SK277923B6 - 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents - Google Patents
3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK277923B6 SK277923B6 SK4043-91A SK404391A SK277923B6 SK 277923 B6 SK277923 B6 SK 277923B6 SK 404391 A SK404391 A SK 404391A SK 277923 B6 SK277923 B6 SK 277923B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- carbon atoms
- tetrahydro
- carbazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka l,2,3,9-tetrahydro-3-(imidazol-l-ylmetyl)-4H-karbräol-4-ónových derivátov, spôsobu ich výroby a tamaNMických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú. Ma mpM o látky, ktoré pôsobia na určité 5-hydroxytryptaininové receptory (5HT).
Doterajší stav techniky
Receptory 5HT, ktoré sa v hojnom počte vyskytujú v periférnych nervoch a v krvných doštičkách spôsobujú, ako je všeobecne známe, bolestivé pocity u človeka pri špecifickom pôsobení na tieto receptory, ktoré sú uložené na zakončeniach primárnych aíTerentných nervov. Bolo tiež pozorované, že látky, ktoré antagonizujú účinok 5HT na neuróny, majú analgetický účinok, napríklad zmierňujú bolesť pri migréne. 5HT taktiež spôsobujú depolarizáciu na preparáte izolovaného nervu vagu potkana rovnakým mechanizmom, inhibicia tohto účinku je potom v súlade s analgetickým účinkom in vivo.
5HT sa taktiež vo veľkom množstve vyskytujú v nervových dráhach centrálneho nervového systému a je známe, že poruchy dráh, obsahujúcich tieto receptory vedú k zmene správania, napríklad k zmenám nálad, psychomotorickej aktivity, chuti do jedla a k zmenám pamäti. Vzhľadom na to, že uvedené receptory v centrálnom nervovom systéme sú toho istého typu ako 5HT v periférnom nervovom systéme, je možné sa domnievať, že tie zlúčeniny, ktoré antagonizujú účinky na periférnych receptoroch 5HT, budú účinné aj pri niektorých stavoch centrálneho nervového systému ako sú schizofrénia, úzkostné stavy, obezita a mánia.
Doterajšie liečenie uvedených stavov je zaťažené celým radom nevýhod. Napríklad pri známom liečení migrény sa podáva ergotamín, to znamená látka, ktorá spôsobuje neselektívne zmrštenie krvných ciev nielen v oblasti hlavy, ale aj v celom tele. Z tohto dôvodu má ergotamín nežiaduce a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Migrénu je tiež možné liečiť podávaním analgetík, napríklad aspirínu alebo paracetamolu, zvyčajne v kombinácii s antiemíckou látkou proti zvracaniu, napríklad metaclopramidom, tieto prostriedky však majú len obmedzenú hodnotu.
Podobne doterajšie liečenie psychotických porúch, napríklad schizofrénie, sa vykonáva za použitia liekov, ktoré majú závažné vedľajšie účinky, napríklad vyvolávajú extrapyramidové poruchy, ktoré je opäť nutné liečiť.
Je teda zrejmé, že by bolo potrebné navrhnúť bezpečné a účinné látky na liečenie stavov, ktorých príčinou sú poruchy dráh, obsahujúcich receptory 5HT, ako sú migréna alebo psychotické poruchy, ako schizofrénia. Je pravdepodobné, že látky, ktoré sú účinnými a selektívnymi antagonistami neurónových 5HT receptorov môžu splniť tieto požiadavky.
Podstata vynálezu
Teraz bolo preukázané, že skupina 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazolových derivátov zahrňuje účinné a selektívne antagonisty uvedených 5HT receptorov.
Podstatu vynálezu tvoria 3-imidazolylmetyl-l ,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónové deriváty všeobecného vzorca I
0 | R« »’ | ||
]--------[ | |||
Λ | J R» | (I) | |
R1 |
kde R* znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, jeden zo symbolov R2, R3 a R4 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a ostatné symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty, napríklad hydráty.
Je zrejmé, že v prípade, že R1 znamená alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, nemôže byť dvojitá väzba uložená tak, aby smerovala k atómu dusíka.
Alkylové skupiny vo všeobecnom vzorci I vo význame všetkých uvedených symbolov môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a môže ísť napríklad o metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, pentyl, 3-pentyI alebo o hexyl.
Alkenylovou skupinou vo význame všetkých uvedených symbolov môže byť napríklad propenylová skupina. Fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti môže byť napríklad benzyl, fenetyl alebo 3-fenylpropyl.
Cykloalkylovým zvyškom môže byť napríklad cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Je zrejmé, že atóm uhlíka v polohe 3 tetrahydrokarbazolónového kruhu je asymetrický a môže existovať v konfigurácii R alebo S. Vynález zahrňuje obe jednotlivé izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca I a všetky zmesi týchto izomérov vrátane racemickej zmesi.
Vhodnými soľami, prijateľnými z fyziologického hľadiska, sú najmä adičné soli indolových derivátov všeobecného vzorca I s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, citráty, fumaráty a maleáty. Zo solvátov môže ísť napríklad o hydráty.
Výhodnou skupinou všeobecného vzorca 1 sú tie látky, v ktorých R1 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie látky všeobecného vzorca 1, v ktorom jeden zo symbolov R2, R3 a R4 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka a zvyšné dva symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s l až 3 atómami uhlíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu látok predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka a buď R2 je atóm vodíka a R3 a/alebo R4 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo R2 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R3 a R4 znamenajú atómy vodíka.
Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom la
SK 277923 Β6
O R*· RJ1
kde R1* znamená atóm vodíka, metyl, etyl, propyl, 2-propyl, 2-propenyl alebo cyklopentyl; R* znamená atóm vodíka a buď R2* znamená metyl, etyl, propyl alebo 2-propyl a R* znamená atóm vodíka alebo R“ znamená atóm vodíka a R4* znamená metyl alebo etyl, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty, napríklad hydráty.
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:
122.9- tetrahydro-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yljmetyl]-9-(2-propenyl)-4H-karbazol-4-ón;
9-cyklopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón a
1.2.3.9- tetrahydro-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yljmetyl ]-9-(2-propyl )-4H-karbazol-4-ón, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska, a ich solváty.
Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je
1.2.3.9- tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón, vyjadrený vzorcom lb o
a soli týchto zlúčenín, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty, napríklad hydráty. Výhodnou formou tejto zlúčeniny je hydrochloriddihydrát.
Je zrejmé, že vynález zahrňuje aj ďalšie prijateľné ekvivalenty uvedených látok, t.j. z fyziologického hľadiska prijateľné zlúčeniny, ktoré sú in vivo prevádzané na vlastné zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi antagonistami odpovede, vyvolanej receptormi 5HT na preparáty izolovaného nervu vagu potkana a z tohto dôvodu sú účinnými a selektívnymi antagonistami receptorov 5HT neurónového typu, uložených na primárnych afferentných nervoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť napríklad ako analgetiká, pri úľave bolestí, spojených s migrénou, bolesti hlavy iného typu a na zmiernenie iných foriem bolesti, pre ktoré sú receptory 5HT endogénnym mediátorom.
Pokusy na zvieratách taktiež preukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu bude možné použiť aj pri liečbe schizofrénie a iných psychotických porúch. Ako už bolo uvedené, receptory 5HT sú veľmi rozšírené v neurónových dráhach centrálneho nervového systému a pri poruchách týchto dráh dochádza k radu porúch vo forme rôznych syndrómov, ide napríklad o poruchy nálady, chuti do jedla a pamäti. Vzhľadom na to, že receptory 5HT v centrálnom nervovom systéme sú toho istého typu ako receptory, ktoré sú uložené na primárnych afferentných zakončeniach, je možné predpokladať, že zlúčeniny podľa vynálezu bude možné použiť aj pri liečbe úzkostných stavov, pri liečbe obezity a mánie.
Najmä zlúčeniny všeobecného vzorca la vo vyššie uvedenom význame sú vysoko selektívne a majú veľmi vysoký účinok. Dobre sa vstrebávajú zo žalúdočného a črevného systému, a sú teda vhodné na perorálne alebo rektálne podanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca la nepredlžujú dobu spánku u myší v pentobarbitonovej narkóze, čo znamená, že nedochádza k nežiaducej interakcii s enzýmom, ktorý metabolizuje túto látku. Uvedené látky nemajú žiadny vplyv na normálne správanie sa, sú netoxické a nevyvolávajú žiadne nežiaduce účinky pri podaní u myší až do dávok 1 mg/kg vnútrožilovo.
Zlúčeniny vzorca lb majú taktiež výnimočne dobré vlastnosti zlúčenín vzorca la a pri podávaní u ľudí nebolo možné pozorovať žiadne nežiaduce účinky.
Podstatu vynálezu tvoria také farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska alebo solvát, napríklad hydrát. Tieto prostriedky sú určené na podanie v ľudskom aj veterinárnom lekárstve a môžu byť spracované bežnými postupmi do bežných liekových foriem.
Pri spracovaní zlúčenín podľa vynálezu na farmaceutické prostriedky je možné použiť jeden alebo väčší počet fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované na perorálne podanie, podanie ústnou sliznicou, parenterálne alebo rektálne podanie, alebo je možné ich spracovať na formu, vhodnú na podanie inhaláciou alebo insufláciou do úst alebo do nosa.
Na perorálne podanie môžu mať farmaceutické prostriedky podľa vynálezu napríklad formu tablety alebo kapsule, pripravenej zvyčajným spôsobom za použitia pomocných látok, prijateľných z farmaceutického hľadiska, ako sú spojivá, napríklad vopred gelatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, plnidlá, ako laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, kĺzne látky, napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlo, ako zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadlá, napríklad laurylsiran sodný. Tablety môžu byť potiahnuté zvyčajným spôsobom. Kvapalnými prostriedkami na perorálne podanie môžu byť napríklad roztoky, sirupy alebo suspenzie, alebo môžu byť zlúčeniny dodané vo forme suchého prášku, určeného na zmiešanie s vodou alebo iným nosným prostredím pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je možné pripraviť zvyčajným spôsobom za použitia prísad, bežných pri výrobe tohto typu prostriedku, ako sú činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné prostriedky, napríklad lecitín alebo akáciova guma, nevodné nosné prostredia, ako mandľový olej, estery alifatických kyselín, etylalkohol alebo firakcionované rastlinné oleje a tiež konzervačné činidlá, napríklad metyl alebo propyl-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová. Farmaceutické prostriedky tohto typu môžu tiež obsahovať pufre, chuťové látky, farbivá alebo sladidlá.
Prostriedky na perorálne podanie môžu byť spracované aj tak, aby po ich podaní dochádzalo k riadenému uvoľňovaniu účinnej látky.
Na podanie ústnou sliznicou môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované zvyčajným spôsobom na tablety alebo kosoštvorcové tablety.
Na parenterálne podanie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované napríklad na formu, vhodnú na
SK 277923 Bé injekčné podanie. Môže isť o formu s jednotlivou dávkou, napríklad o ampuly alebo o (Taštičky s obsahom väčšieho počtu dávok, v tomto prípade sa zvyčajne pridáva konzervačný prostriedok. Prostriedok môže mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosnom prostredí a môže obsahovať pomocné činidlá, napríklad činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Účinnú zložku pre parenterálne podanie je tiež možné dodať vo forme prášku, určeného na zmiešanie s vhodným nosným prostredím, napríklad so sterilnou bezpyrogénnou vodou pred použitím.
Pre rektálne podanie je možné spracovať zlúčeniny podľa vynálezu napríklad na čapíky alebo retenčné nálevy, tieto liekové formy obsahujú napríklad bežný základ na výrobu čapikov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Okrem vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu spracované aj na prostriedky s depotným účinkom. Tieto prostriedky s dlhou dobou účinku môžu byť podané napríklad ako implantáty, napríklad podkožné alebo do svalu alebo vo forme vnútrosvalovej injekcie. Je napríklad možné zmiešať zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným polymérnym alebo hydrofóbnym materiálom, napríklad ich spracovať na emulziu vo fyziologicky prijateľnom oleji, alebo zmiešať s ionomeničovou živicou, alebo ich spracovať na ťažko rozpustné deriváty, napríklad na ťažko rozpustné soli.
Na podanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu dodávať vo forme aerosólových sprejov v tlakovom balení alebo rozprašovači pri súčasnom použití vhodného hnacieho prostriedku, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetraíluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosólu pod tlakom je možné uvoľniť určenú jednotlivú dávku použitím odmemého ventilu. Kapsule, napríklad želatínové kapsule na použitie v inhalačnom alebo insuílačnom zariadení, môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodného práškového základu, ako je napríklad laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu u človeka s telesnou hmotnosťou približne 70 kg je 0,05 až 20 mg, výhodne 0,1 až 10 mg účinnej zložky pre jednotlivú dávku, ktorú je možné podať napríklad 1 až 4x denne. Dávka bude závisieť od spôsobu podania a od hmotnosti chorého. Je samozrejmé, že môže byť potrebné vykonať bežné odchýlky od uvedeného dávkovania v závislosti od veku a hmotnosti chorého a tiež v závislosti od závažnosti liečeného stavu.
Pri perorálnom podaní bude jednotlivá dávka výhodne obsahovať 0,5 až 10 mg účinnej zložky. Pri parenterálnom podaní je výhodná dávka 0,1 až 10 mg účinnej zložky.
Aerosólové prostriedky sú výhodne upravené tak, že každá dávka, ktorá sa uvoľni stlačením ventilu aerosólovej nádobky odmerá 0,2 až 2 mg zlúčeniny podľa vynálezu, pri použití kapsúľ pre insuflačný alebo inhalačný prístroj obsahuje táto kapusľa 0,2 až 20 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková dávka pri inhalácii za deň sa má pohybovať v rozmedzí 0,4 až 80 mg účinnej látky. Inhaláciou je možné účinnú látku podávať niekoľkokrát denne, napríklad 2 až 8x denne, pričom zakaždým sa uvoľni jedna, dve alebo tri dávky.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné v prípade potreby podávať v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, napríklad s látkami, potláčajúcimi nauseu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, prijateľné z fyziologického hľadiska alebo ich solváty alebo ekvivalenty, prijateľné z fyziologického hľadiska, je možné ziskať niekoľkými postupmi, ktoré budú ďalej uvedené.
Podľa prvého všeobecného postupu A je možné ziskať zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska, jej solvát alebo jej ekvivalent, prijateľný z fyziologického hľadiska tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca Π
kde R1 má vyššie uvedený význam a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo chránený derivát tejto zlúčeniny, s imidazolovým derivátom všeobecného vzorca m
a’ kde R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam alebo so soľou tohto derivátu.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca Π, ktoré sú východiskovými látkami pri vykonávaní postupu A, môžu byť tie látky, v ktorých Y znamená alkenylovú skupinu =CH2 alebo skupinu vzorca CHjZ, v ktorej Z znamená ľahko odštiepiteľný atóm alebo skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad chlóru alebo brómu, acyloxyskupinu, napríklad acetoxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo metánsulfonyloxyskupinu, ďalej skupinu všeobecného vzorca -bTR’RVX', kde R5, R6 a R7, rovnaké alebo rôzne, znamenajú nižší alkyl, napríklad metyl, aryl, napríklad fenyl alebo arylallčyl, napríklad benzyl, alebo R3 a R6 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh, napríklad pyrolidínový kruh a X znamená anión, napríklad halogenidový ako chlóridový, brómidový alebo jódidový anión alebo ide o skupinu všeobecného vzorca -NR’R6, v ktorých R5 a R6 majú vyššie uvedený význam, napríklad -N(CHj)í.
V prípade, že Y znamená skupinu =CH2, je postup možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, estery, napríklad etylacetát, ketóny, napríklad acetón alebo metylizobutylketón, amidy, napríklad dimetylformamid, alkoholy, napríklad etanol a étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán alebo môže ísť o zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakčná teplota sa pohybuje napríklad v rozmedzí 20 až 100 ’C.
V prípade, že Y znamená skupinu -CH2Z, v ktorej Z znamená atóm halogénu alebo acyloxyskupinu, je možné postup ľahko vykonať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v amide, ako dimetylfonnamide, v alkohole, napríklad metanole alebo v priemyselnom metylovanom alkohole alebo v halogénalkáne, napríklad dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí -10 až 150 ’C, napríklad 20 až 100’C.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu -CHjZ, v ktorej Z znamená skupinu -N+R5R6R7X‘je možné ľahko vykonať vo vhodnom
SK 277923 Β6 rozpúšťadle, ako je voda, amid, napríklad dimetylformamid, ketón, napríklad acetón alebo éter, napríklad dioxán, reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí 20 až 150’C.
Reakciu za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu -CH2Z, kde Z znamená skupinu všeobecného vzorca -NR’R* je možné ľahko vykonať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo alkohole, ako metanole alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote 20 až 150 ’C.
Podľa ďalšieho uskutočnenia B je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde A znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu a R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, alebo soľ tejto zlúčeniny alebo jej chránený derivát.
Oxidáciu je možné vykonať za použitia bežných postupov a reakčné činidlá a reakčné podmienky je nutné voliť tak, že oxidáciu je výhodne možné vykonať za použitia mierneho oxidačného činidla.
V prípade, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom A znamená atóm vodíka, zahrňuje vhodné oxidačné činidlá chinóny za prítomnosti vody, napríklad 2,3-dichlór-2,6-dikyano-l,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4-benzochinón, ďalej je možné použiť oxid seleničitý alebo oxidačné činidlo s obsahom štvormocného céria ako amóniumnitrát céria alebo oxidačné činidlo s obsahom šesťmocného chrómu, napríklad roztok kyseliny chrómovej v acetóne, napríklad Jonesovo reakčné činidlo alebo je možné použiť aj oxid chrómový v pyridíne.
Pri oxidácii zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom A znamená hydroxylovú skupinu, sú vhodnými oxidačnými činidlami napríklad chinóny v prítomnosti vody, ako 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4-benzochinón, ďalej ketóny, ako acetón, metyletylketón alebo cyklohexanón za prítomnosti bázy, napríklad terc.butoxidu hlinitého, ďalej je možné použiť oxidačné činidlo na báze šesťmocného chrómu, napríklad roztok kyseliny chrómovej v acetóne, ako je Jonesovo reakčné činidlo alebo oxid chrómový v pyridíne, ďalej N-halogénsukcínimid, napríklad N-chlórsukcinimid alebo N-brómsukcínimid, ďalej dialkylsulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid za prítomnosti aktivačného činidla, ako Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu alebo acylhalogenidu, ako alylchloridu alebo tosylchloridu, ďalej je možné použiť aj komplex pyridinu a oxidu sírového alebo dehydrogenačný katalyzátor, napríklad chromit meďnatý, oxid zinočnatý, meď alebo striebro.
Vhodným rozpúšťadlom je napríklad ketón, ako acetón alebo butanón, éter, ako tetrahydrofúrán alebo dioxán, amid, ako dimetylformamid, alkohol, ako metanol, uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén, halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, voda a zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Postup sa zvyčajne vykonáva pri teplote -70 až 50 ’C. Zvolená reakčná teplota samozrejme závisí od použitého oxidačného činidla.
Podľa ďalšieho postupu C je možné prevádzať zlúče ninu všeobecného vzorca I, jej soľ alebo jej chránený derivát na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I za použitia zvyčajných postupov. Takýmto zvyčajným postupom je napríklad alkylácia, ktorú je možné vykonávať v akejkoľvek polohe zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo oba symboly R* a R2 znamenajú atómy vodíka. Ďalším zvyčajným postupom je hydrógenácia, ktorú je možné použiť napríklad na premenu alkenylového substituenta na alkylový substituent. Pod pojmom alkylácia sa v tomto prípade zahrňuje aj zavedenie príbuzných skupín, napríklad cykloalkylovej alebo alkenylovej skupiny. Je napríklad možné previesť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R* znamená atóm vodíka na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Vyššie uvedenú alkylačnú reakciu je možné vykonať za použitia príslušného aikylačného činidla, ktoré sa volí zo zlúčenín všeobecného vzorca R*X*, v ktorom R* znamená alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a X* znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad halogenidovú skupinu alebo acyloxyskupinu vo význame, ktorý bol vyššie uvedený pre Y alebo môže ísť o sulfát všeobecného vzorca (R'jisO*.
Alkylačnú reakciu je možné ľahko vykonať v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v amide ako dimetylformanude, v éteri, ako tetrahydrofuráne alebo v aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, výhodne za prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrňujú napríklad hydridy alkalických kovov, napríklad hydrid sodný, ďalej amidy alkalických kovov, napríklad amid sodný, uhličitany alkalických kovov, ako uhličitan sodný alebo alkoxidy alkalických kovov, ako metoxid alebo terc.butoxid sodný alebo draselný. Reakciu je možné vykonávať pri teplote v rozmedzí -20 až 100, výhodne 0 až 50 ’C.
Hydrogenáciu podľa postupu C je možné vykonávať za použitia bežných postupov, napríklad pôsobením vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, Raneyov nikel, platina, oxid platiny alebo ródium. Katalyzátor je možné použiť na nosiči, napríklad na aktívnom uhli alebo je možné použiť homogénny katalyzátor, napríklad tris(trifenylfosfln)ródiumchlorid. Hydrogenácia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako etanole, amide, ako dimetylformamide, éteri, ako dioxáne alebo esteri, ako etylacetáte pri teplote v rozmedzí -20 až 100 ’C. výhodne 0 až 50 ’C.
Je zrejmé, že pri vykonávaní vyššie uvedených premien, môže byť nutné alebo žiaduce chrániť citlivé skupiny v zlúčenine tak, aby nedošlo k nežiaducim vedľajším reakciám. Ochranné skupiny, použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I sú výhodne tie skupiny, ktoré je možné ľahko odštiepiť vo vhodnom stupni reakčného systému, zvyčajne v poslednom stupni. Môže sa napríklad ukázať, že v priebehu reakčného sledu môže byť žiaduce chrániť ketoskupinu, napríklad vo forme ketalu alebo tioketalu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je teda možné pripraviť ešte ďalším postupom D, ktorý spočíva v tom, že sa odstránia akékoľvek chrániace skupiny z chránenej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I. Odstránenie chrániacich skupín je možné uskutočniť za použitia bežných postupov tak, ako boli opísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Chemistiy, Ed. J. F. W. McOmie, Plénum Preša, 1973. Napríklad ketalovú skupinu, ako alkylénketalovú skupinu je možné odstrániť pôsobením anorganickej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej. Tioketálovú skupinu je možné odštiepiť pôsobením ortuťnatej soli, napríklad chloridu ortuťnatého vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné previesť na fyziologicky prijateľné soli bežným spôsobom. Je napríklad možné na voľnú bázu všeobecného vzorca I pôsobiť príslušnou kyselinou, výhodne ekvivalentným množstvom tejto kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom etanole.
Fyziologicky prijateľné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť zvyčajnými postupmi.
Jednotlivé enantioméry zlúčenín podľa vynálezu je možné získať tak, že sa rozdelí zmes enantiomérov, napríklad racemická zmes zvyčajným spôsobom, napríklad za použitia opticky aktívnej kyseliny, ako bolo opísané napríklad v publikácii Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel, McGraw Hill 1962 a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Príkladom opticky aktívnych kyselín, ktoré je možné použiť na uvedené delenie tak, že sa vytvorí soľ týchto látok s racemickými zlúčeninami, môžu byť R a S formy organických karboxylových a sulfónových kyselín, ako sú napríklad kyselina vínna, kyselina di-p-toluoylvínna, kyselina gáforsulfónová a kyselina mliečna. Takto získanú zmes izomémych soli je potom možné od seba oddeliť napríklad použitím trakčnej kryštalizácie za získania diastereoizomérov a potom je prípadne možné previesť požadovaný optický aktívny izomér na zodpovedajúcu bázu.
Vyššie uvedené postupy, uvedené na výrobu zlúčenín podľa vynálezu, je možné použiť ako hlavný posledný stupeň pri výrobe týchto zlúčenín. Tie isté všeobecné postupy je možné použiť na zavedenie požadovaných skupín do medziproduktu v akomkoľvek stupni výroby požadovanej látky a je teda zrejmé, že tieto všeobecné postupy je možné rôznym spôsobom kombinovať vo forme viacstupňového postupu. Sled reakčných stupňov vo viacstupňovom postupe je však nutné voliť tak, aby použité reakčné podmienky neovplyvnili tie skupiny v molekule, ktoré sú žiaduce vo výslednom produkte.
Východiskové látky všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu =CHj, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca CHiN’R’R^’X', v ktorom jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, reakciou s bázou vo vhodnom rozpúšťadle. Príkladom vhodnej bázy môžu byť hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid draselný alebo uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalických kovov, napríklad hydrogénuhličitan sodný.
Kvartéme soli je možné vytvoriť zo zodpovedajúceho terciámeho amínu reakciou s alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom alebo dimetylsulfátom, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide. Terciámy amin je možné pripraviť reakciou tetrahydrokarbazolónu všeobecného vzorca V
kde R1 má vyššie uvedený význam, s formaldehydom a so zodpovedajúcim sekundárnym aminom, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako etanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť napríklad spôsobom, opísaným v publikácii H. Iida a ďalší, J. Org. Chem., 1980, zv. 45, č. 15, str. 2938 až 2942.
Východiskové látky všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu -CHjZ, v ktorej atóm halogénu alebo acyloxyskupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúceho hydroxymetylového derivátu všeobecného vzorca VI
kde R* má vyššie uvedený význam.
Uvedený derivát je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie tetrahydrokarbazolón všeobecného vzorca V s formaldehydom, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, ako v alkohole, napríklad etanole a výhodne za prítomnosti bázy.
Zlúčeniny, v ktorých Z znamená atóm halogénu, je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI s halogenačným činidlom, napríklad s trihalogenidom fosforu, ako chloridom fosforitým.
Zlúčeniny, v ktorých Z znamená acyloxyskupinu, je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI s príslušným acylačným činidlom, napríklad s anhydridom kyseliny alebo so sulfonylhalogenidom, napríklad so sulfonylchlorídom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca H, v ktorom Y znamená skupinu vzorca -CH2Z, kde Z znamená atóm halogenidu, je tiež možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená skupinu =CHj s príslušným halogenidom, napríklad s chlorovodíkom, zvyčajne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako dietyléteri.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VII
kde R1 a A majú vyššie uvedený význam a Z1 znamená ľahko odštiepiteľný atóm alebo skupinu, ako atóm halogénu, acyloxyskupinu alebo skupinu -N4R5RÍR7X', vo význame, ktorý bol uvedený vyššie pre symbol Z1, s imidazolom všeobecného vzorca Hl spôsobom podľa vyššie uvedeného postupu A.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VH je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca Π, napríklad pôsobením lítiumalumíniumhydridu alebo tetrahydridoboritanu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VH, v ktorom A znamená atóm vodíka, je možné pripraviť aj tak, že sa
SK 277923 Β6 uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom A znamená hydroxylovú skupinu a ostatné symboly majú vyššie uvedený význam, s tosyllialogenidoin, napríklad tosylchloridom a výsledný tosylát sa redukuje Utiumalumíniumhydridom.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, v ktorých sú teploty uvedené v ’C. Tam, kde je to uvedené, boli roztoky sušené síranom sodným, tuhé látky boli sušené vo vákuu oxidom fosforečným cez noc pri teplote 50 ’C. Chromatografia bola vykonávaná podTa publikácie W. C. Still a ďalší, J. Org. Chem., 1978,43, 2923 až 2925, za použitia silikagélu Kieselgel 9385.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
4-Oxo-N J4 ,N-trimetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl-metylamónium jodid.
Roztok 0,53 g 3-[(dimetylamino)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu v 15 ml jódmetánu sa zohrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa zmes odparí do sucha, čím sa získa 0,84 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 202 až 205 •C.
Príprava 2 4-Oxo-NJ4J4-N-tetrametyl-2,3,4,9-tetrahydro-karbazol-3-metylamónium jodid.
Suspenzia 3,80 g 3-[(dimetylamino)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-ónu v 100 ml jódmetánu sa varí 57 hodín pod spätným chladičom. Výsledná suspenzia sa odparí vo vákuu, čím sa získa 5,72 g výsledného metylamóniumjodidu ako tuhá látka s teplotou topenia 192 až 195 ’C.
Príprava 3
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-metylén-4H-karbazol-4-ón.
Roztok 5,0 g produktu z prípravy 2 v 20 ml vody sa zmieša so 6,55 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa 45 minút zohrieva na teplotu 35 ’C. Výsledná suspenzia sa ochladí na 0 ’C, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa vodou a potom sa vysuší, čím sa získa 2,8 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 127 až 129 ’C.
Príprava 4
2.3.4.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl ]-1 H-karbazolmaleát.
mg tetrahydridoboritanu sodného sa pod dusíkom pridá za miešania k roztoku 500 mg produktu z príkladu 7 v zmesi 3 ml metanolu a 3 ml chloroformu. Zmes sa 48 hodín mieša, pričom po 17,75 hodinách a po 42 hodinách sa pridá ešte 250 mg tetrahydridoboritanu sodného, potom sa suspenzia delí medzi 15 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 3 x 10 ml chloroformu. Vodná vrstva sa alkalizuje pridaním tuhého uhličitanu sodného, extrahuje sa 3 x 10 ml chloroformu, extrakty sa spoja a premyjú sa 2 x 10 ml vody a 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia vo vákuu. Získa sa 557 mg peny, ktorá sa chromatografuje, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 300:10:1, čim sa získa 200 mg tuhého podielu. Tento materiál sa za varu pod spätným chladičom roz pustí v 3 ml absolútneho etanolu a pridá sa za stáleho varu pod spätným chladičom roztok 80 mg kyseliny maleinovej v 1 ml absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje, premieša a súčasne zriedi 40 ml bezvodého éteru, čím sa získa 240 mg produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 138,5 až 140 ’C.
Príprava 5
2.3.4.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]-1 H-karbazoí-4-ol.
30,0 g produktu z príkladu 7 sa pridá pod dusíkom k miešanej suspenzii 7,75 g lítiumalumíniumhydridu v 750 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí v Tade. Vzniknutá suspenzia sa opatrne zriedi 100 ml 15% vodného roztoku tetrahydrofúránu a 100 ml vody, odparí sa vo vákuu a výsledná tuhá látka sa extrahuje 2 x 500 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa odparia vo vákuu, čím sa získa 16,4 g tuhého podielu, ktorý sa chromatografuje na krátkom stĺpci oxidu kremičitého (500 g Kieselgel 60, Merck RTM 7747), ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 13,4 g výsledného produktu vo forme peny. T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v pomere 150:10:1. Rf = 0,34 a 0,36 (dva páry diastereoizomérov), detekcia ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou.
NMR (CDClj + CDjOD (1 kvapka)): 1,6 - 2,3 a 2,6 3,0 (5H,m), 2,32 a 2,40 (3H, s+s, Me v dvoch odlišných izoméroch), 3,32 (3H, s, NMe), 3,65 - 4,3 (2H, m, CHCHiN), 4,75 - 4,85 (1H, m CH-OH), 6,8 - 7,8 (CH, m, aromatické).
Príklad la
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-l H-imidazol-l-yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ón-hydrochlorid.
Roztok 2,0 g produktu z prípravy 2 a 5,0 g 2-metylimidazolu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pod dusíkom 16,75 hodín pri teplote 95 ’C a potom sa nechá ochladiť. Vykryštalizovaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa ľadovo chladným bezvodým dimetylfonnamidom (3x2 ml) a potom 2 x 10 ml bezvodého éteru, potom sa vysuší. Získa sa 0,60 g výsledného tuhého produktu, ktorý sa uvedie do suspenzie v zmesi 30 ml absolútneho etanolu a 1 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa mierne zohreje na získanie roztoku, ktorý sa potom za tepla prefiltruje. Filtrát sa potom zriedi bezvodým éterom, čim dôjde k vylúčeniu 0,6 g tuhého produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z absolútneho etanolu, čim sa získa 0,27 g výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 186 až 187 ’C.
Analýza pre C18H19N3O. HC1. H2O vypočítané C 62,3 H 6,1 N 12,1 % nájdené C 61,9 H 6,4 N 11,8 %
Spôsobom, podobným spôsobu podľa príkladu la je možné získať aj výsledné produkty, podrobnosti o zložení týchto produktov a o ich základných parametroch sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
V príkladoch le, lf a lg bola ako východisková látka použitý 2,3,4,9-tetrahydro-9-N,N,N-tetrametyl-4-oxo-ÍH-karbazol-3-metylamóniummetánsulfát. C“ znamená cyklohexyl.
SK 277923 Β6
Tabuľka 1
pŕ. č. | vacrec X | hnot: nosť V. B. g | intidazalu 9 | Ob>M roipáiťtd. d | vol | tWDt“ noeť pEcduk. g | teplota tepania | Molekulový V30T6C | analýza t | ||||||||
R> | RJ | R3 | R* | nájd C | ená H | M | vypočítaní | ||||||||||
C | H | N | |||||||||||||||
lb | C1I, | II | II | II | 2-00 | 4.in | 50 | IICl | 0.70 | 1W.5- 200.5’ | ε,,ιι,,Ν,η. IICl. 0.011,0 | 62.05 5.5 | 12.7 | 61.n | 5.9 | 12.7 | |
lc | II | αι, | CH, | OJI | 5 | llaleutv | 0.XI | 151* 152 | ε,,ιι,,Ν,η. ¢,,11,,0,, .0.211,0 | 64 .6 | 6.0 | 9.0 | 64.7 | 6.0 | **.C | ||
ld | CH, | 1 l*r | II | II | J.z | 2.9 | oo | IICl | 1.0 | 170- 162° | ε,,ιι,,Ν,η. IICl.0.511,0 | 64.9 | 6.9 | 11.z | 45.5 | 6.9 | 11.45 |
« 1· | II· | It | aijN· | II | l.z | J | I(C1 | 0.25 | 150-135’ | c„ii21nj(>. IICl. 0.511,0 | 69.1 | 6.1 | 9.9 | 69.5 | 6.1 | 10.1 | |
• tr | Ite | II | II | αι,ΐΊ> | - | 0.05 | 170-174° | Ε^ΙΙ,,Ν,η. 1.5 11,(1 | 7! .R | 6.2 | 111.5 | 72.7 | 4.4 | in.4 | |||
• 19 | Ho | c | II | J .11 | 1.6 | M | IICl | 0.5 | 150-155® | Γ,,,ιι,,Η,η. IICl. 0.511,0 | 411.5 | i.K | 10.4 | «0.4 | 7.15 | W.« |
Zlúčeniny le a 1 f boli pripravené v tom istom pokuse a ich izoméry boli od seba oddelené na krátkom chromatografickom stĺpci spôsobom podľa publikácie D. F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47, 1351, ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% 5 amoniaku v objemovom pomere 30:10:1. Získané hodnoty ‘H NMR pre zlúčeninu z príkladu le, If a lg sú uvedené v nasledujúcej tabuľke
R3 d = dublet dd = dublet dubletov s = singlet rozpúšťadlo 'H NMR spektrum - 250 MHz Vybrané posuny protónov a viacpočetné signály
Karbazolonové protóny imidazolyl | imiduzolové | ||||
aromatické | alifatické metylénové | protóny | |||
H-5,6,7,8 | CH2-1 a protóny | H-2’H-4’ale- | |||
CH2-2,H-3 | bo H-5· | ||||
lc | d6-DMSO | 7,2-8,05 | 2.91-3,25 4,47(dd) 1,75-2.3 4,64(dd) | a | 9,20s 7,55s |
lf | CDCl-j + | 7,15-8,05 | 2,6-3.05 4,02(dd) | a | 8,17s 6,93s |
DMSO | 1,75-2,1 4,63(dd) | ||||
18 | d6-DMSO | 7,2-8,05 | okrem iné- 4,42(dd) | a | 7,61d |
ho 2,9-3,3 4,73(dd) | a | ||||
1.6-2,2 | 7,78d |
SK 277923 Β6
Príklad 2 »2,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-((2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl]-4H-karbazol-4-6n-maleát.
300 g l«2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metylimidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu sa uvedie do suspenzie v 5 ml horúceho etanolu a pridá sa 116 mg kyseliny maleinovej. Roztok sa ochladí a vykryštalizovaná biela tuhá látka sa prefiltruje a vysuší, čim sa získa 300 mg výsledného produktu s teplotou topenia 132,3 *C.
Príklad 3a
12,3,9-Tetrahydn>3-( 1 H-imidazol-1 -yl-metyl)-4H-karbazol-4-όη.
Roztok 0,84 g produktu z prípravy 1 a 0,90 g imidazolu v 25 ml dimetylformamidu sa zohrieva 6 hodín na
105 ’C, potom sa zmes ochladí, vleje sa do 200 ml vody a zmes sa extrahuje šesťkrát etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú, vysušia a odparia, čím sa získa tuhý produkt, ktorý sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého 5 (Merck 7734), ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 4 : 1. Po dvojitom prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získa 0,095 g výsledného produktu vo forme kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 220 až 222 10 ’C. T.l.c.: oxid kremičitý, zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 100:8:1. Rf= 0,33, detekcia ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou.
Podobným spôsobom je možné pripraviť zlúčeniny, 15 uvedené v tabuľke Π, v tabuľke sú uvedené reakčné podmienky a parametre výsledných látok. Tvorba solí bola vykonávaná spôsobom podľa príkladu 2.
Tabuľka 2
pr.C. vzorec I hmotn. | hmntn. | objem | reakčná | výsledná | hmotn. | teplotu |
R1 R2 R3 R* v.m. | prial. | ruzp. | doba/T | soT | produk- | topenia |
(B) | imlda- | (1) | h/ ’C | •c | ||
zolu(g) |
3b | H | ch3 | H | H | 6,60 | 17,00 | 75 | 17,25/ 10U | maleát | 0.40 | 155 - 156 |
3c | H | ch2ch3 | H | H | 7,00 | 10,50 | 75 | 18/85 | na 1eát | 0.48 | 154,5-156 |
3d | H | CH2Ph | H | H | 3.00 | 3,10 | 25 | 24/100 | nuleát | 0,61 | 100,5-102 |
3e | H | 11 | ch3 | H | 1,00 | 2,2 | 5 | 18/95 | maleát | 0,16 | 144-145,5 |
3f | H | H | H | ch3 | 1,00 | 2,2 | 5 | 18/95 | maleát | 0 .09 | 143 - 144 |
3g | H | r | H | H | 1.80 | 1.0 | 20 | 20/100 | HCl | 0,11 | 142 - 146 |
NtlR spektrum, získaná pri 250 MHz v DŔ-DMSO Vybrané posuny protónov a v iacpočetné signály
pr .č. | Karbazolóny aromatické H-5,6,7,8 | alifatické CI12-1 a CH2-2 H-3 | inidazolylaetylén | i zmi dazu1 | |
H-2' | H-4’ a/alebo H-5’ | ||||
3b | 7,1-8,05 | 3.0-3,25 | 4,29(dd) a | 7,57d a 7,67 | |
1.9-2.2 | 4,69(dd) | ||||
3c | 7.15-8,05 | 3.0-3.25 | 4,32(dd) a | - | 7,61d u 7,69d |
1.9-2.2 | 4,72(dd) | ||||
3d | 7.15-8,05 | 2,85-3.1 | 4,28(dd) a | 7.59d a 7,71d | |
1,8-2,05 | 4,71(dd) | ||||
3c | 7,15-8.05 | 3.0-3.20 | 4,48(dd) a | 8,97s | 7,46s |
1,75-2,25 | 4,62(dd) | ||||
3f | 7,15-8,05 | 3,0-3,20 | 4,29(dd) a | 8,93s | 7.41s |
1,90-2,20 | 4,74(dd) | ||||
38 | 7,1-8.0 | 2,9-3,2 | 6,32(dd) a | 7.75J u 7,83d | |
1,75-2,1 | 6,70(dd) |
SK 277923 BÉ
Poznámky k tabuľke Π:
Zlúčeniny 3e a 3f boli pripravené v tom istom pokuse a izoméry boli od seba oddelené preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou za použitia štipca Zorbax-Sil, ako elučné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, etanolu a 0,88% amoniaku v pomere 400:100:100:0,6.
V tabuľke O sú polohy protónov číslované pozdĺž polôh naznačených v nasledujúcom všeobecnom vzorci:
Symboly v tabuľke Π majú nasledujúce významy: d = dublet dd = dublet dubletov s = singlet γ = znamená skupinu vzorca 'Λ
Príklad 4 l,2,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1 -yl}-metyl]-4H-karbazol-4-ón.
Roztok 1,0 g l,2,3,9-tetrahydro-3-((2-metyl-lH5 -imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej, ľadom chladenej suspenzii 0,11 g hydridu sodíka v oleji, suspenzia je 80% a mieša sa v zmesi s 5 ml bezvodého dimetylformamidu Po 0,5 10 hodine sa pridá ešte 0,34 ml dimetylsulfátu a roztok sa mieša ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa 2 x 5 ml ľadovo chladného bezvodého dimetylformamidu a 3 x 15 ml bezvodého éteru a potom sa suší, čím sa získa 0,25 g 15 výsledného produktu vo forme tuhej látky s teplotou topenia 223 až 224 ’C za rozkladu T.l.c.: oxid kremičitý a zmes chloroformu a metanolu 93:7, Rf = 0,27 pri detekcii ultrafialovým svetlom a kyselinou jódplatičitou, produkt je totožný s produktom z príkladu la.
Podobným spôsobom je možné pripraviť aj pri použití príslušného alkylačného činidla zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke ΠΙ spolu so základnými reakčnými podmienkami a parametrami produktu.
Tabuľka 3
príkl é. | alkylačné činidlo | R2 | R1 | R* | doba reakcie n | sol | produkt 9 | teplota topenia | molekulový vzorec | analýza % | |
nájdené C H N | vypočítané C B N | ||||||||||
4b | nna5a„ | HIjCIIj | II | II | II. 5 | ILCI | 0.1) | 2)1212· | Γ.„Μ2,Ν>0. HCI .O.bMjtl | 64.7 A.5 U·· | M.7 <..« u.? |
4« | □i/**> | N | 11 | 4 | IIaIoaI . | n. n | 14 5I4>· | ^„ΙΙ,/Ι/ΙCJW | 69.15 5.5 ».5 | 69.) 5.6 n.6> | |
U | tl.SI, | 1)1, | II | II | ¢.5 | Itolelll | 0.67 | 15»itn· | Γ,,ΙΙ,,Ν,ΙΙ.Γ .11,11, | ¢5.)5 G.l 9.«5 | 65.25 5.95 9.» |
4e | HÄljUr | Cllj | H | II | 57) | lial, i l | i.uo | 150- 15).5* | ¢,,0,/1/).4:,11,n. | 0.1 5-45 0.55 | «») 5.í D.S) |
if | αι,(αι,) ,ι | ai. | II | II | 7-25 | ilsle.t | 1-16 | liali»· | ¢,,11,,44,0.4:,11,14, | 67.4 6.9 0.7 | 67.6 6.» O.Q |
rhíoijJjiir | °') | II | 11 | 5.75 | llnlofct | Π.Β4 | 95- 96.5’ | H J0’ C/I|,l\ .11.211/1 | 69.5 5.9 0.I| | ¢9.7 6.1 fl.l | |
4h | 01,(01,),11541,-/ Yo | 1, Cll, | II | II | 4 5O·- | CImoI * | 11-14 | >0 ->1· | .11.)11/) | 66.7 7.R 7.R | 66.6 7.0 II.H |
ti | x EijCiwídj-.^ | □1, | II | II | μη . 40 »Γ. | HCI | 0.12 | m-in· | C„ll„íl/I.IIĽI. 1. llljH | 65.B 7.v ]«.) | 6'·.4 7.5 111.4 |
Poznámka k tabuľke ΙΠ: | d = dublet |
Polohy protónov v tabuľke sú číslované podľa nasledujúceho všeobecného vzorca: | dd = dublet dubletov s = singlet |
SK 277923 Β6 'H NMR spektrá pri 250 MHz rozpúšťadlo Vybrané posuny protónov a viacpočetné signály
Karbazolonové protóny | imidazolyl mctylénové protóny | i zm idazolové protóny H-2'H-4'alebo H-5’ | ||
aromatické H-5.6.7.8 | ali fatické CH2-1 a CH2-2,H-3 | |||
4g d6-DMS0 | 7,15-8.1 | 2.9- 3,2 1.9- 2,2 | 6.29(dd) 6,68(dd) | 7,55d a 7,65d |
4h dŔ-DMSO | 7.2-8,l | 2,9-3,3 1,8-2,2 | 6,26(dd) 6,65(dd) | 7,42d a 7,57d |
Príklad 5
9-Cyklopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-|(2-metyl-lH-imidazol-1 -yl)metyl ]-4H-karbazol-4-ónmaleát.
Roztok 1,20 g l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH- 5 -imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu v 9 ml bczvodého dimetylformamidu sa pridá k miešanej, ľadovo chladenej suspenzii 0,14 g hydridu sodíka v oleji s koncentráciou 80 % v 2 ml bezvodého dimetylformamidu pod dusíkom a zmes sa ešte 1 /4 hodiny mieša. Potom sa 10 pridá 0,51 ml brómcyklopentánu a miešaný roztok sa zohrieva 18,5 hodín na teplotu 100 ’C. Potom sa roztok nechá ochladiť a delí sa medzi 100 tni vody a 3 x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 50 ml 2 N uhličitanu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml 15 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia, odparia do sucha a čistia chromatografiou, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 0,27 g oleja. Tento olej sa rozpustí pri teplote varu pod 20 spätným chladičom v 7 ml etanolu a pridá sa pri tej istej teplote pod spätným chladičom roztok 0,10 g kyseliny maleinovej v 0,5 ml vriaceho absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje a za miešania sa zriedi 20 ml bezvodého etyléteru. Výsledná žltá guma sa premyje 7 x 25 25 ml bezvodého éteru a materské lúhy a premývacia kvapalina sa nechajú stáť. Vykryštalizovaný tuhý podiel sa prefiltruje, premyje sa 3 x 5 ml bezvodého éteru a potom sa vysuší, čim sa získa 0,058 g produktu ako biela kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 104,5 až 30 106’C.
Analýza pre C22H25N3O. C4H4O4. 0,6 H2O vypočítané C 65,8 H 6,4 N 8,9 % nájdené C 65,95 H 6,4 N 8,6%
Príklad 6 l ,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl ]-9-(2-propenyl)-4H-karbazol-4-ónmaleát.
Roztok 1,0 g 12,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazoM-ónu v 6 ml bezvodého 40 dimetylformamidu sa pridá k miešanej, ľadovo chladenej suspenzii 0,12 g hydridu sodného vo forme 80 % suspenzie v oleji v 2 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 1/4 hodine sa pridá alylbromid, roztok sa ešte 1/4 hodiny mieša pri teplote 0 ’C a potom ešte 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa delí medzi 75 ml vody a 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 50 ml vody, 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia a odparia vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 200:10:1, čím sa získa 0,43 g tuhého podielu. Táto tuhá látka sa rozpustí v 2 ml absolútneho etanolu pri teplote varu pod spätným chladičom a pri tej istej teplote sa pod spätným chladičom pridá roztok 0,18 g kyseliny maleínovej v 1 ml absolútneho etanolu. Horúci roztok sa prefiltruje, zriedi sa 4 ml bezvodého éteru a vykryštalizovaná tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa 3 x 5 ml bezvodého éteru a potom sa vysuší, čím sa získa 0,48 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 150,5 až 151 ’C.
Analýza pre C20H21N3O. C4H4O4 vypočítané C 662 H 5,8 N 9,65 % nájdené C 66,3 H 5,75 N 9,6 %
Príklad 7
12.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-
-yl)-metyl)-4H-karbazol-4-ón
Roztok 1,7 g 3-[(dimetylamino)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-ónhydrochloridu v 17 ml vody sa zmieša s 1,4 g 2-metylimidazolu a zmes sa zohrieva 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 3 x 15 ml vody, čím sa získa 1,7 g surového produktu s teplotou topenia 221 až 221,5 ’C. Tento materiál sa nechá prekryštalizovať z metanolu, čím sa získa 1,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 231 až 232 ’C, podľa t.l.c. je tento produkt totožný s produktom z príkladu 4.
Príklade
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-[(2-metyl-l H-imidazol-1 -yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ón.
SK 277923 Β6
Suspenzia 0,5 g produktu z prípravy 3 a 0,4 g 2-metylimidazolu v 5 ml vody sa zohrieva 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 3 x 10 ml vody, vysuší a nechá prekryštalizovať z 18 ml metanolu, čím sa získa 0,3 g produktu s teplotou topenia 232 až 234 ’C za rozkladu, podľa t.l.c. je tento produkt totožný s produktom z príkladu 4.
Príklad 9 ,2,3,9-Tetrahydro-9-( l-metyletyl)-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón-hydrochlorid.
0,208 g hydridu sodného vo forme 80% disperzie v oleji sa pridá k miešanému roztoku 1,93 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-((2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu pri teplote 0 ’C v 35 ml dimetylformamidu a výsledná suspenzia sa mieša ešte 1Z4 hodiny pri teplote 0 ’C. Potom sa pridá 0,78 ml 2-brómpropánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom ešte 4 hodiny pri teplote 40 ’C.
Potom sa reakčná zmes delí medzi 200 ml 2 N uhličitanu sodného a 2 x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 75 ml vody, vysušia a odparia vo vákuu a produkt sa čisti chromatografiou, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1, čím sa získa olejovitá kvapalina. Tento olej sa rozpustí v 3 ml etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a zriedi bezvodým éterom, čim sa získa výsledný produkt ako 0,13 g bielej látky s teplotou topenia 230 až 232 ’C. Analýza pre CjoHbNjO . HC1.0,5 HjO vypočítané C 65,4 H 6,9 N 11,45 % nájdené C 65,3 H 6,6 N 11,1%
Príklad 10
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl ]-4H-karbazol-4-ón-hydrochlorid dihydrát.
18,3 g l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl|-4H-karbazol-4-ónu v horúcej zmesi 90 ml izopropanolu a 18,3 ml vody sa zmieša so 6,25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Horúca zmes sa prefiltruje, filtrát sa zriedi 90 ml izopropanolu a potom sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 2 ’C a tuhý podiel sa prefiltruje. Získa sa 21,6 g surového produktu. Vzorka 6 g sa nechá prekryštalizovať zo zmesi 6 ml vody a 10 ml izopropanolu, čím sa získa 6 g výsledného produktu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 178,5 až 179,5 ’C. Analýza pre CijHisNjO . HC1.2 H2O vypočítané C 59,1 H 6,6 N 11,5 % nájdené C 59,45 H 6,45 N 11,5 %
Obsah vody: vypočítané 9,85 %, nájdené 10,23 %.
Príklad 11
1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-metyl-l H-imidazol-1 -yl)metyl]-9-fenyl-4H-karbazol-4-ónmaleát.
i) 3-|(Dimetylamino)metyl|-l ,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4-ónhydrochlorid
Roztok 3,90 g l,2,3,9-tetrahydio-9-fenyl-4H-karbazol-4-ónu, 1,50 g dimetylamínhydrochloridu a 0,60 g paraformaldehydu v ľadovej kyseline octovej sa mieša 42 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa zmes nechá ochladiť a odparí sa vo vákuu. Získaný hnedý gumovitý odparok sa zmieša s 50 ml vody, potom s 50 ml etylacetátu a nakoniec s 1/4 hodiny mieša s 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, výsledný podiel sa prefiltruje, premyje 4 x 30 ml bezvodého etyléteru a vysuší, čím sa získa 4,2 g výsledného produktu. 1,0 g tohto produktu sa nechá 2x prekryštalizovať z 10 ml absolútneho etanolu, čim sa získa 0,39 g produktu ako špinavosfarbená tuhá látka s teplotou topenia 193 až 194 ’C za rozkladu.
ii) 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-metyl-l H-imidazol-1 -yl)metyl ]-9-fenyl-4H-karbazol-4-ónmaleát
1,4 g 2-metyl-lH-imidazolu sa pod dusíkom pridá k miešanej suspenzii 2,0 g 3-[(dimetylamino)metyl]1 ^,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol-4-ónhydrochloridu v 20 ml vody. Zmes sa zohrieva 43 hodín na teplotu 90 ’C a potom sa rozpúšťadlo zleje. Získa sa špinavosfarbená tuhá látka, ku ktorej sa pridá chloroform, suspenzia sa prefiltruje cez Hyflo (RTM), filtrát sa vysuší a potom sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,04 g špinavosfarbeného penovitého produktu, ktorý sa čisti chromatografiou, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetanolu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v objemovom pomere 200:10:1, čím sa získa 1,1 g bieleho penového produktu. K roztoku tejto peny v 3 ml etanolu sa pridá roztok 0,4 g kyseliny maleínovej v 1 ml etanolu a potom ešte 40 ml bezvodého etylacetátu, výsledný gumovitý produkt sa rozotrie s 2 x 40 ml bezvodého etyléteru, čím sa získa 1,37 g produktu ako krémovo sfarbená tuhá látka s teplotou topenia 165 až 166 ’C za rozkladu.
Analýza pre C23H21N3O . C4H4O4 vypočítané C 68,8 H 5,3 N 8,9 % nájdené C 68,65 H 5,5 N 8,7 %
Príklad 12
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-l H-imidazol1 -yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ónfosfät (1:1).
0,61 g l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-|(2-metyl-lHimidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu sa rozpustí v horúcej zmesi 0,13 ml 90% kyseliny fosforečnej a 10 ml vody, zmes sa prefiltruje cez Hyflo a nechá sa kryštalizovať, čím sa získa 0,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 225 ’C.
Analýza pre C18H19N3O . H3PO4 vypočítané C 55,2 H 5,7 N 10,7 % nájdené C 55,1 H 5,6 N 10,55 %
Príklad 13
1.2.3.9- Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]-4H-karbazol-4-óncitrát (2:1).
0,89 g l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu sa rozpustí v horúcom roztoku 0,58 g kyseliny citrónovej v 20 ml etanolu a zmes sa nechá kryštalizovať. Výsledný kryštalický tuhý podiel sa nechá prekryštalizovať rozpustením v 2 ml zmesi acetónu a vody v pomere 2:1 s následným zriedením 20 ml acetónu, čim sa získa 0,6 g produktu ako tuhá látka s teplotou topenia 162 ’C.
Príklad 14
1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-propyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónhydrochlorid.
0,75 ml jódmetánu sa pridá k miešanému roztoku 2,9 g 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu a roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 2 g 2-propyl-lH-imidazolu v 5 ml dimetylformamidu a roztok sa mieša 2 dni pri teplote 100 ’C, potom sa ochladí a delí sa medzi 150 ml 2 N uhličitanu sodného s 2 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia a
SK 277923 Β6 odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci, na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 400:30:3, čím sa získa 1J g prvej voľnej bázy. 0,2 g tejto bázy sa rozpustí v 5 ml absolútneho etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zriedi približne 200 ml bezvodého éteru, čím sa získa olej, ktorý kryštalizuje za vzniku 0,15 g tuhej látky. Soľ sa nechá kryštalizovať zo zmesi metanolu a izopropylacetátu, čím sa získa 0,08 g produktu s teplotou topenia 206 až 208 °C.
Analýza pre CuHjiNjO . HC1.0,2 H2O vypočítané C 65,7 H 6,5 N 12,1 % nájdené C 65,6 H 6,8 N 12,0% NMR (CD3SOCF3): 0,94 (3H, t, CH3), 1,77 (2H, sextet, CHjCHjCHj), 1,9-2,15 a 2,95-3,2 (7H, m), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CHCH2N), 7,1-8,0 (6H, aromatické).
Príklad 15
1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(2-propyl-l H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónhydrochlorid.
Roztok 0,03 g produktu z príkladu 3g v 15 ml etanolu sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote za atmosférického tlaku za použitia 0,3 g 10% paládia na aktívnom uhli vo forme 50% pasty s vodou celkom 4 hodiny, celkový príjem vodíka je 5 ml. Potom sa katalyzátor prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu na olej. Rozotrením s éterom sa získa 0,03 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 199 až 203 ’C.
Pri t.l.c. a NMR-spektre je získaný produkt totožný s produktom z príkladu 14.
Príklad 16
1.2.3.9- Tetrahydro-9-propyl-3-[(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]-4H-karbazol-4-óiihydrochlorid.
80% disperzia hydridu sodného v oleji sa pod dusíkom pridáva k miešanému roztoku 1,0 g produktu z príkladu 14 v 20 ml bezvodého dimetylformamidu a vzniknutá suspenzia sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,35 ml 1-brómpropánu a roztok sa mieša ešte 20 hodín pri teplote 40 ’C. Potom sa roztok delí medzi 150 ml 2 N uhličitanu sodného a 2 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia a odparia vo vákuu na olej, ktorý sa čisti chromatografiou, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v objemovom pomere 10 : 8 : 1, čím sa získa čistá voľná báza vo forme oleja. Tento olej sa rozpusti v 5 ml absolútneho etanolu, roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a potom sa zriedi 200 ml bezvodého etyléteru. Éter sa zleje od zvyšného oleja a nahradí sa ďalším podielom 200 ml éteru. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 0 ’C, čím dôjde ku kryštalizácii oleja za získania 0,53 g produktu s teplotou topenia 144 až 147 ’C.
NMR (CDjSOCDj): 0,90 a 0,93 (6H, t+t, 2 x Me), 1,65 - 2a a 2,9 - 3,25 (10H, m), 4,19 (2H, t, CHjCHjN), 4,32 a 4,71 (2H, ABX, CH2CH2N), 7,15-8,1 (6H, m, aromatické).
Analýza pre C22H27N3O. HCI. 0,7 H2O vypočítané C 66,3 H 7,4 N 10,5 % nájdené C 66,6 H 7,7 N 10,0 %
Príklad 17 ia,3,9-Tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-9-propyl-4H-karbazol-4-ónmaleát.
Roztok 0,86 g produktu z príkladu 6 zo zmesi 20 ml absolútneho etanolu a 5 ml bezvodého dimetylformami du sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku za použitia 0,1 g vopred redukovanej 5% platiny na aktívnom uhlí v 10 nď absolútneho etanolu celkom 1 hodinu, príjem vodíka je 70 ml. Katalyzátor sa prefiltruje, premyje sa etanolom a filtrát sa odparí vo vákuu na objem približne 15 ml. Získaný roztok sa za miešania zriedi 50 ml vody, vzniknutá zrazenina sa prefiltruje, premyje sa 3 x 15 ml vody a potom sa suší, čím sa získa 0,73 g práškového materiálu.
Tento materiál sa rozpustí pri teplote varu pod spätným chladičom v 7 ml absolútneho etanolu, zmes sa prefiltruje a k filtrátu sa pridá roztok 0,25 g kyseliny maleínovej v 1 ml vriaceho absolútneho etanolu. Miešaný roztok sa zriedi 50 ml bezvodého éteru, čim sa získa 0,84 g produktu s teplotou topenia 150 až 151 •C.
Analýza pre C20H23N3O . C4H4O4 vypočítané C 65,9 H 6,2 N 9,6 % nájdené C 65,8 H 6,1 N 9,3%
Príklad 18 ia.3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1 -yl)-metyl ]-4H-karbazol-4-ón.
i) 3-(Chlónnetyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-όη
3,0 ml éterového roztoku chlorovodíka sa pridá k miešanému, ľadovo chladenému roztoku 1,90 g produktu z prípravy 3 v 15 ml chloroformu a výsledná suspenzia sa mieša v uzavretej nádobe pri teplote miestnosti celkom 16,5 hodín, potom sa odparí vo vákuu a 2,27 g získanej tuhej látky sa čistí chromatografiou na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije chloroform, čim sa získa 1,75 g produktu s teplotou topenia 109 až 110,5 ’C. Pokus o kryštalizáciu časti tohto materiálu z etylacetátu mal za následok jeho rozklad.
ii) 1 a,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-l H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón
Roztok 0,50 g 5-(chlórmetyl)-ia,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-ónu a 1,60 g 2-metyl-lH-imidazolu v bezvodom dimetylformamide sa mieša 3,75 hodín pod dusíkom pri teplote 90 ’C a potom sa zmes vleje do 25 ml vody. Suspenzia sa 1 hodinu mieša, potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa 3 x 20 ml vody a suší vo vákuu pri teplote 50 ’C. 0,53 g získanej tuhej látky sa chromatografiije na stĺpci za použitia zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v pomere 150:10:1, čím sa získa 0,45 g produktu s teplotou topenia 228 až 229 ’C. pri tl.c. a NMRspektre je tento materiál totožný s produktom z príkladu 7.
Príklad 19 a>3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl )-metyl]-4H-karbazol~4-ón.
Roztok 170 mg 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pod dusíkom v miešanej, ľadovo chladenej suspenzii 100 mg produktu z prípravy 4 v zmesi 3,5 ml tetrahydrofuránu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok sa ešte 1,5 hodiny mieša, potom sa odparí vo vákuu. Získaná tuhá látka sa chromatografuje na stĺpci za použitia zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% vodného amoniaku v pomere 150:10:1, čím sa získa 45 mg produktu s teplotou topenia 227 až 228,5 ’C. Podľa t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktom z príkladu 7.
SK 277923 Β6
Príklad 20
1,2,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- lH-imidazol-1 -yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ón.
Roztok 80 mg 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pod dusíkom k miešanej, ľadovo chladenej suspenzii produktu z prípravy 5 (100 mg) v zmesi 3,5 ml tetrahydrofuránu a 0,4 ml vody. Výsledný modrý roztok sa mieša 1,5 hodiny a potom sa červená suspenzia odparí vo vákuu.
Takto získaná tuhá látka sa chromatografuje na stĺpci, ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 150:10:1, čím sa získa 0,47 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 227,5 až 229 ®C. Podľa t.l.c. a NMR-spektra je tento produkt totožný s produktom z príkladu 7.
Príklad 21 3S-l,2,3,9-Tetrahydro-3-|(2-metylimidazol-l-yl)nietyl]-9-metyl-4H-karbazol-4-ómnaleát.
Roztok 0,5 g produktu z príkladu 7 v 30 ml horúceho metanolu sa zmieša s horúcim roztokom 0,7 g monohydrátu kyseliny (+)-di-p-toluoyl-D-vinnej v 10 ml metanolu a výsledný roztok sa nechá kryštalizovať cez noc, čím sa získa 0,68 g požadovanej soli. Táto soľ sa rozpustí v 20 ml horúceho dimetylformamidu, roztok sa zriedi 10 ml horúcej vody a produkt sa nechá kryštalizovať cez noc. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 0,23 g (+)-di-p-toluoyl-D-vínanu s teplotou topenia 231 až 233 C. Ako je možné dokázať NMR-spektrom, ide o enantiomér, ktorého čistota je približne 90 %. 0,15 g vzorky tejto soli sa delí medzi 25 ml 8% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 25 ml chloroformu. Organické extrakty sa spoja a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 0,07 g čistej voľnej bázy. Táto báza sa rozpustí v 5 ml metanolu, roztok sa okyslí 0,03 g kyseliny maleinovej a pridaním prebytku 80 ml bezvodého etyléteru sa vyzráža soľ, čím sa získa 0,062 g výsledného maleátu s teplotou topenia 142 až 145 *C.
T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom pomere 100:8:1. Rf = 0,3, detekcia bola vykonaná kyselinou jódplatičitou a ultrafialovým svetlom, čim bolo možné dokázať, že produkt je totožný s produktom z príkladu 7. Pomer enantiomérov, stanovený pomocou Ή-NMR bol 93:7 (S:R). Vzorka maleátu nemala v metanole žiadnu významnú optickú otáčavosť. Voľná báza, regenerovaná z maleátovej soli mala optickú otáčavosť lalfa]D -14®, c = 0,19, metanol.
Príklad 22
3R-1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-metylimidazol-1 -yl)metyl]-9-metyl-4H-karbazol-4-ónmaleát
Roztok 0,5 g produktu z príkladu 7 v 30 ml horú5 ceho metanolu sa zmieša s horúcim roztokom 0,7 g monohydrátu kyseliny (-)-di-p-toluoyl-Ľ)-vinnej v 10 ml metanolu a výsledný roztok sa nechá kryštalizovať cez noc, čím sa získa 0,8 g požadovanej soli. Táto soľ sa rozpustí v 20 ml horúceho dimetylformamidu, roz10 tok sa zriedi 10 ml horúcej vody a produkt sa nechá kryštalizovať 3 dni. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím je možné podľa NMR-spektra dokázať, že ide o 0,26 g (-)-di-p-toluoyl-D-vínanu s teplotou topenia 170 až 172 ®C a s čistotou približne 95 15 %. 0,2 g vzorky tejto soli sa delí medzi 25 ml 8% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 25 ml chloroformu. Organické extrakty sa spoja a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 0,12 g čistej voľnej bázy. Táto báza sa rozpustí v 5 ml metanolu, roztok sa okysli 0,045 g kyseliny 20 maleinovej a pridaním prebytku 80 ml bezvodého etyléteru sa vyzráža soľ, čím sa získa 0,08 g výsledného produktu s teplotou topenia 142 až 145 ®C.
T.l.c. za použitia oxidu kremičitého a zmesi dichlórmetánu, etanolu a 0,88% amoniaku v objemovom 25 pomere 100:8:1, Rf = 0,3. Pri detekcii kyselinou jódplatičitou a ultrafialovým svetlom je možné dokázať, že produkt je totožný s produktom z príkladu 7. Pomer enantiomérov, stanovený pomocou ‘H-NMR bol 95:5. Vzorka maleátu nemala v metanole žiadnu významnú 30 optickú otáčavosť. Voľná báza, regenerovaná z maleátovej soli mala optickú otáčavosť [alfalD +16®, c = 0,34, metanol.
Nasledujúce príklady opisujú farmaceutické pros35 triedky podľa vynálezu, obsahujúce ako účinnú zložku dihydrát 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-inetylimidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónhydrochloridu, 1,25 g dihydrátu dichloridu obsahuje 1,00 g voľnej bázy. Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať 4Q na farmaceutické prostriedky podobným spôsobom.
Tablety na perorálne podanie
Tablety je možné pripraviť zvyčajnými postupmi, napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za 45 vlhka.
Tablety je možné poťahovať vhodným materiálom, napríklad hydroxypropylmetylcelulózou za použitia bežných metód. Inak je možné tablety poťahovať aj cukrom.
Priame lisovanie.
* Vo forme, vhodnej na priame lisovanie.
zložka účinná zložka mg/tableta
4.688 28,125 hydrngénfosfát vápenatý BPX
83,06 87,75 sodná soľ Croscarmeilose NF
1,8 stearan horečnatý BP
0,45 0,45 hmotnosť pri lisovaní
90,0 118,0
SK 277923 Β6
Účinná zložka sa nechá prejsť sitom so 60 mesh, zmieša sa s hydrogénfosfátom vápenatým, sodnou soľou Croscarmellosy a stearanom horečnatým. Výsledná zmes sa lisuje na tablety za použitia bežného tabletovacieho stroja (Manesty, RTM F3), stroj má raznice s priemerom 5,5 mm, ide o ploché tablety.
Tablety na podávanie pod jazyk.
zložka mg/tableta účinná zložka
2,5
lisovaný cukor NF stearan horečnatý BP hmotnosť pri lisovaní | 62,5 0,5 65,0 |
Účinná zložka sa pretlačí vhodným sitom, zmieša sa s pomocnými zložkami a lisuje za použitia vhodného zariadenia. Tablety s iným obsahom účinnej zložky je možné získať tak, že sa zmení pomer účinnej zložky a pomocných látok alebo sa zmení hmotnosť pri lisovaní a použije sa vhodné zariadenie.
Granulácia za vlhka.
Bežná tableta.
zložka mg/tableta
účinná zložka | 2,5 |
laktóza BP | 151,5 |
škrob BP | 30,0 |
vopred gelutinizovaný kukuričný škrob BP stearan horečnatý BP hmotnosť pri lisovaní | 15,0 1,5 200,0 |
Účinná zložka sa pretlači vhodným sitom a zmieša sa s laktózou, škrobom a vopred gelatinizovaným kukuričným škrobom. Pridá sa vhodný objem čistenej vody a prášková zmes sa granuluje. Po vysušení sa granulát aiova pretlačí sitom a zmieša so stearanom horečnatým. Výsledný granulát sa lisuje na tablety s priemerom 7 mm.
Tablety s iným obsahom účinnej zložky je možné pripraviť tak, že sa zmení pomer účinnej zložky k lak10 tóze alebo hmotnosť pri lisovaní a použije sa zodpovedajúce zariadenie.
Tableta na uloženie pod jazyk.
zložka mg/tableta účinná zložka 2,5 mannitol BP 56,5 hydroxypropylmetylcelulóza 5,0 stearan horečnatý BP 1,5 hmotnosť pri lisovaní 65,5
Účinná zložka sa pretlačí vhodným sitom a zmieša s mannitolom a hydroxypropylmetylcelulózou. Pridá sa vhodný objem čistenej vody a prášková zmes sa granuluje. Granulát sa po vysušení znova pretlačí sitom a spracuje na tablety vhodného priemeru.
Tablety s odlišným obsahom účinnej zložky je možné pripraviť tak, že sa zmení pomer účinnej zložky 15 k mannitolu alebo sa upraví hmotnosť pri lisovaní a priemer tablety.
SK 277923 Β6
Kapsule.
* Vo forme priamo lisovateľného škrobu.
zložka mg/kapsfa účinná zložka 2,5 škrob 1500* 97,0 stearan horečnatý BP 1,0 hmotnosť pri lisovaní 100,0
Účinná zložka sa pretlači sitom a zmieša sa s pomocnými látkami. Zmes sa plní do kapsúl* z tvrdej želatíny č. 2 pri použití vhodného zariadenia. Kapsule, obSirup.
Sirup môže byť vyrobený s obsahom sacharózy alebo bez obsahu cukru. A. Sirup s obsahom sacharózy sahujúce odlišnú dávku účinnej látky, je možné pripraviť zmenou hmotnosti pri plnení a v prípade potreby použitím inej veľkosti kapsúľ.
z Iožka mg/5 ml účinná zlnžka sacharóza BP glycerol BP pufer chuťová látku farbivo konzervačný prostriedok čistená voda BP
2.5 2750,0 500,0 «
podlá potreby do 5,0 ml
Účinná zložka, pufer, chuťová látka, farbivo a konzervačný prostriedok sa rozpustí v malom množstve vody 5 a pridá sa glycerol. Zvyšok vody sa zohreje na rozpus tenie sacharózy a potom sa roztok ochladí. Oba roztoky sa spoja, objem sa upraví a zmes sa premieša. Potom sa sirup prefiltruje.
B. Sirup bez obsahu sacharózy zložka mg/5 ml účinná zložka
2,5 hyd roxyprnpylmetylce1u Ióza viskozita typu 4000 pufer chuťová látka farbivo konzervačný prostriedok slad idlo čistená voda BP
USP
22,5 podlá potreby do 5,0 ml
Hydroxypropylcelulóza sa disperguje v horúcej vode, disperzia sa ochladí a potom sa pridá účinná zložka a tiež ostatné zložky prostriedku. Potom sa doplní objem, zmes sa premieša a výsledný sirup sa prefiltruje.
SK 277923 Β6
Injekčný roztok
Injekčné roztoky je možné podávať vnútrožilovým alebo podkožným spôsobom.
zložka gg/ml účinná zložka
800 zriedená kyselina chlorovodíková BP do pH 3,5 roztok chloridu sodného BP do 1 m
Účinná látka sa rozpusti vo vhodnom objeme roztoku chloridu sodného BP na injekčné podanie, potom sa pH získaného roztoku upraví na 3,5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou BP, roztok sa doplní na požadovaný objem roztokom chloridu sodného BP a dôkladne sa
Aerosól v tlakovej nádobke s odmemým ventilom.
premieša. Potom sa roztok plní do ampúl typu 1 z číreho skla s objemom 5 ml a ampuly sa zatavia pri ponechaní určitého objemu vzduchu nad roztokom a potom sa ampule sterilizujú v autokláve aspoň 15 minút pri 5 teplote 120.
zložka mg/dávka obsah v balení
mikronizovaná účinná látka | 0,250 | 66 mg | |
kyselina olejová BP | 0,020 | 5,28 | mg |
tríchlórfluórmetán BP | 23.64 | 5,67 | 8 |
dichlórdifluórmetán BP | 61,25 | 14,70 | 8 |
Účinná zložka sa mikronizuje vo vysokoenergetickom mlyne na veľmi malé častice. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórfluórmetánom pri teplote 10 až 15 a mikronizovaná účinná látka sa vmieša do vzniknutého roztoku v miešacom zariadení s vysokým strihovým namáhaním. Potom sa suspenzia odmerá do hliníkových aerosólových nádobiek a na tieto nádobky sa nasadia vhodné odmemé ventily, ktoré na jedno stlačenie uvoľnia 85 mg suspenzie. Potom sa ventilom pod tla10 kom naplní do nádobiek dichlórdifluórmetán.
Aerosól vo forme roztoku.
z Lôžka mg/dávka obsah v balení
účinnú látka | 0,250 | 30,0 mg |
etanol BP | 7,500 | 1,80 g |
trichlórfluórmetán BP | 18,875 | 4,35 g |
dichlórdifluórmetán BP | 48,525 | 11,65 g |
Je možné pridávať aj kyselinu olejovú BP súčasne s vhodným zmáčadlom, napríklad sorbitántrioleátom, Span 85 (RTM).
Účinná zložka sa rozpustí v etanole spolu s kyselinou olejovou a zmáčadlom v prípade, že sa použije aj 15 kyselina olejová. Vzniknutý alkoholový roztok sa potom odmerá do vhodných nádobiek, potom sa pridá trichlórfluórmetán. Potom sa na nádobky nasadia vhodné odmemé ventily a týmito ventilmi sa pod tlakom do nádobiek naplní dichlórdifluórmetán.
Balenie, určené na inhaláciu.
zložka tng/balenie účinná látka (mikronizovaná)
0,5 laktóza BP do 25,00
SK 277923 Β6
Účinná látka sa mikronizuje vo vysokoenergetickom mlyne na veľmi jemné častice a potom sa zmieša vo vysokoenergetickom miešacom zariadení s bežným typom laktózy na výrobu tabliet. Získaná prášková zmes sa potom plní na vhodnom zariadení do kapsúľ č. 3 z tvrdej želatíny. Obsah týchto balení sa potom podáva za použitia prístroja na inhaláciu práškového materiálu.
Claims (16)
1. 3-Imidazolylmetyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónové deriváty všeobecného vzorca I kde R1 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, jeden zo symbolov R2, R3 a R4 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a ostatné symboly, rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty
2. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka.
3. Deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých jeden zo symbolov R2, R3 a R4 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl alebo alkenyl vždy s 3 až 6 atómami uhlíka a druhé z týchto symbolov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylové zvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka.
4. Deriváty všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, v ktorých R* znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 5 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka a buď R2 je atóm vodíka a R3 a/alebo R4 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo R2 znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R3 a R4 znamenajú atómy vodíka.
5. Deriváty všeobecného vzorca la, podľa nároku 1 kde R'* znamená atóm vodíka, metyl, etyl, propyl, 2-propyl, 2-propenyl alebo cyklopentyl. R4 znamená atóm vodíka a buď R21 znamená metyl, etyl, propyl alebo 2-propyl a R4* znamená atóm vodíka alebo R2* znamená atóm vodíka a R* znamená metyl alebo etyl, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty.
6. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-metyi-3-[(2-metyl-lH-imi- dazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón a jeho soli, prijateľné z fyziologického hľadiska a solváty.
7. 1 ^,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidaa>l-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón vo forme hydrochloridu.
8. Dihydrát hydrochloridu l^,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu.
9. 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 yl)-metyl]-9-(2-propenyl)-4H-karbazol-4-ón, 9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2 -metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón a l^,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-9-(prop-2-yl)-4H-karbazol-4-όη, ako aj soli týchto látok, prijateľné z fyziologického hľadiska a ich solváty.
10. Spôsob výroby 3-imidazolylmetyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich soli, prijateľných z fyziologického hľadiska alebo ich solvátov, vyznačujúci sa tým.žesa
A) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca Π kde R1 má význam, uvedený v nároku 1 a Y znamená reaktívnu skupinu, alebo chránený derivát tejto zlúčeniny, s imidazolom všeobecného vzorca m kde R2, R3 a R4 majú význam, uvedený v nároku 1 alebo so soľou tejto zlúčeniny, alebo sa
B) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IV kde A znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu a R1, R2, R3 a R4 majú význam, uvedený v nároku 1 alebo soľ tejto zlúčeniny alebo jej chránený derivát, alebo sa
C) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ alebo jej chránený derivát na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo sa
D) odstráni chrániaca skupina alebo skupiny z chránenej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I, a v prípade, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme zmesi enantiomérov, rozdelí sa pripadne táto zmes na požadované enantioméry a/alebo v prípade, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme voľnej bázy, prevedie sa táto báza prípadne na soľ.
11. Spôsob podľa nároku 10A, vyznačujúcisa t ý m , že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca Π, v ktorom Y znamená alkenyl =CIl2 alebo všeobecného vzorca -CH2Z, v ktorom Z znamená ľahko odštiepiteľný atóm
SK 277923 Β6 alebo skupinu a R1 má význam, uvedený v nároku 10.
12. Spôsob podľa nároku 10C, vyznačujúci n t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ alebo jej chránený derivát prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alkyláciou alebo 5 hydrogenáciou.
13. Farmaceutický prostriedok s antagonistickým účinkom na 5HT-receptoiy, vyznačujúci i a t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje aspoň jeden derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho 10 soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska alebo solvát spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo aspoň jednou pomocnou látkou.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zlož- 15 ku obsahujel ,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-l H-imidazol-l-yl)-metyl]-4H-karbazol-4-ón alebo jeho soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska alebo solvát spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou. 20
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým,že ako účinnú zložku obsahuje hydrochlorid l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl ]-4H-karbazol-4-ónu spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom 25 alebo pomocnou látkou.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým,že ako účinnú zložku obsahuje dihydrát hydrochloridu 1,2,3,9-tetrahydro9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu spolu s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848401888A GB8401888D0 (en) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | Heterocyclic compounds |
GB848425959A GB8425959D0 (en) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK277923B6 true SK277923B6 (en) | 1995-08-09 |
SK404391A3 SK404391A3 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=26287221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK4043-91A SK404391A3 (en) | 1984-01-25 | 1991-12-23 | 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR920003064B1 (sk) |
AT (1) | AT392276B (sk) |
AU (1) | AU579132B2 (sk) |
BE (1) | BE901576A (sk) |
CA (1) | CA1252793A (sk) |
CH (1) | CH664152A5 (sk) |
CY (1) | CY1479A (sk) |
CZ (1) | CZ404391A3 (sk) |
DE (2) | DE3502508A1 (sk) |
DK (1) | DK169521B1 (sk) |
ES (3) | ES8609309A1 (sk) |
FI (1) | FI84349C (sk) |
FR (1) | FR2561244B1 (sk) |
GB (1) | GB2153821B (sk) |
GR (1) | GR850219B (sk) |
HK (1) | HK33189A (sk) |
HU (1) | HU193592B (sk) |
IE (1) | IE57809B1 (sk) |
IL (1) | IL74165A (sk) |
IT (1) | IT1182150B (sk) |
LU (2) | LU88268I2 (sk) |
NL (2) | NL190373C (sk) |
NO (2) | NO164025C (sk) |
NZ (1) | NZ210940A (sk) |
PH (1) | PH22672A (sk) |
PT (1) | PT79890B (sk) |
SE (1) | SE460359B (sk) |
SG (1) | SG7089G (sk) |
SK (1) | SK404391A3 (sk) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
EP0191562B1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-07-10 | Glaxo Group Limited | Tetrahydrocarbazolone derivatives |
DE201165T1 (de) * | 1985-03-14 | 1989-04-20 | Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb | Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome". |
US5578628A (en) * | 1985-06-25 | 1996-11-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment of nausea and vomiting |
GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US5204356A (en) * | 1985-07-24 | 1993-04-20 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety |
GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8518745D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
HU202108B (en) * | 1986-07-30 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
AT396870B (de) * | 1986-08-07 | 1993-12-27 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten |
GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
WO1988003801A1 (en) * | 1986-11-21 | 1988-06-02 | Glaxo Group Limited | Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome |
US5202343A (en) * | 1986-11-28 | 1993-04-13 | Glaxo Group Limited | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists |
GB8812002D0 (en) * | 1988-05-20 | 1988-06-22 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8628475D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
DE3788057T2 (de) * | 1986-12-17 | 1994-03-03 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen. |
US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
PH25025A (en) * | 1986-12-17 | 1991-01-28 | Glaxo Group Ltd | A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one |
US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
GB8630079D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US4918080A (en) * | 1987-04-14 | 1990-04-17 | Glaxo Group Limited | Imidazollyl containing ketone derivatives |
EP0295836B1 (en) * | 1987-06-16 | 1992-09-02 | Btg International Limited | Use of dioxopiperidine derivatives for the manufacture of topical medicaments as analgesics |
DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
GB8723157D0 (en) * | 1987-10-02 | 1987-11-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
CA1304082C (en) * | 1987-10-22 | 1992-06-23 | Tetsuya Tahara | Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8805269D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU627221B2 (en) * | 1988-09-27 | 1992-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
US5173493A (en) * | 1988-09-27 | 1992-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
US5290785A (en) * | 1988-09-27 | 1994-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for ischemic diseases |
FR2639944B1 (fr) * | 1988-12-06 | 1991-01-18 | Adir | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5223625A (en) * | 1988-12-22 | 1993-06-29 | Duphar International Research B.V. | Annelated indolo [3,2,-C]lactams |
CA2004911A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-22 | Mitsuaki Ohta | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives |
EP0377238A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-11 | Duphar International Research B.V | New annelated indolo (3,2-c)-lactams |
CA2012092A1 (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Tadao Okegawa | 5-ht3 receptor antagonist |
CA2031214A1 (en) * | 1989-04-21 | 1990-10-22 | Alberto Azcona | Therapeutic use of 5-ht receptor antagonists |
GB8914804D0 (en) * | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8917557D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5276050A (en) * | 1989-08-01 | 1994-01-04 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5126343A (en) * | 1989-09-11 | 1992-06-30 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids |
GB2236751B (en) | 1989-10-14 | 1993-04-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
EP1022025A3 (en) * | 1991-06-26 | 2002-06-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
ES2043535B1 (es) * | 1992-03-13 | 1994-08-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1996-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
CA2157671A1 (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-15 | Kiyotaka Katsuta | Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases |
GB9310756D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB2325408B (en) * | 1994-06-28 | 1999-01-27 | Kenneth Francis Prendergast | Chewing gum formulation comprising ondansetron |
GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
US6365743B1 (en) | 1995-10-13 | 2002-04-02 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
US5969137A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Virginia Commonwealth University | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity |
US6548082B1 (en) | 1999-03-01 | 2003-04-15 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron |
EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
EP1499623B1 (en) | 2002-04-29 | 2007-06-13 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-¬(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl|-4h-carbazol-4-one |
FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
GB2398071B (en) * | 2003-01-24 | 2006-06-07 | Synthon Bv | Process for making ondansetron and intermediate thereof |
ES2238001B1 (es) * | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. |
US7288660B2 (en) | 2004-05-07 | 2007-10-30 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size |
US20090170872A1 (en) * | 2005-07-05 | 2009-07-02 | Orchid Research Laboratories Limited | Compounds and Their Pharmaceutical Use |
WO2010133663A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders |
EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
CN115611864A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-01-17 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种昂丹司琼类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3740404A (en) * | 1969-05-09 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Piperidinomethylenedihydrocarbazolones |
US3634420A (en) * | 1969-05-09 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones |
EP0191562B1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-07-10 | Glaxo Group Limited | Tetrahydrocarbazolone derivatives |
-
1985
- 1985-01-25 IT IT47600/85A patent/IT1182150B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-01-25 LU LU88268C patent/LU88268I2/xx unknown
- 1985-01-25 NL NLAANVRAGE8500202,A patent/NL190373C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 PT PT79890A patent/PT79890B/pt unknown
- 1985-01-25 FI FI850323A patent/FI84349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 CH CH346/85A patent/CH664152A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 DE DE19853502508 patent/DE3502508A1/de active Granted
- 1985-01-25 ES ES539852A patent/ES8609309A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 NO NO850300A patent/NO164025C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 GB GB08501889A patent/GB2153821B/en not_active Expired
- 1985-01-25 BE BE0/214394A patent/BE901576A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 SE SE8500368A patent/SE460359B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 DE DE1993175046 patent/DE19375046I2/de active Active
- 1985-01-25 NZ NZ210940A patent/NZ210940A/xx unknown
- 1985-01-25 KR KR1019850000454A patent/KR920003064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 HU HU85296A patent/HU193592B/hu unknown
- 1985-01-25 GR GR850219A patent/GR850219B/el active IP Right Revival
- 1985-01-25 DK DK035785A patent/DK169521B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 IL IL74165A patent/IL74165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 FR FR8501056A patent/FR2561244B1/fr not_active Expired
- 1985-01-25 IE IE187/85A patent/IE57809B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 AT AT204/85A patent/AT392276B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 PH PH31770A patent/PH22672A/en unknown
- 1985-01-25 AU AU38097/85A patent/AU579132B2/en not_active Expired
- 1985-01-25 LU LU85743A patent/LU85743A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-01-25 CA CA000472888A patent/CA1252793A/en not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548430A patent/ES8708224A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-06-16 ES ES556101A patent/ES8801247A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-09 SG SG70/89A patent/SG7089G/en unknown
- 1989-04-20 HK HK331/89A patent/HK33189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CY CY1479A patent/CY1479A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914043A patent/CZ404391A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4043-91A patent/SK404391A3/sk unknown
-
1994
- 1994-05-31 NL NL940009C patent/NL940009I2/nl unknown
- 1994-11-09 NO NO1994022C patent/NO1994022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK277923B6 (en) | 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents | |
EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
BE1001004A4 (fr) | Nouvelles cetones tricycliques utiles comme medicaments, procede et intermediaires pour leur preparation. | |
SK404491A3 (en) | Tricyclic lactam compounds, pharmaceutical compositions comprising same and their use | |
BG65193B1 (bg) | Производно на пиразолкарбоксилна киселина, неговото използване и фармацевтични състави, които го съдържат | |
SK280833B6 (sk) | Racemický alebo opticky aktívny 5-(1-hydroxy-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indolový derivát, 5-(1-oxo-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indol ako medziprodukt na jeho prípravu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a ich použitie | |
EP0343900A2 (en) | Piperazine compounds | |
JPS6277383A (ja) | 複素環式化合物 | |
JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
JPH0256485A (ja) | ラクタム誘導体 | |
EP0330469A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
US5116842A (en) | Chemical compounds | |
DE19850701A1 (de) | Benzoylpyridazine | |
US5834482A (en) | Heterocyclic chemistry | |
CA1266665A (en) | Aromatase inhibiting derivatives of substituted 3- or 4-pyrazoles | |
EP0376624A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation | |
JPH02300184A (ja) | インドール誘導体 | |
KR20010031839A (ko) | 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬 | |
JPH09501954A (ja) | イミダゾ[5,1−c][1,4]ベンゾキサジン−1−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
KR970005300B1 (ko) | 락탐 유도체 | |
JPS60214784A (ja) | 複素環式化合物 | |
US3557100A (en) | Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof | |
JPS6256471A (ja) | 含窒素四環式化合物 |