JP3993100B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

ピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP3993100B2
JP3993100B2 JP2002544415A JP2002544415A JP3993100B2 JP 3993100 B2 JP3993100 B2 JP 3993100B2 JP 2002544415 A JP2002544415 A JP 2002544415A JP 2002544415 A JP2002544415 A JP 2002544415A JP 3993100 B2 JP3993100 B2 JP 3993100B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
bis
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2002544415A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004514673A5 (ja
JP2004514673A (ja
Inventor
シュタードラー，ハインツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2004514673A publication Critical patent/JP2004514673A/ja
Publication of JP2004514673A5 publication Critical patent/JP2004514673A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3993100B2 publication Critical patent/JP3993100B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２４】
Figure 0003993100
【０００３】
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）2、または基：
【０００４】
【化２５】
Figure 0003993100
【０００５】
で示される環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個のさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ2）n−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3／Ｒ3 ′は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ5は、水素または低級アルキルであり；
Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩は、有用な治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質であることが意外にも見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように名付けられた。サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００７】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）の至る所に広く分布しており、数多くの多様な生物学的過程の調節に関与する。哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸炎を含む多数の炎症状態、ならびに催吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕、不安〔Can. J. Phys.. 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Science, 1998, 281, 1640-1645〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関連する。
【０００８】
タキキニン受容体拮抗物質の、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生じる浮腫、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、喘息／気管支過敏症その他のアレルギー性鼻炎を含む呼吸系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼科損傷および眼科炎症性疾患における、有効性の証拠は、"Tachykinin Receptor and Tchychinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993に概説されている。
【０００９】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する、多数の生理学的障害の処置に向けて開発されている。サブスタンスＰが関係している状態の例は、不安、抑うつ症および精神病のような、中枢神経系の障害を含んでいる〔WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798〕。
【００１０】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質は、運動疾患の処置、および治療で誘導される嘔吐にも有効である。
【００１１】
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン１受容体拮抗物質による、シスプラチン誘導催吐の軽減が記載されている。
【００１２】
さらに、US 5,972,938は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗物質の投与によって、精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００１３】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質の、特定の形態の尿失禁の治療に対する有効性が、"Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)"および"Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)"に記載されている。
【００１４】
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001は、星状細胞が、サブスタンスＰを含む無数の神経伝達物質に対する機能性受容体を発現することを記載していて、サブスタンスＰは、ＣＮＳの発生、感染および損傷の際に、反応性星状細胞への重要な刺激となる。脳腫瘍の際は、星状細胞に由来する悪性の神経膠細胞が、ＮＫ−１受容体を介してタキキニンによって誘発されて、可溶性の媒介物質を放出し、その増殖率を高める。したがって、選択的なＮＫ−１受容体拮抗物質は、癌処置の際に悪性神経膠細胞腫を処置するための治療アプローチとして有効であり得る。
【００１５】
Nature (London), (2000), 405(6783), 180-183には、ＮＫ−１受容体が遺伝的に破壊されたマウスが、モルヒネの報酬特性の喪失を示すことが記載されている。その結果、ＮＫ−１受容体拮抗物質は、アヘン薬およびニコチンのような習慣性薬物の禁断症状の処置、ならびにそれらの乱用／渇望の低減に有効であろう。
【００１６】
ＮＫ−１受容体拮抗物質は、外傷性の脳損傷の治療に有益な効果を有することも報告されている〔２０００年１０月１７〜２０日フランス国、La Grande MotteにおけるInternational Tachykinin Conferenceでの"Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury"（著者：A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）の表題でのNimmo教授による口頭発表〕。
【００１７】
さらに、本発明の化合物は、高齢者に一般的である、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の処置に有効である。ＢＰＨは、進行性であり、尿停滞、感染、膀胱結石および腎不全へと導くことがある。この適用は、EP 01109853.0に報告されている。
【００１８】
式Ｉの化合物は、それらのプロドラッグの形態で、例えばそれらのＮ−オキシドの形態で用いることもできる。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸着、分布の際の薬物動態、および脳への輸送における利点を加える。
【００１９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されうるその塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾病、特に先に言及された種類の疾病および障害の制御もしくは予防における、または対応する医薬の製造における上記化合物の使用である。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合される基を意味する。
【００２３】
用語「環状第三級アミン」は、１個のＮ原子がピリミジン環に常に結合されていて、Ｎ、ＯまたはＳ原子をさらに含有していてもよい、五または六員の複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソまたはチオモルホリン−１−オキソを意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。
【００２５】
本発明による最も好適な適用は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ＮＫ−１受容体拮抗物質の投与による、特定の抑うつ症または催吐の治療または予防である。主要なうつのエピソードは、少なくとも２週間の期間中において、すべてもしくはほぼすべての活動における、消沈した気分または興味もしくは快楽の喪失のいずれかが、一日の大半およびほぼ毎日存在することであるとして定義されている。
【００２６】
好ましいのは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−であり、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。この群の例となる好適な化合物は、Ｒ1が環状第三級アミンであるもの、例えば下記の化合物である：
【００２７】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド。
【００２８】
上記の群のさらに好適な化合物は、Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）n−環状第三級アミン、または基−Ｏ−（ＣＨ2）−ＮＲ2であるものである。そのような化合物は、
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ｘが−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。この群の例となる好適な化合物は、Ｒ1が−Ｓ−低級アルキルであるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３０】
上の群のさらに好適な化合物は、Ｒ1が環状第三級アミンであるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３１】
この群の好適な化合物は、さらに、Ｒ1が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮＲ2であるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３２】
この群のさらに好適な化合物は、Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）n−環状第三級アミン、または基−Ｏ−（ＣＨ2）nＮＲ2であるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３３】
式Ｉの本発明の化合物、および薬学的に許容されうるそれらの塩は、当技術分野で既知の方法、例えば下記に記載される方法によって製造することができ、その方法は、
（ａ）式II：
【００３４】
【化２６】
Figure 0003993100
【００３５】
で示される化合物を、式III：
【００３６】
【化２７】
Figure 0003993100
【００３７】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【００３８】
【化２８】
Figure 0003993100
【００３９】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｂ）式IV：
【００４０】
【化２９】
Figure 0003993100
【００４１】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４２】
【化３０】
Figure 0003993100
【００４３】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００４４】
【化３１】
Figure 0003993100
【００４５】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｃ）式VI：
【００４６】
【化３２】
Figure 0003993100
【００４７】
で示される化合物を、式VII：
【００４８】
【化３３】
Figure 0003993100
【００４９】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００５０】
【化３４】
Figure 0003993100
【００５１】
で示される化合物を得ること〔式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｄ）式VIII：
【００５２】
【化３５】
Figure 0003993100
【００５３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００５４】
【化３６】
Figure 0003993100
【００５５】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００５６】
【化３７】
Figure 0003993100
【００５７】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｅ）式Ｉｂ１またはＩａ１：
【００５８】
【化３８】
Figure 0003993100
【００５９】
で示される化合物をアルキル化して、式ＩｂまたはＩａ：
【００６０】
【化３９】
Figure 0003993100
【００６１】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｆ）式Ｉ−１：
【００６２】
【化４０】
Figure 0003993100
【００６３】
で示される化合物を変換して、式Ｉ−２：
【００６４】
【化４１】
Figure 0003993100
【００６５】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｇ）式Ｉ−２：
【００６６】
【化４２】
Figure 0003993100
【００６７】
で示される化合物を、対応する環状もしくは非環状アミンと反応させて、式Ｉ−３：
【００６８】
【化４３】
Figure 0003993100
【００６９】
で示される化合物を得るか、または対応するアルコールと反応させて、式Ｉ−４：
【００７０】
【化４４】
Figure 0003993100
【００７１】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4およびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）2または式：
【００７２】
【化４５】
Figure 0003993100
【００７３】
で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2または式：
【００７４】
【化４６】
Figure 0003993100
【００７５】
であり、Ｒ5は、上記に示されているとおりである〕、あるいは
（ｈ）一個以上の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4またはＲを上記に示されている定義内で改変すること、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む。
【００７６】
方法の変化形（ａ）によれば、ジクロロメタン中の式IIの化合物と式IIIの化合物との混合物に、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を加え、混合物を、２５〜４０℃の温度で撹拌する。式Ｉａの所望の化合物は、精製後に優れた収率で単離される。
【００７７】
方法の変化形（ｂ）は、式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応で、式Ｉｂの化合物を得ることを記載している。この反応は、慣用の方法で、例えば、トリエチルアミンの存在下、トルエンのような溶媒中で行う。混合物を、約１時間還流させる。
【００７８】
方法の変化形（ｃ）によれば、式Ｉｂの化合物が製造される。この反応は、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を用いて行うが、これはジクロロメタン中の式VIの化合物および式VIIの化合物の混合物に加えられる。
【００７９】
式Ｉｂの化合物を製造するさらに一つの方法が、方法の変化形（ｄ）に記載されている。式VIIIの化合物を、ＥＤＣＩ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド〕およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）ならびにトリエチルアミンの存在下、慣用の方法で、式Ｖの化合物で処理する。
【００８０】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、−ＮＨ−連結基を、方法の変化形（ｅ）に従って、ＤＭＦ中のＮａＨの存在下、慣用の方法で、対応する低級アルキルヨウ素でアルキル化することによって製造してよい。
【００８１】
方法の変化形（ｆ）によれば、式Ｉ−１の化合物を、ジクロロメタン中のｍ−ＣＰＢＡで処理して、式Ｉ−２の化合物を得る。そうしてさらに、方法の変化形（ｇ）に従って、この化合物を、対応する環状アミン、例えばモルホリン、ピペラジンまたはメチル−ピペラジンで処理して、対応する式Ｉ−３の化合物を得るか、あるいは対応するアルコール、例えば２−ジメチルアミノエタノールまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンで処理して、対応する式Ｉ−４の化合物を得る。
【００８２】
塩形成は、それ自体は既知であり、かついかなる当業者にも周知である方法に従って、室温で行う。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【００８３】
下記のスキーム１〜４は、式Ｉの化合物を製造する方法を、より詳しく説明している。出発原料は、既知の化合物であるか、または当技術分野で既知の方法に従って製造し得る。
【００８４】
このスキームでは、下記の略号が用いられている：
Figure 0003993100
【００８５】
【化４７】
Figure 0003993100
【００８６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′およびＲ4は、上記に示されている意味を有し、Ｒは、低級アルキルである。
【００８７】
【化４８】
Figure 0003993100
【００８８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4およびＹは、上記に示されている意味を有し、Ｒは、低級アルキルである。
【００８９】
【化４９】
Figure 0003993100
【００９０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｘ、Ｙおよびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）2または式：
【００９１】
【化５０】
Figure 0003993100
【００９２】
で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2または式：
【００９３】
【化５１】
Figure 0003993100
【００９４】
であり、Ｒ5は、上記に示されているとおりである。
【００９５】
【化５２】
Figure 0003993100
【００９６】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｙおよびｍは、上記に示されている意味を有する。
【００９７】
前述したとおり、式Ｉの化合物、および薬学的に用い得るそれらの付加塩は、有用な薬理学的特性を有している。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質である。
【００９８】
化合物を、下記に示す試験に従って調べた。試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性を、ヒトＮＫ1受容体を（セムリキウイルス発現系を用いて）感染させ、〔3Ｈ〕サブスタンスＰで放射線標識化した（最終濃度：０．６nM）ＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ1受容体で評価した。結合アッセイを、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で行った。結合アッセイは、膜懸濁液（１．２５ｘ１０5細胞／アッセイ管）２５０μl、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlからなっていた。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間インキュベートし、その後、管の内容物を、ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予備浸漬したＧＦ／Ｃフィルターで、減圧下急速にろ過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセイは、すべて、少なくとも２回の別個の実験で３度繰り返して行った。
【００９９】
ＮＫ−１受容体に対する、ｐＫiとして示される親和性は、記載された化合物については６．００〜９．３８の範囲内にあった。
【０１００】
そのような化合物についてのｐＫiの例を、下表に記載した：
【０１０１】
【表１】
Figure 0003993100
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に使用できる酸付加塩は、医薬、例えば、医薬製剤の形態として使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば、坐薬の剤形でも、あるいは非経口的に、例えば、注射液の剤形でも行うことができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用できる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造用に、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として使用することができる。
【０１０４】
軟ゼラチンカプセル剤用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１０５】
液剤およびシロップ剤の製造用に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１０６】
注射液用に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１０７】
坐薬用に適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１０８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、更に別の治療上有益な物質を含有することもできる。
【０１０９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合、１日用量は、１人当たり、一般式Ｉの化合物約１０〜１０００mgが適当であるが、この用量の上限は、必要な場合はこれを超えることもできる。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明するが、それを限定するものではない。すべての温度は、摂氏温度で与えられている。
【０１１１】
実施例１
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル１５０ml中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５．４０g（２３．３１mmol）の溶液に、ｏ−クレゾール３．２６g（３０．１７mmol）およびＣｓ2ＣＯ3３０．２５ｇ（９２．８３mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。懸濁液を氷水に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させ、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル７．０ｇ（９９％）を得て、これを次の工程に直接用いた。
【０１１２】
ｂ）２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール５０ml中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル７．０g（２３．０mmol）の溶液に、水３０ml中の水酸化ナトリウム１．３７ｇ（３４．５０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液のpHを、２５％ＨＣｌで１に調整した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、ジイソプロピルエーテル１０mlで２回粉砕し、ろ別し、乾燥させ、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３．００g（４７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２５７．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１１３】
ｃ）２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2６０ml中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸１．０g（３．６２mmol）の溶液に、トリエチルアミン１．０ml（７．２４mmol）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．５５４g（３．６２mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．６９g（３．６２mmol）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン１．１１ｇ（４．３４mmol）を加えた。反応混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2２０mlで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ５０mlおよびＨ2Ｏ５０mlで洗浄した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．８０g（９６％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１５（Ｍ+）。
【０１１４】
実施例２
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2７０ml中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．７０g（３．３０mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）２．０３g（８．２４mmol）を５℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０mlの添加後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル ９：１）により精製し、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．５０g（８３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１５】
実施例３
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２g（０．３７mmol）の溶液に、モルホリン０．０８ml（０．９１mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１８g（８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】
実施例４
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５g（０．４６mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン０．１２ml（１．１４mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２g（７７％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
実施例５
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３２g（０．５８mmol）の溶液に、ピペラジン０．１２５g（１．４６mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １１０：１０：１）により精製し、２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５g（７７％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
実施例６
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５g（０．４６mmol）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．１２５ml（１．１４mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１５g（５９％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】
実施例７
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２g（０．３７mmol）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．０６６ml（０．５５mmol）およびＣｓ2ＣＯ3０．５９５g（１．８３mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１２g（５４％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
実施例８
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル１０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５g（０．４６mmol）の溶液に、２−ジメチルアミノエタノール０．０６９ml（０．６８mmol）およびＣｓ2ＣＯ3０．７４３g（２．２８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１５g（５９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】
実施例９
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ｃ）に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３９．１（Ｍ+）。
【０１２２】
実施例１０
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
実施例１１
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
実施例１２
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
実施例１３
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ｃに記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
実施例１４
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
実施例１５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
実施例１６
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
実施例１７
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例１ｃ）に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および３，５−ジクロロベンジルアミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３３（Ｍ＋）。
【０１３０】
実施例１８
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
実施例１９
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】
実施例２０
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド０．６g（１．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．０９６g（２．４mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。０℃でヨウ化メチル０．１８ml（２．９mmol）の添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ５０mlと、ブライン５０mlとＣＨ2Ｃｌ2５０mlとの間で分配した。相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル １９：１）により精製し、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド０．５g（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４４７．１（Ｍ+）。
【０１３３】
実施例２１
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３４】
実施例２２
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】
実施例２３
２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例ｌａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびフェノールから、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：５０１（Ｍ+）。
【０１３６】
実施例２４
２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：５３３（Ｍ+）。
【０１３７】
実施例２５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
実施例２６
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例ｌａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−クロロフェノールから、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】
実施例２７
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】
実施例２８
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】
実施例２９
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシフェノールから、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】
実施例３０
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
実施例３１
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
実施例３２
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例６に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエチルアミンから、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
実施例３３
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロ−フェノールから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させて、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４６】
実施例３４
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】
実施例３５
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５７１（Ｍ+）。
【０１４８】
実施例３６
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例５に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよびピペラジンから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】
実施例３７
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例６に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよびジメチルアミノエチルアミンから、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
実施例３８
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
実施例３９
２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ3２０ml中の４−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５カルボン酸エチルエステル４．７８g（１９．５mmol）の懸濁液を、１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、氷水１００mlに注入した。溶液のpHを、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で８に調整した。水相をＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．３４g（８４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６３．１（Ｍ+）。
【０１５２】
ｂ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル１５ml中の４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．６g（２．２８mmol）と、ｏ−クレゾール０．２７g（２．５０mmol）とＣｓ2ＣＯ3２．９７g（９．１０mmol）との懸濁液を、室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＨ2Ｏ１５０mlに注入し、酢酸エチル９０mlで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ＭｅＯＨ １００：１）により精製し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．７４g（９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３５．１（Ｍ+）。
【０１５３】
ｃ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール２０ml中の２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．７０g（２．０８mmol）の溶液に、水１０ml中の水酸化ナトリウム０．１２g（３．１２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液のpHを、２５％ＨＣｌで３に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、エタノール１０mlで２回粉砕し、ろ過し、乾燥し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸０．６０g（９４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０７．１（Ｍ+）。
【０１５４】
ｄ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2２０ml中の２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸０．３５g（１．１４mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．３２ml（２．２８mmol）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．１５g（１．１４mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．２２g（１．１４mmol）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン０．３３g（１．３７mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2２０mlで希釈し、Ｈ2Ｏ５０mlで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １９：１）により精製し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３３g（５３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
実施例４０
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロフェノールから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
実施例４１
２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびｏ−クレゾールから、２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４８３（Ｍ+）。
【０１５７】
実施例４２
２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびｏ−クレゾールから、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
実施例４３
４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール中のナトリウムエトキシドの新しく調製した溶液〔エタノール２０ml中のＮａ０．４４g（１８．９２mmol）から調製〕に、ピリミジン−２−カルボキサミジンヒドロクロリド１．５０g（９．４６mmol）を加えた。１０分後、ジエチルエトキシメチレンマロナート１．８９ml（９．４６mmol）を０℃で加え、得られた懸濁液を１２時間撹拌した。Ｈ2Ｏ２０mlの添加後、pHを５に調整し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ジイソプロピルエーテル５mlで粉砕し、ろ別し、乾燥し、４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．６２g（７０％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４６．１（Ｍ+）。
【０１５９】
ｂ）４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル ＰＯＣｌ3１６ml中の４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．６２g（６．５mmol）の懸濁液を、１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、氷水１００mlに注入した。溶液のpHを、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で８に調整した。水相をＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製し、４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．４３g（８２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６４．１（Ｍ+）。
【０１６０】
ｃ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル３５ml中の４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．４３g（５．４mmol）の溶液に、ｏ−クレゾール０．５g（７．０mmol）およびＣｓ2ＣＯ3７．０g（２１．６mmol）を加え、反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。懸濁液を氷水に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １９：１）により精製し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル０．９６g（５３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
ｄ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸
エタノール１５ml中の４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル０．３３g（０．９８mmol）の溶液に、０．４Ｎ ＮａＯＨ３．６８mlを加え、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液のpHを、１Ｎ ＨＣｌで４に調整した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、ジエチルエーテルで２回粉砕し、ろ別し、乾燥し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸０．２６g（８５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：３０７．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６２】
ｅ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中の４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸０．２５g（０．８３mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．２３ml（１．６mmol）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．１３g（０．８３mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１６g（０．８３mmol）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）メチル−アミン０．２５g（１mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2２０mlで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ５０mlおよびＣＨ2Ｃｌ2５０mlで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １９：１）により精製し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３９g（８６％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
実施例４４
２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン４０ml中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．７９g（１．４４mmol）の溶液に、チオモルホリン０．３４ml（３．６mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４８g（５９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
実施例４５
２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2２５ml中の２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）０．４８g（１．９３mmol）を、５℃で加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlの添加後、層を分離し、有機相を、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル ４：１）により精製し、２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４２g（９１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
実施例４６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ａ）（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル
ＴＨＦ２５ml中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸１．９０g（６．８８mmol）と、トリエチルアミン０．９５ml（６．８８mmol）とｔ−ブタノール１．２９ml（１．３７mmol）との溶液に、ジフェニルホスホリルアジド１．４７ml（６．８８mmol）を加え、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2８０mlで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸エチル ４０：１）により精製し、（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．７０g（７１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
ｂ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．６０g（４．６１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム０．２５g（６．４mmol）（鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。０℃で、ヨウ化メチル０．４８ml（７．８３mmol）の添加後、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、氷水１００mlに注入し、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル １９：１）により精製し、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．６０g（９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６１（Ｍ+）
【０１６７】
ｃ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＣＨ2Ｃｌ2２０ml中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．６０g（４．４３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、溶液のpHを、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で１０に調整した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させ、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン１．１０g（９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６１（Ｍ+）。
【０１６８】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2３０ml中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン１．１０g（４．２１mol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン１．４４ml（８．４２mmol）との溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2５ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１．８７g（５．８９mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液５０mlに注入した。相を分離し、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド２．１０g（９２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
実施例４７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2８０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド２．００g（３．６８mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸２．２６g（９．２０mmol）（７０％）を５℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０mlの添加後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル １９：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．９０g（８３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５７５（Ｍ+）。
【０１７０】
実施例４８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ジオキサン１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２g（０．３５mmol）の溶液に、モルホリン０．０７６ml（０．８７mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ５０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．１７g（８４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７１】
実施例４９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
ジオキサン１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２２g（０．３８mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン０．１０６ml（０．９６mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １１０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．１１g（４８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
実施例５０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ジオキサン１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３０g（０．５２mmol）の溶液に、ピペラジン０．１１２g（１．３mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．２０g（６６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
実施例５１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジオキサン１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２５g（０．４３mmol）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．１１９ml（１．０９mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlと飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０g（７９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】
実施例５２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
アセトニトリル２０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．４g（０．７mmol）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．１２６ml（１．０４mmol）およびＣｓ2ＣＯ3１．１３g（３．４８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．３０g（６９％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】
実施例５３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
アセトニトリル１０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２５g（０．４３mmol）の溶液に、２−ジメチルアミノエタノール０．０６６ml（０．６５mmol）およびＣｓ2ＣＯ3０．７０g（２．１４mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １１０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１８g（７１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７６】
実施例５４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
アセトニトリル２０ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３０g（０．５２mmol）の溶液に、２−ジメチルアミノプロパノール０．０６１ml（０．７８mmol）およびＣｓ2ＣＯ3０．８５g（２．６１mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlとＨ2Ｏ５０mlとの間で分配した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０g（６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７７】
実施例５５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４６ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕カルバミン酸tert.−ブチルエステル）を得て、これを、実施例４３ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られた〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕メチル−アミンを、実施例４３ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５４７（Ｍ+）。
【０１７８】
実施例５６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４７に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】
実施例５７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４８に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびモルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８０】
実施例５８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４９に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６００．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】
実施例５９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５０に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】
実施例６０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５１に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエチルアミンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】
実施例６１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５２に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】
実施例６２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５３に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】
実施例６３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５４に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノプロパノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８６】
実施例６４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４６ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕カルバミン酸tert.−ブチルエステルを得て、これを、実施例４３ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られた〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−メチル−アミンを、実施例４３ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】
実施例６５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４７に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８８】
実施例６６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４８に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびモルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８９】
実施例６７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４９に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９０】
実施例６８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５０に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】
実施例６９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５２に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６４７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】
実施例７０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５３に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】
実施例７１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５４に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノプロパノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
実施例７２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドａ）（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル
ＴＨＦ５０ml中の２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸２．５０g（１０．２４mmol）、トリエチルアミン１．４３ml（１０．２４mmol）およびｔ−ブタノール１．９ml（２０．４mmol）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド２．２ml（１０．２４mmol）を加え、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2８０mlで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．８３g（５６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】
ｂ）メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ml中の（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．８３g（５．８０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム０．３５g（６８．７mmol）（鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。０℃で、ヨウ化メチル０．６５ml（１０．４mmol）の添加後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、氷水１００mlに注入し、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル ４０：１）により精製し、メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．９０g（９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】
ｃ）メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＣＨ2Ｃｌ2２５ml中のメチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル１．９０g（５．７７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注入し、溶液のpHを、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で１０に調整した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させ、メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン０．９５g（７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２９．２（Ｍ+）。
【０１９７】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中のメチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン０．４g（１．７４mol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．６ml（３．４９mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2５ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド０．７８g（２．４４mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液５０mlに注入した。相を分離し、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2８０mlで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．８２g（９４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９８】
実施例７３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
実施例７２ａ）に記載されているものと同様の方法で、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）カルバミン酸tert.−ブチルエステルを得て、これを、実施例７２ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られたメチル−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミンを、実施例７２ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９９】
実施例Ａ
下記組成の錠剤を、通常の方法で製造した：
Figure 0003993100
【０２００】
実施例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造した：
Figure 0003993100
【０２０１】
作用物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次いで粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に混ぜた。混合物を機械で硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２０２】
実施例Ｃ
下記組成の坐薬を製造した：
Figure 0003993100
【０２０３】
坐薬用賦形剤をガラスまたはスチールの容器中で溶かし、十分に混ぜて４５℃に冷却した。そこですぐに、微粉末状の作用物質をそこに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐薬を型から外して、パラフィン紙または金属箔に個別に包装した。

Claims (28)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0003993100
    〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）2、または基：
    Figure 0003993100
    で示される環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個のさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ2）n−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；
    Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ3／Ｒ3 ′は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ4は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
    Ｒ5は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、−Ｏ−であり；
    ｎは、１、２、３または４であり；
    ｍは、０、１または２である〕
    で示される化合物、または薬学的に許容されうるその酸付加塩。
  2. Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ1が環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
    ４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
    である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）n−環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  6. ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ1が基−Ｏ−（ＣＨ2）−ＮＲ2である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  8. ２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｘが−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ1が−Ｓ−低級アルキルである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  11. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である請求項９記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ1が環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  13. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ1が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）nＮＲ2である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  15. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）n−環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  17. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
  18. Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）nＮＲ2である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  19. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載された一つ以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
  21. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ａ）式II：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を、式III：
    Figure 0003993100
    で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  22. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｂ）式IV：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を、式Ｖ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  23. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｃ）式VI：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を、式VII：
    Figure 0003993100
    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  24. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｄ）式VIII：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を、式Ｖ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  25. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｅ）式Ｉｂ１またはＩａ１：
    Figure 0003993100
    で示される化合物をアルキル化して、式ＩｂまたはＩａ：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  26. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｆ）式Ｉ−１：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を変換して、式Ｉ−２：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  27. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    （ｇ）式Ｉ−２：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を、対応する環状もしくは非環状アミンと反応させて、式Ｉ−３：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得るか、または対応するアルコールと反応させて、式Ｉ−４：
    Figure 0003993100
    で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3 ′、Ｒ4およびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）2または式：
    Figure 0003993100
    で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ）2または式：
    Figure 0003993100
    であり、Ｒ5は、上記に示されているとおりである〕、または、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
  28. 請求項２１〜２７に記載された方法によって製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
JP2002544415A 2000-11-22 2001-11-13 ピリミジン誘導体 Expired - Fee Related JP3993100B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00125529 2000-11-22
PCT/EP2001/013084 WO2002042280A2 (en) 2000-11-22 2001-11-13 Pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004514673A JP2004514673A (ja) 2004-05-20
JP2004514673A5 JP2004514673A5 (ja) 2005-04-21
JP3993100B2 true JP3993100B2 (ja) 2007-10-17

Family

ID=8170446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002544415A Expired - Fee Related JP3993100B2 (ja) 2000-11-22 2001-11-13 ピリミジン誘導体

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6787539B2 (ja)
EP (1) EP1339698A2 (ja)
JP (1) JP3993100B2 (ja)
KR (1) KR100571337B1 (ja)
CN (1) CN1309710C (ja)
AR (1) AR031486A1 (ja)
AU (2) AU2792102A (ja)
BG (1) BG107840A (ja)
BR (1) BR0115480A (ja)
CA (1) CA2429570A1 (ja)
CZ (1) CZ20031666A3 (ja)
EC (1) ECSP034619A (ja)
GT (1) GT200100232A (ja)
HK (1) HK1078079A1 (ja)
HR (1) HRP20030362A2 (ja)
HU (1) HUP0303045A3 (ja)
IL (2) IL155705A0 (ja)
JO (1) JO2307B1 (ja)
MA (1) MA26967A1 (ja)
MX (1) MXPA03004453A (ja)
NO (1) NO324865B1 (ja)
NZ (1) NZ525555A (ja)
PA (1) PA8533501A1 (ja)
PE (1) PE20020760A1 (ja)
PL (1) PL366394A1 (ja)
RU (1) RU2284997C2 (ja)
SK (1) SK7612003A3 (ja)
UY (1) UY27034A1 (ja)
WO (1) WO2002042280A2 (ja)
YU (1) YU39503A (ja)
ZA (1) ZA200303517B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1252157T3 (da) * 2000-01-31 2004-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-carboxamider anvendelige som inhibitorer af PDE4 isozymer
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
JP4501015B2 (ja) 2004-03-17 2010-07-14 味の素株式会社 アミノピリミジン化合物の製造方法
JP4613501B2 (ja) 2004-03-17 2011-01-19 味の素株式会社 ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法
US7280223B2 (en) * 2004-04-22 2007-10-09 Zygo Corporation Interferometry systems and methods of using interferometry systems
TW200608976A (en) * 2004-05-08 2006-03-16 Neurogen Corp 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
EP1855655A2 (en) 2005-02-25 2007-11-21 F. Hoffmann-Roche AG Tablets with improved drug substance dispersibility
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101032186B1 (ko) * 2008-12-31 2011-05-02 엘에스산전 주식회사 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기
US20110269759A1 (en) * 2009-10-30 2011-11-03 Coats Steven J Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators
JP5770198B2 (ja) * 2009-10-30 2015-08-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オピオイド受容体調節因子としてのフェノキシ置換ピリミジン

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131771A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0799617A3 (en) 1986-02-24 1997-11-12 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1462450B1 (en) 1993-12-29 2007-06-13 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1252157T3 (da) * 2000-01-31 2004-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-carboxamider anvendelige som inhibitorer af PDE4 isozymer

Also Published As

Publication number Publication date
YU39503A (sh) 2006-05-25
IL155705A0 (en) 2003-11-23
US20020099207A1 (en) 2002-07-25
MXPA03004453A (es) 2003-08-19
PL366394A1 (en) 2005-01-24
HK1078079A1 (en) 2006-03-03
RU2003117481A (ru) 2005-02-20
CA2429570A1 (en) 2002-05-30
JP2004514673A (ja) 2004-05-20
HUP0303045A3 (en) 2004-03-29
RU2284997C2 (ru) 2006-10-10
MA26967A1 (fr) 2004-12-20
WO2002042280A2 (en) 2002-05-30
NO324865B1 (no) 2007-12-17
UY27034A1 (es) 2002-06-20
CN1628103A (zh) 2005-06-15
BR0115480A (pt) 2003-10-21
NO20032291L (no) 2003-05-21
CN1309710C (zh) 2007-04-11
HRP20030362A2 (en) 2005-04-30
US6787539B2 (en) 2004-09-07
AU2792102A (en) 2002-06-03
KR100571337B1 (ko) 2006-04-17
KR20030060940A (ko) 2003-07-16
NO20032291D0 (no) 2003-05-21
AU2002227921B2 (en) 2006-02-16
SK7612003A3 (en) 2004-05-04
PA8533501A1 (es) 2002-10-31
ZA200303517B (en) 2004-08-10
PE20020760A1 (es) 2002-08-21
NZ525555A (en) 2004-10-29
IL155705A (en) 2008-11-26
CZ20031666A3 (cs) 2004-02-18
HUP0303045A2 (hu) 2003-12-29
GT200100232A (es) 2002-07-04
BG107840A (bg) 2004-01-30
JO2307B1 (en) 2005-09-12
ECSP034619A (es) 2003-06-25
AR031486A1 (es) 2003-09-24
EP1339698A2 (en) 2003-09-03
WO2002042280A3 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3590591B2 (ja) ５−フェニル−ピリミジン誘導体
JP3993100B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
JP3590592B2 (ja) ４−フェニル−ピリミジン誘導体
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070313

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070613

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070724

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070725

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100803

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees