JPS61210083A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、複素環式化合物、それらの製造方法、それら
を含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。更に詳しくは、本発明は、第一求心性神経の末端に位
置する一定のタイプの５−ヒドロキシトリプタミン（５
−ＨＴ）レセプターに作用する化合物に関する。

化　　合　　物 第−に、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒド
ロカルバゾロン、ならびにその生理学上許容される塩お
よび溶媒和物（たとえば水和物）を提供するものである
。

上記式中、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルー（０１−４
）アルキル基又は０３−１０　アルキニル基を表わす。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基の一つは水素原子、
Ｃ１４アルキル、０ドアシクロアルキル、Ｃ２−６アル
ケニル又はフェニル−（Ｏｌ−ｓ　）アルキル基であり
、他の二つの基は、それぞれ、同一でも異なっていても
よくて、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。

一般式（Ｉ）の基Ｒ１が０３−７７クロアルキルー（Ｏ
ｆ−４）アルキル基を表わす場合は、０３−７シクロア
ルキル基は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロブチル基
であり５Ｃ１−４アルキル基は、たとえｌば、メチル、
エチル、プロピル、プロプ−２−イル又はブチル基であ
る。基Ｒ１は、したがって、たとえばシクロプロピルメ
チル、シクロペンチルプロピル又はシクロヘプチルメチ
ル基を表わすことができる。シクロアルキル環が５．６
又は７個の炭素原子を有する場合は、それは場合により
１又は２個の二重結合を有していてもよい。このような
基の例としては、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジ
ェニル基が挙げられる。

Ｒ１がＣ３−１０アルキニル基を表わす場合は、これは
、たとえば、２−プロピニル又は２−オクチニル基であ
る。Ｒ１がａｓ−ｉｏアルキニル基を表わす場合は、三
重結合が窒素原子に隣接しないということは理解される
ところである。

一般式（Ｉ）においてＲ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる
基については、アルキル基は直鎖もしくは分岐状のアル
キル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル又はプロ
ブ−２−イル基であり、アルケニル基は、たとえばプロ
ペニル基であり、フェニル−（０１−３）アルキル基は
、たとえば、ベンジル、フェネチル又は３−フェニルプ
ロピル基であり、シクロアルキル基は、たとえば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であ
る。

テトラヒドロカルバゾロン環の３位の炭素原子は不斉で
あって、Ｒ−もしくは８−配置で存在することができる
ということが理解されよう。更Ｋ、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
及びＲ４の性質に応じて、不斉中心が分子中の他の部分
に存在してい℃もよいことが理解されよう。本発明は、
式（Ｉ）の化合物の各種異性体型及びその各種混合物を
包含するものである。

一般式（Ｉ）のインドール類の適切な生理学上許容され
る塩には、有機又は無機酸によって形成される酸付加塩
、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩がある。、
溶媒和物は、たとえば、水和物である。

一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ
３及びＲ４で表わされる基の一つが０１−ｓアルキル又
は０３−６アルケニル基であり、他の二つの基が、それ
ぞれ同一でも異なっていてもよくて、水素原子又は０１
−３アルキル基であるものである。Ｒ２が水ｔｉ子を表
わす場合は、Ｒ３及び（又は）　Ｒ４は好ましくはａｌ
−Ｓアルキル基を表わす。Ｒ２がａｌ−Ｓアルキル基を
表わす場合はＲ３及びＲ４は好ましくはともに水素原子
を表わす。

本発明の好ましい化合物は、下記のものがある。

９−〔（シクロプロピル）メチル］−Ｘ、２゜３．９−
テトラヒドロ−５−（（２−メチル−１旦−イミダゾル
ーｌ−イル）メチルツー４１−カルバゾル−４−オン、 １．２．３．９−テトラヒドロ−５−（（２−メチル−
１１−イミダゾルー１−イル）メチル〕−９−（プロプ
−２−イル）−４１１−カルバゾル−４−オン、 ９−（シクロブチルメチル）−１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−５−（（２−メチＡ−１１−イミタソルー！−
イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、 ９−（シフ四ペンチルメチル）−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−５−（（２−メチル−１Ｈ−イミタソルー！
−イル）メチル］−４１−カルハソルニ４−オン。

１．２，３．９−テトラヒドロ−５−（（２−メチル−
１１ｌ−イミダゾルー１−イル）メチル〕−９−（２−
オクテニル）−４旦−カルバゾルー４−オン、 ９−（３−シクロペンチルプロビル）−１，２゜３．９
−テトラヒドロ−５−（（２−メチル−１１−イミダゾ
ルー１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾルー４−オン
、及び ９−（シクロヘプチルメチル）−１，２，３，９−チト
ラヒド０−３−（（２−メチル−１１−イミダゾルー１
−イル）メチルツー４１−カルバゾル−４−オン、 並びに、それらの生理学上許容される塩類及び溶媒和物
類（例えば、水和物）が含まれる。

本発明は、該発明による化合物の生理学上許容される他
の等個物、即ちイン・ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　テ式（
Ｉ）の層化合物に変換されるような生理学上許容される
化合物にまで拡張されるものと認識されたい。

本発明の化合物は、ラットから摘出された迷走神経標本
における５　−ＢＴ誘起応答性に対する、有効かつ選択
的な拮抗剤であり、したがって、第一求心性神経に存在
するタイプの「二１−ロン性」５−１１？レセプターに
対する有効かつ選択的拮抗剤として作用する。このタイ
プのレセプターは、′中枢神経系にも存在していると考
えられている。５−ＢＴは中枢神経系の神経経路中にお
いて広汎に存在しており、これらの５−ＩＩＴ含有経路
に障害が起きると、感性、精神運動活動１食欲及び記憶
のような行動様式が費わるεと□が知られている。第一
求心性神経末端に存在するタイプの１５−ＢＴレセプタ
ーにおいて５−ＢＴの作用に拮抗する化合物は、精神病
（例えば、精神分裂症及び繰病）、不安Ｊ疼痛、および
片頭痛のような症状の治療に用いられる。

これらの症状についての現在の薬物治療とは異なり、本
発明の化合物は、第−求心性神経末一に存在するタイプ
の５−１１’ｌ’レセプターに対して高＆の選択性を有
したいるため、望ましくない副作用を生じるとは考えら
れない。このように、例えば。

神経遮断剤は錐体外路系の副作用を生じて、連発性ジメ
キネシアを起こすかもしれず、更にペンシブジアザビン
類は依存症を起こす可能性がある。

他の態様において、本発明は、「ニー−ロン性Ｊ　５−
ＨＴ機能障害に基づく症状を有するヒト又は動物の治療
方法を提供するものである。したがって１例えば、本発
明は！精神分裂症又は繰病のような精神病、□不安、疼
痛、及び片頭痛あるヒトの治療方法を提供するものモあ
る。

したがって１本発明は、更に、ヒトもしくは獣医学上で
の用途に適し、しかも従来の投与経路用として処方され
た。一般式（Ｘ）の３−イミダゾリルメチルテトラヒド
ロカルバゾロン銹導体、それらの生理学上許容される塩
類及び溶媒和物類、例えば水和物から選択される少な（
とも１種の化合物よりなる医薬組成物を提供するもので
ある。

このような組成物は、１種又は２９以上の生理−学士許
容される担体又は賦形剤を用いる従来の方法により処方
されよう６ かくして、本発明の化合物は、経口的、軽鎖的、非経口
的、局所的もしくは経直腸的な投与用とし工、あるいは
吸入的もしくは通気的な（経口的又は経鼻的な）投与に
適した形として処方されることになろう。

Ｐ口投与用として、この医薬組成物は、（（イ）結合剤
（例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコシデン
プン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、（ロ）希釈剤（例えば、ラクトース
、微品質セルロース又はリン酸水素カルシウム）、（ハ
）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、メルク
又はシリカフ、に）崩壊剤（例えば、バレイショテンブ
ン又はグリコール酸ナトリウムデンプン、又は（ホ）湿
潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム］のような薬学
上許容される賦形剤を用いて従来の手段により製造され
る、例えば錠剤又はカプセルのような形態をとることが
できる。錠剤は、技術的に周知の方法によって被覆され
てもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば液剤、シロ
ップ又は懸濁剤のような形態をとってもよいし、あるい
は使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて調製され
る乾燥製剤であり又もよい。このような液体製剤は、（
へ）懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロ
ース訪導体又は水素添加食用油）　、（ト）乳化剤（例
えば、レシチン又はアラビアゴム］、（ハ）非水ビヒク
ル（例エバ、アーモンド油、油性エステル、エチルアル
コール又は分別植物油）、及び（Ｉ月保存剤（例えば、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソ
ルビン酸）のような薬学上許容される添加剤を用いて従
来の手段により製造することができる。製剤中には、更
に、適切な緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤が含まれ
ていてもよい。

経口投与用の製剤は、活性化合物の放出がコントロール
されるように、適切に処方することができる。

軽鎖投与用の組成物は、従来の方法で処方される錠剤又
はトローチ剤の形態をとってもよい。

本発明の化合物は、注射による非経口的投与用として処
方されてもよい。注射用処方剤は、例えば保存剤が添加
されたアンプル又は多用量的容器（ｍｕｌｔｉ　−ｄｏ
ｓｅ　ｃｏｎｔａｉｎｅｒ　）のような単位用量であっ
てもよい。組成物は、油性もしくは水性のビヒクル中の
懸濁剤、液剤１又は乳剤のような形態であってもよく、
更には、懸濁化剤、安定化剤及び（又は）分散剤のよう
な処方剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は
、使用前に、発熱性物質を含有しない無菌水のような適
切なビヒクルを用いて調製される粉末の形態であっても
よい。

本発明の化合物は、更に、例えば、カカオ脂その他のグ
リセリド類のような従来の生薬基剤を含有するような坐
剤又は滞留性浣腸剤等のＲＭｈ組成物として処方するこ
ともできる。

前記処方剤の他に、本発明の化合物は、デボ（ｄｅｐｏ
ｔ　）　　製剤として処方されてもよい。このような持
続性処方剤は、植込み（例えば、皮下又は筋肉内ン又は
筋注により投与することができる。このように、例えば
、本発明の化合物は、適切な高分子もしくは疎水性の物
質（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン
交換樹脂を用いて、あるいは、例えば難溶性塩のような
難溶往訪導体として処方することができる。

吸入投与用として、本発明の化合物は、ジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガス等の
適切な高圧ガスを用い、圧縮容器又は噴霧器から噴射さ
れるエアゾールスプレーの形態で投与されるのが好都合
である。圧縮エアゾールの場合、用量単位は、計測量を
投与するためのパルプを備え付けることにより定めるこ
とができる。吸入剤もしくは通気剤に用いられるゼラチ
ン等のカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物及
びラクトースもしくはデンプンのような適切な粉末基剤
からなる粉末混合物を含有させて処方することもできる
。

（体重約７０　ｋｇの］ヒトに投与する際、本発明化合
物について考えられる用量は、単位用量につき、活性成
分として０．０５〜２０１ｎｇ％好ましくは０．１〜１
０！ｌ１ｇであり、この単位用量は、例えば１日に１〜
４回投与することができる。その用量は、投与経路及び
患者の体重に応じ１変る。年令１．＠者の体重及び治療
すべき症状の重篤度に応じて、用量に日常的な変化を加
えることが必要であると認識すべきである。

経口投与のための単位用量は、０．５〜］Ｏｍｇの活性
成分を含有することが好ましい。非経口的投与のための
単位用量は、０．１〜１０ｍｇの活性成分を含有するこ
とが好ましい。

エアゾール処方剤は、圧縮エアゾールから投与であるカ
プセル及びカートリッジからの各投与量が０．２〜２０
　ｍ１１１ｇの本発明化合物を含有するように調製され
ることが好ましい。吸入による１日の全用量は、０．４
〜８０　ｍｇの範囲内である。投与は、例えば、１回に
１．２もしくは３度のようにして、１日に数回、例えば
２〜８回行なわれる。

本発明の化合物は、所望であれば、抗嘔吐剤のような１
種以上の他の治療剤と組合せて投与することもできる。

化合物の製造 本発明の他の態様によれば、一般式（Ｔ）の化合物及び
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、又はその
生理学上許容される等価物は、本明細豊中に要約された
一般的な方法により″Ｃ創造することができる。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、あ
るいはその生理学上許容される等価物は、一般式（■）
で示される化合物又はその保護誘導体を、一般式（ｍ）
で示されるイミダ７？又はその塩と反応させることによ
って製造することができる。

（上記式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｙは反応性　　
Ｒ８ （上記式中、Ｒ１及びＲは前記と同義である）方法（Ａ
）において出発物質として用いられる式（ＩＩ）の化合
物の例としては、Ｙがアルケニル基−ニ２又は式ＯＲ，
Ｈの基から選択される基を表わす化合物が挙げられる。

ここで、２は容易に置換される原子又は基、例えば、印
塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子、（ロ）アセト
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシモジくはメタンスルホニルオキシ
のような７　シｙオキシ基、　ｆ’ｒａ　ＪＲ’Ｒ’Ｒ
’Ｘ　（Ｒ’　、　Ｒ’　及ヒＲ７は、それぞれ同一で
も異なっ壬いてもよくて、メチル等の低級アルキル、フ
ェニル等のアリール、又はベンジル等のアラルキルを表
わすか、あるいは、Ｒ１１及びＲ６はそ終らが結合する
窒素原子と一緒になってピロリジン環等の五もしくは六
員環を形成していてもよく、更に、Ｘは塩素、臭素もし
くはヨウ素等のハロゲン化物イオンのような陰イオンを
表わす）、又はに）−Ｎ（ＣＨｓ）ｚのような基−１ｌ
Ｒ’Ｒ’　（Ｒ’及びＲ’　Ｇ−！上町と同義）を表わ
す。

Ｙが基−０Ｈ１を表わす場合は、その操作は適切な溶媒
中で行なうことが好都合であり、溶媒の例としては、水
、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンもしくはメ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジメチルホル
ムアミドのようなアミド類、エタノールのようなアルコ
ール類、ジオキサンもしくはナト２ヒドロフランのよう
なエーテル類、又はそれらの混合物が挙げられる。この
方法は、例えば２０〜１００℃の温度で行なうことがで
きる。

Ｙが基０１１．Ｚを表わし、２がハロゲン原子又はアシ
ルオキシ基である場合は、この方法は、ジメチルホルム
アミドのようなアミド、メジノールもしくは工業用メチ
ルアルコールのよ５　ｔｘアルコール。

又は、ジクロロメタンのようなハロアルカン、のような
適切な溶媒中で−】０〜１５０℃、例えば＋２０〜＋１
００℃、の温度で行なうことが好都合である。

Ｙ　カ基０ＴｌｚＺ’ｔ　表ｂ　シ、ｚ　カ基−ｈ’ｘ
’Ｒ’　ｘ″″である式（ｎ）の化合物の反応は、水、
ジメチルホルムアミドのようなアミド、アセトンのよう
なケトン、又は、ジオキサンのようなエーテル、のよ５
な適切な溶媒中で、２０〜１５０℃の温度で行なうこと
が好都合である。

Ｙ　カＮ　−ＣＨ２Ｚ　ｆ２Ｉ：表ｂ　Ｌ、、２が基−
ＮＲ５Ｒ’　テｈル式（■）の化合物が関与する反応は
、水、メタノールのようなアルコール又はそれらの混合
物、のような適切な溶媒中で、２０〜１５０℃の温度で
行なうことが好都合である。

別の一般的な方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は
１次式（ｒＶ）の化合物又はその堪もしくは保護誘導体
を酸化することによって製造することができる。

（上記式中、ムは水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ１、
Ｂ２　、　Ｒ３及びＲ４は前記と同義である）この酸化
方法は、従来の方法を用いて行なうことができるが、試
薬及び反応条件は、それらがインドール基を酸化させな
いように選択されなければならない。したがって、酸化
方法は温和な酸化剤を用いて行なうことが好ましい。

Ａが水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物を酸化する場
合は、適切な酸化剤として、印２．３−ジクロロー５．
６−ジシアツー１．４−ベンゾキノンもしくは２，３，
５．６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンのような
水存在下のキノン類、（ロ）二酸化セレン、ｅつ硝酸ア
ンモニウムセリウムのヨ５なセリウム（Ｉ））酸化試薬
、又はに）クロム酸のアセトン溶液（例えば、ジ璽−ン
ズ試薬）もしくは三酸化クロムのピリジン溶液のような
りロム（５）酸化試薬、が挙げなれる。

ムが水酸基を表わす式（［Ｖ）の化合物を酸化する場合
は、適切な酸化剤として、（ホ）２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンもしくは２，３
．５．６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンのよう
な水存在下のキノン類、（Ｉアルミニ９ムｔ−ブトキシ
ド等の塩基存在下におけるアセトン、メチルエチルケト
ンもしくはシクロヘキサノンのよ５なケトン類、Ｃト）
クロム酸のアセトン溶液（例えば、ジ璽−ンズ試薬）も
しくは三酸化クロムのピリジン溶液のようなりロム（■
）＃化ＮＪ％■Ｎ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−
ブロモスクシンイミドのよ５　すＮ−ハロスフクンイミ
ド、（す）Ｎ、Ｍｌ−ジシクロへキシルカルボジイミド
又は塩化オキサリルもしくは塩化トシル等のハロゲン化
アシルのような活性剤の存在下におけるジメチルスルホ
キシドのようなジアルキルスルホキシド、休）ピリジン
−三酸化イオウ錯体、又は、四亜クロム酸銅、酸化亜鉛
、銅もしくは銀のような脱水素触媒、が挙げられる。

適切な溶媒は、アセトンもしくはブタノンのようなケト
ン類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような
エーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、
メタノールのようなアルコール類、ベンゼンもしくはト
ルエンのような炭化水素類、ジクロロメタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、及び水、又はそれらの混合物、か
ら選択することができる。

この方法は一７０〜＋５０℃の温度で行なうことが好都
合である。酸化剤の選択によって好ましい反応温度が変
化することが理解されるであろう。

別の一般的な方法（切によれば、一般式（Ｉ）の化合物
は、一般式（ｖ）で示される化合物又はその塩もしくは
保護誘導体をアルキル化することにより製造することが
できる。

（上記式中、Ｂ２　、１３及びＲ４は前記と同義である
）このアルキル化反応は、式Ｈ１）Ｈａ　（ｚ＆は、塩
素、臭素もしくはヨウ素等のハロゲン原子、又はアセト
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ。

ｐ−トルエンスルホニ；オキシもしくはメタンスルホニ
ルオキシ等のアシルオキシ基のような脱離基を表わす）
の適切なアルキル化剤、又は式Ｒ１゜８０４の硫酸エス
テルを用いて行なうことができる。

アルキル化反応は、（ｄ）ジメチルホルムアミド等のア
ミド、（ロ）テトラヒドロフラン等のエーテル、又は、
Ｐｌ）ルエン等の芳香族炭化水素、のような不活性有機
溶媒中で、好ましくは塩基存在下で行なうことが好都合
である。適切な塩基には、例えば、水素化ナトリウムの
ようなアルカリ金声水素化物、ナトリウムアミドのよう
なアルカリ金塙アミド、炭酸ナトリウムのような炭酸ア
ルカリ金属、又はナトリウムもしくはカリウムのブトキ
シド、エトキシドもしくはｔ−ブトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシドがある。反応は、−四〜＋１００
℃、好ましくは０〜５０℃、の温度範囲内で行なうこと
が好都合である。

更に、一般的な方法（Ｄ）によれば、Ｒ１が０３−７シ
クロアルキルー（０１−４）アルキル基を表わす一般式
（Ｉ）の化合物は　Ｒ１が０３−１クク四アルケニル−
（’１−４）アルキル基を表わし、及び（又は）　Ｋ２
、Ｒ３及びＲ４の一つがアルケニル基を表わし、他の基
がそれぞれ前記と同義であるところの一般式（Ｉ）の化
合物又はその塩もしくは保護誇導体を水素添加すること
により製造することができる。

水素添加は、従来の方法、例えば、パラジウム、ラネー
ニッケル、白金、酸化白金又はラジウムのような資金に
触媒の存在下、水素を用いて行なうことができる。触媒
は、例えば炎上に和持されていてもよいし、あるいは、
トリス（トリフェニルホスフィン）ラジウムクロリドの
ような均一触媒を用いてもよい。水素添加は、一般に、
エタノールのようなアルコール類、ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類、ジオキサンのようなエーテル類、
又は、酢酸エチルのようなエステル類、のような溶媒中
で、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、の温度
範囲内で行なわれる。

上記変換においである場合には、望ましくない副反応を
避けるため、化合物中の反応し易い基を保護するのが必
要もしくは望ましいことに注意すべきである。式（ｒ）
の化合物の製造に際して用いられる保護基は１反応経路
中の適切な段階で、好都合には最終段階で容易に除する
こと、ができる基及 であることが望ましい。例えば、上記医応経鼾において
、ケト基を例えばケタール又はチオケタールとして保護
することが必要である。

一般式（Ｉ）の化谷物は１例えば、別の一般的方法（Ｉ
）Ｋ基づい【製造することができる。その方法は、保護
型の式（Ｉ）の化合物から保護基を除去することからな
るものである。脱保護は、従来の方法、例えば「有機化
学における保護基」編集ジェイ・エフ・ダブル・マコー
ミ−（プレナム・プレス、１９７３年）　［’Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＯ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ＠１ｄ、’ｆｆ、Ｐ、Ｗ　ＭｃＯｍｉ
ｏ　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ？ｅａａ。

１９７３）　］に記載された方法を用い１行なうことが
ることかできる。チオケタール基は、エタノールのよう
な適切な溶媒中で塩化水銀等の水錯塩で処理して除する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により、それらの生理
学上許容される塩に変えることができる。

したがって、例えば、一般式（Ｉ，）の遊離塩基は、適
切な溶媒（例えば、水性エタノール）中、適切な酸、好
ましくは当量を用いて処理することができる。

式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される等個物は、従来
の方法により製造することができる。

本発明の化合物の各々のエナンチオマーは、光学活性な
分割用の酸の如き従来の手段を用い〜て、エナンチオマ
ー混合物（例えば、ラセミ体混合物）を分割することに
より得ることがある。例えば、イー・エル・エリールの
「炭素化合物の立体化学」（マグロー−ヒル、１９６２
年）　（８ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉａｔｒｙｏｆ　　Ｏａ
ｒ’ｂｏｎ　　ＯｏｍｐｏｕｎｄＢ　ｍｌ　　ｂ７　　
Ｋ、Ｌ、　　Ｋ１１ｅユ　（ＭｃＧｒａｗａｔｎ、　１
９６２）　］　及ヒエス・エッチ・ワイレンの「分割試
薬目録Ｊ　（Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ’　Ｒｅｓｏｌｖｉｎ
ｇ　Ａｇｅｎｔａ　。

ｂｙ　８．Ｈ，Ｗｉｌｅｎ　）参照。

ラセミ化合物と塩を形成するために使用される光学活性
な分割用の酸の例としては、酒石酸、ジー１３−）ルオ
イル酒石酸、シ嘗つノウスルホン酸及び乳酸のような有
機カルボン酸及びスルホン酸の（Ｒ）及び（８）型が挙
げられる。得られる異性体塩のｉ合物は、例えば分別結
晶によりジアステレオマーに分割され、所望ならば、必
要な光学活性異性体は遊離塩基に変えてもよい＠ 本発明化合物を製造するための上記方法は、製造経路の
最終の主工程として行なうことができる。

同様の一般的方法は必要な化合物を順次製造していく際
の中間段階で所望の基を導入するのに用いることができ
るが、これらの一般的方法は、このような多段階のプロ
セスにおいて異なった態様にて組合せることもできるこ
とに注意されたい。多段階プロセスの反応経路は、適用
される反応条件が、最終生成物において望まれる分子内
の基に影響を及ぼさないように選択されるべきであるこ
とは当然である。

Ｙが基−０Ｈ２を表わす式（ＩＩ）の出発物質は、適切
な溶媒中で塩基と反応させろことＫより、Ｙが基ＯＨ，
ｈ’Ｒ’Ｒ’　Ｘ−を表わす式（■）の化合物から製造
することができる。塩基の例としては、水酸化カリウム
のような水酸化アルカリ金属、又は炭酸水素ナトリウム
のような炭酸アルカリ金属もしくは炭酸水素アルカリ全
域が挙げられる。

四級塩は、ヨウ化メチル又はジメチル硫酸のようなアル
キル化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド等の適切
な溶媒中に１反応させることにより、相当する三級アミ
ンから形成されよう。この三級アミンは、一般式（Ｖｌ
）で示されるテトラヒドロカルバゾロンを、ホルムアル
デヒド及び二級アミンと、所望ならばエタノール等のア
ルコールのような適切な溶媒中で反応させることにより
製造することができる。

一般式（Ｖｌ）の化合物は、例えば、エッチ・イイダら
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１
９８０年、第４５巻、第１５号、第２９３８−２９４２
　頁　〔Ｒ６工ｉｄａ　　ａｔ　　ａユ、　：　　Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　　（Ｉ９８０）Ｖｏユ４５．ＮＯ
，１５，ｐａｇｅｓ　２９３８−２９４２１に記載され
た方法によって製造することができる。

Ｙ　カー　０ｎ２ｚ　Ｙ表わし、２がハロゲン原子又＋
ｔ７シルオキシ基である一般式（ＩＩ）の出発物質は、
一般式（■）で示される相当するヒドロキシメチル銹導
体から製造することができる。

バゾロンを、ホルムアルデヒドと、好ましくはエタノー
ル等のアルコールのような適切な溶媒中で。

好ましくは塩基存在下にて反応させることにより得るこ
とができる。

したがって、２がハロゲン原子である化合物は。

式（■）の化合物を、三塩化リン等のトリハロゲン化リ
ンのようなハロゲン化剤と反応させることにより得るこ
とができる。

２がアシルオキシ基である化合物は、式（■）の化合物
を、無水物又は塙化スルホニル等のハロゲン化スルホニ
ルのような適切なアシル化剤と反応させて製造すること
ができる。

Ｙが一〇Ｈ，Ｚ　を表わし、２がハロゲン原子テする式
（ＩＩ）の化合物は、Ｙが基−０Ｈ２を表わす式卸の化
合物を、増化水素等の適切なハロゲン化水素と、好都合
にはジエチルエーテル擲のエーテルのような適切な溶媒
中にて反応させることにより製造することができる。

一般式（ｒＶ）の化合物は、本明細爽に記載されたプロ
セス（Ａｌの方法により１式（■）で示される化合物を
、式（Ｉｎ）のイミダシルと反応させて製造することが
できる・ （上記式中、Ｒ１及びＡは前記と同義であり、ｚｌは、
２　として前記定義のようなハロゲン原子、ア＋ シルオキシ基又は基−Ｎ　Ｒ’Ｒ’Ｒ７Ｘ−等の容易に
置換可能な原子又は基である） 式（■）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、例えば水
素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウム
を用いて還元することにより製造することができる。

ムが水素原子である式（■）の化合物は、Ａが水酸基を
表わす式（ｖｌ）の化合物をハロゲン化トシル（例えば
、塩化トシル）と反応させ、その後得られたトシレート
を水素化アルミニウムリチウムで還元して製造すること
もできる。

式（＾）の化合物は新規化合物であるため、それ自体、
本発明の更なる特徴をなす。

実験例 化合物の合成 下記の精側は、本発明を説明するものである。

すべての温度は℃である。、［ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）
　Ｊはｒ過補助物である。摘示箇所において、溶液はＮ
８□Ｓ０４で乾燥され、固体物はｐ２ｏ５上で５０’Ｃ
で一夜減圧乾燥した。クロマトグラフィーは、ダブル・
シー・ステイル（Ｗ、Ｃ，５ｔｉｌｌ）らＫより記載さ
れた技術〔ジャーナル・オン・オーガニック・ケミスト
リー、１９７８年、第４３巻、第２９２３−２９２５頁
（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　１９７８．４３．、２９２３−
２９２５）］を用い、キーゼルゲル（Ｋｌ＠ｓｅ１ｇｅ
ｌ）　９３８５上で行なった。下記略号は、カラムクロ
マドグ２フイー及びＴ、Ｌ、Ｃ。

に用いられる溶離剤を表わしている。

（Ａ）塩化メチレン−エタノール−〇、８８アンモニア
　　１００　：　１０　：　１ （Ｂ）　　塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモ
ニア　　Ｚｏｏ：９：１ （Ｃ）　　塩化メチレン−エタノール−〇、８８アンそ
ニア　　２００　：　１０　：　１ ノ）塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモニア　
　４００　：　１０　：　１ 製造１ ２．３，４．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチ
ル−４−オキソーＩＨ−カルバゾル−３−メヨードメタ
ン（ｉｓ　ｍｔ）中の３−［（ジメチルアミノ）メチル
］−１．２，３．ｊ−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾル
−４−オン（０，５３ｇ）溶液を還流下で５時間加熱し
て蒸発乾燥させて、ｍ、ｐ、　２０２−２０５℃の白色
固体（０，８４ｇ）として標題化合物を得た。

製造２ １．２，３．９−テトラヒドロ−３−［（２メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）メチルツー４Ｈ乾燥ジメチ
ルホルムアミド（７５ｍｌ）中の製造ｌからの生成物（
６，６ｇ　）及び２−メチルイミダシル（Ｉ７，Ｏｇ　
）の懸濁液を、窒素下、１００℃で１７．２５時間攪拌
し、しかる後水冷して固体物を沈殿させた。この物質を
ジメチルホルムアミド（ｚｘ７ｍｔ）及び乾燥エーテル
（ｓｘｌｓｍｔ）で連続的に洗い、しかる後カラムクロ
マトグラフィ（Ａ）に付して精製して、ｍ、ｐ、　２３
Ｂ　−２３８℃（分解）の標題化合物（Ｉ，６ｇ）を得
た。

例１　・ ９−［（シクロプロピル）メチル］−１，２，３゜９−
テトラヒドロ−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ーｌ−イル）メチルツー４Ｈ−カルバゾルー４−オン・
塩酸塩 水素化ナトリウム（油分中８０％分散；　ｏ、ｏ７ｓｇ
）をジメチルホルムアミド（Ｉ０ｍｌ　）中の製造２か
らの生成物（０，７ｇ）の溶液に加え、１５分間攪拌し
た。

（ブロモメチル）シクロプロパン（０，３３ｇ　）を加
え、溶液を４０℃に４時間維持し、しかる後炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｎ１００ｍｌ　）及び酢酸エチル（２Ｘ
５０ｍｌ）に分配した。合わせた有機抽出液を水（５０
ｍｌ　）で洗い、乾燥し、減圧蒸発させて油状物を得、
これをカラムクロマドグ２フイー（Ｂ）　Ｋより精製し
て、純粋な遊離塩基を得た。エタノール（Ｉ５ｍｌ）中
の遊離塩基溶液をエーテル含有塩化水素で酸性化し、乾
燥エーテルで希釈して、ｍ、ｐ。

１２０−１３０℃の標題化合物（０，４ｇ　）を沈殿さ
せ旭ＮＭＲ：δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ、）　：　０．４−０
．６（４Ｈ，ｍ、シクロプロピル−ＣＨ２Ｃ）（２−）
、１．２−１．３（ｘＨ，ｍ、シクロプロピル−ＣＨ−
）、２．７　（３Ｈ、ｓ　、　一部３　）、４．２９及
び４．６９　（２Ｈ，ＡＢＸ、ＣＨＣＨ２Ｎ）並びに？
、２−８．１（６Ｈ，ｍ、芳香族）。

分析実測値：　Ｃ：　６３，６、Ｈ：　６，５５、Ｎ　
：　１０．５゜Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３０・ＨＣＩ・１，５Ｈ
２０としての計算値：Ｃ：６３．５、Ｈ：　６，８、Ｎ
　：　１０，６％。

例２ １．２，３．９−テトラヒドロ−３−［（２−メチル−
ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチル〕−９−（２−プ
ロピニル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン・シェラ醗塩 水素化ナトリウム（油分中８０−分散、０６０７５　ｇ
　）を、ジメチルホルムアミド（Ｉ０ｍｔ　）中の製造
２からの生成物（０，７ｇ　）の溶液に加え、１５分間
攪拌シた。臭化プロパルギル（０，４４ｇ　）を加え、
溶液を４０℃に５時間維持し、しかる後炭酸ナトリウム
水溶液（２Ｎ、　１０；ｍｌ、　）及び酢酸エチル（２
Ｘ５０ｍｌ　）及び酢酸エチル（ｚｘ５０ｍｌ）に分配
した。

合わせた有機層を水（２ｘｓｏｍｌ）で洗い、乾燥し、
減圧留去して油状物を得、これをクロマトグラフィー（
Ｂ）で精製して、固体物を得た。この固体物をエタノー
ル（Ｉ０ｍｌ　）に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中の
シュウ酸（０，１４ｇ　）溶液を加えた。乾燥エーテル
を加えて、ｍ、ｐ、　２３７−２３８℃の標題化合物（
０，３５ｇ　）を沈殿させた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　：　２，６０　（３
Ｈ，ａ、ＣＨ３）、３．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｃ＝Ｃ−Ｈ
）、４．２５及び４．６５　（２Ｈ，ＡＢＸ　ＣＨＣＨ
２Ｎ）、５．１９　（２Ｈ，ｄ　、ＮＣＨ２Ｃ６Ｃ）並
びに７．２−８．１　（６Ｈ，ｍ、芳香族）。

分析実測値：Ｃ：６４．０、Ｈ：　５，０、Ｎ　：　１
０．００Ｃ２ｏＨ１，Ｎ５Ｏ−Ｃ２Ｈ２０４−０：　３
Ｈ２０としての計算値：　Ｃ：６３．９、Ｈ：５．λ、
Ｎ　：　１０，２％。

例３ ９−（シクロブチルメチル）−１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−
イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾルー乾燥ジメチルホル
ムアミド（Ｉｏ　ｍｔ　）中の１゜２．３．９−テトラ
ヒドロ−５−（（Ｚ−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−
イル）メチル〕−４Ｈ−カルパゾルー４−オン（Ｉ，０
０ｇ　）の溶液を、窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド
（ｓｍｘ）中の水素化ナトリウム（油分中７８％、０゜
１２　ｇ　）の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を１．５
時間攪拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の
シクロブタンメタノール（４−メチルベンゼンスルホネ
ート）（２，３５ｇ　）の溶液を加えた。溶液を５０℃
に加熱し、３．２５時間攪拌し、冷却して、約１０　ｍ
ｌにまで減圧濃縮した。残留溶液を水（Ｉ００ｍ１　）
に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合
わせた抽出液を水（５Ｘ　７０　ｍｌ　）及びプライン
（Ｔｏ　ｍｌ　）で洗い、乾燥（Ｎ！Ｌ２ＳＯ４）　Ｌ
、減圧濃縮した。残留ゴム状物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｃ）　Ｋより、泡状物（０，６７ｇ　）を得
た。この物質の一部（０，４７ｇ）を沸騰無水エタノー
ル（２ｍｌ）に溶解し、還流無水エタノール（Ｉｍｌ）
中のマレイン酸（０，１７５ｇ）溶液を加えた。攪拌溶
液を乾燥エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、得られた固体
物をＰ取し、乾燥エーテル（３ｘｘ５ｍｌ）で洗い、６
０℃で２１時間減圧乾燥させ、ｍ、ｐ、１２５．５−１
２７℃の固体物（０，５４ｇ）として標題化合物を得た
。

分析実測値：Ｃ：６６，３、Ｈ：　６．３、Ｎ　：　８
，８゜Ｃ２□Ｈ２６Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４０４・０．５８Ｈ
２０としての計算値：Ｃ：　６５，９、Ｈ；　６．４、
Ｎ　：　８，９％。

ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）　：　１．７−２．２　（８Ｈ
，ｍ、シクロブタン及びＨ−２ａｘ）、２．６５　（３
Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｇ（３）及び４．２−４．７５（４Ｈ，
ｍ、インドールＮ−ＣＨ２及び信ダ？Ｎ−ＣＨ２）。

下記化合物は、後掲の表１に示した反応条件にて、例３
の方法に基づいて製造した。

例４ ９−（シクロペンチルメチル）−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１
−イル）メチル］−４Ｈ−カルハソルー４−オン−マレ
イン酸塩 ｍ、ｐ、　１０７−１０８℃。

分析実測値：Ｃ：６５，２、Ｈ：　６，５５、Ｎ：８．
２゜０２３Ｈ２１Ｎ３０　”　Ｃ４Ｈ４０４・Ｈ２０と
しての計算値：　Ｃ：　６５．４、Ｔ（：　６，７、　
Ｎ：８．５％。

ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）　：　１．２−２．４５　（Ｉ
ＩＨ，ｍ、シクロペンタン及びＨ−２）、２．６５　（
３Ｈ＋　ｓ　ｔＡｒ　−ＣＨ５）、４．１７　（２Ｈ。

ｄ、Ｎ−Ｃ旦２−シクロペンタン）及び４．２７　、４
．６６　（２Ｈ。

ＡＢＸ、イミダシルＮＣ５，）。

例５ １．２，３．９−テトラヒドロ−３−［（２−メチル−
ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）メチル〕−９−（２−オ
クチニル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン・マレイン酸
塩 ｍ、ｐ、　１１５−１１６℃。

分析実測値：Ｃ：６９．２、Ｈ：　６．６、Ｎ　：　８
，３゜Ｃ２ｆｌＨ２１１Ｎ３０・Ｃ，Ｈ４０４としての
計算値：Ｃ：６９，２、Ｈ：　６，６、Ｎ：８．３％Ｏ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ、）　：　０，８５　（３Ｈ，ｔ
、−Ｃ（ＣＨｇ）４Ｇ１ｇ）、１．２−１．５２　（６
Ｈ，ｒｎ、　目Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ８）
、２．８（３Ｈ，ｓ　、Ａｒ−ＣＱ３　）、４．５３　
（２Ｈ，ＡＢＸ、Ｃ）ｆｃＨ２Ｎ）及び４．８０（２Ｈ
，ｔ　＊ＮＣＨ２ＣｗＭ）。

例６ ９−（３−シクロペンチルプロピル）−”＊２ｔ３．９
−テトラヒドロ−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ルーｌ−イル）メチルツー４Ｈ−カルバゾルー４−オン
・マレイン酸塩 ｍ、ｐ、　１１９−１２０．５℃。

分析実測値：　　Ｃ：　６９．１　、　　Ｈ：　７゜２
、Ｎ　：　８，３゜Ｃ２５Ｈ３ＩＮ３０４・Ｃ４Ｈ，０
４としての計算値：Ｃ：６８，９、Ｈ：　７，０、Ｎ：
８，３％。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ３）　：　０．９５−１．８５　
（Ｉ３Ｈ，シクロペンタン及びＣＨ，ＣＨ２Ｃ）Ｉ）、
２．８０　（３Ｈ，ｓ、Ａｔ−ＣＨ５）、４．０８（２
Ｈ，ｔ、ＮＣＨ２ＣＨ２）及び４．５５　（２Ｈ＊ＡＢ
ｘ、ＮＣＨ２ＣＨ）。

例７ ９−（シクロヘプチルメチル）−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−３−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１
−イル）メチル］−ａＨ−カルバゾルー４−オン・マレ
イン酸塩 分析実測値：Ｃ：６６，６、Ｉ（ニア、Ｏ，Ｎ：？、？
。

Ｃ，、Ｉ（３１Ｎ３０−１．５　Ｃ４Ｈ，０４としての
計算値：Ｃ：６６，１、Ｈ：　６．６、Ｎ　：　７．５
　％。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．１５−１．７５　
（Ｉ２Ｈ，ｍ、　ＶクロヘブタンＣＨ，）、２．８０　
（３Ｈ，ｓ、Ａｒ−ＣＨ５）、３．９２　（２Ｔ（、ｄ
。

呵万２−シク四へブタン）及び４．＝　（ｚＨ，厚、塊
＝２ＣＨ）。

医薬処方 下記精側は、本発明の医薬処方剤を説明するものである
。

経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮法又は湿式顆粒法のような通常の方法
によって製造することができる。

錠剤は、標準技術を適用し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質にてフィル
ムコーティングされてもよい。一方、錠剤は糖衣化され
てもよい。

直接圧縮法 錠　　剤　　　　　　　　　　　■／錠錠剤性成分　　
　　　　　　　　　　　８．０ラクトースＮＦ“　　　
　　　　　　　８９．５クロスカルメロースナトリウム
ＮＦ２．Ｏステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　０
．５圧縮重量　　　　　　　　　　　１００．０兼直接
圧縮に適した粒度 活性成分を６０メツシユの篩に通し、ラクトース、クロ
スカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウ
ムと混和する。得られた混和物を直径５．５　ｍｎの打
錠機にて圧縮して錠剤とする。

異なる強度の錠剤を、ラクトース又は圧縮重量に対する
活性成分の比率、及び適用する打錠機を変えることによ
り製造してもよい。

注射錠 ｍｇ　／　ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　２．０塩化ナトリウム
ＢＰ　　　　　　　適量注射用水ＢＰ　　　　　　　全
量　１．０ｍｌ塩化ナトリウムを、溶液の張性を調整す
るために加えることができ、ｐＨを、至適安定性の調整
及び／又は活性成分の易溶化のために酸又はアルカリを
用いて調整してもよい。一方、適切な緩衝塩を用いても
よい。

溶液を製し、清澄化し、ガラスの融解により密封される
適切な大きさのアンプル中に充填する。

注射液を、オートクレー／中、許容される特定のサイク
ルにて加熱することにより滅菌する。一方、溶液をｒ過
滅珈し、更に無菌条件下、無菌アンプル内に充填しても
よい。溶液を不活性な９素その他の適切なガス雰囲気下
で密封することもできる。

生理活性 拮抗性 ［ニューロン性Ｊ　５−ＨＴレセプターにおいて５−酊
により誘起される応答の本発明化合物による拮抗性をプ
リテイッシェ・ジャーナル・オプ・ファーマコロジ−７
５，１６Ｐ　、　１９８２、の方法に従ってイン・ビト
ロで決定することができる。このテストの結果は、下表
に、Ａ２として示されている。

この値は、５−ＨＴのＥＤ、。の２倍の効果を拮抗剤不
存在でのＥＤ５゜のそれに低下させるのに必要な拮抗剤
のモル濃度の負の対数として表わしたものである。

２９．３ ３９．４ ４９．７ ５７．７ ６７．７ ７８．１ ［ニューロン性ｊ　５−ＨＴレセプターで５−ＨＴによ
り誘趨される応答の本発明化合物による拮抗性＆！、５
−ＨＴｌｔ起ベツールト・ヤリツシュ・レフレックスに
対する化合物の影響を決定することによってイン・ピボ
で査定することができる。このテストは、「ブリティッ
シュ・ジャーナル・オプ・ファーマコロジーＪ　８０．
５７０Ｐ、１９８５、の方法に従って、体重１．５−３
ｋｇの雄ネコを使って行なった。結果は、下表にＤＲＩ
ｓとして示されている。

ここで、ＤＲ，とは、５−ＨＴに対する用量依存性カー
ブの右方向への５倍の変位を生じるのに必要な用量のこ
とである。

５　　　　　　　　　　　　　テストせず毒性 上記の化合物は、マウスｋ　１　ｍｇ　／　ｋｇ　ｌ　
、ｖ、で投与したときに毒性を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で示される化合物、並びにその生理
   学上許容される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ＾１はＣ＿３＿−＿７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−
   ＿４）アルキル基又はＣ＿３＿−＿１＿０アルキニル基
   を表わす。Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表わされる基の
   一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−
   ＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル又はフ
   ェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル基であり、他の二
   つの基は、それぞれ、同一でも異なっていてもよくて、
   水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす〕 ２、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表わされる基の一つが
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル又はＣ＿３＿−＿６アルケニル
   基を表わし、他の二つの基がそれぞれ同一でも異なって
   いてもよくて水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が水素原子を表わし、かつＲ＾３及び（又は
   ）Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わすか、ある
   いは、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、か
   つＲ＾３及びＲ＾４がともに水素原子を表わす、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、下記の群から選ばれた特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ９−〔（シクロプロピル）メチル〕−１，２，３，９−
   テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダ
   ゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４
   −オン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−
   １￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−９−（２
   −プロピニル）−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 ９−（シクロブチルメチル）−１，２，３，９−テトラ
   ヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−
   １−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン
   、 ９−（シクロペンチルメチル）−１，２，３，９−テト
   ラヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル
   −１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
   ン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−
   １￥Ｈ￥イミダゾル−１−イル）メチル〕−９−（２−
   オクチニル）−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 ９−（３−シクロペンチルプロピル）−１，２，３，９
   −テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミ
   ダゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−
   ４−オン、 ９−（シクロヘプチルメチル）−１，２，３，９−テト
   ラヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル
   −１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
   ン、 並びに、それらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ５、下記の工程（Ａ）〜（Ｅ）あるいはさらに工程（Ｆ
   ）及び（又は）（Ｇ）のいずれかからなることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項で定義された一般式（ I
   ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒
   和物の製造法。 （Ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項と同義であ
   り、Ｙは反応性置換基を表わす）で示される化合物又は
   その保護誘導体を、一般式（III）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（III） （上記式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範
   囲第１項と同義である）で示されるイミダゾール又はそ
   の塩と反応させ、次いで存在する保護基を除去する。 （Ｂ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中、Ａは水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項と
   同義である）で示される化合物又はその塩もしくは保護
   誘導体を酸化し、次いで存在する保護基を除去する。 （Ｃ）一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上記式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範
   囲第１項と同義である）で示される化合物又はその塩も
   しくは保護誘導体をアルキル化し、次いで存在する保護
   基を除去する。 （Ｄ）Ｒ＾１がＣ＿３＿−＿７シクロアルキル−（Ｃ＿
   １＿−＿４）アルキル基を表わす一般式（ I ）の化合
   物を製造するために、Ｒ＾１がＣ＿３＿−＿７シクロア
   ルケニル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基を表わし、及
   び（又は）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のうちの一つがア
   ルケニル基で、他の基がそれぞれ特許請求の範囲第１項
   と同義である一般式（ I ）の化合物又はその塩もしく
   は保護誘導体を水素添加し、次いで存在する保護基を除
   去する。 （Ｅ）保護型の式（ I ）の化合物から保護基を除去す
   る。 （Ｆ）式（ I ）の化合物がエナンチオマー混合物とし
   て得られた場合は、場合により混合物を分割して所望の
   エナンチオマーを得る。 （Ｇ）式（ I ）の化合物が遊離塩基である場合は、場
   合により遊離塩基を塩に変える。 ６、Ｙがアルケニル基−ＣＨ＿２又は式ＣＨ＿２Ｚ（Ｚ
   は容易に置換可能な原子又は基を表わす）の基を表わす
   、特許請求の範囲第５（Ａ）項記載の方法。 ７、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項で定義され
   た一般式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される
   塩もしくは溶媒和物、並びに少なくとも１種の生理学上
   許容される担体又は賦形剤からなる医薬組成物。