DE60018989T2

DE60018989T2 - N-carbamoyloxyalkyl-substituierte azolium-verbindungen

Info

Publication number: DE60018989T2
Application number: DE60018989T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Ohta-ku Fukuda; Tadakatsu Chigasaki-shi Hayase; Eisaku Kamakura-shi Mizuguchi; Nobuo Chigasaki-shi SHIMMA; Jun Kamakura-shi Ohwada; Nobuhiro Kawasaki-shi Oikawa; Masahiro Chigasaki-shi Sakaitani; Masao Fujisawa-shi Tsukazaki; Isao Yokohama-shi Umeda
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2020-10-26
Also published as: FR15C0096I2; PT1280795E; LU92939I2; AU777859B2; ZA200203003B; FR15C0096I1; AR029403A1; EP1280795A2; DE60018989D1; CA2388320A1; ATE291575T1; CY2016002I2; MXPA02004145A; JP2003513090A; ES2238341T9; AU2835201A; ES2238341T3; BR0015254A; DK1280795T3; CN1185230C

Description

Obwohl einige Azolverbindungen derzeit zur Behandlung systemischer Pilzerkrankungen Verwendung finden, erfüllt keine von ihnen die klinischen Anforderungen in vollem Masse, d. h. Wirksamkeit gegen schwere systemische Mykosen, einschliesslich disseminierter Aspergillose, Sicherheit, sowie orale und parenterale Formulierung. Insbesondere Forderungen nach einer parenteralen Verabreichung von Azolverbindungen bei der Behandlung ernster systemischer Pilzerkrankungen nehmen zu. Die meisten Azolverbindungen, die derzeit am Markt oder in Entwickung sind, sind stark lipophile Moleküle, die eine parenteral verabreichbare Formulierung schwierig machen.
Beispiele bekannter Azolverbindungen oder von Vorläufern hiervon sind in den folgenden Referenzen angegeben.
WO-A-99 45008 offenbart Azolderivate, die für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Pilzinfektionen oder Mykosen verwendet werden können.
Patent Abstracts of Japan, Vol. 1999, No. 13, 30.11.1999; & JP-A-11 228548 sowie WO-A-98 43970 betreffen quarternäre stickstoffhaltige Imidazol-1-yl- oder 1,2,4.Triazol-1-yl-Verbindungen, die in antifungal aktive Azolverbindungen überführt werden können.
Davidsen, S.K. et. al., J. Med. Chem. 1994, 36(236), 4423-4429 beschreiben N-(Acyloxyalkyl)pyridiniumsalze als lösliche Vorstufen wirksamer Plättchenaktivierungsfaktorantagonisten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue wasserlösliche Azolverbindungen zur Behandlung systemischer Mykosen, die zur oralen und insbesondere auch zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, ein Verfahren zu deren Herstellung, antifungal wirkende Zusammensetzungen auf deren Basis und ein Verfahren zur Behandlung von Mykosen.
Insbesondere, betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (III)
wie in Anspruch 1 definiert.
Wenn nichts anderes angegeben, bedeutet der Begriff "Alkyl" in dieser Beschreibung verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die lediglich aus Kohlenstoff und Wasserstoffatomen bestehen und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, n-Pentyl oder Pentan-3-yl usw.
Der Begriff "5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl" bedeutet einen einwertigen gesättigten carbocyclischen Rest, z. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl" in der Definition von Gruppe R³ bedeutet 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, wie oben definiert, das gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acyloxy, Acylamino oder Acylalkylamino, wobei "Acyl" einen unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolisierbaren Rest repräsentiert.
Die Begriffe "Solvate" und "Hydrate" beziehen sich auf Verbindungen, die zusätzlich Lösungsmittelmoleküle oder, im Falle von Hydraten, Wassermoleküle enthalten.
"Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit Aminoalkylcarbonyl, Nitro, Alkylaminoalkyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Cyan oder Alkylaminoalkylcarbonyloxyalkyl. Andere Substituenten sind R⁴, R⁵ und -CH₂-R⁶ wie oben definiert.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Pyridin-2-yl" bedeutet Pyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit Alkylaminoalkylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, oder Aminoalkylcarbonyloxyalkyl. Andere Substituenten sind R⁴, R⁵ und -CH₂-R⁶ wie oben definiert.
Die Begriffe "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" und "gegebenenfalls substituiertes Pyridin-2-yl" beziehen sich vorzugsweise auf eine Gruppe der Formel (VI)
worin R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
Vorzugsweise ist R⁶ Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acyloxy, Acylamino oder Acyl, Alkylamino, Alkylaminoalkylcarbonyloxy, Aminoalkylcarbonyloxy, wobei "Acyl" einen unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolisierbaren Rest bedeutet.
Der Begriff "Acyl" bezieht sich auf einen unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolisierbaren Rest, was vorzugsweise einen Acylrest einer Aminosäure oder eine Gruppe darstellbar durch Formel R⁷CO- oder (R⁸O)₂PO- bedeutet, wobei R⁷ Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, oder Aryl, vorzugsweise Phenyl, ist; und R⁸ Wasserstoff oder Alkyl ist. Insbesondere ist "Acyl" Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pivaloyl, Succinoyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Phosphoryl, Dimethylphosphoryl, Aminoacetyl, 3 Aminopropionyl, 4-Aminobutyryl, (2-Amino-acetylamino)acetyl, (S)-2,5-Diaminopentoyl, (S)-2-Aminopropionyl, (S)-Pyrrolidin-2-carbonyl, (Methylamino)acetyl, (Propylamino)acetyl, (S)-2-(Methylamino)propionyl, 3-(Methylamino)propionyl, (S)-2-Amino-3-methylbutanoyl, (Isopropylamino)acetyl, (2S)-2-(Ethylamino)propionyl, (Ethylamino)acetyl und so fort.
Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl-O-Ketten, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, so wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor oder Brom.
Der Begriff "Alkylthio" bezieht sich auf vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl-S-Ketten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio.
X^– ist ein Anion einer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Säure, z. B. Mineralsäure, wie Chlorid, Bromid oder Sulfat; oder organischen Säure, z. B. einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carboxyl- oder Sulfonsäure, wie Acetat, Trifluoracetat, Mesylat und so weiter.
Der Begriff "austretende Gruppe" bezieht sich auf Chlor, Brom, Iod, Tosylat, Mesylat und so weiter.
Der Begriff "Carbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)-.
Der Begriff "Oxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-.
Der Begriff "Amino" bezieht sich auf -NH₂.
Der Begriff "Sulfinyl" bezieht sich auf die Gruppe -SO-.
Der Begriff "Sulfonyl" bezieht sich auf die Gruppe -SO₂-.
Der Begriff "Sulfo" bezieht sich auf die Gruppe HO-SO₂-.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform können die obigen Verbindungen durch die Formel (III) charakterisiert werden
wobei
R¹, R², Q, Y und X wie oben definiert sind, und
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyan, Trifluoromethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Aminosulfonyl oder Sulfo;
R⁶ Hydroxy, Alkoxycarbonylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylalkylamino-alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylaminoalkylcarbonyloxy, Alkylaminoalkylcarbonyloxy, Aminoalkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylalkylamino ist; und
die Gruppe
Phenyl oder Pyridin-2-yl ist.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist
eine Gruppe mit der folgenden Struktur:
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist. R² ist Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Mono- oder Dialkylaminoalkylcarbonyloxyalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Alkyl, z. B. Methyl.
In den bevorzugten Verbindungen ist X Halogen, vorzugsweise Chlor. In einer bevorzugten Ausführungsform der obigen Erfindung sind R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyan, Trifluormethoxy, Nitro, Aminosulfonyl oder Sulfo, vorzugsweise aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Cyan, Trifluoromethyl, Trifluormethoxy und Nitro. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen and Alkoxy, am meisten bevorzugt sind R⁴ und R⁵ beide Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen, worin R⁶ Hydroxy, Alkoxycarbonyl alkylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylalkylamino-alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylaminoalkylcarbonyloxy, Alkylaminoalkylcarbonyloxy, Aminoalkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylalkylamino, Acylalkylamino ist; vorzugsweise ist R⁶ Alkylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylaminoalkylcarbonyloxy, oder Aminoalkylcarbonyloxy, noch mehr bevorzugt ist R⁶ Acyloxy, wobei Acyl der Acylrest einer Aminosäure ist, wie Sarcosyl, Alanyl, Seryl, Cysteinyl und so weiter, z. B. Alkylaminoalkylcarbonyloxy.
Zusätzlich umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen, worin die Gruppe
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridin-2-yl ist, vorzugsweise Pyridin-2-yl.
Die Erfindung betrifft die obigen Verbindungen, worin Q
ist,
Y Stickstoff, R¹ Alkyl, R² Alkyl, R³ gegebenenfalls substituiertes-Pyridin-2yl, X^– Halogen, R⁴ und R⁵ Wasserstoff und R⁶ Alkylaminoalkylcarbonyloxy sind, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate oder Solvate hiervon.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe:

a) [[N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid,
b) 1-[[N-Methyl-N-2-(isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
c) 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Dihydrochlorid,
d) 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
f) [[N-Methyl-N--phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
g) 1-[[N-Methyl-N-3-(acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
l) [[N-2-(Methyl)phenyl-N-2-(acetoxymethyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid,
m) 1-[[N-2-[(Isopropylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-ium-chlorid Hydrochlorid,
n) 1-[[N-2-[(Pentan-3-ylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlord Hydrochlorid,
o) 1-[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
p) [[N-Methyl-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
q) 1-[[N-Methy-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
r) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
s) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
t) [[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
u) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
v) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-6-methylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
w) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
x) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-N-2,4-difluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
y) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
z) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-nitrophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
bb) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
cc) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
dd) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
ee) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
ff) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-trifluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
gg) 1-[[N-Methyl-N-2-(amino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
hh) 1-[[N-Ethyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
ii) 1-[[N-Methyl-N-3-[(amino)acetoxymethyl-pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
jj) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-methylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid,
kk) 1-[[N-Ethoxycarbonyl-N-2-(methylamino)acetoxymethylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid,
ll) 1-[[N-Pivaloyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid sowie

Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 1-[[N-Methyl-N-3-((methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-((2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy]-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl-1H-(1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate oder Solvate hiervon.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden Zwischenprodukte, die für die Herstellung der oben definierten Verbindungen nützlich sind. Bevorzugte Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel (V),
worin R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und die Gruppe
wie oben definiert sind, und L eine Austrittsgruppe ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a) [N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbaminsäurechlormethylester,
b) [N-Methyl-N-2-((tert-butoxycarbonylisopropylamino)methyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
c) [N-Methyl-N-3-(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
e) [N-Methyl-N-phenyl]carbaminsäure-chlormethylester,
f) [N-Methyl-N-3-(acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
k) [N-2-(Methyl)phenyl-N-acetoxyethyl]carbaminsäurechlormethylester,
l) [N-2-[(tert-Butoxycarbonylisopropylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
m) [N-2-[(tert-Butoxycarbonyl-pentan-3ylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
n) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
o) [[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
q) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4,5-difluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
r) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
s) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4,5-dimethoxy-phenyl]carbaminsäurechlormethylester,
t) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
u) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-6-methyl-phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
v) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
w) [N-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)acetoxyethyl]-N-2,4-difluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
x) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
y) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-nitrophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
aa) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
bb) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-cyanophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
cc) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
dd) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-cyanophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
ee) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyi]-5-trifluormethyl-phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
ff) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
gg) [N-Ethyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
hh) [N-Methyl-N-3-[(tert-butoxycarbonylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
ii) [N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-methylphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
jj) [N-Ethoxycarbonyl-N-2-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester,
kk) [N-Pivaloyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte antifungal aktive Azole und kommerziell erhältlich (z. B. Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxyethyl]-1H-imidazol: E.F. Godefroi et al., J. Med. Chem. 12, 784 (1969); Herstellung von cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin: J. Heeres et al., Deutsches Patent 2,804,096; Herstellung von 4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-[1,2,4]triazol-3-on: J. Heeres, L. J. J. Backx; Europäische Patent Anmeldung 6,711; Herstellung von 2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorpheny)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]- 3(2H,4H)-1,2,4-triazolon: A. Tasaka et al., Chem. Pharm. Bull. 45, 321–326, 1997; Herstellung von (+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-3-(6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pyridazin-3-ylthio)butan-2-ol: T. Kai et al., Chem. Pharm. Bull 44 (3), 568–571, 1996; Herstellung von (2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)styryl]-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)]propan-2-ol: H. Yamada et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37 (11), 2412–2417, 1993; Herstellung von dl-Threo-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-sulfonyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-butan-2-ol: Drugs Future 17, 1145–1146 (1992); Herstellung von (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]piperazinyl]phenyl]-2[(1S,2S)-1-ethyl-2-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on: Curr. Pharm. Des., 2, 209–224, 1996; Herstellung von (2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol: Eisai Co. Ltd. EP 667346 ; Herstellung von 3-Methyl-3-methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(trifluormethylphenyl)butan-2-ol: S.S. Pharmaceutical Co. Ltd., EP 435081 .
Andere Azole der Formel (II) sowie Salze, Hydrate oder Solvate davon, wie 3-Fluor-; 2,5-Difluor- und 2,4,5-Trifluor-Derivate, können gemäss dem folgenden Syntheseschema A hergestellt werden, ausgehend von 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propionyl]morpholin [das gemäss der gleichen Prozedur hergestellt werden kann wie in Chem. Pharm. Bull. 41, 1035, 1993 beschrieben]. Diese Syntheseroute ist z. B. in der europäischen Patentanmeldung Nr. 99101360.8 beschrieben.
Schema A:

(a) durch Umsetzung von 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propionyl]morpholin mit einer Verbindung der Formel (1) in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur zwischen –10°C und Raumtemperatur während 3 bis 8 h, um eine Verbindung der Formel (2) zu erhalten,
worin R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander beispielsweise Wasserstoff oder Fluor bedeuten (nachfolgend haben R¹⁴ und R¹⁵ die gleiche Bedeutung), gefolgt von
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit Trimethylsulfoxoniumiodide, in Gegenwart von Natriumhydrid in THF und Dimethylsulfoxide (DMSO) oder in Gegenwart BuLi in THF and N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), bei einer Temperatur zwischen –5°C und Raumtemperatur während 2 bis 8 h, um eine Verbindung der Formel (3) zu erhalten,
gefolgt von
(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (3) mit Triazol in Gegenwart von Natriumhydrid in trockenem Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von 50°C bis 100°C während 6 bis 12 h, um eine Verbindung der Formel (4) zu erhalten:
gefolgt von
(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (4) mit wässriger Salzsäure bei einer Konzentration entsprechend einer 1N bis 0,1N Lösung in Methanol und n-Hexan bei Raumtemperatur oder mit Pyridinium-p-toluolsulfonat in Ethanol bei einer Temperatur von 100°C während 2 bis 6 h, Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus tert-Butylmethylether und n-Hexan, um eine Verbindung der Formel (5) zu erhalten
gefolgt von
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (5) mit Mesylchlorid in CH₂Cl₂ und Methylacetat (AcOEt) in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin während 30 min bis 2 h, gefolgt von Epoxidringbildung mit Natriummethylat in Methanol während 15 min bis 1 h, Reinigung der erhaltenen Verbindung durch Umkristallisation aus tert-Butylmethylether und n-Hexan oder durch Silicagelsäulenchromatographie unter Benutzung von CH₂Cl₂ und Methanol als Eluens, um eine Verbindung der Formel (6) zu erhalten
gefolgt von
(f) Umsetzung einer Verbindung der Formel (6) mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart von Lithiumhydrid in THF während 4 bis 8 h am Rückfluss oder Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Magnesiumoxid in o-Xylol bei einer Temperatur zwischen 100°C und 160°C während 20 bis 40 h, anschliessender Entfernung der Trimethylsilylgruppe mit konzentrierter Salzsäurelösung in THF, um eine Verbindung der Formel (7) zu erhalten,
gefolgt von
(g) Umsetzung einer Verbindung der Formel (7) mit Dithiophosphorsäure-O,O-diethylester und Wasser oder Dithiophosphorsäure-O,O-diethylester, Wasser und Isopropanol bei einer Temperatur zwischen 90°C und 150°C während 4 bis 8 h, um eine Verbindung der Formel (8) zu erhalten
gefolgt von
(h) Umsetzung einer Verbindung der Formel (8) mit 2-Brom-4'-cyan-acetophenon bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C in Acetonitril, Ethanol oder Methanol während 2 bis 24 h, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannten Verfahren ähnlich sind. Das typische Beispiel der Reaktion ist offenbart in Beispiel 1 [Schema (1)], Beispiel 2 [Schema (2)], Beispiel 3 [Schema (3)], oder Beispiel 4 [Schema (4)]. Für diese Beispiele wurde jedes der Ausgangsmaterialen [(a), (d), (i), (n) oder (r)] von TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD (1-13-6 Nihonbashi Muromachi, Chuo-ku, Tokyo 103, Japan) erworben. Andere Ausgangsmaterialien sind im Stand der Technik bekannt und/oder kommerziell erhältlich.
Demgemäss betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) wie oben definiert als auch von Salzen, Hydraten und Solvaten hiervon, die die Umsetzung einer Azolverbindung der allgemeinen Formel (II) wie oben definiert, die antifungale Aktivität besitzt, mit einer Verbindung der Formel (V) wie oben definiert umfasst.
Das typische Beispiel der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung (V) ist offenbart in Beispiel 5 [Schema (5)], Beispiel 6 [Schema (6)] oder Beispiel 7 [Schema (7)]. Bei diesen Beispielen wurden die Verbindungen gemäss dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt, wie z. B in der europäischen Patentanmeldung Nr. 99101360.8 beschrieben.
Die Quarternärisierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt werden, vorzugsweise in Chloroform, Acetonitril oder Dimethylformamid.
Die Reaktionszeit für die obige Quarternärisierungsreaktion kann in einem relative weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Eine in R⁶ vorhandene Aminogruppe in der Verbindung der Formel (V) ist vorzugsweise durch eine geeignete Aminoschutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl geschützt.
Die Schutzgruppe kann wenn nötig nach der Quarternärisierungsreaktion nach dem Fachmann bekannten Methoden entfernt werden, wie in Beispiel 6 [Schema (6)] oder Beispiel 7 [Schema (7)] offenbart.
Die Verbindungen der Formel (III) können einen Aminosäureestersubstituenten und/oder andere basische Aminogruppen enthalten, die Säureadditionssalze bilden können. Der Begriff "Salze von Verbindungen der Formel (III)" bezieht sich auf solche Säureadditionssalze. Wie vorher schon mit Bezug auf das Symbol X^– beschrieben, können diese Salze von pharmazeutisch akzeptablen Säuren abgeleitet sein. Die Salzbildung kann durchgeführt werden, wenn eine Schutzgruppe entfernt wird, oder ad hoc, nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydratbildung kann im Laufe des Herstellungsverfahrens veranlasst werden, oder teilweise als Ergebnis der hygroskopischen Eigenschaften des anfänglich wasserfreien Produkts auftreten. Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, so wie Ethanol, können z. B. durch Fällung erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die obigen Verbindungen der Formel (III), erhalten nach einem Verfahren wie oben beschrieben, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine der oben definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, insbesondere zur Verwendung als antifungal aktives Mittel.
Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf eine Methode zur Behandlung von Pilzinfektionen gerichtet, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der oben definierten Verbindungen an einen infizierten Organismus, auf Verbindungen wie oben definiert zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, insbesondere als antifungal aktive Substanzen, sowie auf die Verwendung einer Verbindung wie oben definiert zur Herstellung eine Medikamentes für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Pilzinfektionen. Ein derartiges Medikament enthält eine Verbindung wie oben genannt.
Die neuartigen Azolverbindungen gemäss Formel (III) sowie Hydrate oder Solvate hiervon haben eine weit höhere Wasserlöslichkeit als bekannte antimykotische Azolverbindungen der Formel (II) [siehe Tabelle 1].
Tabelle 1: Löslichkeit
Weiterhin sind die neuartigen Azolverbindungen der Formel (III) bei Raumtemperatur in wässriger Lösung mehr als drei Tage chemisch stabil, werden aber wirkungsvoll in Mäuse-, Ratten-, Affen- und menschlichem Plasma zu Verbindungen der Formel (II) umgewandelt.
Die Umwandlung von Vertreten der neuartigen Azolverbindungen der Formel (III) zu (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl))-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol in menschlichem Plasma ist in Tabelle 2 gezeigt.
Die Verbindungen der Formel (III) wurden in menschlichem Plasma bei einer Konzentration von 10μg/ml bei 37°C während 120 min gereift. Nach Abschrecken durch Zugabe von EtOH wurde die Halbwertszeit der Umsetzung mit Hilfe von HPLC-MASS-Analyse bestimmt (s. Beispiel D).
Tabelle 2: Umwandlung der neuartigen Azolverbindungen zu (2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol(u) in Plasma
Die in vivo Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle 3 gezeigt. Männliche Fisher Ratten, (Stamm F344/DuCrj, wurden für Versuchsinfektionsmodelle eingesetzt, wie Modelle für systemische Candidiase, systemische Aspergillose und pulmonale Aspergillose. Immunkompetente vier Wochen alte Ratten wurden für die systemische Candidiase und systemische Aspergillose verwendet, die nach Infizierung mit Candida albicans conidia (5×10⁶/Ratte) oder mit Aspergillus fumigatus conidia (5×10⁶/Ratte) über die Schwanzvene auftraten. Für das pulmonale Aspergillosemodell andererseits wurden die Ratten vor intratrachialer Infizierung mit 2×10⁵/Ratte einer Immunsuppression durch Cortisonacetatbehandlung unterzogen. Die Behandlung der systemischen und pulmonalen Aspergillose wurde am ersten Tag zweimal und an den folgenden vier Tagen einmal (1b.i.d. + 4q.d.) durchgeführt, wegen der systemischen Candidase wurden die Ratten 0, 4, 24 und 48 Stunden nach Infektion behandelt (1b.i.d. + 2q.d.). Werte für die 50%-wirksame Dosis (ED50) wurden an Tag 14 nach der Infektion bestimmt.
Tabelle: In vivo Wirksamkeit (micromol/kg)
Systemische Mykose bei Ratten [ED50 (μmol/kg) an Tag 14]
Demnach zeigen die wasserlöslichen antifungal aktiven Azolagenzien gemäss der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (III) repräsentiert werden, sowie deren Salze, Hydrate und Solvate starke antifungale Aktivität gegen zahlreiche Pilzinfektionen einschliesslich Aspergillose in Mäusen über einen breiten Bereich sowohl oraler als auch parenteraler Dosen, und sind nützlich als antifungale Agenzien.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend die Azolverbindungen der Formel (III) sowie deren Salze, Hydrate und solvate und einen pharmazeutischen Träger.
Die Azolverbindungen der Formel (III) sowie deren Salze, Hydrate und Solvate sind aktiv gegen eine Vielzahl von Pilzspecies einschliesslich Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis, und Histoplasma capsulatum.
Hierbei sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur topischen und systemischen Behandlung von Mykosen sowohl bei Tieren als bei Menschen. Sie sind beispielsweise geeignet zur Behandlung topischer und muköser Pilzinfektionen, verursacht von -unter anderen Gattungen-Candida, Trichophyton, oder Microsporum. Ausserdem können sie benutzt werden zur Behandlung von systemischen Pilzinfektionen, beispielsweise verursacht von Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Paracoccidiodes spp., Sporotrix spp., Exophiala spp., Blastomyces spp. oder Histoplasma spp.
Für klinische Verwendung können die Azolverbindungen der Formel (III) sowie deren Salze, Hydrate oder Solvate zwar allein verabreicht werden, werden aber generell in für den jeweiligen Gebrauch oder den angestrebten Zweck geeignet formulierter pharmazeutischer Mischung mit Hilfsstoffen, Bindern, Gleitmitteln, Disintegrationsmitteln, Beschichtungsmaterialien, Emulgatoren, Suspensionsmitteln, Lösungsmitteln, Stabilisatoren, Absorptionsverbesserern und/oder Salbebasis verabreicht. Die Mischungen kann für orale, injizierbare, rectale oder topische Applizierung verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen für orale Anwendung können Granalien, Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Für parenterale Injektion, z. B. intravenous, intramuskulär oder subkutan, können die Verbindungen der Formel (III) in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt werden, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. Salze oder Glucose, um die Lösung isoton zu machen. Die Azolverbindungen können auch in Form eines Zäpfchens oder Pessars verwendet werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders verwendet werden.
Die Höhe der täglichen Dosis von Verbindungen der Formel (III) beträgt ca. 0,1 bis ca. 50 mg/kg (in geteilten Dosen) bei Verabreichung in einer, zwei oder mehr Dosen in oraler oder parenteraler Route. So können Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von ungefähr 5 mg bis 0,5 g aktive Substanz zur Verabreichung enthalten. Die wirkliche Dosis kann auf jeden Fall vom Arzt bestimmt werden und kann je nach Alter, Gewicht und Reaktion des jeweiligen Patienten variiert werden.
Die Azolverbindungen der Formel (III) und deren Salze, Hydrate oder Solvate haben weiterhin Aktivität gegen eine Vielzahl planzenpathogener Pilze einschliesslich von beispielsweise Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp., und Paecilomyces variotii.
So können sie für landwirtschaftliche und gärtnerische Zwecke vorzugsweise in Form einer für die jeweilige Verwendung und den gewünschten Zweck geeignet formulierten Zusammensetzung, z. B. als Puder, Granalien, Saatbeimischung, wässerige Lösung, Dispersion oder Emulsion, Tunke, Spray oder Aerosol, Anwendung finden. Derartige Zusammensetzungen können herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel, und Zusätze enthalten, wie sie in Landwirtschaft und Gartenbau bekannt sind. Andere herbizide oder insektizide Verbindungen oder zusätzliche Antipilzmittel können den Zusammensetzungen einverleibt werden. Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl von Arten Verwendung finden, beispielsweise können sie direkt Planzenlaub, -stengeln, -ästen, -samen oder -wurzeln oder in der Erde oder einem anderen Wachstummedium appliziert werden, und sie können nicht nur gebraucht werden, um eine Krankheit zu vertreiben, sondern auch prophylaktisch, um Planzen oder Samen vor einem Befall zu schützen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die bevorzugten Herstellungsmethoden für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nicht gedacht sind, den Schutzumfang der Erfindung hierauf zu begrenzen.
BEISPIELE
Beispiel 1
[N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbaminsäure-chlormethylester
a) Darstellung von 2-(N-Methylamino)benzylalkohol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (0,76 g, 0, 02 mol) in trokenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine Lösung von N-Methylanthranilsäure (a) (1,51 g, 0,01 mol) in trockenem Tetrahydrofuran unter Ar-Atmosphäre zugegeben. Nach einstündigem Refluxieren wurde die Reaktion durch Zugabe von Eiswasser (50 ml)erstickt. Die Mischung wurde durch eine Celite-Lage filtriert und sorgfältig mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormathan (50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene gelbliche Öl wurde über eine Silicagelkolonne gereinigt (wakogel C-200 50 g, Eluens n-Hexan:Ethylacetat = 2:1), um die Titelverbindung (b) als farbloses Öl zu erhalten (1,18 g, 86%). ¹H-NMR (270 MHz,CDCl₃): δ 2,87 (3H, s), 3,00–3,10(1H, br. s), 4,64 (2H, s), 6,65–6,69 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=7,2), 7,23–7,29 (1H, m).
b) Darstellung von (N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl-carbaminsäure-chlormethylester
Stufe 1
Zu einer Lösung von 2-(N-Methylamino)benzylalcohol (b) (536 mg, 3,9 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) und Diisopropylethylamin (681 μl, 3,9 mmol) wurde tropfenweise (Chlormethyl)chlorformiate (360 μl, 4,0 mmol) und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gerührt unter gelegentlicher Kontolle des Reaktionsdfortschritts mittels TLC (n-Hexan:Ethylacetat= 2:1). Nach 2h verschwand das Ausgangsmaterial im TLC, und die Lösung wurde direkt für die folgende Reaktion eingesetzt.
Stufe 2:
Zu der Reaktionsmischung wurden Diisopropylethylamin (900 μl, 5,0 mmol) und Acetanhydrid (400 mg) zugegeben und bei Umgebungstemperatur 3h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (50ml) and Wasser (30 ml) separiert. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und wiederum mit Dichlormethan (50ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml ×2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene gelbliche Öl wurde über eine Silicagelsäule gereinigt (Wakogel C-200 10 g, Eluens Dichloromethan:Methanol = 200:1), um die Titelverbindung (c) als farblosen Sirup zu erhalten (740 mg, 70 %). EI-MS: m/z 271(M⁺); ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 2,10 (3H, s), 3,30 (3H, s), 5,07–5,78 (2H, br. d), 5,60 (0,8H, d, J = 5,9), 5,73 (0,8H, d,J = 5,9), 5,85 (0,4H, br. s), 7,16–7,23 (1H, m), 7,37–7,49 (3H, m).
Die folgenden Verbindungen in Beispiel 1.1. – 1.7. wurden in einer Weise analog zu der von Beispiel 1 erhalten.
1.1.
[N-Methyl-N-phenyl]carbaminsäure-chlormethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS : m/z200 (M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,35 (s, 3H), 5,76 (bs, 2H), 7,19–7,43 (m, 5H).
1.2.
[N-Methyl-N-3-(acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form : farbloses Öl; LC-MS: m/z287 (M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (3H, br. s), 2,12 (3H, s), 3,35 (3H, br. s), 5,10 (2H, m), 6,57 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,46 (1H, m).
1.7.
[N-2-(Methyl)phenyl-N-acetoxyethyl]carbaminsäure-chlormethylester. Physikalische Form: gelbes Öl; LC-MS: m/z286(M+1)⁺; CDCl₃): δ 1,99 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,62–3,69 (m, 1H), 4,04–4,29 (m, 3H), 5,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7,12–7.28 (m, 4H).
Beispiel 2
[N-Methyl-N-2-((tert-butoxycarbonylisopropylamino)methyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester
a) Darstellung von Isopropyl-(2-nitrobenzyl)carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Mischung aus 2-Nitrobenzylamin Hydrochlorid (500 mg, 2,65 mmol) und Aceton (0,39 ml, 5,30 mmol) in Methanol (13 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (500 mg, 7,95 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. Nach dreistündigem Rühren wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und mit Dichloromethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um N-Isopropyl-2-nitrobenzylamin als gelbes Öl zu erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Zu einem Gemisch von N-Isopropyl-2-nitrobenzylamin und N, N-Diisopropylethylamin (1,15ml, 6,63mmol) in Tetrahydrofuran (20ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (1.22ml, 5,30mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (15% Ethylacetat-Hexan), um Isopropyl-(2-nitrobenzyl) carbaminsäure-tert-butylester (e) als hellgelbes Öl zu ergeben (736mg, 2,50mmol, 94%)
b) Darstellung von (2-Aminobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von Isopropyl-(2-nitrobenzyl)-carbaminsäure-tert-butylester (730 mg, 2,48 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurden Essigsäure (0,156 ml, 2,73 mmol) und eine katalytische Menge von Palladium 10 wt.% auf aktiviertem Kohlenstoff zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie gereinigt (15% Ethylacetat-Hexan), um (2-Aminobenzyl)isopropyl-carbaminsäure-tert-butylester (f) (568 mg, 2,15 mmol, 87 %) als rötliches Öl zu ergeben.
c) Darstellung von Isopropyl-(2-methylamino-benzyl)carbamin-säure-tert-butylester
(2-Aminobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-tert-butylester(f) (552 mg, 2,09 mmol) wurden Ethylformiat (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um N-Formiat als rotes Öl zu ergeben. Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung benutzt.
Lithiumaluminumhydrid (79 mg, 2,09 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiert. Eine Lösung von N-Formiate in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise behutsam zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid zugegeben. Nach dreissigminütigem Rühren wurde langsam eine Ammoniumchloridlösung zugegeben, um die Reaktion zu ersticken. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (10% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um Isopropyl-(2-methylaminobenzyl)carbaminsäure-tert-butyl-ester (g) (126 mg, 0,453 mmol, 22%) zu erhalten.
d) Darstellung von [N-Methyl-N-2-((tert-Butoxycarbonyl-isopropylamino)methyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester
Zu einer Lösung von Isopropyl-(2-methylaminobenzyl)carbaminsäure-tert-butylester (119 mg, 0,428 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,97 ml, 0,556 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei 0°C Chlorethylchlorformiate (0,055 ml, 0,514 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (20% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um [N-Methyl-N-2-(tert-butoxycarbonylisopropylamino)methyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester als farbloses Öl zu erhalten (158 mg, 0,409 mmol, 96%). Physikalische Form: farbloses Öl; EI-MS: m/z 384(M+); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,93–1,12 (6H, m), 1,16–1,60 (12H, m), 3,20 (3H, s), 4,02–4,58 (3H, m), 6,49–6,67 (1H, m), 6,98–7,31 (4H, m).
Die folgenden Verbindungen in Beispiel 2.1.–2.3. wurden in einer Weise erhalten, analog zu jenen aus Beispiel 2.
2.1.
[N-2-[(tert-Butoxycarbonylisopropylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl ; LC-MS: m/z371 (M+1)⁺.
2.2.
[N-2-[(tert-Butoxycarbonyl-pentan-3-ylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z399 (M+1)⁺.
2.3.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)methyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: hellgelbes Öl; LC-MS: m/z 357(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,22-1,71 (12H, m), 2,64–2,93 (3H, m), 3,21 (3H, s), 4,17–4,58 (2H, m), 6,9–6,63 (1H, m), 7,2–7,39 (4H, m).
Beispiel 3
[N-Methyl-N-3-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester
a) Darstellung von 2-Chlornicotinoylchlorid
Zu einer Suspension aus 2-Chlornicotinsäure (37,8 g, 0.240 mol) in trockenem DCM (150 ml) und DMF (0,1 ml), in einem Eisbad gekühlt, wurde während 15min tropfenweise Oxaloylchlorid (22,9 ml, 0,264 mol) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung erhitzt, um 6h zu refluxieren (die Mischung wurde eine klare bräunliche Lösung). Das Lösungsmittel und das überschüssige Oxaloylchlorid wurden unter reduziertem Druck abgedampft. Toluol (100 ml) wurde dem Rückstand zugegeben und das Gemisch eingedampft. Der erhältliche Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, um 2-Chlornicotinoylchlorid zu erhalten (41,7 g, 99%); bp:98–100°C/2 mmHg, mp:38–39°C (aus Lancaster Katalog). Vorsicht: die Destillation kann wegen des hohen Schmelzpunktes des Produkts besondere Sorgfalt erfordern.
b) Darstellung von t-Butyl-2-chlornicotinat
Eine Lösung von 2-Chlornicotinoylchlorid (41,7 g, 0,237 mol) in trockenem THF (400 ml) wurde in einem Eis-Ethanol-Wasser-Bad (-5°C) gekühlt. KOBu^t (27,9 g, 0,249 mol) wurde während eines Zeitraums von 30min portionsweise hinzugefügt, und die Mischung wurde 2h bei 0°C gerührt. THF wurde unter reduziertem Druck abgezogen, und der Rückstand mit EtOAc (600 ml) extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer kurzen Silicagelsäule chromatographisch gereinigt (ca. 100 g Silicagel, Eluens: EtOAc/Hexan = 1/1), um t-Butyl-2-chlor-nicotinat als Öl zu ergeben (49,0 g, 97%);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,64 (s, 9H), 7,32 (dd, J = 4,6 und 7,6 Hz, 1H), 8,06 (dd,J = 2,0 und 7,6 Hz, 1H), 8,48 (dd,J = 2,0 und 4,6 Hz, 1H).
c) Darstellung von t-Butyl-2-(N-methylamino)nicotinat
t-Butyl-2-chlornicotinat (k) (50,0 g, 0,234 mol) wurde in einer 40%-igen Methylamin-Methanol-Lösung (300 ml) gelöst und die Mischung 30h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in EtOAc (750 ml) gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das sich ergebende ölige Rohprodukt wurde mittels einer kurzen Silicagelsäule chromatographisch gereinigt (ca. 300 g Silicagel, Eluens: EtOAc/Hexane = 1/3), um t-Butyl-2-(N-methylamino)nicotinat (1) (45,0 g, ca. 92%), verunreinigt mit Ausgangsmaterial zu geben; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,57 (s, 9H), 3,05 (d, J =5,0 Hz, 3H), 6,49 (dd,J = 4,6 und 7,6 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H), 8,04 (dd,J = 2,0 und 7,6 Hz, 1H), 8,28 (dd,J = 2,0 und 4,6 Hz, 1H).
d) Darstellung von 3-Hydroxymethyl-2-(methylamino)pyridin
Zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von t-Butyl-2-(methylamino)nicotinat (45,0 g, 0,216 mol) in trockenem THF (500 ml) wurde während 30 min portionsweise LiAlH₄ (9,84 g, 0,259 mol) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2h gerührt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wurde das überschüssige LiAlH₄ durch vorsichtige Zugabe von H₂O (10 ml) und wässriger 1N NaOH (10ml) vollständig zersetzt. Na₂SO₄ (100 g) wurden zugegeben und das Gemisch durch einen Celite-Bausch filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (400 g Silicagel, Eluens : DCM/MeOH = 20/1–10/1), um das Zielprodukt zu ergeben, das durch Rekristallisation aus DCM-Hexan weiter gereinigt wurde, um 3-Hydroxymethyl-2-(N-methylamino)pyridin (m) zu ergeben (22,7 g, 76%); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,30 (brs, 1H), 3,01 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,40 (brs, 1H), 6,50 (dd, J = 5,1 und 7,3 Hz, 1H), 7,21 (dd,J = 1,7 und 7,3 Hz, 1H), 8,08 (dd,J = 1,7 und 5,1 Hz, 1H).
e) Darstellung von Methyl-2-aminonicotinat
Zu einer Mischung aus 2-Aminonicotinsäure (n) (30,0 g 217 mmol) und 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (55,2 g 326 mmol) in MeOH (750 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (91 ml 652 mmol) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann unter Bildung eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde durch Extraktion mit Ethylacetat (300 ml ×2) gereinigt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml ×2) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert und konzentriert, um im wesentlichen reines Methyl-2-aminonicotinat zu ergeben (31,3 g, Ausbeute 94%). Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
f) Darstellung von Methyl-N-formylaminonicotinat
Ameisensäureessigsäureanhydrid (AFA) wurde in einem Kolben hergestellt durch tropfenweise Zugabe von 98%-iger Ameisensäure (24,5 ml 650 mmol) zu Essigsäureanhydrid (50,0 ml, 530 mmol), bei 0°C, gefolgt von mildem Erhitzen (50°C, 2 h).
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Methyl-2-aminonicotinat (o) (31,3 g, 206 mmol) wurde in trockenem THF (120 ml) gelöst und dem Gemisch zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um im wesentlichen reines Methyl-N-formylaminonicotinat (p) (37,0 g) zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
g) Darstellung-von 2-(N-Methylamino)-3-hydroxymethylpyridin
In einem 3-Literkolben mit Kühler, Tropftrichter und mechanischem Rührer wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (22,0 g, 578 mmol) in trockenem THF (750 ml) tropfenweise eine Lösung von N-Formylaminonicotinat (37,0 g, 243 mmol) in 400 ml trockenem THF zugegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise Ethylacetat (80 ml), MeOH (50 ml), DCM (600 ml), and Wasser (60 ml) zugegeben, und danach wasserfreies Magnesiumsulfat (300 g).
Nach 1 h Rühren wurde das Gemisch filtriert und im Vakuum konzentriert. Die verbleibende Lösung wurde mit n-Hexan zu Kristallisation gebracht und ergab reines 2-(N-Methylamino)-3-hydroxymethylpyridin (19,8 g, Gesamtausbeute aus 2-Aminonicotinsäure war 66 %).
h) Darstellung von [N-Methyl-N-3-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)pyridin-2-yllcarbaminsäure-1-chlorethylester
2-(N-Methylamino)-3-hydroxymethylpyridin (22 g, 0,159 mol) und Diisopropylamin (36,1 ml, 0,207 mol, 1,3 eq.) wurden in Dichlormethan (l l) gelöst und im Ethanol-Eis-Bad gekült(ca – 13°C). 1-Chlorethyl-chlorformiate (17,5 ml, 0,161 mol, 1,01 eq.) wurde tropfenweise während einer Stunde zugegeben und die Mischung eine Stunde gerührt. Boc-sarcosin (39,2 g, 0,207 mol, 1,3 eq.) wurden der rührenden Mischung zugegeben und WSC (39,7 g, 0,207 mol, 1,3 eq.) portionsweise über einen Zeitraum von 10 min. Dem Gemisch wurde DMAP (5,8 g, 0,047 mol, 0,3 eq.) zugegeben und die Mischung 2 h bei –7°C. Das Reaktionsgemisch wurde bei25°C konzentriert und der Rückstand in Diethylether (1 l) gelöst. Die Lösung wurde in den Scheidetrichter überführt und nacheinander mit 0,1N-HCl (500 ml ×3), Wasser (500 ml), NaHCO₃ aq. (500 ml) und Salzlösung (500 ml ×2) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand (48,2 g, ca. 72,9% Ausbeute) wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H-NMR (270 MHz,CDCl₃): δ 1,42 (9H, d, J = 24,1), 1,57 (1,5H, br. s), 1,88 (1,5H, br. s), 2,94 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,00 (2H, d, J-21,1), 5,18 (2H, d, J = 13,5), 6,58 (1H, q, J = 5,45, 11,0), 7,30 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 6,9), 8,47 (1H, s); FAB-MS: m/z416 (M+H)⁺.
Die folgenden Beispiele 3.1. – 3.23. wurden in einer zu Beispiel 3 analogen Weise erhalten.
3.1.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbaminsäure-chlormethylester. Physikalische Form : farbloses Öl; LC-MS: m/z401(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37 (s, 9/2H), 1.46 (s, 9/2H), 2,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,93–4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57–5,84 (m, 2H), 7,15–7,49 (m, 4H).
3.2.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form : farbloses Öl; LC-MS :m/z415 (M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 1,55–1,60 (m, 9/4H), 1,90 (d, d = 5,6 Hz, 3/4H), 2,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,94–4,05 (m, 2H), 5,10–5,19 (m, 2H), 6,51–6,63 (m, 1H), 7,11–7,48 (m, 4H).
3.3.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4,5-difluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl ; LC-MS: m/z451 (M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39 (s, 9/2H), 1,47 (s, 9/2H), 1,59–1,64 (m, 9/4H), 1,89 (d, J = 5,3 Hz, 3/4H), 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,96–4,03 (m, 2H), 5,07–5,16 (m, 2H), 6,51–6,61 (m, 1H), 6,96–7,37 (m, 2H).
3.4.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form : hellgelbes Öl; LC-MS: m/z 433 (M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,38 (9/2H, s), 1,44 (9/2H, s), 1,55 (3/2H, d, J=5, 61Hz ), 1,59 (3/2H, d, J=5, 61Hz ), 2,92 (3H, brs ), 3,18-3,30 (3H, m), 3.87–4, 08 (2H, m), 4,95–5,18 (2H, m), 6.44–6,60 (1H, m), 6,90–7,21 (3H, m).
3.5.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4,5-dimethoxyphenyl]carbaminsäure-chlormethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z 461(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35–1,45 (9H, m), 2,92 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,80–4,00 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,05 (2H, m), 5,62–5,84 (2H, m), 6,62 (1H, br. s), 6,93 (1H, br.s).
3.6.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)-5-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl ; LC-MS: m/z 433(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 1,56–1,62 (m, 9/4H), 1,89 (d, J = 5,3 Hz, 3/4H), 2,92 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,93–4,02 (m, 2H), 5,05–5,13 (m, 2H), 6,52–6,60 (m, 1H), 6,83–7,09 (m, 2H), 7,41–7,49 (m, 1H).
3.7.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-6-methyl-phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z 429(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl3): 1,36–1,49 (9H, m), 1,61 (3H, s), 2,18–2,25 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,91–4,05 (2H, m), 5,04–5,22 (2H. m), 6,51–6, 64 (1H, m).
3.8.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z 449(M+1)⁺ ;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,38–1,47 (9H, m), 1,59 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,94–4,08 (2H, m), 5,05–5,17 (2H, m), 6,55 (1H, m), 7,02–7,21 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,45 (1H, s).
3.9.
[N-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)acetoxyethyl-N-2,4-difluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS : m/z 451(M+1)⁺ ; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,41 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 1,59–1,64 (m, 9/4H), 1,89 (d,d = 5,6 Hz, 3/4H), 2,89 (s, 3H), 3,85–4,00 (m, 4H), 4,27-4,36 (m, 2H), 6,49–6,83 (m, 3H), 7,19–7,32 (m, 1H).
3.10.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z 449(M+1)⁺;
¹H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1,37 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,59 (2H, br. s), 1,89 (1H, br. s), 2,92 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,94 (1H, s), 4,02 (1H, s), 5,06 (1H, br. s), 5,10 (1H, br. s), 6,39–6,59 (1H, m), 7,17–7,23 (1H, m), 7,31–7,43 (2H, m)
3.11.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-nitrophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form : gelbes Öl; LC-MS: 460(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,22–1,70 (11H, m), 1,88 (1H, d, J=4, 95Hz), 2,90 (3H, br. s), 3,29 (3H, br. s), 3,90–4,08 (2H, m), 5,03-5,28 (2H, m), 6,46–6,61 (1H, m), 7,55–7,72 (1H, m), 7,96–8,27 (2H, m).
3.13.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-fluorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z433(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) : δ 1,38 (s, 9/2H), 1,44 (s, 9/2H), 1,58–1,62 (m, 9/4H), 1,89 (d, J = 5, 6Hz, 3/4H), 2,91 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,90–3,98 (m, 2H), 5,00–5,35 (m, 2H), 6,50–6,61 (m, 1H), 6,96–7,14 (m, 2H), 7,31–7,42 (m, 1H).
3.14.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-cyanophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z440(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,36–1,48 (9H, m), 1,57 (3H, s), 2,93 (3H, d, J=4,9Hz), 3,29 (3H, s), 3,88–4,04 (2H, m), 5,06–5,20 (2H, m), 6,53 (1H, m); 6,81–6,95 (1H, m), 7,46–7,68 (2H, m).
3.15.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z449(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39 (s, 9/2H), 1,44 (s, 9/2H), 1,57–1,61 (m, 9/4H), 1,89 (m, 3/4H), 2,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 5,06–5,39 (m, 2H), 6,50–6,56 (m, 1H), 7,07–7,45 (m, 3H).
3.16.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-4-cyanophenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z 440(M+1)⁺.
3.17.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-5-trifluormethyl-phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z483(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,36–1,45 (9H, m), 1,56 (3H, s ), 2,93 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,95–4,08 (2H, m), 5,12–5,21 (2H, m), 6,56 (1H, m), 7,37–7,60 (3H, m).
3.18.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z449(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,44 (s, 9H), 1,57–1,61 (m, 2H), 1,5–1,89 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,88–3,94 (m, 2H), 5,03 (bs, 1H), 5,13–5,36 (m, 2H), 6,48–6,56 (m, 1H), 7,08–7,45 (m, 3H).
3.19.
[N-Ethyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-chlorphenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z463(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,14–1,21 (m, 3H), 1,41 (s, 9/2H), 1,44 (s, 9/2H), 1,56–1,66 (m, 9/4H), 1,89 (m, 3/4H), 2,91 (s, 3H), 3,39–3,52 (m, 1H), 3,80–4,05 (m, 3H), 5,03–5,14 (m, 1H), 5,26–5,40 (m, 1H), 6,49–6,60 (m, 1H), 7,04–7,46 (m, 3H).
3.20.
[N-Methyl-N-3-[(tert-butoxycarbonylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z401(M)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1,43 (9H, s), 1,55 (3/2H, br. s), 1,87 (3/2H, br. s), 3,20 (3H, s), 3,93 (1H, s), 3,96 (1H, s), 5,15 (1H, br. s), 5,20 (1H, br. s), 5,64 (1H, br. s), 6,57 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,46 (1H, m)
3.21.
[N-Methyl-N-2-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]-3-methyl-phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z429(M+1)⁺.
3.22.
[N-Ethoxycarbonyl-N-2-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)pheny]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form: farbloses Öl; LC-MS: m/z473(M+1)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,24 (3H, t, J=6. 9Hz), 1,41–1,47 (9H, m), 1,66 (3H, d, J=5, 6Hz), 2,91 (3H, d, J=3, 6Hz), 3,92–4,00 (2H, m), 4,26 (2H, q, J=6. 9Hz), 5,13 (2H, m), 6,53 (1H, g, J=5, 6Hz), 7,12–7,21 (1H, m), 7,38–7,50 (3H, m).
3.23.
[N-Pivaloyl-N-2-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester. Physikalische Form : farbloses Öl; LC-MS: m/z485(M+1)⁺;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33–1,49 (18H, m), 1,65 (3H, d, J=5,6Hz), 2,91 (3H, d, J=4.0Hz), 3,91–4,05 (2H, m), 5,03–5,26 (2H, m), 6,50 (1H, q, J=5,6Hz), 7,06–7,19 (1H, m), 7,36–7,53 (3H, m).
Beispiel 5
[[N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)-thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumchlorid
a) Darstellung von [[N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-(2R,3R)-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hyroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid
Eine Lösung von 1-[3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxybutyl-1H-[1,2,4]triazol (200 mg, 0,457 mmol), Natriumiodid (6,8 mg, 0,045 mmol) und Essigsäure-2-(chlormethoxycarbonyl-methyl-amino)benzylester (150 mg, 0.552 mmol) wurde 6h bei Raumtemperatur und danach 3h bei 80°C unter Ar-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das verbleibende Material über eine Silicagelkolonne eluiert (Kusano Si-5, Eluens Dichlormethan:Methanol = 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter reduziertem Druck eingeeengt, was die Titelverbindung a) farblos und amorph ergab (204, 5 mg, 63%). ¹H-NMR (270MHz, DMSO-d₆): δ 1,20 (3H, d, J = 6,9), 1,99 (3H, s), 3,12 (2,4H, s), 3,15 (0,6H, s), 4,15 (1H, q, J = 7,3), 4,79–4,91 (3H, m), 5,09 (1H, d, J = 14,8), 5,76 (1H, s), 5,90–6,10 (1,6H, m), 6,17 (0,4H, br. s), 6,61-6,66 (1H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,26–7,44 (6H, m), 7,91–7,96 (2H, m), 8,20–8,24 (2H, m), 8,49 (1H, s), 9,01 (0, 8H, br. d, J = 3,6), 9,12 (0,2H, br. s), 10,16 (0,8H, br. d, J = 4,9), 10,27 (0,2H, br. s); FAB-MS : 673 (M-Cl)⁺ ;
Retentionszeitverhältnis im HPLC: 1,79 (s. Beispiel D).
Die folgenden Verbindungen in Beispiel 5.1.–5.7. wurden in einer zu Beispiel 5 analogen Weise erhalten.
5.1.
[[N-Methyl-N-phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: 601 (M-Cl)⁺;
Retentionszeitverhältnis im HPLC: 1,10 (s. Beispiel D).
5.2.
1-[[N-Methyl-N-3-(acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: 688(M-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,82 (siehe Beispiel D). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (3H, d, J=7, 3Hz), 1,50–1,88 (3H, m), 2,02 (3H, m), 3,18 (3H, br. s), 4,16 (1H, m), 4,70–5,12 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,05-7,48 (4H, m), 7,91 (3H, br. d, J=8,3Hz), 8.21 (2H, d, J=8. 3Hz), 8.46 (2H, br. s), 9.21 (1H, m), 10,4 (1H, m).
5.7.
[[N-2-(Methyl)phenyl-N-2-(acetoxy)ethyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanphenyl)thiazol-2-yl] butyl]]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumiodid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: 687(M-I)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 1,79 (s. Beispiel D).
Beispiel 6:
1-[[N-Methyl-N-2-(isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)triazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumchlorid Hydrochloride
a) Darstellung von 1-[[N-methyl-N-2-(t-butoxycarbonylisopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1H-(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid
Zu einer Lösung von [N-Methyl-N-2-((tert-butoxycarbonyl- isopropylamino)methyl)phenyl]carbaminsäure-1-chlorethylester (143 mg, 0,342 mmol) in Acetonitril (1 ml) wurden bei 70°C die Azolverbindung (163 mg, 0,372 mmol) und katalytische Mengen Natriumiodid gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel entfernt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat zu 10% Methanol-Dichlormethan) um cremefarbenes amorphes 1-[[N-Methyl-N-2-(t-butoxycarbonyl-isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2- hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid (155 mg, 0,189 mmol, 51%) zu liefern.
b) Darstellung von 1-[[N-Methyl-N-2-(isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-(-2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid
Zu einer Lösung (1 ml)of 1-[[N-Methyl-N-2-(t-butoxycarbonylisopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumchlorid (148 mg, 0.180 mmol) in Ethylacetat (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 4N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung (1ml) zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Der Niederschlag wurde getrocknet, um cremefarbenes amorphes 1-([N-Methyl-N-2-(isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid zu ergeben (137 mg, 0,180 mmol, quant.). Physikalische Form: cremefarbenes amorphes Pulver; FAB-MS: 686(M-HCl-Cl)⁺; ¹H-NMR (DMSO):δ 1,10–1,64 (12H, m), 3,10–3,30 (3H, m), 3,79–4,28 (2H, m), 4,56–5,22 (5H, m), 6,59–6, 84 (1H, m), 7,02–7,49 (6H, m), 7,99 (2H, d, J=8, 25Hz), 8,20 (2H, d, J=7, 92Hz), 8,48 (1H, s), 9,08–9,39 (3H, m), 10,35–10,62(1H, m).
Die folgenden Verbindungen in Beispiel 6.1.–6.3. wurden in einer Beispiel 6 analogen Weise erhalten.
6.1.
1-[[N-2-[(Isopropylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yljbutyl]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: 672(M-HCl-Cl)⁺. ¹H-NMR (DMSO): δ 1,09–1,39 (6H, m), 1,82 (3H, brs), 3,30 (1H, brs), 3,98–4,20 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J=4, 95, 9,51Hz), 5,08 (2H, d, J=14,18Hz), 6,73–6,92 (1H, m), 7,05–7,48 (7H, m), 7,58-7,68 (1H, m), 7,92 (2H, d, J= 7,92Hz), 8,22 (2H, d, J=8,25Hz), 8,49 (1H, d, J=2,97Hz), 9,17–9,37 (3H, m), 9,96 (1H, brs), 10,50 (1H, d, J=13,86Hz).
6.2.
1-[[N-2-[(Pentan-3-ylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4] triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form : farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: 700(M-HCl-Cl)⁺. ¹H-NMR (DMSO): δ 0,78–0,97 (6H, m), 1,07–1,28 (3H, m), 1,59–1,90 (4H, m), 2,96 (1H, brs), 4,08–4,19 (3H; m), 4,79(1H, dd, J=5,28, 9,51Hz), 5,08 (2H, d,J=14,18Hz), 6,74–6,99 (2H, m), 7,08–7,46 (6H, m), 7,92 (1H, dd, J=1,32, 3,25Hz), 8,19 (2H, d, J= 8,58Hz), 8,48 (2H, d, J=2,97Hz), 9,21 (1H, brs), 9,30 (1H, s), 10,00 (1H, brs), 10,54 (1H, d, J=16,82Hz).
6.3.
1-[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form : farbloses amorphes Pulver;
FAB-MS: 658(M-HCl-Cl)⁺. ¹H-NMR (DMSO): δ 1,13–1,32 (4H, m), 1,48–1,65 (2H, m), 1,78–1,96 (1H, m), 3,08–3,32 (4H, m), 3,80-4,25 (3H, m), 4,70–4,89 (1H, m), 5,06 (1H, d, J=13, 85Hz), 6,38 (1H, brs), 6,58–6,84 (1H, m), 7,05–7,52 (7H, m), 7,72-8,15 (1H, m), 7,94 (2H, d, J=8, 24Hz), 8,22 (2H, d, J=8, 25Hz), 8,49(1H, s), 9,08–9,42 (1H, m), 9,78 (1H, brs), 10,30–10,77 (1H, m).
Beispiel 7
1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochloride
a) Darstellung von 1-[N-Methvl-N-3-((t-butoxycarbonylmethylamino)acetoxcvmethyllpyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanphenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid
[N-Methyl-N-3-((tert-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbaminsäure-1-chlorethylester (q) (55 g, 0,132 mol, 1,4 eq) und die Azolverbindung von Beispiel 5a) (41,2 g, 0,0944 mol) wurden in CH₃CN (350 ml) gelöst und auf 45–50°C erwärmt. Zu der Lösung wurde NaI (19,7 g, 0,131 mol, 1,4 eq) gegeben und 15 h gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Gradient von AcOEt zu AcOEt/MeOH (10/l, v/v) um das Produkt in seiner Iodidform zu erhalten (78,7 g, 88,4% Ausbeute).
Das Iodid (66,5 g, 0,07 mol) wurde in MeOH (300 ml) und destilliertem Wasser (200 ml) at 0°C gelöst und ein starkes Anionenaustauschergarz [Dia Ion SA10A (200 g)] zu der Lösung gegeben.
Die Mischung wurde unter Verwendung eines Verdampfers gerührt. Nach 1 h, wurde die Mischung filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) and Ethylacetat (500 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten Ethylacetatschichten über NaSO₄ getrocknent und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: DCM/MeOH (10/l, v/v)) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (52,1 g, 86,7% Ausbeute).
b) Darstellung von 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yllbutyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid
1-[[N-Methyl-N-3-[(t-butoxycarbonylmethylamino)acetoxymethyl]pyridinyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid (51,5 g, 0,06 mol) wurde in trockenem Ethylacetat (900 ml gelöst) und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 4N-HCl/EtOAc (0,8 mol, 200 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h heftig gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat unter N₂ mit EtOAc gewaschen. Der erhaltene weisse Feststoff wurde 2 d mit N₂ getrocknet, und unter reduziertem Druck bei 70°C 24 h weiter getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde in destilliertem Wasser (2 1) gelöst und mit Dichlormethan (2 l ×5) und Hexan(1 l ×2) gewaschen und die Wasserschicht gefriergetrocknent, um das Endprodukt zu ergeben (32,8 g). ¹H-NMR (400MHz,100°C, DMSO-d₆): δ 1,25 (3H, d, J = 6,1), 1,72 (3H, br. s), 2,58 (3H, d, J=4,0), 3,21 (3H, s), 3,94 (2H, d, J = 2,8), 4,16 (1H, q, J = 6,1), 4,85–4,90 (1H, m), 5,08–5,14(1H+2H, m), 6,84(1H, q,J = 6,0), 7,14–7,17 (2H, m), 7,18–7,27(1H, m), 7,41–7,45 (1h, m), 7,86 (2H, d,j = 8,4), 8,00(1H, d,J = 6,8), 8,16 (2H, d,J=8,4), 8,28 (1H, s), 8,44–8,48 (1H, m), 9,17 (1H, s), 10,47 (1H, d, J = 18,0);
FAB-MS: m/z717(M-2HCl-Cl)⁺.
Die folgenden Verbindungen in Beispiel 7.1.–7.23. wurden in einer zu Beispiel 7 analogen Weise erhalten.
7.1.
[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]methyl-1[(2R, 3R)2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form : farbloses amorphes Pulver; FAB-MS:m/z702(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,78 (s. Beispiel D).
7.2.
1-[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z716(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,75 (s. Beispiel D).
7.3.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4,5-difluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z752(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,94 (s. Beispiel D).
7.4.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z734(M-HCl-I)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,83 (s. Beispiel D). ¹H-NMR(DMSO): δ 1,15–1,30 (3H, m), 1,49–1,61 (3H, m) , 1,79–1,89 (1H, m), 2,52–2,65 (3H, m), 3,05–3,21 (4H, m), 3,98–4,22 (2H, m), 3,67–5,25 (5H, m), 6,66-6,93 (1H, m), 7,03–7,53 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8, 24Hz), 8,21 (2H, d, J=8,25Hz), 8,48 (1H, brs), 9,06–9,30 (1H, m), 9,32-9,62 (2H, m), 10,32-10,53 (1H, m).
7.5.
[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z762(M-HCl-I)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,79 (s. Beispiel D).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,18 (3H, d, J=7,3Hz), 2,50 (3H, br. s), 3,12 (3H, br. s), 3,65–4,18 (11H, m), 4,79–5,12 (2H, m), 5,90–7,38 (7H, m), 7,92 (2H, br. d, J=8,2Hz), 8,21 (2H, br. d, J=8,2Hz), 8,50(1H, br. s), 9,05 (1H, br. s), 9,45 (2H, br. s), 10,2 (1H, br. s).
7.6.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FRB-MS: m/z734(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,80 (s. Beispiel D).
7.7.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-6-methyl-phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelber Feststoff; LC-MS: m/z731(M+H)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,70 (s. Beispiel D).
7.8.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelber Feststoff; LC-MS: m/z750(M-HCl-I)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,70 (s. Beispiel D).
7.9.
1-[[N-(Methylamino)acetoxyethyl-N-2,4-difluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z752(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,76 (s. Beispiel D).
7.10.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-((2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z750(M-HCl-I)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,60 (s. Beispiel D).
7.11.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-nitrophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z761(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,83 (s. Beispiel D).
¹H-NMR (DMSO): δ 1,10–1,31 (4H, m), 1,45–1,65(2H, m), 1,79-1,96 (2H, m), 3,08–3,30 (4H, m), 3,95-4,25 (4H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 4,99–5,25 (1H, m), 6,63–6,89 (1H, m), 7,05–7,46 (4H, m), 7,78–8,04 (4H, m), 8,12–8,39 (4H, m), 8,50 (1H, s), 9,02–9,38 (1H, m), 9,60 (1H, brs), 10,31-10,69 (1H, m).
7.13.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-fluoro-phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z734 (M-HC1-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,77 (s. Beispiel D).
7.14.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelbes Pulver; LC-MS: m/z741 (M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,50 (s. Beispiel D).
7.15.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z750(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,88 (s. Beispiel D).
7.16.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z741(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,82 (s. Beispiel D).
¹H-NMR (CD₃OD):δ 1,22–2,00 (6H, m), 2,73–2,77 (6H, m), 3,23-3,34 (1H, m), 3,88–4,10 (3H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 5,06–5,24 (2H, m), 5,29–5,33 (1H, m), 7,00–7,30 (3H, m), 7,40–7,56 (1H, m), 7,73–7,85 (3H, m), 7,86–7,95 (1H, m), 8,10–8,22 (4H, m), 8,80–9,05 (1H, m).
7.17.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-trifluormethylphenyl]carbamoloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2yl]butyl]-1H- [1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelbes Pulver; LC-MS: m/z784(M-HCl-I)⁺ ; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 1,09 (s. Beispiel D).
7.18.
1-[[N-Methyl-N-2-(amino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z736(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,83 (s. Beispiel D).
7.19.
1-[[N-Ethyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z764(M-HCl-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,91 (s. Beispiel D).
7.20.
1-[[N-Methyl-N-3-[(amino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z703(M-HC1-Cl)⁺; Retentionszeitverhältnis im HPLC: 0,70 (s. Beispiel D).
7.21.
1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-methylphenyl]-carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H- [1,2,4]triazol-4-iumiodid Hydrochlorid. Physikalische Form: farbloses amorphes Pulver; FAB-MS: m/z730(M-HCl-I)⁺. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,20 (3H, d,J=7,3Hz), 1,50–1,86 (3H, m), 2,32-2,55 (6H, m), 3,12 (3H, m), 3,82–4,20 (3H, m), 4,75–5,30 (4H, m), 6,66–7,38 (7H, m), 7,93 (2H, br. d, J=8,3Hz), 8,22 (2H, br.d, J=8, 3Hz), 8,47 (1H, br. s), 9,20 (1H, m), 10,5 (1H, m).
7.22.
1-[[N-ethoxycarbonyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelbes Pulver; LC-MS: m/z774(M-HCl-Cl)⁺.
7.23.
1-[[N-Pivaloyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-(1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid. Physikalische Form: blass gelbes Pulver; LC-MS: m/z786(M-HCl-Cl)⁺.
Beispiel A:
Herstellung trockener Ampullen für intramuskuläre Verabreichung :
Ein Lyophilisat von 0,5 g of 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanphenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid wird in der üblichen Weise hergestellt und in eine Ampulle gefüllt. Vor Verabreichung wird das Lyophilisat mit 2,5 ml einer 2%-igen wässerigen Lidocainhydrochloridlösüng behandelt.
Beispiel B:

Hartgelatinekapseln, die jeweils die folgenden Bestandteile enthalten, wurden in üblicher an sich bekannter Weise hergestellt:

a) (1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yljbutyll-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid	100 mg
b) Lactose	56 mg
c) Kristalline Zellulose	30 mg
d) Kolloidale wasserfreie Kieselsäure	10 mg
e) Talkum	3 mg
f) Magnesiumstearat	1 mg
Total	200 mg

Beispiel C:

Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthalten, wurden in üblicher an sich bekannter Weise hergestellt:

a) 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl] pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid Hydrochlorid	100 mg
b) Lactose	60 mg
c) Getreidestärke	20 mg
d) Natriumstärkeglycolat	10 mg
e) Polyvinylpyrrolidon	6 mg

f) Talkum	3 mg
g) Magnesiumsteärat	1 mg
Total	200 mg

Beispiel D:

HPLC Arbeitsbedingungen und Retentionszeitverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) HPLC Arbeitsbedingungen

1. Analysensäule:	YMC-Pack ODS-AM (AM-313)5mm, 120A 250 × 6,0 mm I. D. (No. 062505696(W)) mit Vorsäule: YMC Guardpack ODS-AM, 5mm, 120A 10 × 5, 0 mm I. D. (No. 4099 (W))
2. Eluens:	McOH/CH₃CN/H₂O/AcOH = 65:10:25:0,1 (v/v) enthaltend:
	1 g/l Natrium-1-nonansulfonat:
	Mobile Phase A, oder
	1 g/l Natrium-1-heptansulfonat:
	Mobile Phase B, oder
	1 g/l Natrium-1-pentansulfonat:
	Mobile Phase C, oder
	1 g/l Natrium-1-hexansulfonat:
	Mobile Phase D
3. Durchflussrate:	1,1 ml/min
4. Nachweis:	Fluoreszenz Wellenlänge:
	Anregung: 280 nm
	Emission: 350 nm
5. Injektionsvolumen:	7 μl

Instrumente

1. Pump A: LC-10AS (Shimadzu) Pump B : LC-6A (Shimadzu)
2. Detektor: FP-920 (JASCO)
3. Injektor: SCL-10A/SIL-10A (Shimadzu) Laufzeit: 18–30 min
4. Umschaltventil: PT-8000 (TOSOH)
5. Integrator: HPLC Chemstation

Retentionszeitverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel(I)
Retentionszeitverhältnis: Retentionszeit der Verbindung der allgemeinen Formel (I)/Retentionszeit der Standardverbindung aus Beispiel 5a)
Standardverbindung aus Beispiel 5a): (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-[1,2,4]triazol-1-yl)-butan-2ol.
Retentionszeit der Standardverbindung aus Beispiel 5a):

13,2 min für Mobile Phase A
12,6 min für Mobile Phase B
14,1 min für Mobile Phase C
13,0 min für Mobile Phase D

Tabelle: HPLC Resultate

Claims

Eine Verbindung der Formel (III),
wobei R¹ Wasserstoff oder Alkyl ist; R² Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Mono- oder Dialkylaminoalkylcarbonyloxyalkyl ist; R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Aminosulfonyl oder Sulfo; R⁶ Hydroxy, Alkoxycarbonylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylalkylaminoalkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonylaminoalkylcarbonyloxy, Alkylaminoalkylcarbonyloxy, Aminoalkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonylalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylalkylamino ist; die Gruppe
Phenyl oder Pyridin-2-yl ist;
ist und X^– ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist, wobei „Acyl" sich auf einen Acylrest einer Aminosäure oder eine Gruppe, die durch die Formel R⁷CO- oder (R⁸O)₂PO-dargestellt wird, bezieht, wobei R⁷ Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, oder Phenyl ist; und R⁸ Wasserstoff oder Alkyl ist, „Alkyl" sich auf eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bezieht, „Alkoxy" sich auf eine gerade oder verzweigte Alkyl-O-Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bezieht, „Halogen" Fluor, Chlor oder Brom bezeichnet und „Alkylthio" sich auf eine gerade oder verzweigte Alkyl-S-Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bezieht, wie auch pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate der Verbindungen der Formel (III).
Verbindungen gemäss Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ Methyl ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² Alkyl ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X ein Halogen ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Chlor ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Nitro.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen und Alkoxy.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R⁶ Alkylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylaminoalkylcarbonyloxy oder Aminoalkylcarbonyloxy ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R⁶ Alkylaminoalkylcarbonyloxy ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Gruppe
Phenyl oder Pyridin-2-yl ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Gruppe
Pyridin-2-yl ist.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R¹ Alkyl ist; R² Alkyl ist;
Pyridin-2-yl ist; X^– Halogen ist; R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind; R⁶ Alkylaminoalkylcarbonyloxy ist; wie auch pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate von diesen.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 – 15, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus a) [[N-Methyl-N-2-(acetoxymethyl)phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl)-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid, b) 1-[[N-Methyl-N-2-(isopropylaminomethyl)phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]-triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, c) 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-dihydrochlorid, d) 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl)carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, f) [[N-Methyl-N-phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluörphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid, g) 1-[[N-Methyl-N-3-(acetoxymethyl)pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]-triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, l) [[N-2-(Methyl)phenyl-N-2-(acetoxy)ethyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid, m) 1-[[N-2-[(Isopropylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, n) 1-[[N-2-[(Pentan-3-ylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, o) 1-[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)methyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)butyl]-1H-[1,2,4]-triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, p) [[N-Methyl-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, q) 1-[[N-Methyl-N-2-[(methylamino)acetoxymethyl]phenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, r) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4,5-difluorphenyl]carbamoyloxy]-ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4jtriazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, s) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, t) [[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl]carbamoyloxy]-methyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, u) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, v) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-6-methylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, w) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, x) 1-[[N-(Methylamino)acetoxyethyl-N-2,4-difluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5- difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, y) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, z) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-nitrophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, bb) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-fluorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, cc) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, dd) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, ee) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-4-cyanophenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, ff) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-5-trifluormethyl-phenyl]carbamoyl-oxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, gg) 1-[[N-Methyl-N-2-(amino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, hh) 1-[[N-Ethyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-chlorphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, ii) 1-[[N-Methyl-N-3-[(amino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, jj) 1-[[N-Methyl-N-2-(methylamino)acetoxymethyl-3-methylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumiodid-hydrochlorid, kk) 1-[[N-Ethoxycarbonyl-N-2-(methylamino)acetoxymethylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid, ll) 1-[[N-Pivaloyl-N-2-(methylamino)acetoxymethylphenyl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl]-1H-[1,2,4]triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid.
Eine Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 – 16, welche 1-[[N-Methyl-N-3-[(methylamino)acetoxymethyl]pyridin-2-yl]carbamoyloxy]ethyl-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)- 2-hydroxy-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]butyl)-1H-[1,2,4)triazol-4-iumchlorid-hydrochlorid ist.
Eine Verbindung der Formel (V), welche
ist, wobei R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und die Gruppe
wie in irgendeinem der Ansprüche 1 – 17 definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wie in Anspruch 1 definiert, welches das Umsetzen einer Azolverbindung, die antifungale Aktivität besitzt, mit der allgemeinen Formel (II)
wobei Y und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) wie in Anspruch 18 definiert umfasst.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 – 17, wie diese durch ein Verfahren gemäss Anspruch 19 erhalten werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Verwendung als ein antifungales Mittel, welche eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die Verbindungen, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 definiert sind, zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, insbesondere als antifungal aktive Substanzen.
Die Verwendung einer Verbindung, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pilzinfektionen.