SK127196A3 - Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition - Google Patents
Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK127196A3 SK127196A3 SK1271-96A SK127196A SK127196A3 SK 127196 A3 SK127196 A3 SK 127196A3 SK 127196 A SK127196 A SK 127196A SK 127196 A3 SK127196 A3 SK 127196A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týka substituovaných azolových derivátov, ktoré sú potenciálne antihelikobakteriálny činidlá.
Známy stav techniky
Patent US 4 791 111 popisuje azolóny, ktoré majú štruktúru podobnú štruktúre zlúčenín podl’a vynálezu a predstavujú medziprodukty pri príprave [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymetyl]l,3-dioxolan-2-yl]metyl]-lH-imidazolov a -1H-1,2,4-triazolov.
Patent US 4 931 444 popisuje substituované azolónové deriváty majúce inhibičný účinok voči 5-lipoxygenáze. Zlúčeniny podlá vynálezu sa od týchto azolónových derivátov líšia svojou užitočnou antihelikobakteriálnou účinnosťou.
Pri ničení baktérie Helicobacter, sú duálne terapie, ktoré spočívajú v separátnom podávaní dvoch antibiotických účinných látok, nedostatočné a to vzhíadom na aspoň jeden z nasledujúcich dôvodov: nízky stupeň ničenia baktérií, počet vedlajších účinkov a vývoj rezistencie baktérie Helicobacter. Trojité terapie, spočívajúce v podávaní dvoch antibiotík a zlúčeniny vizmutu sa ukázali ako účinné, ale sú pre pacientov velmi náročné a takisto ich ohrozujú vediajsírni účinkami. Výhodou zlúčenín podlá vynálezu je to, že sa dajú použiť na ničenie baktérie Helicobacter pylori a príbuzných druhov v monoterapii.
Podstata vynálezu
Vynález sa zameriava na zlúčeniny s všeobecným vzorcom
O. ,
,. '1 7 rô-O-c-X ' Λ ' /θ(I) :Y RJ farmaceutický prijateľné adičné soli stereochemicky izomérne formy, v ktorých kyselinami ich znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba CH-skupinu alebo atóm dusíka,
R1, R2 a R3 znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R^ a r5 znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba atóm vodíka, halogenoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluorometylovú skupinu, trifluorometyloxyskupinu, alebo difluorometyloxyskupinu , znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v jednom a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4' atómami uhlíka v alkylovom reťazci,
Z znamená C=0 alebo CHOH a
znamená radikál s všeobecným vzorcom
(a-7).
(a-3).
(a-ó).
Výraz halogenoskupina, ako bol použitý v predchádzajúcich definíciách, definuje fluoro-, chloro-, bromo- a jodoskupinu. Výraz alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka definuje nasýtené uhľovodíkové rozvetveným reťazcom, metylovú, etylovú, radikály (alkylradikály) s priamym a ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, tj. propylovú, 1-metyletylovú, butylovú, 1-metylpropylovú, 2-metyl-propylovú a 1,1-dimetyletylovú skupinu. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje alkylradikály s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sú definované vyššie a ich vyššie homológy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, napríklad pentyl a hexyl.
Výraz farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, ako je použitý v predchádzajúcej časti, definuje netoxické terapeuticky účinné formy adičných solí s kyselinami, ktoré môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Tieto zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), ktoré majú alkalické vlastnosti, môžu byť prevedené na terapeuticky účinné, netoxické formy adičných solí s kyselinami ošetrením voľnej bázickej formy vhodným množstvom vhodnej kyseliny, ktoré nasleduje po bežných procedúrach. Medzi vhodné kyseliny sa dajú zaradiť napríklad niektoré anorganické kyseliny, predovšetkým halogenovodíkové kyseliny, tj. kyselina chlorovodíková, chromovodíková a ďalšie, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a ďalšie, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydropropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a ďalšie kyseliny.
Výraz farmaceutický prijateíné adičné soli takisto zahrnuje solváty, ktoré môžu zlúčeniny vzorcom (I) a ich soli tvoriť, napríklad hydráty, ďalšie.
s kyselinami s všeobecným alkoholáty a
Výraz stereiochemicky izomérne formy, ako je tu použitý v predchádzajúcej časti, definuje rôzne izomérne a takisto konformačné formy, ktoré môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) mat. Ak nebude uvedené niečo iné, označuje chemické označenie zmes všetkých možných stereochemicky a konformačné izomérnych foriem, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry, enantioméry a/alebo konforméry základnej molekulárnej štruktúry. Všetky stereochemicky izomérne formy uvedených zlúčenín s všeobecným vzorcom (I), buď v čistej forme alebo vo forme ich zmesí, spadajú do rozsahu vynálezu.
Absolútna konfigurácia každého chirálneho centra je označená stereochemickými deskriptormi R a S. Pre zlúčeniny, ktoré majú dve chirálne centrá, sa v súlade s názvoslovím používaným v chemických abstraktoch (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), Edícia 1982, zv. III, kapitola 20) používa označenie príslušnými stereodeskriptormi R* a S*.
Niektoré zlúčeniny podlá vynálezu môžu existovať v rôznych tautomérnych formách, pričom všetky tieto tautomérne formy patria do rozsahu vynálezu.
K prvej skupine sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Do druhej skupiny sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I)> v,ktorých X znamená atóm dusíka.
Do tretej skupiny sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny i
s všeobecným vzorcom (I), v ktorých —— znamená radikál s všeobecným vzorcom (a-1) alebo (a-2).
Do štvrtej skupiny sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých Y znamená atóm dusíka a R3· znamená atóm vodíka.
Do piatej skupiny sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhliká a R3 znamená atóm vodíka.
Do šiestej skupiny sledovaných zlúčenín patria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých R4 znamená halogenoskupinu a R6 znamená atóm vodíka alebo halogenoskupinu.
Výhodné zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) sú tie, v ktorých R1 a R3 znamenajú atóm vodíka,
R2 a R6 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 znamená halogenoskupinu a
R5 znamená halogenoskupinu alebo atóm vodíka.
Výhodnejšie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) sú tie, v ktorých *1 o ' ,
R a RJ znamenajú atóm vodíka,
R2 a R6 znamenajú etylovú skupinu,
R4 znamená halogenoskupinu, r5 znamená halogenoskupinu alebo atóm vodíka,
X a Y znamenajú atóm dusíka Z znamená CHOH a znamená radikál s všeobecným vzorcom (a-1) alebo (a-2).
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú etyl 4—[5—[2—[1—[(4-chlorofenyl)hydroxymetyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-l-piperazínkarboxylát, etyl 4-[4-[2-[1-[(4-chlorof enyl) hydroxymetyl ] propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] f enyl ] -1-piperazínkarboxylát, etyl 4 — (4 — [ 2 — [ 1— [ C 4-fluorof enyl) hydroxymetyl ] propyl ]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] f enyl ] -1-piperazínkarboxylát, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy.
Analogické postupy na prípravu zlúčenín, ako sú napríklad prítomné zlúčeniny podľa vynálezu s všeobecným vzorcom (I), sa dajú nájsú v patentových dokumentoch US 4 791 111 a US 4 931
444.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) sa dajú pripravil; predovšetkým N-alkyláciou medziproduktu s všeobecným vzorcom (II) reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (III).
(ΠΙ)
R* \ (II) *-(I)
N-alkylačná reakcia zlúčeniny (II) zlúčeninou (III) sa môže bežne uskutočňovať ohrievaním zmesi reagenčného činidla a vhodného rozpúšťadla v prítomnosti vhodnej zásady pri stálom miešaní. Vhodné rozpúšťadlá sú v tomto prípade napríklad dipolárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén, metylbenzén, éter, napríklad l,l'-oxybisetán, tetrahydrof urán, l-metoxy-2-propanol, halogénovaný uhlovodík, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, alebo zmes týchto rozpúšťadiel.
Vhodné bázy pre vyššie uvedenú alkyláciu sú napríklad nátrium-bis(trimetylsilyl)amid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, alebo organické bázy, napríklad trietylamín a podobné bázy.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých X znamená atóm dusíka, v danom prípade zlúčeniny označené všeobecným vzorcom (I-a), sa dajú pripraviť N-alkyláciou medziproduktu s všeobecným vzorcom (IV) reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (V), v ktorom L4 znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad halogenoskupina.
R
Vyššie uvedená N-alkylácia sa môže bežne uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu sodného, trietylamínu a podobne.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) môžu byť takisto prevedené na lubovolnú dalšiu zlúčeninu pomocou nasledujúcich v danom obore známych postupov na transformáciu funkčných skupín.
Napríklad zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) v ktorých Z znamená C=0 sa dajú previesť na zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) v ktorých Z znamená CHOH pomocou nasledujúcich redukcií známych v obore. Táto redukcia sa môže napríklad bežne uskutočňovať uvedením zlúčeniny do reakcie s kovovým hydridom alebo komplexom kovového hydridu, napríklad borohydridom sodným, borohydridom zinočnatým, kyanoborohydridom sodným a da.lšími, vo vode, Ν,Ν-dimetylformamide, 1-metylpyrolidinóne, alkoholovom prostredí, napríklad v metanole, etanole alebo éteri, napríklad tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Alternatívne sa dá uvedená reakcia uskutočňovať uvedením do reakcie s kálium-tis(l-metyletoxy)-hydroborátom, nátrium-tris(l-metylpropyl)-hydroborátom alebo kálium-tris(l-metylpropyl)-hydroborátom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo Ν,Ν-dimetylformamide. Borohydrid zinočnatý a kálium-tris(l-metyletoxy)-hydroborát sa výhodne používajú na redukciu karboriylovej časti. Ďalej môžu byť zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých R4 alebo R5 znamenajú hydroxyskupinu, kde príprava prebieha pomocou vhodnej dealkylačnej reakcie zo zodpovedajúcich alkoxyderivátov s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom reťazci, napríklad použitím kyseliny trifluóroctovej, alebo predovšetkým použitím minerálnej kyseliny, ako je napríklad koncentrovaná kyselina halogenovodíková, predovšetkým kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, poprípade zmiešané s nasýteným roztokom kyseliny bromovodíkovej v ladovej kyseline octovej; Lewisovej kyseliny, napríklad bromidu boritého v reakčrie inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylacetamide. V prípade, kedy sa použije kyselina bromovodíková, môže byt výhodné uskutočňovať uvedenú dealkylačnú reakciu v prítomnosti zachytávača brómu, akým je napríklad siričitan sodný alebo hydrogensiričiatn sodný.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých R2 a/alebo R3 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, môžu byť pripravené älkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej R2 a/alebo R3 znamenajú atóm vodíka, pomocou vhodného alkylačného činidla, napríklad halogenoalkánu s 1 až 4 atómami uhlíka, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného. Poprípade sa dá uvedená alkylačná reakcia uskutočňovať na zlúčenine s všeobecným vzorcom (I), v ktorej sa R6OOC- nahradí vhodnou ochrannou skupinou, napríklad benzylovou skupinou. Tento benzylový derivát sa môže potom po zreagovaní s reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (V) previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu s všeobecným vzorcom (I) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, v prítomnosti bázy, napríklad oxidu vápenatého.
Konečné čisté izomérne formy zlúčenín s všeobecným vzorcom (I) sa dajú zo zmesi separovať pomocou bežných separačných metód. Enantďoméry sa dajú separovať napríklad pomocou stĺpcovej chromátografie použitím chirálnej stacionárnej fázy, ako je napríklad vhodne derivovaná celulóza, napríklad tri(dimetylkarbamoyl)celulóza (Chiralcel 0D^R^) a podobných chirálnych stacionárnych fáz.
Pri všetkých predchádzajúcich a pri všetkých nasledujúcich prípravách sa dajú reakčné produkty zo zmesi izolovať a ak to je nutné, ďalej čistiť použitím metód, ktoré sú v danom obore všeobecne známe.
Niektoré medziprodukty a východiskové materiály v už popísaných spôsoboch prípravy predstavujú známe zlúčeniny, ktoré sa dajú pripravit použitím spôsobov, ktoré sú v danom obore pre prípravu týchto alebo podobných zlúčenín známe spôsoby. Ostatné medziprodukty sú nové, ako napríklad medziprodukt s všeobecným vzorcom (II).
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (II), v ktorých X znamená atóm dusíka a ktoré reprezentuje všeobecný vzorec (Il-a), sa dajú pripraviť cyklizáciou medziproduktu s všeobecným vzorcom (VI) pomocou reakčného činidla s všeobecným vzorcom (VII) alebo jeho derivátu.
NH
II r’-c-nh2 (U-a) (VII)
Vhodným reakčným inertným rozpúšťadlom pre vyššie uvedenú cyklizačnú reakciu je napríklad aprotické rozpúšťadlo, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, alebo alkohol, ’ napríklad etanol alebo 1-butanol.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (Il-a) sa takisto dajú pripraviť cyklizáciou medziproduktu s všeobecným vzorcom (VIII) reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (IX), v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad etylovou skupinu a L1 znamená odstupujúcu skupinu, napríklad etoxyskupinu alebo dimtylaminoskupinu, poprípade v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrotiofén-1,1-dioxide.
Re
NH2 r7o-c-nh-n=<
R1
Ľ (Π-a) (IX) (VIII)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (II), v ktorých Y znamená CH a ktoré reprezentuje všeobecný vzorec (ΙΙ-b), sa dajú pripraviť uvedením medziproduktu s všeobecným vzorcom (X) do reakcie s reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (XI), v ktorom L2 a L3 znamenajú aldehyd ochranné skupiny, napríklad metoxyskupiny, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,4-dioxáne, čím sa získa medziprodukt s všeobecným vzorcom (XII). Tento medziprodukt môže byť po ošetrení kyselinou, napríklad kyselinou mravčou, cyklizovaný.
o
II.
nh-c-nh-ch2—C-l?
I
R1
-°-w
L2
RJ + H2N-CH2—C-L3 (XI) acid (Π-b)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (IV) sa dajú pripraviť uvedením zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I-a) do reakcie s kyselinou, napríklad kyselinou bromovodíkovou.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy vykazujú užitočnú farmakologickú účinnosť proti bakteriálnym druhom Helicobacter, napríklad Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis a ďalším, predovšetkým však proti Helicobacter pylori.
Osobitne dôležité v tomto kontexte je zistenie, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú inhibičnú účinnosť proti rastu bakteriálnych druhov Helicobacter, rovnako ako bakteriálny účinok proti samotnej baktérii. Baktericídny účinok na Helicobacter sa určil použitím suspenzných kultúr a spôsobu popísaného v publikácii Antimicrob. Agents Chemother., 1991, zv. 35, str. 869-872.
Zaujímavý znak zlúčenín podlá vynálezu je ich vysokošpecifická aktivita proti baktérii Helicobacter. Zistilo sa, že zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) nevykazujú žiadnu inhibičnú účinnosť proti žiadnemu z nasledujúcich druhov: Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherischia coli, testovaných pri koncentrácii až 10-5 M.
Dôležitým kladom zlúčenín podlá vynálezu je ich vytrvalá účinnosť proti H. pylori pri pH hodnote nižšej ako je neutrálne pH. Účinnosť pri pH nižšom ako je neutrálne pH in vitro môže naznačovať, že kyslé prostredie žalúdku in vivo neovplyvní nežiadúcim spôsobom túto zlúčeninu.
Ak majú byť zlúčeniny podlá vynálezu podávané pacientom s cielom ničenia baktérie Helicobater, môžu byt formulované do rôznych foriem farmaceutických kompozícií vhodných na to, ab boli podávané. Pri príprave farmaceutických kompozícií podlá vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny v základnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, dokonale premieša ako účinná zložka s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rôzne formy v závislosti od formy preparátu požadovaného pre podanie. Tieto farmaceutické kompozície sú požadované prevažne v dávkovej forme vhodnej výhodne pri orálnom alebo rektálnom podaní alebo pri parenterálnom vstrekovaní. Pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme sa dá použiť napríklad ľubovoľné bežné farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne, pokiaľ ide o orálne kvapalné prípravky, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., pokiaľ ide o prášky, pilulky, kapsuly a tablety. Nosičom pri parenterálnej kompozícii bude zvyčajne aspoň z veľkej časti sterilná voda, no napriek tomu tieto kompozície môžu takisto zahrnovať niektoré ďalšie zložky, ako napríklad zložky, ktoré pomáhajú pri rozpustení účinnej látky. Roztoky určené na vstrekovanie sa dajú pripraviť napríklad tak, že nosič je fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes roztoku glukózy a fyziologického roztoku. Pri pripravovaní vstrekovatelných suspenzií sa dajú takisto použiť kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod.
Ak má mat farmaceutická kompozícia formu vhodného roztoku, je potrebné na jej prípravu použiť zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), ktoré by vo svojej základnej forme vykazovali nízku rozpustnosť, vo forme soli; alebo pridať korozpúšťadlo, ktoré sa dá miešať s vodou a je fyziologicky prijateľné, napríklad dimetylsulfoxid alebo zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) rozpustiť použitím vhodného nosiča, napríklad cyklodextrínu (CD) a najmä cyklodextrínových derivátov, ako sú napríklad cyklodextrínové deriváty popísané v patentových dokumentoch US 3 459 731, EP-A 149 197 (24. júla 1985), EP-A 197 571 (15. októbra 1986), US 4 535 152 alebo WO 90/12035 (18. októbra 1990). Vhodné cyklodextrínové deriváty sú &-, β-, I-cyklodextríny alebo ich éteri a zmiešané éteri, v ktorých je jedna alebo niekoľko hydroxyskupín anhydrogklukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metylom, etylom alebo izopropylom; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, predovšetkým hydroxyetylovou, hydroxypropylovou alebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, predovšetkým karboxymetylóm alebo karboxyetylom; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, predovšetkým acetylovou skupinou;
skupinou skupinou alebo skupinou, predovšetkým alebo karboxyetoxypropylovou
C^galkyloxykarbonylC^galkylovou karboxyCj.galkyloxyCj.galkylovou karboxymetoxypropylovou skupinou skupinou; C1_galkylkarbonyloxyC1_galkylovou skupinou, predovšetkým 2-acetyloxypropylovou skupinou. Osobitne pozoruhodné komplexotvorné činidlá a/alebo solubilizátory sú beta-CD, 2,6-dimetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-beta-CD, predovšetkým potom 2-hydroxypropyl-beta-CD. Výraz zmiešaný éter označuje cyklodextrínové deriváty, v ktorých sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, napríklad hydroxypropylovou a hydroxyetylovou skupinou.
Hodnota priemernej molárnej substitúcie (M.S.) sa používa ako miera priemerného počtu molov alkoxyjednotiek na mól anhydroglukózy. M. S. hodnota sa dá určiť pomocou rôznych analytických metód, napríklad pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), hmotnostnej spektrometrie (HS) a infračervenej spektroskopie (IR). V závislosti od použitej techniky stanovenia sa môžu získané hodnoty pre jeden daný cyklodextrínový derivát mierne odlišovať. Pre hydroxyalkylové deriváty cyklodextrxnu, ktoré sú určené na použitie do kompozícií podľa vynálezu, sa hodnoty M.S., stanovené pomocou hmotnostnej spektrometrie, pohybujú v rozsahu od 0,125 do 10, najmä v rozmedzí od 0,3 do 3, alebo od 0,3 do 1,5. Výhodne sa M.S. hodnota pohybuje v rozmedzí približne od 0,3 do približne 0,8, najmä v rozmedzí približne od 0,35 do približne 0,5 a najvýhodnejšie má hodnotu približne 0,4 M.S. Hodnoty stanovené pomocou NMR metódy alebo IR metódy sa pohybujú v rozmedzí od 0,3 do 1, najmä v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Priemerný substitučný stupeň (D.S.) označuje priemerný počet substituovaných hydroxylových skupín na anhydroglukózovú jednotku. D.S. jednotka sa dá ručiť pomocou rôznych techník, napríklad nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), hmotnostnej spektrometrie (HS) a infračervenej spektroskopie (IR). V závislosti od použitej techniky stanovenia sa môžu získané hodnoty pre jeden daný cyklodextrínový derivát mierne odlišovať. Pre hydroxyalkylové deriváty cyklodextrínu, ktoré sú určené na použitie do kompozícií podľa vynálezu, sa hodnoty D.S., stanovené pomocou hmotnostnej spektrometrie, pohybujú v rozsahu od 0,125 do 3, najmä v rozmedzí od 0,2 do 2, alebo od 0,2 do 1,5. Výhodne sa M.S. hodnota pohybuje v rozmedzí približne od 0,2 do približne 0,7, najmä v rozmedzí približne od 0,35 do približne 0,5 a najvýhodnejšie má hodnotu približne 0,4 M.S. Hodnoty stanovené pomocou NMR metódy alebo IR metódy sa pohybujú v rozmedzí od 0,3 do 1, najmä v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Výhodnejšie hydroxyalkylové deriváty beta- a gamacyklodextrínu na použitie do kompozícií podľa vynálezu ú čiastočne substituované cyklodextrínové deriváty, v ktorých je priemerný stupeň alkylácie na hydroxylových skupinách v rôznych polohách anhydroglykózových jednotiek tento: pre polohu 3 približne 0% až 20%, pre polohu 2 približne 2% až 70% a pre polohu 6 približne 5% až 90%. Výhodne je množstvo nenasýteného beta- alebo gamacyklodextrínu menšie ako 5% celkového obsahu cyklodextrínu, výhodnejšie je menšie ako 1,5%. Ďalší osobitne výhodný derivát cyklodextrínu je náhodne metylovaný beta-cyklodextrín.
Najvýhodnejšie cyklodextrínové deriváty na použitie v rámci vynálezu sú čiastočne substituované beta-cyklodextrínéteri alebo zmiešané éteri majúce hydroxypropylové, hydroyxetylové a najmä 2-hydroxypropylové a/alebo 2-(1-hydroxypropyl)ové substituenty.
Najvýhodnejší cyklodextrínový derivát na použitie v kompozíciách podľa vynálezu je hydroxypropyl-beta-cyklodextrín, ktorého hodnota M.S. leží v rozmedzí od 0,35 do 0,50 a ktorý obsahuje menej ako 1,5% nenasýteného beta-cyklodextrínu. M.S. hodnoty tohto derivátu stanovené pomocou NMR alebo IR metódy sa pohybujú v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Osobitne výhodné je, kvôli ľahkému podaniu a uniformite dávky, ak sa formuluje už spomenutá farmaceutická kompozícia vo forme dávkovej jednotky. Výraz forma dávkovej jednotky, ako je tu použitý v popisnej časti a v patentových nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné na jednotkové dávkovanie, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané tak, aby bol poskytnutý požadovaný terapeutický účinok v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Medzi takéto dávkové jednotky sa počítajú napríklad tablety (vrátane tabliet vybavených vrypmi alebo potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, práškové balíčky, oblátky, vstrekovateľné roztoky alebo suspenzie a ich oddelené násobky.
Z pohľadu použiteľnosti podľa vynálezu pri liečení chorôb spôsobených baktériami Helicobacter je evidentné, že vynález poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov a najmä ľudí trpiacich chorobami spôsobenými baktériou Helicobacter, pričom tento spôsob liečenia zahrnuje systematické podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinami alebo jej stechiometricky izomérnej formy zmiešanej s farmaceutický prijateľným nosičom. Medzi choroby, ktoré sa dajú liečiť aplikáciou kompozícií podľa vynálezu, patrí napríklad gastritída, žalúdočné vredy, vredy dvanástnika a rakovina žalúdku. Predmetom vynálezu sú takisto zlúčeniny podľa vynálezu ako liečivá.
Všeobecne sa dá očakávať, že účinné denné množstvo sa bude pohybovať v rozmedzí od 0,05 mg/kg do 50 mg/kg hmotnosti pacienta, výhodne od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg hmotnosti pacienta a výhodnejšie od 0,5 mg/kg do 10 mg/kg hmotnosti pacienta.
Je zrejmé, že táto účinná denná dávka sa môže znížiť poprípade zvýšiť v závislosti od odozvy ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od rozhodnutia lekára predpisujúceho zlúčeniny podľa vynálezu. Vyššie uvedené účinné rozmedzie má preto len navádzať a v žiadnom prípade neobmedzuje rozsah alebo použitie vynálezu.
V kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu sa dajú poprípade podávať ďalšie účinné látky používané na ničenie baktérie Helicobacter. Podanie môže prebiehať oddelene (tj. súčasne, alebo po sebe) alebo sa dajú rôzne účinné látky skombinovať do jednej dávkovej formy. Vhodnými zlúčeninami pri kombinovanej terapii sú zlúčeniny vizmutu, napríklad citrát vizmutnatý, salicylát vizmutnatý a pod., antibiotiká, napríklad ampicilín, amoxicilín, claritrhomycín a pod., antagonizujúce činidlá H2 receptorov, napríklad cimetidín, ranitidín a pod., najmä protónové inhibítory (protón púmp inhibitors), napríklad omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a pod. Pre zlúčeniny, ktoré majú byť použité pri kombinovanej terapii spolu so zlúčeninami s všeobecným vzorcom (I), by malo byť účinné denné množstvo 0,05 mg/kg až 50 mg/kg hmotnosti pacienta.
Príklady realizácie vynálezu
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) a niektoré medziprodukty majú stereogénne centrum. V tých prípadoch, v ktorých sa racemát separuje na jednotlivé enantioméry, sa stereochemicky izomérna forma, ktorá sa izolovala ako prvá, označí ako A a druhá izomérna forma sa označí ako ”B”, bez ďalších poznámok týkajúcich sa skutočne stereochemickej konfigurácie.
Príklad 1
a) Zmes etyl-4-[5-[(fenoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl]-l-piperazínkarboxylát (0,3 mol surového zvyšku) a hydrátu hydrazínu (1,5 mol) v 1,4-dioxáne (1100 ml) sa miešalo počas 6 hodín pri izbovej teplote. Táto reakčná zmes sa vliala do vody (4000 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Získaný filtrát sa trikrát extrahoval dichlórmetánom (3 x 700 ml). Z izolovanej organickej vrstvy, ktorá sa premyla vodou, vysušila a prefiltrovala sa odparilo rozpúšťadlo. Takto získaný zvyšok sa miešal v DIPE. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila (25 °C, 20 hodín) čím sa získalo 62 g (67%) etyl-4-[5-[(hydrozinokarbonyl) amino ] -2-pyridinyl ] -1-piperazínkarboxylát (medziprodukt 9).
Podobným spôsobom sa pripravil:
N- [ 4— [ 4- (f enylmetyl) -1-piperazinyl ] f enyl ] hydrazínkarboxamid (medziprodukt 10).
b 1) Zmes medziproduktu (9j (0,178 mol) a metánimidamidacetátu (0,62 mol) v 1-butanole (800 ml) sa miešala a varila pod spätným chladičom počas 24 hodín. Táto reakčná zmes sa nechala vychladiť a potom sa vliala do vody (500 ml). Získaná zmes sa ďalej extrahovala dichlórmetánom (2000 ml). Separovaná organická vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO^), prefiltrovala a zbavila rozpúšťadla odparovaním. Získaný zvyšok sa miešal v 2-propanole, prefiltroval a vysušil (vákuum, 40 °C, 12 hodín), čím sa získalo g etyl 4-[5-(2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-l-piperazínkarbonátu (42 %) (medziprodukt l).
Podobným spôsobom sa pripravil:
etyl-4- [ 5- (1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) -2-pyridinyl]-l-piperazínkarbonát; 1.1. 206,9 °C (medziprodukt 3) a
2,4-dihydro-4- [ 4-[4-(f enylmetyl) -1-piperazinyl ] f enyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-όη (medziprodukt 11).
b 2) Zmes etyl-4-(5-amino-2-pyridinyl)-l-piperazínkarboxylátu (0,18 mol) a etyl-2-[ (dimetylamino)metylén]hydrazínkarboxylátu (0,54 mol) v tetrahydrotiofén-1,1-dioxide (50 ml) sa miešala pri 150 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila na 100 °C a do takto ochladenej zmesi sa pridával 2-propanol, až do okamihu, kedy začala kryštalizovať. Zrazenina sa prefiltrovala a rekryštalizovala z metanolu, čím sa získalo 30,5 g etyl-4- [ 5- (2,3-dihydro-3-oxo-4-H-l, 2,4-triazol-4-yl) -2-pyridinyl ]-1-piperazínkarboxylátu (53,3%), t.t. 220,8 °C (medziprodukt 1).
Podobným spôsobom sa pripravil:
etyl 1-(4-(2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-4-piperidínkarboxylát, 1.1. 225,4 °C (medziprodukt 4), etyl 4-(4-(2,3-dihydro-3-oxo-4-H-l, 2,4-triazol-4-yl) f enyl ] -1-piperazínkarboxylát, t.t. 195,9 °C (medziprodukt 5) a etyl 4-(4-(1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4-H-l, 2,4-triazol-4-yl) fenyl]-l-piperazínkarboxylát, 1.1. 204,7 °C (medziprodukt 6).
c) Zmes etyl 4-(4-( (fenoxykarbonyl)amino]fenyl]-l-piperazínkarboxylátu (0,1 mol) a 2,2-dimetoxyetánamínu (0,2 mol) v 1,4-dioxáne (500 ml) sa miešala a varila pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa odparovala a potom sa získaný zvyšok zobral v kyseline mravčej (300 ml) a táto zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechala odparovať a získaný zvyšok sa nariedil dichlórmetánom, neutralizoval roztokom hydrogenuhličitanu sodného a získaná zrazenina sa prefiltrovala, čím sa získalo 28,5 (90%) produktu. 2 g vzorky sa nechali vykraštalizovali z EtOAc, čím sa získalo 1,3 g etyl 4-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazol-l-yl) f enyl ] -1-piperazínkarboxylátu, 1.1. 196,1 °C (medziprodukt 7).
Podobným spôsobom sa pripravil:
etyl 4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazol-l-yl) 2-pyridinyl ] -1-piperazínkarboxylát, 1.1. 196,2 °C (medziprodukt 8).
d) Zmes medziproduktu (1)
2-bromo-l- (4-chlórf enyl) -1-butanónu (0,097 sodného (0,1 mol) v N,N-dimetylformamide počas 6 hodín pri teplote 80 °C. Po uplynutí (0,087 mol), mol) a uhličitanu (300 ml) sa miešala tejto doby sa zmes ochladila, naliala do vody, extrahovala v dichlórmetáne a premyla vodou. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a zbavila rozpúšťadla odparovaním. Získaný zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (elučná sústava
CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa zhromaždili a nechali odparovať. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať z metanolu, čím sa získalo 33,7 g (±)-etyl 4-[5-[2-[l-(4-chlorobenzoylJpropyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -2-pyridinyl ]-1-piperazínkarboxylátu (78%). Vzorka (4 g) sa nechala vykryštalizovať z n-butanolu, čím sa získalo 3,5 g (±)-etyl 4- [ 5- [ 2- [ 1- (4-chlorobenzoyl )propyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl ]-l-piperazínkarboxylátu, 1.1. 139,1 °C (zlúčenina 1).
Príklad 2
a) Zmes zlúčeniny (1) (0,048 mol) v kyseline bromovodíkovej, 48% roztok vo vode (250 ml) sa cez noc miešala a varila pod spätným chladičom. Zmes sa odparovala a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, neutralizoval pomocou NH4OH/H2O a extrahoval dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila, prefiltrovala a nechala odparovať. Vzorka (3,5 g) zvyšku (celkovo 18 g) sa čistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava: CH2C12/CH3OH/NH3 99/1). Čisté frakcie sa zhromaždili a odparovali. Zvyšok sa rozpustil v 2-propanole a previedol na soí kyseliny chlorovodíkovej (1:1) v 2-propanole. Zrazenina sa prefiltrovala, premyla 2-propanolom a vysušila pri 150 °C, čím sa získalo 1,7 g (±)-2-[l-(4-chlorobenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4- [ 6- (1-piperazinyl) -3-pyridinyl ] -1,2,4-triazol-3-ón-monohydrochloridu (39,4%), t.t. 209,8 °C (medziprodukt 2).
b) Zmes butylkarbonochloridátu (0,015 mol), voínej bázy medziproduktu 2 (0,013 mol) a uhličitanu sodného (0,03 mol) v dichlórmetáne (100 ml) sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Potom sa do zmesi pridala voda a jednotlivé vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a zbavila rozpúšťadla odparovaním. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať z etanolu. Získaná zrazenina sa prefiltrovala a vysušila, čím sa získalo 3,3 g (±)-butyl 4-[5-[2-[l-(4-chlorobenzoyl)propylj-2,3-dihydro-3-OXO-4H-1,2,4-triazol-4-yl ] -2-pyridinyl ] -1-piperazínkarboxylátu (48%). Po odparení filtrátu sa získalo 3,6 g (±)-butyl 4-[5—(2—[1-(4-chlorobenzoyl)propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl ]-l-pipérazínkarboxylátu (52%). Celkový výťažok bol 6,9 g (±)-butyl 4-[5-[2-[l-(4-chlorobenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -2-pyridinyl ] -1-piperazínkarboxylátu (±100%) (zlúčenina 41).
Príklad 3
Zlúčenina (1) (0,01 mol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa chladila na -30 °C. IM roztoku kálium-tris(1-metyletoxy)hydroborátu v tetrahydrofuráne (0,02 mol) sa pridalo pri teplote -30 °C po kvapkách do uvedenej zmesi a tá sa potom pomaly ohriala na izbovú teplotu. Získaná zmes sa naliala do vody a prefiltrovala. Zrazenina sa čistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa zhromaždili a zbavili rozpúšťadla odparovaním. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať z 2-propanolu, čím sa získalo 3,2 g (±)-etyl (R*,R*)-4-[5-[2-[l-(4-chlorofenyl) -hydroxymetyl ] propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -2-pyridinyl]-l-piperazínkarboxylátu (63,9%), 1.1. 196,1 °C (zlúčenina 3).
Príklad 4
Zmes zlúčeniny (35) (0,02 mol) v kyseline bromovodíkovej,
48% roztok vo vode (50 ml) sa cez noc miešala a varila pod spätným chladičom. Potom sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Získaný organický roztok sa premyl vodným roztokom Na2CO3, vysušil, prefiltroval a zbavil rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylacetamide (50 ml). do roztoku sa pridal etylester kyseliny karbonochloridovej (3 g ) a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín. Potom sa zmes naliala do vody a miešala ďalších 30 minút.
Dekantáciou supernatantu sa získal olejový zvyšok, ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyl, vysušil, prefiltroval a zbavil rozpúšťadla odparovaním. Zvyšok sa dvakrát prečistil použitím stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava: CH2Cl2/CH3OH/hexán/etylacetát 48/2/20/30). Čisté frakcie sa zhromaždili a po odparení rozpúšťadla (2 hodiny pri 20 °C) sa získaný zvyšok ochladil v kúpeli C02 a 2-propanolu. Pevná látka sa vysušila (vákuum, izbová teplote) a poskytla tak 2,3 g (±)-etyl 4-[5-[2-[l-(4-hydroxybenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -2-pyridinyl ] -1-piperazínkarboxylátu (24%), t.t. 94,3 °C (zlúčenina 4).
Príklad 5 (±)-etyl (R*, R*)-4-(5-[2-[l-(4-fluorofenyl)hydroxymetyl]propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -f enyl ] -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 63) (0,001 mol) sa izolovala rezolúciou na CHIRALCEL OD 20 μιη (elučná sústava: hexán/C2H5OH 70/30). Čisté frakcie sa zhromaždili a odparili, čím sa získalo 0,18 g etyl [A- (R*, R*) -4- [ 4- [ 2- [ 1- (4-f luorofenyl) hydroxymetyl ] propyl]- 2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] -f enyl ] -1-piperazínkarboxylátu (37,2%), t.t. 161,2 °C (zlúčenina 5) a 0,18 g etyl [B-(R*,R*)-4- [ 4- [ 2- (1- (4-f luorofenyl) hydroxymetyl]propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-fenyl]-l-piperazínkarboxylátu (37,2%), t.t. 151,2 °C (zlúčenina 6).
Príklad 6
a) Zmes medziproduktu (11) (0,01 mol) v N,N-dimetylformamidu (50 ml) sa miešala pod dusíkom. Do tejto zmesi sa pridal po kvapkách roztok nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (2M) (0,01 mol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 10 minút. Ďalej sa do zmesi po kvapkách pridal l-(4-chlórfenyl)-2-bromopropanón (0,015 mol) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide a zmes sa miešala pri izbovej teplote dalšiu hodinu. Po uplynutí tejto doby s zmes naliala do vody a dalej miešala. Zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila v dichlórmetáne, vysušila, prefiitrovala a odparila na malý objem. Olejový zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučná sústava:
CH2Cl2/hexán/EtOAc 1/2/1). Čisté frakcie sa zhromaždili a odparili. Zvyšok (2,3 g) a nechal vykryštalizovať z EtOAc, čím sa získalo 1,7 g (34%) (±)-2-(2-(4-chlorofenyl)-l-metyl-2-oxoetyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-όη, t.t. 164,3 °C (medziprodukt 12).
b) Zmes medziproduktu (12) (0,022) v N,N-dimetylformamide (60 ml) sa miešala pod dusíkom pri izbovej teplote, dokiaí sa väčšina medziproduktu (12) nerozpustila. Do zmesi sa pridal hydroxid draselný (0,025 ml) a zmes sa miešala ďalších 5 minút. Potom sa po kvapkách pridal jodometán (0,025 mol) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide a zmes sa miešala pri izbovej teplote ďalšiu hodinu. Zmes sa pri stálom miešaní vliala do íadovej vody (500 ml) a prefiitrovala. Zrazenina sa premyla vodou na filtri a rozpustila v dichlórmetáne. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiitrovala a odparila. Zvyšok sa čistil použitím stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava:
EtOAc/hexán/CH2Cl2/CH30H 20/30/49/1). Frakcia 1 sa zhromaždila a odparila. Získaný zvyšok sa nechal vykryštalizovať z EtOAc, čím sa získalo 3,3 g (29%) produktu. Produkt sa nechal prekryštalizovať a poskytol tak 2,58 g (23%)
2-[2-(4-chlorofenyl)-1,l-dimetyl-2-oxoetyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón, t.t.
150,3 °C (medziprodukt 13).
c) Zmes medziproduktu (13) (0,0145 mol), etylchlórformiátu (0,02 mol) a oxidu vápenatého (5 g) v dichlórmetáne (150 ml) sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa prefiitrovala a filtrát sa odparil. Zrazenina sa prefiitrovala a nechala vykryštalizovať z EtOAc a hexánu. Zrazenina sa prefiitrovala a vysušila, čím sa získalo 4,85 g (67,2%) etyl 4-[4-[1—[2-(4-chlorofenyl)-1,l-dimetyl-2-oxoetyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-fenyl]-l-piperazínkarboxylátu, t.t. 137,0 °C (zlúčenina 78).
Príklad 7
Zlúčenina (78) (0,0057 mol) sa po premiešaní rozpustila v
N,N-dimetylformamide (50 ml). Do zmesi sa pridal borohydrid sodný (0,017 mol)a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa vliala do íadovej vody a miešala počas 30 minút. Získaná zrazenina sa prefiltrovala a rekryštalizóvala z EtOAc a DIPE. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila, čím sa získalo 1,8 g (63,2%) (±)etyl 4-[4-(1-[2-(4-chlorofenyl)-2-hydroxy-l,1-dimetyl
-etyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-fenyl]-1-piperazínkarboxylátu, 1.1. 108,4 °C (zlúčenina 79).
Príklad 8
Zmes zlúčeniny (1) (0,0044 mol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa miešala pod dusíkom pri 0 °C na íadovom kúpeli. Do zmesi sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridal borohydrid zinočnatý (0,0051 mol) a zmes sa miešala pri 0 °C ďalšiu hodinu. Potom sa zmes nechala ohriať na izbovú teplotu a pri tejto teplote sa miešala ešte ďalšiu hodinu. Potom sa zmes odparovala vo vákuu a k zvyšku sa pridala voda a 10 % CHgCOOH. Do zmesi sa pridal trichlórmetán a jednotlivé vrstvy sa oddelili. Organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparovali. Zvyšok (3 g) sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez silikagél (elučná sústava: hexán/EtOAc 20/80). Vhodné frakcie sa zhromaždili a odparovali. Olejový zvyšok sa tritúroval vo vode. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a sušila pri 80 °C cez noc, čím sa získalo 1,16 g (52,6%) hemihydrátu (±)etyl (R*,S*)-4-[5-[l-[l-(4-chlorofenyl) -hydroxymetyl]propy1]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-l-piperazínkarboxylátu, 1.1. 118,4 °C (zlúčenina 82).
Nižšie uvedené tabuíky 1, 2 a 3 sumarizujú zlúčeniny pripravené podía jedného z vyššie uvedených príkladov. Skratka m.p. v tabuíkách znamená teplotu topenia.
| Zlúč. | Pr .č. | R6 | x | Q | R4 | R* | Fyzikálnedáta’ |
| 1 | 1 | ch3ch2- | N | N | 4-CI | H | mp. 139,1 eC |
| 4 | 1 | ch3ch2- | N | N | 4-OH | H | mp. 94,3eC |
| 7 | 1 | ch3ch2- | N | CH | 3-CI | 5-CI | mp. 133,6eC |
| 8 | 1 | ch3ch2- | N | N | 3-CI | 5-CI | mp. 127,7’c |
| 9 | 1 | ch3ch2- | N | CH | 2-Br | 4-Br | mp. 125,1°C |
| 10 | 1 | ch3ch2- '· | N | CH | 2-F | 4-F | mp. 176,0eC/HCI |
| 11 | 1 | ch3ch2- | C | CH | 4-CI | H | HCI |
| 12 | 1 | h3c-o-ch2-ch- | C | CH | 4-CI | H | HCI |
| 13 | 1 | ch3 ch3ch2- | N | N | 2-Br | 4-Br | mp. 114,9eC |
| 14 | 1 | ch3ch2- | N | CH | 3-CF3 | H | mp. 125,2°C |
| ; Zl. | Pr .č. | R6 | X | Q | R4 | R5 | Fyzikálne dáta |
| 15 | 1 | CH3-CH2· | n’ | N | 2-F | 4-F | mp. 115.1°C |
| 16 | 1 | CH3-CH2- | N | CH | 3-Br | H · | mp. 160.9°C |
| 17 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 3-Br | H | mp. 179.3°C |
| 18 | 1 | CH3-CH2- | N | Ň | 3-CF3 | H | mp. 146.5°C |
| 19 | 1 | ch3-ch2- | N | CH | 3-C1 | H | mp. 145.7°C |
| 20 | 1 | CH3-CH2- | N | N | H | H | mp. 136.5°C |
| 21 | 1 | CH3-CH2- · . | N | N | 3-CI | H | mp. 167.0°C |
| 22 | 1 | CH3-CH2- ' | N | CH | Ή | H. | mp. 105.1°C |
| 23 | 1 | CH3-CH2- | N | CH | 2-C1 | H | mp. 94.7°C |
| 24 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 2-C1 | H | mp. 109.9°C |
| 25 | 1 | CH3-CH2- | N | ch' | 4-F | H | mp. 107.6°C |
| 26 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 4-F | H | mp. 110.2° C |
| 27 | 1 | CH3-CH2-........... | N_ | CH | 3-C1 _ | 4-C1 | mp. 112.0°C |
| 28 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 3-CI | 4-C1 | mp. 122.0°C |
| 29 | 1 | CH3-CH2- | N | CH | 4-CH3 | H | mp. 160.1°C/HCl |
| 30 | 1 | CH3.CH2- | N | N. | 4-Br | H | mp. 150.1°C |
| 31 | • 1 | CH3-CH2- | N | CH | 4-Br | H | mp. 121.9°C |
| 32 | 1 | CH3-CH2- | N | CH | 4-O-CH3 | H | mp. 154.9°C/HC1 |
| 33 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 4-CH3 | H | mp. 11O.6°C |
| 34 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 2-C1 | 4-C1 | mp. 175.1°C |
| 35 | 1 | CH3-CH2- | N | N | 4-O-CH3 | H | mp. 109.2°C |
| 36 | 1 | CH3-CH2- | N | CH | 2-C1 | 4-C1 | mp. 109.3°C |
| 37' | 1 | ch3-ch2- | N | CH | 4-C1 | H | mp. 110.9°C |
| 2 | 2 | CH3-(CH2)3. | N | ČH | 4-CI | H | mp. 146.4°C/HCl |
| 39 | 2 . | CH3-(CH2)2- | N | ČH | 4-C1 | H | HCI |
| 40 | 2 | ch3- | N | CH | 4-C1 | H | mp. 185.2°C/HCl |
| 41 | 2 | CH3-(CH2)3- | N | N | 4-C1 | H | - |
| 74 | 2 | c6h5-ch2- | N | CH. | 4-C1 | H | mp. 160.1°C/HCl |
| 75 | 2 | c6h5-ch2- | N | N | 4-C1 | H | |
| 76 | 2 | c6h5- | N | N | 4-C1 | H | |
| 77 | 2 | c6h5- | N | CH | 4-C1 | H | HCI |
| 83 | 2 | (CH3)2-CH- | N | N | 4-C1 | H | mp. 150.3°C |
| 84 | 2 | ch3 | N | .N | 4-C1 | H | mp. 107.8°C |
| 85 | 2 | (CH3)3-C- | N | N | 4-C1 | H | mp. 160.1°C |
Tabuľka 2
R6
CH2-CH3
| Zl. | Pr | R6 • | X | Q· | R4 | R5 | Fyzikálne dáta i |
| 3 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 4-Cl · | H. | mp. 196.1°C/(R*,R*) |
| 42 | 5 | CH3-CH2 | N | N | 4-Cl | H | mp. 199.1°C/[A-(R*,R*)] |
| 43 | 5 | CH3-CH2 | N | N | 4-Cl | H | mp. 196.5°C/[B-(R* R*)J |
| 44 | 3 | CH3.(CH2)3 | N | N | 4-Cl | H | mp. 190.1C/(R*,R*) |
| 45 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 3-C1 | 5-CI | mp. 196.4C/(R*,R*) |
| 46 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 4-Cl | H | mp. 186.1°C/(R*,R*) |
| 47 | 5 | CH3-CH2 | N | CH | 4-Cl | H | mp.205.9°C/(A-(R*,R*)] |
| Zl.č. | Pr.č'. | R6 | x | 0 | R4 | R5 | Fyzikálne dáta |
| 48 | 5 | CH3-CH2 | N | CH | 4-Cl | H | mp. 206.3°C/ [B-(R*,R*)Í |
| 49 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 2-Br | 4-Br | mp. 132.6eC/(R*,R*).H2O |
| 50 | 3 | CH3-CH2 | N | N | 2-F · | 4-F | mp. 179.5°C/ (R*,R*) |
| 51 | 3 | CH3-CH2 | N | N | 2-Br | 4-Br | mp. 182.5°C/(R*,R*) - |
| 52 | 3 | ch3-ch2 | N | CH | 3-CF3 | H | mp. 135.1°C/(R*,R*) |
| 53 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 3-CF3 | H | mp. 187.9°C/(R*,R*) |
| 54 | 3 | CH3.CH2 | N | N | 2-C1 | H | mp. 110.2°C/(R*,R*).l/2H2O |
| 55 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 3-Br | H | mp. 154.8°C/ (R*,R*) |
| 56 | 3 | CH3-CH2 | N | N | 3-Br | H | mp. 173.6°C/ (R* R*) |
| 57 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 2-C1... | H | mp. 93.4°C/ (R*,R*) |
| 58 | 3 | CH3-CH2 | N | N | 4-F . | H | mp. 185.4°C/(R*,R*) |
| 59 | 3 | CH3-CH2 | N | N | 3-Cl | H | mp. 160.0°C/ (R*,R*) |
| 60 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 3-Cl | H | mp. 157.1°C/(R*,R*) |
| 61 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | H | H | mp. 160.0°C/(R*,R*) |
| 62 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 3-Cl | 4-Cl | mp. 191.5°C/(R*,R*) |
| 63 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 4-F | H | mp. 180.0°C/(R*,R*) |
| 64 | 3 | ch3-ch2 | N | CH | 4-Br | H . | mp.202.0°C/(R*R*) |
| 65 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 3-Cl | 4-Cl | mp. 201.8’C/(R*,R*) |
| 66 | 3 | ch3-ch2 . | N | N | 4-Br | H | mp. 213.3°C/ (R* R*) |
| 67 | 3 | ch3-ch2 | N | CH | 4-CH3 | H | mp. 185.8°C/(R*,R*) |
| 68 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 2-C1 | 4-Cl | mp. 184.5°C/(R*,R*) |
| 69 | 3 | ch3-ch2 | N | CH | 4-OCH3 | H | mp. 174.9’C/ (R*,R*) |
| 70 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 4-CH3 | H. | mp. 162.2°CZ (R*,R*) |
| 71 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 4-OCH3 | H | mp. 154.2° C/(R*,R*) |
| 5 | 5 | ch3-ch2 | N | CH | 4-F | H | mp. 161.2°C/(A-(R*,R*)] |
| 6 | 5 | ch3-ch2 | •N | CH | 4-F | H | mp. 151.2°C/[B-(R*,R*)] |
| 72 | 3 | ch3-ch2 | N | N | 3-Cl | 3-Cl | mp. 173.7°σ (R* R*) |
| 73 | 3 | c6h5-ch2 | N | N | 4-Cl | H | mp. 180.2°C/(R*,R*) |
| 86 | 3 | (CH3)3c | N | N | 4-Cl | H | mp. 199.7°CZ (R*,R*) |
| 87 | 3 | (CH3)2CH | N | N' | 4-Cl | H | mp. 197.4°C/ (R*,R*) |
| 88 | 3 | ch3 | N | N | 4-Cl | H | mp. 212.5°C/(R*,R*) |
| 89 | 3 | CH3 | N | CH | 4-Cl .. | H | mp. 187.4°C/(R*,R*) |
| 90 | 3 | CH3-(CH2)2 | N | CH | 4-Cl | H | mp. 175.9°C/ (R*,R*) |
| 91 | 3 | c6h5-ch2 | N | CH | 4-Cl | H | mp. 155.8°Č7 (R*,R*) |
| 92 | 3 | CH3-(CH2)3 | N | CH | 4-Cl | H · | mp. 150.3°C/(R*,R*) |
| 93 | 3 | CH3-CH2 | N | CH | 4-F | 2-F | mp. 154.4°C/ (R*,R*) |
| Zl. Q í | Pr.’ Č . ! | R6 | x | Q | R1 | Y | R3 | R3 | Z | Fyzikálne dáta i |
| 94 | 3 | CH3CH2 | N | N | CH3 | N | H | CH2CH3 | CHOH | mp. 174.6°C/ . (R*,R*) |
| 95 | 3 | (CH3)2CH | N | N | CH3 | N | H | CH2CH3 | CHOH - | mp. 126.8°C/ (R*,R*) |
| 96 | 3 | CH3CH2 | N | N | H | CH | H· | CH2CH3 | CHOH | mp. 121.7°# (R*,R*) |
| 97 | 3 | CH3CH2 | N | CH | H | CH | H | CH2CH3 | CHOH | mp. 136.2°C/ (R*,R*) |
| 98 | 3 | CH3CH2 | N | CH | CH3 | N | H | CH2CH3 | CHOH | mp. 131.8°# (R*,R*) |
| 99 | 1 | CH3CH2 | N | CH | H | N | H | (CH2)2CH3 | CO | mp. 148.9°C |
| 100 | 1 | CH3CH2 | N | CH | H | N | H | H | CO | mp. 171.1°C |
| 101 | 1 | CH3CH2 | N | N | CH3 | N | H | H | CO | mp. 171.5°C |
| 102 | 1 | CH3CH2 | N | N | H | N | H | CH3 | CO | mp. 153.5°C |
| 103 | 1 | ch3ch2 | N | CH | H | CH | H | CH2CH3 | CO | mp. 108.9°C |
| 104 | 1 | CH3CH2 | N | CH | CH3 | N | H | CH2CH3 | co | mp. 150.6°C |
| 105 | 1 | CH3CH2 | N | N | H | CH | H | CH2CH3 | CO | mp. 108.7°C |
| 106 | 1 | CH3CH2 | N | N | CH3 | N | H | CH2CH3 | CO | mp. 149.9°C |
| 78 | 6 ' | CH3CH2 | N | CH | H | N | CH3 | CH3 | CO | mp. 137.0°C |
| 79 | 7 | CH3CH2 | N | CH | H | N | CH3 | CH3 | CHOH | mp. 108.4°C |
| 80 | 7 | CH3CH2 | N | CH | H | N | H | H | CHOH | mp. 208.5’C |
| 81 | 7 | CH3CH2 | CH | CH | H. | N | H | CH2CH3 | CHOH | mp. 16O.1°C |
| 82 | 8 | CH3CH2 | N | N | H ·· | N· | H | CH2CH3 | CHOH | mp. 118.4°C (R*,S*).l/2 H2O |
| 107 | 3 | CH3CH2 | N | N | H | N | H | CH3 | CHOH | mp. 213.6°C |
| 38 | 1 | CH3CH2 | N | CH | ch3 | N | H | H | CO | mp. 192.0°C |
| 108 | 3 | CH3CH2 | N | CH | H | N | H | (CH2)2CH3 | CHOH | mp. 196.9°Č |
Príklad 9 - Farmakologický príklad
Anitbakteriálny účinok zameraný selektívne proti bakteriálnemu druhu Helicobacťer zlúčenín podlá vynálezu sa testoval pri použití nasledujúcich postupov in vitro.
Účinnosť testovaných zlúčenín proti baktérii Helicobacter
Účinnosť testovaných zlúčenín proti baktérii Helicobacter sa určuje proti štandardnej zostave 5 H. pylori kmeňov získaných z klinického materiálu. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) sa stanovili meraním účinnosti H. pylori ureázy po ošetrení rastúcich kultúr baktérie antimikrobiálnymi činidlami.
Testované zlúčeniny sa rozpustili v DMSO pri koncentrácii 103 M. Takisto sa pripravil roztok s koncentráciou 10-4 M v DMSO. 10 mikrolitrov týchto roztokov sa odpipetovalo do jamiek replikačných dosiek (Repli-Dishes (Sterilin)). Každá replikačná jamka zahrnuje kontrolné jamky obsahujúce len DMSO. Pre každú dávku bol ako referenčná zlúčenina použitý Ampicilín (trihydrát(+)-6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-2-karboxylovej kyseliny) a metronidazol (2-metyl-5-nitro-lH-imidazol-l-etanol) (tieto zlúčeniny sa testovali pri konečných koncentráciách ΙΟ“5, ΙΟ-6, 10-7 a 10-8). Testovacie dosky sa skladovali až do použitia pri teplote 4 °C.
Päť izolátov H. pylori sa udržovalo pomocou subkultivácie na 10% krvnom agare každé 2 alebo 3 dni. Baktéria rástla pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5% kyslíka, 10% C02 a 85% dusíka. Suspenzia Heliqobacter pylori určená pre inokulum sa pripravila v mozgovom a srdcovom infúznom bujóne a nastavila sa na absorbanciu l,5±0,3 pri 530 nM.
Čerstvo pripravený 10% krvný agar držaný pri 45 °C sa pridal v 1 ml objemoch do jamiek testovacích dosiek, čím sa nariedili testované zlúčeniny na koncentrácie 10-5 a 10-6 M. Médium sa nechalo vychladiť a potom sa na povrch agaru odpipetovalo vždy 10 μΐ bakteriálnej suspenzie. Testovacie dosky sa nechali 48 hodín inkubovať pri 37 °C pod už popísanou mikroaerofilnou atmosférou. Aby sa ulahčilO čítanie dosiek a aby sa zaistilo, že akýkolvek rast na médiu bude. skutočne H. pylori, použila sa výhodne vysokopotentná ureáza. Po 489 hodinách inkubácie sa pomaly pridal do každej RepliDish jamky 1 ml močovinového kultivačného substrátu a testovacie dosky sa inkubovali pri 37 °C 2 hodiny. 100 μΐ vzorky tekutiny z každej jamky sa potom odpipetovali do jamiek 96-jamkových mikrozreidovacích dosiek. Purpurová farba sa interpretuje ako rast, žltooranžová označuje, že nedošlo k rastu H. pylori. Pomocou tohto prostriedku sa získal koncový bod, z ktorého sa dajú stanoviť inhibičné ktoré vykazovali účinnosť pri koncentráciách, sa pretestovali po dalšom nariedení, čím sa stanovila MIC a použitím širokého spektra bakteriálnych druhov ako cielených organizmov.
účinky. Všetky zlúčeniny, obidvoch testovaných
Zistilo sa, že MIC hodnoty pre zlúčeninu č. 1-3, 5-6, 8-11, 13-28, 30-37, 39-43, 45-72, 74-77, 81-82, 88,91-93, 96-98 a 102-107 sú 1 μΜ alebo nižšie.
Príklady kompozícií
Výrazom účinná látka, ako je použitý v nasledujúcich príkladoch, sa rozumie zlúčenina s všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický prijatelná adičná sol s kyselinou alebo jej stereochemicky izomérna forma.
Príklad 10 - ústne kvapky
500 gramov účinnej látky sa rozpustilo v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropánovej a 1,4 1 polyetylénglykolu pri 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridalo 35 1 polyetylénglykolu a získaná zmes sa dobre premiešala. Potom s pridal roztok 1750 gramov sacharínu v 2,5 1 čistenej vody a pri stálom miešaní sa pridalo 2,5 1 kakaovej príchuti a do 50 1 sa doplnil polyetylénglykol, čím sa pripravili ústne kvapky obsahujúce 10 mg účinnej látky na mililiter. Výsledný roztok sa plnil do vhodných nádob.
Príklad 11 - kapsulky gramov účinnej látky, 6 gramov nátriumlaurylsulfátu, 56 gramov škrobu, 56 gramov laktózy, 0,8 koloidného oxidu kremičitého a 1,2 gramu stearátu horečnatého sa dôkladne premiešalo. Výsledná zmes s potom plnila do 1000 vhodných vytvrdených želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad 12 - fóliou potiahnuté tablety
Príprava tabletového jadra
100 gramov účinnej látky, 570 gramov laktózy a 200 gramov škrobu sa dobre premiešalo a výsledná zmes sa zvlhčila roztokom 5 gramov nátriumdodecylsulfátu a 10 gramov polyvinylpyrolidónu v 200 ml vody. Zvlhčená prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala a potom sa do nej pridalo 100 gramov mikrokryštalickej celulózy a 15 gramov hydrogenizovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiešalo a stlačilo do tabliet. Z uvedeného množstva sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej látky.
Povlak
Do roztoku 10 gramov metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridal roztok 5 gramov etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 gramov polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok sa pridal do predtým uvedeného a potom sa pridalo 2,5 gramu oktadekanoátu horečnatého, 5 gramov polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou poťahovacom stroji.
Príklad 13 - čapíky gramy účinnej látky sa rozpustili v roztoku 3 gramov kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej v 25 ml polyetylénglykolu 400. 12 gramov povrchovo aktívneho činidla do 300 gramov doplnených triglyceridmi sa spoločne roztavili. Táto zmes sa dobre premiešala s predtým uvedeným roztokom Takto získaná zmes sa naliala do foriem pri teplote 37 až 38 °C, čím sa získalo 100 čapíkov, z ktorých každý obsahoval 30 mg účinnej látky na mililiter.
Claims (10)
1. Zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izomérne formy, v ktorých
X a Y znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba CH-skupinu alebo atóm dusíka,
R1, R2 a R3 znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 a R5 znamenajú jednotlivo a nezávisle od seba atóm vodíka, halogenoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluorometylovú skupinu, trifluorometyloxyskupinu, alebo difluorometyloxyskupinu, znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ' hydroxyalkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, alkyloxyalkylovú skupinu s l až
4 atómami uhlíka v jednom a s 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom reťazci,
Z znamená C=0 alebo CHOH a znamená radikál s všeobecným vzorcom (a-2), (a-3).
(a-1).
N—N (a-6).
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R6 znamená alkylóvú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená alkylóvú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R1 a R3 znamenajú atóm vodíka, R5 znamená atóm vodíka alebo halogenoskupinu.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorom je uvedená zlúčenina etyl 4-[5-[2-[1-[(4-chlorofenyl) hydroxymetyl ]propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-l-piperazínkarboxylát, etyl 4 - [ 4 - [ 2- [ 1- [ (4-chlorof enyl) hydroxymetyl ] propyl ] -2,3-dihydro-3-OXO-4H-1,2,4-triazol-4-yl ] f enyl ]-l-piperazínkarboxylát, etyl 4-[4-[2-[1-[(4-f luorofenyl)hydroxymetyl]propyl ]-2,3-dihydro-3-OXO-4H-1,2,4-triazol-4-yl ] f enyl ] -1-piperazínkarboxylát, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy.
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 dôkladne premieša s nosičom.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny š všeobecným vzorcom
G) v ktorom, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z a su definované rovnako ako v nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje
a) N-alkyláciu medziproduktu s všeobecným vzorcom (II) reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (III) • (Π) v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy,
b) N-alkyláciu medziproduktu s všeobecným vzorcom (IV) reakčným činidlom s všeobecným vzorcom (V) v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy a ďalej, ak je to žiadúce, prevedenie zlúčenín s všeobecným vzorcom (I) na lubovolnú ďalšiu zlúčeninu pomocou nasledujúcich, v danom obore známych, postupov na premenu funkčných skupín, prevedenie zlúčenín s všeobecným vzorcom (I) na formu adičnej soli s kyselinou ošetrením farmaceutický prijateinou kyselinou, alebo naopak prevedenie formy soli na νοϊηύ bázu ošetrením alkáliou, a/alebo príprava ich stereochemicky izomérnych foriem.
9. Zlúčenina s všeobecným vzorcom (II) izomérna forma, v ktorej R6, X, R3·, Y a prijatelná adičná soi s kyselinou alebo jej stereochemicky o- sú definované rovnako ako v nároku 1.
10. Terapeutická kombinácia obsahujúca zlúčeninu podía niektorého z nárokov 1 až 4 a protónový inhibítor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200938 | 1994-04-06 | ||
| PCT/EP1995/001184 WO1995027704A1 (en) | 1994-04-06 | 1995-03-29 | Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK127196A3 true SK127196A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=8216773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1271-96A SK127196A3 (en) | 1994-04-06 | 1995-03-29 | Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710156A (sk) |
| EP (1) | EP0754180B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09511513A (sk) |
| CN (1) | CN1145067A (sk) |
| AT (1) | ATE207910T1 (sk) |
| AU (1) | AU685935B2 (sk) |
| BR (1) | BR9507289A (sk) |
| CA (1) | CA2185552A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287596A3 (sk) |
| DE (1) | DE69523581T2 (sk) |
| EE (1) | EE9600142A (sk) |
| FI (1) | FI963995A (sk) |
| HU (1) | HUT76287A (sk) |
| IL (1) | IL113254A (sk) |
| NO (1) | NO964216L (sk) |
| NZ (1) | NZ283346A (sk) |
| PL (1) | PL316655A1 (sk) |
| SK (1) | SK127196A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995027704A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA952810B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5250528A (en) * | 1989-08-02 | 1993-10-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New aminopiperazine derivatives |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| US5202346A (en) * | 1992-02-25 | 1993-04-13 | American Home Products Corporation | Piperidinyl and piperazinyl derivatives |
| TW279864B (sk) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv |
-
1995
- 1995-03-29 BR BR9507289A patent/BR9507289A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 US US08/716,397 patent/US5710156A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 EP EP95914329A patent/EP0754180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 PL PL95316655A patent/PL316655A1/xx unknown
- 1995-03-29 JP JP7526047A patent/JPH09511513A/ja not_active Ceased
- 1995-03-29 DE DE69523581T patent/DE69523581T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 SK SK1271-96A patent/SK127196A3/sk unknown
- 1995-03-29 AT AT95914329T patent/ATE207910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 HU HU9602725A patent/HUT76287A/hu unknown
- 1995-03-29 NZ NZ283346A patent/NZ283346A/en unknown
- 1995-03-29 CZ CZ962875A patent/CZ287596A3/cs unknown
- 1995-03-29 AU AU21371/95A patent/AU685935B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 CA CA002185552A patent/CA2185552A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 CN CN95192436A patent/CN1145067A/zh active Pending
- 1995-03-29 EE EE9600142A patent/EE9600142A/xx unknown
- 1995-03-29 WO PCT/EP1995/001184 patent/WO1995027704A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-05 IL IL11325495A patent/IL113254A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-05 ZA ZA952810A patent/ZA952810B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-04 NO NO964216A patent/NO964216L/no unknown
- 1996-10-04 FI FI963995A patent/FI963995A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI963995A0 (fi) | 1996-10-04 |
| JPH09511513A (ja) | 1997-11-18 |
| MX9604610A (es) | 1997-11-29 |
| NO964216D0 (no) | 1996-10-04 |
| CA2185552A1 (en) | 1995-10-19 |
| EP0754180B1 (en) | 2001-10-31 |
| ATE207910T1 (de) | 2001-11-15 |
| DE69523581T2 (de) | 2002-07-11 |
| NZ283346A (en) | 1997-05-26 |
| FI963995A (fi) | 1996-10-04 |
| HU9602725D0 (en) | 1996-11-28 |
| AU2137195A (en) | 1995-10-30 |
| NO964216L (no) | 1996-10-04 |
| ZA952810B (en) | 1996-10-07 |
| PL316655A1 (en) | 1997-02-03 |
| IL113254A (en) | 1999-03-12 |
| DE69523581D1 (de) | 2001-12-06 |
| EP0754180A1 (en) | 1997-01-22 |
| IL113254A0 (en) | 1995-07-31 |
| WO1995027704A1 (en) | 1995-10-19 |
| CZ287596A3 (en) | 1997-01-15 |
| CN1145067A (zh) | 1997-03-12 |
| HUT76287A (en) | 1997-07-28 |
| EE9600142A (et) | 1997-04-15 |
| US5710156A (en) | 1998-01-20 |
| AU685935B2 (en) | 1998-01-29 |
| BR9507289A (pt) | 1997-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4397A3 (en) | Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them | |
| US5639754A (en) | Urea and thiourea derivatives of azolones | |
| AU684981B2 (en) | Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents | |
| AP435A (en) | Substituted azolone derivatives. | |
| US5607932A (en) | Heterocyclic derivatives of azolones | |
| SK127196A3 (en) | Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition | |
| SK53495A3 (en) | 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |