PL170743B1 - Sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku - Google Patents

Abstract

posób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku o wzorze II w którym atom węgla oznaczony gwiazdką ma bezwzglęaną konfiguracię R lub S i jego stereochemicznych izomerów albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli znamienny tym. ze poddaje się reakcji związek o wzorze III ze związkiem o wzorze IV Sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku o wzorze IIc czyli (-)-[(5R)-cis] -4- [4-[4-[4- [[5-(2,4-difluorofenylo) -5-( 1 H-l,2,4-triazol-l-iIometylo)-tetrahydrofura3-3-olo]-metoksy] fnyylo-I-piperaznyylo/fnyvIo/-2,4-dihydro-2(3-pentylo)/-3H-1,2,4-tr!azol-3-onu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje się reakcji związek o wzorze III ze związkiem o wzorze IV

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku o wzorze II

w których atom węgla oznaczony gwiazdką ma bezwzględną konfigurację R lub S i jego stereochemicznych izomerów albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze III.

w którym R’ oznacza

ch₃ w obecności zasady takiej jak NaH w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak DMSO, przy czym w powyższych wzorach LG oznacza grupę odszczepialną taką jak toksylanowa.

W przypadku wytwarzania korzystnego (-)-[(5R)-cis]-4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenylo)-5(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo) -tetrahydrofuran-3-ylo]metoksy]fenylo-1-piperazynylo]fenylo]2,4-dihydro-2[(R)-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu o wzorze IIa

dla) poddaje się reakcji wyżej wymienione R’ oznacza związki, w których LG ma wyżej podane znaczenie

R/~CH₃ 'ch₃ zaś w przypadku wytwarzania korzystnego [-)- [(5R)-cis]-4- [4-[4-[4- [[5-(2,4-difluorofenylo) -(-(lH-l^^-triazol-l-ilometylo) -tetrahydrofuran-3-ylo] metoksy] -fenylo1-piperazynyloS ienyloS-ż^-dihydro-Ż -(S)-(l-metylopropylo) -3H-1,2,4-triazol-3-onu o wzorze Ilb

poddaje się reakcji wyżej wymienione związki, w których LG ma wyżej podane znaczenie, a R’ oznacza

H

Me

Me

Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się (-)- -((Rhcis] -4- -4- -4--4--5-(2,4-difluorofenylo) -(-(lH-l^^-triazol-l-ilometylo^etrahydrofuran-S-ylo] metoksy] fe-

albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole przez poddanie reakcji związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV

O

(IV)

170 743 w którym R’ oznacza

Me

Me w obecności zasady, takiej jak NaH w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, przy czym w powyższych wzorach LG oznacza grupę odszczepialną, taką jak toksylanowa.

Na załączonej fig. 1 zilustrowano skuteczność podawanych doustnie korzystnych związków o właściwościach przeciwgrzybicznych wytwarzanych sposobem według wynalazku, np. związków o wzorach IIa i IIb, w porównaniu z itrakonazolem, flukonazolem i saperkonazolem w przypadku myszy z immunosupresją, tj. poddanych działaniu czynnika upośledzającego, zakażonych na drodze wdychania zarodników Aspergillus flavus. Skróty podane na tablicy oznaczają: FLZ - flukonazol, ITZ - itrakonazol, SPZ - saperkonazol.

Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa opuszczająca (LG) oznacza grupę opuszczającą łatwo zastępowaną przez użycie odpowiedniego substratu w typowych warunkach, dobrze znanych specjalistom z dziedziny syntezy organicznej, tak, aby powstał związek o wzorze I. Typowe odpowiednie grupy opuszczające stanowią, ale nie w sposób ograniczający, chlorowce, zwłaszcza bromki, lecz również jodki, grupa trifluorometylosulfonyloksylowa, metylosulfonyloksylowa i 4-metylo-fenylosulfonyloksylowa.

Ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku najskuteczniejsze są związki o wzorach IIa, IIb, a szczególnie korzystny jest związek o wzorze IIc.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku charakteryzują się szerokim zakresem skuteczności przeciwgrzybiczej w różnych próbach in vitro w stosunku do drożdżaków, dematofitów i Aspergillus, jak również w następujących testach in vivo: test zakażenia płucnego myszy przez Aspergillus (podawanie doustne i pozajelitowe); systemiczny test zakażenia przez Candida (grzyb pleśnicowy białawy z rodzaju drożdżowców) na myszach z immunosupresją i na myszach wstępnie nie przygotowywanych (podawanie doustne i pozajelitowe) oraz test zakażenia pochwy u chomików prze Candida (podawanie doustne i miejscowe). Tak np. korzystne, skuteczne przeciwgrzybiczo związki o wzorach IIa, IIb i IIc, podane doustnie wykazują w teście in vivo na myszach większą skuteczność w zakażeniu płucnym przez Aspergillus flavus niż intrakonazol, flukonazol i saperkonazol (patrz przykład porównawczy 31 oraz tabela I i figura 1).

Związki o wzorach IIa, IIb i IIc przewyższały skutecznością intrakonazol i saperkonazol w zwalczaniu (a) systemicznej kandydiazy (zakażenie wywołane przez Candida) u myszy z immunosupresją i u myszy wstępnie nie przygotowywanych (patrz przykład porównawczy 33 i tabela II oraz przykład porównawczy 36 i tabela V), jak również (b) w zwalczaniu zakażenia pochwy przez Candida w teście na chomikach.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze I wykazują w typowych, przeciwgrzybiczych testach oceniających szeroki zakres skuteczności przeciwgrzybiczej w stosunku do ludzkich i zwierzęcych patogenów, takich jak Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Geotrichum, Histoplasma, Monosporium, Paracoccidioidcs, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton i inne.

Związki o wzorze II w testach in vivo na szczurach nie są induktorami różnorodnych enzymów typu cytochromu P-450 metabolizujących leki w wątrobie.

Związki o wzorze II, w testach in vivo na zwierzętach, wykazują w podawaniu miejscowym, doustnym i pozajelitowym skuteczność przeciwgrzybiczą. Pod względem skuteczności przewyższają one zarówno saperkonazol oraz itrakonazol, jak i związki szczegółowo ujawnione przez Saksena i innych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676.

Należy się spodziewać, że związki o worze II wykazujące skuteczność przeciwgrzybiczą oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające charakteryzują się działaniem antyalergicznym,

170 743 przeciwzapalnym i immunomodulującym, jak również szerokim zakresem skuteczności przeciwzakaźnej, np. działaniem bakteriobójczym, pierwotniakobójczym i rakobójczym.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do preparatów służące do leczenia lub zapobiegania zakażeniom wywoływanym przez grzyby, zawierających skuteczną przeciwgrzybiczo ilość związku o wzorze II lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli takiego związku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

Takie preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać skuteczną przeciwgrzybiczo ilość innych związków o działaniu przeciwgrzybicznym, takich jak związek aktywny w stosunku do ścian komórki. Stosowane w niniejszym opisie określenie związek aktywny w stosunku do ścian komórki oznacza każdy związek oddziaływujący ze ścianą komórki grzybiczej i obejmuje, lecz nie w sposób ograniczający, związki takie jak papulakandyny, echinokandyny i akuleacyny, jak również inhibitory ścian komórki grzybiczej, takie jak nikkomycyny, np. nikkomycyna K oraz inne, które zostały opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 006 513, potraktowanym w niniejszym opisie jako odsyłacz do literatury.

Korzystne dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem stanowią nietoksyczne sole addycyjne z kwasem utworzone na drodze dodania do związków wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku w przybliżeniu stechiometrycznej ilości kwasu mineralnego, takiego jak HCl, HBr, H,SO4, HNO3 lub H3PO4 bądź też silnie zjonizowanego kwasu organicznego, takiego jak kwas trifluorooctowyl trichlororctowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy i temu podobne.

Preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można dostosować do podawania doustnego, pozajelitowego, dopochwowego lub do użycia miejscowego. Sporządza się je na drodze zmieszania związku o wzorze II lub równoważnej ilości farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze II z odpowiednim obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem. Przykładami odpowiednich preparatów są stałe lub ciekłe preparaty do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, granulki, roztwory, czopki, zawiesiny lub emulsje. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa liczba substancji, które mogą również spełniać rolę rozcieńczalników, środków poprawiających smak i zapach, środków zwiększających rozpuszczalność, środków smarnych, środków ułatwiających powstawanie zawiesiny, środków przeciwdziałających rozkruszaniu tabletek; mogą one też być materiałem otorbiającym.

W proszkach nośnik stanowi ciało stałe o wysokim stopniu rozdrobnienia, zmieszane z substancją aktywną, również doskonale rozdrobnioną. W przypadku tabletek substancje aktywną miesza się w odpowiednich proporcjach z nośnikiem o wymaganych właściwościach wiążących i prasuje się w celu uzyskania pożądanego kształtu i wymiaru. Postacie preparatów przeznaczone do dawkowania miejscowego można wytwarzać w sposób dobrze znany specjalistom; mogą one zawierać różnorodne składniki, zarobki i dodatki. Preparaty do stosowania miejscowego obejmują maści, kremy, płyny do przemywania, proszki, aerozole, pessarium lub płyny do rozpylania.

W celu wytworzenia czopków najpierw stapia się wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszaniny glicerydów kwasu tłuszczowego, albo masło kakaowe i mieszając, dysperguje się homogenicznie składniki czynne. Stopioną jednorodną mieszaninę wlewa się następnie do form o odpowiednich wymiarach i pozostawia do ostudzenia oraz następnego zestalenia.

Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można wspomnieć roztwory wodne lub roztwory w mieszaninie wody z glikolem propylenowym do podawania pozajelitowego w postaci zastrzyków. Ciekłe preparaty mogą też występować w postaci roztworu z odpowiednią ilością hydroksypropylo-a, - β- lub ^,γlCyklodekstrpny zawierającej 2-11 grup hydroksppropplowych na cząsteczkę cyklodekstryny,- glikolu poliokspetylenowego, jak np. PEG-200, lub glikolu propylenowego; roztwory te' mogą' zawierać również wodę. Roztwory wodne nadające się do podawania doustnego można wytworzyć na drodze wprowadzenia do wody składnika czynnego i dodania w miarę potrzeby odpowiednich barwników, środków poprawiających smak i zapach, stabilizatorów, środków słodzących, środków ułatwiających rozpuszczanie i środków zagęszczających. Zawiesiny wodne nadające się do podawania doust170 743 nego można uzyskać w wyniku rozproszenia doskonale rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie. Szczególnie korzystne wodne preparaty farmaceutyczne można uzyskać ze związków o wzorze II lub IIa lub IIb wraz z hydroksypropylo-P-cyklodekstryną i wodą. Stosowanie pochodnych α-, β-1 γ-cyklodekstryny, takiej jak np. hydroksypropyio-e-cyklodekstryny, zostało ujawnione przez N.Bodora w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 983 586, Pitha w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 727 064 oraz Janssena w Farmaceutycznym Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym nr PCT/EP 84/00417.

Kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć na drodze zmieszania farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, np. hydroksypropylo-β-cyklodekstryny, z wodą i następnego dodania skutecznej przeciwgrzybiczo ilości leku według niniejszego wynalazku. Tak utworzony roztwór sączy się i ewentualnie, usuwa z niego wodę w znany sposób, np. w wyparce obrotowej lub metodą liofilizacji. Powstawanie roztworu może przebiegać w temperaturze od około 15°C do 35°C. Woda stanowi tu sterylizowaną w zwykły sposób wodę i może też zawierać farmaceutycznie dopuszczalne sole i bufory, np. fosforany albo cytryniany, jak również środki konserwujące. Stosunek molowy czynnego przeciwgrzybiczo związku o wzorze II do hydroksypropylo-β-cyklodekstryny wynosi od około 1:1 do 1:80, korzystnie od 1:1 do 1:2. Na ogół stosuje się molowy nadmiar hydroksypropylo-e-cyklodekstryny.

Preparaty zawierające związki o wzorze II mogą być w postaci stałej, która pośrednio przed użyciem powinna zostać przeprowadzona w postać ciekłą do podawania bądź doustnego, bądź też pozajelitowego. Preparaty w postaci stałej przeznaczonej do przeprowadzenia w postać ciekłą mogą zawierać oprócz substancji czynnej, takiej jak związki według niniejszego wynalazku i ewentualnie związku aktywnego w stosunku do ścian komórki, zwłaszcza inhibitora ścian komórki grzybiczej, takiego jak np. nikkomycyna również środki poprawiające smak i zapach, barwniki, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, środki zagęszczające, środki ułatwiające rozpuszczanie i temu podobne. Jako rozpuszczalnik stosowany do wytwarzania ciekłej postaci preparatów może służyć woda, woda izotoniczna, etanol, gliceryna, glikole polioksyetylenowe, glikol propylenowy i temu podobne, jak również mieszaniny tych rozpuszczalników.

Postacie do podawania pozajelitowego wstrzykiwane dożylnie, domięśniowo lub podskórnie występują na ogół jako roztwory sterylne i mogą zawierać sole lub glukozę w celu uzyskania roztworu izotonicznego.

W przypadku ludzi, dozowanie miejscowe do celów przeciwgrzybiczych preparatów farmaceutycznych zawierających związek o worze II (na ogół w stężeniu od około 0,1% do około 20%, korzystnie od około 0,5% do około 10% wagowych) wraz z nietoksycznym dopuszczalnym farmaceutycznie miejscowym nośnikiem prowadzi się codziennie na zaatakowaną skórę, aż do polepszenia jej stanu. Na ogół, stosowana u ludzi do celów przeciwgrzybiczych dzienna dawka doustna wynosi od około 1 mg na kilogram masy ciała do około 50 mg na kilogram masy ciała i jest podawana jednokrotnie lub w porcjach; korzystna dawka dzienna wynosi od około 2 mg na kilogram masy ciała do około 20 mg na kilogram masy ciała. Na ogół, stosowana u ludzi do celów przeciwgrzybiczych dzienna dawka pozajelitowa wynosi od około 0,5 mg na kilogram masy ciała do około 20 mg na kilogram masy ciała i jest podawana jednokrotnie lub w porcjach; korzystna dawka dzienna wynosi od około 1 do około 10 mg na kilogram masy ciała.

Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Przykłady 1-22 dotyczą wytwarzania substratów, przykłady 23-27 wytwarzania produktów finalnych, 28-39 są przykładami porównawczymi.

Cl ♦ hlaOAc

Gac

170 743

Przykład 1a. 2-acetyloksy-1(2,4-difluorofenylo)etanon.

Do mieszaniny 246 g octanu sodu, 3 g NaJ i 3 l DMF dodaje się 191 g 2-chloro-2’,4’-difluoroacetofanonu (Aldrich Chemical Co.), całość miesza się w 20°C w ciągu 18 godzin i zatęża do objętości 1 l. Pozostałość wprowadza się do 61 zimnego rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego i poddaje ekstrakcji za pomocą octanu etylu. Ekstrakt przemywa się solanką, odwadnia go nad bezwodnym Na2 SO4, sączy i odparowuje. Uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną CH2CI_2-heksan. Otrzymuje się 198 g związku wymienionego w tytule,

Przykład 1b. Octan 1-[2-(2,4-difluorofenylo)]-2-propenolu.

Za pomocą mieszadła mechanicznego sporządza się zawiesinę 13 l g MePhjPBr w 270 ml bezwodnego THF w 20°C. Dalej, początkowo powoli, a następnie szybko w ciągu 5 minut wprowadza się 393 ml 1M NaN(Me3Si)2 w THF, chłodząc przy tym lodem tak, aby utrzymać temperaturę < 23°C. Uzyskaną w ten sposób mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w 20°-24°C, schładzają do około -70°C i miesza jeszcze w ciągu 1/2 godziny. Do układu dodaje się wówczas roztwór 65,5 g produktu z przykładu 1a w 140 ml bezwodnego THF z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę na poziomie poniżej -70°C. Całość miesza się w zimnej łaźni przez noc. przy czym temperatura wzrasta do 20°C. Do powstałej zawiesiny dodaje się 50 ml octanu etylu a następnie 3 l heksanu, pozostawia w spokoju w ciągu około 15 minut i odsącza Ph3PO pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad z lejka, jeszcze wilgotny, przenosi się do zlewki, starannie rozciera z 1/2 l heksanu i ponownie sączy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu oddzielenia pozostałego produktu. Połączone przesącze heksanowe przemywa się dwoma porcjami po 1 l mieszaniny 1:1 (obj./obj.) metanol:woda, a następnie solanką. Warstwę organiczną odwadnia się nad MgSO4, sączy i odparowuje przesącz, otrzymując czerwony olej. Dodaje się do niego 1,5 l heksanu i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem przez warstwę Celitu, otrzymując klarowny żółty roztwór. Żółty olej poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 1/2 l heksanu, a następnie 1 l mieszaniny 15:1 (obj./obj.) heksan:octan etylu. Łączy się jednorodne frakcje, otrzymując 38,6 g wymienionego w tytule związku w postaci oleju.

+ KOH

Przykład 1c. 2-(2,4-difluorofenylo)-2-propenol.

g produktu z przykładu Ib rozpuszcza się w 400 ml dioksanu i dodaje do tego roztwór 18 g 85% KOH w 315 ml wody. Całość miesza się energicznie w ciągu 1 godziny i wlewa do 1 l Et2O. Oddziela się warstwę wodną i poddaje ją ekstrakcji za pomocą 250 ml Et2O. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, następnie solanką odpowiada nad bezwodnym K2CO3, dodaje 10 g węgla drzewnego, sączy i odparowuje przesącz, otrzymując 31,3 g wymienionego w tytule związku, w postaci oleju o barwie słomkowej.

Przykład 1d. (S)-(-)-[2-[2-(2,4-difluorofenylo)]oksiranylo]metanol.

170 743

Do roztworu 13 g L-(+)-winianu dietylowego w 2,3 l CH2O2 dodaje się 33 g aktywowanych sproszkowanych sit molekularnych 3 A, chłodzi mieszaninę do -5°C, wprowadza do niej w ciągu 2-3 minut roztwór 15,4 ml tetraizopropanolanu tytanu w 1100 ml CH2O2 i całość chłodzi do -22°C. Następnie w ciągu 4-6 minut dodaje się 109,5 ml 5,5 M roztworu wodoronadtlenku tert. -butylu w 2,2,4-trimetylopentanie i układ chłodzi do -25°C. W temperaturze -25°C miesza się całość w ciągu 25 minut i następnie wprowadza w ciągu 3-4 minut roztwór 40 g 2-(2,4-difluorofenylo)-3-propenolu z przykładu 1c w 100 ml CH2Cl2. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się w -27°C w ciągu 4,5 godzin, dodaje 102 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu nasyconego NaCl i całość miesza, ogrzewając przy tym do +10°C, w ciągu 1/2 godziny.

Następnie dodaje się 100 g bezwodnego MgSO4 i 33 g Celitu, miesza przez 1/2 godziny w +10°C, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa osad na lejku za pomocą 1,2 l eteru dietylowego (ET2O), a następnie 1,51 toluenu i połączone warstwy organiczne odwadnia się nad bezwodnym MgSCO. Warstwę organiczną sączy się, przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w 1 l Et2O i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu oddzielenia nierozpuszczonego osadu. Przesącz sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem przez warstwę 100 g żelu krzemionkowego i warstwę tę przemywa za pomocą 200 ml świeżego Et2O. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 41 g (94%) surowego wymienionego w tytule związku w postaci żółtawego oleju; [«]“' d = -36,7° (c=1, MeOH); PMR (CDCl₃) δ 7,40 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,91 (m, 1H, wymienialny deuter).

Przykład 2. (R)-(+)-[2-[2-(2,4-difluorofenylo)]oksiranylo]metanol.

Postępuje się jak w przykładzie 1d, z tym wyjątkiem, że zamiast L-(+)-winianu dietylowego stosuje się równoważną ilość D-(-)-winianu dietylowego. Otrzymuje się surowy wymieniony w tytule związek, [a]²⁵D = +33,9° (c=1, MeOH). Część surowego związku oczyszcza się metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, uzyskując próbkę jednorodną w TLC (chromatografia cienkowarstwowa), ja]^?5 = +40,0° (c=1, MeOH).

Przykład 3. (R)-(-)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-1,2-propanodiol.

Rozpuszcza się 8,91 g 1H-1,2,4-triazolu w 150 ml bezwodnego DMF, roztwór chłodzi się do 0-5°C, dodaje do niego 2,81 g wodorku sodu w postaci 60% zawiesiny w oleju i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie wprowadza się 10,9 g produktu z przykładu 1d, miesza układ w ciągu 2 godzin w 60-70°C, studzi do temperatury pokojowej, dodaje 10 ml H2O i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 100 ml H2O i 900 ml octanu etylu (EtOAc), warstwę wodną poddaje ekstrakcji nową porcją 250 ml EtOAc, połączone ekstrakty EtOAc przemywa za pomocą 100 ml solanki, odwadnia ekstrakt EtOAc nad bezwodnym MgSOą i odparowuje. Utworzoną w ten sposób oleistą pozostałość rozciera się z 10 ml CH2 Cl2, dodaje 100 ml Et₃O całość miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu otrzymuje się 11,2 g (75%) wymienionego w tytule związku, [o.|²⁵d = -70,7° (c=10, MeOH); widmo masowe (FAB): 256 (M+H®). Próbkę przesączonego produktu w ilości 1 g przekrystalizowuje się z 5 ml CH3CN, otrzymując 0,83 g wymienionego w tytule związku o temperaturze topnienia (Tt) = 99-100°C;[a]25D = -71,5° (c=1,0, MeOH); analiza elementarna: obliczono w odniesieniu do C11H11F2N3O2 1/2 CH3CN; 52,27 C, 4,57 H, 17,78 N, 13,78 F; znaleziono : 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; PMR (DMSO)δ 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m,1), 7,09 (t, 1), 6,90 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1), 4,53 (s,2), 3,61 (m,2).

Przykład 4. (S)-(+)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(1,2,4-triazol-1-ilo)-1,2-propanodiol.

Postępuje się jak w przykładzie 3, z tym wyjątkiem, ze zamiast produktu z przykładu 1 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 2. Otrzymuje się wymieniony w tytule związek o Tt 95-101°C; [a^D = +70° (c=1,0, MeOH). Widma PMR i masowe odpowiadają budowie chemicznej wymienionego w tytule związku.

Przykład 5. 1-metanosulfonian (R)-2-(2,4-cii ilLioiOfenylo)-3-( 1,2,4-triazol-1-ilo)-1,2propanodiolu.

Sporządza się zawiesinę 10,9 g sproszkowanego produktu z przykładu 3 w 150 ml CiUCh, wprowadza do niej 8,95 ml trietyloaminy i chłodzi całość do 0-5°C. Następnie w ciągu 10 minut

170 743 dodaje się 3,64 ml chlorku metanosulfonylu w 20 ml CH2O2, miesza układ w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, chłodzi do 0-5°C, ekstrahuje -00 ml oziębionego do 0-5°C 5% KH2PO4, dalej -100 ml oziębionej do0-5°C wody i wreszcie - 50 ml solanki. Oddzieloną warstwę organiczną odwadnia się nad bezwodnym MgSOd i odparowuje, otrzymując -3,7 g (96%) wymienionego w tytule związku. Widmo masowe (FAB): 333 (M+H+); PMR (CDCfe) δ 7,95 (s,l), 7,82 (s,1), 7,53 (m,l), 6,8- (m,2), 4,84 (d,-), 4,65 (d, 1), 4,46 (m,2), 3,05 (s,3).

Przykład 6. bam^tanos-ulfonian (S)-2-(2,4-dlf(uorofenylo)-3-(-,2,4-triazol---llo)--,2propanodiolu.

Postępuje się jak w przykładzie 5 z tym wyjątkiem, ze zamiast produktu z przykładu 3 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 4. Otrzymuje się wymieniony w tytule związek, którego widmo PMR odpowiada budowie chemicznej.

Przykład 7. (R)- --[Z-P-^A-diiluorofenylofeoksiranylometylofe-^^-triazol.

Rozpuszcza się -3,7 g produktu z przykładu 5 w 200 ml bezwodnego DMF, chłodzi roztwór do W-^C, dodaje do niego -,7- g wodorku sodu (w postaci 60% zawiesiny w oleju) i miesza całość w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 50 ml, dodaje 200 ml wody schłodzonej do 0-5°C poddaje ekstrakcji 3 porcjami po 200 ml EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc przemywa się za pomocą -00 ml solanki, odwadnia je nad bezwodnym MgSO4 i odparowuje, otrzymując W,8 g pozostałości. Pozostałość w CH2O2 wprowadza się do kolumny wypełnionej 400 g żelu krzemionkowego do chromatografii (gatunek MPLC), uprzednio nawilżonego za pomocą CH2O2 zawierającego - ml Et3N na litr. Jako eluent służą, każdorazowo w ilości

- l, mieszaniny EtOAc z CifeCfe zawierające 25, 50 i 75% EtOAc (obj^ob^.), a na końcu 2 l EtOAc. Z połączonych frakcji otrzymuje się 6,92 g (68%) wymienionego w tytule związku. Widmo masowe (FAB): 238 (M+H+); PMR (CDCfe) δ 7,97 (s,l), 7,77 (s,l), 7,07 (m,1), 6,73 (m,2), 4,73 (d,l), 4,4- (d,l), 2,84 (d,l), 2,78 (d,1).

Przykład 8. (S) --[2-[2-(2,4-difluorofenylo)]oksiranylometylo]--,2,4-triazol.

Postępuje się jak w przykładzie 7 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 5 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 6. Otrzymuje się wymieniony w tytule związek, którego widmo PMR odpowiada budowie chemicznej.

Przykład 9. (5R-cis)- i (5R-trans)-5-(2,4-difluorofenylo)-2-okso-5-[(-H- - ,2,4-triazol- - ilo)Inetylojtalrahydro-3-friranokarboksylan eeylu.

Rozpuszcza się 9,35 ml malonianu dietylowego w 70 ml bezwodnego DMSO, dodaje w dwu porcjach 2,24 g wodorku sodu (w postaci 60% zawiesiny w oleju) i miesza w ciągu - godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 6,65 g produktu z przykładu 7, miesza w ciągu -8 godzin w 50-55°C, chłodzi do temperatury pokojowej i wlewa całość do energicznie mieszanej mieszaniny 500 ml KH2PO4,500 ml solanki i - litra EtOAc. Warstwę wodną oddziela się i poddaje ekstrakcji za pomocą 300 ml świeżego EtOAc. Połączone ekstrakty AtOAc przemywa się 500 ml solanki, odwadnia je nad bezwodnym MgSO4 i odparowuje, otrzymując olej. Olej w CH2Cfe wprowadza się do kolumny wypełnionej 400 g żelu krzemionkowego do chromatografii (gatunek MPLC), uprzednio spreparowanego zapomocąheksanu. Eluent stanowi 500 ml heksanu, następnie 21 mieszaniny EtOAc:heksan =-: - (obj./obj.) i wreszcie 21 EtOAc. Z połączonych frakcji otrzymuje się 8,66 g (80%) wymienionego w tytule związku. Widmo masowe (FAB): 352 (M+H®);nMP(XAXX3) δ 8,08 (s,2), 7,9- (s, 1), 7,7- (s, 1), 7,42 (m,1), 7,-3 (m,1), 7,85 (m,2), 4,60 (m,4), 4,-0 (m,4), 3,49 (t,1), 3,-4 (t, 1), 3,89 (m,4), fe-8 (m,6).

Przykład -0. (5S-cis)- i I5S-trans)-5lI2,4-difluorofenylo)-2-okso-5-[(-H--,2,4-triazol---ilo)metyioltet.rahydro-3-furanokarboksYlan etylu.

Postępuje się jak w przykładzie 9 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 7 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 8. Otrzymuje się wymieniony w tytule związek, którego widmo PMR odpowiada budowie chemicznej.

Przykład -L (R)-I-)-4-(2,4-dlf(uorofenylo)l2lhydroksymetylo-5-[-H-(1,2,4-triazol- --io))] - -4-pen tan odioo.

Rozpuszcza się 8,5 g produktu z przykładu 9 w -25 ml EtOH i dodaje 2,-5 g LiCl. Układ, mieszając, chłodzi się do 0°C, wprowadza porcjami -,92 g NaBPfe i miesza bez dalszego

170 743 chłodzenia w ciągu 18 godzin. Do mieszaniny dodaje się następnie 125 ml MeOH i 10 ml H2O, miesza w ciągu 4 godzin, odparowuje do sucha i pozostały osad poddaje ekstrakcji ciepłym EtOH. Ekstrakt znów odparowuje się do sucha, do pozostałości dodaje 200 ml THF i mieszając, poddaje działaniu ultradźwięków w ciągu i 5 minut. Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje, a pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując ją mieszaniną CH2Ck:MeOH:NH4OH = 95:5:1 (obj./obj./obj.). Otrzymuje się 3,9 g wymienionego w tytule związku. Widmo masowe (FAB): 314 (M+H+); PMR (DMSO) δ 8,25 (s,l), 7,69 (s,l), 7,35 (m,l),

7.13 (m,l), 6,94 (m,l), 6,27 (s,l), 5,16 (t,l), 4,44 (m,4), 3,39 (m,l), 3,20 (m,l), 3,05 (t,2), 2,11 (m,l), 1,52 (m,l).

Przykład 12. (S)-(+)~4-(2,4-ciiflLioroieiiylo)-2-hydroksymet.ylo-5-[1H-(1,2,4-t.riazolilo)]-1,4-pentanodiol.

Postępuje się jak w przykładzie 11 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 9 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 10, otrzymując wymieniony w tytule związek. Część surowego produktu poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując go mieszaniną CH₂Cl₂-MeOH-NH4OH. Uzyskuje się produkt homogeniczny w TLC. Rozpuszcza się go w H2O, sączy i liofilizuje przesącz, otrzymując wymieniony w tytule związek; [α]ο = +54,5° (c=1,0, MeOH). ”

Przykład 13. 1 -(4-metylobenzeno)sulfonian (R))-(-)-4-(2,4-dit'luc^!o^k^n\lk))^2-[(4^metylofenylo)-sulfonyloksy]metylo]-5-[1H-( 1,2,4^ -t^idazolilo)]-14-pent.ariodiolu.

Rozpuszcza się 4,4, g produktu z przykładu 11 w 50 ml mieszaniny CH₂Cl₂:THF =1:1 (obj./obj.), dodaje 4,7 ml Et3N oraz 180 mg N,N-dimetyloamincpirydyny i chłodzi roztwór do 0°C. Następnie wprowadza się porcjami 5,9 g chlorku p-toluenosulfonylu i całość miesza w 0°C w ciągu ID godziny oraz w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Dodaje się 100 ml EtOAc, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem, zatęża przesącz, dodaje do niego 150 ml EtOAc i przemywa za pomocą 5% wodnego roztworu KH₂PO4. Warstwę organiczną przemywa się zimnym 5% wodnym roztworemNaHCO₃, a następnie nasyconą solanką, odwadnia nad bezwodnym MgSC4, sączy i odparowuje przesącz. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując ją mieszaniną EtOAc-Heksan. Otrzymuje się 6.4 g (73%) wymienionego w tytule związku; PMR (CDCl₃) δ 7,95 (s,l), 7,67 (m,5), 7,30 (m,6), 6,70 (t,2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d,l),

4.13 (m, 1). 3,97 (m,l). 3,8 (m,2), 2,43 (s,6), 1,95 (m,2), 1,77 (m,l); widmo masowe (FAB): 622 (M+lT).

Przykład 14. 1-(4-metylobenzenc)sultonian (S)-(+)-4-(2,4-difluorotenylo)-2-[[(4metylofenylc)-sultonyloksy]metylo]-5-[1H-(1,2,4-triazolilo)]-1,4-pentanodiolu.

Postępuje się jak w przykładzie 13 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 11, stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 12, otrzymując wymieniony w tytule związek; [ α ]²⁵d = +14,2° (c=1, MeOH).

Przykład 15.4-toluenosulfonian (-)-(5R-cis)-5-(2,4-ditlucrotenylc)-5-[( 1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylc]-tetrahydro-3-turanometanolu.

Rozpuszcza się 6,3 g produktu z przykładu 13 w 150 ml toluenu i roztwór ogrzewa do 100°C. Dodaje się porcjami 2,4 g NaH ( postaci 60% zawiesiny w oleju) i całość ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego zakończenia reakcji cyklizacji (około 3-4 godziny). Mieszaninę chłodzi się i dekantuje roztwór znad nadmiaru NaH. Roztwór przemywa się zimnym wodnym 5% roztworem KH₂PO4, odparowuje warstwę organiczną 1 uzyskaną pozostałość poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując ją mieszaniną aceton-heksan. Otrzymuje się 1,6 g (35%) wymienionego w tytule związku jako mniej polarny z dwu produktów; [α]²³D = -39,4° (c= 1, CHCIA PMR (CDCb) δ 8,09 (s,1), 7,33 (m,3), 7,31 (m,3), 6,81 (m,2), 4,52 (ABq,2), 3,99 (m,l), 3,85 (m,l), 3,70 (m,l), 3,59 (m,l), 2,49 (m,2), 2,47 (s,3), 1,90 (m,l); widmo masowe (FAB): 450 (M+H+).

Przykład 16.4-toluenosulfonian (+)-(5s-cis)-5-(2,4-ditluorofenylo)-5[( 1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]-tatrahydro-3-furanometanolu.

Postępuje się jak w przykładzie 15 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 13 stosuje i się równoważną ilość produktu z przykładu 14, otrzymując wymieniony w tytule związek; [a]²⁵D = +40,3° (c=0,3, CHCl₃), Tt = 96-98°C.

170 743

Przykład 17. Tosylan S^+^-butanolu.

Rozpuszcza się 57,07 g S^+^-butanolu w 600 ml bezwodnej pirydyny, chłodzi do 0°C-5°C i w tej temperaturze, mieszając, dodaje do roztworu porcjami l6l,44 g chlorku p-toluenosulfonylu w atmosterze bezwodnego N2. Całość miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 0°-5°C, następnie odparowuje się pirydynę w 30°-35°C pod bardzo niskim ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w l l Et(O i 750 ml H2O. Warstwę organiczną przemywa się lN CHl, następnie 5% roztworem Na2CO₃ i wreszcie nasyconą solanką. Warstwę organiczną odwadnia się nad bezwodnym MgSO4, sączy i odparowuje przesącz, otrzymując 174 g (99%), wymienionego w tytule związku; [aS^D = +l0,53 (c=1,MeOH).

Przykład l8. Tosylan RA-bŻ-butanolu.

Postępuje się jak w przykładzie 17 z tym wyjątkiem, że zamiast (SW+bl-butanolu stosuje się równoważną ilość (Rb-ib-butanolu, otrzymując wymieniony w tytule związek -α](^ = -11,97° (c=1, MeOH).

Przykład l9. [R)-[-)-2,4-dihydro-4--4-[4)[4)metoksyfenylo))1-piperazynyloSfenyloS2-[1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Rozpuszcza się 18,9 g produktu z przykładu 17 w 450 ml bezwodnego DMSO i do roztworu dodaje się 22,5 g 2,4-dihydΓO)4-[4)[4)[4)metoksyfenylo)-1-piperazynyloSfenylo])3H1,2,4-triazol-3)onu -otrzymanego w sposób opisany przez J.Heeresa i innych, J.Med.Chem. (1984) 27, 894-900] oraz 5,3 g sproszkowanego KOH. Tak utworzoną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze bezwodnego H2 w ciągu 4 dni. Następnie zawiesinę wlewa się do 4,5 l wody z lodem, odsącza wytrącony osad i przemywa go wodą. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując ją mieszaniną ObbCb-aceton. Otrzymuje się 9,79 g (36%) wymienionego w tytule związku; - αS²⁵D = -5,56° (c=l, CHCb).

Przykład 20. [S)-[+)-2,4)dihydrO)4-[4-[4-[4-metoksyfenylo)-1-piperazynyloS-fenylo])2-[1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on oraz pokrewne 2)[1-metylo))i 2)[1-metylobutylobpodstawione 3H-1,2,4-triazol)3-ony.

Postępuje się jak w przykładzie l9 z tym wyjątkiem, że zamiast tosylanu S-^^-butanolu stosuje się równoważną ilość związku z poniższej kolumny A (przykład 18), otrzymując związki z poniższej kolumny B

Kolumna A

OTs xXL^^m®

R

Kolumna A

Kolumna B c₂h₅ h₃co1Ί ~k\ //—N N

H

Kolumna B

170 743

P r z k ła d 21. (R)-(-)-2,4-dihyclro-4-[4-[4-(4-hy tlroksyfenyloil-1 -piperazynylo]-fenylo]2-( 1 -mityyOprnp^;^©))-^ H-1,2,4ttriazol-3-on.

Sporządza się zawiesinę 9,7 g produktu z przykładu 19 w 150 ml wodnego 48% roztworu HBr i ogrzewa ją do wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez noc. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się aż do wytrącenia osadu i całość powoli wprowadza do nasyconego wodnego roztworu NaHCCfe. Odsącza się osad, przemywa go mieszaniną EtOAc-heksan i przekrystalizowuje z CH3CN otrzymując 7,3 g (78%) wymienionego w tytule związku; [ a]2⁵D = -5,29° (c=1, CHCfe).

Przykład 22. Postępuje się jak w przykładzie 21 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 19 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 20, otrzymując odpowiednio poniższe odmetylowane związki:

Przykład 23. (-)-[(5R)-cis] -4- [4.44^4. [[5(22,4-dffluo-ofenylo--5) ) 11-^1,2,4-triazol-1-ilometylo) te-rahydrofuran-3-ylo-metoksy]]eenlo- [1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro2-[(2R)-(1-metylopropylo)]-3H-1,2,4--riazol-3-on.

Rozpuszcza się 2,9 g produktu z przykładu 21 w 70 ml bezwodnego DMSO, do roztworu dodaje 0,32 g 60% zawiesiny NaH w oleju, całość ogrzewa do 60°C i miesza w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 3,3, g produktu z przykładu 15, ogrzewa układ do 80°C i miesza w ciągu 45 minut. Gorącą mieszaninę wlewa się do 700 ml wody z lodem zawierającej 1/2 g K2CO3, całość miesza w ciągu 10 minut, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy osad. Osad rozpuszcza się w CH2Cl21 uzyskany roztwór poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną aceton-CH2Ch. Otrzymuje się 4,18 g (85%) związku o [α ]2⁵D = -28,3° (c=1, CHCls); PMR (CDCfe) δ 8,13 (s, 1), 7,81 (s, 1), 7,63 (s, 1), 7,40 (m,3), 7,05 (d,2), 6,95-6,75 (m,7), 4,66 (d, 1), 4,52 (d, 1), 4,30 (m, 1), 4,12 (t, I), 3,78 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,62 (m, 1), 3,37 (m,4), 3,22 (m,4), 2,60 (m,2), 2,09 (q, 1), 1,86 (m,1), 1,73 (m,1), 1,40 (d,3), 0,91 (t,3). Widmo masowe (FAB): 669 (M+H+).

Przykład 24. (-)-[(5R)-eis]-4- [4-[4- [4- [[5l(2,4-dif]uorofenylo) -5( (1H-1,,2,44aiazol-1lilometylo) tettahydtofuran-3-ylo]me-oksy]fenylo] (l-piperzynyylo]feny-o1-2,4-dihddro2l[((S)-(1-metylopropylo)]-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Postępuje się jak w przykładzie 23 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 21, stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 22.1, otrzymując wymieniony w tytule produkt o [a]²⁵D = -22,2° (c=1, CHCI3).

170 743

Przykład 25. (+) - [(5S)-cis]-4-[4-[4-[4- [[5-(2,4-difluorofenylo) -5-(1H-1,2,4-triazol1-ilometylo) tetrahydrofuran-3-ylo] metoksy] fenylo] -4-piperazynyky] fenylo] -2,4-dihydro-2Γ (1SW 1 -metvlooroDvlo)l-3H-1,2.4-triazol-3-on.

L. \ Z \ X A > - ⁷

Postępuje się jak w przykładzie 24 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 15 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 16, otrzymując wymieniony w tytule związek o [a]2⁵D = +30,3° (c=1, CHCl3); obliczono w odniesieniu do C36H40F2N8O3: C 64,46; H 6,01; N 16,71; znaleziono; C 64,48; H 5,96; N 15,57.

Przykład 26. (+) - [(5S)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenylo)-5-( 1H-1,2,4-triazol1-ilometylo) tetrahydrofuran-3-ylo] metoksyjfenylo] -1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2[(1R)-(1 -mctylopropylo)]-3H- 1,2,4-triazol-3-on.

Postępuje się jak w przykładzie 23 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 15 stosuje się równoważną ilość produktu z przykładu 16, otrzymując wymieniony w tytule związek o [aPd = +22,4° (c=1, CHCb); obliczono w odniesieniu do C36H40F2N8O3: C 64,46;H 6,01; N 16,71; znaleziono; C 64,47; H 5,97; N 16,56.

Serie cis-tosylanowe z przykładu 15. Postępuje się jak w przykładzie 23 z tym wyjątkiem, że zamiast produktu z przykładu 21 stosuje się równoważną ilość alkoholu HOY:

(patrz przykład 22,3), 2,4-dihydro-4-[4-(4-hydroksyfenylo)]-1-piperazynylo]-fenylo]-2(1 -etylopropylo')-3H 1,2,4-triazol-3-on.

Porównawczy przykład 28.

Przeciwgrzybiczą skuteczność in vivo podawanych doustnie związków z przykładów 23-26 oraz odpowiednią skuteczność itrakonazolu, flukonazolu i saperkonazolu porównano na myszach w teście zakażenia płucnego przez Aspergillus. Zastosowano przy tym sposób postępowania Davida Loebangerga i innych pod tytułem Sch 42427, aktywny enancjomer środka przeciwgrzybiczego Sch 39304; skuteczność in vitro i in vivo”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1992), 36,498-501. Test zakażenia płucnego przez Aspergillus flavus prowadzi się w następujący sposób: u samców myszy typu CF-1 o masie ciała 20 gramów wywołuje się

170 743 immunosupresję, podając im podskórnie octan kortizonu (100 mg/kg) raz dziennie w ciągu trzech dni. Ponadto, w celu zapobiegnięcia chorobom wywoływanym przez bakterie, do wody pitnej dodaje się chlorowodorek tetracykliny (300 mg/l) i podaje dowolnie. Na drugi dzień po wywoływaniu immunosupresji myszy zakaża się w komorze inhalacyjnej opisanej po raz pierwszy w 1960 roku przez Piggota i Emmonsa, a zmodyfikowanej przez nas. Komorę stanowi grubościenna kolba pojemności 1 l ze szkła pyreks z 8 bocznymi tubusami, przedłużonymi do wnętrza kolby. Każdy tubus boczny stanowi rurka pyreksowa długości 14 cm, zwężona do 1 -centymetrowego wylotu wewnątrz kolby - Dno kolby pokrywa się agarową pożywką ekstraktu słodowego, na której hodowano w ciągu 13 dni w temperaturze pokojowej zarodnikującą hodowlę A flavus ATCC 24133. Szyję kolby zamyka się korkiem nr 10, przez który przechodzi rurka szklana połączona złączem gumowym ze strzykawką na 60 ml. W każdym tubusie bocznym umieszcza się mysz i spycha na dno; ich nozdrza znajdują się powyżej otwartego otworu rurki i pożywki agarowej. Myszy utrzymuje się w miejscu za pomocą tamponów z waty umieszczonych za myszami. Za pomocą 60 ml strzykawki dwukrotnie wtłacza się powietrze ponad hodowlę, co powoduje uniesienie się chmury zarodników. Myszy poddaje się działaniu tej chmury w ciągu 1 minuty. Po upływie 15-3 minut po ekspozycji uśmierca się pewną liczbę myszy i homogenizuje próbki tkanki płucnej w celu określenia liczby płytkowych zarodników pochłoniętych w toku wdychania. Podawanie doustne leku rozpoczyna się po upływie 24 godzin od zakażenia. Podaje się dawki wynoszące 5-150 mg leku/kg raz dziennie przez 4 dni. Stosuje się mieszaninę etanol:zaróbka = 10:90 obj./obj. Zaróbkę stanowi 115 ml Emulphoru EL-719P (GAF, Wayne, NJ) i 5 ml 20% (mas./obj.) roztworu kwasu lekowego w litrze wody.

Związki o wzorze IIa (przykład 23) i IIb (przykład 24) według niniejszego wynalazku, podawane doustnie, były w zakażeniu płucnym przez Aspergillus bardziej skuteczne niż itrakonazol, saperkonazol i flukonazol. Wyniki przedstawia graficznie figura 1 w przypadku użycia 100 mg leku na kg masy ciała myszy z immunosupresją, zakażonych na drodze wdychania zarodników Aspergillus flavus.

Tabela 1

Skuteczność przeciwgrzybicza in vivo leków podawanych doustnie jeden raz dziennie lub trzy razy dziennie w ciągu 4 dni w zwalczaniu płucnego zakażenia u myszy wywołanego przez Aspergillus Wyniki po 18 dniach od zakażenia

Związki	Dawka mg/kg	Przeżycie %	Zwierzęta z negatywnym wynikiem testu a' %	Średnia CFU-Geo • b) przezycia ’
1	2	3	4	5-
Przykład 26	100	20	0	NDC)
	66	0	0	-
	33	0	0
	33 3 x dziennie	0	0	-
Przykład 25	100	10	0	ND
	66	0	0	-
	33	0	0	-
	33 3 x dzienne	20	10	ND
Przykład 23	100	70	10	1,85
wzór IIa	66	10	0	ND
	33	10	0	ND
	33 3 x dzienne	60	10	1,08
Przykład 24	100	100	20	1,95
wzór IIb	66	50	0	2,25
	33	0	0	-
	33 3 x dzienne	40	0	2,4
Itrakonazol	100	20	0	ND
	66	0	0	-
	33	0	0	-
	33 3xdziennie	10	0	ND

170 743 cd. tabeli 1

-1	-2 ~	3	4	5
Flukonazol	100	10	0	ND
Saperkonazol	100	0	o	-

a) < 10 kolonii

b) Średnica CFU-Geo przeżycia = średnica geometryczna logarytmu liczby jednostek tworzących kolonię, pozostałych w płucach myszy

c) ND = nie badano

Przykład 29. Przetestowano skuteczność przeciwgrzybiczą (2RS)- (± )cis 1 44[[2-(2,4-diifuorrfennlo) -2-[(1H-1,2,4-tnazol-1-ilometylo] -ttrti^ayyc^r(^--ł-frn^c^y^lo] metoksy]fenylo]-4-(1-metyloetylo)piperazyny wytworzonej zgodnie z przykładem 68 z opisu patentowego nr PCT/Us 88/03987 i opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676, jak również jej enancjomerów (R(-) i S(+). Enancjomery (R(-) i S(+) rozdziela się metodą preparatywnej HPLC (ciśnieniowa chromatografia cieczowa) w preparatywnej kolumnie Calralcnl (5 x 50 w ID) zrównoważonej za pomocą mieszaniny a.nksan:ntanfl = 70:30 (^./obj.); jako eluent służy układ aeksan:etanfl o składzie od 70:30 do 50:50 (obj./obj.). Enancjomer R(-) związku z przykładu 68 ma w podawaniu doustnym większą skuteczność niż enancjomer S(+) w teście zakażeniowym Candida na myszach, przeprowadzonym zgodnie ze sposobem opisanym poniżej w przykładzie 33. Enancjomer R(-) z tego przykładu, podany doustnie, był nieskuteczny in vivo w teście zakażenia płucnego przez Aspergillus u myszy, opisanym, w przykładzie 31.

Porównawczy przykład 30.

Przeciwgrzybiczą skuteczność in vivo podawanych doustnie związków z przykładów 23-26 oraz odpowiednią skuteczność itrakonazolu, flukonazolu i saperkonazolu zbadano w teście systemicznym Candida, stosując samce myszy typu CF1 o przeciętnej masie ciała 20 g (Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, Ind.). Myszy zakaża się dożylnym wstrzyknięciem w żyłę ogonową C. albicans C-43 (5 milionów jednostek tworzących kolonię). Leki rozpuszcza się w glikolu polioksyetylenowym-200 (PEG-200) i testuje, podając doustnie 50, 25 i 10 mg/kg każdego leku po upływie 4 godzin od chwili zakażenia, a następnie raz dziennie przez dalsze 3 dni. Skuteczność podawania doustnego ocenia się po 4 dniach na podstawie procentu przeżycia oraz liczby ustrojów pozostałych w nerkach, tojesLednostek tworzących kolonie (wartość CFU). Myszy uśmierca się i nerki pojedynczej myszy homogenizuje w sterylnej solance, rozcieńcza i rozprowadza na agarze Mycosel. Liczenie kolonii następuje po 48 godzinach przebywania hodowli w 37°C. Do obliczenia średniej geometrycznej przyjmuje się, że u myszy, która nie przeżyła doświadczenia wartość CFU wynosi 10⁹/nerki (wartość ta opiera się na wynikach licznych poprzednich doświadczeń). Korzystne związki o wzorze IIa (przykład 23) i o wzorze IIb (przykład 24) według niniejszego wynalazku, podawane doustnie, wykazały w tym teście większą skuteczność niż itrakonazol w dawkach 50, 25 i 10 mg/kg (każdy lek rozpuszczony w PEG-200). Tabela 2 zawiera zestawienie wyników.

Tabela 2

Skuteczność przeciwgrzybiczą in vivo podawanych doustnie związków w zwalczaniu systemicznej kandydiazy; myszy typu CF1 zakażone C albicans C43 (wartość CFU = 5 milionów)

Wyniki na czwarty dzień po zakażeniu

Związek przeciwgrzybiczy	Zaróbka	Dawka mg/kg doustnie	Przeżycie %	CFU(GM)1'
	2	3	4	5
Przykład 26	PEG-200	50	20	7,84
	25	0	9,00
		10	0	9,00
Przykład 25	PEG-200	50	0	9,00
	25	0	9,00
		10	0	9,00

170 743 cd tabeli 2

-	2--- --	3	4------	5
Przykład 23	PEG-200	50	90	5,62
	25	80	5 90
(IIa)		-0	50	6 78
		-	-0	8,57
Przykład 24	PEG-200	50	-00	4,99
(IIb)		25 -0	-00 40	5,M 7,42
		-	30	7,88
Itrakonazol	PEG-200	50	60	6,68
		25	0	9,00
		-0	0	9,00
Flukonazol	EtOH/Mon	-0	90	5,68
		-	70	6,58
Saperkonazol	PEG-200	50	20	8,20
Żaden	EtOH/Mon	-	0	9,00
	PEG-200	-	0	9,00
	-	0	9,00

Uwagi:

Podawanie, raz dziennie przez 4 dni

Zaróbki: peG-200 = glikol polioksyetylenowy 200

EtOH/Mon = -0% etanolu/90% zaróbki (patrz porównawczy przykład 3-).

-) CFU(GM) = średnia geometryczna logarytmu liczny jednostek tworzących kolonie pozostałych w nerkach myszy.

Porównawczy przykład 3-.

Zgodnie ze sposobem z przykładu 3 - porównano skuteczność przeciwgrzybiczą in vivo I±)-5R/SlIcls)-4-[4-[4-[4-[[5-I2,4ldlf(uorofenylo)-5lI - H- - ,2,4-tnazol- - - il oIoetyI ottatrahy dro£i ran-3-y(o]metoksyffny(o---pipfrazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-I(F7S)-I--melyIopropyk)]33H --,2,4-triazol-3-onu z odpowiednią skutecznością (±)-2R/S- (cis)--lo)-2- (-H--,2,4-triazol- - -i(omety(o)!:ftrahydlΌl4-furanylo] mftoksy]ffnylo] -4-- O lo)piperazyny z przykładu 68 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676 w teście zakażenia płucnego, wywołanego przez Aspergillus, opisanego w przykładzie 3-. Jak wykazuje tabela 3, związek z przykładu 68 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676 nie wykazał skuteczności w tym teście na zwierzętach.

Tabela 3

Skuteczność przeciwgrzybiczą in vivo związków podawanych doustnie- w zwalczaniu zakażenia płucnego u myszy wywołanego przez Aspergillus flavus

	2) Związek	Dawka mg/kg	Procent przeżycia po - - dniach
-.	(±)-5R/S-(cis)-4- [4-[4- [4-[[5-(2,4-difluoroffnylo)-5-(- H- - ,2,4-tnazoło-	200	50,0
	llilomety(o)tatrahydrofuran-3-y]o]metoksyfenylo-1-piperazyny lojfenylo]-2,4ldlhydrOl2l-(RS)-(1-metylopropylo)]3H-1,2,4-tπazol-3lOn30	-00 50	4-,7 -6,7
2.	(±)-R/S-cis	200	0
	Związek z przykładu 68 opisu patentowego nr W 89/048241 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676	-00 50	0 0

'-) Podawanie w ciągu 4 dni

2) Związki rozpuszczone w PEG-200 podaje się doustnie w ciągu 4 dni myszom typu CF4 zakżzonym przez Aspergillus flavus.

3) (±)-5R/S(cis)5 lI2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-- - H- - ,2,4-tnazol- - -ilolmetylol-3-furanometanol wytworzony zgodnie ze sposobem według przykładu 68(c) opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676 przekształca się w (±)-I5R/S)-ciSltosy(an w typowych warunkach (chloiek tosylu i pirydyna), a następnie poddaje chromatografowaniu w sposób opisany w przykładzie -5

170 743

Następnie dodano związek o wzorze:

otrzymany w sposób opisany przez J. Heeresa i innych -J.Med.Chem. (1984). 22,894-900] w obecności NaH w bezwodnym DMSO w 50°C w ciągu 30 minut. Układ miesza się w 80°-90°C w ciągu 1 godziny i wlewa do CH2Cl2, EtOAc i solanki. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją wodą oraz solanką i odwadnia nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowuje się, uzyskując surowy produkt, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym otrzymując (± ))5RS-[cls)-4)[4-[4-[4-[[5-[2,4)difluorofenylo))5-[ 1H-1.2,4-tri -1 -ilometylo) tatrahydrofuran-3-ylo] metoksy]fenylo] U-piperazynylofenylo] ^^-dihydro-©- [RRSH-metylopropylo)]-3H- 1,2,4-triazol-3-on.

Porównawczy przykład 32. Stosuje się sposób postępowania z przykładów 31 i 34. Tabela 4

Skuteczność przeciwgrzybiczą in vivo związków podawanych doustnie (mg/kg) w zwalczaniu zakazenia płucnego u myszy wywołanego przez Aspergillus Procent przeżycia po 5 dniach (5D) i po 10 dniach (10D)

Dawka (mg/kg) )	50	100	200
5D	10D	5D	10D	5D	10D
Związek 1 z tabeli 3, z przykładu 342	42	17	50	42	50	50
Saperkonazol	0	0	50	33	25	0
Itrakonazol	g	0	17	0	25	17
PEG-200	8	0	-	-	-	-

1) Rozpuszczone w PEG-200 związki podaje się raz dziennie w ciągu 4 dni myszom typu CF-1 zakazonym przez zarodniki Aspergillus flavus.

2) Wytworzony w sposób opisany w przykładzie 34, uwaga 3.

Porównawczy przykład 33.

Określono skuteczność przeciwgrzybiczą in vivo podawanych doustnie związków z przykładów 23-24, itrakonazolu i flukonazolu w systemicznym teście Candida na myszach typu CF1 wstępnie nie przygotowywanych i na myszach typu CF1 z immunosupresją zakażonych przez C. albicans C-65 (wartość CFU wynosząca 5 milionów). Stosowano sposób postępowania według przykładu 33. Leki rozpuszcza się w glikolu polioksyetylenowym 200 [PEG)200) w temperaturze pokojowej i testuje podając doustnie 100, 50, 25, 10 i 2 mg/kg każdego leku. Skuteczność podawania doustnego ocenia się na podstawie procentu przeżycia i na podstawie liczby ustrojów pozostałych w nerkach (wartość CFU) po upływie czterech dni. W tym teście korzystnie związki o wzorze IIa (przykład 23) i o wzorze IIb (przykład 24) według niniejszego wynalazku przewyższały skutecznością podawania doustnego itrakonazol w dawkach 50 i 25 mg/kg (każdy lek rozpuszczony w PEG-200). Farmaceutyczny preparat zawierający korzystny związek o wzorze IIb z przykładu 24 i hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę (HP β CD) o 7,4 grupach hydroksypropylowych na cząsteczkę HP β CD (pochodzącą z Pharmatec, Inc., Alachua, FL 32615) sporządza się na drodze zmieszania odpowiedniej ilości związku o wzorze IIa z 40% roztworem (mas./obj.) HP β CD na 10 ml oczyszczonej wody). Klarowny roztwór powstaje w wyniku łagodnego ogrzewania. W przypadku dawki 10 mg/kg, 12 mg związku o wzorze IIa dodaje się do 6 m 40%

170 743 (mas./^.) roztworu HP β CD. W celu rozcieńczenia do roztworu wprowadza się, mieszając, sterylną wodę. Preparat farmaceutyczny zawierający itrakonazol i powyżej opisaną HP β DC (z Pharmatecu) sporządza się w następujący sposób: Do 10 ml glikolu propylenowego w 40°-45°C wprowadza się, mieszając, 0,95 ml stężonego HCl, dodaje się 2,5 g itrakonazolu i kontynuuje mieszanie aż do ujednorodnienia układu. Układ ten chłodzi się do 20°-30°C i miesza z roztworem 60 g HP β CD w 40 ml oczyszczonej wody. uzyskując klarowny roztwór. Jego pH nastawia się na wartość 1,9-2,1 za pomocą 10 N NaOH, a następnie, mieszając uzupełnia objętość do 100 ml dodatkiem odpowiedniej ilości oczyszczonej wody. W celu rozcieńczenia układu itrakonazol HP β CD wprowadza się sterylną wodę. Preparat farmaceutyczny złożony ze związku o wzorze IIb i HP β CD, podawany doustnie w dawce 1 mg/kg myszom wstępnie nie przygotowywanym i w dawce 10 mg/kg myszom z immunosupresją, jest w systemicznym teście Candida bardziej skuteczny niż preparat złożony z itrakonazolu i HP β CD. Wyniki są zestawione w tabeli 5.

Tabela 5

Skuteczność przeciwgrzybicza in vivo podawanych doustnie związków w zwalczaniu systemicznego zakażenia przez Candida albicans C65 (wartość CFU = 5 milionów) u myszy typu CF1 wstępnie nie przygotowywanych i u myszy typu CF1 z immunosupresją.

Wyniki na czwarty dzień po zakażeniu

		Myszy wstępnie nie przygotowywane 1	Myszy napromienione dawką 600 radów 2)
Związek	Zaróbka	Dawka doustna mg/kg	%S3)	CFU (GM)4)	%S	CFU (GM)
Przykład 23	PEG-200	100	ND5	ND	50	6 43
	50	90	4,69	30	7,33
		25	60	5,74	20	8,65
		10	30	7,12	0	9,00
		1	0	9,00	ND	ND
Przykład 24	PEG-200	100	ND	ND	80	6,28
	50	100	4,44	30	7,58
		25	90	4,67	20	8,27
		10	40	7,48	0	9,00
		1	30	7,73	ND	ND
Przykład 24	β-CD	10	100	4,94	30	7,88
		1	70	5,97	ND	ND
Itrakonazol	PEG-200	1)0	ND	ND	20	8,45
		50	60	5,98	0	9,00
		25	50	6,93	0	9,00
		10	30	7,64	0	9,00
		1	0	9,00	ND	ND
Itrakonazol	β-CD-H	25	100	6,19	60	7,98
		10	0	9,00	30	8,11
Flukonazol	PEG-200 PEG-200 P-cd6) P-ch7)	25 10 1	ND <80 60 20 0 20 0	ND 5,35 5,81 8,14 9,00 8,48 9,00	50 20 ND 0 0 0 0	6,91 8,01 ND 9,00 9,00 9,00 9,00

Podawanie: 1 raz dziennie w ciągu 4 dni; ND = nie badano Zaróbki: PEG-200 = glikol polioksyetylenowy 200 β-CD = hydroksy propyl f-β-cyklodekstryna zawierająca 7,42 grup aydroksypropylowyca na cząsteczkę HP β CD

1) Samce białych myszy typu CF1 o przeciętnej masie ciała 20 g (Harlan, Sprague Dawley, Inc. Indianapolis,

Ind).

2) Myszy typu CF1 z immunosupresją wywołaną napromienianiem y, dawka 600 radów

3) % S = procent przezycia.

170 743

4) CFU (GM) = średnica geometryczna logarytmu liczby jednostek tworzących kolonię w nerkach myszy, określona w sposób opisany w przykładzie 33.

5) ND = nie badano

6) Zaróbka z hydroksypropylo-B-cyklodekstryny użyta w preparacie farmaceutycznym na podstawie związVn 7 nr7vVbdn 9Λ r\r7pHctD\x/mn\/m w tnheli 5 *»-**<-< j —---Ł . — --- ------7) Zaróbka z hydroksy propyl o-B-cyklodekstryny użyta w preparacie farmaceutycznym na podstawie itrakonazolu, przedstawionym w tabeli 5.

Przykład 34. 1-octan [2R,4R]-4-(2.4ldifluorofenylo)-2-hydroksymetylo-5-[1H-(1,2.4tnazol-2-ilo)]-1.4-pen-anodiolu.

Wprowadza się 2 g produktu z przykładu 11 i 5 g lipazy pankreatynowej świni (Sigma Chemical Co. L3126) do 100 ml EtOAc. Całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin i sączy. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną EtOAc:aceton = 9:1. Otrzymuje się g wymienionego w tytule związku; PMR (CDCfe) δ 7,94 (s,1), 7,48 (m,1), 6,78 (m,2), (d, 1), 4,3 (d, 1), 4,12 (m,2), 3,39 (m,2), 2,2-1,8 (m,6).

Przykład 24-Zwiqzek o wzorze lla Przykład 23-Zwiqzek o wzorze Db FtZ-Flukonazol

1TZ- Orakonazol

SPZ-Saperkonazol

Fig. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku o wzorze II

   H O w którym atom węgla oznaczony gwiazdką ma bezwzględną konfigurację R lub S i jego stereochemicznych izomerów albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze III.

   (IV) w obecności zasady, takiej jak NaH w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, przy czym w powyższych wzorach LG oznacza grupę odszczepialną, taką jak toksylanowa.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (-)-[(5R)cis]-4- [4-[4-[[5-(2,4-difluorofenylo)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)- tetrahydrofuran-3ylo]metoksy]fenylo-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2[(R)-( 1 -metylpprppylo)-3H-1,2,4 -triazol-3-onu o wzorze IIa

   170 743

   Η Ο poddaje się reakcji związki wymienione w zastrz. 1, w których LG ma znaczenie, jak w zastrz. 1, aR' oznacza lub w przypadku wytwarzania (-)- [(5R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenylo) -5-(1H1.2.4- triazol-1-ilome-tylo)- tetrahydrofuran-3-ylo] metoksy]-fenylo-1-piperazynylo] fenylo]2.4- dihydro-2[(S)-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu o wzorze Ilb

   O

   II

   Me

   Me (Ilb) poddaje się reakcji związki wymienione w zastrz. 1, w których LG ma znaczenie jak w zastrz. 1, a R’ oznacza

   Me

   Me
3. 3. Sposób wytwarzania trójpodstawionego tetrahydrofuranowego związku o wzorze Ilc czyli (-)-[(5R)-cis] -4-[4-[4-[4- [[5-(2,4-difluorofenylo)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-tetrahydrofuran-3-ylo]-metoksy]fenylo-1 -piperazynylo/fenylo/-2,4-dihydro-2(3-pentylo)/-3H-1,2, 4-triazol-3-onu.

   albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze III

   170 743

   Η

   F ze związkiem o wzorze IV

   O

   N—R‘ (IV) \==/ w którym R’ oznacza

   Me

   Me w obecności zasady, takiej jak NaH, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, przy czym w powyższych wzorach LG oznacza grupę odszczepialną, taką jak toksylanowa.

   Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania trójpodstawionych tetrahydrofuranowych związków wykazujących aktywność przeciwgrzybiczą takich, jak podstawione pochodne (-)-[(5R)-cis-[-4-[4-[4-[-4-[[5-(2,4-dichlorowcofenylo)-5- (1H-1,2,4-triazoll-ilometylo)tetrahydrofuran-3-ylo]metoksy]fenylowe]. Związki te stosuje się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym u żywicieli, włączając w to zwierzęta ciepłokrwiste, zwłaszcza ludzi.

   Publikacja Międzynarodowa WO 89/04829 opublikowana 1 czerwca 1990 roku oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 039 676 (A.K. Saksena i inni) ujawniają (±) cis oraz (±) trans związki przeciwgrzybicze o wzorze

   S—2 w którym X oznacza atom F lub Cl, Z oznacza niższą grupę alkilową, C2-C8-alkanoilową lub fenylową podstawioną grupą 2-niższoalk i 1 o-3-okso-1,2,4-triazol-4-ilową, takie jak np. (±)-cis i (±)-trans-1-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]tetra170 743 hydro-4-furanylo]metoksy]fenylo]-4-(1-metyloetylo-piperazyna. WO 89/04829 nie ujawnia jednak w ściśle określony sposób związków według tego wynalazku.

   Istnieje zapotrzebowanie na środki przeciwgrzybicze o szerokim zakresie działania w leczeniu systemicznych zakazeń grzybiczych, zwłaszcza zakazeń wywołanych przez Aspergillus i Candida.