1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl/-9-fenyl-4H-karbazol-4-on maleát

1,4 g 2-methyl-lH-imidazolu se pod dusíkem přidá k míchané suspenzi 2,0 g 3-/(dimethylamino)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4-on-hydrochloridu ve 20 ml vody. Směs se zahřívá 43 hodin na teplotu 90 °C a pak se rozpouštědlo slije. Získá se špinavě zbarvená pevná látka, k níž se přidá chloroform, suspenze se zfiltruje přes Hyflo (RTM), filtrát se vysuší a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 2,04 g špinavě zbarveného pěnovitého produktu, který se čistí chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanolu, ethanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovém poměru 200 : 10 : 1, čímž se získá 1,1 g bílého pěnového produktu

K roztoku této pěny ve 3 ml ethanolu se přidá roztok 0,4 g kyseliny maleinové v 1 ml ethanolu a pak ještě 40 ml bezvodého ethyletheru, výsledný pryžovitý proudkt se rozetře s 2 x 40 ml bezvodého ethyletheru, čímž se získá 1,37 g produktu jako krémové zbarvená pevná látka s teplotou tání 165 až 166 °C za rozkladu.

Analýza pro C^H^N^O.

vypočteno C 68,8, H 5,3, N 8,9 % nalezeno C 68,65, H 5,5, N 8,7

Příklad 12

1.2.3.9- tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on fosfát (1:1)

0,61 g l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu se rozpustí v horké směsi 0,13 ml 90% kyseliny fosforečné a 10 ml vody, směs se zfiltruje přes Hyflo a nechá se krystalizovat, čímž se získá 0,5 g výsledného produktu s teplotou tání 225 °C.

Analýza pro ^ci3^Hi9^M3⁰*^H3^P04 vypočteno C 55,2, H 5,7, N 10,7 % nalezeno C 55,1, H 5,6, N 10,55 %.

Příklad 13

1.2.3.9- tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-1H-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on citrát (2 : 1)

0,89 g l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu se rozpustí v horkém roztoku 0,58 g kyseliny citrónové ve 20 ml ethanolu a směs se nechá krystalizovat. Výsledný krystalický pevný podíl se nechá překrystalovat rozpuštěním ve 2 ml směsi acetonu a vody v poměru 2 : 1 s následným zředěním 20 ml acetonu, čímž se získá 0,6 g produktu jako pevná látka s teplotou tání 162 °C.

Příklad 14

1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on hydrochlorid

0,75 ml jodmethanu se přidá k míchanému roztoku 2,9 g 3-/(dimethylamino)methyl/-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 2 g 2-propyl-lH-imidazolu v 5 ml dimethylformamidu a roztok se míchá dva dny při teplotě 100 °C, pak se zchladí a dělí se mezi 150 ml 2N uhličitanu sodného a 2 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, k eluci se užije směs dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v objemovém poměru 400 : 30 : 3, čímž se získá 1,2 g prvné volné baze. 0,2 g této baze se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu, roztok se okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak se zředí přibližně 200 ml bezvodého etheru, čímž se získá olej, který krystalizuje za vzniku 0,15 g pevné látky. Sůl se nechá krystalizovat ze směi methanolu a isopropylacetátu, čímž se získá 0,08 g produktu s teplotou tání 206 až 208 °C.

Analýza pro C^H^NjO.HC1 0,2^0 vypočteno C 65,7, H 6,5, N 12,1 % nalezeno C 65,6, H 6,8, N 12,0 %.

NMR (CD-jSOCF^): 0,94 (3H, t, CHj), 1,77 (2H, sextet, Ci^CF^CHj), 1,9 - 2,15 a 2,95 - 3,2 (7H, m), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CHCH^I), 7,1 - 3,0 (6H, aromatické).

Příklad 15

1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on hydrochlorid

Roztok 0,03 g produktu z příkladu 3g v 15 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku při použití 0,3 g 10¾ paladia na aktivním uhlí ve formě 50¾ pasty s vodou celkem 4 hodiny, celkový příjem vodíku je 5 ml. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na olej. Rozetřením s etherem se získá 0,03 g výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 199 až 203°C.

Při t.l.c. a NMR-spektru je získaný produktu totožný s produktem z příkadu 14.

Příklad 16

1.2.3.9- tetrahydro-9-propyl-3-/(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)raethyl/-4H-karbazol-4-onhydrochlorid

80¾ disperze hydridů sodíku v oleji se pod dusíkem přidává k míchanému roztoku 1,0 g produktu z příkladu 14 ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,35 ml 1-brompropanu a roztok se míchá ještě 20 hodin při teplotě 40 °C. Pak se roztok dělí mezi 150 ml 2N uhličitanu sodného a 2 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu na olej, který se čistí chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v objemovém poměru 10:3:1, čímž se získá čistá volná baze ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu, roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a pak se zředí 200 ml bezvodého ethyletheru. Ether se slije od zbývajícího oleje a nahradí se dalším podílem 200 ml etheru. Směs se nechá stát přes noc při teplotě 0 °C, čímž dojde ke krystalizaci oleje za získání 0,53 g produktu s teplotou tání 144 až 147 °C.

NMR (CD₃S0CD₃), 0,90 a 0,93 (6H, t, + t, 2xMe), 1,65 - 2,2 a 2,9 - 3,25 (10H, m), 4,19 (2H, t, CH₂CH₂N), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CH₂CK₂N), 7,15 - 8,1 (6H, m, aromatické).

Analýza pro C₂₂H₂₇N₃0.HC1.0,7 H₂0 vypočteno C 66,3, H 7,4, N 10,5 % nalezeno C 66,6, H 7,7, N 10,0 %.

Příklad 17 l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-9-propyl-4H-karbazol-4-on maleát

Roztok 0,86 g produktu z příkladu 6 ve směsi 20 ml absolutního ethanolu a 5 ml bezvodého dimethylformamidu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku při použití 0,1 g předem redukované 5% platiny na aktivním uhlí v 10 ml absolutního ethanolu celkem 1 hodinu, příjem vodíku je 70 ml. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se ethanolem a filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 15 ml. Získaný roztok se za míchání zředí 50 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 15 ml vody a pak se suší, čímž se získá 0,73 g práškového materiálu.

Tento materiál se rozpustí při teplotě varu pod zpětným chladičem v 7 ml absolutního ethanolu, směs se zfiltruje a k filtrátu se přidá roztok 0,25 g kyseliny maleinové v 1 ml vroucího absolutního ethanolu. Míchaný roztok se zředí 50 ml bezvodého etheru, čímž se získá 0,34 g produktu s tepltou tání 150 až 151 °C.

Analýza pro ^θ^^Ν^Ο.^Η^Ο^ vypočteno C 65,9, H 6,2, N 9,6 % nalezeno C 65,3, H 6,1, N 9,3 %.

Příklad 13

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on

i) 3-(chlormethyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on

3,0 ml etherového roztoku chlorovodíku se přidá k míchanému, ledově chladnému roztoku 1,90 g produktu z přípravy 3 v 15 ml chloroformu a výsledná suspenze se míchá v uzavřené nádobě při teplotě místnosti celkem 16,5 hodin, pak se odpaří ve vakuu a 2,27 g získané pevné látky se čistí chromatografii na sloupci, jako eluční činidlo se užije chloroform, čímž se získá 1,75 g produktu s teplotou tání 109 až 110,5 °C.

Pokus o krystalizaci části tohoto materiálu z ethylacetátu měl za následek jeho rozklad.

ii) l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on

Roztok 0,50 g 5-(chlormethyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu a 1,60 g 2-methyl-lH-imidazolu v bezvodém dimethylformamidu se míchá 3,75 hodin pod dusíkem při teplotě 90 °C a pak se směs vlije do 25 ml vody. Suspenze se 1 hodinu míchá, pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 3 x 20 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 50 °c. 0,53 g získané pevné látky se chromatografuje na sloupci při použití směsi dichlormethanu, ethanolu a 0,88% vodného amoniaku v poměru 150 : 10 : 1, čímž se získá 0,45 g produktu s teplotou tání 228 až 229 °C. Při t.l.c. a NMR-spektru je tento materiál totožný s produktem z příkladu 7.

Příklad 19

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)T methyl/-4H-karbazol-4-on

Roztok 170 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách pod dusíkem k míchané, ledově chladné suspenzi 100 mg produktu z přípravy 4 ve směsi 3,5 ml tetrahydrofuranu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok se ještě 1,5 hodiny míchá, načež se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se chromatografuje na sloupci při použití směsi dichlormethanu, ethanolu a 0,88% vodného amoniaku v poměru 150 : 10 : 1, čímž se získá 45 mg produktu s teplotou tání 227 až 228,5 °C. Podle t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktem z příkladu 7

Příklad 20

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on

Roztok 80 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách pod dusíkem k míchané, ledově chladné suspenzi produktu z přípravy 5 (100 mg) ve směsi 3,5 ml tetrahydrofuranu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok se míchá 1,5 hodiny a pak se Červená suspenze odpaří ve vakuu.

Takto získaná pevná látka se chromatografuje na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu, ethanolu a 0,88% amoniaku v objemovém poměru 150 : 10 : 1, čímž se získá 0,47 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 227,5 až 229 °C. Podle t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktem z příkladu 7.

Příklad 21

3S-i,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-roethylimidazol-l-yl)methyl/-9-methyl-4H-karbazol-4-on maleát

Roztok 0,5 g produktu z příkladu 7 ve 30 ml horkého methanolu se smísí s horkým roztokem 0,7 g monohydrátu kyseliny (+)-di-p-toluoyl-D-vinné v 10 ml methanolu a výsledný roztok se nechá krystalizovat pres noc, čímž se získá 0,68 g požadované soli. Tato sůl se rozpustí ve 20 ml horkého dimethylformamidu, roztok se zředí 10 ml horké vody a produkt se nechá krystalizovat přes noc. Pak se produkt odfiltruje a usuší ve vakuu, čímž se získá 0,23 g (+)-di-p-toluoyl-D-vinanu s teplotou tání 231 až 233 °C. Jak je možno prokázat NMR-spektrem, jde o enanciomer, jehož čistota je přibližně 90 %. 0,15 g vzorku této soli se dělí mezi 25 ml 8¾ hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 25 ml chloroformu. Organické extrakty se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 0,07 g čisté volné baze. Tato baze se rozpustí v 5 ml methanolu, roztok se okyselí 0,03 g kyseliny maleinové a přidáním přebytku 80 ml bezvodého ethyletheru se vysráží sůl, čímž se získá 0,062 g výsledného maleátu s teplotou tání 142 až 145 °C.

T.l.c. při použití oxidu křemičitého a směsi dichlormetha nu, ethanolu a 0,88¾ amoniaku v objemovém poměru 100 : 8 : 1: Rf = 0,3, detekce byla provedena kyselinou jodplatičitou a ultrafialovým světlem, čímž bylo možno prokázat, že produkt je totožný s produktem z příkladu 7. Poměr enanciomerů, stavený, pomocí ^H-NMR byl 93 : 7 (S : R). Vzorek maleátu neměl v methanolu žádnou významnou optickou otáčivost. Volná baze, regenerovaná z maleátové soli měla optickou otáčivost /alfa/g⁵ -14°, c = 0,19, methanol.

Příklad 22

3R-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on maleát

Roztok 0,5 g produktu z příkladu 7 se rozpustí ve 30 ml horkého methanolu, k roztoku se přidá horký roztok 0,7 g monohydrátu kyseliny (-)-di-p-toluoyl-L-vinné v 10 ml methanolu a výsledný roztok se nechá přes noc krystalizovat, čímž se získá 0,8 g požadované soli. Tato sůl se rozpustí ve 20 ml horkého dimethylformamidu, roztok se zředí 10 ml horké vody a nechá se krystalizovat 3 dny. Pak se produkt odfiltruje a suší ve vakuu, čímž je možno podle NMR-spektra prokázat, že jde o 0,26 g (-)-di-p-toluoyl-L-vinanu s teplotou tání 170 až 172 °C a s čistotou přibližně 95 %. Vzorek 0,2 g soli se dělí mezi 25 ml 8% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 25 ml chloroformu. Organické extrakty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,12 g čisté volné baze. Tato baze se rozpustí v 5 ml methanolu, roztok se okyselí 0,045 g kyseliny maleinové a sůl se vysráží přidáním přebytku 80 ml bezvodého ethyletheru, čímž se získá 0,08 g výsledného produktu s teplotou tání 142 ař 145 °C.

T.l.c. na oxidu křemičitém při použití směsi dichlormethanu, ethanolu a 0,88% amoniaku v poměru 100 : 8 : 1: Rf - 0,3. Při detekci ultrafialovým světlem kyselinou jodplatičitou je možno prokázat, že produkt je totožný s produktem z příkladu 7. Poměr enanciomeru, stanovený pomocí ^Η-NMR-spektra byl 95 : 5. Vzorek maleátu v methanolu neměl žádnou významnou optickou otáčivost. Volná baze, regenerovaná z maleátové soli měla optickou otáčivost /alfa/g + 16°, c = 0,34, methanol.

Následující příklady popisují farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jako účinnou složku dihydrát

1,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on-hydrochloridu, 1,25 g dihydrátu dihydrochloridu obsahuje 1,00 g volné baze. Další sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky obdobným způsobem.

Tablety pro perorální podání

Tablety je možno připravit obvyklými postupy, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka.

Tablety je možno povlékat vhodným materiálem, například hydroxypropylmethylcelulózou při použití běžných metod. Jinak je možno tablety povlékat také cukrem.

Přímé lisování složka mg/tableta

účinná složka	4,683	28,125
hydrogenfosfát vápenatý BP*	83,06	87,75
sodná sůl Croscarmellose NF	1,8	1,8
stearan hořečnatý BP	0,45	0,45
hmotnost při lisování	90,0	118,0

* Ve formě, vhodné pro přímé lisování.

Účinná složka se nechá projít sítem o 60 mesh, smísí se s hydrogenfosfátem vápenatým, sodnou solí Croscarmellosy a stearanem hořečnatým. Výsledná směs se lisuje na tablety při použití běžného tabletovacího stroje (Manesty, RTM Fj), stroj má raznice s průměrem 5,5 mm, jde o ploché tablety.

Tablety pro podání pod jazyk složka mg/tablety účinná složka 2,5 lisovatelný cukr NF 62,5 stearan hořečnatý 3P 0,5 hmotnost při lisování 65,0

Účinná složka se protlačí vhodným sítem, smísí se s pomoc nými složkami a lisuje při použití vhodného zařízení. Tablety s jiným obsahem účinná složky je možno získat tak, že se změní poměr účinné složky a pomocných látek nebo se změní hmotnost při lisování a užije se vhodné zařízení.

Granulace za vlhka

Běžná tableta složka mg/tableta účinná složka 2,5 laktosa BP 151,5 škrob BP 30,0 předem gelatinizovaný kukuřičný škrob BP 15,0 stearan hořečnatý BP 1,5 hmotnost při lisování 200,0

Účinná složka se protlačí vhodným sítem a smísí se s laktosou, škrobem a předem gelatinizovaným kukuřičným škrobem. Přidá se vhodný objem čištěné vody a prášková směs se granuluje. Po usušení se granulát znovu protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Výsledný granulát se lisuje na tablety s průměrem 7 mm.

Tablety s jiným obsahem účinné složky je možno připravit tak, že se změní poměr účinné složky k laktose nebo hmotnost při lisování a užije se odpovídající zařízení.

Tableta pro uložení pod jazyk . složka mg/tableta

účinná složka	2,5
mannitol BP	56,5
hydroxypropylmethylcelulosa	5,0
stearan hořečnatý BP	1,5

hmotnost tablety při lisování 65,5

Účinná složka se protlačí vhodným sítem a smísí s manitolem a hydroxypropylmethylcelulosou. Přidá se vhodný objem čištěné vody a prášková směs se granuluje. Granulát se po usušení znovu protlačí sítem a zpracuje na tablety vhodného průměru.

Tablety s odlišným obsahem účinné složky je možno připravit tak, že se změní poměr účinné složky k manitolu nebo se upraví hmotnost při lisování a průměr tablety.

Kapsle složka mg/kapsle

účinná složka	2,5
škrob 1500^x	97,0
stearan hořečnatý BP	1,0
hmotnost při plnění	100,0

^x Ve formě přímo lisovatelného škrobu.

Účinná složka se protlačí sítem a smísí se s pomocnými látkami. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 2 při po užití vhodného zařízení. Kapsle, obsahující odlišnou dávku účinné látky je možno připravit změnou hmotnosti při plnění a v případě potřeby použitím jiné velikosti kapslí.

Sirup

Sirup může být vyroben s obsahem sacharózy nebo bez obsahu cukru.

A. Sirup s obsahem sacharózy složka mg/5 ml

účinná složka		2,5
sacharóza BP		2750,0
glycerol BP		500,0
pufr
chutová látka
barvivo		podle potřeby
konzervační prostředek
čištěná voda BP	do	5,0 ml

Účinná složka, pufr, chuíová látka, barvivo a konzervač ní prostředek se rozpustí v malém množství vody a přidá se glycerol. Zbytek vody se zahřeje k rozpuštěni sacharózy a pak se roztok zchladí. Oba roztoky se spojí, objem se upraví a směs se promíchá. Pak se sirup zfiltruje.

B. Sirup bez obsahu sacharózy složka mg/5ml účinná složka 2,5 hydroxypropylmethylceluloza USP viskozita typu 4000 22,5 pufr chuíová látka barvivo podle potřeby konzervační prostředek sladidlo čištěná voda BP do

5,0 ml

Hydroxypropylcelulóza se disperguje v horká vodě, disperze se zchladí a pak se přidá účinná složka a taká ostatní složky prostředku. Pak se doplní objem, směs se promíchá a výsledný sirup se zfiltruje.

Injekční roztok

Injekční roztoky je možno podávat nitrožilním nebo podkožním způsobem.

složka /ug/ml účinná složka 50 800 zředěná kyselina chlorovodíková BP do pH 3,5 roztok chloridu sodného BP do 1 ml 1 ml

Účinná látka se rozpustí ve vhodném objemu roztoku chloridu sodného BP pro injekční podání, pak se pH získaného roztoku upraví na 3,5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou BP, roztok se doplní na požadovaný objem roztokem chloridu sodného BP a důkladně se promíchá. Pak se roztok plní do ampulí typu 1 z čirého skla s objemem 5 ml a ampule se zataví při ponechání určitého objemu vzduchu nad roztokem a pak se ampule sterilizují v autoklávu alespoň 15 minut při teplotě 120 °C.

Aerosol v tlakové nádobce s odměrným ventilem

složka		mg/dávka	obsah v	balení
mikronizovaná účinná	látka	0,250	66 mg
kyselina olejová BP		0,020	5,28	mg
trichlorfluormethan	3P	23,64	5,67	g
dichlordifluormethan	8P	61,25	14,70	g

Účinná složka se mikronizuje ve vysokoenergetickém mlýnu na velmi malé částice. Kyselina olejová se smísí s trichlorfluormethanem při teplotě 10 až 15 °C a mikronizovaná účinná látka se vmísí do vzniklého roztoku v mísícím zařízení s vysokým střihovým namáháním. Pak se suspenze odměří do hliníkových aerosolových nádobek a na tyto nádobky se nasadí vhodné odměrné ventily, které na jedno stisknutí uvolní 85 mg suspenze. Pak se ventilem pod tlakem naplní do nádobek dichlordifluormethan.

Aerosol ve formě roztoku složka mg/dávka obsah v balení účinná látka 0,25 30,0 mg ethanol BP 7,500 1,80 g trichlorfluormethan BP 18,875 4,35 g dichlordifluormethan BP 48,525 11,65 g

Je možno přidat také kyselinu olejovou BP současně s vhodným smáčedlem, například sorbitantrioleátem, Spán B5 (RTM).

Účinná složka se rozpustí v ethanolu spolu s kyselinou olejovou a smáčedlem v případě, že se použije také kyselina olejová. Vzniklá alkoholový roztok se pak odměří do vhodných nádobek, načež se přidá trichlorfluormethan. Pak se na nádob ky nasadí vhodné odměrné ventily a těmito ventily se pod tla kem do nádobek naplní dichlordifluormethan.

Balení, určené k inhalaci složka mg/balení účinná látka (mikronizovaná) o,5 laktosa 9P do 25,00

Účinná látka se mikronizuje ve vysokoenergetickém mlýnu na velmi jemné částice a pak se smísí ve vysokoenergetickém mísícím zařízení s běžným typem laktosy pro výrobu tablet. Získaná prášková směs se pak plní na vhodném zařízení do kapslí č. 3 z tvrdé želatiny. Obsah těchto balení se pak podává při použití přístroje pro inhalaci práškového materiálu.

Claims

1. 3-Tmidazolylmethy1-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onové deriváty obecného vzorce I (I)

ΑΛ3Γ90V AZ3T7N x .

σν;τ kde r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jeden ze symbolů

3 4

R a R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhliku a ostatní symboly, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a solváty.

2. Deriváty podle nároku 1, v nichž R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nárbku 1.

3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž jeden ze symbolů R², R^ a R^ znamená alkyl o 1 až

3 atomech uhlíku, nebo cykloalkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku a druhý z těchto symbolů, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku a R^ má význam, uvedený v nároku 1 nebo 2.

4. Deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o

5 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku a buď R² znamená atom vodíku a R^ a/nebo zna mená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo R znamená alkyl o 3 4 až 3 atomech uhlíku a R i R znamenají atomy vodíku.

kde R^la znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, prop prop-2- enyl nebo cyklopentyl, a R^3a znamená atom vodíku a buď < R^2a znamená methyl, ethyl, propyl nebo prop-2-yl a _R4a znamená atom vodíku, nebo R^2a znamená atom vodíku a

4 3

R znamená methyl nebo ethyl, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty.

6. 1,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on a jeho soli, přijatelné z fyziologického hlediska a solváty.

7. 1,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-y1)methyl/-4H-karbazol-4-on ve formě hydrochloridu.

8. Dihydrát hydrochloridu l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu.

9. 1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-9-(prop-2-enyl)-4H-karbazol-4-on,

9-cyklopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methy1-lH-imidazol-1-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on, a

1,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-9—(prop-2-yl>-4H-karbazól-4-on, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska a jejich solváty.

10. Způsob výroby 3-imidazolylmethyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo jejich solvátů, vyznačující se tím, že se

A) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

O kde r! má význam, uvedený v nároku 1 a

Y znamená reaktivní substituent, nebo chráněný derivát této látky, s imidazolem obecného vzor ce III (III)

R² kde jednotlivé substituenty mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se solí této sloučeniny, nebo se

8) oxiduje sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde

A znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a 12 3 4

R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, nebo sůl této látky nebo její chráněný derivát, nebo se

C) převede sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo její chráněný derivát na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo se

0) odstraní ochranná skupina nebo skupiny z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě směsi enanciomerů, rozdělí se popřípadě tato směs na požadované enanciomery, a/nebo v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě volné baze, převede se tato baze popřípadě na sůl.

11. Způsob podle nároku 10A, vyznačující se tí m, že se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce II, v němž Y znamená alkenyl =CH₂ nebo skupinu obecného vzorce CH₉Z, v němž Z znamená snadno odštěpitelný atom nebo skupinu a R má význam, uvedený v nároku 10.

12. Způsob podle nároku 10C, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo její chráněný derivát převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I alkylací nebo hydrogenaci.

13. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na 5HT-receptory, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska nebo solvát spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo alespoň jednou pomocnou látkou.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on nebo jeho sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska nebo solvát spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje hydrochlorid l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje dihydrát hydrochloridu l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.