CN104230894B - 三唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三唑类化合物，该化合物具有优良的水溶性。本发明是在目前临床应用及新药开发过程中发现的高效、广谱抗真菌化合物伏立康唑和氟康唑药物的基础上引入新的官能基团，从而极大地增加了伏立康唑和氟康唑药物的水溶性，并降低了药物的毒性。

Description

三唑类化合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及三唑类化合物以及该化合物的制备方法。
背景技术
三唑是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药效团三唑比咪唑具有更低的毒性而广泛的出现在各种医药、农药中。
真菌病，尤其是深部真菌病，在传统治疗上，两性霉素B是标准药物，但此药物毒副作用较大，为此，开发了脂质体给药系统。三唑类抗真菌药物的开发上市，是对两性霉素B的一个补充。较早用于临床的三唑类抗真菌药是1983年上市的特康唑(Terconazole)。开创了三唑类化合物抗真菌治疗的先河，引起了人们对三唑类化合物研发的极大兴趣。之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相继应用于临床。
目前，三唑类抗真菌化合物是最广泛使用的治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。其作用机理是三唑环上的N-4通过与真菌细胞色素P-450中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄积，导致真菌细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。三唑类抗真菌药物，如氟康唑、伏立康唑半衰期长、高毒、低效，既可口服又可静脉注射，临床用于治疗深部真菌感染，疗效好、不良反应小。但由于该类药物水溶性的问题，要么做成大容量的大输液，要么添加助溶剂做成合适的临床用制剂，但同时也带来了安全性的风险。
针对这一问题，很多研究者对三唑类抗真菌药物进行各种结构修饰，以期增加该类化合物的水溶性。
世界专利专利号为97/00445中公开了一种三唑类化合物的结构修饰方法，该方法是对三唑类化合物的羟基进行磷酸酯化，形成磷酸酯前药。该磷酸酯前药的制备方法见下式，通过此方式得到的磷酸酯前药，溶解度大幅度提高，且在体内该前药很容易转变成具有活性的成分。但是，该方法所用的原料昂贵且难得，制备方法繁琐，且溶解度低，难以满足快速吸收的要求。
中国专利专利号为201010171121.4中亦采用对氟康唑和伏立康唑的羟基进行一系列的结构修饰，制备的路线如下。但这类修饰的制备方法不成熟，并且只能有限的提高三唑类化合物的水溶性。
欧洲专利专利号为91300553.4中披露的方法是将三唑类化合物与环糊精类衍生物一起制成复方。虽然该复方具有极好的水溶性，但是，复方的成分复杂，可能会产生一系列的副反应。
发明内容
针对目前现有抗真菌药物存在的水溶性问题，本发明旨在提供具有优良水溶性的三唑类化合物或其药学上可接受的有机盐、无机盐。本发明是在目前临床应用及新药开发过程中发现的高效、广谱抗真菌化合物伏立康唑和氟康唑药物的基础上引入新的官能基团，从而极大地增加了伏立康唑和氟康唑药物的水溶性，并降低了药物的毒性。
本发明的另一目的是提供上述三唑类化合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
如下所示的三唑类化合物，或其药学上可接受的有机盐、无机盐：
其中，R是基团
X-代表任一阴离子基团；
其中，
m、m’、n、n’、p、p’、q、q’分别代表R基团和X-离子的个数，N代表重复单元的个数；
m＝m’，n＝n’，p＝p’，q＝q’；
其中，
N为1-10的整数，m、m’为l或2或3，n、n’为1或2或3，p、p’为1或2或3，q、q’为1或2。
优选地，
所述的X-离子选自羟基、氰基、烷基、烷氧基或者卤素离子；
所述的X-离子为卤素离子，更优选为Cl、Br、I离子；
形成所述有机盐的有机酸为醋酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、L-酒石酸、水杨酸；
形成所述无机盐的无机酸为磷酸、盐酸、硝酸、硫酸。
此外，本发明还包括所述的三唑类化合物及其盐的药物。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，还可以做出多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护内容不限于此。
实施例1：化合物Ia的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯(42g，0.25mol)、伏立康唑(69.9g，0.2mol)，加热至回流状态下反应10h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物Ia(82g，85％)。
MS(ESI)：483.2([M+H]+)。
实施例2：化合物Ib的合成
按照实施例1的操作，用氯甲基-2-[2-甲氧乙氧]乙基碳酸酯替换氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯，反应完全后处理后得到白色固体(Ib，80％)。
MS(ESI)：526.5([M+H]+)。
实施例3：化合物Ic的合成
按照实施例1的操作，用氯甲基-2-[2-[2-甲氧乙氧]乙氧]乙基碳酸酯替换氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯反应完全后处理后得到白色固体(Ic，82％)。
实施例4：化合物Id的合成
按照实施例1的操作，用氯甲基-2-[2-[2-甲氧乙氧]乙氧]乙氧]乙基碳酸酯替换解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯，反应完全后处理后得到白色固体(Id，80％)。
MS(ESI)：615.5([M+H]+)。
实施例5：化合物Ie的合成
按照实施例1的操作，用化合物1替换氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯反应完全后处理后得到白色固体(Ie，78％)。
实施例6：化合物If的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯(42g，0.25mol)、伏立康唑(69.9g，0.2mol)，加热至回流状态下反应12h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物If，收率80％。
MS(ESI)：483.2([M+H]+)。
实施例7：化合物Ig的合成
按照实施例6的操作，用氯甲基-2-[2-[2-甲氧乙氧]乙氧]乙氧]乙基碳酸酯替换解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯，反应完全后处理后得到白色固体(Ig，75％)。
实施例8：化合物Ih的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-[2-[2-甲氧乙氧]乙氧]乙氧]乙基碳酸酯(150g，0.5mol)、伏立康唑(69.9g，0.2mol)，加热至回流状态下反应14h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物Ih，收率79％。
实施例9：化合物Ii的合成
按照实施例8的操作，用化合物1替换氯甲基-2-[2-[2-甲氧乙氧]乙氧]乙氧]乙基碳酸酯，反应完全后处理后得到白色固体(Ii，72％)。
实施例10：化合物Ij的合成
按照实施例7的操作，将反应时间延长到14h，反应完全后处理后得到白色固体(Ij，73％)
实施例11：化合物IIa的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯(39g，0.23mol)、氟康唑(53g，0.17mol)，加热至回流状态下反应3h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物IIa(59g，78％)。
MS(ESI)：440.3([M+H]+)。
实施例12：化合物IIb的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯(39g，0.23mol)、氟康唑(53g，0.17mol)，加热至回流状态下反应5h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物IIb，收率为74％。
实施例13：化合物IIc的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解氯甲基-2-甲氧乙基碳酸酯(39g，0.23mol)、氟康唑(26.5g，0.085mol)，加热至回流状态下反应5h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物IIc(42g，81％)。
实施例14：化合物IId的合成
于1000mL的反应瓶中，用600mL乙腈溶液充分溶解化合物1(240g，0.425mol)、氟康唑(26.5g，0.085mol)，加热至回流状态下反应7h，待TLC检测反应完成后浓缩至干，加入二氯甲烷加热条件下充分溶解浓缩物后冷却至室温，抽滤至干并真空干燥一段时间后得到白色固体，即化合物IId，收率为69％。

Claims (5)

1.如下所示的三唑类化合物，或其药学上可接受的有机盐、无机盐：
其中，R是基团
所述的X-离子为卤素离子；
m、m’、n、n’、p、p’、q、q’分别代表R基团和X-离子的个数，N代表
重复单元的个数；
m＝m’，n＝n’，p＝p’，q＝q’；
其中，
N为1-10的整数，m、m’为1或2或3，n、n’为1或2或3，p、p’为1或2或3，q、q’为1或2。
2.根据权利要求1所述的三唑类化合物及其盐，其特征在于：所述的卤素离子为Cl、Br、I离子。
3.根据权利要求1所述的三唑类化合物及其盐，其特征在于：形成所述有机盐的有机酸为醋酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、L-酒石酸、水杨酸。
4.根据权利要求1所述的三唑类化合物及其盐，其特征在于：形成所述无机盐的无机酸为磷酸、盐酸、硝酸、硫酸。
5.包括权利要求1所述的三唑类化合物及其盐的药物。
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