FI84349C - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84349C FI84349C FI850323A FI850323A FI84349C FI 84349 C FI84349 C FI 84349C FI 850323 A FI850323 A FI 850323A FI 850323 A FI850323 A FI 850323A FI 84349 C FI84349 C FI 84349C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- tetrahydro
- compound
- carbazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 84349
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yhdistettä -Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdeful1 förening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yhdistettä, jonka kaava (I) on O R4 R3 ---N N (I) ^ I, Ύ
R
jossa
Rl on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, C3-7 sykioa1 kyy1i-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyli-, C3-7 sykioalkyyli-, C2-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä ja r3 ja R4? jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 ai kyy1iryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyliryhmä, toinen ryhmistä r3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä; tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
5-hydroksitryptamiinin, jota esiintyy endogeenisesti runsaasti periieriahermoissa ja verihiutaleissa, tiedetään aiheuttavan ihmisellä kipua vaikuttaessaan spesifisesti 5HT-reseptoreihin, jotka sijaitsevat primääristen tuojahermojen terminaaleissa. Yhdisteillä, joilla on antagonistinen vaikutus 5HT:n neuro-naalivaikutuksiin, on osoitettu olevan analgeettista aktiivisuutta, esimerkiksi ne lievittävät migreenikipua. 5HT aiheuttaa myös rotan eristetyn kiertäjähermovalmisteen depolarisoi-tumista saman 5HT-reseptorimekanismin kautta. Tämän vaikutuksen inhibiitio korreloi analgeettisen vaikutuksen kanssa in vivo.
2 84349 5-hydroksitryptamiinia esiintyy myös laajalti keskushermosto-järjestelmän neuronaa1iradoissa ja näiden 5HT-pitoisten ratojen häiritsemisen tiedetään muuttavan käyttäytymisen oireyhtymiä, kuten mielialaa, psykomotorista aktiviteettia, ruokahalua ja muistia. Koska myös keskushermosto järjestelmässä on saman tyyppisiä "neuronaa1isia" 5HT-reseptoreita kuin primäärisissä tuojaterminaaleissa, yhdisteiden, jotka vaikuttavat antagonistisesta 5HT:n neuronaalisiä vaikutuksia vastaan, uskotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin skitsofrenia, tuskaisuus, liikalihavuus ja mania.
Tällaisten tilojen nykyisillä hoidoilla on joukko haittoja. Esimerkiksi migreenin tunnettuihin hoitotapoihin kuuluu vaso-konstriktorin, kuten ergotamiinin antaminen. Tämä on epäselek-tiivinen ja supistaa koko kehossa verisuonia. Ergotamiini 11 a on sen vuoksi ei -1. oi vo 11 u ja ja mahdollisesti vaarallisia sivuvaikutuksia. Migreeniä voidaan myös hoitaa antamalla analgeettia, kuten aspiriinia tai para-asetamolia, tavallisesti yhdistelmänä antiemeetin, kun metak1opramidin kanssa, mutta näiden hoitotapojen arvo on vain rajoitettu.
Samoin psykoottisten tautien, kuten skitsofrenian nykyisessä hoidoissa esiintyy joukko vakavia sivuvaikutuksia, kuten ekstrapyramidaalisiä sivuvaikutuksia.
Näin ollen tarvitaan turallinen ja tehokas lääke sellaisten tilojen hoitoon, joihin liittyy 5HT-pitoisten ratojen häiriintyminen, kuten migreenin tai psykoottisten tautien, kuten skitsofrenian hoitoon. Yhdisteen, joka on tehokas ja selektiivinen antagonisti "neuronaalisissä" 5HT-reseptoreissa, uskotaan täyttävän tämän tehtävän.
Olemme nyttemmin löytäneet ryhmän 3-imidatsolyy1imetyy1i-tetra-hydrokarbatsoloneja, jotka ovat tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja "neuronaalisissä" 5HT-reseptoreissa.
3 84349
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä edullista on, että kun R1 on C3-6 alkenyyliryhmä, kaksoissidoksen ei tarvitse olla typpi-atomin vieressä.
Yleiskaavassa (I) voivat Rl, R2, R3 ja R4 alkyyliryhmät olla suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, prop-2-yyli, butyyli, but-2-yyli, 2- metyylipro-2-yyli, pentyyli, pent-3-yyli tai heksyyli.
Alkenyyliryhmä voi olla esimerkiksi propenyyliryhmä.
Fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai 3-fenyy1ipropyy1iryhmä.
Sykioalkyy1iryhmä voi olla esimerkiksi sykiopentyyli-, sykioheksyy1i- tai syk1oheptyy1iryhmä.
Huomattakoon, että hiiliatomi tetrahydrokarbatsolonirenkaan 3- asemassa on epäsymmetrinen ja voi esiintyä R- tai S-konfigu-raatiossa. Esillä oleva keksintö käsittää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kummatkin yksittäiset isomeeriset muodot sekä näiden kaikki seokset, mukaan lukien raseemiset seokset.
Yleiskaavan (I) mukaisten indolien sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, sitraatit, fumaraatit ja maleaatit. Solvaatit voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
Eräässä hyvänä pidetyssä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä R1 on vetyatomi tai Ci-e alkyyli-, C3-6 sykloalkyyli-tai C3-6 aikenyyliryhmä.
4 84349
Eräässä toisessa hyvänä pidetyssä yleiskaavassa (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä yksi ryhmistä R2, Ra ja R4 on Ci-3 alkyyli-, Ca-e sykioalkyy1i- tai C3-6 alkenyyliryhmä ja muut kaksi ryhmää, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin vetyatomia tai C1--3 a 1 kyy 1 i ryhmää .
Eräässä toisessa hyvänä pidetyssä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokassa R1 on vetyatomi tai Ci-e alkyyli-, C5-6 sykioalkyyli- tai C3-4 alkenyyliryhmä ja joko R2 on vetyatomi ja R3 ja/tai R4 on Ci-a alkyyliryhmä tai R2 on C1-3 alkyyliryhmä ja sekä R3 että R4 tarkoittavat vetyatomia.
Erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukaisten yhdisteiden luokka voidaan esittää kaavalla (Ia): jj R4a /Λ Λ A 1=1 i Π i \//N (Ia) • · · · · \\ / \ / \ / I _ • N · R2a i.
Rle jossa Rla on vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, propyyli-, prop-2-yyli-, prop-2-enyy1i- tai sykiopentyyliryhmä; R3a on vetyatomi; ja joko R2a on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai prop-2-yyliryhmä ja R4a on vetyatomi tai R2a on vetyatomi ja R4a on metyyli- tai etyyliryhmä) ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).
Hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat: l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]- 9-(prop-2-enyyli)-4H-karbatsol-4-oni; 9-syklopentyyli-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyyli-lH-imidatsol-1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni; ja Λ 1,2,3,9-tetrahydro-3-[2-metyy1i-lH-imidatsol-1-yyli)-metyyli]- 5 84349 9-(prop-2-yyli)-4H-karbatsol-4-oni ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suoalt ja solvaatit.
Erityisen hyvänä pidetty yhdiste on l,2,3,9-tetrahydro-9- metyyli-3-[(2-metyyli-1H-imidatsol-l'yy^i)metyyli]-^H-karbat- sol-4-oni, joka voidaan esittää kaavalla (Ib): S „ .//x.__/Χ./ΧΓ~i ”»> I 11 II I \ // • · · · ·
\\ / \ / \ / I
• N · Me
Me ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit). Tämän yhdisteen parhaana pidetty muoto on hydrokloridi-dihydraatti.
Huomattakoon, että keksintö ulottuu myös menetelmään valmistaa sellaisia so. fysiologisesti hyväksyttäviä yhdisteitä, jotka in vivo muuntuvat kaavan (I) mukaiseksi emäyhdisteeksi.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja eristetyn rotan kiertäjähermopreparaatin 5HT-indusoidui11 e reaktioille ja toimivat siten tehokkaina ja selektiivisinä antagoneisteina "neuronaalisel1 e" 5HT-reseptori-tyypille, jota on primäärisissä tuojahermoissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä analgeetteina, esimerkiksi lievitettäessä migreeniin liittyvää kipua, päänsärkyä ja muita kipumuotoja, joissa 5HT on endogeeninen välittäjä.
Eläinkokeet ovat osoittaneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä skitsofrenian ja muiden psykoottisten 6 84349 tautien hoidossa. Edellä jo mainittiin, että 5-hydroksitrypta-miinia esiintyy laajalti keskushermostojärjestelmän neuronaali-sissa radoissa ja näiden 5HT-pitoisten ratojen häiritsemisen tiedetään muuttavan monia muita käyttäytymisen oireyhtymiä, kuten mielialaa, ruokahalua ja muistia. Koska myös keskusher-mostojärjestelmässä on saman tyyppisiä "neuronaa1isia" 5HT-reseptoreita kuin primäärisissä tuojaterminaa1 eissa, keskinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin tuskaisuutta, liikalihavuutta ja maniaa.
Erityisesti aikaisemmin määriteltyjen kaava (la) mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan erittäin selektiivisiä ja erittäin tehokkaita vaikutukseltaan. Kaikki ne absorboituvat hyvin ruoansulatuskanavasta ja sopivat oraaliseen tai reaktaa1iseen antamistapaan. Kaavan (la) mukaiset yhdisteet eivät pidennä nukkumisaikaa pentobarbitoni11 a anestetisoidu 11 a hiirellä, mikä viittaa siihen, että lääkkeen metabolointientsyymi en kanssa ei tapahdu mitään ei-toivottavaa vuorovaikutusta. Itse asiassa niillä ei ole mitään vaikutuksia normaaliin käyttäytymiseen, ne ovat toksittomia eikä niillä ole mitään ei-toivottuja vaikutuksia hiirillä 1 mg/kg intravenöösisti annettuihin annostuksiin ast i .
Sen lisäksi, että kaavan (Ib) mukaisilla yhdisteillä on kaavan (la) mukaisten yhdisteiden erinomaiset ominaisuudet, sillä ei ollut ihmisille annettaessa mitään sopimattomia vaikutuksia.
Biologiset arvot
Keksinnön mukaan saaduilla yhdisteillä aikaansaadun 5HT-ai-heutetun vasteen antagonismi "neuronaV-SHT-reseptorei11 a voidaan tutkija in vitro menetelmällä, jotka ovat Irlannissa kuvanneet S.J., Straughan N.W. ja Tyers M.B; British Journal of Pharmacology, 7_7, 16P, 1982. Tällaisten kokeiden tulokset ilmaistaan arvona pA2, jotka arvot on annettu alla olevassa 7 84349 taulukossa. Arvo määritellään sellaisen annoksen molaaripitoi-suuden negatiivisena logaritmina, jota antagonistin annosta vaaditaan alentamaan 5HT-vaikutukset EDso~vaikutusta verrattuna ED50-vaikutusta ilman antagonistia.
Yhdiste Rotan eristetty kiertäjähermo
Esim, nro ___1 askettu PÄ2_________ la 8,6 le 8,9
Id 8,0 lg 6,4 3c 8,6 4d 8,7 4e 8,2 4 f 7,7 5 8,5 6 8,7 9 9,1
Vastaavat arvot voidaan myös saada in vivo tarkastamalla yhdisteiden vaikutusta 5HT-indusoituihin Bezold-Jarisch ref 1ekseihin. Koetta on kuvannut Collins D.P., ja Fortune R.H., British Journal of Pharmacology 8j0, 570P, 1983. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa EDso-arvoina, joka on se annos, joka vaaditaan 5HT-indusoitujen refleksien induboimi-seksi 50 %:lla (kts. Fozard J.R., ja Host M., British Journal of Pharmacology, 7_7, 520P, 1982 ).
Yhdiste ED50
Esim, nro (ug/kq) la 7 5 3,2 6 2,5 9 11,6
Toksokologia
Yhdisteiden akuuttista myrkyllisyyttä on selvitetty kokeilla, jossa yhdistettä on annettu suonensisäisesti erisuuruisina annoksina hiirille.
s 84349
Annoksella 5,2 mg/kg i.v. selviytyivät vähemmän kuin 50 % koe-eläimistä hengissä, ja annoksella 10 mg/kg i.v. enemmän kuin 50 % koe-e1ä imi stä selviytyivät yhdisteillä 5, 6 ja 9. Voidaan todeta, että Bezo1d-Jarisch-ref1eksin inhiboinnin EDso-arvojen suhteet kuollettavan annoksen suuruus on yleisesti noin 1000 kerta i nen.
Voidaan valmistaa farmaseuttinen seos, joka sisältää vähintään yhtä yhdistettä valittuna yleiskaavan (I) mukaisista 3-imidat-so1yy1imetyy1itetrahydrokarbatso1 onijohdoksista ja niiden fysiologisesti sopivista suoloista ja so 1 vaateista, esimerkiksi hydraateista, ja joka on tehty ihmis- tai eläinlääketieteeseen sopivaksi ja joka on formuloitu niin, että se voidaan antaa mitä tahansa sopivaa tietä.
Tällaiset seokset voidaan formuloida tavalliseen tapaan käyttämällä yhtä tai useampaa fysiologisesti sopivaa kantajaa tai apuainetta.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet voidaan siten formuloida oraaliseen, bukkaa1iseen, parenteraa1iseen tai reaktaa1iseen antamistapaan tai muodossa, jossa se voidaan antaa inhaloimalla tai insu1 fatoima11 a (joko suun tai nenän kautta).
Oraalisessa antamistavassa voivat farmaseuttiset seokset olla esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, jotka on valmistettu tavanomaisin keinoin käyttämällä mukana farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, kuten sideaineita (esimerkiksi esigelati-nisoitu maissitärkke1ys, po1yvinyy1ipyrro1idoni tai hydroksi-propyylimetyy1iselluloosa); täyteaineita (esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai kalsiumvetyfosfaatti); voiteluaineita (esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki tai silika); hajotusaineita (esimerkiksi perunatärkkelys tai natriumtärkke-1ysg1 yko 1aatti); tai kostutusaineita (esimerkiksi natriumlau-ryy1isu 1 faatti). Tabletit voidaan päällystää alalla yleisesti 9 84349 tunnetuilla menetelmillä. Oraaliseen antamiseen tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi liuoksina, siirappeina tai suspensioina tai ne voivat olla kuivatuotteena, joka ennen käyttöä konstituoidaan veden tai muun sopivan väli-teaineen kanssa. Tällaiset nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, kuten suspendointiaineita tai hydratut syötävät rasvat); emulgointiaineet (esimerkiksi lesitiini tai akaasia); vedettömiä väliteaineita (esimerkiksi manteliöljy, öljyesterit, etyylialkoholi tai fraktioidut kasviöljyt); ja sai 1ytysaineita (esimerkiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksi-bentsoaatteja tai sorbiinihappoa). Valmisteet voivat myös sisältää tarvittaessa puskurisuolo ja, makuaineta, väriaineita ja makeuttumia.
Oraaliseen antamiseen tarkoitetut valmisteet voivat olla formuloidut sopivasti niin, että aktiivinen yhdiste vapautuu ohjatulla tavalla.
Bukkaalista antamistapaa varten voivat seokset olla tabletteina tai pillereinä, jotka on formuloitu tavalliseen tapaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida injisoimalla tapahtuvaa parenteraalista antamistapaa varten. Injisointifor-mulaatiot voivat olla yksikköannostusmuodossa, esimerkiksi ampulleissa tai moniannoksisissa säiliöissä yhdessä lisätyn säi1ytysaineen kanssa. Seokset voivat olla muodoltaan suspensiona, liuoksena tai emulsiona öljypitoisissa tai vesipitoisissa vä1iteaineissa ja ne voivat sisältää formulointiaineita, kuten suspendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai disper-gointiaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauhemuodossa, joka ennen käyttöä konstituoidaan sopivan väli-teaineen, esimerkiksi steriilin pyrogeenittoman veden kanssa.
10 84349
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myös rektaali-siksi seoksiksi, kuten lääkepuikoiksi tai retentioeneemoiksi, esimerkiksi muodoiksi, jotka sisältävät tavanomaisia puikkojen perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.
Edellä kuvattujen formulastioiden lisäksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet myös formuloida depottivalmisteena. Tällaiset pitkävaikutteiset formulaatiot voidaan antaa sirrosta-malla (esimerkiksi ihonalaisesti tai 1ihaksenalaisesti) tai injisoimalla intramuskulaarisesti. Siten esimerkiksi keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla formuloidut sopivien polymeeristen tai hydrofobisten aineiden kanssa (esimerkiksi emulsiona hyväksyttävässä öljyssä tai ioninvaihtohartisen kanssa tai niukkaliukoisten johdosten kanssa, esimerkiksi niukkaliukoisena suolana.
Inhaloimalla tapahtuvaa antamista varten poistetaan keksinnön mukaiset yhdisteet tarkoituksenmukaisesti aerosoli-suihkeval-misteesta paineenalaisista pakkauksista tai sumuttimista käyttämällä sopivaa ponneainetta, esimerkiksi diklooridifluorime-taania, trikloorifluorimetaania, diklooritetrafluorietaania, hiilidioksidia tai muuta sopivaa kaasua. Paineistetun aerosolin tapauksessa voidaan annostusyksikkö määrittää käyttämällä venttiiliä, joka vapauttaa mitatun määrän. Inhalaatto-rissa tai insuff 1aattorissa käytettäväksii tarkoitetut kapselit ja patruunat, jotka ovat esimerkiksi gelatiinista, voidaan formuloida niin, että ne sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen ja sopivan perus jauheen, kuten laktoosin tai tärkkelyksen jauhemaista seosta.
Ihmiselle (paino noin 70 kg) ehdotettu keksinnön mukaisten yhdisteiden annos on 0,05 - 20 mg, parhaiten 0,1 - 10 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohti, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päivässsä. Huomattavaa on, että annos- 11 84349 tusta voi rutiininomaisesti olla tarpeen muuttaa riippuen potilaan iästä ja painosta sekä hoidettavan tilan vaikeudesta.
Oraalisessa antamistavassa sisältää yksikköannos parhaiten 0,5 - 10 mg aktiivista ainesosaa. Parenteraaliseen antamiseen tarkoitettu yksikköannos sisältää parhaiten 01,1 - 10 mg aktiivista ainesosaa.
Aerosoliformulaatiot tehdään parhaiten sellaisiksi, että jokainen paineistetusta aerosoliastiasta vapautettu, mitattu annos eli "painallus" sisältää 0,2 - 2 mg keksinnön mukaista yhdistettä ja että jokainen insufflaattorin tai inhalaattorin kapselin tai patruunan kautta annettu annos sisältää 0,2 - 20 mg keksinnön mukaista yhdistettä. Inhaloimalla annettu päivittäinen kokonaisannos voi olla välillä 0,4 - 80 mg. Antaminen vo' tapahtua päivittäin useamman kerran, esimerkiksi 2-8 kertaa, jolloin annetaan esimerkiksi kullakin kertaa 1, 2 tai 3 annosta.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet voidaan haluttaessa antaa yhdistelmänä yhden tai useamman muun terapeuttisen aineen, kuten pahoinvoinnin estoaineiden kanssa.
Keksinnön mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja solvaatit tai fysiologisesti hyväksyttävät vastineet valmistaa seuraavassa hahmotel luilla y1eismenetelmi11ä.
Ensimmäisessä y1eismenetelmässä (A) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti sopiva suola tai solvaatti tai fysiologisesti hyväksyttävä vastine valmistaa saattamalla yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 12 84349 Π I! • · γ // \ / \ / • ·-· · III II I (ίΐ) • · · · "λ / \ / \ / • Ν ·
Rl (jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä ja V on reaktiivinen substituentti) tai sen suojattu johdos reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen imidatsolin kanssa R3 \ •---· I-1 UN N fill ' \ 1' R2 2 3 4 (jossa R , r ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suolan kanssa.
Esimerkkejä yleiskaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joita käytetään lähtöaineina menetelmässä (A), ovat yhdisteet, joissa V on ryhmä, joka on valittu alkenyyliryhmästä =CH^, tai kaavan CH^Z mukainen ryhmä, jossa Z on helposti korvattavissa oleva atomi tai ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori tai bromi; asyy1ioksiryhmä, kuten asetoksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi + 5 6 7 5 tai metaanisulfonyy1ioksi; ryhmä -NR R R X", jossa R , ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, aryyli, esimerkiksi fenyyli, tai aralkyyli, esimerkiksi bentsyyli, tai ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat muodostaa 5- tai 6-jäsenisen renkaan, esimerkiksi pyrro 1idiinirenka a n, ja X on anioni, kuten halogenidi-ioni, esimerkiksi kloridi, bromidi tai jodidi; tai ryhmä -NR^R^, 13 84349 jossa ja tarkoittavat, samaa kuin edellä, esimerkiksi -N(CH3)2.
Kun V on ryhmä = CH , menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat vesi; esterit, esimerkiksi etyyliasetaatti; ketonit, esimerkiksi asetoni; tai metyyli-isobutyyliketoni; amidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi; alkoholit, esimerkiksi etanoli; ja eetterit, esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani; tai näiden seokset. Menetelmä voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa 20 - 100°C.
Kun Y on ry lima C H Z, jossa Z on halogeenia torni tai asyylioksi-ryhmä, menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten amidissa, esimerkiksi dime-tyyliformamidissa; alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai metyloidussa teollisuusspriissä; tai halogeenialkaanissa, esimerkiksi dikloorimetaanissa, ja lämpötilassa -10 -+150°C, esimerkiksi 20 - 100°C:ssa.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y on ryhmä CH Z, + 5 6 7 — ^ jossa Z on ryhmä -NR R R X ? reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, amidissa, esimerkiksi dimetyy1iformamidissa ; ketonissa, esimerkiksi asetonissa; tai eetterissä, esimerkiksi diok-saanissa, ja lämpötilassa 20 - 150°C.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y on ryhmä -CH Z, 5 6 ^ jossa Z on ryhmä -NR R , reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, tai näiden seoksessa ja lämpötilassa 20 - 150°C.
Toisessa yleismenetelmässä (B) kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: 4 14 84349 Λ /Β.
/"' Λ /*\Τ—-I
I I) J \ / (IV) • · · · * / \ / \ / · • γ · r2
Rl 1 2 (jossa A on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä ja R , R , R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suola tai suojattu johdos.
Hapettaminen voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Reagenssit ja reaktio-olosuhteet tulisi valita siten, että ne eivät aiheuta indoliryhmän hapettumista. Hapettaminen suoritetaan siten parhaiten käyttämällä lievää hapetin ta.
Hapetettaessa kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa A on vetyatomi, sopivia hapettimia ovat esimerkiksi kinonit veden läsnäollessa, esimerkiksi 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinoni; seleenidioksidi; serium (IV) hapetin, kuten serium-ammoniumnitraatti tai kromi (VI) hapetin, esimerkiksi kromihapon liuos asetonissa (esimerkiksi Jones'in reagenssi) tai kromitrioksidi pyridiinissä.
Hapetettaessa kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa A on hydroksyyliryhmä, sopivia hapettimia ovat esimerkiksi kinonit veden läsnäollessa, esimerkiksi 2,3-dikloori- 5,6-disyano-1,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinoni ; ketonit, esimerkiksi asetoni, metyyli-etyyliketoni tai sykloheksanoni emäksen, esimerkiksi alumimi-t-butoksidin läsnäollessa; kromi (VI) hapetin, i5 84349 esimerkiksi kromihapon liuos asetonissa (esimerkiksi Jones'in reagenssi) tai kromitrioksidi pyridiinissä; N-halogeenisukkin-irnidi, esimerkiksi N-kloorisukkinimidi tai N-bromisukkinimidi; dialkyylisulfoksidi, esimerkiksi dimetyylisulfoksidi aktivoivan aineen, kuten N,N'-disykloheksyy1ikarbodi-imidin tai asyy1ihalogenidin , esimerkiksi oksalyylikloridin tai tosyylikloridin läsnäollessa ; pyridiini-rikkitrioksidikomplek-si; tai dehydrauskatalyytti, kuten kuparikromiitti, sinkki-oksidi, kupari tai hopea.
Sopivat liuottimet voivat olla valitut seuraavista: ketonit, esimerkiksi asetoni tai butanoni ; eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit, esimerkiksi dimetyyli-formamidi; alkoholit, esimerkiksi metanoli ; hiilivedyt, esimerkiksi bentse eni tai tolueeni; halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi dikloorimetaani; ja vesi tai näiden seokset.
Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -70 - +50°C. Huomattavaa on, että hapettimen valinta vaikuttaa suositeltuun reaktiolampötilaan.
Yleismenetelmässä (C) voidaan keksinnön mukainen kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos muuntaa tavanomaisin keinoin toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tällaisia tavanomaisia keinoja on esimerkiksi alkylointi, joka voidaan suorittaa missä tahansa sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kohdassa, jossa yksi tai 1 2 useampi ryhmistä R ja R on vetyatomi, ja alkylointi, jota voidaan esimerkiksi käyttää muuntamaan alkenyyli-substituentti alkyylisubstituentiksi. Nimitys "alkylointi" sisältää muiden ryhmien, kuten sykloalkyyli- tai alkenyyli-ryhmien liittämisen. Siten esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, voidaan muuntaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on 1Q alkyyli-, ^ sykloalkyyli-, C alkenyyli- tai fenyyli-C alkyyliryhmä.
Edellä olevat alkylointireaktiot voidaan suorittaa käyttämällä n 16 84349 sopivaa alkylointiainetta valittuna kaavan RaXa mukaisista yhdisteistä, jossa kaavassa R on ^ alkyyli-, sykloalkyyli-, ^ akenyyli- tai fenyyli-C^ ^ aikyyliryhmä ja Xa on poistuva ryhmä, kuten halooenidi tai asyylioksiryhmä, kuten edellä on määritelty ryhmän Z yhteydessä tai kaavan (R )S0^ mukainen sulfaatti.
Alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa; eetterissä, esimerkiksi tetrahydro-furaanissa; tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa, parhaiten emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, alkalimetälliamidit, kuten natriumamidi, alkali m etallikar-bonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai a 1 ka 1 imeta 11 ialkoksidi, kuten natrium- tai kaliummetoksidi, -etoksidi tai -t-bu-toksidi. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilavälillä -20 - +100°C, parhaiten 0 - 50°C:ssa.
Yleismenetelmän (C) mukainen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä vetyä jalometallikatalyytin, esimerkiksi palladiumin, Raney-nikkelin, platinan, platinaoksidin tai radiumin läsnäollessa. Katalyytti voi olla tuettu esimerkiksi hiilelle tai voidaan käyttää homogeenista katalyyttiä, kuten tris(trifenyy1ifos-fiini) rodiumkloridia. Hydraus suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa; amidissa, esimerkiksi dimetyyli formamidissa ; eetterissä, esimerkiksi dioksaannissa; tai esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, ja lämpötilavälillä -20 - +100°C, parhaiten 0 - 50°C:ssa.
Huomattakoon, että eräissä edellä mainituissa reaktioissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata yhdisteessä mahdollisesti olevat arat ryhmät ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyt suojaryhmät ovat parhaiten ryhmiä, jotka voidaan helposti poistaa reaktiosarjän sopivassa vaiheessa, tarkoi- i7 84349 tuksenmukaisesti viimeisessä vaiheessa. Edellä kuvattujen reaktiosarjojen aikana voi esimerkiksi olla tarpeen suojata ketoryhmä, esimerkiksi ketaalina tai tioketaalina.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa yleismenetelmällä (D), jossa poistetaan mahdolliset suoja-ryhmät kaavan (1) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta.
Suojauksen poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, joita on esimerkiksi kuvattu julkaisussäi 1'Protective Groups in Organic Chemistry", toim. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973 ). Ke t aa 1 i ry lima , kuten a 1 k y 1 e e n i ke t a a 1 i ry hmä voidaan poistaa käsittelemällä mineraalihapolla, kuten suolahapolla, iioketaaliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä e 1ohopeasuola1la, esimerkiksi elohopeakloridilla sopivassa liutotimessa, kuten etanolissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs voidaan käsitellä sopivalla hapolla, parhaiten ekvivalent-timäärällä, sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa).
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttäviä vastineita voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäiset enantiomeerit voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esimerkiksi raseeminen seos) käyttämällä tavanomaisia keinoja, kuten optisesti aktiivista erotushappoa; kts. esimerkiksi 'Stereochemistry of Carbon Compounds", E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) ja "Tables of Resolving Agents", S.H. Wilen.
Esimerkkejä opitisesti aktiivisista erotushapoista, joita voidaan käyttää muodostamaan suoloja raseemisten yhdisteiden kanssa, ovat orgaanisten karboksyylihappojen ja sulfoni-happojen, kuten viinihapon, di-p-toluoyyliviinihapon, % is 84 349 kamforisulfonihapon ja maitohapon (R)- ja (S)-muodot.
Saatu isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fx-aktiokileyttämäJ lii diaa tereo isomeereiksi ja haluttaessa voidaan optisesti aktiivinen isomeeri muuntaa vapaaksi emäkseksi.
Menetelmiä, jotka edellä on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, voidaan käyttää viimeisenä päävaiheena valmistuksessa. Samoja yleismenetelmiä voidaan käyttää haluttujen ryhmien liittämiseksi välivaiheessa vaaditun yhdisteen vaiheittain tapahtuvassa muodostamisessa. Huomattavaa on, että näitä yleismenetelmiä voidaan yhdistää eri tavoin tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä. Reaktioiden järjestys monivaiheisissa menetelmissä tulisi luonnollisesti valita siten, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta niihin molekyylin ryhmiin, jotka halutaan lopputuotteeseen .
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa Y on ryhmä rCH^, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa Y on ryhmä CH^NR^R^R^X f saattamalla reagoimaan emäksen kanssa sopivassa 1iuottimessa. Emäksistä ovat esimerkkejä ai ka 1 imetai1ihydroksidit, esimerkiksi kalium-hydroksidi tai a ikä 1 imetallikarbonaatit tai -vetykarbonaatit, esimerkiksi natriumvetykarbonaatti.
Kvaternääriset suolat voidaan muodostaa vastaavasta tertiää-risestä amiinista saattamalla reagoimaan alkylointiaineen, kuten metyy1ijodidin tai dimetyylisulfaatin kanssa, haluttaessa sopivassa 1iuottimessa, esimerkiksi dimetyyliform-amidissa. Tertiäärinen amiini voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (V) mukainen tetrahydrokarbatsoloni * i9 84349 n
M
• ·, \ ' \ \
• *----* * IM
' li !' I lV·" * * .V * • ’ N · f» 1 reagoimaan formaldehydin ja vastaavan sekundäärisen amiinin kanssa, haluttaessa sopivassa liuo ttimessu, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa.
Yleiskaavan ( V ) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi H. Il da1n et ai., kuvaamalla menetelmällä J.Org.Chem. (1980) Voi 45, No. 15, sivut 2938-2942.
Yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa Y on -CH^Z, jossa L on halogeeniatomi tai asyyljoksiryhmä, voidaan valmistaa vastaavasta yleiskaavan (VI) mukaisesta hydroksi-metyylijohdoksesta n
M
. ,v phf]"
" . :vP
? r— * * \ ,· ·*' /· • N · i< 1 joka voidaan saada saattamalla yleiskaavan (V) mukainen tetrahydrokarbatsoloni reagoimaan formaldehydin kanssa, parhaiten sopivassa liuot timessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, ja parhaiten emäksen läsnäollessa.
Yhdisteet, joissa Z on halogeeniatomi, voidaan siten saada 20 84 349 saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan haloge-nointiaineen, kuten fosforitrihalogenidin, esimerkiksi fosforitrikloridin kanssa.
Yhdisteet, joissa Z on asyylioksiryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen, kuten anhydridin tai sulfonyylihalogenidin, kuten sulfonyylikloridin kanssa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y on -CH^Z, jossa Z on halogeeniatomi , voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä = C H ^ , reagoimaan sopivan vetyhalogenidin, esimerkiksi kloorivedyn kanssa, tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä.
Yleiskaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste Λ . · C\\7ll // \ J w (VH)
T I! !! I
• · · · W / \ / \ / • N · l· (jossas R^- ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z1 on helposti korvattavissa oleva atomi tai ryhmä, kuten halogeeniatomi, asyylioksiryhmä tai ryhmä -NR^R^R^X", joka on edellä määritelty ryhmän Z yhteydessä) reagoimaan kaavan (III) mukaisen imidatsolin kanssa menetelmän (A) mukaisesti.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaava nti (II) mukaiset yhdisteet käyttämällä 2i 84349 esimerkiksi 1 itiuma1umiinihydridiä tai natriumboorιhydridiä.
Kaavan (VII) mukaiset ylidisleeL, joissa A on vei yutorni , voidaan myös valmistaa sa a 11 amfi 1 1 a kaavan ( V J 1 ) mukainen yhdiste, jossa A on hydroksyy1iryhmä, reagoimaan tosyyli halogenidin (esimerkiksi tosyylikloridi) kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä saatu tosylaatti litiumalumiinihyd-r i d i 11 a .
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat sellaisena osan keksinnöstä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteita. Liuokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja kiinteät aineet kuivattiin tyhjiössä fosforipentoksidilla 50°C:ssa yön yli. Kromatografia suoritettiin W.C. Still'in et ai kuvaamalla tekniikalla (J. Org. Chem., 1978 4_3 , 2923-2925 ) piihappogee 1i11ä 9385.
VALMISTUSESIMERKK1 1 2,3,4,-tetrahydro-N.N.N-trimetyyli-4-okso-lH-karbatsoli- 3-metaaniaminiumjudidi 3- /(dimet yyli amino)metyyli/-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbatsol- 4- onin (0,53 g) liuosta jodimetaanissa (15 ml) kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,84 g), sp. 202-205°.
VALMISTLJSESIMERKKI 2 2.3.4,9-tetrahydro-N.NtN.9-tetrametyyli-4-okso-lH-karbatsoli- 3-metaaniaminiumiodidi 3-/(dimetyyliarnino)metyyli/-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli- 22 8 4349 4H-karbatsol-4-onin (3,80 g) suspensiota jodimetaanissa (100 ml) sekoitettiin refluksoiden 57 tuntia. Saatu suspensio väkevöitiin tyhjiössä, jollain saatiin otsikon mid. aaniaminium-jodidi kiinteänä aineena (5,72 g ) , sup. 1 92- 195°.
VALMISTUSE51MERKKI 3 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-metyleeni-4H-karbatsol- 4-om V/almistusesimerkm 2 tuotteen (5,0 y) i luo:; vedessä (20 ml) käsiteltiin 2N natriumkarbonaatilla (6,55 ml) ja lämmitettiin 45 minuuttia 3 5 ° : s s a . Saatu liete jäähdytettiin 0°:een ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin ot.sikkoyhdiste (2,8 g), sp. 127-9°.
VALMI5TUSE5IMERKK1 4 2.3.4.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-lH-karbatsolimaleaatti
Natriumboorihydridiä (90 mg) lisättiin typen alla esimerkin 7 tuotteen (500 mg) sekoitettuun liuokseen metanolin (3 ml) ja kloroformin (3 ml) seoksessa. Sekoittamista jatkettiin 48 tuntia (natriumboorihydridiä (250 mg) lisättiin 17,75 tunnin ja 42 tunnin kuluttua) ja sen jälkeen suspesnio jaettiin 2N suolahapon (15 ml) ja kloroformin (3x10 ml) kesken. Vesikerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä natrium-karbonaatilla, uutettiin kloroformilla (3x10 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2x10 ml) ja suo la 1iuokse1la (10 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Ku n jäljelle jäänyt vaahto (557 mg) pylvaskromatografoitiin dikloon-met.äänin, etanolin ja 0.88 vesipitoisen ammoniakin seoksella (300:10:1), saatiin kiinteätä ainetta (200 mg). Tämä aine liuotettiin refluk soituvaan absoluuttiseen etanoliin (3 ml) ja lisättiin maleiinihapon (80 mg) liuos refluksoituvassa 23 84349 absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Kuuma liuos suodatettiin, sekoitettiin ja la ime; nne 11 i in kuivalla eetterillä (40 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (240 mg), sp. 138,5-140°.
VALMISTUSESIMERKKI 5 2,3t4,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l- yyli)metyyli/-lH-karbatsol-4-oli
Esimerkin 7 tuote (30,0 g) lisättiin typen alla litiumalumii-nihydridin (7,75 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (750 ml). Seosta sekoitettiin refluk-soiden 1 tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin jäissä. Suspensio laimennettiin varovasti vesipitoisella tetrahydrofuraanilla (15 % H^0; 100 ml) ja vedellä (100 ml), väkevöitiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt kiinteä aine uutettiin dikloorimetaani1la (2x500 ml). Orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt kiinteä aine (16,4 g) puhdistettiin lyhyen tien pyiväskromatografialla silikalla (Kieselgel 60; Merck 7747; 500 g). Eluoitiin dikloorimetaanin, etanolin ja 0.88 vesipitoisen ammoniakin seoksella (150:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaahtona (13,4 g).
TLC. Silika, dik1oorimetaani/etanoii/0.88 ammoniakki (150:10:1) Rf 0,34 ja 0,36 (kaksi diastereoisomeeriparia), detektointi UV:lla ja jodiplatinahapolla.
NMR 6/CDCl3 + CD30D (1 pisara)/ 1,6-2,3 ja 2,6-3,0(5H,m ), 2.32 ja 2,40 (3H, s+s, Me kahdessa erilaisessa isomeerissä), 3.32 ( 3H , s , NMe ) , 3,65-4,3 ( 2H , m , CHC^N ) , 4,75-4,85 (1H,m,CH-OH), 5,8-7,8 (CH,m,aromaattinen)
Esimerkki la 1.2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/2-metyyli-lH-imidatsol-l- yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi
VaImi stusesimerkin 2 tuotteen 82,0 g) ja 2-metyyli-imidatsolin (5,0 g) liuosta kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) λ 24 84 349 sekoitettiin typen alla 16,75 tuntia 95°:ssa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Kiteytynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin jääkylmällä kuivalla dimetyyliform-amidi11a (3x2 ml) ja kuivalla eetterillä (2x10 ml) ja sen jälkeen kuivattiin. Saatu kiinteä aine (0,60 g) sus-pendoitiin absoluuttisen etanolin (30 ml) ja netanolipitoisen kloorivedyn (1 ml) seokseen ja lämmitettiin varovasti niin, että saatiin liuos, joka suodatettiin kuumana. Suodos laimennettiin sen jälkeen kuivalla eetterillä. Tällöin saostui kiinteätä ainetta (0,6 g), joka kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin otsikkoybdiste kiinteänä aineena (0,27 g), sp. 186-187°.
Analyysi Saatu: C , 61,9 ; H,6,4; N,11,8.
εΐ8Η19Ν3ϋ'ΗΕ1'Η20 laskettu C , 6 2,3 ; H,6,1; N,12,1¾.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä, joka on yksityiskohtaisesti esitetty taulukossa I.
% 25 84349 IA ^ f** GU «C *·& *** 2* «C. ·* Cj οι σ ή o o —· • —I Ή —‘ —*
lA
D — Qv Ο o> —' 'O’"! 4-) ,, ·-- -¾. .
4-) ΙΛ, \o VO Ό Ό O» '
ω _ 'H
_* co r- ά uv r- ^ en en cj ~ ·* jr* ^'Jbc OJ .H <f Ά CA OI ® q _J »o VO Ό 'O__^__*° Jj 5? ^ oi σν en <J 0)
^ ~ co — — - λ*. E
2 (N - —< OS O O | •H p-J Cv *“H Ή ^ e en „ Ξ >> .» o C\ -* (S —i
—HO — ιΛ · "** *- *m ** C
(1)4-)- \0 VO Ό Ό r·» ,H
C CD u"\ - e <C CD o Ό O ·“1 ® ^ m
rj (SJ <J <r O OI CO H
“Svovovor^voc
___.__________CD
O CD
IN O CD -J
I <-> .il · . O · oi . · oi o
H ' o· cm O' · o cm O’ X o O· X E
—I mx >s '4 ~P' CD Z · 2 ιΛ 2Γ · 2 Z " «»rv >.' %, . _ J- «T» . m o m n o CD 'γ -SC CD ' - - o oi CD οι o θ' -Τ'1 -Τ' ' CD > - -τ- . —- j- χ · X · X x ·. Ή H CO. ·'1 r-^v en x o^H j--( £ m. £ Tl o
O CD 1 —» (_j -.J-OICJ CMC.) OI . CM CJ OJ
O X CJ CJ CJ X CJ X CJ —I CJ X jj
1 1 ————--1 " —— o 0 O CO
tA ιΛ _Q
. o kv r> m (_, —e Ό ‘O t , o 7 Ί* · _£· " σν- o —i. oj as. oi e o o
i—\ CL pv O tn IA O- Cö Ό CM- VA
° tn Dh CN -< _~l _-H__-H__-H__^ ^ - ; " | x ju cd o ca ja 0
Zj cd “ IA O OI o "> “
S 4-> C D> . O O ΉI CD O ODC
< Ό -h m_4. · O
1 D CU f -J=-Q-—------·τ~3------<»
en - ' . Zj ^ e o O r y · -H
03m> X flj X X
T3 4J· JH >, 0 -U O to >.
j JlJ O_____Ξ__—______ ε 1 CD cd o | · O Λ O Ό ° ^ o 3-S M » ® · -I .u-xi------—--------* -u e -h
I -H ·“H
• Z CD >M
g .5 - :° >>
Jh · ' n z J-> en o O ^ S \0 σν ^ ~ H -X.
• w e σι ·« ^ *- __ z :co 0)
» 4J -H o oi ^ ^ ~rHX
ice CD CD ov O
-X3 Ω— — — -——^
X ·Η e g-KM O CO OI » ® CD -H -DC
CCD OJ CD ·Η Dl V *» -C ^ C-ι -H >v
—I :Q O) CD —- OI O CO CD ^ T) U CO
-AÄ-C-Ql--—--------- 2 >« ·*·» a. x o) X X X S ^ u >, a u 4J :ca e -—----- a x a I ' O- Ί-1
m « cm . · I CO CD
cc x X z X z cj cj____ ~ 4J en
>—I -— ----— ---Γ " 1 ” li 4J O
« £ =.= ^ n S d
CD__-_ —-- —---------- ^ d_ r-H
CD en en m OJ —< J
ie: ± X ·= « Ä H JCD
x__cj cj__cj______ en «— p V ♦ * HO X ϋ 2 ·® ^ pH* J^I n -1-1-----1- 2* 84349 TAULUKKO 1 jatk.
HUOM. 1
Yhdisteet le ja 1 f valmistettiin samassa kokeessa ja isomeerit erotettiin lyhyen tien kromatografialla (D.F. Taber, J,
Orq. Chem. , 1982, 4_7, 1351) eluoimalla dikloorimetaani/eta-noli/0.88 ammoniakilla (300:10:1). Saatiin seuraavat 'H NMR-arvot .
s 0 tf2 H i, 1 2-t 6 // \ / \V \ ../ \\l3, i i ii i2 ,u:
'WV* »f V
8 il 1 d = dupletti dd = duplettien dupletti s = singietti i----- Ή NMR-spektri (saatu 250 mHzrssa)_^
Liuo- Eräiden protonien kemialliset siirtymät(6 ppm) ja monikerrat tin i Karbatsoloni-protonit Imidatso- Imidatsoliprotonit_ (Aromaattinen/ Alifaattinen lyylimety- > ..... „ .
U-5,6,7,B CH,-1 ja CH,-2 ieenipro- H-2 H-J jb/Ui _._j H-3_L ponit H"5 le d -DMS0 7,2-8,05 '2,91-3,25 1,75-2,3 A,47 (dd) 9,20s 7,55s ’ ja ·, ___i_ 4.64 (dd) ____ lf|CDCl3 7,15-8,05 j:2,6-3,05 1,75-2,1 4,02(dd) 8,17s 6,93s + DMS0 4,63(dd) lg 7,2-8,05 inter alia 7,61d d6_DMS° 2,9-3,3 1,6-2,2 4,42(dd) ja 4,73(dd) 7»70 i 27 84349 ESIMERKKI 2 l,2,3,9-tetrahydro-9-metyy ;Id - 3- /(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)roetyyli/-4H-karbatsol-4-oni-roaleaatti 1,2 ,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-metyyli-4H_-karbatsol-4-onia (300 mg) suspendoitiin kuumaan etanoliin (5 ml) ja käsiteltiin maleiinihapolla (116 mg).
Liuos jäähdytettiin ja valkoinen kiteinen aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (300 mg ) , sp. 132,3°.
Esimerkki 3a l,2,3f9-tetrahydro-3-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-4H- karbatsol-4-oni
Valmistusesimerkin 1 tuotteen (0,04 g) ja imidatsolin (0,90 g) liuosta dimetyy1iformamidissa (25 ml) kuumennettiin 6 tuntia 105°:ssa, jäähdytettiin, lisättiin veteen (200 ml) ja uutettiin kuusi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetty uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin silikapylväässä (Merck 7734) eluoimaila etyyliasetaatti /me t ano 1 i 1 1 a (4:1). Kiteyttämällä kaksi kertaa uudelleen etyy1iaseta a11i/metanoiista saatiin otsikkoyhdiste (0,095 g) kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 220-222°.
TLC silika, dikloorimetaani/etanoli/Q.88 ammoniakki (100:8:1)
Rf 0,33, detektointi UV :11a ja jodiplatinahapolla.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä, jonka yksityiskohdat on esitetty taulukossa II. Suolan muodostaminen suoritettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
28 8 4 3 49
d X X X X X X E» Λ XX
Γ- Ρ* —* ΟΝ Ον *—< VC ·“* U-N κ·', >r_l ^ Γ ιΛ la \ö Ό 'Ό tr- Γ·'*. -0· ^ Γ- © S §| — ·ο- ^ ο1"'" ***"^ ^__21__ra w j3 d .. J3J tn m d
O' i3 · - k> CD
in 'diN t I I σ> θ' ε
y* I Jq * · · I -H
I ri :2 I = ® CD o '3 f. 7---------= XI ,, , ./-./-.Λ,-.,— ,-.,-. Ή
T, O I XXXXXXXXXX XX
' CO .¾ M g-H xxxxxxxxx-5 XX
S H JJ 'RB o. a, r* tvi o —< cd rg o· <r cm o <—i ” CD X! 05 ΓΜ^Ό^_Γ>ΙΜΓ~·<Ϊ'Ό(ΝΓ' r-\ Γ" N Jj J^_>. •ci'O.»'' «^'Xc '^W <Γ·Χ <t <T &><? Ό -SjvJ’ ^ 5 O) L_—_______ Ή *(/): ιΛ O <Λ
/-. Ή ιτ. ΓΜ CM I
X—H f~J cm C ** ·» —' X
JG Ή m -** N (M *m CO
^ CO cm rJ γμ. cm i I <M JC
•H r L I l *λ O l -r 33., fg o· O/or-o· *a "
1J S Ϊ _ — <-' ·* ·' "» »V |M O
ίο ϊ ” £ o χ χ -* -> x ^ m * M 1 r“ S ^ .5 m :C0
^ C dl Π Ä ιΛ ιΑ -H o O H
wm_v,Tj' γμ im *- rs» (N cm ^ ipj ,*ZJ | fn — kn «. - ·>* H- P ? ' CO -· ^ ^ I ^ *a ^ , ,
kh = fr . U- i I I ia I f I C-J
(V O 2 -H 0<\ o C CD O O ON —J
r^4->e= H x i — ·» i- ·«* ** ** CL
wO H <C L) Z pa *a CM pa rA fM X
n M CO h
UJ Q_ ·<—) ^ -f· -- ' — " ....... """’ C
CL Ή Λ ΛίΑιΛ “ LO r ^ M r* CD lA C O O uA _ ^
Oi -S 5 CO -P ^ CO CD ® - S -P« i: u Q. ij -u> '· eo * t i cd cd -u ·—*
— ·Η Q. y m vo i iA iA tA i i o; \Q
CU m ·- *H ·Η Ή iA ^_j ».
t· c<o ^ E ιλ *» ·* ·' .«s. n Ώ 1 uS li ^ ^ ^ ^ ^ ^ 2° *____<r —_________1--ω a 11® 3 VA IA iA _ I _ 4-> *—1
I O . o . e I . I O o -H
« lAO -^VOQAJ·^, lAKv^. AJVO t-iO
n LA'iAiAiAOO^O^·*? <y> r~> C/V f—< —^ i *-4 ·—( ~4 *~t — H ¢- f__i
-1 I ' i O
Oc0*^O^ Ή CO O
. Λ <y <f .vo O ^ -H O
I. _ Q * ·* ·- <t 9§i^ coooc o to^ a iäS:--g--1--g--g--^--3 Λ S | aa i i 11 S 3 S II! S 1 I l_.._j__3_ 1 a 3 —-- o e e i— o o ‘ 2 co ε o ιλ o λ· o tn co I —I ® -H O, ^ w
Qjj \ S \ ^ m CD
3%z ä s a- , s s ioo 11 % 5_____ ^ 5 I -H '—1 S . LT, ·ιΛ ΙΛ >Λ· O' x!c
.3.id d N ΰ S
J Π Π ---- <U
* JJ 0) I C cn \ ^ a o o E Ij ° ^ 2 «s, O h 5 5¾ a. ^ s K' * -h > _3 i.g----— '- - _ — ~~~~?;— <*- <u
:0 0 Q Ο Ο Ο Ο Ο ΓΛ CO
__o__2__D__d— -® d m >s λ' j. n - ω >.
ΚΧΧ = = 0 -I- CAjJ
---------^ /-. * * ·* =__E__Ξ__=L_ ^ g -g Η W . ^ JJ (0
w X x o to CO
- c_> q. ^ d ή tn a in « μ _5^ Σ, x ^ I c 5 5' s = · = 3 ^ 5 o- jo -u x · « t. . o* tn ·_· ρλ ^ ιλ ^ ^ jj_c_______ —- ·
Huomautus taulukkoon II jatk.
29 84349
Protonien asemat taulukossa on numeroitu seuraavan kaavan mukaisest i n r2 5 , I, , // \ / \3/ \ / \' 3l I II I! Ij ,1_U.
7 % / \ / \ / V \ 3 . N · R*4 R3 8 il 1
Taulukon II symboleilla on seuraajat merkitykset: d = dupletti, dd = duplettien dupletti, s = singletti γ on ryhmä / \ m 3
Esimerkki 4 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsoli-4-oni 1.2.3.9- tretranydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)me- tyy1i/-4H-karbatso 1-4-onin (1,0 g) liuos kuivassa dimetyyli-formamidissa (10 ml) lisättiin tipottain typen alla sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (80 % öljyssä; 0,11 g) kuivassa dimetyyli-formamidissa (3 ml). 0,5 tunnin kuluttua lisättiin dime-tyylisulfaattia (0,34 ml) ja liuosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin jääkylmällä kuivalla dimetyyliformamidilla (2x5 ml) ja kuivalla eetterillä (3x15 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,25 g), sp.
* 223-224° (hajoaa ).
30 8 4 3 4 9 TLC si li ka, kiorofoimi/metanoli (93:7) Rf 0,27, detektointi UV:lla ja jodiplatinahapolla, identtinen esimerkin la tuotteen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä käyttämällä sopivaa alkylointiainetta. Menetelmästä on annettu yksityiskohdat taulukossa III.
* 31 84349 O'. T kA ' C\ Ά CD ® 2* • Ό 'ώ * _ f»
^ · CD CC n? C
~3 ^ C σ
-*-> £ vO O
*QJ '’S **? ιΑ ιΑ Ό 'O A' **“* j* sr a ^ $ r- *> cn ^ ^ ^ 2,
—1 ^ <r c-v i/\ &> crs ^ JQ
^ SS sC SO VO VO '«D _____ v0 . w._ •H I c kA A lA Γ*- G ® ^ (f) * * O fcA · · * r- >s Z —i CO * * CD CO ^ ® >v — * ® ^ ZZ sT A '” Ά ® 2 · * · Ό (h Φ' * ^ C ZZ SC A VO · ♦ » ^
¢¢3 ys VO »A
4-) A IA _ „ oj r- ^ ‘ T T T T T · ,5 O <r &> lA^r^P' >® £ \D Ό Ά Ό ^ ^
S S -τ' J
C O O o * • j* jr ^ = =, =, °« =™ =
•H . c . “TT .S “o CC
-I e rv o O O O C · o J- " ,Γ* >. <*> — <n m m o m— Z -2
>V Z v~ Z _ Z 2. 2 2 · Z ^ ET
ω S _P* C JV C_ _rv _r^ _"0 J” O “rv 1—1 CO ~ly, 0 ~> —” ~i» ~3 ~rn ~%C χ r~ , 5^ o (0 -n ΓΝ ^ — fN es rv j· CN w Σ: e* I cj x cc e o cj o cj __TT__
.... »......... ' 1 -———. 1 - " O
O KV
o O »-H
# «A ιΛ »A
CL - o i o , O , . t o t · 1 .
00 _ cv, *r yv. ^ C O h o .{N ^ J ^
H ^ ysOiAtA·—t^OvOv CJ
fSJ fM *—* >—* <-4 »»1 *H "~t ·*Η "* , o h» O VO _* es.
^ CM voo-r·^ 2 £ 0(U*HCT*· · -!‘ f-» D 0 CO ^o O e e o -----3-3Γ-Τ3--3 §3n _ | 1111 f* 3 n !21 s II g..la__M--1_ _ ---*"-- e*
I CD · CO
aO-CC ΙΛ iO Λ W M
C-J H-^CUn ιλΡν.<ΝΙ~ CO j- W
-*- 4-Ϊ 0) ϋ "vT " * * 4 <r ** <T
ie; ^ tj cif · >ο>λγ~»λ <rQ S. o 3 «o ^ o · o cp g _J 0) r-t D-*- ΙΛ -et ^ CC CO _______ϋ <c —-r*~--- *“ *, _ ' _ =' =' =‘ X ' X__= ' W_ _ _ _ —" — x’ — m J* tr\ (J C5 rv 31 ^ C ί-^ν ^CM m m ^J*·· 5 5 5 5 o s_k—— x"___ - — · - --------------., " —1 11 1 *' " * I QJ m
s 4 C-'1 O
co v v ί·αχ« . 1
Tee Q_T*u5 S n
T ui tn P. _ "-r cj OP
C cv cv „ y _m er P
•^«0 * jP n έ v-~ Q
o x x wc.eo- pv S
v-t X cj
>> 0 *T
r$ ^ < o _
1 ° s s 5 S
LlJ p ____L_ I -'. " '" TAULUKKO III jatk.
3?. 84 349 HUQM . 1
Saatiin seuraavat 'H NMR-arvot.
, 0 R2 5 II I , I II II I ,1_l„, ' \\ / \ / \ / 2 V \ • N . R3 8 j!jl 1 d = dupletti dd = duplettien dupletti s = singletti Ή NMR SPEKTRI (saatu 250 MHzrssa)
Liuotin Eräiden protonien kemiallisen siirtymät (6 ppm) ja moni- ^ kerrat -----1 I Karbatsoloni-protoni _ Imidatso- Imidatsoliprotonit 1 /Aromaattinen j' Älifaattinen lyylimety- H-2' H-4' ja/tai t H-5,6,7,8 ίCH_-1 ja CH„-2 leenipro- H-5' | H-3 tönit 49 id -DMSO M5”8»1 2,9 -3,2 1,9-2,2 6,29(dd) i 7,55d 16 ja " i ia 6,68(dd) 7,65d -i--1----- /it-, * ! 6,26(dd) 7,42d k jv™50 p2-8'1 ·9-3’3 |-
Esimerkki 5 9-syklopentyyli-l,2,3.9-tetrahydro-3-/(2-nietyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbat8ol-4-oni-maleaatti l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)me-tyyli/-4H_-karbatsol-4-onin (1,20 g) liuos kuivassa dime- * 33 84349 tyy1iformamidissa (9 ml) lisättiin typen alla natriumhydridin (80 % öljyssä; 0,14 y) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (2 ml) ja sekoittamista jatkettiin 0,25 tuntia. Lisättiin bromisyklopentaania (0,51 ml) ja sekoitettua liuosta kuumennettiin 18,5 tuntia 100°C:ssa. Liuoksen annettiin jäähtyä ja jaettiin sen jälkeen veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (3x70 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2N natriumkarbonaatilla (2x50 ml), vedellä (2x50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin kromatograafisesti eluoimaila dikloorimetaanin, etanolin, 0.88 ammoniakin seoksella (150:10:1), jolloin saatiin öljyä (0,27 g). Tämä öljy liuotettiin refluksoituvaan absoluuttiseen etanoliin (7 ml) ja lisättiin maleiinihapon (0,10 g) liuos refluk-soituvassa absoluuttisessa etanolissa (0,5 ml). Kuuma liuos suodatettiin, sekoitettiin ja laimennettiin kuivan eetterin (20 ml) kanssa. Saatu keltainen kumi pestiin kuivalla eetterillä (7x25 ml) ja yhdistettyjen emäliuosten ja pesuliuosten annettiin seistä. Liuoksesta kiteytynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä (3x5 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon suola valkoisena kiteisenä aineena (0,058 g), sp. 104,5-106.
Analyysi Saatu: 0,65,95; H,6,4; N,8,6.
C22H25N30,C4H404'0-6H2 laskettu c,65,8; H,6,4; N,8,9¾.
Esimerkki 6 1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-inudatsol-l-yyli)metyyli/-9-(2-propenyyli)-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-onin (1,0 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (6 ml) lisättiin natriumhydridin sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn suspensioon (80 % öljyssä, 0,12 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (2 ml). 0,25 tunnin kuluttua lisättiin allyylibromidia, liuosta sekoitettiin 0,25 tuntia 0°:ssa t 34 84349 ja 20 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jaettiin veden (75 ml) ja etyyliasetaatin (3x50 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2x50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjiössä ja puhdistettiin kromatograa fise sti eluoimalla dikJoorimetäänin, etanolin ja 0.88 vesipitoisen ammoniakin seoksella (200:10:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,43 g). Tämä kiinteä aine liuotettiin refluksoituvaan absoluuttiseen etanoliin (2 ml) ja lisättiin maleiinihapon (0,18 g) liuos refluksoituvassa absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Kuuma liuos suodatettiin, laimennettiin kuivalla eetterillä (4 ml) ja kiteytynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä (3x5 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,48 g), sp. 150,5 -151°
Analyysi Saatu: C , 6 6,3 ; H,5,75; N,9,6.
C20H21N30,C4H4°4 laskettu C,66,2; H,5,8; N,9,65¾.
Esimerkki 7 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni 3-/(dimetyyliamino)matyyli/-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4jH-karbatsol-4-oni-hydrokloridin (1,7 g) liuos vedessä (17 ml) käsiteltiin 2-metyyli-imidatsolilla (1,4 g) ja kuumennettiin sen jälkeen refluksoiden 20 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin ja jäännös pestiin vedellä (3x15 ml), jolloin saatiin puhdistamatonta tuotetta (1,7 g), sp.
221-221,5°. Tämä aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,4 g), sp. 231-232°, TLC:n perusteella identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Esimerkki 8 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni * 35 84349
Valmistusesimerk in 3 tuotteen (0,5 g) ja 2-metyyli-imidasolin (0,4 g) suspensiota vedessä (5 ml) kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin vedellä (3x10 ml), kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolita (18 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,3 g), sp. 232-244° (hajoaa), TLC:n perusteella identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Esimerkki 9 lt2t3,9-tetrahydro-9-(l-metyylietyyli)-3-/(2-metyyli-lH- imidatsol-l-yyl.i)mc;tyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi
Natriumhydridiä (80¾ dispersio öljyssä, 0,208 g) lisättiin l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-metyyli - lH_-imida t sol -1-yyli )metyyli/-4]H-karbatsol-4-onin (1,93 g) 0° liuokseen dimetyy1iformamidissa (35 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin 0,25 tuntia D°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 2-bromi-propaania (0,78 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen pidettiin 4 tuntia 40°: ssa .
Reaktioseos jaettiin natriumkarbonaatin (2 N; 200 ml) ja etyyliasetaatin (2x150 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3x75 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä ja tuote puhdistettiin kromatograafisesti eluoimalla dikloorimetaani:et anoii:ammoniakilla (100:8:1), jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (3 ml), tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä ja laimennettiin kuivalla eetterillä, jolloin otsikkoyhdiste saostui valkoisena kiinteänä aineena (0,13 g), sp. 230-232°.
Analyysi Saatu: 0,65,3; H,6,6; N,11,1¾ C20H23N3°*HC1*0’5H2° laskettu 0,65,4; H,6,9; N,11,45¾ 36 8 4 349
Esimerkki 10 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi-dihydraatti 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/( 2-metyyli-lH_-imidatsol- 1-y y 1 i ) me t y y 1 i/-4Hi-ka rba tsol-4-oni (18,3 g) isopropanolin 90 ml ja veden (18,3 ml) kuumassa seoksessa käsiteltiin väkevällä suolahapolla (6,25 mi). Kuuma seos suodatettiin ja suodos laimennettiin isopropanolilla (90 ml), sekoitettiin 17 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin 2°:een ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla (21,6 g). Veden (6 ml) ja isopropanolin (10 ml) seoksesta kiteytettiin uudelleen näyte (6 g), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä aineena (6 g), sp. 178,5-179,5°.
Analyysi Saatu: C,59,45 ; H, 6,45; N,11,5.
C12H19N3°'HC1*2H2U laskettu C,59,l; H,6,6; N,11,5¾
Vesimääritys Saatu: 10,23% C H..N 0.HC1.2H 0 laskettu 9,85¾.
1O 17 J L
Esimerkki 11 1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-9-fenyyli-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti i) 3-/(dimetyyliamino)metyyli/-1.2,3.9-tetrahydro-9- fenyyli-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi 1.2.3.9- 1etrahydro-9-fenyy1i-4H-karbatso1-4-oni (3,90 g), dimetyyliamiinihydrokloridin (1,50 g) ja paraformaldehydin (0,60 g) liuosta jääetikassa sekoitettiin refluksoiden typen alla 42 tuntia, annettiin jäähtyä ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt ruskea kumi sekoitettiin veden (50 ml), etyyliasetaatin (50 ml) ja suolaliuoksen (20 ml) kanssa 0,25 tuntia ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä (4x30 ml) ja kuivattiin, 37 84349 jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,2 g). Osa tästä kiinteästä aineesta (1,0 g) kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa absoluuttisesta etanolista (10 ml), jolloin saatiin otsikkoyh-distettä nahanvärisenä jauheena (0,39 g), sp. 193-194° (haj . ) · 1 i) l,2,3t9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l- yyli)metyyli/-9-fenyyli-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti 2 -me t y y 1 i - 1H_- imi da t soi ia (1,4 g) lisättiin typen alla 3 — / ( d i — metyyliamino)metyyli/-l,2,3,9-tetrahydro-9-fenyyli-4H-karbatsol-4-om-hydrokloridin (2,0 g) sekoitettuun suspensioon vedessä (20 ml). Seosta kuumennettiin 43 tuntia 90°:ssa ja 1iuotin dekantoitiin erilleen nahanvärisestä kiinteästä aineesta. Tähän kiinteään aineeseen lisättiin kloroformia, suspensio suodatettiin hyflon läpi, suodos kuivattiin ja väkeuöitiin tyhjiössä. Kun jäljelle jäänyt nahanvärinen vaahto (2,04 g) kromatografoitiin eluoimalla dikloorimetaanin, etanolin ja 0.88 vesipitoisen ammoniakin seoksella (200:10:1), saatiin valkoista vaahtoa (1,1 g). Tämän vaahdon liuos etanolissa (3 ml) käsiteltiin maleiinihapolla (0,4 g) etanolissa (1 ml), minkä jälkeen käsiteltiin kuivalla eetterillä (40 ml) ja saatu kumimainen aine hierrettiin kuivan eetterin (2x40 ml) kanssa. Näin saatiin otsikkoyhdistettä kermanvärisenä kiinteänä aineena (1,37 g), sp. 163-166° (haj.).
Analyysi Saatu: C,68,65; N,5,3; N,8,7.
C23H21N30,C4H4°4 laskettu C,68,8; N,5,3; N,8,9».
Esimerkki 12 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-1-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-fosfaatti (1:1) 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-1-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-onia (0,61 g) liuotettiin fosforihapon (90 %, 0,13 ml) ja veden (10 ml) kuumaan seokseen, suodatettiin hyflon läpi ja annettiin kiteytyä, jolloin i 38 84349 saatiin otsikkoyhdis te11ä (0,5 g), sp. 225°.
Analyysi Saatu: C,55,l; H,5,6; N,10,55.
C18H19N3Q,H3P04 laskettu C,55,2; H,5,7; N,10,7».
Esimerkki 13 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol- 1- yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-sitraatti (2:1) 1.2.3.9- tetrahydro-9-inetyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-1 - y y 1 i ) me t y y 1 i/-4H_- ka r ba t so 1 - 4-onia (0,89 g) liuotettiin sitruunahapon (0,58 g) kuumaan liuokseen etanolissa (20 ml) ja annettiin kiteytyä. Saatu kiteinen aine kiteytettiin uudelleen liuottamalla asetoni/veteen (2:1, 2 ml) ja laimennettiin asetonilla (20 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistetä (0,6 g), sp. 162°.
Esimerkki 14 1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-propyyli-lH-i midat s o 1 -1 -yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi
Jodimetaania (0,75 ml) lisättiin 3-/(dimetyyliamino)metyyli/- 1.2.3.9- tetrahydro-4H-karbatsol-4-onin (2,9 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa d Lme t y y 1 i f ormamid issa (30 ml) ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 2- propyyli-lH-imidatsolin (2 g) liuos dimetyyliformamidissa (5 ml) ja liuosta sekoitettiin 2 päivää 100°C:ssa, jäähdytettiin ja jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 150 ml) ja etyyliasetaatin (2x100 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä.
Jäännös puhdistettiin py1väskromatograafisesti eluoimalla dikloorimetaani:etanoii:ammoniaki11a (400:30:3), jolloin saatiin vapaa emäs kiinteänä aineena (1,2 g). Näyte (0,2 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml), tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä ja laimennettiin kuivalla eetterillä (noin 200 ml), jolloin saatiin öljyä. Öljy kiteytyi 39 84349 naarmutettaessa muodostaen kiinteätä ainetta (0,15 g).
Suola kiteytettiin uudelleen metanolin ja isopropyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,08 g), sp. 206-208°.
Analyysi Saatu: 0,65,6; H,6,8; N,12,0.
C19H21N30,HC1 °-2H2° laskettu C,65,7; H,6,5; N,12,1».
NMR 6(CD3S0CD3) 0,94 ( 3H , t, CH ? ) , 1,77 ( 2H , seks te 11 i , CH CH^CHj), 1.9- 2,15 ja 2,95-3,2 (7H,m), 4,32 ja 4,71 (2H, ABX,CHCH N), 7,1-8,0(6H, aromaattinen)
Esimerkki 15 1.2.3.9- tetrahydro-3-/(2-propyyli-lH-imidatsol-l-yyli )-metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi
Esimerkin 3g tuotteen (0,03 g liuos metanolissa (15 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja -paineessa 10-¾ palladium-oksi d i/h i i 1 e 11 ä (50» vesitahna, 0,03 g) 4 tuntia (H^-kulutus 5 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä. Hierrettäessä eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,03 g), sp. 199-203°.
TLC:n ja NMR:n perusteella tämä aine oli identtinen esimerkin 14 tuotteen kanssa.
Esimerkki 16 1.2.3.9- tetrahydro-9-propyyli-3-/(2-propyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-hydrokloridi
Natriumhydridiä (80» dispersio öljyssä) lisättiin typen alla esimerkin 14 tuotteen (1,0 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 1-bromipropaania (0,35 ml) lisättiin ja liuosta sekoitettiin 20 tuntia 40°:ssa. Liuos jaettiin natriumkarbonaatin (2N, 150 ml) ja etyyliase- i ίο 84349 taatin (2x100 rnl) kesken. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä. Uljy puhdistettiin pylväskromatograefisesti eluoimalla dikloonmetaani:etanoli:ammoniakilla (100:8:1), jolloin saatiin puhdasta vapaata emästä öljynä. Öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml), tehtiin happameksi eetteri-pitoisella kloorivedyllä ja laimennettiin kuivalla eetterillä (200 ml). Eetteri erotettiin dekantoimalla saadusta liuoksesta ja korvattiin uudella erällä kuivaa eetteriä (200 ml). Varastoitaessa yön yli 0°:ssa kiteytyi öljy, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,53 g), sp. 144-147°.
NMR 0(CD3S0CD3; 0,90 ja 0,93(6H,t + t, 2xMe), 1,65-2,2 ja 2,9-3,25 (10H,m), 4,19(2H,t,CH CH N), 4,32 ja 4,71(2H, ABX , C H £ CjH £ N), 7,15-8,1(6H,m,aromaattinen)
Analyysi Saatu: C,66,6; H, 7,7; N,10,0.
C22H27N3°'HC1’0‘7H2° laskettu C,66,3; H, 7,4; Nf10,5».
Esimerkki 17 l,2,5,9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)- metyyli/-9-propyyli-4H-karbataol-4-oni-maleaatti
Esimerkin 6 tuotteen (0,86 g) liuos absoluuttisen etanolin (20 ml) ja kuivan dimetyyliformamidin (5 ml) seoksessa hyd-rattiin huoneen lämpötilassa ja paineessa 5?ä platina/hiilellä /(0,1 g, esipelkistetty absoluuttisessa etanolissa (10 ml)/ 1 tunnin ajan. ((^-kulutus = 70 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja suodos väkevöitiin tyhjiössä noin 15 ml:ksi. Jäännösliuosta sekoitettiin, laimennettiin vedellä (50 ml) ja saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (3x15 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin jauhetta (0,73 g).
Tämä aine liuotettiin refluksoituvaan absoluuttiseen etanoliin (7 ml), suodatettiin ja lisättiin maleiinihapon (0,25 g) liuos re fluksoituvassa absoluuttisessa etanolissa (1 ml).
41 84349
Sekoitettu liuos laimennettiin kuivalla eetterillä (50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,84 g), SP- 150-151°
Analyysi Saatu:C£5,8;H,6,l;N,9,3.
C20H23N3U'C4H4°4 laskettu C,65,9; H,6,2; N,9,6S.
Esimerkki 18 lt2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol- l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni (i) 3-(kloorimetyyli )-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbat-sol-4-oni
Eetteripitoista kloorivetyä (3,0 ml) lisättiin sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn vaImi stusesimerkin 3 tuotteen (1,90 g) liuokseen kloroformissa (15 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin suljetussa astiassa 16,5 tuntia huoneen lämpötilassa, väkevöitiin tyhjiössä ja jäljelle jäänyt kiinteä aine (2,27 g) puhdistettiin py1väskromatograafisesti eluoimalla kloroformilla. Näin saatiin otsikkoyhdistettä (1,75 g), sp. 109-110,5°.
Kun osa tästä aineesta yritettiin kiteyttää etyyliasetaatista, tapahtui osittaista hajoamista.
(ii) l,2,3t9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-roetyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni 3- (kloorimetyyli)-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol- 4- onin (0,50 g) ja 2-metyyli-lH-imidatsolin (1,60 g) liuosta kuivassa dimetyyliformamidissa sekoitettiin typen alla 3,75 tuntia 90°:ssa ja sen jälkeen kaadettiin veteen (25 ml). Suspensiota sekoitettiin 1 tunti ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (3x20 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 50°:ssa. Kun tämä kiinteä aine (0,53 g) pylväskromatografoitiin eluoimalla dikloorimetaanin, etanolin ja 0.88 vesipitoisen ammoniakin seoksella (150:10:1) saatiin otsikkoyhdistettä (0,45 g), sp. 228-229°. TLC:n ja NMR:n perusteella tämä 42 84349 aine oli identtinen esimerkin 7 tuotteen kanssa.
Esimerkki 19 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni 2.3- dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonin (170 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (1,5 ml) lisättiin tipottain typen alla valmistusesimerkin 4 tuotteen (100 mg) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn suspensioon tetrahydrofuraanin (3,5 ml) ja veden (0,4 ml) seoksessa. Saatua sinistä liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjiössä. Kun jäljelle jäänyt kiinteä aine pylväskromatografoitiin eluoimalla dikloorimetaanin, etanolin ja 0.88 ammoniakin (150:10:1) seoksella saatiin otsikkoyhdistettä (45 mg), sp. 227-228,5°. TLC:n ja NMR:n perusteella tämä aine oli identtinen esimerkin 7 tuotteen kanssa.
Esimerkki 20 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni 2.3- dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonin (80 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (1,5 ml) lisättiin tipottain typen alla valmistusesimerkin 5 tuotteen (100 mg) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn suspensioon tetrahydrofuraanin (3,5 ml) ja veden (0,4 ml) seoksessa. Saatua sinistä liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja sen jälkeen punainen suspensio väkevöitiin tyhjiössä.
Kun jäljelle jäänyt kiinteä aine pylväskromatografoitiin eluoimalla dikloorimetaanin, etanolin ja 0.88 ammoniakin seoksella (150:10:1) saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,47 g), sp. 227,5-229°. TLC:n ja NMR:n perusteella tämä aine oli identtinen esimerkin 7 tuotteen « 84349 kanssa .
Esimerkki 21 3S-l<2t3,9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)metyyli/- 9-metyyli-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Esimerkin 7 tuotteen (0,5 g) liuos liuotettuun kuumaan metanoliin (30 ml) ja käsiteltiin (+)-di-p-toluoyy1i-D-v/iinihappo-monohydraatin (0,7 g) kuumalla liuoksella metanolissa (10 ml) ja saadun liuoksen annettiin kiteytyä yön aikana, jolloin saatiin haluttu suola (0,68 g). Tämä suola liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidiin (DMF, 20 ml), laimennettiin kuumalla vedellä (10 ml) ja annettiin kiteytyä yön aikana.
Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin noin 90 ?ό enantiomeerisesti puhdasta (N M R : n perusteella) ( + )-di-p-toluoyyli-D-viinihapposuolaa (0,23 g), sp. 231-233°. Tämän suolan näyte (0,15 g) jaettiin 8-pro-senttisen natriumbikarbonaatin (25 ml) ja kloroformin (2x25 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin puhdasta vapaata emästä (0,07 g).
Emäs liuotettiin metanoliin (5 ml), tehtiin happameksi ma-leiinihapon (0,03 g) kanssa ja suola saostettiin lisäämällä ylimäärä kuivaa eetteriä (80 ml), jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (0,062 g), sp. 14£-145°.
TLC silika, dikloorimetaani/etanoli/0.88 ammoniakki (100:8:1) Rf 0,3 detektointi UV:1la ja jodiplatinahapolla, identtinen esimerkin 7 tuotteen kanssa. Ή NMR:llä määritetty enantiomeerisuhde oli 93:7 (S:R). Maleaattisuolan näytteellä ei ollut mitään merkittävää optista kääotökykyä metanolissa. Maleaattisuolasta saadun vapaan emäksen kääntökyky: /a/^5 - 14° (£ 0,19, MeOH).
i + 44 84349
Esimerkki 2 2 3R-lf2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol- l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni-maleaatti
Esimerkin 7 tuotteen (0,5 g) liuos liuotettiin kuumaan metanoliin (30 ml) ja käsiteltiin (-)-di-p-toluoyy1i-L-viinihappo-monohydraatin (0,7 g) kuumalla liuoksella metanolissa (10 ml) ja saadun liuoksen annettiin kiteytyä yön aikana, jolloin saatiin haluttua suolaa (0,8 g).
Tämä suola liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidiin (DMF, 20 ml), laimennettiin kuumalla vedellä (10 ml) ja annettiin kitetytyä 3 päivää. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin noin 95 /o enantiomeerisesti puhdasta (NMR:n perusteella) (-)-di-p-toluoyyli-L-viinihapposuolaa (0,26 g), sp.
170-172°. Suolasta jaettiin näyte (0,2 g) 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (25 ml) ja kloroformin (2x25 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin puhdasta vapaata emästä (0,12 g). Emäs liuotettiin metanoliin (5 ml), tehtiin happameksi maleiinihapolla (0,045 g) ja suola saostettiin lisäämällä ylimäärä kuivaa eetteriä (80 mi), jolloin saatin otsikko-yhdistettä (0,08 g), sp. 142-145°.
TLC silika, dikloorimetaani/etanoli/0.88 ammoniakki (100:8:1) Rf 0,3, detektointi UV:lla ja jodiplatinahapolla, identtinen esimerkin 7 tuotteen kanssa. 'H NMRrllä määritetty enantiomeerisuhde oli 95:5. Maleaattisuolan näytteellä ei ollut mitään merkittävää optista kääntökykyä metanolissa. Maleaattisuolasta saadun vapaan emäksen kääntökyky: /a/^A + 16° (c 0,34, MeOH).
Claims (5)
- 45 84349
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yhdistettä, jonka kaava (I) on
- 0 R4 R3 -f N N ( 1) UCIJ v i. jossa R1 on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, Ca-7 sykioalkyy1i-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-a alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyli-, Ca-7 syk1oalkyy 1i-, C2-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-a alkyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 ai kyy1iryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyliryhmä, toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä; tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, tunnettu siitä, että (A) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste Oair' - R1 (jossa Y on reaktiivinen substituentti) tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen imidatsolin <6 84349 R4 R3 1 1 (III) HN . N Y R1 tai sen suolan kanssa; tai (B) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste Ogdr V ™ k (jossa A on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä) tai sen suola tai suojattu johdos; tai (C) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; tai (D) poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta; ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeerien seoksena, erotetaan seos haluttaessa niin, että saadaan haluttu enantiomeeri; ja/tai kun kaavan (I) mukainen yhdiste on vapaassa emäs-muodossa, vapaa emäs haluttaessa muunnetaan suolaksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1.2.3.9- tetrahydro-9-metyyli-3-[(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia, 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-9-(prop-2-enyyli)-4H-karbatsol-4-onia; 47 84349 9-syklopentyyli-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyyli-lH-imidatsol- 1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia? 1,2,3,9-tetrahydro-3-[2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-9-( prop-2-yyli)-4H-karbatsol-4-onia tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [(2-metyyli-lH-imidatso-l-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-oni hydrokloridisuolan muodossa.
- 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [(2-metyyli-lH-imidatso-l-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin hydroklorididihydraatti. 48 84349
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8401888 | 1984-01-25 | ||
GB848401888A GB8401888D0 (en) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | Heterocyclic compounds |
GB8425959 | 1984-10-15 | ||
GB848425959A GB8425959D0 (en) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850323A0 FI850323A0 (fi) | 1985-01-25 |
FI850323L FI850323L (fi) | 1985-07-26 |
FI84349B FI84349B (fi) | 1991-08-15 |
FI84349C true FI84349C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=26287221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850323A FI84349C (fi) | 1984-01-25 | 1985-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR920003064B1 (fi) |
AT (1) | AT392276B (fi) |
AU (1) | AU579132B2 (fi) |
BE (1) | BE901576A (fi) |
CA (1) | CA1252793A (fi) |
CH (1) | CH664152A5 (fi) |
CY (1) | CY1479A (fi) |
CZ (1) | CZ404391A3 (fi) |
DE (2) | DE3502508A1 (fi) |
DK (1) | DK169521B1 (fi) |
ES (3) | ES8609309A1 (fi) |
FI (1) | FI84349C (fi) |
FR (1) | FR2561244B1 (fi) |
GB (1) | GB2153821B (fi) |
GR (1) | GR850219B (fi) |
HK (1) | HK33189A (fi) |
HU (1) | HU193592B (fi) |
IE (1) | IE57809B1 (fi) |
IL (1) | IL74165A (fi) |
IT (1) | IT1182150B (fi) |
LU (2) | LU88268I2 (fi) |
NL (2) | NL190373C (fi) |
NO (2) | NO164025C (fi) |
NZ (1) | NZ210940A (fi) |
PH (1) | PH22672A (fi) |
PT (1) | PT79890B (fi) |
SE (1) | SE460359B (fi) |
SG (1) | SG7089G (fi) |
SK (1) | SK277923B6 (fi) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
US5578628A (en) * | 1985-06-25 | 1996-11-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment of nausea and vomiting |
GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5204356A (en) * | 1985-07-24 | 1993-04-20 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety |
GB8518745D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
NL8701682A (nl) * | 1986-07-30 | 1988-02-16 | Sandoz Ag | Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
AT396870B (de) * | 1986-08-07 | 1993-12-27 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten |
GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2765845B2 (ja) * | 1986-11-21 | 1998-06-18 | グラクソ、グループ、リミテッド | 中止症候群の予防の治療薬 |
GB8812002D0 (en) * | 1988-05-20 | 1988-06-22 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5202343A (en) * | 1986-11-28 | 1993-04-13 | Glaxo Group Limited | Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists |
GB8628475D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
PH25025A (en) * | 1986-12-17 | 1991-01-28 | Glaxo Group Ltd | A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one |
US4973594A (en) * | 1986-12-17 | 1990-11-27 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
GB8630079D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
DE3876006T2 (de) * | 1987-04-14 | 1993-03-25 | Glaxo Group Ltd | Keton-derivate. |
DE3874229T2 (de) * | 1987-06-16 | 1993-03-25 | British Tech Group | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur herstellung eines topischen praeparates als analgetika. |
DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
GB8723157D0 (en) * | 1987-10-02 | 1987-11-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
CA1304082C (en) * | 1987-10-22 | 1992-06-23 | Tetsuya Tahara | Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof |
JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8805269D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
GB8812636D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5290785A (en) * | 1988-09-27 | 1994-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for ischemic diseases |
US5173493A (en) * | 1988-09-27 | 1992-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
AU627221B2 (en) * | 1988-09-27 | 1992-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
FR2639944B1 (fr) * | 1988-12-06 | 1991-01-18 | Adir | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP0377238A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-11 | Duphar International Research B.V | New annelated indolo (3,2-c)-lactams |
CA2004911A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-22 | Mitsuaki Ohta | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives |
US5223625A (en) * | 1988-12-22 | 1993-06-29 | Duphar International Research B.V. | Annelated indolo [3,2,-C]lactams |
KR900013959A (ko) * | 1989-03-13 | 1990-10-22 | 원본미기재 | γ-카르블린 또는 그들의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염 및/또는 수화물, 및 그들로 구성되는 제약학적 조성물 |
DE69004924T2 (de) * | 1989-04-21 | 1994-05-19 | Sandoz Ag | Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten. |
GB8914804D0 (en) * | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5276050A (en) * | 1989-08-01 | 1994-01-04 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8917557D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5126343A (en) * | 1989-09-11 | 1992-06-30 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids |
GB2236751B (en) | 1989-10-14 | 1993-04-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
EP0591434A4 (en) * | 1991-06-26 | 1994-09-14 | Sepracor Inc | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
ES2043535B1 (es) * | 1992-03-13 | 1994-08-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1996-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
JPH08507514A (ja) * | 1993-03-08 | 1996-08-13 | 藤沢薬品工業株式会社 | 脳血管性疾患を治療または予防するための薬物 |
GB9310756D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB2290963A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-17 | Kenneth Francis Prendergast | Pharmaceutical uses of ondansetron |
GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
US6365743B1 (en) | 1995-10-13 | 2002-04-02 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
US5969137A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Virginia Commonwealth University | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity |
WO2000051582A2 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
PL373191A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-08-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one |
FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
GB2398071B (en) * | 2003-01-24 | 2006-06-07 | Synthon Bv | Process for making ondansetron and intermediate thereof |
ES2238001B1 (es) * | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. |
US7288660B2 (en) | 2004-05-07 | 2007-10-30 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size |
US20090170872A1 (en) * | 2005-07-05 | 2009-07-02 | Orchid Research Laboratories Limited | Compounds and Their Pharmaceutical Use |
CN102458400B (zh) | 2009-05-20 | 2014-10-08 | 国立健康与医学研究所 | 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂 |
EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
CN115611864A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-01-17 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种昂丹司琼类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3634420A (en) * | 1969-05-09 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones |
US3740404A (en) * | 1969-05-09 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Piperidinomethylenedihydrocarbazolones |
DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
-
1985
- 1985-01-25 FI FI850323A patent/FI84349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 CA CA000472888A patent/CA1252793A/en not_active Expired
- 1985-01-25 DE DE19853502508 patent/DE3502508A1/de active Granted
- 1985-01-25 NZ NZ210940A patent/NZ210940A/xx unknown
- 1985-01-25 ES ES539852A patent/ES8609309A1/es not_active Expired
- 1985-01-25 DE DE1993175046 patent/DE19375046I2/de active Active
- 1985-01-25 IE IE187/85A patent/IE57809B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 LU LU88268C patent/LU88268I2/xx unknown
- 1985-01-25 NL NLAANVRAGE8500202,A patent/NL190373C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 DK DK035785A patent/DK169521B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 CH CH346/85A patent/CH664152A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 GR GR850219A patent/GR850219B/el active IP Right Revival
- 1985-01-25 GB GB08501889A patent/GB2153821B/en not_active Expired
- 1985-01-25 PT PT79890A patent/PT79890B/pt unknown
- 1985-01-25 PH PH31770A patent/PH22672A/en unknown
- 1985-01-25 AU AU38097/85A patent/AU579132B2/en not_active Expired
- 1985-01-25 HU HU85296A patent/HU193592B/hu unknown
- 1985-01-25 NO NO850300A patent/NO164025C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 KR KR1019850000454A patent/KR920003064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 AT AT204/85A patent/AT392276B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 BE BE0/214394A patent/BE901576A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 FR FR8501056A patent/FR2561244B1/fr not_active Expired
- 1985-01-25 SE SE8500368A patent/SE460359B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 IL IL74165A patent/IL74165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 IT IT47600/85A patent/IT1182150B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-01-25 LU LU85743A patent/LU85743A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-10-31 ES ES548430A patent/ES8708224A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-06-16 ES ES556101A patent/ES8801247A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-09 SG SG70/89A patent/SG7089G/en unknown
- 1989-04-20 HK HK331/89A patent/HK33189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CY CY1479A patent/CY1479A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914043A patent/CZ404391A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4043-91A patent/SK277923B6/sk unknown
-
1994
- 1994-05-31 NL NL940009C patent/NL940009I2/nl unknown
- 1994-11-09 NO NO1994022C patent/NO1994022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI84349C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. | |
US4695578A (en) | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances | |
EP0191562B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives | |
US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
WO1998056768A1 (fr) | Derives tricycliques de pyrrole ou de pyrazole | |
US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
US5849746A (en) | Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-HT1D receptor agonists | |
JPH01258673A (ja) | ケトン誘導体 | |
RU2098418C1 (ru) | Конденсированное производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5-нт*003-рецептора на его основе | |
JP2000503997A (ja) | 縮合した2,3―ベンゾジアゼピン誘導体及びampa―レセプター抑制剤としての使用 | |
HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
IE60265B1 (en) | Condensed diazepinones | |
US6127388A (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT1D receptor agonists | |
US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
US5994374A (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives | |
EP0391414A2 (en) | Benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
IE53693B1 (en) | Triazolobenzaepines, process and intermediate compounds for their manufacture and medicaments containing them | |
US4879382A (en) | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines | |
JPH0378862B2 (fi) | ||
EP0726257B1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation | |
RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
FI89484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner | |
PL81337B1 (en) | Indolazonine and indolazecine derivs. - having pharmacological activity[FR2059489A1] | |
DE4120109A1 (de) | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L59 Extension date: 20050223 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
MA | Patent expired |