CN106032356B - 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种[N‑甲基‑N‑3‑((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶‑2‑基]氨基甲酸‑1‑氯乙酯的制备方法。该方法是在低温下先将2‑(N‑甲基氨基)‑3‑羟甲基吡啶与Boc‑肌氨酸反应，然后再与氯甲酸‑1‑氯乙酯反应。本发明反应条件温和，产物后处理简单、纯度高，满足工业放大生产的基本要求。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成方法。
背景技术
艾沙康唑是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来联合开发的抗真菌药物，其水溶性前体药物是硫酸盐。艾沙康唑作为一种新型广谱三唑类药物，与其他同类药物比较，具有以下特点：
(1)成药成分为水溶性前药，可开发成为口服和静脉给药，且静脉制剂中不含有环糊精，无辅料潜在的肾毒性风险。
(2)生物利用度高，两种给药途径可方便转换。具有治疗系统性真菌病药物的优良药代动力学特点：清除率低、半衰期长、分布体积大。使用时同样需要负荷剂量，但支持每日1次的服药方式，且不受进食影响。药物相互作用少于伏立康唑。
(3)体外抗菌试验表明艾沙康唑对念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌等酵母菌的活性优于或不劣于其他大部分抗真菌药，对镰刀菌和暗色丝孢霉较不敏感。
艾沙康唑已获得FDA多项资格认定，药代及药效学特点均支持上市后很有潜力成为侵袭性真菌病一线用药。
艾沙康唑前体药物是以(1R,2R)-4-{2-[2-羟基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-yl-2-(2,5-二氟-苯基)-丙基]-噻唑基-4-基]-苄腈(活性成分)和[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯(侧链)为原料合成的，专利CN00815329.9中报道了侧链的合成方法，其反应式见式1
由式1可知，在第一步的反应中，由于酰氯的酰化能力强，N-酰化和O-酰化都可以发生，即使按照专利中的低温进行反应，副产物2’也是不可避免的；侧链化合物3是油状物，不利于2’的除去，而且专利中也没说明侧链化合物3的纯化方法。因此，避免副反应的发生和产物的纯化具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：
一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯，其反应式如下所示：
本发明的一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶与Boc-肌氨酸溶于有机溶剂中，在-5～-10℃下、EDCI和二甲氨基吡啶催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩重结晶后得3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶；
第二步，将第一步得到的3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在N,N-二异丙基乙胺催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩后，加入5倍体积的乙酸乙酯，-5～0℃，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，过滤得[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯。
第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.5，优选1:1.2～1:1.3，EDCI与2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比为1:1～1.25:1，二甲氨基吡啶和2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比0.3:1～0.5:1第一步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚等。
第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5，优选1:1.1～1:1.3，3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比1:1.3。第二步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚等。
本发明还提供一种制备[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的中间体，其为3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶。
本发明与现有技术相比，其显著优点是避免了副反应的发生，将产物的HPLC纯度由专利中的不足50％提高到了86％以上；以2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶为原料，经两步合成出[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制，该合成反应步骤新颖、条件温和，产物后处理简单、纯度高，满足工业放大生产的基本要求。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制,下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成路线为：
一、3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶的合成
实施例1
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和23.5g(0.125mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-7℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得28.5g白色固体，产率92％。
1H NMR(CDCl3):1.35～1.48(9H),2.93～2.95(3H),3.03～3.04(3H),3.93～4.00(2H),5.07～5.11(2H),6.57～6.58(1H),7.39～7.40(1H),8.18～8.20(1H)
实施例2
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和22.6g(0.12mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-5℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用1％的盐酸溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得27.3g白色固体，产率88％。
实施例3
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和24.4g(0.13mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-10℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得28.6g白色固体，产率92.3％。
二、[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成
实施例4
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加18.6g(0.13mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体33.3g，收率80％。HPLC检测纯度为86.13％。
1H NMR(CDCl3):1.39～1.48(9H),1.59～1.65(3H),2.95(3H),3.37(3H),3.98～4.06(2H),5.17～5.23(2H),6.59(1H),7.32(1H),7.85(1H),8.48(1H)
实施例5
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加15.7g(0.13mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用1％的盐酸溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体29.1g，收率70％。HPLC检测纯度为86.08％。
实施例6
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加17.2g(0.12mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体31.2g，收率75％。HPLC检测纯度为86.11％。
对比实施例
按照专利CN00815329.9的方法。
[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备
2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶(2.2g,16mmol)和二异丙胺(3.6mL,20.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冷却到-13℃，缓慢滴加10mL溶有1.75mL(16.1mmol)氯甲酸-1-氯乙酯的二氯甲烷溶液，滴完后反应1h；向搅拌的混合物中加入Boc-肌氨酸3.9g(20.7mmol)，然后分别缓慢加入3.9g(20.7mmol)EDCI和0.58g(4.7mmol)DMAP，混合物在-7℃下搅拌2h。反应液在25℃浓缩，残留物溶解在50mL乙醚中，用0.1N-HCl洗涤(50mL*3),水(50mL),碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL*2)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状固体4.6g，收率64％。HPLC检测纯度为48.90％。
Claims (9)
1.一种[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶与Boc-肌氨酸在-5～-10℃、EDCI和二甲氨基吡啶溶于有机溶剂中，催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩重结晶后得3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶；
第二步，将第一步得到的3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在N,N-二异丙基乙胺催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩后，加入5～10倍体积的乙酸乙酯，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌0.5～1h后，得到[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯。
3.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
4.根据权利要求3所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.3。
5.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中温度为-5～-10℃，EDCI与2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比为1:1～1.25:1，二甲氨基吡啶和2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比0.3:1～0.5:1。
6.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5。
7.根据权利要求6所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比1:1～1:1.3。
8.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的反应温度为40℃，反应时间为1～2h。
9.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚；第二步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚。
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