JP3590592B2 - ４−フェニル−ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化８】
Figure 0003590592
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、２個の炭素環原子と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ４／Ｒ４ ′は、互いに独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ピリジル、ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル（これは、場合により１若しくは２個の低級アルキル基によって、又はヒドロキシ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｎ＋１−イミダゾリル、低級アルキル−スルファニル、低級アルキル−スルホニル、ベンジルアミノ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４ ″）２、−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４ ″）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−ピペリジニル若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４ ″）２（ここで、Ｒ４ ″は、水素又は低級アルキルである）によって置換されている）であり；そして
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ ″）−又は−Ｎ（Ｒ４ ″）Ｃ（Ｏ）−である〕の化合物並びに薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物及びその塩は、貴重な治療上の性質を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであることがわかった。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然に産出するウンデカペプチドである。タキキニンファミリーのペプチドは、管外平滑筋組織に対する速やかな収縮作用のため、そう呼ばれている。サブスタンスＰのレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーの一員である。
【０００５】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）の神経ペプチドレセプターは、哺乳動物神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系及び周辺組織（特に十二指腸及び空腸）の中に広く分布し、多様な生物学的プロセスの調整に関与する。
哺乳動物タキキニンサブスタンスＰの中枢及び周辺作用は、片頭痛、慢性関節リウマチ、喘息及び炎症性腸疾患を含む多数の炎症性症状並びに催吐性反射の媒介及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害、たとえばパーキンソン病（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．， １９９６， ７， １８７−２１４）、不安（Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓ．， １９９７， ７５， ６１２−６２１）及びうつ病（Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ２８１， １６４０−１６４５）の変調と関連づけられている。 疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ離脱症状の減衰、心臓血管変化、浮腫、たとえば熱傷によって生じる水腫、慢性炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進及び他の呼吸疾患、たとえばアレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎及びクローン病、眼の外傷並びに眼の炎症性疾患におけるタキキニンレセプターアンタゴニストの有効性の証拠が、「Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３， ２３−９３， １９９３で考察されている。
【０００６】
さらには、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰又は不均衡に伴う多数の生理的障害を治療するためのニューロキニン１レセプターアンタゴニストが開発されつつある。サブスタンスＰが関与する症状の例は、中枢神経系障害、たとえば不安、うつ病及び精神病を含む（ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４及びＷＯ９５／２３７９８）。
【０００７】
ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストはさらに、動揺酔い及び治療誘発性嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
加えて、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ． ３４０， Ｎｏ． ３， １９０−１９５， １９９９には、選択性ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
【０００９】
また更に、米国特許第５，９７２，９３８号には、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストのようなタキキニンレセプターの投与による精神免疫学又は精神身体医学疾患を治療する方法が記載されている。
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩、上記化合物の調製、当該化合物を含む薬及びその製造並びに病気、特に先に述べた種の病気及び障害の抑制若しくは予防又は対応する薬の製造における上記化合物の使用である。
【００１１】
本発明にもっとも好ましい症状は、中枢神経系障害を含む症状、たとえば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与による特定の抑うつ性障害又は嘔吐の治療又は予防である。大きな抑うつ性症状の発現は、少なくとも２週間ほぼ毎日、一日の大部分の間、すべて又はほぼすべての活動において沈んだ気分又は興味若しくは快感の喪失が見られる期間と定義される。
【００１２】
本明細書で使用する総称的な術語の以下の定義は、当該術語が単独で見られるか組み合わせて見られるかを問わず、適用される。本明細書で使用する「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどをいう。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個の基である。
【００１３】
「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義したとおりである、酸素原子を介して結合している基をいう。
【００１４】
「ハロゲン」は、塩素、要素、フッ素及び臭素をいう。
【００１５】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。
【００１６】
例として好ましくは、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ ″）−（ここで、Ｒ４ ″はメチルである）であり、そしてＲ５が、ピペラジニル（場合により１又は２個のメチル基によって置換されている）である化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、 ４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−ナフタレン−１−イル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド。
【００１７】
更に好ましくは、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ ″）−（ここで、Ｒ４ ″はメチルである）であり、そしてＲ５が、モルホリニル又は−Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニルである化合物である。
【００１８】
そのような化合物の例は：
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−モルホリン−４−イル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである。
【００１９】
好ましくは、更に、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ ″）−（ここで、Ｒ４ ″はメチルである）であり、そしてＲ５が、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２である化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド又は
２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド。
【００２０】
好ましくは、更に、Ｘが、−Ｎ（Ｒ４ ″）Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ４ ″はメチルである）であり、そしてＲ５が、モルホリニル又はピペラジニル（場合により低級アルキルによって置換されている）である化合物であり、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド。
【００２１】
式Ｉの本発明の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、業界で既知の方法、例えば下記に記載された方法によって調製することができ、その方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００２２】
【化９】
Figure 0003590592
【００２３】
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００２４】
【化１０】
Figure 0003590592
【００２５】
の化合物と反応させて、式Ｉ−１：
【００２６】
【化１１】
Figure 0003590592
【００２７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物を得るか、又は
ｂ）式ＩＶ：
【００２８】
【化１２】
Figure 0003590592
【００２９】
の化合物を、式Ｖ：
【００３０】
【化１３】
Figure 0003590592
【００３１】
の化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【００３２】
【化１４】
Figure 0003590592
【００３３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物を得るか、又は
ｃ）置換基Ｒ１〜Ｒ５の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改質し、そして望むならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００３４】
方法の変形ａ）に従って、ジクロロメタン中の式ＩＩの化合物、例えばメチル−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−３−イル〕アミンと式ＩＩＩの化合物、例えば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニルの混合物に、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を加え、混合物を３５〜４０℃の間の温度で撹拌した。式Ｉ−１の望ましい化合物が、精製した後に良好な収率で得られた。
【００３５】
方法の変形ｂ）は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物を反応させて、式Ｉ−２の化合物を得ることを記載している。反応は、例えばジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩）及びＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）の存在下、従来の方法で実施される。混合物は、２０℃で約１２時間撹拌される。
【００３６】
塩の形成は、それ自体既知であり、当業者によく知られている方法に従って室温で実施される。無機酸の塩だけでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００３７】
下記の反応式１〜６には、式Ｉの化合物の調製方法がより詳細に記載されている。式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ及びＸＶＩＩＩの出発物質は、既知の化合物であり、業界で既知の方法に従って調製できる。
【００３８】
反応式において、下記の省略が使用された：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＡ ジメチルホルムアミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
【００３９】
【化１５】
Figure 0003590592
【００４０】
置換基は上記で示されている。
【００４１】
【化１６】
Figure 0003590592
【００４２】
置換基は上記で示されている。
【００４３】
【化１７】
Figure 0003590592
【００４４】
Ｒ′は、低級アルキルであり、Ｙは、ハロゲンである。Ａは、アミン基、例えば−Ｎ（Ｒ４）２、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はイミダゾリルである。残りの置換基は、上記で示されている。
【００４５】
【化１８】
Figure 0003590592
【００４６】
置換基の定義は、上記で示されている。
【００４７】
【化１９】
Figure 0003590592
【００４８】
Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、上記で示された意味を有し、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−モルホリニル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−ピペリジニルであり、そしてＡ′は、アミン基、例えば−Ｎ（Ｒ４）２、ピペラジニル（場合により置換されている）、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ベンジルアミン又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４）２である。
【００４９】
【化２０】
Figure 0003590592
【００５０】
Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、上記で示された意味を有し、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−モルホリニル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ＋１−ピペリジニルであり、そしてＡ′は、アミン基、例えば−Ｎ（Ｒ４）２、ピペラジニル（場合により置換されている）、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ベンジルアミン又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ＋１Ｎ（Ｒ４）２である。
【００５１】
前述したように、式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその付加塩は、重要な薬理学的特徴を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであることが見出された。
【００５２】
化合物を下記に示された試験により調査した。
【００５３】
ＮＫ１レセプターに対する試験化合物の親和性を、ヒトＮＫ１レセプター（セムリキウイルス発現系を使用）でインフェクトし、〔３Ｈ〕サブスタンスＰで放射能標識したＣＨＯ細胞（最終濃度０．６ｎＭ）におけるヒトＮＫ１レセプターで評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）ロイペプチン（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（３ｍＭ）及びホスホルアミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）において実施した。結合アッセイには、膜懸濁液（１．２５×１０５細胞／アッセイチューブ）２５０μｌ、置換剤の緩衝液０．１２５μｌ及び〔３Ｈ〕サブスタンスＰ １２５μｌが含まれた。置換曲線は、化合物の濃縮物の少なくとも７個から決定した。アッセイチューブを室温で６０分間インキュベートし、その後、チューブの内容物を、ＰＥＩ（０．３％）で６０分間予め浸漬させ、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）２×２ｍｌで洗浄したＧＦ／Ｃフィルタを通して真空下で急速に濾過した。フィルタに保持された放射能を、シンチレーション計数計によって測定した。全てのアッセイを、少なくとも２つの別々の実験において３回行った。
【００５４】
ＮＫ−１レセプターに対する親和性（ｐＫｉで示される）は、好ましい化合物では８．００〜９．２０の範囲である。そのような化合物の例は下記である。
【００５５】
【表１】
Figure 0003590592
【００５６】
式Ｉの化合物並びに薬学的に使用しうるその酸付加塩は、薬剤として、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐薬の剤形で直腸内に、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的に行うことができる。
【００５７】
錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、式Ｉの化合物及び薬学的に使用しうるその酸付加塩は、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤によって調製することができる。そのような賦形剤として、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等を、例えば錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセルのために使用することができる。
【００５８】
軟ゼラチンカプセルの適切な賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００５９】
液剤及びシロップ剤の製造のために適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００６０】
注射用液剤の適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００６１】
坐薬の適切な賦形剤は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【００６２】
更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧の変更のための塩、緩衝剤、隠ぺい剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【００６３】
用量は広範囲に変更することができ、それぞれ特定の場合における個別の要件に適応することは当然である。一般的には、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の１人当たり約１０〜１０００ｍｇの１日用量が適切であるが、必要に応じて上記の上限を超えることも可能である。
【００６４】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。全ての温度は摂氏で示されている。
【００６５】
実施例１
２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌ中の２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸０．５０ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．４４ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．４４ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン０．６８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ及びＨ２Ｏ ５０ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で精製して、２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド０．８０ｇ（７８％）を無色の固体として得た。融点１８８．５〜１８９．５°。
【００６６】
ｂ）２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中のメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド０．６７ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）０．０８ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ヨウ化メチル０．１５ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を０°で加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ５０ｍｌ、ブライン５０ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌに分配した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン４：１）で精製して、２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５０ｇ（７２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５３（Ｍ＋）。
【００６７】
実施例２
２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ジクロロベンジルアミンから２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体、融点１９４〜１９５°として得て、これを実施例１ｂ）の記載と同様にしてメチル化して、２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８５（Ｍ＋）。
【００６８】
実施例３
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル
トルエン２００ｍｌ中の３−（２−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル２５．９ｇ（９５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン１００ｍｌに溶解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール１８．２１ｇ（１５２ｍｍｏｌ）を１時間の間に加えた。反応混合物を１００°で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル２５ｇ（８０％）を淡い褐色の固体として得た。
【００６９】
ｂ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
新たに調製したナトリウムエタノラートの溶液（エタノール１００ｍｌ中のＮａ０．７７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）から調製）に、アセトアミド塩酸塩３．１８ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、エタノール１２０ｍｌ中の２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル１０．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を８０°で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ １００ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル８．３ｇ（８４％）を淡い褐色の油状物として得た。
【００７０】
ｃ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 エタノール１０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル８．３ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌ中のＮａＯＨ １．５５ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル１００ｍｌで洗浄した。水相のｐＨを２５％ＨＣｌで１に調整し、次にＣＨ２Ｃｌ２ ２００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸７．０ｇ（９２％）を淡い黄色の泡状物として得た。
【００７１】
ｄ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸０．５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．２６ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３２ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ及びＨ２Ｏ ５０ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で精製して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．７ｇ（７７％）を無色の固体として得た。融点１２１．５〜１２２．５°。
【００７２】
実施例４
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸０．５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．２６ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３２ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン０．４９ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ及びＨ２Ｏ ５０ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド０．４ｇ（４５％）を無色の固体として得た。融点１３７．５〜１３８．５°。
【００７３】
実施例５
２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミドを無色の固体、融点＞２２０°として得て、これを実施例１ｂ）に記載されたようにしてメチル化して、２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
実施例６
２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ジクロロ−ベンジルアミンから２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−クロロ−ベンジルアミドを無色の固体、融点＞２２０°として得て、これを実施例１ｂ）に記載されたようにしてメチル化して、２，４−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
実施例７
４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ジクロロベンジルアミンから４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体、融点１８３°として得て、これを実施例１ｂ）に記載されたようにしてメチル化して、４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４１３（Ｍ＋）。
【００７６】
出発物質として使用した４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びブチルアミジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【００７７】
実施例８
４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミドを無色の固体、融点１９４°〜１９５°として得て、これを実施例１ｂ）に記載されたようにしてメチル化して、４−フェニル−２−プロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
実施例９
４−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、４−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１４３°〜１４４°。
出発物質として使用した４−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びイソニコチンアミジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、４−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【００７９】
実施例１０
４−フェニル−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、４−フェニル−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−フェニル−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１７２°〜１７３°。
出発物質として使用した４−フェニル−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びピリミジン−２−カルボキシアミジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、４−フェニル−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸を得た。
【００８０】
実施例１１
２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
実施例１ａ）の記載と同様な方法により、２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンから２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミドを無色の固体として得た。融点１４６．７°〜１４６．９°。
出発物質として使用した２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ａ）〜３ｃ）の記載と同様な方法により、３−ナフタレン−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールから出発して、２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【００８１】
実施例１２
２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ｂ）の記載と同様な方法により、２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド及びヨウ化メチルから２−メチル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１６４．９°〜１６５．２°。
【００８２】
実施例１３
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１４０°〜１４１°。
出発物質として使用した４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ａ）〜３ｃ）の記載と同様な方法により、３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールから出発して、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【００８３】
実施例１４
２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．３２ｍｌ（２４．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．８４ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩２．３３ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン３．７６ｇ（１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ及びＨ２Ｏ １００ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）で精製して、２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド４．１５ｇ（６７％）を無色の固体として得た。融点１１９．１〜１１９．８°。
【００８４】
実施例１５
２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド４．１５ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）５．２７ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を５°で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５０ｍｌを加えた後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール４０：１）で精製して、２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド４．２０ｇ（９５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１７（Ｍ＋）。
【００８５】
実施例１６
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン０．２７ｍｌ（２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９：１）で精製して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
実施例１７
２−ベンジルアミノ−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン０．２１ｍｌ（１．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール４０：１）で精製して、２−ベンジルアミノ−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２ｇ（４７％）を無色の固体として得た。融点１１７．２〜１１８．１°。
【００８７】
実施例１８
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．１７ｍｌ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール４０：１）で精製して、２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２１ｇ（５２％）を無色の固体として得た。融点１６８．１〜１６８．４°。
【００８８】
実施例１９
４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン０．２０８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール４０：１）で精製して、４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４２ｇ（８３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例２０
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペラジン０．２７６ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール４０：１）で精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５１ｇ（９６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
実施例２１
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．２１１ｍｌ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ １４０：１０：１）で精製して、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２２ｇ（５４％）を無色の固体として得た。融点１０９．５〜１１０．３°。
【００９１】
実施例２２
４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン０．１８３ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル２０：１）で精製して、４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４８ｇ（９５％）をロウ状で淡い黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
実施例２３
２−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン０．２８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６：１）で精製して、２−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４３ｇ（７８％）をロウ状で淡い黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例２４
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．１５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．５７ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３９ｇ（６８％）を淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例２５
４−フェニル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン０．１５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．５７ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ２００：１０：１）で精製して、４−フェニル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４７ｇ（８５％）を淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例２６
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノ−エタノール０．１０ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．５７ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）で精製して、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４３ｇ（８２％）を淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例２７
２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノ−プロパノール０．１４ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．５７ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）で精製して、２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５０ｇ（９５％）を淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例２８
２−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
メタノール１０ｍｌ中の２−メチルスルホニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（９５％）０．１０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、２−メトキシ−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２３ｇ（６３％）を無色の固体として得た。融点１０１．２〜１０２°。
【００９８】
実施例２９
２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１６１°〜１６３°。
出発物質として使用した２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びマロンアミジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【００９９】
実施例３０
２−シアノメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−カルバモイルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．５０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１７ｍｌの溶液に、トリフルオロ無水酢酸０．１５ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０°で１時間撹拌した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）で精製して、２−シアノメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５ｇ（５１％）を無色の固体として得た。融点１１４〜１１６°。
【０１００】
実施例３１
２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６９（Ｍ＋）。
出発物質として使用した２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及び２−ヒドロキシ−アセトアミジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【０１０１】
実施例３２
２−ジメチルアミノメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）メタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌ中の２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド２．６４ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．１７ｍｌ（８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル０．４７９ｍｌ（６．１９ｍｍｏｌ）を０°で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル８：１）で精製して、メタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル２．３０ｇ（７４％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
ｂ）２−ジメチルアミノメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中５．６Ｍジメチルアミン溶液１ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して、２−ジメチルアミノメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３３ｇ（９０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例３３
２−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．０９５ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、２−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３３ｇ（８８％）を淡い黄色でロウ状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例３４
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン０．１２ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３１ｇ（７７％）を淡い黄色でロウ状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例３５
４−フェニル−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン０．１１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、４−フェニル−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３２ｇ（８１％）を淡い黄色でロウ状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例３６
２−イミダゾール−１−イルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中のメタンスルホン酸５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−フェニル−ピリミジン−２−イルメチルエステル０．４０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタノラート０．０４ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール０．５９ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、２−イミダゾール−１−イルメチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２４ｇ（６３％）を淡い黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
実施例３７
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の酢酸ナトリウム３．８１ｇ（４６．５４ｍｍｏｌ）及びＳ−メチルイソチオウレアスルファート６．４７ｇ（２３．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の２−（２−ブロモ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル６．９０ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加え、得られた反応混合物を９０°で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌとＨ２Ｏ １００ｍｌに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５．２０ｇ（６９％）を淡い緑色の油状物として得た。
【０１０８】
ｂ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール１０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５．１０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１０ｍｌを加えた。１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ ５０ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌを黄色の溶液に加えた。水相のｐＨを２５％ＨＣｌで１に調整し、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２ ２００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸４．６０ｇ（９８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１０９】
ｃ）４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸２ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．７１ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９４ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド１．１７ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン１．６３ｇ（６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ及びＨ２Ｏ ５０ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ７５ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド３．０ｇ（８６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６６、５６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
実施例３８
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９８、５９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
実施例３９
２−アミノ−４−（２−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３流を１０分間導入した。反応溶液を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌとＨ２Ｏ ２０ｍｌに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １４０：１０：１）で精製して、２−アミノ−４−（２−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２９ｇ（７７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．１、５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
実施例４０
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：６１８．１、６１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１７９〜１８０°。
【０１１３】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３２．０、６３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例４２
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（２−ブロモ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．９、６０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例４３
４−（２−ブロモ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド 実施例１８の記載と同様な方法により、４−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（２−ブロモ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５、６０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例４４
４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１９（Ｍ＋）。
【０１１７】
出発物質として使用した４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１１８】
実施例４５
４−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例４６
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１７４．８〜１７５．８°。
【０１２０】
実施例４７
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例４８
４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、フマル酸により通常の方法で処理して、４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１２３〜１２６°。
【０１２２】
実施例４９
４−（２−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例５０
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２１の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノエチルアミンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例５１
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２４の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例５２
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２６の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−エタノールから４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例５３
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２７の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−プロパノールから４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例５４
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９９（Ｍ＋）。
【０１２８】
出発物質として使用した２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（２−メチル−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１２９】
実施例５５
２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例５６
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１５１．５〜１５２．５°。
【０１３１】
実施例５７
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：０．５）を得た。融点２０３．５〜２０４．５°。
【０１３２】
実施例５８
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１４９．５〜１５１．５°。
【０１３３】
実施例５９
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋）。
【０１３４】
実施例６０
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２６の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−エタノールから２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例６１
２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２７の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−プロパノールから２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例６２
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１５（Ｍ＋）。
【０１３７】
出発物質として使用した４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１３８】
実施例６３
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例６４
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例６５
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例６６
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例６７
４−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。融点１９０．８〜１９２．０°。
【０１４３】
実施例６８
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド 実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５０３（Ｍ＋）。
【０１４４】
実施例６９
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５３５（Ｍ＋）。
【０１４５】
実施例７０
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＥＩ）：５５５（Ｍ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１４４．５〜１４５．５°。
【０１４６】
実施例７１
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：０．５）を得た。融点２２０〜２２３°。
【０１４７】
実施例７２
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１５５〜１５８°。
【０１４８】
実施例７３
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例７４
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の固体として得た。融点１０９．５〜１１０°。
【０１５０】
出発物質として使用した４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１５１】
実施例７５
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例７６
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例７７
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例７８
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１２４．８〜１２５．１°。
【０１５５】
実施例７９
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋）。
【０１５６】
実施例８０
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１７（Ｍ＋）。
【０１５７】
出発物質として使用した４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１５８】
実施例８１
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５４９（Ｍ＋）。
【０１５９】
実施例８２
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチレンルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１８５．０〜１８６．５°。
【０１６０】
実施例８３
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：０．５）を得た。融点２２８〜２３０°。
【０１６１】
実施例８４
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１４３〜１４５°。
【０１６２】
実施例８５
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホルンから４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例８６
２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５３５（Ｍ＋）。
【０１６４】
出発物質として使用した２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、３−ジメチルアミノ−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１６５】
実施例８７
２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、２−メチルスルファニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例８８
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の固体として得た。融点１７０．６〜１７０．９°。
【０１６７】
実施例８９
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２０の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンから（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：０．５）を得た。融点２４７〜２４９°。
【０１６８】
実施例９０
４−ナフタレン−１−イル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−ナフタレン−１−イル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得て、これをフマル酸により通常の方法で処理して、４−ナフタレン−１−イル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドフマラート（１：１）を得た。融点１７６〜１７８°。
【０１６９】
実施例９１
２−モルホリン−４−イル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、２−メチルスルホニル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから２−モルホリン−４−イル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例９２
４−フェニル−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３ｄ）の記載と同様な方法により、４−フェニル−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−フェニル−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。融点１２７°〜１２８°。
出発物質として使用した４−フェニル−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３ｂ）の記載と同様な方法により、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及び３−アミジノピリジン塩酸塩から出発して、続いて実施例３ｃ）に記載されたようにして鹸化して、４−フェニル−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７７（Ｍ＋）。
【０１７１】
実施例９３
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３７ｃ）の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸及び（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
出発物質として使用した４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を下記のようにして得た。
実施例３７ａ）、ｂ）の記載と同様な方法により、２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル及びＳ−メチルイソチオウレアスルファートから、続いて鹸化によって、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の泡状物として得た。
【０１７３】
実施例９４
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１５の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び３−クロロ過安息香酸から４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例９５
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例９６
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例９７
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１９の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びピペラジンから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例９８
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２６の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−エタノールから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例９９
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２７の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノ−プロパノールから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
実施例１００
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２４の記載と同様な方法により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフロオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例１０１
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸３．００ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．２１ｍｌ（２３．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５５ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２０ｇ（１１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミン２．２９ｇ（１２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ及びＨ２Ｏ １００ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド４．２０ｇ（８６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例１０２
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド４．００ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）５．８２ｇ（２３．６１ｍｍｏｌ）を５°で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌを加えた後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル４：１）で精製して、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド２．００ｇ（４６％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１０３
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例１０４
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから、２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例１０５
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２１の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノエチルアミンから、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例１０６
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２６の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例１０７
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸２．６０ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．７８ｍｌ（１９．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３４ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９１ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミン１．７８ｇ（１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間を撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで稀釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ及びＨ２Ｏ １００ｍｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）で精製して、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド３．２０ｇ（８２％）を淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３９１（Ｍ＋）。
【０１８７】
実施例１０８
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド３．２０ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）３．５２ｇ（２０．４３ｍｍｏｌ）を５°で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌを加えた後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル４：１）で精製して、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド２．５５ｇ（７３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４２３（Ｍ＋）。
【０１８８】
実施例１０９
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１６の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び１−メチルピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
実施例１１０
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１８の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド及びモルホリンから、２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３０（Ｍ＋）。
【０１９０】
実施例１１１
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２６の記載と同様な方法により、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを淡い黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例１１２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ａ）（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ ３０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸２．３３ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２５ｍｌ（８．９５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール１．６８ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド１．９７ｍｌ（８．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１２時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１５：１）で精製して、（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９５ｇ（６５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：３３１（Ｍ＋）。
【０１９２】
ｂ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）０．２９ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ヨウ化メチル０．５７ｍｌ（９．１７ｍｌ）を０°で加えた後、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ７５ｍｌ、ブライン７５ｍｌ及びＣＨ２Ｃｌ２ ７５ｍｌに分配した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ ７５ｍｌで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１５：１）で精製して、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９５ｇ（９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：３４５（Ｍ＋）。
【０１９３】
ｃ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２Ｎ）３０ｍｌ中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９５ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５０°で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ ４０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌに分配した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１０：１）で精製して、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−アミン１．３０ｇ（９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４５（Ｍ＋）。
【０１９４】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍｌ中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−アミン１．３０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．３６ｍｌ（７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル１．３０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍｌに注いだ。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１０：１）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド２．３０ｇ（８２％）を白色の固体として得た。融点１２４〜１２５°、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例１１３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド２．２０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）２．５７ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）を５°で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌを加えた後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１０：１）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド２．３０ｇ（９８％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例１１４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン０．２５ｍｌ（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．３７ｇ（７１％）を無色の固体として得た。融点１４９°〜１５１°、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例１１５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．１９ｍｌ（２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．３４ｇ（８４％）を無色の固体として得た。融点１５１°〜１５２°、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
実施例１１６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．２０ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌとＨ２Ｏ ５０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２３ｇ（６４％）を無色の固体として得た。融点１４３°〜１４４°、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
実施例１１７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
アセトニトリル１５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノ−エタノール０．０９ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．１７ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌとＨ２Ｏ ４０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３６ｇ（８８％）を無色の固体として得た。融点１４０°〜１４１°、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例１１８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
アセトニトリル１５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−モルホリン０．１２ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３ １．１７ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌとＨ２Ｏ ４０ｍｌに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１）で精製して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．３５ｇ（８０％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
例Ａ
下記の成分の錠剤を通常の方法で製造した。
Figure 0003590592
【０２０２】
例Ｂ
下記の成分のカプセル剤を製造した。
Figure 0003590592
【０２０３】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサーで、次に微粉砕器で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械によって硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２０４】
例Ｃ
下記の成分の坐薬を製造した。
Figure 0003590592
【０２０５】
坐薬素材をガラス又はスチール容器の中で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その時点で、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に拡散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬成形用型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐薬を成形用型から取り出し、ロウ紙又は金属箔で個別に包装した。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0003590592
    〔式中、
    Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
    Ｒ1及びＲ2は、２個の炭素環原子と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
    Ｒ3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
    Ｒ4/Ｒ4 ′は、互いに独立して水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ピリジル、ピリミジル、−（ＣＨ2）n−ピペラジニル（これは、場合により１若しくは２個の低級アルキル基によって、又はヒドロキシ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ピペリジニル、−（ＣＨ2）n+1−イミダゾリル、低級アルキルスルファニル、低級アルキル−スルホニル、ベンジルアミノ、−ＮＨ−（ＣＨ2）n+1Ｎ（Ｒ4 ″）2、−（ＣＨ2）n+1Ｎ（Ｒ4 ″）2、−Ｏ−（ＣＨ2）n+1−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n+1−ピペリジニル若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）n+1Ｎ（Ｒ4 ″）2（ここで、Ｒ4 ″は、水素又は低級アルキルである）によって置換されている）であり；そして
    ｎは、０〜２であり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4 ″）−又は−Ｎ（Ｒ4 ″）Ｃ（Ｏ）−である〕の化合物並びに薬学的に許容しうるその酸付加塩。
  2. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4 ″）−であり、Ｒ4 ″がメチルであり、そしてＲ5が、ピペラジニル（場合により１又は２個のメチル基によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
  3. ４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−ブロモ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び
    ４−ナフタレン−１−イル−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4 ″）−であり、Ｒ4 ″がメチルであり、そしてＲ5が、モルホリニル又は−Ｏ（ＣＨ2）2−モルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. ４−（２−ブロモ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び
    ２−モルホリン−４−イル−４−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4 ″）−であり、Ｒ4 ″がメチルであり、そしてＲ5が、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2又は−Ｏ（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１に記載の化合物。
  7. ４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
    ２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド又は
    ２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘが、−Ｎ（Ｒ4 ″）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4 ″がメチルであり、そしてＲ5が、モルホリニル又はピペラジニル（場合により低級アルキルによって置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
  9. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド及び
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドである、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する薬剤。
  11. ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関する疾患の処置のための、請求項１０に記載の薬剤。
  12. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であり、
    ａ）式II：
    Figure 0003590592
    の化合物を、式III：
    Figure 0003590592
    の化合物と反応させて、式Ｉ−１：
    Figure 0003590592
    （式中、Ｒ1〜Ｒ5及びｎは請求項１で示された意味を有する）の化合物を得、
    ｃ）場合により、置換基Ｒ1〜Ｒ5の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改変し、
    そして望むならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  13. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であり、
    ｂ）式IV：
    Figure 0003590592
    の化合物を、式Ｖ：
    Figure 0003590592
    の化合物と反応させて、式Ｉ−２：
    Figure 0003590592
    （式中、Ｒ1〜Ｒ5及びｎは、請求項１で示された意味を有する）の化合物を得、
    ｃ）場合により、置換基Ｒ1〜Ｒ5の１個以上を上記で示された定義の範囲内で改変し、
    そして望むならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
  14. 請求項１２又は１３に記載の方法又は同等の方法によって調製されるときの、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  15. ＮＫ−１レセプターに関する疾患の処置のための、式Ｉの化合物を１種以上含有する薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
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