JP5341076B2

JP5341076B2 - ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのスピロインドリン

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Publication number: JP5341076B2
Application number: JP2010513425A
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Inventors: ブライアン・ダブリュー・バジック; ヒラリー・シェンク・エイダム; ライアン・マイケル・フォックス; クリスタ・ビー・グッドマン; ディミタル・ヴ・ゴチェフ; パメラ・エイ・ヘイル; テリー・ビンセント・ヒューズ; ロンガン・リュー; ネイサン・エイ・ミラー; タマラ・アン・ミスコウスキー; クラーク・エイ・セホン; アンドリュー・キュー・ビート; グレン・ゼット・ワン; ジャン・ジン
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Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2013-11-13
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Description

本発明は、ケモカイン受容体のモジュレーター、特にＣＣＲ２アンタゴニストとしてのモジュレーターである一群のスピロインドリン、およびそれらの使用方法に関する。

ＣＣＲ２は、単球およびいくつかの他の白血球の細胞表面で発現されるケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、単球走化性蛋白質ＭＣＰ−１、および炎症部位および感染部位で生産される他のＣＣケモカインと結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用による単球の炎症部位への動員は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎疾患、肺胞炎、腎炎、肝硬変、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパチー、川崎病、アルツハイマー病、脳卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、癌、敗血症、網膜炎、炎症性腸疾患、移植片動脈硬化症、特発性肺線維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、ループス、エリテマトーデス、肝炎、膵炎、クローン病、子宮内膜症、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を包含する多数の炎症性障害を含む多くの疾患の病理発生の促進に関与していた。

したがって、ＣＣＲ２と結合する一群の化合物を発見することは当該技術分野における進歩をもたらすであろうし、それにより単球の炎症部位への望ましくないＭＣＰ１媒介性動員の形成を予防するかまたは最小限にするであろう。

（発明の概要）
本発明の第一の態様では、下記式Ｉ：

［式中、各Ｒ¹は、独立して、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ⁷)₂、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁸、Ｃ₁〜Ｃ₄−Ｓ(Ｏ)_r−、ＣＯＯＨまたはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹またはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁹)₂であり；
各Ｒ³は、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
各Ｒ⁴は、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり；
Ｙは、−ＮＨ−または

であり；
Ｒ⁵は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシであり；
各Ｒ⁶は、独立して、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ベンジルオキシまたはＣＮであり；
各Ｒ⁷は、独立して、ＨもしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジルまたはフェニルであり；
各Ｒ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはベンジルであり；
各Ｒ¹⁰は、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーが提供される。

（発明の詳細な説明）
第一の態様では、本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶、ｎ、ｍ、ｐ、ｑおよびｓは上記で定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーに関する。

別の態様では、本発明は、下記式：

［式中、
各Ｒ¹は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−Ｓ(Ｏ)_r−またはメトキシであり；
各Ｒ⁶は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルオキシまたはＯＣＨ₃であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
ｓは、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーである。

別の態様では、本発明は、下記式：

［式中、Ｒ⁴は、ＣＨ₃またはＯＨであり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーである。

別の態様では、本発明は、下記式：

［式中、各Ｒ¹は、独立して、ＣＨ₃、Ｆ、ＣｌまたはＣＮであり；
各Ｒ⁶は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ¹⁰は、ＣＨ₃またはＯＨであり；
ｎは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーである。

別の態様では、本発明は、下記式：

［式中、Ｒ¹は、Ｃｌ、ＣＨ₃またはＣＮである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

別の態様では、本発明は、下記式：

別の態様では、本発明は、２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノール；１'−((２Ｒ)−２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリル；１'−((２Ｓ)−２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリル；６−クロロ−１'−(２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−３'−オール；６−クロロ−１'−(２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−３'−オール；１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−｛２−[(３Ｒ,３'Ｒ)−３',６−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル]−１−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジノール；もしくは１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(３'−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノールである化合物；またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマーである。

別の態様では、本発明は、(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノールである。

別の態様では、本発明は、(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノールの安息香酸塩である。

本明細書で用いる場合、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄−アルキルとは、所定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられる。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ｎ−ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシおよび２−メチルプロパ−２−オキシが挙げられる。

ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシプロピルが挙げられる。

Ｒ⁷基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、例えば、ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ジヒドロピリダジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基が挙げられる。

本明細書で用いる場合、ヘテロアリールとは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族基をいう。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基およびピリミジニル基が挙げられる。

本明細書で用いる場合、「ハロ」は、フルオロ、クロロまたはブロモをいう。

本明細書で用いる場合、「化合物」なる用語は、１つ以上の本発明の化合物をいう。化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在することができる。当業者には当然のことであろうが、医薬上許容される溶媒和物は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれる結晶質化合物に関して形成され得る。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒を含むことができるか、または、それらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含むことができる。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物としては、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、このような溶媒和物および形態の全てを包含する。

本発明は、化合物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。したがって、「化合物またはその医薬上許容される塩」に関する「または」なる語は、化合物もしくはその医薬上許容される塩（二者択一）、または化合物およびその医薬上許容される塩（組み合わせ）のいずれかを表すと解される。

本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、正しい医薬判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激作用、または他の問題もしくは厄介な問題もなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物、および投与剤形をいう。当業者には当然のことであろうが、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を製造することができる。これらの医薬上許容される塩は、当該化合物の最終単離および精製の間にそのまま製造され得るか、または別に、遊離酸の形態または遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。

本発明の化合物は、好適な酸または塩基との反応によって医薬上許容される塩を形成することができる。好適な酸としては無機酸および有機酸が挙げられる；好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸が挙げられる；好適な有機酸の例としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。好適な塩基としては、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨおよびカリウムｔ−ブトキシドを含む水酸化物、炭酸塩、水素化物およびアルコキシドが挙げられる。

本発明の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。さらに詳しくは、本発明の化合物は、ラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーとして製造され得るピペリジニル基間にヒドロキシエチレンリンカーを含む。エナンチオマーは、(Ｓ,Ｓ)−Ｃｏ(サレン)または(Ｒ,Ｒ)−Ｃｏ(サレン)のような好適な作用物質を用いて分割することができる。したがって、個々の立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。

さらなる態様では、本発明は、疾患の治療を必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む疾患の治療方法であって、該疾患がアテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、喘息、腎疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、脳卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症または糖尿病である、治療方法を提供する。

本発明の化合物は純粋な化学物質として投与されることが可能であるが、一般に、活性成分を医薬製剤として提供するのが好ましい。したがって、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を１種類以上の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤および／または賦形剤は、製剤の残りの成分と適合し、かつ、患者に対して有害ではないという意味で許容されなければならない。

本発明の化合物は、当該技術分野で周知の慣用的な手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体、希釈剤または賦形剤と合わせることによって製造される慣用の投与剤形で投与され得る。これらの手順は、所望の製剤に応じて、成分を、混合し、造粒し、そして、圧縮し、または溶解することを含むことができる。

該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口の液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、当該技術分野で周知のもののような結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤および湿潤剤を包含する慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。

ＣＣＲ２受容体に対する親和性
本発明の化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２受容体に対する親和性を示すことが見出された。このような親和性は、典型的には、適当なアッセイにおいて受容体からの刺激反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ₅₀から算出され、下記式によって計算される「Ｋ_i」値として報告される：

ここで、Ｌは放射性リガンドであり、Ｋ_Dは受容体に対する放射性リガンドの親和性である（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）。

本発明では、Ｋｉの代わりにｐＫｉ（Ｋｉの真数に相当）を用いる。

ＣＣＲ−２[³⁵Ｓ]ＧＴＰｇＳＳＰＡ結合アッセイ
膜調製
５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭＦ１２培地中にて、ヒトＣＣＲ−２受容体を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。０.６ｍＭＥＤＴＡを含有するハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺不含）を用いて、コンフルエントな細胞を回収した。得られた細胞懸濁液を４℃にて３００ｇで１０分間遠心分離し、細胞ペレットをＨＢＳＳ＋ＥＤＴＡ１００ｍＬに再懸濁し、３００ｇで５分間、再度回転させた。得られた細胞ペレットを１００ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍＬバシトラシン、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＰＭＳＦおよび２μＭペプスタチンＡを含有する５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）に再懸濁した。氷冷ブレンダーを用いて、該懸濁液をホモジナイズし、５００ｇで２０分間遠心分離した。上清を取り除き、４８０００ｇで３０分間回転させた。この細胞ペレットを、上記緩衝液からペプスタチンＡおよびＰＭＳＦを除いたものに再懸濁し、アリコートに分けて−７０℃で貯蔵した。

アッセイ
アッセイのために、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.４、１ｍｇ／ｍＬサポニン、１０ｍＭＧＤＰを含有）に再懸濁して、最終濃度５μｇ／ウェルを得た。該膜とＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒＳＰＡビーズ（０.２５ｍｇ／ウェル）とを混合しながら室温で３０分間予備結合させた。ＢｉｏｍｅｋＦＸにて調製した、３８４ウェルプレートの全域で１１ポイントの４倍希釈液として１００％ＤＭＳＯ中に種々の試験化合物（３０μＭ〜３０ｐＭ）０.５μＬを含有するアッセイプレートをアッセイにおいて用いた。該プレートはまた、実験において高い対照および低い対照を生じさせるために、ＤＭＳＯを１６ウェル含有し、高濃度の標準アンタゴニストを１６ウェル含有した。これにビーズおよび膜混合物１５μＬを[³⁵Ｓ]ＧＴＰｇＳ（最終アッセイ濃度０.２ｎＭ）１５μＬおよびＥＣ₈₀（４０ｎＭ）のＭＣＰ−１１５μＬとともに添加した。このＭＣＰ−１の濃度は、この受容体に対して作成されたアゴニスト曲線から予め決定された。添加はすべて、マルチドロップを用いて行われた。次いで、プレートを密封し、３００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、それらを室温で３時間インキュベートした。その後、それらをＶｉｅｗｌｕｘ画像システムで読み取った。データの取り扱いについては、高い対照および低い対照を用いてデータを正規化し、次いで、エクセルにて四パラメーターキットを用いて適合させた。

上記アッセイは、ｐＫｉ約１０の有効な検出下限を有し、５.０〜５.５の範囲の有効な検出上限を有すると考えられる。このアッセイを用いると、例示化合物の全てが６以上のｐＫｉを示した。

スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の製造方法を例示する。言及している特定の溶媒および反応条件もまた例示であって、限定しようとするものではない。記載されていない化合物は、市販品であるか、または入手可能な出発物質を用いて当業者によって容易に製造される。

実施例
以下の実施例は、例示目的のためだけであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。化合物は、ＡＣＤＮａｍｅＰｒｏ６.０２ソフトウェア（Advanced Chemistry Development）を用いて命名した。

質量スペクトルは、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計またはＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍ２質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ質量分析計のいずれかを用いて得られ、ＭＨ＋またはＭ−のいずれかを観察するためにエレクトロスプレーイオン化を用いた。プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは特に明記しない限り４００ＭＨｚで記録された。化学シフトは、内部標準として用いたＭｅ₄Ｓｉからのダウンフィールドをｐｐｍで報告し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、二重の三重線（ｄｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）として割り当てられるか、または略さずに記載される。前に付した「ｂｒ」は、幅広いピークを表す；例えば、幅広い一重線は、br.s（またはbr s）と表すことができる。

中間体１：｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝メタノール

４−ピペリジンメタノール（１７.７ｇ、１.０当量）、３,５−ジフルオロケイ皮酸（２８.３ｇ、１.０当量）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、７８.２ｇ、１.１５当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、７００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、４６.６ｇ、３.０当量）を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは１００％の変換を示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチルで溶離して、生成物を白色固体として得た（３５ｇ、８１％）。MS(ES)m/e 282 [M+H]⁺。

中間体２：１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジンカルボアルデヒド

２Ｌの丸底フラスコにＤＣＭ（９００ｍＬ）および塩化オキサリル（２５.３６ｇ、０.２０モル、１.３当量）を入れ、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３１.２２ｇ、０.４０モル、２.６当量）を滴下し、該混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝メタノール（４３.２ｇ、０.１５モル、１.０当量、ＤＣＭ１００ｍＬおよびＤＭＳＯ数ｍＬに溶解した）をゆっくりと添加した。−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（９３.１４ｇ、０.９２モル、６.０当量）をゆっくりと添加した。次いで、該懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間にわたって室温に加温した。該混合物をＤＣＭ３００ｍＬで希釈し、２ＭＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジンカルボアルデヒド（３５.４ｇ、８２％）を茶色の油状物として得た。該物質を、さらなる精製を行わずに次工程に用いた。MS(ES)m/e 280 [M+H]⁺。¹HNMR (CDCl₃) δ(ppm): 9.72(s,1H), 7.56(d,1H), 7.04(m,2H), 6.90(d,1H), 6.82(m,1H), 4.40(m,1H), 4.00(m,1H), 3.36(m,1H), 3.22(m,1H), 2.56-2.64(m,1H), 2.02(m,2H), 1.67(m,2H)。

中間体３：１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン

オーブン乾燥した５００ｍＬのフラスコに(ＣＨ₃)₃ＳＯＩ（４６.１４ｇ、２１０ミリモル、１.３当量）および乾燥ＤＭＳＯ２５０ｍＬを入れた。ＮａＨ（９５％、５.３０ｇ、２１０ミリモル、１.３当量）を約１０回に分けて添加し、次いで、溶液を０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＤＭＳＯ溶液１５０ｍＬ中の該アルデヒド（中間体２、４５ｇ、１６１ミリモル、１.０当量）を滴下し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の終了を示した。次いで、反応物を水８００ｍＬでクエンチし、ジエチルエーテル１２００ｍＬ中に注いだ。有機層を分取し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗ＬＣＭＳは、純度＞９０％の所望の生成物を淡黄色の油状物として収率５８％で得たことを示し、これは一夜で黄色固体に固化した。MS(ES)m/e 294 [M+H]⁺。¹HNMR (CDCl₃) δ(ppm)： 7.56(d,1H), 7.04(dd,2H), 6.91(d,1H), 6.80(m,1H), 4.74(m,1H), 4.11(m,1H), 3.05(m,1H), 2.77(s,2H), 2.61(m,1H), 1.95(m,1H), 1.70-1.80(m,1H), 1.30-1.60(m,4H)。

中間体４：４−(２−オキシラニル)−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

室温でのＮａＨ（３００ｍｇ、７.５ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１.６５ｇ、７.５ミリモル）を２つに分けて添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.２４ｇ、５.０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、Ｅt₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、標記化合物（０.９５ｇ、７３％）を無色の油状物として得た。MS(ES)m/e 262 [M+H]⁺。

中間体５：６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル

(３−クロロフェニル)ヒドラジン（１.３ｇ、７.３ミリモル、１当量）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、８.３ｇ、７３ミリモル、１０当量）とともにＤＣＭ中の４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.８ｇ、７.３ミリモル、１当量）と混合し、０.５時間撹拌しながら還流した。次いで、該混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０.８３１ｇ、２１.８ミリモル、３当量）を添加し、１０分後、該混合物を氷水浴に移した。次いで、過剰の２８〜３０％水酸化アンモニウムを滴下し、次いで、水を滴下した。該混合物を振盪し、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物をシリカに負荷し、順相クロマトグラフィーにより精製し、１５、２０、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、最初に所望の６−Ｃｌ異性体を溶出し、次いで、４−Ｃｌ異性体を溶出した。さらなる使用のために該６−Ｃｌ異性体を単離した。MS(ES)m/e 357 [M+H]⁺。

中間体６：４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル

２３℃でのＮａＨ（２.１ｇ、５２.５ミリモル、３.８当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中懸濁液に(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセトニトリル（２.３ｇ、１３.７ミリモル、１.０当量）を添加した。得られた黄色懸濁液を１０分間撹拌すると、色が赤−茶色になった。該反応混合物にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ)（Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−ｔ−ブチルカルバメート）（３.７ｇ、１５.３ミリモル、１.１当量）を添加し（発泡が観察された）、得られた懸濁液をさらに１.５時間撹拌しながら８５℃に加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、次いで、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物（３００ｍＬ）上に注いだ。有機フラクションを水（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、乾燥溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、ビス−アルキル化生成物である４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.９ｇ、５.６ミリモル、３８％）を黄色の結晶性固体として得た。MS(ES)m/e 239 [M-Boc+H]⁺。

中間体７：６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]

２３℃での４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.９ｇ、５.６ミリモル、１当量）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｎ、１０ｍＬ、４０ミリモル、７.１当量）を添加した。得られた溶液を４５℃に加温し、１時間撹拌した（白色の沈殿物を形成した）。該懸濁液を濃縮して、４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンカルボニトリルを薄黄色の固体として得た。０℃での水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１.１５ｇ、３０.３ミリモル、５.４当量）のグリム（１６ｍＬ）中懸濁液にＥｔＯＨ（１.６ｍＬ、３８.１ミリモル、６.８当量）をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を加熱還流し、５分間撹拌した。新しく製造した４−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−４−ピペリジンカルボニトリルのグリム（１０ｍＬ）中懸濁液を数回に分けて滴下した。得られた茶色の懸濁液を１時間還流し、次いで、０℃に冷却した。水（８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温に加温し、３０分間撹拌した。該懸濁液をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を無水炭酸カリウムで乾燥させた。乾燥溶液を濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムによって精製して、６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]を白色粉末として得た（１.２ｇ、５.４ミリモル、９６％）。MS(ES)m/e 223 [M+H]⁺。

中間体７Ａ：６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン] − 別の合成法

６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル（２２０ｍｇ、０.６２ミリモル、１当量）をＥｔＯＨ／Ｈ₂０（３：１）３ｍＬ中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、２.５ミリモル、４当量）と混合し、マイクロ波反応器中にて１７５℃で１０分間加熱した。次いで、該混合物を１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に添加した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させて、６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]を得た。MS(ES)m/e 223 [M+H]⁺。

実施例１：２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノール

６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（１当量）をＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）中にて１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン（１当量）と混合し、マイクロ波反応器中にて１７５℃に１０分間加熱した。次いで、該混合物を酸性条件下にてＨＰＬＣによって直接精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ES)m/e 516 [M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.14(br s,1H), 7.57(m,2H), 7.45(m,2H), 7.26(m,1H), 6.87(d,J=8Hz,1H), 6.59(m,1H), 6.50(m,1H), 5.60(v br s,1H), 4.55(m,1H), 4.40(m,1H), 3.76(m,1H), 3.45(m,4H), 3.10(m,6H), 2.63(m,1H), 2.19(m,1H), 1.99(m,1H), 1.80(m,3H), 1.64(m,2H), 1.20(m,2H)。

中間体８：４−(２−オキシラニル)−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

ＮａＨ（１０.４ｇ、鉱油中６０％分散液）のＤＭＳＯ中溶液に(ＣＨ₃)₃ＳＯＩ（５７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃で４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（４３ｇ、ペンシルベニア州ブリストールのAstaTech, Inc.から購入可能）を滴下した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。

中間体９：４−[(２Ｒ)−２−オキシラニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

(Ｓ,Ｓ)−(＋)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−tert−ブチルサリシリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)（１.１５ｇ、１.９ミリモル、０.０２５当量、ＣＡＳ１８８２６４−８４−８）を開放型フラスコ中にてトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（２１９μＬ、３.８ミリモル、０.０５当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を固体に濃縮し、乾燥するまで高真空下に置いた。１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン（２０ｇ、７６.６ミリモル、１.０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。上記触媒を最少量のＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、開放型フラスコ中にてラセミエポキシドの溶液に添加した。該混合物を０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（７７２ｕＬ、４３ミリモル、０.５６当量）を５分間にわたって滴下した。該反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィー（６０分間にわたって０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体を得た（８ｇ、収率４０％）。HPLC m/z [MH]⁺=294.1; ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) d ppm 7.55(d,J=16Hz,1H), 7.03(m,2H), 6.91(m,1H), 6.81(m,1H), 4.74(m,1H), 4.13(m,1H), 3.15(m,1H), 2.79(m,4H), 1.90(m,1H), 1.47(m,4H)。上記反応からの１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジンの試料を、１００％メタノール移動相（０.９ｍＬ／分）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃＡＤカラムにて検査し、ラセミ混合物（保持時間８.１分および８.３分）と比較した場合に８.３分の保持時間を有することが判明し、該試料が＞９９％ｅｅであることが判明した。

中間体１０：４−[(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（９.６８ｇ、４３.６ミリモル、１.０当量）を４−[(２Ｓ)−２−オキシラニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１１.３８ｇ、４３.６ミリモル、１.０当量）のＥｔＯＨ（４３０ｍＬ）中溶液に添加し、８０℃に加熱した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。粗反応混合物をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、ＰＬ−ＮＣＯ樹脂（２０ｇ）を添加した。該溶液を６０℃に０.１時間加熱して残留６−クロロ−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]を除去した。該混合物を室温に冷却し、濾過した（ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＥｔ₂Ｏの順序で洗浄した）。該溶液を濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１８.２ｇ）。

中間体１１：（１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール

１Ｌの丸底フラスコに４−[(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１６.６ｇ）を加え、次いで、６ＮＨＣｌ（３４５ｍＬ）を加えた。該溶液を１００℃に約１時間加熱し、次いで、室温に冷却した後、分液漏斗に移した。酸性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ＮＨ₄ＯＨ水溶液でｐＨを約１１に上げた。該塩基性溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（９.８g、８２％）。

実施例２： (１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノール

２Ｌの丸底フラスコに(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール（９.４５ｇ、２７.１ミリモル）、(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペン酸（５.２３ｇ、２８.４ミリモル）およびＨＯＢＴ（３.８４ｇ、２８.４ミリモル）を添加した。ＤＣＥ（４５０ｍＬ）を添加し、該混合物を撹拌した。該反応混合物に室温で１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣＩ、５.４５ｇ、２８.４ミリモル）を添加した。反応物は濃厚な沈殿物を伴って濁った。５分後、ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を添加し、撹拌を２.５時間続け、その後、反応混合物にＮａ₂ＣＯ₃飽和水溶液（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を添加した。撹拌を３０分間続け、２つの層を分取し、水性層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機洗液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒ずんだ黄色の油状物を得た。該粗油状物を、ＡＣＮ：水０.１％ＴＦＡを用いてＢｉｏｔａｇｅＳＰ４逆相６５ｉＣ１８カラムによって精製した。生成物を含有するフラクションをＤＣＭおよびＮａＨＣＯ₃水溶液とともに分液漏斗中にて合わせた。水性層をＤＣＭで３回洗浄し、合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで、濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１２.６４ｇ、収率９１％）。上記反応からの生成物を、エタノール／ヘキサン（４０／６０）移動相（１.３ｍＬ／分）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃＩＢカラムで検査し、ラセミ混合物と比べた場合に、該試料が＞９９％ｅｅであることが判明した。MS(ES)m/e 516 [M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.56(m,2H), 7.43(s,2H), 7.24(m,1H), 6.96(d,J=7.8Hz,1H), 6.50(m,1H), 6.44(d,J=2.0Hz,1H), 5.82(v br s,1H), 4.52(br s,1H), 4.35(t,J=5.0Hz,1H), 4.28(s,1H), 3.45(m,1H), 3.03(m,1H), 2.81(m,2H), 2.62(m,2H), 2.32(m,2H), 2.08(m,2H), 1.75(m,3H), 1.57(m,4H), 1.25(m,2H)。

中間体１２：１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル

４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（８１ミリモル）の氷浴中にて冷却したＤＣＭ２００ｍＬ中溶液にフェニルヒドラジン（８１ミリモル）を添加した。約１５分間撹拌した後、ＴＦＡ（２０２.５ミリモル）を５分間にわたって添加した。該混合物をゆっくりと室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、該混合物を氷浴中にて冷却し、ＮａＢＨ₄（１２１.５ミリモル）を少量に分けて１５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温に加温し、１時間撹拌し、その後、ＮＨ₄ＯＨの１０％溶液（約１００ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、該混合物を分取し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。所望の生成物１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル１２.７２ｇ（３９.４ミリモル、収率４９％）を得た。MS(ES)m/e 323 [M+H]⁺。

中間体１３：１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]

５００ｍＬのフラスコ中にて１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル（１２.７２ｇ、３９.４ミリモル）のＭｅＯＨ２００ｍＬ中溶液をＮ₂で１５分間パージし、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、水約５０％）を添加した。次いで、該反応フラスコをＨ₂でパージし、Ｈ₂を充填したバルーンを装着した。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。セライト／Ｐｄ／Ｃ混合物をＭｅＯＨ５００ｍＬ中にて３０分間撹拌して、反応物から沈殿したかもしれない残存生成物を抽出した。該混合物をさらなるセライトで濾過し、該濾液を前の濾液と合わせ、濃縮した。所望の生成物１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]５.０５ｇ（２６.７ミリモル、収率６８％）を得た。MS(ES)m/e 189 [M+H]⁺。

中間体１４：１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２Ｓ−オキシラニル)ピペリジン

開放型フラスコ中にて(Ｓ,Ｓ)−Ｃｏ−サレン触媒（２０６ｍｇ）（(Ｓ,Ｓ)−(＋)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−tert−ブチルサリシリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（３９ｕＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を茶色の固体に濃縮し、高真空下に一夜置いた。１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン（２ｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。該触媒をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶解し、開放型フラスコ中にてエポキシドの溶液に添加した。該混合物を０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（６９ｕＬ）を５分間にわたって滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー（６０分間にわたって０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色油状物を得た（８０５ｍｇ、収率４０％）。MS(ES)m/e 294 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) d ppm 7.55(d,J=16Hz,1H), 7.03(m,2H), 6.91(m,1H), 6.81(m,1H), 4.74(m,1H), 4.13(m,1H), 3.15(m,1H), 2.79(m,4H), 1.90(m,1H), 1.47(m,4H)。上記反応からの１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２Ｓ−オキシラニル)ピペリジンの試料を、１００％メタノール移動相（０.９ｍＬ／分）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃＡＤカラムで検査し、ラセミ混合物（保持時間８.１分および８.３分）と比べた場合に８.３分の保持時間を有することが判明し、９９％ｅｅであることが判明した。

実施例３： (１Ｓ)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノール

１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２Ｓ−オキシラニル)ピペリジン（１０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（６ｍｇ）を添加し、１６時間撹拌しながら８０℃に加熱し、次いで、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８３０×１５０カラム；５０ｍＬ／分で１７分間にわたって１０〜５０％ＣＨ₃ＣＮ、Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体１０ｍｇ（収率６０％）を得た；MS(ES)m/e 482 [M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) d ppm 7.26-7.52(m,8H), 6.99(m ,¹H), 4.71(m,1H), 4.37(m,1H), 3.75(m,2H), 3.33(m,6H), 3.20(m,2H), 2.75(m,1H), 2.33(m,2H), 2.06(m,3H), 1.78(m,2H), 1.45(m,2H)。上記反応からの(１Ｓ)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノールの試料を、エタノール／ヘキサン（２５／７５％）移動相（１.２ｍＬ／分）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃＩＢカラムにて検査し、ラセミ混合物（保持時間７.７分および８.５分）と比べた場合に７.７分の保持時間を有することが判明し、該試料が９９％ｅｅであることが判明した。

中間体１５：３'−メチル−１'−(フェニルメチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]

ＴＨＦ５０ｍＬにジイソプロピルアミン（２４６ミリモル、３４.７ｍＬ）を添加し、−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（２９.５ミリモル、１１.８ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を添加して、ジイソプロピルアミンのリチウム塩（ＬＤＡ）を形成させた。得られた溶液を室温に加温し、次いで、−７８℃に冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ₂、３０ミリモル、１５ｍＬ、ヘキサン中２.０Ｍ）を−７８℃で添加し、撹拌を３０分間続けた。次いで、ＴＨＦ５０ｍＬ中の３−メチル−１−(フェニルメチル)−４−ピペリジノン（２４.６ミリモル、５ｇ）を−７８℃で滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続け、次いで、還流させながら３時間続けた。反応物を冷水でクエンチした後、該混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、次いで、シリカゲル（１００ｇ）を添加した。撹拌を１８時間続け、次いで、溶媒を除去し、小カラムにてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１：９）を通すことによって、シリカ上の得られた生成物を取り出した。溶媒除去後、得られた残留物（３.９ｇ）を次工程に直接用いた。
トルエン（５５ｍＬ）にフェニルヒドラジン（１９.８ミリモル、２.１３ｇ）およびＴＦＡ（５９.３ミリモル、６.８ｇ）を撹拌しながら添加した。該溶液を３５℃に加温し、上記からの残留物（３.９ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中にて２時間にわたって加えた。反応物を３５℃で一夜撹拌し、次いで、さらに２４時間７０℃に上昇させ、次いで、０℃に冷却した。メタノール（４.５ｍＬ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ₄（２７ミリモル、１.０２ｇ）を添加した。室温に加温した後、該溶液を６％ＮＨ₄ＯＨで洗浄し、有機物質を真空中にて濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（１４分間にわたって１０〜５０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ））によって精製して、３'−メチル−１'−(フェニルメチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（２.９ｇ）を得た。MS(ES)m/e 293 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ ppm 0.61(d,J=6.78Hz,3H), 1.88(d,J=14.31Hz,1H), 2.07(td,J=13.99, 3.89Hz,1H), 2.23(ddd, J=12.30, 6.90, 3.89Hz,1H), 2.84-2.98(m,1H), 3.06(br.s.,1H), 3.35(d,J=10.54Hz,2H), 3.19-3.43(m,1H), 3.57(d,J=10.54Hz,1H), 4.24-4.47(m,2H), 6.69(d,J=7.78Hz,1H), 6.77(t,J=7.40Hz,1H), 6.95(d,J=7.28Hz,1H), 7.07(t,J=7.53Hz,1H), 7.36-7.61(m,6H), 10.01(d,J=2.01Hz,1H)。

中間体１６：３'−メチル−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]

３'−メチル−１'−(フェニルメチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（１０ミリモル、２.９ｇ）、酢酸（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５％、６００ｍｇ）をＰａｒｒボトルに加えた。混合物を３０ｐｓｉにて２０時間水素ガスで処理し、その後、該溶液をセライトで濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１４分間にわたって１０〜５０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ））によって精製して、３'−メチル−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]のＴＦＡ塩をオフホワイト色の固体として得た（７５０ｍｇ）。MS(ES)m/e 203 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ ppm 0.62(d,J=7.03Hz,3H), 1.83(d,J=14.31Hz,1H), 2.00(td,J=13.87,4.14Hz,1H), 2.13(dd,J=7.15,4.39Hz,1H), 2.77(d,J=11.80Hz,1H), 2.94(d,J=11.54Hz,1H), 3.17(d,J=1.51Hz,1H), 3.31(d,J=13.30Hz,1H), 3.40(d,J=10.79Hz,1H), 3.61(d,J=11.04Hz,1H), 6.79(d,J=7.78Hz,1H), 6.88(t,J=7.28Hz,1H), 7.03(d,J=7.28Hz,1H), 7.12(t,J=7.15Hz,1H), 8.74(br.s.,1H), 8.87(br.s.,1H)。

実施例４：１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(３'−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノール

エタノール（４ｍＬ）中の３'−メチル−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]（０.３ミリモル）にＫ₂ＣＯ₃（１.３ミリモル）および１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン（０.３ミリモル）を添加した。該混合物を１６０℃で１０分間マイクロ波処理した。粗混合物を濃縮し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（１４分間にわたって１０〜５０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ））によって精製して、１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(３'−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノールをオフホワイト色の固体として得た。MS(ES)m/e 496 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ ppm 0.62(t,J=7.40Hz,3H), 1.24(br.s.,4H), 1.64(br.s.,2H), 1.84(br.s.,2H), 2.27(br.s.,1H), 2.34(br.s.,1H), 2.67(d,J=2.01Hz,1H), 2.92(br.s.,1H), 3.06(br.s.,2H), 3.17(br.s.,2H), 3.32(t,J=9.91Hz,2H), 3.53(d,J=8.53Hz,1H), 3.79(br.s.,1H), 4.42(br.s.,1H), 4.55(br.s.,1H), 6.64(br.s.,1H), 6.70-6.81(m,1H), 6.95(d,J=7.28Hz,1H), 7.05(t,J=7.53Hz,1H), 7.26(tt,J=9.25,2.29Hz,1H), 7.45(s,2H), 7.57(d,J=6.78Hz,2H), 9.28(br.s.,1H)。

中間体１７：５−フルオロ−１'−[２−ヒドロキシ−２−(１−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)エチル]スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１(２Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル

４−(２−オキシラニル)−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（９９０ｍｇ）を５−フルオロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１(２Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.１６ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を９５℃に７時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、標記化合物を粗油状物として得た。MS(ES)m/e 568 [M+H]⁺。

中間体１８：４−[２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル

５−フルオロ−１'−[２−ヒドロキシ−２−(１−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)エチル]スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１(２Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.１５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。該溶液を、２ＮＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整した。層を分取し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した；合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。さらなる精製を伴わずに該粗油状物（１.７２ｇ）を使用した。MS(ES)m/e 468 [M+H]⁺。

中間体１９：２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール

４−[２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.７ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１溶液（１８ｍＬ）に懸濁した。固体が完全に溶解するまでＴＦＡを添加し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（７８０ｍｇ）を添加した。反応物を数分間強く撹拌しながら反応ヘッドスペースをＨ₂でパージし、次いで、反応物をＨ₂雰囲気下にて３０分間撹拌した。該酸をＮａ₂ＣＯ₃飽和水溶液でクエンチし、溶媒を除去した。得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た（１.０ｇ）。

実施例５：２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(１−｛(２Ｅ)−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−プロペノイル｝−４−ピペリジニル)エタノール

２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール（５０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ ０.５ｍＬ中溶液に４−トリフルオロメチルケイ皮酸（２７ｍｇ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ₂ＮＥｔ、３８μＬ）およびＢＯＰ（８６ｍｇ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。分取ＨＰＬＣにより標記化合物を対応するＴＦＡ塩として単離した。HPLC Rt=1.5分; MS(ES)m/e 532 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ ppm 1.10-1.36(m,2H), 1.57-1.74(m,2H), 1.76-1.93(m,3H), 1.97-2.12(m,1H), 2.14-2.28(m,1H), 2.58-2.71(m,1H), 2.93-3.24(m,4H), 3.24-3.65(m,4H), 3.71-3.84(m,1H), 4.33-4.47(m,1H), 4.50-4.64(m,1H), 6.61-6.72(m,1H), 6.76-6.84(m,1H), 6.84-6.94(m,1H), 7.53(s,2H), 7.77(d,J=8.28Hz,2H), 7.97(d,J=8.03Hz,2H)。

実施例６：Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボキサミド

２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール（０.１２ミリモル）および(３,４−ジクロロフェニル)イソシアナート（０.１２ミリモル）のＤＣＭ１ｍＬ中溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物をＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物１３.７ｍｇ（０.０２２ミリモル、収率１８％）を得た。MS(ES)m/e 521 (M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.31(m,2H), 1.50-1.61(m,2H), 1.71-1.91(m,2H), 2.01(t,1H), 2.18(t,1H), 2.48(s,2H), 2.75(t,J=12.70Hz,2H), 2.93-3.22(m,4H), 3.35(d,J=5.37Hz,1H), 3.39-3.49(m,2H), 3.51(br.s.,1H), 4.17(br.s.,2H), 6.53-6.60(m,1H), 6.74(dd,J=8.55,2.69Hz,1H), 6.81(t,J=9.03Hz,1H), 7.45(s,2H), 7.83(s,1H), 8.72-8.81(m,2H), 9.02-9.22(m,1H)。

実施例７：Ｎ−(４−ブロロ−３−クロロフェニル)−４−[２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペリジンカルボキサミド

４−ブロモ−３−クロロアニリン（０.１２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０.１２ミリモル）のＤＣＭ１ｍＬ中混合物にクロロギ酸イソプロペニル（０.１２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、有機層を分取し、濃縮乾固した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−(５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−(４−ピペリジニル)エタノール（０.１１モル）を添加した。得られた溶液を６０℃に３時間加熱した。次いで、該溶液を室温に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３５ｍｇ（収率４７％）を得た。MS(ES)m/e 565, 567。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆) δ ppm 1.10-1.31(m,2H), 1.49-1.60(m,2H), 1.72-1.86(m,2H), 2.01(t,1H), 2.18(t,1H), 2.48(s,2H), 2.75(t,J=12.70Hz,2H), 2.94-3.22(m,4H), 3.29-3.36(m,1H), 3.40-3.48(m,2H), 3.53(d,1H), 4.15(d,J=12.21Hz,2H), 6.51-6.58(m,1H), 6.74(dd,J=8.55,2.69Hz,1H), 6.81(t,1H), 7.38(dd,J=8.79,2.44Hz,1H), 7.57(d,J=8.79Hz,1H), 7.84(s,1H), 8.76(s,2H), 9.00-9.27(m,2H)。

中間体２０：２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１,１'(２Ｈ)−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)

２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、１.７ミリモル）をジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ、４３２ｍｇ、２.０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液で処理した。得られた溶液をＥｔ₃Ｎ（０.２３ｍＬ、１.６５モル）で処理し、２５℃で約３時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ₂（２ｇ）上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を油状物として得た（６２８ｍｇ、９５％）。

中間体２１：２−ヒドロキシ−２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１,１'(２Ｈ)−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)

２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１,１'(２Ｈ)−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（２００ｍｇ、０.５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中０℃溶液をＣＨ₃ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、０.１７ｍＬ、０.５ミリモル）で処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た（８８ｍｇ、４２％）。MS(ES)m/e 441 [M+Na]⁺。

中間体２２：２−メチル−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]

ＤＣＭ（１.５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１,１'(２Ｈ)−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（８０ｍｇ、０.１９ミリモル）をＴＦＡ（０.５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。該溶媒を真空下にて除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムで精製して（ＭｅＯＨ中２ＭＮＨ₃で溶離）、生成物を得た（４３ｍｇ、１００％）。MS(ES)m/e 203 [M+H]⁺。

中間体２３：１−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル

１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル（１００ｍｇ、０.３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中０℃溶液をＮａＨ（９５％、１０ｍｇ、０.４ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、ＣＨ₃Ｉ（０.０１９ｍＬ、０.３１ミリモル）で処理し、室温で一夜撹拌した。反応物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ＦＣＣ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た（４０ｍｇ、４０％）、MS(ES)m/e 337 [M+H]⁺。

実施例８：１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(１−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノール

１−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸フェニルメチル（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）をＬｉＯＨ・水和物（１５ｍｇ、０.３６ミリモル）、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１、０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）で処理し、１６０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）に溶解し、１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−(２−オキシラニル)ピペリジン（３５ｍｇ、０.１２ミリモル）で処理し、１７０℃で１５分間マイクロ波処理した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（２７ｍｇ、５０％）。MS(ES)m/e 496 [M+H]⁺。

中間体２４：６−シアノ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸１,１−ジメチルエチル

６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、３.１０ミリモル）、パラジウムトリフラート（４４ｍｇ、０.１３３ミリモル）、亜鉛フレーク（３８ｍｇ、０.５８９ミリモル）、シアン化亜鉛（０.２０４ｇ、１.７３５ミリモル）および１,１'−ビナフタレン−２−イル[ビス(１,１−ジメチルエチル)]ホスファン（０.１０９ｇ、０.２７３ミリモル）をバイアル中に計量して入れ、密封した。該バイアルを、針を介して真空ラインおよびＮ₂ラインと連結し、該系を高真空下にて２分間排気し、次いで、Ｎ₂を充填した。次いで、乾燥ジメチルアセトアミド５ｍＬを添加し、該系を排気し、Ｎ₂を３回充填し、該バイアルを９５℃の油浴中に一夜置いた。反応混合物を冷却し、水１５ｍＬで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、最終生成物を白色固体として得た（０.９６ｇ、収率９９％）。MS(ES)m/e 336(M+Na)⁺。

下記表は、所定のスキームに実質的に従って製造した化合物を例示するものである。

Claims

下記式：

［式中、各Ｒ¹は、独立して、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ⁷)₂、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ⁸、Ｃ₁〜Ｃ₄−Ｓ(Ｏ)_r−、ＣＯＯＨ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、またはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ⁹)₂であり；
各Ｒ³は、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
各Ｒ⁴は、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり；
Ｙは、−ＮＨ−または

であり；
Ｒ⁵は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシであり；
各Ｒ⁶は、独立して、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ベンジルオキシ、またはＣＮであり；
各Ｒ⁷は、独立して、ＨもしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル、またはフェニルであり；
各Ｒ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ¹⁰は、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマー。
下記式：

［式中、
各Ｒ¹は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−Ｓ(Ｏ)_r−、またはメトキシであり；
各Ｒ⁶は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルオキシ、またはＯＣＨ₃であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
ｓは、０または１である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマー。
下記式：

［式中、Ｒ⁴は、ＣＨ₃またはＯＨであり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨである］
で示される請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマー。
下記式：

［式中、各Ｒ¹は、独立して、ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮであり；
各Ｒ⁶は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ¹⁰は、ＣＨ₃またはＯＨであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｓは、０または１である］
で示される請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマー。
下記式：

［式中、Ｒ¹は、Ｃｌ、ＣＨ₃、またはＣＮであり；ｓは、０または１である］
で示される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
下記式：

［式中、Ｒ¹は、Ｃｌ、ＣＨ₃、またはＣＮであり；ｓは、０または１である］
で示される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノール；
１'−((２Ｒ)−２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリル；
１'−((２Ｓ)−２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−６−カルボニトリル；
６−クロロ−１'−(２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−３'−オール；
６−クロロ−１'−(２−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシエチル)−１,２−ジヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−３'−オール；
１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−｛２−[(３Ｒ,３'Ｒ)−３',６−ジメチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル]−１−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジノール；または
１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝−２−(３'−メチル−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)エタノール
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのエナンチオマー。
(１Ｓ)−２−(６−クロロ−１,２−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−１−｛１−[(２Ｅ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−プロペノイル]−４−ピペリジニル｝エタノールである化合物またはその医薬上許容される塩。
塩が安息香酸塩である、請求項８記載の化合物の医薬上許容される塩。
ａ）請求項１〜９いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）医薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
請求項１〜９いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アテローム性動脈硬化症、炎症性疼痛、インフルエンザ、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、喘息、腎疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、脳卒中、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症および糖尿病から選択される疾患の治療用医薬。