CZ102794A3 - Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans - Google Patents

Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans Download PDF

Info

Publication number
CZ102794A3
CZ102794A3 CZ941027A CZ102794A CZ102794A3 CZ 102794 A3 CZ102794 A3 CZ 102794A3 CZ 941027 A CZ941027 A CZ 941027A CZ 102794 A CZ102794 A CZ 102794A CZ 102794 A3 CZ102794 A3 CZ 102794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
triazol
formula
phenyl
independently
Prior art date
Application number
CZ941027A
Other languages
English (en)
Inventor
Anil K Saksena
Viyyoor M Girijavallabhan
Ashit K Ganguly
Raymond G Lovey
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ102794A3 publication Critical patent/CZ102794A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tento vynález se týká fungicidních trisubstituovaných tetrahydrof uranů, jako jsou (—)—|(5R)—cis—|—4—|4—J4—|4—|}5—(2,4— -dihylogenfenyl(-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy|fenyl[ substituované fungicidy, farmaceutické prostředky, jež je obsahují, meziprodukty fungicidních trisubstituovaných tetrahydrofuranů, a způsobů ošetřování a/nebo ochrany vůči fungicidním infekcím u hostitelů, včetně teplokrevných živočichů, zejména lidí, pomocí těchto trisubstituovaných fungicidních tetrahydrofuranů.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní přihláška číslo WO 89/04829, publikovaná 1. června 1990 a USP 5,039,676 (A. K. Saksena a kol.) popisuje objev (+)-cis a (+)-trans fungicidních sloučenin, reprezentovaných obecným vzorcem
kde X je F, Cl; Z je nišší alkyl, (θ£ až Cg)alkanoyl nebo fenyl substituovaný 2-nižšíalkyl-3-oxo-l,2,4-triazol-4-yl, například ( + )-cis a (+)-trans-1-|4-||2-(2,4-difluorfenyl)-2-|(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl |tetrahydro-4-furanyl |methoxy| fenyl |-4-(1-methylethyl)piperazin. Nicméně WO 39/04S2S neobjevuje specificky sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Je však zapotřebí širší spektrum fungicidních sloučenin a činidel pro ošetřování systémových infekcí, zejména infekcí Aspergillus a Candida.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny, ným vzorcem I:
reprezentované obec-
(I) kde X je nezávisle obojí F nebo obojí Cl nebo visle F a druhý je Cl;
jeden X je nezá0
kde:
R'je (Cx až C1Q)alkyl; (C2 až C1Q)alkenyl; (C2 až C1Q)alkynyl; (C^ až Cg)cykloalkyl; nebo CH2R2;
r2 je (C^ až CgJpernalogenalkyl; CO2R3; J^CHÍOR4 )CH2OR4 nebo ch2n(r5)2
R3 je nižší alkyl nebo vodík
R4 je R3 nebo (CH ) OR3
- Z Z
R je nižší alkyl
Z je vodík nebo (C1 až Cgjalkanoyl a uhlíky s hvězdičkou (*) maj R nebo S absolutní konfiguraci; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného aspektu poskytuje tento vynález sloučeniny reprezentované obecným vzorcem la
N (la) kde X je nezávisle obojí F nebo Cl nebo jeden je nezávisle F a druhý je nezávisle Cl:
R’ =
CaHj * /
C-H \
01¾ /CH3
C—H \ ch3 <¥<s
-C—H \
CaHg / n-C4Hg •C~-H n-C4Hg n-C4Hg
C2H5 'CH2CF3, —ch2co2h, -ch2ch2n(ch3)2.
-ch2ch=chc2h5,
-CH2-C^C-CH3 ch2OCH
CH \
C2H5
-(CH2)4C=CH ch2ch=ch2 * z
-CH \
C2H5 ch2ch=ch2 * z — CH \
ch3 (CH2)2CH=CH2 • * — CH \
C2H5
-(CH2)CH=C(CH3)2
-CH2-*CH(OH)CH2OH •CH2CH=CHCH(CH3)3 a a uhlíky s hvězdičkou (*) mají R nebo S absolutní konfiguraci; nebo jejich framaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález také poskytuje meziprodukty/ výhodné pro výrobu fungicidních sloučenin, reprezentovaných obecným vzorcem I. Vynález tedy poskytuje sloučeniny, reprezentované obecnými vzorci III až VII:
kde X je nezávisle obojí F nebo obojí Cl nebo jeden X je nezávis le F a druhý je nezávisle Cl;
n-C4H9 ^n-C4H9 •Ος-Η n-C4Hg
-c<
—CH2CF3
C2H5 —CH2CO2H, -CH2CH2N(CH3)2,
-ch2ch=chc2hs, . z
-CH
-(CH2)4C=CH ch2 ch=ch2
-ch2-c=c-ch3,
CHJCSCH —CH \
C2H5
-(CH2)CH=C(CH3)2
-CH2-*CH(OH)CH2OH
2nS -CH2CH=CH2 * ·* —CH \
ch3 (CH2)2CH=CH2 —CH \
C2H5 — CH2-CH=CHCH(CH3)2i a
L je OH nebo LG; LG je odstupující skupina;
R je nižší alkyl nebo Z a
Z je vodík nebo (C^ až C^Jalkanoyl a uhlíky s hvězdičkou (Λ) mají R nebo S absolutní konfiguraci.
Uhlík s hvězdičkou ve sloučenině obecného vzorce VII může být v R nebo S absolutní konfiguraci, když Z není rovno vodíku; každý optický isomer obecného vzorce VIII může být nezávisle konvertován na sloučeninu obecného vzorce III pomocí stupňů syntézy ve Schéma III,jež je uveden v dále následujícím seznamu.
Samotný obrázek znárorňuje účinné (PO) nebo výhodné fungicidní sloučeniny podle tohoto vynálezu, například sloučeniny obec ného vzorce Ha a lib podle tohoto vynálezu versus itraconazol, fluconazol a saperconazol poskytují uklidnění pomocí inhalací u myší infikovaných sporami Aspergillus flavus.
Termín nižší alkyl je zde použit ve významu, označujícím uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl a iso-propyl, η-, se- a terc-butyl, η-, sec-, iso-, terč- a neo-pentyl, η-, sec-, iso-, terč-, a neo-hexyl a podobně.
Termín (C^ až C10)alkyl je zde použit ve významu, označujícím uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, přičemž v sobě zahrnují, aniž by tím byl výběr omezován, methyl, ethyl, n- a iso-propyl, η-, sec-, iso- a terc-butyl, η-, sec-, iso-, terč- a neo-pentyl, η-, sec-, iso-, terč- a neo-hexyl, η-, sec-, iso-, terč- a neo-heptyl, η-, sec-, iso-, terč- a neo-oktyl, η-, sec-, iso-, neoa terc-nonyl a η-, sec-, iso-, terč-, nao-decyl.
Termín (C2 až )alkanyl ja zda použit ve významu, označujícím alkenylová skupiny s dvěma až deseti atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu, přičemž zahrnu ja -CH2CH=CH2, -CII2CH=CH-CH3,
- ( CHn ) ,CH=CHCII-,, -(CH-)„CH=CHCH,, -CÍI-CíI=CHC-Hc ,
-CH=CHCH ( CH3 ) 2 ; *CH (CH3 ) CH2CH=CH2, -*CII (C.^ ) CH2CH=CH2,
-*CH (C2H5 ) (CH2) 2CH=CH2, - *CH (C3H?) CH2CH=CII2,
-*ch(c4h?)ch2ch=ch2, - *cn(ch3)ch2ch=c(ch3)2,
-*CH(C2H,)CH2CH=C(CH3)2· Dvojná vazba může být ve formě cis nebo trans; výhodnější ja použití trans-isomeru.
Termín (C3 až C-^θ Jalkynyl je zde použit ve významu, označujícím uhlíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem, přičemž se jedná o alkylové skupiny obsahující od tří do deseti atomů. uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, přičemž jsou zahrnuty: -CH2CH=CH3, -CH2CH=C2CH5, -(CH2)3C=CH, -C(CH2)4C=CH, -(CH2)3C=CCK3, CK(CH3)CH2C=CH, - CH(C2H5)CH2=CCH,
- CH(C3H?) (CH2)2C=CH3, - CH(C4Hg) (CH2)2CsCCIÍ, -CH2~C=C-C( CH-J 3 a -CH2-CH=CH-C=C-C(CH3)3.
Termín (C3 až CgJcykloalkyl je zde použit ve významu, ozna čujícím cykloalkylová skupiny mající tři až osm atomů uhlíku, při čemž zahrnuje cyklopropyl, mathylcaklopropyl, dimethylcyklopropyl cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Termín (C^ až C-Jperhalogenalkyl je zde použit ve významu, označujícím alkylové skupiny mající jeden až tři atomy uhlíku, přičemž všechny atomy vodíku jsou nahrazeny halogenovými atomy, zejména fluorem a chlorem. Mezi typicky vhodné (C-, až C3)perhalogenalkyly patří CF3~, CF3CF2~, CCl3Cl2- a n- a iso-C^?.
Termín odstupující skupina (LG - leaving group) je zde použit ve významu, označujícím odstupující skupiny snadno nahraditelné vhodnými reaktanty za obvyklých podmínek, známých odborníkům v dané oblasti techniky organických syntéz tak, jak se tvoří sloučenina, reprezentovaná obecným vzorcem I. Mezi typické odstupující skupiny patří, aniž by se tím jejich výběr omezoval, například halogenidy, zejména bromidy, ale také jodidy, trifluormethylsulfonyloxy, methylsulfonyloxy a 4-methylfenylsulfoxy.
Termín (C^ až C^Jalkanoyl je zde použit ve významu, označujícím alkanylové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem mající od jednoho do pěti atomů uhlíku, jako formyl, acetyl, n- a iso-propionyl, η-, sec- a iso-butyryl a η-, sec-, iso- a terc-pentynoyl.
Mezi dihalogenfenylové skupiny podle tohoto vynálezu patří například 2,4-difluorfenyl; 2,4-dichlorfenyl; 2-chlor-4-fluorfenyl a 2-fluor-4-chlorfenyl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují široké spektrum fungicidní aktivity při rozmanitých in vitro zkouškách vzhledem ke kvasinkám, dematofytům i v případě následujících in vivo mode lů: Aspergillus pulmonální model myši (PO a parenterální), Candida systematický model (s normální a porovnávací myší, PO a parenterální é a v Candida vaginální model křečka (PO a místně). Například výhodné fungicidní sloučeniny reprezentované obecnými vzorci Ha, lib a líc jsou více aktivní orálně vůči Aspergillus flavus pulmonální infekci v in vivo modelu myši než itrakonazol, flukonazol a saperkonazol (viz Porovnávací příklad 31 a Tabulka I a obrázek 1). Sloučeniny obecného vzorce Ha, lib a líc jsou více aktivní než itrakonazol.a saperkonazol proti (a) systematic ké kandidóze u normálních a porovnávacích myší (viz Porovnávací příklad 33 a Tabulka II a Porovnávací příklad 36 a Tabulka V) i u (b) Candida vaginální infekce na modelu křečka.
Fungicidní sloučeniny podle tohoto vynálezu reprezentované obecným vzorcem I mají R absolutní stereochemickou konfiguraci na uhlíku v tetrahydrofuranovém kruhu nesoucím di-halogenfenylovou a 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylovou část a CI^OY má cis stereochemickou konfiguraci relativně k 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylové části. Viz uvedený obecný vzorec I
Sloučeniny obecného vzorce I jsou druhově, ale ne specificky objeveny jako cis řady, typ ii v odstavci 9, řádek 59 až 63 Saksenem a kol. USP 5,039,676 a Příklad 63 v odstavci 5, řádek 16 až odstavce 52, řádek 44. Fungicidní sloučeniny podle tohoto vynálezu, například obecného vzorce lib prokazují orální účinnost u Aspergillus pulmonálního modelu u myši; sloučenina v Příkladu 63 US patentu 5,039,676 je inaktivní v tomto in vivo Aspergillus modelu. Viz Porovnávací příklad 34 a Tabulku III.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit následnými kroky, ilustrovanými následujícími schématy I až III. Ve schéma I, je sloučeniny 3 snadno připravena z komerčně dostupné sloučeniny 1 podle příkladů la, lb a lc. Sloučenina 4 je připravena reakcí L(+)-diethylvinanu (1-DET - L(+)-dieťnyl tartrate) a molekulových sít za přítomnosti tetra-isopropoxidu titanu (i-PrO)^Ti v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě 0 °C až - 35 °C. Viz například - T. Xatsuki, X. B. Sharpless; J. Am. Chem. Soc. 102, 5974 (1980); a 103, 464 (1981). K této reakční směsi se přidává oxidační činidlo, například terc-butylhydroperoxid (TBHP) (krok d ve Schéma I). Přidá se sloučenina 3 a získá se sloučenina obecného vzorce 4 (když se použije L(+)-diethylvinan). Reakce sloučeniny 4 s 1H-1,2,4-triazolam za přítomnosti silné zásadité látky, například NaH v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, při teplotě 0 °C až 5 °C poskytne diolovou sloučeninu obecného vzorce 5. Primární hydrojíyskupina ve sloučenině obecného vzorce 5 je konvertována na odstupující skupinu, například mesylat nebo tosylat (sloučenina 6) reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 například s mesylchloridem (MsCl) v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, za přítomnosti zásadité látky, například triethylaminu (Et^N). Sloučenina obecného vzorce 6 se zpracovává se silně zásaditou látkou, například hydridem sodným (NaH) v aprotickém rozpouštědle, například DMF za teploty místnosti, za vzniku oxiranové sloučeniny obecného vzorce 7. Reakce sloučeniny obecného vzorce 7 s diethyl-malonatem za přítomnosti silně zásadité látky, například hydridu sodného v aprotickém rozpouštědla, například DMSO při teplotě 25 °C až 75 °C poskytuje lakton 3. Redukce 8 s hydridem kovu, například tetrahydridoboritan lithným (EtOH), poskytuje triol 9. Konverze dvou primárních alkoholů 9 na odstupující skupiny (methansulfonaty nebo p-toluensulfonaty) reakcí 9 s přebytkem p-toluensulfonylchloridu v aprotickém rozpouštědle, například THF, za přítomnosti zásaditě látky, například Et^N, se poskytuje dip-toluensulfonat 10. Sloučenina 10 přichází do styku se silnou zásaditou látkou, například NaH, v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, za zvýšené teploty od 100 °C do-120 °C, přičemž se získá směs dvou p-toluensulfonatů (cis a trans), které se separují chromatograficky za získání cis-p-toluensulfonatu 11. Reakc sloučeniny 11 s alkoholy HOY za přítomnosti silně zásadité látky jako NaH, v aprotickém rozpouštědle, jako DMSO, za teploty 25 °C až 75 °C, poskytne sloučeninu obecného vzorce I.
Schéma II poskytuje alternativní reakční sekvenci za získání sloučenin podle tohoto vynálezu. Reakcí sloučeniny 11 s komerčně dostupnou sloučeninou 12 za přítomnosti NaH se získá slou čenina obecného vzorce 13. Hydrolýza N-acetylové skupiny v 13 se provádí se silně zásaditou látkou, jako je NaOH, za přítomnosti n-BuOH, čímž se získá 14. Je pochopitelné, že místo N-acetylové skupiny ve sloučenině 12 může být také použita jiná zásaditá labilní skupina, jako je N-formyl, N-benzoyl, atd., za poskytnutí korespondujících derivátů N-f omylových a N-benzylových sloučeniny obecného vzorce 13. Reakce 13 s p-chlornitrobenzenem za přítomnosti kolektoru kyseliny chlorovodíkové, jako je K^CO^ poskytuje nitrosloučeninu obecného vzorce 15. Katalytickou redukcí sloučeniny 15 za přítomnosti platinového nebo palladiového katalyzátoru, se získá amin obecného vzorce 16. Zpracováním sloučeniny 16 s fenylchlorformiatem za přítomnosti pyridinu se získá urethanový meziprodukt 17. Reakcí sloučeniny 17 s hydrazinem se získá semikarbazid obecného vzorce 13, jež cyklizuje za přítomnosti formamidinacetatu za poskytnutí klíčového triazolonu 19. Alkylace sloučeniny 19 podle Příkladu 19 a 20 poskytne sloučeninu struktury 20, včetně sloučenin obecných vzorců Ila a lib.
Schéma III poskytuje ze stereosuecifického hlediska přístup k cis-alkoholu-·vzorce 26 a cis-p—toluensulfonat obecného vzorce 11 a to aplikováním enzymové chemie. Například reakce triolu obecného vzorce 9 s ethylacetatem za přítomnosti prasečí pankreatické lipasy dává jednoduchý monoacetat obecného vzorce 21. Zbývající primární hydroxyskupiny ve sloučenino 21 jsou chráněny kyselou labilní skupinou jako je tetrahydropyranylová skupina; získá se sloučenina jako je 22. Hydrolýza acetoxy skupiny ve sloučenině obecného vzorce 22 se provádí se zásaditou látkou, jako je KOH, přičemž se poskytuje sloučenina obecného vzorce 23. Zbývající kroky jsou:
(i) tosylace sloučeniny obecného vzorce 23 za získání sloučeniny obecného vzorce 24;
(ii) cyklizace sloučeniny obecného vzorce 24 za přítomnosti NaH, čímž se poskytne sloučenina obecného vzorce 25;
(iii) sejmutí chránící skupiny THP etheru ve sloučenině obecné ho vzorce 25 za použití kyselého katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina (k získání 26)následuje tosylace výs-ledné sloučeniny obecného vzorce 26 za získání klíčového meziproduktu 11. (Příklady 37 až 41.)
Reagencie: (a) NaOAc; (b) Wittigova reakce; (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i-Pr)4Ti; (e) NaH, 1,2,4-triazol, DMF; (f) MsCl, Et-jN, CH2Cl2; (g) NaH, DMF; (h) NaH, CH2(COOEt)2, DMSO; (i) LiBH4, EtOH; (j) TsCl, EtgN, THF; (k) NaH, toluen, zahřívání; (1) chromatografie; (m) NaOY, DMSO.
X = F nebo Cl
Schéma I
Schéma II
O
Reagencie: (a) NaH, (b) NaOH/n-3uOH; (c) p-Cl-CgH^NC^/^CO^/DMSO;
(d) H2/Pt/C; (e) C6H5OCOCl/pyridin/CH2Cl2; (f) HN2.NH2/H2O/dioxan; (g) formamidinacetat/DMF/zahřívání; (h) podle Příkladů 19 a 20.
Schéma II (pokračování)
Reagencie: (a) prasečí pankreatická lipasa/EtOAc; (b) dihydro pyran/H+; (c) KOH; (d) p-toluensulfonatchlorid/pyridin; (e)
NaH; (f) methanol/H+; (g) p-toluensulfonatchlorid/pyridin.
Schéma III
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reagováním sloučeniny obecného vzorce 11 (sloučenina obecného vzorce
III, kde LG = OTs) s alkoholy obecného vzorce HOY za přítomnosti silně zásadité látky, například NaH, v aprotickém rozpouštědle, jako je DMSO.
+ ΌΥ
(R)- p-toluensulfonylovářada viz Příklad 15 kde X = F nebo Cl;
R'= (C1 až C1Q)alkyl; (C2 až )alkenyl; (C2 až C1Q)alkynyl;
(Co až CQ)cykloalkyl; nebo CH_R3;
Ί θ ^3 4 4
R = (^ až C3)perhagenalkyl; CC>2R , -*CH(OR )CH2OR nebo
CH2N(R5)2;
R3 = nižší alkyl nebo H;
R4 = R3 nebo (CH)OR3 2 2
R3 = nižší alkyl;
Z = H, nebo (C až C )alkanoyl a uhlíkové atomy s hvězdičkami (*) mají R nebo S absulutní konfiguraci. Sloučenina obecného vzorce 11 je výhodný meziprodukt sloučenin, reprezentovaných obecným vzorcem III, kde LG = OTs.
Alkoholy HOY jsou komerčně dostupné, nebo se připravují po dle publikovaných způsobů nebo podle tohoto vynálezu. Viz Příklad 27 a 23 pro přípravu meziproduktů obecných vzorců IV, V a VI.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem II:
uhlíkové atomy s hvězdičkou (*) mají R nebo S absolutní konfigu raci.
Výhodné fungicidní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány obecnými vzorci Ha, lib a líc.
F
(Ha) s názvem (-)~|(5R)-cis-|-4-J4-|4-|4-|]5-(2,4-difluorfenyl)-5- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]fenyl |-1-piperazinyl|-2,4-dihydro-2|(R)-(1-methylpropyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on (viz Příklad 23) a
(lib) s názvem (-)-|(5R)-cis-}-4-|4-|4-|4-||5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-ylj methoxy|fenyl |-1-piperazinyl|fenyl| -2,4-dihydro-2-|(S)-(1-methylpropyl)| -3H-1,2,4-triazol-3-on (viz Příklad 24) a Me
Aí \ ' H \=N • Me s názvem (-)-|(5R)-cis-|-4-|4-|4-|4-||5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,40-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy)fe nyl|-1-piperazinyl|fenylj-2,4-dihydro-2-(3-pentyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on (viz Příklad 27.5).
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce líc. Sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem projevují širo ké spektrum fungicidní účinnosti, a to při obvyklých fungicidních orientačních zkouškách, vůči lidským a zvířecím choroboplodným zárodkům, jako jsou následující: Aspergillus, Blastomy ces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Geotrichum, Histoplasma, Monosporium, Paraco ccidioides, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton a jiné.
Sloučeniny obecného vzorce II nejsou induktory rozmanitýc léků, vztahujících se k metabolizovaným enzymům v případě cyto chrómu P-450 v játrech na in vivo krysím modelu.
Sloučeniny obecného vzorce I prokazují místní, orální a parenterální fungicidní účinnost in vivo testováním na zvířatech, přičemž je tato účinnost neočekávaně lepší než u saperconazolu a itraconazolu i u těch sloučenin, které byly specificky objeveny Saksenem a kol. v USP 5,039,576.
Fungicidní sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu dávají předpoklad o tom, že budou projevovat antialergickou, orotizánětovou a imunomodulační účinnost, široké spektrum antiinfekční účinnosti, naopříklad antibakteriální, antiprotozoální a antihelmintové účinnosti.
Tento vynález též poskytuje prostředek pro ošetřování nebo prevenci vzhledem k plísňovým infekcím, včetně fungicidně účinného množství sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může také obsahovat fungicidně účinné množství jiné fungicidně účinné sloučeniny jako takové sloučeniny s aktivní buněčnou stěnou. Termín sloučeniny s aktivní buněčnou stěnou znamená ve zde použitém významu, že se jedná o jakoukoliv sloučeninu, jež interferuje stěnou buňky houby a zahrnuje, aniž by tím ohraničoval jejich výběr, takové sloučeniny jako papulacandiny, echinocandiny a aculeaciny i inhibitory vůči buněčné stěně houby jako nikkomyciny, například nikkomycin K a jiné, které jsou popsány v USP 5,006,513, což je zde včleněno jako odkaz.
Výhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou netoxické kyselé adiční soli, tvořící se tím, že se ke sloučeninám podle tohoto vynálezu přidává stechiometrické množství mi nerální kyseliny, jako je IIC1, HBr, í^SO^, IlIÍO^ nebo H^PO^, nebo silně ionizované organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, trichloroctová, p-toluensulfonová, methansulfonová a podobně.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být přizpůsobeny pro orální, parenterální, místní nebo vaginální
IS podávání. Mohou být formulovány kombinováním sloučeniny obecného vzorce I nebo ekvivalentního množství farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I s vhodným, farmaceuticky přijatelným, nosičem nebo ředidlem.
Vhodnými prostředky mohou být například pevné nebo kapalné prostředky pro orální podávání, jako tabletykapsle, pilulky, orášky, granule, roztoky, čípky, suspenze nebo emulze. Pevným nosičem muže být jedna nebo více substancí, jež mohou taká působit jako ředidla, aromatizační přísady, solubilizátory, maziva, suspenzační prostředky, pojivá nebo tablety dezintegrující činidla; ta také mohou působit zapouzdření materiálu. V případě prášků je nosič jemně rozemlet a přimíšen k jemně rozmělněné aktivní sloučenině. V tabletě je aktivní sloučenina smíchána s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti, a to ve vhodných podílech a pak lisována do žádaného tvaru a velikosti.
Formy pro míšní dávkování lze připravit podle způsobů, známých v dané oblasti techniky, a mohou obsahovat rozmanité ingredience, excipienty a aditiva. Formulace pro místní zevní používání v sobě zahrnují masti, krémy, tekuté lékové formy, pudry, aerosoly, pesary a spreje.
Při přípravě číokú se nejprve roztaví nízkotající vosk, jako je směs glycaridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a aktivní ingredience se pak homogenně disperguje do tohoto přípravku pomocí vmíchávání. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem obvyklých velikostí, pročež následuje ochlazení a dále ztužení.
Mezi kapalné formy přípravků patří roztoky, suspenze a emul ze. Jako příklad lze uvést vodné nebo směsné vodné a propylenglykolová roztoky pro paranterální injekce, kapalné přípravky mo hou být také formulovány jako roztoky s přiměřeným množstvím některého hydroxypropyl °4-, β-, nebo -/'-cyklodextrinu majícího dvě až jedenáct hydroxypropylových skupin na molekulu cyklodextrinu, polyathylenglykolu, například PEG-200 nebo propylenglykolu, přičemž tyto roztoky mohou také obsahovat vodu. Vodné roztoky, vhodné pro orální podávání, mohou být připraveny přidáním aktivní složky do vody a přidáváním vhodných barviv, aromatických látek, stabilizačních činidel, sladidal, solubilizačních a zahuštovacích činidel podle přání a požadavků. Vodné suspenze pro orální podávání mohou být připraveny dispergováním aktivní složky ve velmi rozmělněné formě, do vody. Zvláště výhodné vodné farmaceutické prostředky mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I nebo Ila nebo lib dohromady' s hydroxypropyl-z3-cyklodextrinem ve vodě. Například použití derivátů ft-, a ^-cyklodextrinů, například hydroxypropyl-/9-cyklodextrinu, je je popsáno II. Bodorem v USP 4,983,505, Pithou v US? 4,727,064 a Janssan Pharmaceutical International Patent Application No. PCT/EP 84/00417.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny mícháním farmaceuticky přijatelného nosiče, například hydroxypropyl-75-cyklodextrinu ve vodě, a jeho přidáním k fungicidně účinnému množství léčiva podle tohoto vynálezu. Takto vzniklý roztok se filtruje a popřípadě se odstraňuje voda a to známými způsoby, například pomocí rotační odparky nebo vymrazením. Tvorba roztoku může probíhat při teplotě od 15 °C do 35 °C. Používá se bažně sterilizovaná voda a může též obsahovat farmaceuticky přijatelné soli a tlumivé roztoky, například fosforečnany nebo citronany i konzervační prostředky. Molární poměr fungicidní sloučeniny obecného vzorce I ku hydroxypropyl-/5-cyklodextrinu je 1 : 1 až 1 : 80, s výhodou 1 : 1 až 1 : 2. Normálně je hydroxypropyl-/3-cyklodextrin přítomen v molárním přebytku.
Lze také zahrnout preparáty v pevném stavu, která jsou určeny k převedení, krátce před použitím, do kapalné formy preparátu pro orální nebo parenterální podávání. Tyto preparáty v pevném stavu, určené pro převedení do kapalné formy, mohou obsahovat kromě aktivní složky, jako jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, a popřípadě sloučeniny s aktivní buněčnou stěnou, zejména inhibitory vůči stěnám houbových buněk, například nikkomycin, aromatické látky, barviva, stabilizátory, tlumivé roztoky, umělá a přírodní sladidla, dispegaení prostředky, zahuštovadla, solubilizační činidla a podobně. Rozpouštědlem, jež lz použít pro přípravu kapalné formy preparátu může být voda., izotonická voda, ethanol, glycerin, polyetbylenglykoly, propylenglykol a podobně, jakož i jejich směsi.
Parenterální formy injekcí bývají jako intravenózní injekce, nitrosvalové nebo podkožní, jsou obvykle ve formě sterilního roztoku, a mohou obsahovat soli nebo glukózu pro utvoření izotonického roztoku.
Pro místní zevní podávání u lidí při fungicidním použití se používá farmaceutická formulace, jež obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (obvykle v rozmezí koncentrací od 0,1 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,5 do 10 % hmotnostních) spolu s netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem pro místní použití, přičemž se aplikuje denně, dokud se stav léčené pokožky nezlepší.
Obvyklá orální dávka u lidí pro fungicidní použití je v rozmezí od 1 mg na kilogram tělesné hmotnosti do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, a to v jednorázových nebo rozdělených dávkách, přičemž je výhodné podávat od 2 mg na kilogram tělesné hmotnosti do 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně.
Obvyklá parenterální dávka pro člověka pro fungicidní použití je v rozmezí od 0,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně do 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, a to jednorázově nebo v rozdělených dávkách, přičemž je výhodné rozmezí od 1 do 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně.
Vynález bude dále ilustrován na následujích Příkladech, je jichž účelem je bližší popis vynálezu, avšak žádným způsobem neomezují jeho obsah ani rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Obecné pokusy
Příklad la
2-Acetyloxy-l- (2,4-dif luorf enyl)ethanon
Ke směsi 246 g octanu sodného, 3 g jodidu sodného a 3 1 DMF se přidá 191 g 2-chlor-2',4'-difluoracetofenonu (Aldrich Chemical Co.). Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin a potom se koncentruje na 1 1. Zbytek se nalije do 6 1 studená zředěné vodné HC1 a extrahuje se pomocí EtOAc. Extrakt se promy je solankou, suší se nad bezvodým iIa2SO4, filtruje se a po odpaření filtrátu se získá zbytek. Chromatografováním tohoto zbytku na silikagelu, eluovánín pomocí CH2Cl2-hexanu se získá 198 g sloučeniny, uvedené v titulu.
Příklad lb
1-)2-(2,4-Difluorfenyl))-2-propenolacetat
Suspenduje se 131 g MePh^PBr v 270 ml mechanicky míchaného bezvodého THF při teplotě 20 °C. Přidá se 393 ml lM-NaNO-íe^Si)2 v THF, nejprve pomalu, potom rychle během pěti minut, přičemž se aplikuje chlazení ledem tak, aby se teplota udržovala nižší než 23 °C. Tvořící se směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 až 24 °C, chladí se pak na teplotu - 70 °C a míchá se po další půl hodiny. Pak se k této směsi přidá roztok 65,5 g produktu z Příkladu la ve 140 ml bezvodého THF natolik pomalu, aby se teplota udržela pod - 70 °C. V míchání se pokračuje, přičemž je tvořící se reakční směs vystavena působení chladicí lázně po celou noc, během níž se postupně teplota zvyšuje na 20 °C. K takto utvořené suspenzi se přidá 50 ml EtOAc a poté se přidají 3 1 hexanu. Směs se nechá stát po dobu 15 minut a pomocí vakuového filtru se odstraní Ph^PO. Ještě vlhký filtrační koláč se převede do kádinky. Koláč se důkladně rozetře s 1/2 1 hexanu a opět se použije vakuový filtr pro odstranění zbytků produktu. Spojené hexanové filtráty se promyjí dvakrát 1 1 smě23 si methanolu a vody v objemovém poměru 1 : 1, a potom solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO^, filtruje se a po odpaření se získá červený olej. Přidá se 1,5 1 hexanu a filtruje se pomocí vakuového filtru přes Celitovou přepážku přičemž se získá jasně žlutý roztok, který je čirý. Žlutý olej se podrobí chromatografii na silikagelu, eluuje pomocí 1/2 1 hexanu, poté 1 1 směsi hexanu a EtOAc v objemovém poměru 15 : 1. Spojením homogenních frakcí se získá 38,6 g sloučeniny, uvedené v titulu, jako oleje.
Příklad lc
2-(2,4-Difluorfeny1)-2-propenol
Rozpustí se 40 g produktu z Příkladu lb ve 400 ml dioxanu. Přidá se roztok 18 g 85%ního XOH ve 315 ml vody. Takto vzniklá směs se intenzívně míchá po dobu jedné hodiny, potom se nalije směs do 1 1 EtzO. Vodná vrstva se separuje a extrahuje se 250 ml Et2O. Organické extrakty se spojí a promývají se vodou a potom solankou. Organický extrakt se suší nad bezvodým a při dá se k němu 10 g aktivního uhlí. Filtrací a odpařením filtrátu se získá 31,3 g sloučeniny, uvedené v titulu, jako olej plavé barvy.
Příklad ld (S)-(-)-|2-|2-(2,4-Difluorfenyl)oxiranyl|methanol
K roztoku 13 g L-(+)-diethylvinanu v 2,3 1 CH„Cl?se přidá -1 Z z g aktivovaného práškového 3 . 10 nm molekulového síta a takto utvořená směs se ochladí na teplotu - 5 °C. Přidá se roztok 15,4 ml tetra-isopropoxidu titanu ve 100 ml během 2 a minut a poté se vzniklá směs ochladí na teplotu - 22 C. Přidá se 109,5 ml 5,5M roztoku terc.butylhydroperoxidu ve 2,2,4-trimet hylpentanu během 4 až 6 minut a utvořená směs se ochladí na teplotu - 25 °C. Směs se míchá při teplotě - 25 °C po dobu 25 minut a potom sa přidá roztok 40 g 2-{2,4-difluorfenyl)-3-propenolu z Příkladu lc ve 100 ml CH^C^ během 3 až 4 minut. Takto utvořená směs se míchá při teplotě - 27 C po dobu 4,5 hodin. Přidá sa 102 ml 30%ního vodného roztoku hydroxidu sodného nasyceného chloridem sodným a míchá se vzniklá směs, a to zahřívání na teplotu + 10 C po dobu půl hodiny. Ke směsi se přidá 100 g bezvodého IlgSO^ a 33 g Calitu, a míchá se oři teplotě + 10 °C po dobu půl hodiny. Směs se filtruje pomocí vakuového filtru, utvořený filtrační koláč se promyje 1,2 litrem diethyletheru (St2O) a poté 1,5 litrem toluenu a spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým MgSO^. Organická vrstva se filtruje a filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) za vzniku zbytku. Zbytek se rozpustí v 1 litru Et2O a filtrací směsi pomocí vakuového filtru se odstraní nerozpustné podíly. Vakuovým filtrem se filtruje přes 100 g silikagelu a filtrační přepážka se promyje 200 ml čerstvého Et^O. Odpařením filtrátu za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá 41 g (94 %) surové sloučeniny, uvedené v titulu, jako žlutavého oleje, 35,7° (c = 1, MeOH); PI-IR (CDC13) S 7,40 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,34 (d,
1H), 1,91 (m, 1H, zaměnitelný deuteriem).
Příklad 2 (R) — ( + )—|2—{2—(2,4-Difluorfenyl)|oxiranyl|methanol
Postupuje se stejným způsobem jako v Příkladu ld, kromě toho, že substitucí ekvivalentního množství D-(-)-diethylvinanu místo L-(-)-diethylvinanu, přičemž se získá surová sloučenina, uvedená v titulu, |ot||5 + 33,9° (c = 1, MeOH).
Purifikací části surové sloučeniny pomocí silikagelové chro matografie se získá homogenní vzorek podle TLC, + 40,0° (c = 1, MeOH).
Příklad 3 (R)-(-)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-yl)-1,2-propandiol
Rozpustí se 3,91 g 1H-1,2,4-triazolu ve 150 ml bezvodého DM? a ochladí se na teplotu 0 až 5 0. Prida sa 2,31 g hydridu sodného (60%ní olejová disperze) a míchá se takto vzniklá směs □o dobu 30 minut oři teolotě místnosti. X ní se oak ořidá 10,9 g produktu z Příkladu ld. Utvořená směs se míchá po dobu dvě hodiny při teplotě 60 až 70 °C. Ochlazením směsi na teplotu místnosti přidáním k ní 10 ml vody a dále odpařením za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá zbytek. Tento zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a 900 ml ethylacetátu (EtOAc). Vodná vrstva se extrahuje dalšími 250 ml EtOAc. Ethylacetatové extrakty se spojí a oromyjí se 100 ml solanky. Tyto ethylacetatové extrakty se dále suší nad bezvodým MgSO^ a odpaří se. Takto utvořený olejový zbytek se jemně rozetře 3 10 ml CH2Cl2 a přidá se 100 ml Et2O. Tato směs s CH2Cl2-Et2O se míchá po dobu jedné hodiny za teploty místnosti. Po filtraci se získá 11,2 g (75 %) sloučeniny, uvedené v titulu, |oC|^5 ~~ 70,7 (c = 10, MeOH), hmotnostní spektrum (PAB): 256 (M+H ). Rekrystalizací 1,0 g filtrovaného produktu z 5 ml CH^CN se získá 0,83 g sloučeniny, uvedené v titulu, t. t. 99 až 100 °C; - 71,5° (c = 1,0,
MeOH); elementární analýza: počítáno pro H^F^J^O-jl/ŽCH^CN; 52,27 C, 4,57 H, 17,73 M, 13,73 ?; nalezeno: 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; PMR(DMSO) 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m, 1), 7,09 (t, 1), 6,90 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1),
4,53 (s, 2), 3,51 (m, 2).
Příklad 4 (S)-(+)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propandiol
Postup byl stejný jako. u Příkladu 3, kromě toho, že se substituce prováděla s ekvivalentním množstvím produktu z Příkladu 2, místo produktu z Příkladu 1, přičemž se získala sloučenina, uvedená v titulu, t. t. 95 až 101 °C; |<*| + 70,0° (c - 1,0,
MeOH). Hodnota PMR a hmotnostní spektrum bylo konzistentní se strukturou sloučeniny, uvedené v titulu.
Příklad 5 (R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propandiol-1-methansulfonat
Suspenduje se 10,9 g práškovaného 150 ml CH^Clo. R němu se přidá 8,95 ml produktu z Př triethylaminu kladu 3 a takto ve vzniklá směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidá se 3,64 g methansulfonylchloridu ve 20 ml Cí^Cl^ během 10 minut. Utvořená směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty místnosti.
Pak se ochladí na teplotu 0 až 5 °C, extrahuje se 100 ml studeného (0 až 5 °C) 5%ního XH^PO^,, dále 100 ml studené (0 až 5 °C) vody, dále 50 ml solanky. Separovaná organická vrstva se suší nad bezvodým MgSOd a po odpaření se získá 13,7 g (96 %) sloučeniny, uvedené v titulu. Hmotnostní spektrum (FAB); 333 (I-l+H + ); PMR (CDC13) £*7,95 (s, 1), 7,32 (s, 1), 7,53 (m, 1), 6,31 (m, 2), 4,34 (d, 1), 4,55 (d, 1), 4,46 (m, 2), 3,05 (s,3).
Příklad 6 (S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propandiol-l-methansulfonat
Postup je stejný jako u Příkladu 5, kromě toho, že se substituce provádí s ekvivalentním množstvím produktu z Příkladu 4, místo produktu z Příkladu 3, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu. Hodnota PMR je konzistentní se strukturou sloučeniny, uvedené v titulu.
Příklad 7 (R) -1-|2-|2-j 2,4-Difluorfenyl)|oxiranylmethyl|—1,2,4-triazol
Rozpustí se 13,7 g produktu z Příkladu 5 ve 200 ml bezvodého DMF a takto utvořený roztok se ochladí na teplotu 10 až 15 °C. X němu se přidá 1,71 g hvdridu sodného (60%ní olejová disperze) a získaná reakční směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Pak se koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum) na 50 ml. Poté se přidá 200 ml chladné vody (0 až 5 °C a extrahuje se třemi dávkami 200 ml EtOAc. Spojené extrakty EtOAc se promyjí 100 ml solanky. Extrakty EtOAc se suší nad bez vodým >lgSO4 a odpaří se na 10,8 g zbytku. Aplikací tohoto zbytku do CH2C12 na kolonu se 400 g MPLC stupně silikonového gelu, předem připraveného, za suspenzní náplně s CH2C12 obsahující 1 ml Et-M na litr. Eluováním s 1 litrem se připraví každý z 25, a 75 % EtOAc; OH2Cl2 následovaný 2 litry EtOAc. Spojením frakcí se získá 5,92 g (68 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
- 27 Hmotnostní spektrum (FAB): 238 (M+H +); PMR (CDCl^) č 7,97 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,07 (m, 2); 6,73 (m, 2), 4,73 (d, 1), 4,41 (d, 1), 2,84 (d, 1), 2,78 (d, 1).
Příklad 8 (S) -1- | 2- | 2- ( 2,4-dif luorfenyl) j oxiranylmethyl | -1,2,4-triazol
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, kromě toho, že se substituce provádí s ekvivalentním množstvím produktu z Příkladu 6, místo produktu z Příkladu 5, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu. | PMR je konzistentní se strukturou sloučeniny, uvedené v titulu . |
Příklad 9
Ethyl(5R-cis)-, a ( 5R-trans)-5-(2,4-Difluorfenyl)-2-oxo-5-|(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl|tatrahydro-3-furankarboxylat
Rozpustí se 9,35 ml diethylmalonatu v 70 ml bezvodého DMSO. Přidá se 2,24 g hydridu sodného (60%ní olejová disperze) ve dvou dávkách a takto vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá se 6,65 g produktu z Příkladu 7 a reakční směs se dále míchá po dobu 18 hodin při teplota 50 až 55 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a nalije se do dobře míchané směsi, složené z 500 ml KH2PO4, 500 ml solanky a 1 1 EtOAc. Vodná vrstva se oddělí a promyje dalšími 300 ml EtOAc. Spojené extrakty EtOAc se promyjí 500 ml solanky, poté se suší nad bezvodým MgSO^ a po odpaření se získá olej. Olej se aplikuje s CH2C12 na kolonu s 400 g MPLC stupně silikagelu přiraveného s hexanem. Dále se eluuje 500 ml hexanu, poté 2 1 směsi 50 % EtOAc : hexan (objemově), dále 2 1 EtOAc. Spojením frakcí se získá 3,66 g (80 %) sloučeniny, uvedené v titulu. Hmotnostní spektrum (FAB): 352 (M+H +), PMR (CDCl^)
Z 8,03 (s, 2), 7,91 (s, 1), 7,71 (s, 1), 7,42 (m, 1), 7,13 (m, 1), 7,35 (m, 2), 4,60 (m, 4), 4,10 (m, 4), 3,49 (t, 1), 3,14 (t, 1), 3,39 (m, 4), 1,13 (m, 6).
Příklad 10
Ethyl(5S-cis ) , a (53-trans )-5-(2,4-Difluorfenyl)-2-οκο-5-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)methyl|tetrahydro-3-furankarboxylat
Postupuje s-2 stejně jako v Příkladu 9, kromě toho, Se se substituce provádí s ekvivalentním množstvím produktu z Příkladu 3, místo produktu z Příkladu 7, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu. ] PMR je konzistentní se strukturou sloučeniny, uvedené v titulu.|
Příklad 11 (R)-(-)-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxymethyl-5-11H-(1,2,4-triazol-l-yl) |-1,4-pentandiol
Rozpustí se 8,5 g produktu z Příkladu 9 ve 125 ml EtOH a přidá se 2,15 g LÍCI. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, míchá se a po částech se přidá 1,92 g NaBH^. Směs se míchá po dobu 18 hodin bez dalšího chlazení. Ke směsi se přidá 125 ml MeOH a 10 ml vody a míchá se po dobu 4 hodiny. Směs se odpaří dosucha a precipitát se extrahuje horkým EtOH. Extrakt se odpaří dosucha, přidá se 200 ml THE a na míchanou směs se působí ultrazvukem po dobu 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje se směsí C^Cl? : MeOH : MH^OH (v objemovém poměru 95 : 5 : 1) a získá se 3,9 g sloučeniny, uvedené v titulu. Hmotnostní spektrum (FAB):
314 ( . M+H + ); PMR (DMSO) 8,25 (s, 1), 7,69 (s, 1), 7,35 (m, 1) ,
7,13 (m, 1) , 6,94 (m, 1) , 5,27 (s, 1), 5,15 (t, 1), 4,44 (m, 4 ) ,
3,39 (m, 1), 3,20 (m, 1) , 3,05 (t, 2), 2,11 (m, 1), 1,52 (m, 1).
Příklad 12 (S)-(+)-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxymethyl-5-|1H-(1,2,4-triazolyl)|-1,4-pentandiol
Postupuje se tak jako v Příkladu 11, kromě toho, že se substituce provádí s ekvivalentním množstvím produktu z Příkladu 10, místo produktu z Příkladu 9, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu. Část surového produktu se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí CI^Ol^ : MeOH : LJH„OII, získá se homogenní produkt pomocí TEC. Rozpuštěním látky ve vodě a filtrová23 ním a lyofilizací filtrátu se získá sloučenina, uvedená v titulu. μ|25+ 54,5 (c = 1,0, MeOH).
1 1 D
Příklad 13 (R)-(-)-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-|](4-methylfenyl)-sulfonyloxyjmethyl|-5-|1H-(1,2,4-triazolyl)|-1,4-pentandiol-l-(4-methylbenzen )sulfonat
Rozpustí se 4,4 g produktu z Příkladu 11 v 50 ml směsi CH-Cl- : THF (1:1, objemově). Přidá se 4,7 ml EtUl a 130 mg
X x O
N,N'-dimethylaminopyridinu, a roztok se ochladí na teplotu 0 C. K němu se pak přidá 5,9 g p-toluensulfonylchloridu po částech a takto utvořená reakční směs se míchá oři teplotě 0 °C po dobu půl hodiny, potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Přidá se 100 ml EtOAc a směs se filtruje za pomoci vakuového filtru. Filtrát se koncentruje; přidá se k němu 150 ml EtOAc a promyje se 5%nín vodným XH2?O4. Organická vrstva se promyje studeným 5%ním vodným NaKCO,, potom nasycenou solankou, a pak se suší nad bezvodým MgSO,,. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje se směsí EtOAc a hexanu, přičemž se získá 6,4 g (73 %) sloučeniny, uvedená v titulu, PMR (CDCl,) o 7,95 (s, 1), 7,67 (m, 5), 7,30 (m, 6), 5,70 (t, 2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d, 1), 4,13 (m, 1), 3,97 (m, 1), 3,S (m, 2), 2,43 (s, 6), 1,95 (m, 2), 1,77 (m, 1). Hmotnostní spektrum (FAB): 622 (M+H +) .
Příklad 14 (S)-(+)-4-(2,4-Difluorfenyl) — 2— J|(4-methylfenyl)-sulfonyloxy|-me thyl|-5-11H-(1,2,4-triazolyl)|-1,4-pentandiol-l(4-methylbenzen ) sulfonat
Postupuje se stejně jako v Příkladu 13, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství produktu z Příkladu 12, místo produktu z Příkladu 11, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu, 14,2° (o = 1, MeOH).
Příklad 15 (-)-(5R-cis)-5-(2,4-Difluorfenyl)-5-|(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methylJ-tetrahydro-3-furanmethanol,4-toluensulfonafc
Rozpustí se 6,3 g surového produktu z Příkladu 13 ve 150 ml toluenu a takto vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 100 °C. Přidá se 2,4 g 60%ní disperze IIa.II v oleji, a to po částech, a tato reakční směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem, dokud není cyklizace úplná (přibližně 3 až 4 hodiny). Reakční směs se ochladí a roztok se dekantuje, aby se odstranil přebytek HaH. Roztok se promyje chladným 5%ním vodným Odpařením organické vrstvy vzniklý zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí acetonu a hexanu, přičemž se získá 1,6 g (35 %) sloučeniny, uvedené v titulu, jako ménš polární ze dvou produktů, |ο^5 - 39,4° (c = 1, CHC13); PMR (CDCI-j) Γ 8,09 (s, 1),
7,88 (m, 3), 7,31 (m, 3), 6,81 (m, 2), 4,52 (ABq, 2), 3,99 (m, 1), 3,35 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,59 (m, 1), 2,49 (m, 2), 2,47 (s, 3), 1,90 (m, 1). Hmotnostní spektrum (FAB): 450 (M+H D .
Příklad 16 (+)-(5S-cis)-5-(2,4-Difluorfenyl) — 5— |(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl |-tetrahydro-3-furanmethanol.4-toluensulfonat
Postupuje se stejně jako v Příkladu 15, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství produktu z Příkladu 14, místo produktu z Příkladu 13, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu, |ot I + 40,3° (c = 0,3, CHCip, t. t. 96 až 98 °C.
Příklad 17
S-(+)-2-Butanol-p-toluensulfonat
Rozpustí se 57,07 g Ξ-(+)-2-butanolu v 600 ml bezvodého pyridinu. Ochladí se na teplotu 0 až 5 °C. K němu se přidá 161,44 g p-toluensulfonylchloridu, a to po částech, za teploty 0 až 5 °C a za stálého míchání pod bezvodou dusíkovou atmosférou. Takto utvořená směs se míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu dvou dnů. Pyridin se odpaří pri teplota 30 az 35 C za vysokého vakua.
Takto vzniklý zbytek se rozpustí vil
Et?O etheru a 750 ml vody.
Organická vrstva se promyje 1 nasycenou solankou. Organická MgSOd. Směs se filtruje a po (93 %) sloučeniny, uvedené v iísOíí).
M-Hcl, poté 5%ním Na vrstva se suší nad odpaření filtrátu se titulu, + 10,5 2CO3 a potom bezvodým
174 (c= 1,
Příklad 13
R-(-)-2-3utanol-p-toluensulfonat
Postupuje se stejně jako v Příkladu 17, kromě toho, že se použije ekvivalentního množství R-(-)-2-butanolu, místo 5-(+)-2-butanolu, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu, |ct|23 - 11,97° (c = 1, MeOII).
Příklad 19
R-(-)-2,4-Dihydro-4-14-|4—(4- methoxyfenyl)-1-piperazinyl|-fenyl (-2-( 1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on
Rozpustí se 13,9 g produktu z Příkladu 17 ve 450 ml bezvodého DM30. Přidá se 22,5 g 2,4-dihydro-4-|4-|4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl|fenyl|-3H-1,2,4-triazol-3-onu, připraveného tak, jak popisuje Heeres a kol: J. Med. Chem. (1984) 27, 394 - 900, poté 5,3 g oráškového ROH. Takto utvořená suspenze se míchá při dobu 4 dny. Suspenze utvořený precipitát e na silikagelu, elu 9,79 g (3G %) slou— 1, CHCI,).
teplotě místnosti a pod bezvodým dusíkem po se nalije do 4,5 1 ledové vody. Filtruje se a promývá se vodou. Zbytek se chromatografuj uje směsí CH^Cl» a acetonu, přičemž se získá ^2 25 o čeniny, uvedené v titulu, jot| - 5,55 (c =
Příklad 20 (3(+)-2,4-Dihydro-4-|i-)4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinylj-fenyl( -2-(1-methylpropylf-3H-l, 2,4-triazol-3-on a 2-(1-methylsthyl) a 2-(1-methylbutyl)- substituovaná 3H-1,2,4-triazol-3-on analoga
Posoupuje se jako v Příkladu 19, kromě toho evivalantní množství sloučeniny ve sloupci A (Př místo 5-(+ )-2-.bu tanol-p-toluensulf ona tu, přičemž , že se použij íklad 18) níže 3 3 2 3. 3 . í 3 orodukt, uvedený ve sloupci ni
Příklad 21
R-(-)-2,4-Dihydro-4-|4-|4-(4-hydroxyfenyl)|-1-piperazinyl|-řsnylj -2-(1-methylpropy1)-3H-1, 2, 4-triazol-3-on
Suspenduje se 9,7 g produktu z Příkladu 19 ve 150 ml vodného 43%ního roztoku KSr. Takto utvořená směs se vaří pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směs se pak chladí tak dlouho, dokud se tvoří precipitát. Takto utvořená suspenze se pomalu přidává k nasycenému vodnému roztoku NaHCO^. Precipitát se filtruje a promývá směsí EtOAc a hexanu. Rekrystalizací filtrovaných pevných podílů z CH^CII se získá 7,3 g (78 %) sloučeniny, uvedené v titulu. 5,22° (c = 1, CHC13).
Příklad 22
Postupuje se jako v Příkladu 21, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství vhodného produktu z Příkladu 20, místo produktu z Příkladu 19, přičemž se získají korespondující demethylatované produkty, jak je ukázáno níže:
Příklad 23 {-)-((5R)-cis j -4- I 4- I 4- I 4- 1 I 5-(2,4-Difluorfenyl)-5-(1Π-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy|fenyl|-1-piperazinyljfenyl | -2,4-dihydro-2-1 (IR) - (1-methylpropyl) | -3II-1,2,4-triazol-3-on
Rozpustí se 2,9 g produktu z Příkladu 21 v 70 ml bezvodého DMSO. X němu se přidá 0,32 g 50%ní disperze NaH v oleji, takto utvořená reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C a míchá se ρο dobu 30 minut. Přidá se 3,3 g produktu z Příkladu 15; utvořená reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se ρο dobu 45 minut. Horká směs se nalije do 700 ml ledové vody, obsahující 0,5 g X2CO3· Míchá se po dobu 10 minut, poté se filtruje za použití vakuového filtru a utvořený precipitát se suší. Precipitát se rozpustí v CII2C12 a utvořený roztok se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí acetonu a CH„Cl_, čímž se získá 4,13 g z z 25 (85 %) sloučeniny, uvedené v titulu. jo<|
- 23,3 (c = 1, CHC13);
~5’ τη Z i i Λ (CDC X3} s, 13 (s, 1) , 7,81 (s, 1), 7,63 (s, 1), 7, 4 0 (m, 3)
7,05 (d, 2), 5,9 5 - 5,75 (m, 7), 4,6a (a, 1)/ 1 52 (d, 1), 4, 30
(m, 1), 4,12 (t, 1) , 3,73 (m, 1) , 3,70 (m, 1) , 3 ,62 (m, 1), 3 ,37
(m, 4) , 3,22 (m, 4) , 2,60 (m, 2) , 2,09 (c, 1) , 1 ,36 (m, 1), 1 ,73
(m, 1) , 1,40 (d, 3) , 0,91 (t, 3) . Hmotnostní spe ktrum ( FAB) :
669 (M+H : +).
Příklad 24 (- ) - | ( 5R)-cis-4- | 4- j 4-(4-( ( 5-( 2,4-Difluorfenyl)-5- (lli-l, 2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yli methoxy)fenylj-1-piperaziny1 fenyl|-2,4-dihydro-2-|(1S)-(l-methoxyprooyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on
Postupuje se jako v Příkladu 23, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství produktu z Příkladu 22.1, místo produktu z Příkladu 21, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu.
|ot| 2'
22,2 (c = 1, CHCI.).
□
Příklad 25 ( + )- | ( 5S )-cis I -4- i 4- I 4- i 4- I (5-(2,4-Dif luorf enyl )-5- (1II-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-ylj methoxy j fenyl|-pioerazi· nylj fenylj-2,4-dihydro-2-((1S)-(1-methylpropyl)í-3H-1,2,4-triazol-3-on
Postupuje se jako v Příkladu 24, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství produktu z Příkladu 16, místo produktu z Příkladu 15, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu.
|σ<·| 25 + 30,3° (c = 1, CHClg); počítáno pro C35H4qF2ÍJ8O3 :
C 64,46; H 6,01; N 16,71; nalezeno; C 64,48; H 5.96; ří 15,57.
Příklad 26 { + )-|(5S)-cis-j-4-|4-|4-|4-, j 5 —(2,4-Difluorfenyl)-5-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy|fenyl|-1-piperazinyl|fenyl|-2,4-dihydro-2-|(lR)-(l-methylpropyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on
Postupuje se jako v Příkladu 23, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství produktu z Příkladu 16, místo produktu z Příkladu 15, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu.
|oč| q5 + 22,4° (c = 1, CHCl-j); počítáno pro C35!í4qF2N8°3 :
C 64,46; H 6,01; N 16,71; nalezeno; C 64,47; H 5,97; N 16,56.
(R)-série cis-p-toluerisulfonat z Příkladu 15
Postupuje se jako v Příkladu 23, kromě toho, že se použije místo produktu z Příkladu 21, ekvivalentní množství jednoho z ná sledujících alkoholů, obecně vzorce HOY:
2.
- Komerční zdroj: Aldrich 4-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)fenol
- Připraveno podle způsobu v Evropské patentové přihlášce 0173253;
4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)fenol r~\f
Připraveno podle způsobu v Evrops ké patentové přihlášce 0173258;
4-{Tetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl-4,4-dioxid)fenol
3.
O
Viz Příklad 22.2;
2,4-Dihydro-4-J 4—(4 —
-hydroxyfenyl)J-l-?iperazinyl|-fenyl-2-(l-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
O
-hydroxyfenyl)|-1-piperazinyl|-fenyl -1,2,4-triazol-3-on
- Viz Příklad 22.3;
2,4-Dihydro-4-)4-(4-2-(l-ethylpropyl)-3HMe /~~Λ *
N \—/ Me h/ «o
- Přioraveno reakcí sloučeniny: (dostupná od firmy Aldrich) bučí R-(-) nebo S-(+)-2-3utanol-p-toluensulfonatu oodle Příkladů 19 až 22
Me a
Z = H, nebo (C^ až Cj-)alkanoyl a uhlíky s hvězdičkami (*) mají R nebo S absolutní konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X = Cl, mohou být připraveny za použití korespondujících dichloro sloučenin z Příkladu 15. Sloučenina, kde jeden z X je F a druhý Cl, může být připravena za použití vhodné dihalogenfenylové sloučeniny.
Příklad 28
4-|3-(1-Methylethyl)amino|pyrrolidin-l-yl|fenol se připraví podle následujícího schéma syntézy a Způsobů A až C
Způsoby (Krok A až C)
Krok A
Směs 4-aminofenolu J. (10,9 g) a dimethylitakonatu 2_ (15,3 g) se zahřívá za stálého míchání na teplotu 180 až 195 °C po dobu 4 hodiny za kontinuálního odstraňování methanolu, s použitím aparatury typu Dean Stark. Reakční směs se pak ochladí, rozpustí v methanolu ( asi 50 ml) a nalije se do CI^C^ (1 1)· Organický roztok se extrahuje destilovanou vodou (500 ml). Během extrakce se tvoří gumovité podíly, které se odstraňují dekantací.
fáze se suší nad bezvodým ílgSO^ a pak se odpařuje za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá surový produkt _3 (16,1 g), který se purifikuje chromatograficky za použití silikagelu a 1 % směsi MeOH a CH^Clg (objemové) jako elučního činidla. Chromatografické vyvíjení je následováno TLC za použití 5 % směsi MeOH a CH2CI2 (objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří se dosucha za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá 11,4 g čisté sloučeniny vzorce _3. Molekulový vzoC.^K.-NO. (M 235,7). ±z. 10 4 rec :
Krok B
Roztok sloučeniny vzorce _3 (5,8 g) z Příkladu 23A v methanolu (100 ml) se zpracuje s isopropylaminem (50 ml) a takto utvořená směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou dnu.
Pomocí TLC reakční směsi se zjistí, že je dosud přítomna nezreagovaná sloučenina vzorce 3} reakční směs se tedy vaří pod zpětným chladičem po další dva dny. Reakční směs se pak odpaří dosucha za velmi nízkého tlaku; získá se surová sloučenina vzorce _4, která se chromatografuje na silikagelu. Eluováním se směsí 2 % MeOH a cn2Cl2 (objemově) (obsahuje koncentrovaný KH^OH, ml na litr roztoku) se získá frakce obsahující čistou sloučeninu vzorce 4. (4,93 g). Molekulový vzorec: C^ji·, gi^O? (M+ 262,2). Krok C
Suspenze sloučeniny vzorce 4_ (5,9 g) z Příkladu 2SB v THF (150 ml, Aldrich Gold Label) se zpracovává mícháním a překapáváním lM-LiAlI-I^ (53,2 ml) po dobu 10 minut. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut sa rakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Takto utvořená reakční směs se pak ochladí a pak se přidá THF (250 ml) a poté se přikapává voda (25 ml) po dobu 10 minut. Vzniklá suspenze se oddělí filtrací přes celit, přičemž se utvoří filtrační koláč, který se promývá THF. Spojené filtráty a výolach sa odpaří dosucha za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž sa získá sloučenina vzorce 5_, která se chromatografuje na silikagelu. Kolona se eluuje směsí
MeOH a CH_,Clo (objemově) (obsahuje i,
MH J
1 roztoku). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a odpaří se dosucha za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá 4,6 g čisté sloučeniny vzorce _5. Molekulový vzorec:
C14H22N2° (I1+ 234'3)’
Příklad 29
(5R-cis)-1-|4-| j 5—(2,4-Difluorfenyl)tetrahydro-5-|(1-H-l,2,4-tri azol-l-yl)methyl|-3-furanyl|methoxy|f enyl|-H-(1-methylethyl)-3-pyrrolidinamin
Roztok 4-|3-|(1-methylethyl)amino|pyrrolidin-l-yljfenolu z Příkladu 23 (1,02 g) v bezvodém DMSO (20 ml; Aldrich Gold Label) se zpracuje s hydridem sodným (174 mg) pod argonovou atmosférou. Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 20 minut, poté následuje přidání roztoku produktu z Příkladu 15 (1,95 g) v bezvodém DMSO (20 ml). Takto utvořená reakční směs se míchá při teplotě 80 až 90 °C po dobu 90 minut, ochladí se a nalije se do EtOAc (500 ml) Organická fáze se promyje vodou (500 ml) a solankou (250 ml). Ethylacetatová vrstva se suší nad bezvodým MgSO^ a odpaří se dosucha za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá sloučenina, uvedená v titulu (2,34 g), která se chromatografuje za pomoci silikagelu za použití směsi 1 % MeOH a CH2Cl2 (obsahuje 1 ml konc. LIHNOU na 1 1 roztoku) jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a odpaří se dosucha za velmi nízkého tlaku (vakuum), čímž se získá čistá sloučenina, uvedená v titulu (1,6 g). Molekulový vzorec: C26”35?2N5°2
( 5r—cis ) -i-3- 11-1 4 - I )5-(2,4-Dif luorf enyl) tetrahydro-5-) (1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl|-3-furanyl]methoxy|fenyl|-3-pyrrolidiny1|methyl J -Li- (1-nethylethyl)acetamid
Roztok produktu z Příkladu 29 (554 mg) v methanolu (5 ml) se zpracuje s acetanhydridem (pod argonem). Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po celou noc; přidá se methylenchlorid (50 ml) a poté voda (50 ml) a 10%ní (5 ml). Po oětiminutovém míchání se oddělí vodná vrstva a vrstva se promyjs vodou (50 ml). Ráze CH2C12 potom suší nad bezvodým MgSOz a odpaří se dosucha za velmi nízkého tlaku ('.vakuum) za získání surové sloučeniny, uvedené v titulu (550 mg). Chromatografování surového produktu pomocí silikagelu za použití směsi 1 % MeOIi a (obsahuje 1 ml koncentrovaného ΪΙΗ^ΟΗ na 1 roztoku jako eluční činidlo) poskytne některé frakce s čistou sloučeninou, uvedenou v titulu (340 mg). Molekulový vzorec: C30H37F2i]5°3; (Z1+ 553'G)·
Porovnávací příklad 31
Porovnává se in vivo fungicidní účinnost sloučenin z Příkla dů 23 až 25 3 itraconazolem, fluconazolem a saperconazolem na Asoeraillus oulmonálním infekčním modelu u myší. Použije se zoúsob Davida Loebanbergera a kol, Sch 42427, The Active Enantiomer cf Antifungal agent Sch 39304: In Vitro and In Vivo Activity Antimicrobial Age.nts and Chemotherapy (1932), 3 5, 493 - 501. Použije se Aspergillus flavus pulmonáiní model u samečků, CR-1, nndkožně dávkuje kortizonacatat (100 myší vážících 20 g, jim mg/kg) jednou denně po dobu třech dnů. kromě toho se pro ochranu před bakteriálním onemocněním, dával do vody na pití tetracyklin HC1 (300 mg/1) a podával se ad libitum. Po dvou dnech byly myši nakaženy v inhalační komoře, nejprve popsané Piggotem a Emmonsem v roce 1350, a jimi modifikované. Komora je jednolitrová silnostěnná baňka z Pyrexu, s osmi trubičkovými postranními vývody, zasahujícími do baňky. Každý z postranních vývodů je pyrexová trubička délky 14 cm, zúžená do čtveru do baňky
Dno manky ja pokryto sladovým extraktem agarevén velikosti 1 cm média, na němž roste sporulující kultura A. flavus ATCC 24133 po dobu 13 dnů při teploto místnosti. Vrchní část baňky je uzavřena = 10 zátkou, kterou prochází skleněná trubička, připojená gumovou hadičkou k injekční stříkačce o objemu 60 ml. Do každého vývodu se umístí myši a posunou se směrem ke dnu tak, aby dosahovaly v otevřeném konci trubičkového vývodu nad agar. Za myši se vlo ží ucpávka z bavlny, aby byly myši udrženy na svém místě. Dvoj násobným pumpováním pomocí injekční stříkačky o objemu 60 ml se udržuje tlak vzduchu nad kulturou tak, aby vznikaly mraky spor. Myši jsou vystaveny působení mraku spár po dobu jedné mi nuty. 15 až 30 minut po vystavení tomuto působení se myši vyjmou a vzorky tkáně jejich plic se homogenizují z hlediska kul tury, aby se určilo množství inhalovaných konidií. Orální podávání začíná 24 hodin po působení infekce a to dávkami od 5 do 250 mg léčiva/kg v ethanolu; vehikulum (115 ml Emulphor EL-719P, GA?, Xayne, LIJ; a roztok 20 % kyseliny mléčné na jede litr vody (hmotnost/objem), 10 : 90 (objem/objem), a to jednou denně po dobu 4 dny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ha (Pří klad 23) a obecného vzorce Hb (Příklad 24) jsou více účinné orálně v Aspergillus pulmonálním modelu než itraconazol, saper conazol a fluconazol. Výsledky jsou graficky zachyceny na Obrázku 1 pro 100 mg léčivé látky na jeden kilogram tělesné hmot nosti u myší, jež byly infikovány inhalování.m spor Aspergillu-s flavus.
- 41 Tabulka I
In vivo orální fungicidní účinnost vůči Aspergillus plicní infekci u myší. Působení na zvířata buá jednou nebo třikrát za den po dobu čtyř dnů
i Sloučeniny a Výsledky po 13 dnech po infikování
(mg/ kg) % přežití % zvířat NEGa CFU-GEO průměr - - . -. . b prezivsicn
Příklad 25 100 20 0 ndc
- 5 5 0 0 -
- 33 0 0 -
- 33| 3x/da-n j 0 0 -
Příklad 25 100 10 0 ND
- CG 0 0 -
- 3 3 0 0 -
- 33| 3x/den) 20 10 FD
Příklad 23 100 70 10 1,35
(Vzorec Ila) - 66 10 0 NE
- 33 10 0 NE
- 33 j 3x/den| 60 10 1,03
Příklad 24 100 100 20 1,95
(Vzorec lib) “ o 5 50 0 Z f Íj
- 33 0 0 -
- 33| 3x/den j 40 0 2,4
Intrazonazol 100 20 0 NE
- δ S 0 0 -
- 33 0 0 -
- 33 | 3x/den j 10 0 NE
Pluconazol 100 10 0 NE
Sapsrccnazol 100 0 0 -
a - 10 kolonií
C7U-GEO průměr -.přeživších - geometricky střed log nií tvořících jednotky zůstávající v plíci myši itmu kolones tanovovano
Příklad 32 (2RS)-(+)cis-1-|4-| |2-(2,4-Difluorfenyl)-2-|(1H-1,2,4-triazol-l-yl-mathylj tetrahydro-4-furanyl|methoxy|fenyl]-4-(1-methylethyl) piperazin připravený podle Příkladu 53 PCT/USS3/03987 a U3P 5,029,575 i R-(-) a 3-(t) jejich enantiomery se testují na fungicdní účinnost. Enantiomery P-(-) a S-(.t) se separují za použití preparativní HPLC na Ciralcel (5 x 50 ve vnitřním průměru) preparativní koloně, skvilibrované směsí hexanu a ethanolu v objemovém poměru 70 : 30, eluce se provádí se směsí hexanu a ethanolu v objemovém poměru 70 : 30 až 50 : 50. R-(-) enantiomer sloučeniny z Příkladu 53 je více aktivní orálně u myši Candida infekčního modelu, provedeného podle postupu dříve popsaném v Příkladu 33, než S-(-) enantiomer. R-(-) enantiomer v tomto Příkladu byl určen jako inaktivní u in vivo orálního u myši s Aspergillus plicní infekcí popsané v Příkladu 31.
Provnávací příklad 33
Sloučeniny z Příkladů 23 až 25 a itraconazol, fluconazol a saperconazol se testují na in vivo orální fungicidní účinnost u Candida systemického modelu s použitím CFl samečků myší, o průměrné hmotnosti 20 g, Karlan Sprague Dawlay, Inc., Indianapolis, Inc., infikovaná sloučeninou vzorce IV i.njekčně do ocasní žíly, a to C. albicans C-43 (5 milionu CFU). Léčivá látky se rozpustí v polyethylenglykolu-200 (PEG-200) a testují se orálně podáváním 50, 25 a 10 mok od každé léčivé látky 4 hodiny po infikování a pak jednou denně po další 3 dny. Orální účinnost se stanovuje po čtyřech dnech podle procenta přežití a množství organismů, zůstávajících v ledvinách, tj. Kolonie Tvořící Jednotky (CFU Colony Forming Units). Myši byly usmrceny a ledviny jednotlivých myší se homogenizují ve sterilním fyziologickém roztoku, zředěném a sprejovaném na Mycoselový agar. Počet kolonií se určuje ρο 43 hodinách při teplotě 37 °C. Pro stanovení geometrického středu se uvažuje u myší, které během experimentu zemřely, 10 CFU/ledv.iny (vztaženo na počet předchozích pokusu). Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu z Příkladu 23 (vzorce Ha) a z Příkladu 24 (vzorce lib) jsou více účinné orálně v tomto modelu než itraconazol oři dávkování 50, 25 a 10 mnp (xaždý rozpuštěn v PEG-200). Výsledky shrnuje Tabulka II.
Tabulka II
In vivo fungicidní účinnost vůči systemickým Candida CF1 myši infikované C. albicans C-43 (5 milionů CFU)
Fungicidní sloučenina Vehikulum MPX (PO) Výsledky (4 dny % přežití po infekci) CFU (GII)1
Příklad 26 PEG-200 50 '20 7,84
25 0 9,00
10 0 9,00
Příklad 25 PEG-200 50 0 9,00
25 0 9,00
10 0 9,00
Příklad 23 PEG-200 50 90 5,62
(Ha) 25 80 5,90
10 50 6,73
1 10 8,57
Příklad 24 PEG-200 50 100 4,99
(lib) 25 100 5,14
10 40 7,42
1 30 7,88
Itraconazol PEG-200 50 60 6,63
25 0 9,00
10 0 9,00
Fluconazol EtOH/Mon 10 90 5,63
1 70 6,53
I Saperconazol PEG-200 50 20 8,20
žádná EtOH/Mon - 0 9,00
- PEG-200 - 0 9,00
- - - 0 9,00
Poznámky pod čarou
Působení: 1 x denně po 4 dny
Vehukulum: PEG-200 - polyethylenglykol 200
EtOH/Mon - 10 % ethanol/ 90 % vehikulum (viz Porovnávací příklad 31)
i. CPU (Gil) - geometrický střed logaritmů kolonií tvořích jednotky, zůstávající v ledvinách myši
4
Porovnávací příklad 34
Použije se způsob z Příkladu 31 pro porovnání in vivo orální fungicidní účinnosti (+)-5R/S-(cis)-4-|4-J4-|4-||5-(2,4-difluorfenyl)-5-(IH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3—y1Jmethoxy-fenyl-1-oiperazinyl]fenyl|-2,4-dihydro-2|(R/5)-(1-methylpropyl)j-3K-1,2,4-triazol-3-onu s (+)-2R/S-(cis)-1-|4-JJ 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahyddo-4-furanyl|metnoxyj fenyl|-4-(1-methylethyl)piperazinem z Příkladu 63 z USP 5,033,696 v Aspergillus pulmonálním infekčním modelu, popsaném v Příkladu 31. Jak ukazuje Tabulka III, sloučenina z Příkladu 68 v US patentové přihlášce 5,039,576, je v takovém případu zvířecího modelu neúčinná.
Tabulka III
In vivo orální^ účinnost vůči Aspergillus flavus pulmonální infekci u myší
n Sloučenina·1 2 3 * * 6- Dávka (mg/kg % přežití po 11 dnech
1. {+)-5R/S-(cis)-4-|4-|4-|4-||5-(2,4-di- 200 50,0
fluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmet- ICO 41,7
hyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxyfenyl-1- 50 15,7
-piperazinyl|fenyl|-2,4-dihydro-2 j(RS)-(1
i -methylorooyl) 1 -3.H-1,2,4-triazol-3-on3 i - - « .
2. (+)-R/S-CÍS 200 0
sloučenina z 100 0
Příkladu 68 z k 89/04824 a USP 5,039,676 50 0
OD po 4 dny
Sloučeniny, rozpuštěné v PEG-200 se podávají (PO) po 4 dny CF±1 myším infikovaným Aspergillus flavus
Uvedený (+)-5R/S(cis)5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-|1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl|-3-furanmethanol je připravený podle způsobu v Příkladu 5B(c) US? 5,039,676, převede se na (+)-(5R/S)-cis-p-toluensulfonat standardními podmínkami (p-toluensulfonatchlorid a pyridin) následovanými chromatografií jak je poosáno v Příkladu 15.
(připraveno podle způsobu J. Heerese a kol.: J. Med. Chám.
(19 84), 27, 394 až 900) za přítomnosti NaH v bezvodém DMSO při teplotě 50 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se míchá při teplotě 30 až 90 °C po dobu jedné hodiny a pak se‘nalije do CH2Cl2 a EtOAc a solanky. Organické vrstvy se oddělí, promyjí se vodou a solankou a suší se nad bezvodým MgSO^. Po odpaření rozpouštěd la se získá surový produkt, který se čistí chomatograficky za pomocí silikagelu a získá se (+) 5RS (cis)-4-|4-|4-|4-||5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydroruran-3-yl|methoxy j fenv11-1-piperazinyl)-2,4-dihvdro-2|(RS)-(1-methyloropyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on.
Porovnávací příklad 35
Použijí se způsoby z Příkladu 31 a 34.
Tabulka IV
In vivo účinnost (mg/kg) vůči Aspergillus pulmonální infekci u my š í
Procenta přežití po 5 dnech (5D) a po 10 dnech 1 (10D) 1
Dávka (mg/kg )^ s 0 100 200
! Sloučenina z Tabulky III z 5D 10D 5D 10D 5D 10D
i - 2 Pnxladů 34 42 17 50 42 50 50
í Saperconazol 0 0 50 33 25 0
• -r i Intraconazol 3 0 17 0 i 25 17
PEG-200 3 0 i J
Sloučeniny, rozpuštěné v PEG-200,se podávají denně oo dobu 4 dnu, CP-1 myším, infikovaným Aspergillus flavus sporami
Připraveno tak, jak je ooosáno v Příkladu 34, poznámka pod čarou 3
Porovnávací příkla-d 3<6
Sloučeniny z příkladů 23 až 24 a itraconazol, fluconazol, □e testují na in vivo orální fungicidní účinnost na Candida sytemickém modelu za použití normálních myší a připravených CFl myší, infikovaných C. albicans C-65 (5 milionů CFG). Následoval způsob podle Příkladu 33. Léčivé látky se rozpustí v polyethylenglykol-200 (PEG-200) při teplotě místnosti a testují se při orálním podávání 100,. 50, 25 a 10 mpk u každé léčivé látky. Orální účinnost se stanovuje podle procenta přežití a podle množství organismů, zůstávajících v ledvinách (CFU) po čtyřech dnech. Vý- .· hodné sloučeniny podle tohoto vynálezu v Příkladu 23 (vzorec Ila) a v Příkladu 24 (vzorec IIb)jsou více orálně účinné u toho- « to modelu, než itraconazol v dávkách 50 a 25 mpk; každá léčivá látka se rozpustí v PEG-200. Framaceutický prostředek z výhodné sloučeniny vzorce lib z Příkladu 24 v hydroxypropyl beta dextrinu (H?z?CD) mající 7,4 hydroxypropylových skupin na HP-áCD (získáno od Pharmatec, lne., Alachua, ?L 32615) se připraví smícháním přiměřeného množství sloučeniny vzorce Ila s 40%ním (hmotnost/objem) roztokem HP CD (4 g HP/JCD na 10 ml purifikované vody). Pro vznik čirého roztoku se použije mírného zahřívání. Pro dávku 10 mpk se 12 mg sloučeniny vzorce Ila přidá k 6 ml 40%ního (hmot·* nost/objem) roztoku HPZ5CD. Pro zředění se přidává za stálého míchání k rozteku sterilní voda. Farmaceutický prostředek itraconazolu a Pharmatecu HP/3CD popsaný výše, se připraví následovně. Propylenglykol (10 mi) se smíchá s 0,S5 ml koncentrované HCl při teplote 40 az 45 C za stálého míchání. Přidá se itraconazol (2,5 g) a míchání pokračuje, dokud není směs homogenní. Takto utvořená směs se ochladí na teplotu 20 až 30 Ca smíchá se s roztokem 50 g HP/JCD ve 40 ml purifikované vody, čímž se utvoří -čirý roztok. Hodnota pH se upraví na 1,9 až 2,1 pomocí 10N-NaOH a přidá se přiměřené množství purifikované vody (za míchání) aby byl finální objem 100 ml. Pro zředění se přidá sterilní voda k itraconazolu - HP/?CD. Farmaceutický prostředek ze sloučeniny vzorce Ila a HP/? CD je více orálně účinný u Candida systemického modelu u normálních myší oři 1 mpk a u upravených myší při 10 mpk než farmaceutický prostředek z itraconazolu a HP/?CD. Výsledky snrnuje T bulka V.
Tabulka V
In vivo orální fungicidní účinnost vůči systemickému Candida albicans C65 (5 milionů CFU) infakci u normálních a upravených CF-1 myší
-r- » i Sloučenina Vehikulum Výsledky (4 dny ]_ po infikování)
MPR Normální myši -lyži, dáv <a 6 Gy
( (PO) % S3 CFU . % S CFU
1 5 J ( g:i) 4 (g: í)
Příklad 23 i PEG-200 100 LID5 LID 50 6,43
50 90 4,59 30 7,33
25 50 5,74 20 3,55
10 30 7,12 0 9,00
Příklad 24 PEG-200 100 ND ND 30 6,23
50 100 4,4-4 30 7,53
25 90 4,67 20 3,27
10 40 7,48 0 9,00
1 3 0 7,73 ND ND
Příklad 24 3eta-CD 10 100 4,94 30 7,38
1 70 5,97 ND ND
Itraconazol PEG-200 100 ND Í'JD 20 8,45
50 60 5,33 0 9,00
25 50 5,93 0 9,00
10 30 7,64 0 9,00
y 0 9,00 LID ND
Itraconazol Beta-CD-H •25 100 5,13 60 7,93
10 0 9,00 30 3,11
Fluconazol PEG-200 25 ND ND 50 5,91
| 10 30 5,35 20 3,01
i 1 60 5,31 LID í.Jj
- 1 PEG-200 - 20 8,14 0 9,CO
- Beta-CD5 - 0 9,0 0 0 9,00
- Beta-CH7 - 20 3,43 0 9,00
- - - 0 9,00 0
Působení: j= ‘dnou denně po dobu 4
ND: nestanovováno
- 43 Vehikulum: PEG-200: polyetnylenglykol 200
Beta-CD: hydroxypropyl-Beta-cyklodextrin mající 7,42
HP skupin na HP CD : CP-1 myši bílé, samečkové, průměrná hmotnost 20 g, Harlan,
Sprague Dawley,Inc., Indianapolis,Ind.
: CF-1 myši, upravené pomocí absorbované dávky 6 Gy ozařování zářením gama : % 3 je procento přežití : CPU (Gií) - geometrický střed logaritmů kolonií tvořících jednotky v ledvinách myší, určen tak, jak je popsáno v Příkladu 33 : nestanoveno o : hydroxypropyl-/3-cyklodextrinové vehikulum, použité pro farmaceutický prostředek ze sloučeniny z Příkladu 24, uvedeno v Tabulce V : hydroxypropyl-^-cyklodextrinové vehikulum, použité pro farmaceutický prostředek ze sloučeniny z itraconazolu, uvedeno v Tabulce V
Příklad 37 |2R,4R|-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxyme-hyl-5-11H-1,2,4-triazol-1-yl)|-1,4-pentadiol-l-acetat
Spojí se spolu 2 g produktu z Příkladu 11 a 5 g vepřové pankreatické lipasy (Sigma Chemical Co., L3126) ve ICO ml EtOAc.
Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin a poté se fit:? ruje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek sa chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí EeCAc a acetonu v poměru 9:1a získá se 1,1 g sloučeniny, uvedené v titulu. PMR (CHCl^) 7,94 (s, 1), 7,30 (s, 1), 7,43 (m, 1), 6,73 (m, 2), 4,72 (d, 1), 4,3 (d, 1), 4,12 (m, 2), 3,39 (m, 2), 2,2 až 1,3 (m, 6).
Příklad 33 í 2K, 4R I - 4- ( 2,4-Dif luorf enyl) - 2- | (. 2-t e trahydropyranyl) oxymethylj-5-j1H-(l,ě,4-triazol-l-yl)|-1,4-pentandiol-l-acetat
Rozpustí se 1 g produktu z Příkladu 37 ve 30 ml CH-Cl.-,, přidá se 5 ml dihydropyranu a 0,7 g pyridinium p-toluensuifonaou a
t. ς roztok se míchá po dobu 13 hodin. Potá se roztok promyje vodou, organická vrstva se suší nad bezvodým ilgSO^ a směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluováním se směsí EtOAc a acetonu v poměru 9 : 1 se získá 0,9 g sloučeniny, uvedené v titulu. PilR (CDClg) & 3,03 a 3,01 (2 x s, 1), 7,33 (s, 1), 7,5 (mc, 1), 5,□ (m, 2), 4,41 (d, i), 4,55 až 4,30 (m, 2), 4,12 (m, 2), 3,9 až 3,4 (m, 3), 3,11 (m, 1),
2.3 až 1,4 (m, 12).
Příklad 39 j2S, 4Rj-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-j(2-tetrahydropyranyi)oxymethylJ-5-|1H-(1,2,4-triazol-l-yl|-1,4-pentandiol
Spojí se 0,9 g produktu z Příkladu 38, 60 ml THF a 20 ml vodného 1N-ROH. Směs se míchá ρο dobu 13 hodin, nalije se do St2O a organická vrstva se suší nad i-lgSO^. Směs se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluuje se směsí EtOAc a acetonu v poměru 95 : 5 a získá se 0,5 g sloučeniny, uvedené v titulu. PiíR (CDCl^) 'b 8,12 a 8,10 (2 X s, 1), 7,39 (s, 1), 7,55 (m, 1), 6,8 (m, 2), 4,54 (s, 2), 4,43 (m, 1), 3,7 (m, 2), 3,5 (m, 3), 3,15 (m, 1), 2,4 (m, 1), 1,9 až
1.4 (m, 3).
Příklad 40 |2R,4R|-4-(2,4-Difluorfenyl)-2-|(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl|-5-|1H-(1,2,4-triazol-l-yl]-1,4-pentandiol, 1-|(4-methylfenyl)Rozpustí se 0,5 g produktu z Příkladu 39 ve 20 ml THF. Přidá se 0,05 g U,N-dimethylaminopyridinu, 0,3 ml Et,N a potom 0,26 g |(4-methylfenyl)sulfonyl|chloridu. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 13 hodin, poté se filtruje. Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí EtOAc a acetonu v poměru 85 : 5 se získá 0,55 g sloučeniny, uvedené v titulu (jež se použije oro další stupeň bez další purifikace nebo chrakterizace)
Příklad 41 (-)-(5R-(cis )-5-(2,4-Difluorfsny1)-5-](1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-tetrahydro-3-furanmethanol
Rozpustí se 0,55 g produktu z Příkladu 40 ve 20 ml THF a přidá se 80 mg 60%ní disperze ilaH v oleji. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a pak se nalije do vody.
Smée se extrahuje pomocí EtOAc, extrakt se suší nad bezvodým MgSO^, směs se filtruje a filtrát se odpaří. .
Získaný zbytek se rozpustí ve 20 ml MeOH, přidá se 100 mg (4-methylfenyl·)sulfonové kyseliny a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Přidá se 1 ml UH^OH, roztok se koncentruje a pomocí směsi EtOAc a vody se rozdělí za získání zbytku. Podíl s organickým rozpouštědlem se suší nad bezvodým MgSO^, směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluováním pomocí směsi EtOAc s acetonem v poměru 3 : 2 se získá 0,5 g sloučeniny, uvedené v titulu. PMR (CDCl^) d 8,11 (s, 1), 7,81 (s, 1), 7,35 (m, 1), 5,31 (m, 2), 4,57 (q, 2), 4,04 (t, 1), 3,72 (m, 1), 3,4 (m, 2), 2,55 až 2,25 (m, 2), 2,05 až 1,90 (m, 1).
Pro ověření stereochemie reaguje sloučenina, uvedená v titulu, s |(4-methylfenyl)sulfonylchloridem a pyridinem standardním způsobem, přičemž se získá produkt, identický v každém ohledu s oroduktem z Příkladu 15.
Příklad 42
(IV)
Následuje způsob jako v Příkladu 19 a 20, kromě toho, že se použije ekvivalentní množství sloučeniny, uvedeno v odstavci A níže pro S-(+)-2-butanol-p-toluensulřonat z Příkladu 19 pro získání produktu obecného vzorce IV, kde ?/ má význam, uvedený níže v odstavci 3.
Příklad odstavec A odstavec C
4 2a CMS π ' Ί * π H 4“9 H 4 9 r> -CII(nC,Hn)9 *2 Ό Z
42b iíSOCH2CF -C;12C?3
42c C1(CH2)2M(CH3)2 -(CH2)2N(Ch3)2
42d TsO(CH^),C=CH z 3 -(GH-),C=C-u Z
4 Z 2 1IsOCH2CIí=CHC2H5 — (“•TI ru ξζΓ’Τ-ΤΓ’ ?·? 2 2 5
42f ÍIsO*CH( C_H-) (C,KO) ze t - cm(c2íi5)(c4h9)
42g iiso ch(c2h_) (ch2c=c;i) -*ck(c2ii5) (ch2c=cii)
42h -IsCCH-CsCCÍ/ -CH2C=CCřI,
42i JL Me? f r*bT r*Tj Γ··μι = «*Ί.τ z z z -\k(CH3)CL’2CH=CH2
42 j lisO (Clů ) _CH=C(CH, ) „ Z z z z -(cn_)OCH=C(CH,) Z Z J 4.
42k ClCH_C0oCII, Z Z Z -CHoC02CH3
421 MsOCK2CH=CKC=C(CH3)3 -CHn-CH=CHC=C(CH,),
4 2m MsOCI’2C=C-C=C(CK, ) , -CK.C=C-C=C(CH, ) z 3 3
E. Následují zoúsoby jako v Příkladu 21 a 23, kromě toho, že s použije ekvivalentní množství sloučeniny z části A z Příkladu 42 pro sloučeninu z Příkladu 21 k získání korespondujících demethylatovaných produktů, když se nahradí ekvivalentní množství domet hylatovaných produktu demethylovanými produkty z Příkladu 23, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce III, kde ?/ má význam uvedený v odstavci 3 v části způsobu.
Průmyslová využitelnost
Fungicidní sloučeniny jsou využitelné k přípravě farmaceutických prostředků pro ošetřování, a prevenci odpovídájících onemocnění u savců a tedy jsou významné pro farmaceutický průmysl.

Claims (2)

  1. ? A 7 E N T O V É <yo (I)
    7 5 'A 6 l 31590 ·(·□.
    kde X je nezávisle buč F nebo Cl nebo jeden X F a druhý je nezávisle Cl;
    je nezávisle
    O nebo
    Me
    Me je (CF až C1Q)alkyl; (C2 až C1Q)alkenyl; (C2 až nyl; (C, až Cq)cykloalkyl nebo CH,H3;
    Clo) alkyje (Cx a: CH2N(R5);
    C^)oerhalogenalkyl;
    z •3
    ZH(OR )CH2OR‘ nebo je nižší alkyl nebo H; je R3 nebo (CH^OR3
    R je nižší alkyl
    Z je H, nebo (C^ až C<-) alkanoyl;
    unlíkové atomy s hvězdičkami (*) mají R nebo S absolutní konfiguraci ;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina obecného vzorce la kde X jsou oba nezávisle F nebo Cl nebo jeden X je nezávisle F a druhý je nezávisle Cl;
    C2H5
    R· = -C^H ch3 /
    •CH \
    ch3 /
    •CH \
    CzHs ch3
    C2H5 n-C4H9
    C^-H n-C4H9 * /
    Ος-Η n-C4Hg —CHoCOoH, -CH2CH2N(CH3)2,
    -ch2ch=chc2h5,
    -ch2-c=c-ch3 /
    •CH .CH2C=eCH c2h5
    -(CH2)CH=C(CH3)2
    -CH2-*CH(OH)CH2OH
    C2H5
    -(CH2)4C=OH ch2ch=ch2 * /
    -CH \
    c2h5 ch2ch=ch2 * / — CH \
    ch3 (CH^CH^^ —— CH \
    C2Hs
    -CH2CH=CHCH(CH3)3 a a uhlíkové atomy s hvězdičkami (*) mají R nebo S absolutní konfiguraci;
    anebc její farmaceuticky přijatelná sůl.
    kde uhlíkové atomy s hvězdičkami mají R nebo S absolutní konfiguraci;
    a její stereochemické isomery nebo její farmaceuticky přijatelné soli. *
    4. Sloučenina podle nároku 3, která je (-)-|(5R)-cisj-4-|4-|4-|4-||5-(2, 4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrof uran- 3 -yl |methoxy|-fenyl-l-piperazinyl|feny!|-2,4-dihydro-2|(R)-(l-methylpropyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on a je reprezentována obecným vzorce Ha nebo která je (-)-|(5R)-cis|-4-|4-|4-|4-||5-(2,4-difluorfenyl)- -5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy|-fenyl-l-piperazinyl|fenyl|-2,4-dihydro-2|(S)-|1-methylpro- * pyl)|-3H-1,2,4-triazol-3-on a je reprezentována obecným vzorcem lib *
    O
    F (lib) nebo 3 názvem {-j - j ( 5?J-cis-|-4-j 4-| 4-| 4-) | 5-( 2,4-diřluorf enyl)-5-(1H-1,2,40-triazol-l-yl)tetrahydrofuran-3-yl|methoxy|fenylj-1-piperazinylj fenylj-2,4-dihydro-2-(3-pentyl))-3H-1,2,4-triazol-3—on a je reprezentován obecným vzorcem líc
    Farmaceutický prostředek pro ošetření fungicidních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje fungicidně účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.
    5. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t i m, že nosič je hydroxypropyl-ct-, β- nebo /X-cyklodextrin.
    7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t i m, že dále obsahuje hydr oxypropy 1-/3-cyklodextrin mající od 2 do 11 hydroxypropylovych skupin na jednu molekulu.
    á. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t i m, že obsahuje fungicidně účinné množství sloučeniny aktivní vůči buněčné stěně.
    9. Způsob přo ošetření nebo prevenci vzhledem k fungicidním infekcím u s\yéů, u nichž je potřeba takového ošetření nebo prevence vznZečiem k takovým infekcím vyznačující se t i m, Ze se\těmto savcům podává fungicidně účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    LQ. Sloučenina obecných vzorců III,
    H
    IV, V nebo
    X
    X
    30 ~ (V)
    R—O kde X 33 nezávislá obojí ? nebo obojí Cl nebo jeden X je nezávisle ? a druný je nezávisle Cl;
    R'je (Cj_ až C1Q)alkyl; (C2 až C10)alkenvl; (C9 až C10)alxvnyl;
    (C- až Cg) cykloalky 1 nebo CH2RÍ';
  2. 2 3 < £ 4 & je (Cx až C-)perhalogenalkyl:CO2R , -CII(0IC)CH20R ' nebo
    CH^JÍR5) ;
    •3
    R' je nižší alkyl nebo H;
    R* je R^ nebo (CK2)2OR o;
    ?/ je nižší alkyl;
    i je CH nebo LC; LG ja odstupující skupina;
    ja nižší alkyl nebo Z a z je íl nebo (C^ až Cgjalkanoyl a uhlíkové atomy s hvězdičkami (*) mají R nebo S absolutní konfiguraci.
CZ941027A 1991-10-30 1992-10-28 Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans CZ102794A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78535791A 1991-10-30 1991-10-30
US90726292A 1992-07-01 1992-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ102794A3 true CZ102794A3 (en) 1995-03-15

Family

ID=27120397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941027A CZ102794A3 (en) 1991-10-30 1992-10-28 Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0610377B1 (cs)
JP (1) JP3210017B2 (cs)
CN (1) CN1037267C (cs)
AT (1) ATE198888T1 (cs)
AU (1) AU665218B2 (cs)
CA (1) CA2122270C (cs)
CZ (1) CZ102794A3 (cs)
DE (1) DE69231661T2 (cs)
ES (1) ES2153364T3 (cs)
FI (1) FI941986A7 (cs)
HR (1) HRP921145A2 (cs)
HU (1) HUT70742A (cs)
IL (1) IL103558A0 (cs)
MX (1) MX9206222A (cs)
MY (1) MY109529A (cs)
NO (1) NO941589L (cs)
NZ (1) NZ244910A (cs)
SG (1) SG42920A1 (cs)
SI (1) SI9200285A (cs)
SK (1) SK48894A3 (cs)
WO (1) WO1993009114A1 (cs)
YU (1) YU94792A (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5403937A (en) * 1993-04-30 1995-04-04 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5349099A (en) * 1993-12-13 1994-09-20 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5710154A (en) * 1993-12-21 1998-01-20 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5661151A (en) * 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
CZ294823B6 (cs) * 1993-12-21 2005-03-16 Schering Corporation Fungicidní tetrahydrofurany
US5693626A (en) * 1993-12-21 1997-12-02 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5703079A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
SI0741737T1 (en) * 1994-01-24 2000-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Watersoluble azole antifungals
EP0704419B1 (en) * 1994-04-19 2001-07-25 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing an optically active 2-aryl-3-acyloxy-1,2-propanediol
US5442093A (en) * 1994-05-09 1995-08-15 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
WO1996002664A1 (fr) * 1994-07-18 1996-02-01 Daicel Chemical Industries, Ltd. Procede pour produire et racemiser un compose triazole optiquement actif
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
TW357146B (en) * 1995-06-02 1999-05-01 Schering Corp Tetrahydrofuran antifungals
US5698557A (en) * 1995-06-19 1997-12-16 Schering Corporation Hydroxy-substituted antifungals
EP0837859B1 (en) * 1995-06-19 2003-08-13 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5834472A (en) * 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
TW593312B (en) * 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
ZA989063B (en) * 1997-10-07 1999-04-06 Schering Corp Crystalline antifungal polymorph
MXPA04010066A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos.
MX337804B (es) 2010-05-19 2016-03-18 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de hidrazinas quirales.
US9206146B2 (en) 2010-05-19 2015-12-08 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
MX338514B (es) 2010-05-19 2016-04-20 Sandoz Ag Preparacion de intermediarios de posaconazol.
BR112012029227B1 (pt) 2010-05-19 2020-01-07 Sandoz Ag Processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
ES2991873T3 (es) * 2013-06-07 2024-12-05 Scripps Research Inst Análogos del itraconazol como inhibidores de fibrosis
CN106397417A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 甘肃皓天化学科技有限公司 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
DK354185A (da) 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
US5006513A (en) 1987-11-09 1991-04-09 Miles Inc. Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica
ES2065340T3 (es) 1987-11-20 1995-02-16 Schering Corp Oxetanos y tetrahidrofuranos tri- y tetra-sustituidos y compuestos intermedios para los mismos.
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
US5039676A (en) 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
US20040220100A1 (en) 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206222A (es) 1993-04-01
YU94792A (sh) 1995-12-04
SI9200285A (en) 1993-06-30
EP0610377B1 (en) 2001-01-24
FI941986A0 (fi) 1994-04-29
NZ244910A (en) 1996-01-26
CA2122270A1 (en) 1993-05-13
NO941589L (cs) 1994-06-23
JPH07500605A (ja) 1995-01-19
JP3210017B2 (ja) 2001-09-17
AU665218B2 (en) 1995-12-21
IL103558A0 (en) 1993-03-15
EP0539938A1 (en) 1993-05-05
SG42920A1 (en) 1997-10-17
CA2122270C (en) 2006-05-23
DE69231661D1 (de) 2001-03-01
CN1073944A (zh) 1993-07-07
MY109529A (en) 1997-02-28
DE69231661T2 (de) 2001-08-02
ATE198888T1 (de) 2001-02-15
HRP921145A2 (en) 1994-08-31
SK48894A3 (en) 1995-02-08
WO1993009114A1 (en) 1993-05-13
FI941986A7 (fi) 1994-04-29
AU2916992A (en) 1993-06-07
HU9401256D0 (en) 1994-08-29
NO941589D0 (cs) 1994-04-29
ES2153364T3 (es) 2001-03-01
CN1037267C (zh) 1998-02-04
HUT70742A (en) 1995-10-30
EP0610377A1 (en) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ102794A3 (en) Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans
DE69628117T2 (de) Antifungale tetrahydrofurane
JP2834889B2 (ja) テトラヒドロフラン抗真菌剤
US6166018A (en) 2R, 4S, R, S- and 2S, 4R, R, S-hydroxyitraconazole
US5714490A (en) Tetrahydrofuran antifungals
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
HU211515A9 (en) Optically active triazole derivatives and compositions
US6455530B1 (en) 2R,4S,S,S- and 2S,4R,S,S-hydroxyitraconazole
US6147077A (en) 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers
CA2269616A1 (en) 2r,4s,s,r- and 2s,4r,s,r-hydroxyitraconazole
EP0938484A1 (en) 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole
PL170743B1 (pl) Sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku
HK1008821B (en) Tetrahydrofuran antifungals