CN1628103A - 嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1为低级烷基，低级烷氧基，吡啶基，嘧啶基，苯基，－S－低级烷基，－S(O) 2－低级烷基，－N(R)－(CH2) n－N(R) 2，－O－(CH2) n－N(R) 2，－N(R) 2，或环状三级胺基团，该基团可以包含另外的选自N、O或S的杂原子，且其中该基团可通过连接基团－O(CH2) n－与嘧啶环相连接；R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R3/R3’相互独立地为氢或低级烷基；R4相互独立地为卤素，三氟甲基或低级烷氧基；X为－C(O)N(R)－或－N(R)C(O)－；Y为－O－，－S－，－SO2－，或－N(R)－；n为1，2，3或4；且m为0，1或2；及其药学可接受的酸加成盐。本发明的化合物具有NK1受体亲和性，且因此合适于治疗与此受体有关的疾病。
Description
本发明涉及以下的通式化合物：
其中
R1为低级烷基，低级烷氧基，吡啶基，嘧啶基，苯基，-S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，-N(R)-(CH2)n-N(R)2，-O-(CH2)n-N(R)2，-N(R)2，或下面的环状的三级胺：
该基团可以包含另外的选自N、O或S的杂原子，且其中该基团可通过连接基团-O(CH2)n-与嘧啶环相连接；
R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；
R3/R3’相互独立地为氢或低级烷基；
R4相互独立地为卤素，三氟甲基或低级烷氧基；
R5为氢或低级烷基；
R相互独立地为氢或低级烷基；
X为-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-；
Y为-O-，-S-，-SO2-，或-N(R)-；
n为1，2，3或4；且
m为0，1或2；
及其药学可接受的酸加成盐。
式I的化合物及其盐的特征在于具有有价值的治疗性质。现已意外地发现本发明的化合物为神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质为一种属于速激肽家族的天然存在的十一肽，速激肽家族的肽是由于它们对血管外的平滑肌组织具有迅速的收缩作用而被如此命名的。P物质受体为G蛋白偶联受体超家族的成员。
神经肽P物质(NK-1)的受体广泛地分布于哺乳动物的神经系统(特别是脑和脊神经节)，循环系统和外周组织(特别是十二指肠和空肠)，并参与多种生物进程的调节。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与众多的炎症性的病症，包括偏头痛，类风湿性关节炎，哮喘，和炎症性肠病有关，也与呕吐反射的调节和中枢神经系统(CNS)病症例如帕金森氏症(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)，焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)，和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。
在“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中综述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛、特别是偏头痛、阿尔茨海默氏病、多发性脑硬化、减缓吗啡戒断的症状、心血管改变、浮肿(例如由热损伤引起的浮肿)，慢性炎症性的疾病例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性及其它呼吸系统疾病包括过敏性鼻炎、肠道的炎症性的疾病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，眼睛损伤和眼睛的炎症性疾病中的有效作用的证据。
此外，人们正在开发神经激肽1受体拮抗剂以用于许多与速激肽，特别是P物质过量或失衡有关的生理失调的治疗。其中涉及P物质的病症的例子包括中枢神经系统的失调例如焦虑症，抑郁症和精神病(WO 95/16679，WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗运动病和诱导所致的呕吐。
另外，在The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3190-195，1999中叙述了通过使用选择性的神经激肽-1-受体拮抗剂减少了顺铂-诱导所致的呕吐。
此外，美国专利5,972,938中描述了一种通过施用速激肽受体拮抗剂，例如NK-1受体拮抗剂来治疗心理免疫的或身心性的障碍的方法。
在“Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)”中进一步地描述了神经激肽1受体拮抗剂在治疗某些类型的尿失禁中的用效性。
在“Life Sci.，(2000)，67(9)，985-1001”中描述了星形胶质细胞表达众多神经递质，包括P物质，的功能性受体；P物质是CNS生长、感染和损伤中的星形胶质细胞的重要的刺激物。在脑肿瘤中，速激肽是通过NK-1受体引发来源于星形细胞的恶性胶质细胞释放可溶性介体并增加它们的增殖速度。因此，在癌症治疗中选择性的NK-1受体拮抗剂可以用来作为治疗恶性神经胶质瘤的治疗方法。
在“Nature(London)(2000)，405(6783)，180-183”中描述了具有基因裂解的NK-1受体的小鼠显示出吗啡的奖赏性质的丧失。因此NK-1受体拮抗剂可用于治疗成瘾药物例如鸦片剂和烟碱的戒断症状，和减少它们的滥用/嗜癖。
据报导，NK1受体拮抗剂在外伤性脑损伤的治疗中的也有有益效果(见由Prof.Nimmo在La Grande Motte，France，Oct.17-20，2000举行的International Tachykinin Conference 2000中所做的题为“Neurokinin1(NK-1)Receptor Antagonists Improve the Neurological OutcomeFollowing Traumat ic Brain Injury”的口头报告(作者：A.J.Nimnmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink)。
本发明的化合物可进一步地用于老年人中常见的良性的前列腺肥大(BPH)的治疗。BPH可以是进行性的并导致尿潴留，感染，膀胱结石和肾衰竭。该适应症已经在EP 01109853.0中报道。
式I的化合物还可以以它们的前体药物的形式，例如以它们的N-氧化物的形式使用。前体药物可以使本化合物在吸收、分布和转运到脑的药物动力学方面的优势增加。
本发明的目的是式I的化合物和其药学可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制造，以及上述化合物在控制或预防疾病，特别先前所指的各种疾病和失调中的用途，或在制造相应的药物中的用途。
在此使用的术语“低级烷基”表示包含1到7个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等等。优选的低级烷基为具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯，碘，氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基为如上所述的烷基，并由一个氧原子相连接的基团。
术语“环状的三级胺”表示一个五或六元杂环，其中一个N原子总是连接到嘧啶环上，且该杂环可以进一步含有N，O或S原子，例如是吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，呱啶基，呱嗪基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉-1，1-二氧代或硫吗啉-1-氧代。
术语“药学可接受的酸加成盐”包含与无机酸和有机酸，例如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等形成的盐。
根据本发明的最优选的适应症包括中枢神经系统的障碍，例如通过给予NK-1受体拮抗剂来治疗或预防的某些抑郁失调或呕吐。一种主要的抑郁急性发作被定义为在至少两个星期期间的大部分日子和接近每天的一段时期，都存在抑郁的情绪或缺乏对所有或几乎所有活动的兴趣和愉快。
优选的式I的化合物，其中X为-C(O)N(CH3)-且Y为-O-。典型的优选的化合物为其中R1为环状的三级胺的化合物，例如下面的化合物：
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻甲苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步地优选的化合物为其中R1为-O-(CH2)n-环状三级胺或基团-O-(CH2)-NR2的化合物。这种化合物为
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选式I的化合物为其中X为-N(CH3)C(O)-且Y为-O-的化合物。典型的优选的化合物为其中R1为-S-低级烷基的化合物，例如下面的化合物：
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步地优选的化合物为其中R1为环状的三级胺的化合物，例如下面的化合物：
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选的化合物为其中R1为-N(R)(CH2)nNR2的化合物，例如下面的化合物：
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步地优选的化合物为其中R1为-O-(CH2)n-环状三级胺或基团-O-(CH2)-NR2的化合物，例如下面的化合物：
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式I的化合物和其药学可接受的盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过如下所述的方法制备。该方法包括
a)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
b)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
c)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物
其中hal为Cl、Br或I，且Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给出的意义，或
d)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
e)烷基化下式的化合物：
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
f)转变下式的化合物：
得到下式的化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R3’、R4和m具有以上所给的意义，或
g)将下式的化合物：
与相应的环状的或非环状的胺反应得到下式的化合物：
或与相应的醇反应得到下式的化合物：
其中Y、X、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，A为-N(R)-(CH2)n-N(R)2，-N(R)2或下式的环状三级胺：
而B为低级烷氧基，-O-(CH2)n-N(R)2或
且R5如以上所描述，或
h)在以上定义内转变一个或多个取代基R1、R2、R3、R3’、R4或R，和
如果需要的话，将得到的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
根据方法a)向式II的化合物与式III的化合物在二氯甲烷中的混合物中加入DIPEA(N-乙基二异丙基-胺)，并将混合物在25-40℃之间的温度下搅拌。纯化后以良好的收率分离出所需要的式Ia的化合物。
方法方案b)描述了式IV的化合物与式V的化合物反应得到式Ib的化合物。该反应以常规的方法进行，例如在溶剂例如甲苯中、在三乙胺的存在下进行。将混合物回流约1小时。
根据方法方案c)制备了式Ib的化合物。此反应用DIPEA(N-乙基二异丙基胺)进行，将其加入到式VI的化合物和式VII的化合物在二氯甲烷的混合物中。
制备式Ib的化合物的另一个方法在方法方案d)中描述。将式VII的化合物用式V的化合物处理，其中处理在EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺和HOBT(水合1-羟基苯并三唑)和三乙胺的存在下以常规的方法进行。
可以根据方法方案e)通过在NaH的存在下、在DMF中、用相应的低级烷基碘使-NH-连接基烷基化来用常规的方法制备通式Ia或Ib的化合物。
根据方法方案f)，用m-CPBA在二氯甲烷中处理式I-1的化合物，得到式I-2的化合物。此外，根据方法方案g)，可以用相应的环胺，例如吗啉，呱嗪或甲基-呱嗪处理该化合物得到相应的式I-3的化合物，或用相应的醇，例如2-二甲氨基乙醇或N-(2-羟乙基)吗啉处理，得到相应的式I-4的化合物。
可在室温下根据本身已知的方法和为本领域技术人员所熟知的方法实现盐的形成。不但可与无机酸成盐，而且可与有机酸成盐。这种盐的例子为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等等。
下面的反应路线1-4更详细地描述了制备式I化合物的方法。起始原料为已知的化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
在反应路线中使用的下面的缩写：
DIPEA N-乙基二异丙基胺
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
DMF 二甲基甲酰胺
m-CPBA 间氯过苯甲酸
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
反应路线1
R1、R2、R3、R3’和R4具有以上所给的意义，且R为低级烷基。
反应路线2
R1、R2、R3、R3’、R4和Y具有以上所给的意义，且R为低级烷基。
反应路线3
R2、R3、R3’、R4、X、Y和m具有以上所给的意义，A为-N(R)-(CH2)n-N(R)2、-N(R)2或下式的环状三级胺：
而B为低级烷氧基、-O-(CH2)n-N(R)2或
且R5如以上所描述。
反应路线4
R，R1，R2，R3，R3’，R4，Y和m具有以上所给的意义。
如上文述，式I的化合物和它们的药学可用的加成盐具有有用的药理学性质。已经发现本发明的化合物为神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
这些化合物根据以下所给出的试验加以研究。
试验化合物对NK1受体的亲合性是在感染了人NK1受体(用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK1受体上评价的。结合试验是在包含BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/毫升)、MnCl2(3mM)和磷酰胺素(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH值7.4)中进行的。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105细胞/试验管)、0.125μl顶替剂和125μl[3H]P物质组成。用至少七个浓度的化合物测定位移曲线。将试验管在室温下培养60分钟，而后将管中的内含物迅速地通过GF/C过滤器真空过滤，过滤器用PEI(0.3％)和2×2毫升HEPES缓冲液(50mM，pH值7.4)的洗液预浸60分钟。通过闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。在至少2个独立的实验中一式三份地进行全部试验。
所描述的化合物的NK-1受体亲合性，以pKi给出，在6.00-9.38的范围。
这样的化合物的pKi资料的例子在下表中描述：
| 实施例编号 | pKi |
| 1 | 7.38 |
| 4 | 8.54 |
| 7 | 8.33 |
| 11 | 6.77 |
| 15 | 7.55 |
| 19 | 6.71 |
| 23 | 7.01 |
| 29 | 6.50 |
| 39 | 7.79 |
| 44 | 7.70 |
| 49 | 9.04 |
| 52 | 9.10 |
| 63 | 8.02 |
| 73 | 7.49 |
式I的化合物以及它们的药学可用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式使用。药物制剂可以为口服给药的，例如，以片剂，糖衣片剂，糖衣丸，硬和软的胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式。然而，给药也可以是直肠起作用的，例如以栓剂的形式，或胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
式I的化合物和它们的药学可用的酸加成盐可以用药学惰性的无机或有机赋形剂生产片剂，糖衣片剂，糖衣丸和硬胶囊。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等等可被作为这样的赋形剂使用，例如用于片剂，糖衣丸和硬胶囊。
用于软胶囊的适合的赋形剂为例如植物油，石蜡，脂肪，半固体的和液体多元醇等等。
用于制造溶液和糖浆的合适的赋形剂为例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等等。
用于注射溶液的合适的赋形剂为例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等等。
用于栓剂的适合的赋形剂为例如天然的或硬化的油类，石蜡，脂肪，半液体的或液体多元醇等等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，香料，用于改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它治疗有用的物质。
剂量可以在宽范围内改变，且当然应当适应于每种特例中具体的需要。通常，在口服情况下每天每人约10到1000毫克式I的化合物的剂量应该是合适的，尽管在必要时还可以超过以上的上限。
下面的实施例举例说明了本发明，而不是限定本发明。所有的温度以摄氏温度给出。
实施例1
2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯
向5.40克(23.31mmol)4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯的150毫升乙腈溶液中加入3.26克(30.17mmol)邻甲酚和30.25克(92.83mmol)Cs2CO3。将反应混合物在室温搅拌14小时。将悬浮液倒入冰水中，用CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发，得到7.0克(99％)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯，将其直接用于下一步。
b)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸
向7.0克(23.0mmol)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯在50毫升乙醇的溶液中加入1.37克(34.50mmol)氢氧化钠的30毫升水溶液，将得到的混合物在室温搅拌1小时。用25％HCl将溶液的pH值调节到1。将混合物用CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将得到的固体用10毫升二异丙基醚研制两次，过滤并干燥，得到3.00克(47％)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸的无色固体，MS(ISN)：257.1(M-H)-。
c)2-甲硫酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向1.0克(3.62mmol)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸的60毫升CH2Cl2溶液中加入1.0毫升(7.24mmol)三乙胺，0.554克(3.62mmol)1-羟基-苯并三唑和0.69克(3.62mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，1.11克(4.34mmol)(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基胺。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用20毫升CH2Cl2稀释，用50毫升0.5N HCl和50毫升水洗涤。将水层用50毫升CH2Cl2反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到1.80克(96％)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(EI)：515(M+)。
实施例2
2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向1.70克(3.30mmol)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的70毫升CH2Cl2溶液中在5℃下加入2.03克(8.24mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入150毫升饱和NaHCO3溶液后，分离各层。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到1.50克(83％)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：548.1(M+H)+。
实施例3
2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.2克(0.37mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.08毫升(0.91mmol)吗啉。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到0.18克(88％)2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色油，MS(ISP)：555.2(M+H)+。
实施例4
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.25克(0.46mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.12毫升(1.14mmol)1-甲基呱嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.2克(77％)2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：563.3(M+H)+。
实施例5
2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.32克(0.58mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.125克(1.46mmol)呱嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到0.25克(77％)2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：554.2(M+H)+。
实施例6
2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.25克(0.46mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.125毫升(1.14mmol)2-二甲基氨基乙基胺。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2CL2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.15克(59％)2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(SP)：556.2(M+H)+。
实施例7
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.2克(0.37mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升乙腈溶液中加入0.066毫升(0.55mmol)N-(2-羟乙基)吗啉和0.595克(1.83mmol)Cs2CO3。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.12克(54％)2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：599.1(M+H)+。
实施例8
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.25克(0.46mmol)2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10毫升乙腈溶液中加入0.069毫升(0.68mmol)2-二甲氨基乙醇和0.743克(2.28mmol)Cs2CO3。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.15克(59％)2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的浅黄色油，MS(ISP)：557.3(M+H)+。
实施例9
2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1c)中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸和(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-胺得到2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的无色油，MS(EI)：439.1(M+)。
实施例10
2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：472.1(M+H)+。
实施例11
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：492.3(M+H)+。
实施例12
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例8中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的无色油，MS(ISP)：481.4(M+H)+。
实施例13
2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1c)中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸和(3，5-二甲基-苄基)-甲基-胺得到2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色油，MS(ISP)：408.3(M+H)+。
实施例14
2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：440.4(M+H)+。
实施例15
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：460.5(M+H)+。
实施例16
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例8中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色油，MS(ISP)：449.5(M+H)+。
实施例17
2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺
以类似于实施例1c)中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸和3，5-二氯苄胺得到2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺的浅黄色油，MS(EI)：433(M+)。
实施例18
2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺的无色固体，MS(ISP)：466.2(M+H)+。
实施例19
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺的无色固体，MS(ISP)：486.3(M+H)+。
实施例20
2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
向0.6克(1.8mmol)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺的20毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.096克(2.4mmol)氢化钠(60％的矿物油悬浮液)，并将混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.18毫升(2.9mmol)碘甲烷，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在50毫升水，50毫升盐水和50毫升CH2Cl2之间分配。分离各相。将水层用50毫升CH2Cl2提取两次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)纯化，得到0.5克(61％)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺的浅黄色油，MS(EI)：447.1(M)+。
实施例21
2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：480.2(M+H)+。
实施例22
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：500.2(M+H)+。
实施例23
2-甲硫基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)中描述的方法，由4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯和苯酚得到2-甲硫基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸乙酯，并被如实施例1b)中所描述的方法皂化，并与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺如实施例1c)中描述的进行反应，得到2-甲硫基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(TSP)：501(M+)。
实施例24
2-甲基磺酰基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由2-甲硫基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(TSP)：533(M+)。
实施例25
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由2-甲基磺酰基-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：554.2(M+H)+。
实施例26
4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)中描述的方法，由4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯和2-氯苯酚得到4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(并如实施例1b)中所描述皂化)，并如实施例1c)中描述的那样与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：536.2(M+H)+。
实施例27
4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：560.0(M+H)+。
实施例28
4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：588.2(M+H)+。
实施例29
4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)中描述的方法，由4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯和2-甲氧基苯酚得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(再如实施例1b)中描述的那样皂化)，并与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，如实施例1c)中描述的那样得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：532.1(M+H)+。
实施例30
4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：564.2(M+H)+。
实施例31
4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：584.1(M+H)+。
实施例32
2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例6中描述的方法，由4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙基胺得到2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-羧基的(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：572.1(M+H)+。
实施例33
4-(2-氟苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)中描述的方法，由4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯和4-氟-苯酚得到4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(再如实施例1b)中描述的那样皂化)，并如实施例1c)中描述的那样与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到4-(4-氟-苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：520.1(M+H)+。
实施例34
4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例2中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到4-(4-氟-苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：552.0(M+H)+。
实施例35
4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例4中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基呱嗪得到4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的白色泡沫，MS(EI)：571(M+)。
实施例36
4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例5中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和呱嗪得到4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：558.2(M+H)+。
实施例37
2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例6中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和二甲基氨基乙基胺得到2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：560.2(M+H)+。
实施例38
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例8中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：561.3(M+H)+。
实施例39
2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)4-氯-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯
将4.78克(19.5mmol)4-羟基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯的20毫升POCl3悬浮液加热回流1小时。将溶液冷却到室温，倒入100毫升冰-水中。用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节到8。将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到4.34克(84％)4-氯-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯的黄色固体，MS(EI)：263.1(M+)。
b)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯
将0.6克(2.28mmol)4-氯-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯，0.27克(2.50mmol)邻甲酚和2.97克(9.10mmol)Cs2CO3的15毫升乙腈悬浮液在室温下搅拌17小时。将悬浮液倒入150毫升水中，并用90毫升乙酸乙酯提取三次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，乙酸乙酯/MeOH100∶1)纯化，得到0.74克(97％)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯的黄色固体，MS(EI)：335.1(M+)。
c)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸
向0.70克(2.08mmol)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯的20毫升乙醇溶液中加入0.12克(3.12mmol)氢氧化钠的10毫升水溶液，将得到的混合物在室温搅拌2小时。用25％HCl将溶液的pH值调节到3。将混合物用CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将得到的固体用10毫升乙醇研制两次，过滤并干燥，得到0.60克(94％)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸的无色固体，MS(EI)：307.1(M+)。
d)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.35克(1.14mmol)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸与20毫升CH2Cl2、0.32毫升(2.28mmol)三乙胺，0.15克(1.14mmol)1-羟基-苯并三唑和0.22克(1.14mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺的盐酸盐的溶液中加入0.33克(1.37mmol)(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用20毫升CH2Cl2
稀释，并用50毫升水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇19∶1)纯化，得到0.33克(53％)2-吡啶-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：547.1(M+H)+。
实施例40
4-(4-氟-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例39b)中描述的方法，由4-氯-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯和4-氟苯酚得到4-(4-氟-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸乙酯(如实施例39c)中描述的那样皂化)，并如实施例39d)中描述的那样与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到4-(4-氟-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：551.0(M+H)+。
实施例41
2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例39b)中描述的方法，由4-氯-2-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯和邻甲酚得到2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯再按实施例39c)中描述的那样皂化，并如实施例39d)中描述的那样与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(EI)：483(M+)。
实施例42
2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例39b)中描述的方法，由4-氯-2-苯基-嘧啶-5-羧酸乙酯和邻甲酚得到2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯，再按实施例39c)中描述的那样皂化，并如实施例39d)中描述的那样与(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基胺反应，得到2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：546.1(M+H)+。
实施例43
4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)4-羟基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯
向新鲜制备的乙醇钠的乙醇溶液(由0.44克(18.92mmol)Na在20毫升乙醇中制备)中加入1.50克(9.46mmol)嘧啶-2-基脒盐酸盐。10分钟后在0℃下加入1.89ml(9.46mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯，并将得到的悬浮液搅拌12小时。加入20毫升水后，将pH值调节到5，并将水相用CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物用5毫升二异丙基醚研制，过滤并干燥，得到1.62克(70％)4-羟基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的浅黄色粉末，MS(EI)：246.1(M+)。
b)4-氯-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯
将1.62克(6.5mmol)4-羟基-[2，2′]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的16毫升POC13悬浮液加热回流1小时。将溶液冷却到室温，倒入100毫升冰水中。用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节到8。将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇95∶5)纯化，得到1.43克(82％)4-氯-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的浅棕色固体，MS(EI)：264.1(M+)。
c)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯
向1.43克(5.4mmol)4-氯-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的35毫升乙腈溶液中加入0.5克(7.0mmol)邻甲酚和7.0克(21.6mmol)Cs2CO3，并将反应混合物在室温搅拌14小时。将悬浮液倒入冰水中，用CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇19∶1)纯化，得到0.96克(53％)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的浅黄色固体，MS(ISP)：337.2(M+H)+。
d)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸
向0.33克(0.98mmol)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸乙酯的15毫升乙醇溶液中加入3.68毫升0.4N NaOH，并将得到的溶液在室温搅拌2小时。用1N HCl将溶液的pH值调节到4。将水溶液用CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将得到的固体用乙醚研制两次，过滤并干燥，得到0.26克(85％)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸的浅黄色固体，MS(ISN)：307.3(M-H)-。
e)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.25克(0.83mmol)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸与15毫升CH2Cl2溶液、0.23毫升(1.6mmol)三乙胺、0.13克(0.83mmol)1-羟基-苯并三唑和0.16克(0.83mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐的溶液中加入0.25克(1mmol)(3，5-双三氟甲基-苄基)甲基-胺。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用20毫升CH2Cl2稀释，用50毫升0.5N HCl和50毫升CH2Cl2洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇19∶1)纯化，得到0.39克(86％)4-邻-甲苯氧基-[2，2’]联嘧啶基-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的浅黄色泡沫，MS(ISP)：548.1(M+H)+。
实施例44
2-硫吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.79g(1.44mmol)2-甲磺酰-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的40毫升二氧六环溶液中加入0.34毫升(3.6mmol)硫吗啉。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH40∶1)纯化，得到0.48克(59％)2-硫吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：571.1(M+H)+。
实施例45
2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下向0.44克(0.77mmol)2-硫吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的25毫升CH2Cl2溶液中加入0.48克(1.93mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入50毫升饱和NaHCO3溶液后，分离各层，将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到0.42克(91％)2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的无色固体，MS(ISP)：602.9(M+H)+。
实施例46
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
a)(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向1.90克(6.88mmol)2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸，0.95毫升三乙胺(6.88mmol)和1.29ml(1.37mmol)叔丁醇的25毫升THF溶液中，加入1.47毫升(6.88mmol)二苯基磷酰基叠氮化物，并将得到的溶液加热回流12小时。蒸发溶剂后，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将水相用80毫升CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2，乙酸乙酯40∶1)纯化，得到1.70克(71％)(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的无色固体，MS(ISP)：348.2(M+H)+。
b)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向1.60克(4.61mmol)(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的20毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.25克(6.4mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)，并将反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.48毫升(7.83mmol)碘甲烷，然后将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入100毫升冰水中，而后用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)纯化，得到1.60克(98％)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的无色油，MS(EI)：361(M+)
c)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺
向1.60克(4.43mmol)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的20毫升CH2Cl2溶液中加入2毫升三氟醋酸，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，而后用1NNaOH溶液将溶液的pH值调节至10。将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发，得到1.10克(95％)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺的白色固体，MS(EI)：261(M+)。
d)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-O-甲苯氧基嘧啶-5-基)-异丁酰胺
向1.10克(4.21摩尔)甲基-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺和1.44毫升(8.42mmol)N-乙基二异丙基胺的30毫升CH2Cl2溶液中加入1.87克(5.89mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的5毫升CH2Cl2溶液，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入50毫升0.5N NaOH-溶液中。分离各相，将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到2.10克(92％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：544.2(M+H)+。
实施例47
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺
在5℃下向2.00克(3.68mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的80毫升CH2Cl2溶液中加入2.26克(9.20mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入150毫升饱和NaHCO3溶液后，分离各层。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)纯化，得到1.90克(83％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(EI)：575(M+)。
实施例48
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
向0.2克(0.35mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.076毫升(0.87mmol)吗啉。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升饱和NaHCO3溶液之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇50∶1)纯化，得到0.17克(84％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：583.2(M+H)+。
实施例49
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺
向0.22克(0.38mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.106毫升(0.96mmol)1-甲基呱嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升饱和NaHCO3溶液之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到0.11克(48％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：596.2(M+H)+。
实施例50
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
向0.30克(0.52mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的10毫升二氧六环溶液中加入0.112克(1.3mmol)呱嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升饱和NaHCO3溶液之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.20克(66％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：582.2(M+H)+。
实施例51
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.25克(0.43mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的10毫升二噁烷溶液中加入0.119ml(1.09mmol)2-二甲基氨基乙胺。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升饱和NaHCO3溶液之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/甲醇/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.20克(79％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：584.2(M+H)+。
实施例52
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺
向0.4克(0.7mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的20毫升乙腈溶液中加入0.126毫升(1.04mmol)N-(2-羟乙基)吗啉和1.13克(3.48mmol)Cs2CO3。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到0.30克(69％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：627.2(M+H)+。
实施例53
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.25克(0.43mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的10毫升乙腈溶液中加入0.066毫升(0.65mmol)2-二甲氨基乙醇和0.70克(2.14mmol)Cs2CO3。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到0.18克(71％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：585.2(M+H)+。
实施例54
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.30克(0.52mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基磺酰基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺的20毫升乙腈溶液中加入0.061毫升(0.78mmol)2-二甲基氨基丙醇和0.85克(2.61mmol)Cs2CO3。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物在50毫升CH2Cl2和50毫升水之间分配。用50毫升CH2Cl2提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)纯化，得到0.20克(64％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-丙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色油，MS(ISP)：599.2(M+H)+。
实施例55
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例46a)中描述的方法，由4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸，二苯基磷酰基叠氮化合物和叔丁醇得到[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-氨基甲酸叔丁基酯。将其根据实施例43b)c)用碘甲烷甲基化然后用三氟醋酸去保护。将得到的[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-甲基-胺用2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯如实施例43e)中描述的那样处理，得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(EI)：547(M+)。
实施例56
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例47中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：580.2(M+H)+。
实施例57
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例48中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和吗啉得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：587.2(M+H)+。
实施例58
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例49中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：600.1(M+H)+。
实施例59
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例50中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和呱嗪得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：586.2(M+H)+。
实施例60
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例51中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-二甲基氨基乙胺得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：588.3(M+H)+。
实施例61
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例52中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和N-(2-羟乙基)吗啉得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：631.1(M+H)+。
实施例62
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例53中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-二甲氨基乙醇得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：589.2(M+H)+。
实施例63
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例54中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-二甲基氨基丙醇得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：603.1(M+H)+。
实施例64
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例46a)中描述的方法，由4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸，二苯基磷酰基叠氮化物和叔丁醇得到[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-氨基甲酸叔丁基酯，并将其根据实施例43b)c)用碘甲烷甲基化然后用三氟醋酸去保护。将得到的[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-甲基-胺用2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯如实施例43e)中描述的那样处理，得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：564.2(M+H)+。
实施例65
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例47中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：596.1(M+H)+。
实施例66
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例48中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和吗啉得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：603.0(M+H)+。
实施例67
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例49中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和1-甲基呱嗪得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：616.1(M+H)+。
实施例68
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例50中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和呱嗪得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：602.1(M+H)+。
实施例69
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例52中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和N-(2-羟乙基)吗啉得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：647.1(M+H)+。
实施例70
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例53中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-二甲氨基乙醇得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：605.0(M+H)+。
实施例71
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
以类似于实施例54中描述的方法，由2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-二甲基氨基丙醇得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的无色泡沫，MS(ISP)：619.1(M+H)
实施例72
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
a)(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向2.50克(10.24mmol)2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸，1.43ml三乙胺(10.24mmol)和1.9ml(20.4mmol)叔丁醇的50毫升THF溶液中，加入2.2毫升(10.24mmol)二苯基磷酰基叠氮化合物，并将得到的溶液加热回流12小时。蒸发溶剂后，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将水相用80毫升CH2Cl2提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到1.83克(56％)(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的无色固体，MS(ISP)：316.3(M+H)+。
b)甲基-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向1.83g(5.80mmol)(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的25毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.35克(68.7mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)，并将反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.65毫升(10.4mmol)碘甲烷，然后将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入100毫升冰水中，而后用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯40∶1)纯化，得到1.90克(99％)甲基-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的无色油，MS(ISP)：330.4(M+H)+。
c)甲基-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺
向1.90克(5.77mmol)甲基-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯的25毫升CH2Cl2溶液中加入2毫升三氟醋酸，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，而后用1NNaOH溶液将溶液的pH值调节至10。将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发，得到0.95克(72％)甲基-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺的浅黄色固体，MS(EI)：229.2(M+)。
d)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶5-基)-异丁酰胺
向0.4克(1.74摩尔)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺和0.6毫升(3.49mmol)N-乙基二异丙基胺的15毫升CH2Cl2溶液中加入0.78克(2.44mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的5毫升CH2Cl2溶液，并将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倒入50毫升0.5N NaOH溶液中。分离各相，将水相用80毫升CH2Cl2提取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，得到0.82克(94％)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：511.1(M+H)+。
实施例73
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
以类似于实施例72a)中描述的方法，由2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸、二苯基磷酰基叠氮化物和叔丁醇得到(2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，并将其根据实施例72b)c)用碘甲烷甲基化然后用三氟醋酸去保护。将得到的甲基-(2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-胺用2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯如实施例72e)所述处理，得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺的白色泡沫，MS(ISP)：574.1(M+H)+。
实施例A
以通常的方法制备下面的组合物的片剂：
毫克/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备了下面的胶囊组合物：
毫克/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊装填重量 200
将活性物质，乳糖和玉米淀粉首先在混合器中而后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，向其中加入滑石粉并彻底地混合。通过机器将混合物充填到硬胶囊中。
实施例C
制备下面的栓剂组合物：
毫克/栓剂
活性物质 15
栓剂物质 1285
总计 1300
将栓剂物质在玻璃或钢制容器中融化，然后彻底地混合，并冷却到45℃。随即向其中加入细粉状的活性物质，搅拌直到完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模子中，让其冷却，然后从模子脱除栓剂，分别装在蜡纸或金属箔中。
Claims (26)
1.下式的化合物：
其中
R1为低级烷基，低级烷氧基，吡啶基，嘧啶基，苯基，-S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，-N(R)-(CH2)n-N(R)2，-O-(CH2)n-N(R)2，-N(R)2，或下面的环状三级胺
该基团可以包含另外的选自N、O或S的杂原子，且其中该基团可通过连接基团-O(CH2)n-与嘧啶环相连接；
R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；
R3/R3’相互独立地为氢或低级烷基；
R4相互独立地为卤素，三氟甲基或低级烷氧基；
R5为氢或低级烷基；
R相互独立地为氢或低级烷基；
X为-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-；
Y为-O-，-S-，-SO2-，或-N(R)-；
n为1，2，3或4；且
m为0，1或2；
及其药学可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为-C(O)N(CH3)-且Y为-O-。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中R1为环状的三级胺。
4.根据权利要求3的式I化合物，该化合物为
2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺或
4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
5.根据权利要求2的式I化合物，其中R1为-O-(CH2)n-环状三级胺。
6.根据权利要求5的式I化合物，该化合物为
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
7.根据权利要求2的式I化合物，其中R1为基团-O-(CH2)-NR2。
8.根据权利要求7的化合物，该化合物为
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中X为-N(CH3)C(O)-且Y为-O-。
10.根据权利要求9的式I化合物，其中R1为-S-低级烷基。
11.根据权利要求9的式I化合物，该化合物为
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
12.根据权利要求9的式I化合物，其中R1为环状的三级胺
13.根据权利要求12的式I化合物，该化合物为
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-呱嗪-1-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氨-苯氧基)-2-呱嗪-1-基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
14.根据权利要求9的式I化合物，其中R1为-N(R)(CH2)nNR2。
15.根据权利要求14的式I化合物，该化合物为
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙胺基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
16.根据权利要求9的式I化合物，其中R1为-O-(CH2)n-环状三级胺。
17.根据权利要求16的式I化合物，该化合物为
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
18.根据权利要求9的式I化合物，其中R1为-O-(CH2)nNR2。
19.根据权利要求18的式I化合物，该化合物为
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺。
20.一种包含如权利要求1-19的任一项中所要求的一或多种化合物与药学可接受的赋形剂的药物。
21.根据权利要求20的药物，用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
22.一种制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y，R1，R2，R3，R3’，R4，R和m具有以上所给的意义，或
b)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y，R1，R2，R3，R3’，R4，R和m具有以上所给的意义，或
c)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物
其中hal为Cl，Br或I，且Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给出的意义，或
d)将下式的化合物：
与下式的化合物反应：
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
e)烷基化下式的化合物：
或
得到下式的化合物：
其中Y、R1、R2、R3、R3’、R4、R和m具有以上所给的意义，或
f)转变下式的化合物：
得到下式的化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R3’、R4和m具有以上所给的意义，或
g)将下式的化合物：
与相应的环状的或非环状的胺反应得到下式的化合物：
或与相应的醇反应得到下式的化合物：
其中Y、X、R1、R2、R3、R3’、R4和m具有以上所给的意义，A为-N(R)-(CH2)n-N(R)2，-N(R)2或下式的环状三级胺：
且B为低级烷氧基，-O-(CH2)n-N(R)2或
且R5如以上所描述，或
h)在以上定义内转变一个或多个取代基R1、R2、R3、R3’、R4或R，和
如果需要的话，将得到的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
23.根据权利要求1-19任一项的化合物，该化合物是通过权利要求22的方法或通过相等价的方法制备的。
24.根据权利要求1-19任一项的化合物用于治疗疾病的用途。
25.根据权利要求1-19任一项的化合物在制备包含一种或多种式I的化合物的用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途。
26.如以上所描述的发明。
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Granted publication date: 20070411 Termination date: 20091214 |