RU2000108579A - Оксозамещенные соединения, способ их получения, композиции и способы ингибирования активности parp - Google Patents

Claims (7)

1. Соединение формулы I, содержащее по меньшей мере один атом азота в кольце:

или фармацевтически приемлемая основно- или кислотно-аддитивная соль, гидрат, сложный эфир, сольват, пролекарство, метаболит, стереоизомер или их смеси,
где Х представляет собой кислород с двойной связью или -ОН;
R⁷, когда он присутствует, представляет собой водород или низший алкил;
Y представляет собой атомы, необходимые для образования конденсированного моно-, би- или трициклического, карбоциклического или гетероциклического кольца, где каждое отдельное кольцо включает в себя 5-6 атомов, членов кольца;
Z представляет собой:
(i) -CHR²СR³-, где R² находится в мета-положении,
a R³ находится в орто-положении относительно атома азота в кольце соединения формулы (I), R² и R³, представляют собой независимо водород, гидрокси, амино, диметиламино, нитро, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, алкил, арил или аралкил;
(ii) -R⁶С= СR³-,
где R⁶ находится в мета-положении относительно азота кольца, а R³ и R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил, аралкил, галоген, гидрокси, амино, диметиламино, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, -NO₂, -COOR⁷ или -NR⁷R⁸, где R⁸ представляет собой независимо водород или C₁-С₉алкил, либо R⁶ и R³, взятые вместе, образуют конденсированное ароматическое кольцо, где каждое индивидуальное кольцо состоит из 5-6 членов кольца;
(iii) -R²C= N-;
(iv) -CR²(OH)-NR⁷-;
(v) -C(O)-NR⁷ или
(vi) -NR⁹-C(O)-CHR¹⁰-,
где R¹⁰ находится в орто-положении относительно азота кольца, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют водород, низший алкил, арил, аралкил, галоген, гидрокси, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, -NO₂, -COOR⁷ или -NR⁷R⁸, где R⁸ независимо представляет собой водород или C₁-С₉алкил, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют конденсированное кольцо, где каждое индивидуальное кольцо состоит из 5-7 членов кольца;
где вышеупомянутые алкил, арил и аралкил замещены в одном или нескольких положениях водородом, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, алкокси, алкенокси, алкарилокси, арилокси, арилалкокси, циано, амино, имино, сульфгидрилом, тиоалкилом, карбокси, карбоциклом, гетероциклом, низшим алкилом, низшим алкенилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, галогенарилом, амином, нитро, нитрозогруппой, диметиламино;
при условии, что
(a) когда Х представлен кислородом с двойной связью, а Z является -CHR²CHR³-, R³ не может быть водородом или метилом;
(b) когда Х представлен кислородом с двойной связью, а Z является -R⁶C= CR³-, R³ не может быть метилом, фенилом или -(CH₂)₄-C≡CH;
(c) когда R³ и R⁶, взятые вместе, образуют конденсированное ароматическое кольцо, Y не может быть кольцом, выбранным из группы, состоящей из:

(d) когда X, Y и Z, взятые вместе, образуют фенантридоновое, фенантридиноновое, фенантреновое или фенантридиновое ядро с амино- или аминоалкоксиленовой группой в положении 3, положение 8 не может быть замещенным также амино или аминалкоксиленовой группой;
(e) когда X представлен кислородом с двойной связью, Z является 6-членным ненасыщенным кольцом, a Y является фенилом, тогда Z-кольцо не может быть замещено в положении 2 водородом или нитрогруппой;
(f) когда Х представляет -ОН или кислород с двойной связью и Z представляет -СН= СН-, тогда Y не может быть фенилом или 5-гидроксифенилом;
(g) когда Х представляет кислород с двойной связью, Z представляет -CH= N-, тогда Y не может быть фенилом;
(h) когда Х представляет кислород с двойной связью, Z представляет -C(O)NH-, тогда Y не может быть аминофенилом.

2. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет изохинолиновое, птеридиновое, фенантридиновое, фталазиновое или хиназолиновое ядро, или тетрациклический мостик, связывающий с кольцом Y, имеющий формулу:

где W является -О-, -S-, -NR¹, -СНО, -СНОН или -CHNH₂, где R¹ представляет собой водород или низший алкил.

3. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Композиция по п. 3 в форме раствора, суспензии, эмульсии, капсулы, таблетки, биоразлагаемого полимера или твердого имплантанта.

5. Способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей повреждение ткани в результате поражения или гибели клеток вследствие некроза или апоптоза, опосредованные нейронами повреждение ткани или болезни, повреждение нервной ткани в результате ишемии или реперфузии, неврологические нарушения и нейродегенеративные заболевания; такие как заболевания периферической нервной системы, вызванные физической травмой или болезненным состоянием, травматические повреждения головного мозга, физические повреждения спинного мозга, удар, связанный с повреждением головного мозга, демиелинизация и неврологические нарушения, связанные с нейродегенерацией, такие как болезнь Альйгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хинтингтона и амиотрофический латеральный склероз; сосудистый инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, такие как заболевания коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардия, кардиогенный шок и повреждение сердечно-сосудистых тканей; возрастная дегенерация желтого пятна, СПИД и другие болезни, связанные с ослаблением иммунитета, артрит, атеросклероз, кахексия, рак, такой как АСТН-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, колоректальный рак, кожная Т-клеточная лимфома, эндометриальный рак, рак пищевода, саркома Эвинга, рак желчного пузыря, рак "волосатых" клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и/или немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, не-ходжкинская лимфома, остеосаркома, овариальный рак, рак яичника (половых клеток), рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточные карциномы, рак желудка, тестикулярный рак, рак щитовидной железы, трофобластные неоплазмы, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вилма; дегенеративные заболевания скелетных мышц, связанные с возрастным снижением репликативной активности клеток, диабет, травма головы, возрастное угасание иммунной функции, воспаления, воспалительные расстройства пищеварительного тракта, такие как колит и болезнь Крона; мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая боль, острая боль, невропатическая боль, инсульт нервной системы, повреждение периферических нервов, почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок, такой как эндотоксиновый бактериально-токсический шок, а также старение кожи, заболевания или нарушения связанные с продолжительностью жизни или способностью клеток к пролиферации; заболевания или болезненные состояния, модифицированные радиосенсибилизационными клетками рака, заболевания или болезненные состояния, модифицированные путем изменения генной экспрессии стареющих клеток, и заболевания или болезненные состояния, вызванные или обостряемые старением клеток, заключающийся в том, что животному, нуждающемуся в указанном лечении или профилактике вводят композицию по п. 3.

6. Композиция по п. 3 для получения медикамента полезного при лечении или профилактики заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей повреждение ткани в результате поражения или гибели клеток вследствие некроза или апоптоза, опосредованные нейронами повреждение ткани или болезни, повреждение нервной ткани в результате ишемии или реперфузии, неврологические нарушения и нейродегенеративные заболевания; такие как заболевания периферической нервной системы, вызванные физической травмой или болезненным состоянием, травматические повреждения головного мозга, физические повреждения спинного мозга, удар, связанный с повреждением головного мозга, демиелинизация и неврологические нарушения, связанные с нейродегенерацией, такие как болезнь Альйгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хинтингтона и амиотрофический латеральный склероз; сосудистый инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, такие как заболевания коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардия, кардиогенный шок и повреждение сердечно-сосудистых тканей; возрастная дегенерация желтого пятна, СПИД и другие болезни, связанные с ослаблением иммунитета, артрит, атеросклероз, кахексия, рак, такой как АСТН-продуцирующие опухоли, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, колоректальный рак, кожная Т-клеточная лимфома, эндометриальный рак, рак пищевода, саркома Эвинга, рак желчного пузыря, рак "волосатых" клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Калоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и/или немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, не-ходжкинская лимфома, остеосаркома, овариальный рак, рак яичника (половых клеток), рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточные карциомы, рак желудка, тестикулярный рак, рак щитовидной железы, трофобластные неоплазмы, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вилма; дегенеративные заболевания скелетных мышц, связанные с возрастным снижением репликативной активности клеток, диабет, травма головы, возрастное угасание иммунной функции, воспаления, воспалительные расстройства пищеварительного тракта, такие как колит и болезнь Крона; мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая боль, острая боль, невропатическая боль, инсульт нервной системы, повреждение периферических нервов, почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок, такой как эндотоксиновый бактериально-токсический шок, а также старение кожи, заболевания или нарушения связанные с продолжительностью жизни или способностью клеток к пролиферации; заболевания или болезненные состояния, модифицированные радиосенсибилизационными клетками рака, заболевания или болезненные состояния, модифицированные путем изменения генной экспрессии стареющих клеток, и заболевания или болезненные состояния, вызванные или обостряемые старением клеток.

7. Способ получения соединения формулы I, содержащего по крайней мере один атом азота в кольце:

или фармацевтически приемлемой основно- или кислотно-аддитивной соли, гидрата, сложного эфира, сольвата, пролекарства, метаболита, стереоизомера или их смесей,
где Х представляет собой кислород с двойной связью или -ОН;
R⁷, если присутствует, представляет собой водород или низший алкил;
Y представляет собой атомы, необходимые для образования конденсированного моно-, би- или трициклического, карбоциклического или гетероциклического кольца, где каждое индивидуальное кольцо имеет 5-6 атомов, членов кольца;
Z представляет собой
(i) -CHR²CHR³-, где R² находится в мета-положении и R³ находится в орто-положении относительно вышеупомянутого азота кольца формулы (I), и R² и R³ представляют собой водород, гидрокси, амино, диметиламино, нитро, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, алкил, арил или аралкил;
(ii) -R⁶C= CR³, где R⁶ находится в мета-положении относительно азота кольца и R³ и R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил, аралкил, галоген, гидрокси, амино, диметиламино, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, -NO₂, -COOR⁷ или NR⁷R⁸, где R⁸ независимо представляет собой водород или C₁-С₉алкил, либо R⁶ и R³ образуют конденсированное ароматическое кольцо, где каждое индивидуальное кольцо имеет 5-7 членов кольца;
(iii) -R²C= N-;
(iv) -CR² (ОН) -NR⁷;
(v) -C(O)-NR⁷ или
(vi) -NR⁹-C(O)-CHR¹⁰,
где R¹⁰ находится в орто-положении относительно азота кольца и R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил, аралкил, галоген, гидрокси, пиперидин, пиперазин, имидазолидин, -NO₂, COOR⁷ или NR⁷R⁸, где R⁸ независимо представляет собой водород или C₁-С₉алкил, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют конденсированное кольцо, где каждое индивидуальное кольцо имеет 5-7 атомов;
где вышеупомянутые алкил, арил и аралкил замещены в одном или нескольких положениях водородом, гидрокси, галогеном, галогеналкилом, алкокси, алкенокси, алкарилокси, арилокси, арилалкокси, циано, амино, имино, сульфгидрилом, тиоалкилом, карбокси, карбоциклом, гетероциклом, низшим алкилом, низшим алкенилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, галогенарилом, амино, нитро, нитрозо, диметиламино;
причем упомянутый способ включает в себя стадию взаимодействия соединения формулы IV:

с азот-вводящим агентом с образованием соединения формулы V: